DE3390259C2

DE3390259C2 -

Info

Publication number: DE3390259C2
Application number: DE3390259T
Authority: DE
Inventors: Donald S Kaplan; Ross R Muth; John J Kennedy
Original assignee: United States Surgical Corp
Current assignee: United States Surgical Corp
Priority date: 1982-10-22
Filing date: 1983-09-19
Publication date: 1993-04-01
Also published as: ATE49988T1; EP0107591B1; GB2140442A; EP0107591A2; DE3348008C2; GB8414085D0; US4523591A; DE3390259T1; AU1808383A; AU557363B2; GB2140442B; EP0107591A3; BR8307575A; JPS59501669A; WO1984001508A1; EP0107591B2; CA1206689A

Description

Die Erfindung betrifft eine Verwendung eines Copolymers aus Glykolid und Laktid als resobierbares chirurgisches Befesti gungselement.

Derartige Befestigungselemente sind beispielsweise schon aus der DE-OS 20 62 604 bekannt. Dabei handelt es sich um extrudierte Filamente aus Laktid/Glykolid-Polymeren. Hier wird unterstri chen, daß chirurgische Vorrichtungen aus Laktid/Glykolid soweit wie möglich kristallin sein sollen. Auch aus der Veröffentli chung "Biodegradable Polymers for Use in Surgery - Polyglykolic/ Polylactid Acids Homo- and Copolymers : 1 (in Polymer Band 20, (1979), S. 1459-1464) wird unterstrichen, daß bei der Verwendung als chirurgische Befestigungselemente entsprechende kristalline Copolymere angewandt werden müssen. Dies ergibt sich schließlich auch aus der US-PS 41 37 921, in der ausdrücklich ausgeführt wird, daß Polymere aus Polyglykolid oder Copolymere aus Glykolid und Laktid in hochkristalliner Form gute physikalische Eigen schaften und brauchbare Resorptionszeiten aufweisen, wenn sie in den lebenden Organismus implantiert werden. In der Fachwelt wur de also bislang angenommen, daß das für die Herstellung von chirurgischen Befestigungselementen verwendete Laktid/Glykolid- Copolymer kristallin sein müsse. Dabei ließ man sich von der Vor stellung leiten, daß Befestigungselemente in vivo ihre Festig keit genügend lange behalten müßten und daß diese nur durch das kristalline Gefüge der Befestigungselemente gewährleistet sei.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Befestigungselement für chirur gische Zwecke an die Hand zu geben, das gegenüber dem Stand der Technik verbesserte Resorptionseigenschaften aufweist.

Diese Aufgabe ist erfindungsgemäß durch die im Anspruch 1 wieder gegebenen Merkmale gelöst worden. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung ergeben sich aus den sich hieran anschließenden Unteransprüchen.

Zur Lösung der vorgenannten Aufgabe hatte geführt, daß es über raschend entdeckt wurde, daß chirurgische Befestigungselemente, beispielsweise chirurgische Klemmen und Heftklammern, die ihre Festigkeit in vivo genügend lange behalten und im Körper genü gend schnell resorbiert werden können, aus einem Laktid/Glyko lid-Copolymer hergestellt werden können, dessen Kristallinität höchstens 20% beträgt, sofern das Copolymer bestimmte andere Eigenschaften aufweist.

Das Copolymer dieser Erfindung besteht allgemein aus 70 bis 85 Molprozent Laktid und 15 bis 30 Molprozent Glykolid in einer für die Herstellung von chirurgischen Befestigungselementen geeigne ten Qualität und besitzt bei Messung durch die Differentialab tastkalorimetrie mit 20°C/min eine Einfriertemperatur mit minde stens 54°C bei Messung in Chloroform mit 30°C und einer Konzen tration von 0,25 g/dl eine Eigenviskosität von mindestens 0,9.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform besteht das Copolymer aus 70 bis 85 Molprozent Laktid und 15 bis 30 Molprozent Glyko lid und besitzt bei Messung durch die Differentialabtastkalori metrie mit 20°C/min eine Einfriertemperatur von mindestens 56°C, bei Messung in Chloroform bei 30°C und einer Konzentration von 0,25 g/dl eine Eigenviskosität von mindestens 1,3.

Entgegen den bisherigen Annahmen in der Fachwelt ist überraschen derweise festgestellt worden, daß aus einem Laktid/Glykolid-Copo lymer ein im wesentlichen amorphes, resorbierbares Befestigungs element hergestellt werden kann, das hinsichtlich seiner Resor bierbarkeit und des Aufrechterhaltens seiner Festigkeit die ge wünschten Eigenschaften besitzt.

Weitere Einzelheiten und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus den im folgenden näher beschriebenen Ausführungsbeispielen.

Das Copolymer gemäß der Erfindung wird aus mindestens 15 Mol prozent und höchstens 30 Molprozent Glykolid hergestellt, damit das daraus hergestellte Befestigungselement nicht zu spröde ist und nicht zu langsam oder zu schnell resorbiert wird und seine Kristallinität höchstens 20% beträgt (siehe Fig. 6a der Druck schrift Gilding). Das Befestigungselement ist vorzugsweise im we sentlichen amorph, wobei der Ausdruck "im wesentlichen amorph" besagt, daß die Kristallinität höchstens 10% beträgt (siehe z. B. US-PS 38 8 78 284, Spalte 3, Zeilen 16 bis 18). In manchen Fällen soll die Kristallinität des Copolymers höchstens 20% be tragen, damit das Befestigungselement eine Kristallinität von höchstens 10% besitzt. Wenn beim Formen des Befestigungsele ments das Copolymer über seine Schmelztemperatur erhitzt und da nach so schnell abgekühlt wird, daß eine erneute Orientierung verhindert wird, wie dies beispielsweise bei dem bevorzugten Spritzgießverfahren der Fall ist, wird die Kristallinität herab gesetzt. In derartigen Verfahren kann ein Copolymer mit relativ hoher Kristallinität verwendet werden. Wenn das Befestigungsele ment in einem Verfahren geformt wird, in dem die Kristallinität nicht herabgesetzt wird, darf das Copolymer nur eine so niedrige Kristallinität besitzen, daß das Be festigungselement im wesentlichen amorph ist.

Vor dem Verformen des Copolymers zu dem Befestigungs element soll die Eigenviskosität des Copolymers bei Messung in Chloroform bei 30°C und einer Konzentration von 0,25 g/dl (g Copolymer pro dl Lösung) mindestens 1,3 betragen. Vorzugs weise verwendet man ein Ubbelohde-Viskosimeter. Die Eigen viskosität des Befestigungselements soll mindestens 0,9 be tragen, was einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 90 000 entspricht. (Beim Verformen des Copolymers zu dem Befestigungselement wird die Eigenviskosität herabgesetzt.)

Bei Messung durch Differential-Abtastkalorimetrie mit 20°C/min soll die Einfriertemperatur des Copolymers min destens 56°C betragen, bevor es zu dem Befestigungselement verformt worden ