DE10008880A1 - Bioabbaubare Komposite zur Herstellung von Mikrokapseln - Google Patents
Bioabbaubare Komposite zur Herstellung von MikrokapselnInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft abbaubare polymere Komposite zur Herstellung von Mikrokapseln beliebiger Inhaltsstoffe, wie z. B. Lebensmittel, Arzneimittel und Immunogene oder Materialien der Technik, wie z. B. Öle, Farbstoffe, Enzyme u. ä. DOLLAR A Erfindungsgemäß haben sie eine polymere Zusammensetzung der allgemeinen Formel DOLLAR A R·1·¶n¶-P·1·-(Q-P·2·)¶i¶-R·2·¶m¶, DOLLAR A wobei P·1· und P·2· für gleiche oder verschiedene makromolekulare Strukturen stehen, DOLLAR A R·1· und R·2· gleiche oder verschiedene Endgruppen oder Schutzgruppen bzw. Rezeptormoleküle oder Marker bedeuten, DOLLAR A i, n und m aus dem Bereich der natürlichen Zahlen sind und im Einzelfall Null oder Eins annehmen können, und DOLLAR A Q eine zumindest bifunktionelle Struktur mit hydrophilen Eigenschaften, abgeleitet aus den Bereichen der Polyole, Polyamide und Polyester, bedeutet, DOLLAR A wobei die Zusammensetzung zur Spaltung der Bindungen zwischen den Substrukturen R, P und/oder innerhalb Q eine enzymatische Erkennungs- und/oder Schnittstelle aufweist.
Description
Die Erfindung betrifft bioabbaubare polymere Komposite zur Herstellung von Mikrokapseln
beliebiger Inhaltsstoffe, wie z. B. Lebensmittel, Arzneimittel und Immunogene oder
Materialien der Technik, wie z. B. Öle, Farbstoffe, Enzyme u. ä.
Die Umhüllung von flüssigen oder festen Substanzen zum Schutz vor äußeren Einflüssen und
in Form kleiner Partikel oder Kapseln spielt für unterschiedliche Anwendungsgebiete zum
Beispiel in der Lebensmittelindustrie, Pharmazie und Technik eine große Rolle. Die
physikalischen, chemischen und biologischen Eigenschaften der Mikropartikel werden
bestimmt durch
- - die Technologie der Herstellung (Sprühtrocknung, Koazervation, Extrusion, Verkapselung (Emulsions- und Dispersionsverfahren), Copolymerisation, Mikronisierung durch überkritische Gase)
- - die eingesetzten Matrix-, Hüll-/Kapselmaterialien (Mono-, Di- und Polysaccharide, Proteine, Polyaminosäuren, Polycarbonsäuren, poly(lactid-co-glycolid), Acrylate, Polyalkohole und deren Copolymere, Liposomen, Silikat u. a. in unterschiedlichen Kombinationen und Mischungsverhältnissen) und
- - möglichen Oberflächenmodifikation (Immunglobuline, Lektine, poly(ethylenglycol), Gangliosid GM1, pharmakologisch wirksame Verbindungen)
Während die Technologien der Herstellung kleiner Kapseln oder Partikel Stand der Technik
sind, wird für die ständig wachsenden Anwendungsfelder nach neuen Kapselmaterialien
gesucht.
Insbesondere für die Zielgerichtete Freisetzung von Arzneimitteln wird nach Lösungen
gesucht, die den verkapselten Wirkstoff vor sicher äußeren Einflüssen schützt, als
Transportvehikel in das vorgesehene Wirkungsgebiet fungiert und erst am Zielort den
Wirkstoff freisetzt.
Aus US-A 5,700,486 sind bioabbaubare Polymere bzw. Copolymere in pharmazeutischen
Zusammensetzungen für die Bildung von Partikeln, die für die kontrollierte Freisetzung von
pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, bekannt. Dabei stellen die
aufgeführten Zusammensetzungen durchweg physikalische Mischungen der einheitlichen
Polymeren und Copolymeren dar, deren anteilige Zusammensetzungen vor dem
Verkapselungsprozeß variiert werden. Nachteil solcher bioabbaubaren Polymere ist, daß die
Stofffreisetzung weder zielgerichtet noch durch definierte Enzymeinwirkung erfolgt.
US-A 5,686,113 beschreibt die Mikroverkapselung in wäßrigen Lösungen. Das verwendete
bioabbaubare Kapselmaterial ist ein Gemisch aus einem anionischen Polymer oder dessen
Salzen und einem aminofunktionalisierten Monomer, wobei die Bildung des
Reaktionsproduktes während der Mikroverkapselung erfolgt. Solche Gemische haben den
Nachteil, daß die Bildungsreaktion von Mikrokapseln nicht gleichzeitig in wäßrigen und auch
in nicht wäßrigen Systemen erfolgen kann. Mit den beschriebenen
Oberflächenmodifikationen können die Partikel zwar selektiv an bestimmten Liganden
binden, eine spezifische Auflösung der Kapselwand am Bindungsort ist jedoch nicht möglich.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, bioabbaubare Komponenten zu finden, die ein
technisch einfaches Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln beliebiger Inhaltsstoffe
gestatten und sowohl zum temporären Separieren von beliebigen Materialien, wie z. B. Öle,
Farbstoffe, Enzyme, Arzneimittel, Immunogene, Nukleinsäuren usw. vom umgebenden
Milieu, als auch oder für einen zielgerichteten Transport und steuerbare Freisetzung
pharmazeutischer Wirkstoffe geeignet sind.
Überraschend ist als Kapselwandmaterial ein polymeres Komposit geeignet, das ein
einheitliches Reaktionsprodukt darstellt und über kovalente Bindungen zwischen den
Substrukturen verfügt, wobei mindestens eine der eingesetzten Komponenten hydrophile
Eigenschaften besitzt. Dieses Komposit gestattet die Bildung von Mikrokapseln aus festen
oder gelösten Stoffen oder Zubereitungen sowohl in wäßrigen als auch nicht wäßrigen
Systemen.
Die erfindungsgemäßen bioabbaubaren Polymere binden nur an definierten Liganden auch
werden sie nur unter Einfluß bekannter Faktoren in Untereinheiten zerlegt. Die neuartigen
Polymere sind für unterschiedliche Anwendungen verwendbar.
Es werden Kapselmaterialien hergestellt, die entsprechend dem Verwendungszweck
spezifisch an Zielzellen binden, von diesen aufgenommen werden können bzw. sich auf der
Zelloberfläche oder im Zellinneren auflösen. Dieses Grundkonzept der chemischen
Verbindung von nicht- bzw. schwerabbaubaren Substanzen mit Stoffen, die durch bestimmte
Enzyme spezifisch gespalten werden (Komposite), kommt für die unterschiedlichsten
biologischen und technischen Anwendungsgebiete zum Einsatz. Durch
- - Einsatz dieser neuartigen Materialien
- - Variationen in der Partikelgröße (nm - µm)
- - mehrschichtiger Kapselwandgestaltung unter Verwendung unterschiedlicher Komposite und
- - Anwenden unterschiedlicher Verfahren der Mikropartikel-Herstellung durch "core-shell- Verkapselung" bzw. Copolymerisation
werden somit neuartige Arzneimitteltransportsysteme geschaffen. Durch gezielte
Oberflächenmodifikation und Auswahl von Schnittstellen, die nur durch definierte
körpereigene oder Enzyme von Krankheitserregern gespalten werden, wurde es möglich,
besonders hohe Wirkstoffkonzentrationen an Orten mit pathologischen Reaktionsmustern zu
erreichen.
Bevorzugt werden Komposite der allgemeinen Formel
R1 n-P1-(Q-P2)i-R2 m
wobei
P1 und P2 für gleiche oder verschiedene makromolekulare Strukturen, vorzugsweise aus den Bereichen Polyester, Polyamide oder Polysaccharide stehen,
R1 und R2 gleiche oder verschiedene Endgruppen oder Schutzgruppen bzw. Rezeptormoleküle oder Marker bedeuten,
i, n und m aus dem Bereich der natürlichen Zahlen sind und im Einzelfall Null oder Eins annehmen können,
Q eine zumindest bifunktionelle Struktur mit hydrophilen Eigenschaften, abgeleitet aus den Bereichen der Polyole, Polyamide und Polyester, bedeutet,
als Kapselwandmaterial eingesetzt, die zur Spaltung der Bindungen zwischen den Substrukturen R, P und/oder sowie innerhalb Q eine enzymatische Erkennungs- und/oder Schnittstelle aufweisen.
P1 und P2 für gleiche oder verschiedene makromolekulare Strukturen, vorzugsweise aus den Bereichen Polyester, Polyamide oder Polysaccharide stehen,
R1 und R2 gleiche oder verschiedene Endgruppen oder Schutzgruppen bzw. Rezeptormoleküle oder Marker bedeuten,
i, n und m aus dem Bereich der natürlichen Zahlen sind und im Einzelfall Null oder Eins annehmen können,
Q eine zumindest bifunktionelle Struktur mit hydrophilen Eigenschaften, abgeleitet aus den Bereichen der Polyole, Polyamide und Polyester, bedeutet,
als Kapselwandmaterial eingesetzt, die zur Spaltung der Bindungen zwischen den Substrukturen R, P und/oder sowie innerhalb Q eine enzymatische Erkennungs- und/oder Schnittstelle aufweisen.
Besonders bevorzugt werden für P1 und P2 Polymere mit Strukturelementen von
Hydroxycarbonsäuren, deren Salze oder Ester eingesetzt. Vorzugsweise handelt es sich um
Polyester, wie z. B. Polyglycolide, Polylactide, Poly(hydroxybuttersäuren) oder daraus
resultierende Copolymere, Polysaccharide, wie Polygalacturonsäure oder Alginsäure. Die
End- oder Schutzgruppen R1 und/oder R2 sind Acyl,- Alkyl- oder Alkoxycarbonylgruppen. In
einer anderen Ausführungsvariante stellen R1 und/oder R2 Marker, Rezeptor- oder
anderweitig an Strukturen spezifisch bindende Moleküle dar, vorzugsweise aus den
Stoffklassen der Oligopeptide, Proteine, Glykoproteine und Oligonukleotide.
Rezeptormoleküle sind bevorzugt Lektine, Rezeptorliganden oder Antikörper.
Als Strukturelement Q sind insbesondere Verbindungen geeignet, die von Mono-, Oligo-,
Polysacchariden abgeleitet sind und die gegebenenfalls über Amino- oder Carboxy-Gruppen
verfügen, bzw. für Verbindungen, die von Di-, Oligo- oder Polypeptide abgeleitet sind.
Bevorzugt besitzt das Strukturelement Q Enzymerkennungs- und -schnittstellen,
vorzugsweise weist es ein Di- oder Polysaccharid auf, oder ein Oligopeptid mit definierter
Proteaseschnittstelle.
Besonders bevorzugt werden Mischungen aus Kompositen als Verkapselungmaterial
eingesetzt, in denen i = Null oder i = 1 ist.
Gemäß der Erfindung werden mit dem erfindungsgemäßen Kompositmaterial Mikrokapseln
von Stoffen, z. B. von Schadstoffen, wie Mineralöl, zum temporären Separieren vom
umgebenden Milieu hergestellt.
Der Einsatz der erfindungsgemäßen Komposite mit unterschiedlichen Marker- oder
Rezeptormolekülen R1 und/oder R2 hat den Vorteil, daß diese extra- und/oder intrazelluläre
Strukturen erkennen. Durch den Einsatz der Komposite und durch die Anbindung eines
Markers über die molekulare Erkennung kann ein zielgerichteter Transport und eine gezielte
Wirkstoffreisetzung immunologisch und/oder pharmakologisch/toxisch wirksamer
Substanzen am Wirkungsort erfolgen.
Die Herstellung von Mikrokapseln mit beliebigen Inhaltsstoffen, wie z. B. feste oder gelöste
Materialien aus den Bereichen Lebensmittel, pharmazeutische Zubereitungen oder technische
Produkte bzw. Zuschlagstoffe unter Verwendung von den erfindungsgemäßen Kompositen
erfolgt nach an sich bekannten Verfahren in organischen Lösungsmitteln oder wäßrigen
Emulsionen, z. B. durch Core-Shell-Verfahren.
Bevorzugte Komposite können der folgenden Tabelle 1 entnommen werden.
Ac-PLA 17000 | O-Acetyl-polylactid 17000 |
Ac-PLA 2000 | O-Acetyl-polylactid 2000 |
BSA | Bovines Serumalbumin |
ClAc-PLA 2000 | O-Chloracetyl-polylactid 2000 |
DBU | 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en |
DMAP | 4-Dimethyl-aminopyridin |
EDC | N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimidhydrochlorid |
Lektin | Lektin UEA I (Ulex Europaeus) |
MS-PLA 2000 | O-Maleoyl-polylactid 2000 |
MES-Puffer | Morpholino-ethansulfonsäure |
PGAS | Polygalacturonsäure 25000-50000 |
PLA 17000 | Polylactid 17000 |
PLA 2000 | Polylactid 2000 |
PGlu | Polyglutaminsäure 2000-15000 |
Zu einer Lösung von Ac-PLA 2000 (1 g) in Acetonitril (40 ml) werden Lösungen von EDC
(95.6 mg in 1 ml Wasser) und DMAP (122 mg in 2 ml Acetonitril) in einer Portion
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei RT im Ultraschallbad aktiviert. Zum
aktivierten Gemisch wird eine Lösung von H-Lys-Lys-OH 2.HCl (80.3 mg in 2 ml Wasser)
gegeben und der gesamte Ansatz 2 h bei 50°C gerührt. Anschließend wird das
Reaktionsgemisch im Vakuum auf ca. 10 ml eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird
zunächst mit 30 ml Ethanol/Wasser (v/v:50/50) gewaschen. Der gebildete Feststoff wird
zentrifugiert (5000 U/min, 5 min), mit 20 ml Wasser gewaschen, nochmals zentrifugiert und
im Vakuum getrocknet.
IR-Spektrum: 3342, 3335 (NH), 1759 (Ester), 1647 (Amid)
1H-NMR: δ = 1.44-1.61 (m, CH3), 2.58-3.27 (m, CH2), 5.08-5.15 (m, CH), 6.58-6.61 (m, NH), 8.15-8.17 (m, NH); 13C-NMR: δ = 14.6, 15.5, 16.5, 17.6, 20.4, 20.5 (CH3, PLA), 25.6, 34.9, 35.5, 36.7 (CH2), 39.5, 40.9, 43.1 (CH), 55.6 (CH2), 68.9 (CH, PLA), 106.5, 143.6 (CH), 169.5, 169.6, 169.8, 170.3 (CO, PLA), 175.0 (COOH, PLA), 175.8 (COOH)
IR-Spektrum: 3342, 3335 (NH), 1759 (Ester), 1647 (Amid)
1H-NMR: δ = 1.44-1.61 (m, CH3), 2.58-3.27 (m, CH2), 5.08-5.15 (m, CH), 6.58-6.61 (m, NH), 8.15-8.17 (m, NH); 13C-NMR: δ = 14.6, 15.5, 16.5, 17.6, 20.4, 20.5 (CH3, PLA), 25.6, 34.9, 35.5, 36.7 (CH2), 39.5, 40.9, 43.1 (CH), 55.6 (CH2), 68.9 (CH, PLA), 106.5, 143.6 (CH), 169.5, 169.6, 169.8, 170.3 (CO, PLA), 175.0 (COOH, PLA), 175.8 (COOH)
Zu einer Lösung von Ac-PLA 2000 (1 g) in Acetonitril (40 ml) werden Lösungen von EDC
(95.6 mg in 1 ml Wasser) und DMAP (122 mg in 2 ml Acetonitril) in einer Portion
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei RT im Ultraschallbad aktiviert. Zum
aktivierten Gemisch wird eine Lösung von H-His-His-OH.Trifluoressigsäure (101.6 mg in 2
ml Wasser) gegeben und der gesamte Ansatz 2 h bei 50°C gerührt. Anschließend wird das
Reaktionsgemisch im Vakuum auf ca. 10 ml eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird
zunächst mit 30 ml Ethanol/Wasser (50/50) gewaschen. Der gebildete Feststoff wird
zentrifugiert (5000 U/min, 5 min), mit 20 ml Wasser gewaschen, nochmals zentrifugiert und
im Vakuum getrocknet.
IR-Spektrum: 3504, 3496 (NH), 1759 (Ester), 1648 (Amid)
IR-Spektrum: 3504, 3496 (NH), 1759 (Ester), 1648 (Amid)
Zu einer Lösung von ClAc-PLA 17000 (1.73 g in 50 ml Acetonitril) wird eine Lösung von H-
Lys-Cys-Thr-Cys-Cys-Ala-OH.Trifluoressigsäure (25 mg in 1 ml Wasser) und DBU (20 µl)
gegeben und alles 3 h bei 50°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im
Vakuum auf ca. 10 ml eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mit 40 ml Ethanol/Wasser
(50/50) gewaschen und die Lösung vorsichtig abgegossen. Man wiederholt diese Prozedur mit
30 ml Ethanol und trocknet das Produkt im Vakuum.
Elementar-Analyse: ber.: N 0.19; gef.: N 0.25
IR-Spektrum: 3504 (NH), 1751 (Ester), 1648 (Amid)
Elementar-Analyse: ber.: N 0.19; gef.: N 0.25
IR-Spektrum: 3504 (NH), 1751 (Ester), 1648 (Amid)
BrCN-Lösung (35 µl, c = 0.1 g/l in Acetonitril) wird in 10 ml Wasser verdünnt und zu einer
Lösung von Polygalacturonsäure (1.25 g) in Na2CO3-Puffer (100 ml) getropft. Nach 15 min
Rühren gibt man eine Lösung von H-Lys-Lys-OH.2 HCl (5.335 mg) in Wasser (5 ml) hinzu
und rührt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Das Produkt wird mit
Ethanol ausgefällt, zentrifugiert (4000 U/min, 5 min) und gefriergetrocknet.
IR-Spektrum: 3600-3100 (OH, NH), 1606 (bs sh, COOH, COO-, Amid), 1098 (C-O-C)
IR-Spektrum: 3600-3100 (OH, NH), 1606 (bs sh, COOH, COO-, Amid), 1098 (C-O-C)
BrCN-Lösung (35 µl, c = 0.1 g/l in Acetonitril) wird in 10 ml Wasser verdünnt und zu einer
Lösung von Polygalacturonsäure (1.25 g) in Na2CO3-Puffer (100 ml) getropft. Nach 15 min
Rühren gibt man eine Lösung von H-His-His-OH.Trifluoressigsäure (6.24 mg) in Wasser (5
ml) hinzu und rührt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Das Produkt wird
mit Ethanol ausgefällt, zentrifugiert (4000 U/min, 5 min) und gefriergetrocknet.
IR-Spektrum: 3600-3100 (OH, NH), 1608 (bs sh, COOH, COO-, Amid), 1098 (C-O-C)
IR-Spektrum: 3600-3100 (OH, NH), 1608 (bs sh, COOH, COO-, Amid), 1098 (C-O-C)
Polyglutaminsäure (100 mg) wird in Acetonitril (10 ml) suspendiert. Lösungen von EDC
(2.24 mg in 1 ml Wasser) und DMAP (2.144 mg in 1 ml Acetonitril) werden in einer Portion
zugegeben. Das Gemisch wird bei 30°C im Ultraschallbad 30 min aktiviert. Dazu gibt man
eine Lösung von H-His-His-OH.Trifluoressigsäure (2.4 mg) in Wasser (1 ml) und rührt 2 h
bei 50°C. Anschließend zentrifugiert (4000 U/min, 5 min) man den Feststoff ab, wäscht ihn
mit 5 ml Ethanol/Wasser (50/50) und zentrifugiert erneut. Diese Prozedur wiederholt man mit
5 ml Wasser. Das Produkt wird dann gefriergetrocknet.
IR-Spektrum: 3342, 3287 (NH), 1733 (CO), 1645 (Amid)
IR-Spektrum: 3342, 3287 (NH), 1733 (CO), 1645 (Amid)
Zu einer Lösung von Ac-PLA 2000 (10 g) in Acetonitril (150 ml) werden Lösungen von EDC
(960 mg in 5 ml Wasser) und DMAP (610 mg in 10 ml Acetonitril) in einer Portion
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei Raumtemperatur im Ultraschallbad
aktiviert. Zum aktivierten Gemisch wird eine Lösung von Lactose (1.8 g in 25 ml Wasser)
gegeben und 2 h bei 50°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum auf
ca. 20 ml eingeengt. Der zurückbleibende Rest wird mit 100 ml Wasser gewaschen,
zentrifugiert (3500 U/min, 10 min) und im Vakuum getrocknet.
1H-NMR: δ = 1.13-1.35 (m, CH3), 1.45-1.62 (m, CH3, PLA), 2.10 (s, CH3), 2.57-2.71 (m, CH), 3.17 (s, CH), 4.30-4.37 (m, CH), 5.10-5.19 (CH, PLA); 13C-NMR: δ = 14.6, 16.6, 16.7, 17.4, 20.5 (CH3), 39.8, 42.77, 42.81, 43.0 (CH), 66.6, 68.2, 68.5, 68.7, 68.8, 68.9, 69.1, 69.4, (CH), 169.16, 169.2, 169.3, 169.6, 169.7, 170.3, 170.4 (C=O), 175.2 (COOH)
1H-NMR: δ = 1.13-1.35 (m, CH3), 1.45-1.62 (m, CH3, PLA), 2.10 (s, CH3), 2.57-2.71 (m, CH), 3.17 (s, CH), 4.30-4.37 (m, CH), 5.10-5.19 (CH, PLA); 13C-NMR: δ = 14.6, 16.6, 16.7, 17.4, 20.5 (CH3), 39.8, 42.77, 42.81, 43.0 (CH), 66.6, 68.2, 68.5, 68.7, 68.8, 68.9, 69.1, 69.4, (CH), 169.16, 169.2, 169.3, 169.6, 169.7, 170.3, 170.4 (C=O), 175.2 (COOH)
Zu einer Lösung von Ac-PLA 17000 (8,5 g) in Acetonitril (100 ml) werden Lösungen von
EDC (96 mg in 1 ml Wasser) und DMAP (61 mg in 1 ml Acetonitril) in einer Portion
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei RT im Ultraschallbad aktiviert. Zum
aktivierten Gemisch wird eine Lösung von Lactose (90 mg in 5 ml Wasser) gegeben und 2 h
bei 50°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum auf ca. 20 ml
eingeengt. Der zurückbleibende Rest wird mit 100 ml Ethanol/Wasser (50/50) gewaschen und
die Lösung vorsichtig abgegossen. Diese Prozedur wiederholt man mit 100 ml
Ethanol/Wasser (50/50) und 50 ml Ethanol. Anschließend wird das Produkt im Vakuum
getrocknet.
1H-NMR: δ = 1.18-1.26 (m, CH3), 1.41-1.56 (m, CH3, PLA), 1.98 (s, CH3), 2.70 (s, CH), 3.12 (s, CH), 3.68 (dd, CH), 4.13-4.21 (m, CH), 4.29-4.37 (m, CH), 5.06-5.23 (CH, PLA); 13C- NMR: δ = 14.0, 16.6, 16.7, 18.4, 20.5 (CH3), 58.3, 61.5 (CH2), 66.57, 66.63, 68.9, 69.1, 69.2, 69.4 (CH), 169.1, 169.2, 169.3, 169.4, 169.5 (C=O)
MALDI-TOF-MS: bestätigt die Struktur AcO-PLA-Lactose-PLA-OAc
1H-NMR: δ = 1.18-1.26 (m, CH3), 1.41-1.56 (m, CH3, PLA), 1.98 (s, CH3), 2.70 (s, CH), 3.12 (s, CH), 3.68 (dd, CH), 4.13-4.21 (m, CH), 4.29-4.37 (m, CH), 5.06-5.23 (CH, PLA); 13C- NMR: δ = 14.0, 16.6, 16.7, 18.4, 20.5 (CH3), 58.3, 61.5 (CH2), 66.57, 66.63, 68.9, 69.1, 69.2, 69.4 (CH), 169.1, 169.2, 169.3, 169.4, 169.5 (C=O)
MALDI-TOF-MS: bestätigt die Struktur AcO-PLA-Lactose-PLA-OAc
Zu einer Lösung von Ac-PLA2000 (1 g) in Acetonitril (40 ml) werden Lösungen von EDC
(95.6 mg in 1 ml Wasser) und DMAP (61 mg in 1 ml Acetonitril) in einer Portion zugegeben.
Zu dem Gemisch wird eine Lösung von Dextran 6000 (3 g) in Wasser gegeben und der
gesamte Ansatz 2 h bei 50°C gerührt. Dabei fällt ein weißer Niederschlag aus, der
zentrifugiert (3000 U/min, 10 min) und mit 40 ml Wasser gewaschen wird. Anschließend
wird wieder zentrifugiert und der Feststoff im Vakuum getrocknet.
1H-NMR: δ = 1.44, 1.46 (CH3, PLA), 3.04-3.71 (m, CH, CH2, Dextran), 4.66 (bd), 5.15-5.22 (m, CH, PLA); 13C-NMR: δ = 16.7 (CH3), 66.2 (CH2), 68.9, 70.3, 70.6, 72.0, 72.7, 73.5, 98.4 (CH), 169.4 (C=O)
1H-NMR: δ = 1.44, 1.46 (CH3, PLA), 3.04-3.71 (m, CH, CH2, Dextran), 4.66 (bd), 5.15-5.22 (m, CH, PLA); 13C-NMR: δ = 16.7 (CH3), 66.2 (CH2), 68.9, 70.3, 70.6, 72.0, 72.7, 73.5, 98.4 (CH), 169.4 (C=O)
MS-PLA2000 (0.736 mg) und EDC (0.269 mg) werden in 0.1 M MES-Puffer-Lösung (1 ml)
suspendiert und 30 min bei Raumtemperatur im Ultraschallbad aktiviert. Das Lektin UEA I
(10 mg) wird zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 h geschüttelt. Anschließend
wird der Feststoff zentrifugiert (3000 U/min, 10 min), zweimal mit Wasser gewaschen und
gefriergetrocknet.
MS-PLA2000 (0.736 mg) und EDC (0.269 mg) werden in 0.1 M MES-Puffer-Lösung (1 ml)
suspendiert und 30 min bei Raumtemperatur im Ultraschallbad aktiviert. BSA (20 mg) wird
zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 h geschüttelt. Anschließend wird der
Feststoff zentrifugiert (3000 U/min, 10 min), zweimal mit Wasser gewaschen und
gefriergetrocknet.
1 g einer lyophilisierten Rabbit IgG-Zubereitung (Korngröße 1 bis 5 µm) wird in 100 ml
Petrolether (80-110°C) durch Rühren suspendiert. Dazu wird eine Lösung von 1 g Komposit
aus Beispiel 8 und 5 ml Aceton in 10 Portionen innerhalb von 5 h zugetropft. Man läßt eine
weitere Stunde rühren. Nach Sedimentieren wird die Suspension filtriert, mit 20 ml
Petrolether gewaschen und luftgetrocknet.
Für eine vergleichende Betrachtung zur Wirkungsweise einer enzymatischen Schnittstelle
wurden Polylactid 17000 und das entsprechende Kompositmaterial gemäß Beispiel 8 als
Hüllmaterial eingesetzt und analog behandelt.
Die Freisetzungsuntersuchungen erfolgen im Inkubationsschüttler bei 37°C in PBS-Puffer bei
pH 7,3. Es werden 200 mg Partikel in 10 ml PBS-Puffer suspendiert. Zur Untersuchung des
Enzymeinflusses auf die Stabilität der Partikelhülle wird vor der Partikelzugabe β-
Galaktosidase (20 units) zugesetzt. 500 µl Lösung werden im Abstand von 30 min
entnommen, bei 5000 l/min 5 min zentrifugiert und der Überstand auf den Gehalt an Rabbit
IgG mittels ELISA analysiert.
Die Ergebnisse sind in Abb. 1 und 2 zusammengefasst.
1 g Komposit gemäß Beispiel 7 wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Hierzu gibt man unter
Dispergieren eine Lösung von 20 mg BSA in 500 µl Wasser. Die Emulsion wird bei 500
1/min zu 300 ml einer 1%igen Polyvinylalkohollösung getropft. Man lässt 30 min nachrühren,
zentrifugiert 5 min bei 1800 l/min. Die überstehende Lösung wird abgetrennt. Die Partikel
werden mit wenig Wasser resuspendiert, nochmals zentrifugiert und im Vakuum getrocknet.
400 mg BSA werden in 200 ml Wasser gelöst. Darin wird eine Lösung von 20 g Komposit
gemäß Beispiel 7 in 100 ml Methylenchlorid so dispergiert, dass das Methylenchlorid nahezu
vollständig verdampft und eine stabile Emulsion entsteht. Diese Emulsion wird anschließend
sprühgetrocknet.
Gerätebedingungen: Einlasstemperatur 93°C, Auslasstemperatur 63-66°C, Aspirator: 98%, Pumpe: 10%
Gerätebedingungen: Einlasstemperatur 93°C, Auslasstemperatur 63-66°C, Aspirator: 98%, Pumpe: 10%
1 g Rabbit IgG/PLA 17000-Kerne (hergestellt in Analogie zu Beispiel 12, d = 1-10 µm)
werden in 50 ml Petrolether (80-110°C) unter Rühren resuspendiert. Dazu wird eine Lösung
von 0,05 g Komposit gemäß Beispiel 10 und 0,05 g PLA 17000 in 2 ml Aceton zugetropft.
Man läßt eine weitere Stunde rühren. Nach Sedimentieren wird die Suspension filtriert, mit 20
ml Petrolether gewaschen und luftgetrocknet.
Die resuspendierten Partikel agglutinieren mit Anti-Ulex-beschichteten, fluoreszenten
Silikatpartikeln (d = 800 nm) quantitativ.
Als Kernmaterial werden synthetische Silikatpartikel (d = 800 nm) verwendet. 2 g
Silikatpartikel werden in einer wäßrigen Amaranthlösung (50 mg/50 ml Wasser) 10 min
geschüttelt, zentrifugiert und getrocknet. 1 g dieser Partikel werden in 100 ml Petrolether (80-
110°C) suspendiert. Dazu wird eine Lösung von 1 g Komposit aus Beispiel 7 und 5 ml
Aceton in 10 Portionen innerhalb von 5 h zugetropft. Man läßt eine weitere Stunde rühren.
Nach Sedimentieren wird die Suspension filtriert, mit 20 ml Petrolether gewaschen und
luftgetrocknet.
Die Freisetzungsuntersuchungen erfolgen im Inkubationsschüttler bei 37°C in PBS-Puffer bei
pH 7,3. Es werden 200 mg Partikel in 10 ml PBS-Puffer suspendiert. Zur Untersuchung des
Enzymeinflusses auf die Stabilität der Partikelhülle wird vor der Partikelzugabe β-
Galaktosidase (20 units) zugesetzt. 500 µl Lösung werden im Abstand von 30 min
entnommen und spektralphotometrisch bei einer Wellenlänge von 520 nm auf den Gehalt an
Amaranth analysiert.
Die Ergebnisse sind in Abb. 3 zusammengefasst.
Claims (17)
1. Bioabbaubare polymere Komposite zur Herstellung von Mikrokapseln aus festen oder
gelösten Stoffen oder Zubereitungen in organischen Lösungsmitteln oder wäßrigen
Emulsionen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine polymere Zusammensetzung der
allgemeinen Formel
R1 n-P1-(Q-P2)i-R2 m haben,
wobei P1 und P2 für gleiche oder verschiedene makromolekulare Strukturen stehen,
R1 und R2 gleiche oder verschiedene Endgruppen oder Schutzgruppen bzw. Rezeptormoleküle oder Marker bedeuten,
i, n und m aus dem Bereich der natürlichen Zahlen sind und im Einzelfall Null oder Eins annehmen können, und
Q eine zumindest bifunktionelle Struktur mit hydrophilen Eigenschaften, abgeleitet aus den Bereichen der Polyole, Polyamide und Polyester, bedeutet,
wobei die Zusammensetzung zur Spaltung der Bindungen zwischen den Substrukturen R, P und/oder innerhalb Q eine enzymatische Erkennungs- und/oder Schnittstelle aufweist.
R1 n-P1-(Q-P2)i-R2 m haben,
wobei P1 und P2 für gleiche oder verschiedene makromolekulare Strukturen stehen,
R1 und R2 gleiche oder verschiedene Endgruppen oder Schutzgruppen bzw. Rezeptormoleküle oder Marker bedeuten,
i, n und m aus dem Bereich der natürlichen Zahlen sind und im Einzelfall Null oder Eins annehmen können, und
Q eine zumindest bifunktionelle Struktur mit hydrophilen Eigenschaften, abgeleitet aus den Bereichen der Polyole, Polyamide und Polyester, bedeutet,
wobei die Zusammensetzung zur Spaltung der Bindungen zwischen den Substrukturen R, P und/oder innerhalb Q eine enzymatische Erkennungs- und/oder Schnittstelle aufweist.
2. Komposite nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß P1 und P2 Polymere mit
Strukturelementen aus den Bereichen Polyester, Polyamide/-amine oder Polysaccharide
bzw. von Hydroxycarbonsäuren, deren Salzen oder Estern sind.
3. Komposite nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Polyester Polyglycolide,
Polylactide, Poly(hydroxybuttersäuren) oder daraus resultierende Copolymere sind.
4. Komposite nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Polysaccharide
Polygalacturonsäure oder Alginsäure sind.
5. Komposite nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die End- oder
Schutzgruppen R1 und/oder R2 Acyl,- Alkyl- oder Alkoxycarbonylgruppen sind.
6. Komposite nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und/oder R2 Marker,
Rezeptor- oder anderweitig an Strukturen spezifisch bindende Moleküle darstellen,
vorzugsweise aus den Stoffklassen der Oligopeptide, Proteine, Glykoproteine und
Oligonukleotide.
7. Komposite nach Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß das Strukturelement Q für
eine Verbindung steht, die sich von Mono-, Oligo- oder Polysacchariden ableitet, die
gegebenenfalls über Amino- oder Carboxy-Gruppen verfügen, oder daß Q für eine
Verbindung steht, die sich von Di-, Oligo- oder Polypeptiden ableitet.
8. Komposite nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Strukturelement Q
ein Molekül ist, das durch Enzyme gespalten werden kann.
9. Komposite nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Strukturelement Q ein Di-
oder Polysaccharid aufweist.
10. Komposite nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Strukturelement Q ein
Oligopeptid mit definierter Proteaseschnittstelle aufweist.
11. Komposite nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der
allgemeinen Formel eingesetzt werden, in denen i = Null oder i = 1 ist.
12. Verwendung von polymerem Kompositmaterial nach Anspruch 1 bis 11 zum temporären
Separieren von Stoffen aus dem umgebenden Milieu.
13. Verwendung nach Anspruch 12 in mehreren Hüllen mit unterschiedlichen
Enzymerkennungs- und -schnittstellen.
14. Verwendung nach Anspruch 12 und 13 mit unterschiedlichen Marker- oder
Rezeptormolekülen R1 und/oder R2.
15. Verwendung nach Anspruch 14 mit unterschiedlichen Marker- oder Rezeptormolekülen
R1 und/oder R2, die extra- und/oder intrazelluläre Strukturen erkennen.
16. Verwendung von Kompositen nach 12 bis 15 für den zielgerichteten Transport und die
Freisetzung von immunologisch und/oder pharmakologisch/toxisch wirksamen
Substanzen.
17. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln aus festen oder gelösten Stoffen oder
Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Komposite gemäß der Ansprüche 1 bis
11 in organischen Lösungsmitteln löst oder wäßrige Emulsionen davon herstellt und die
Verkapselung nach an sich bekannten Techniken erfolgt.
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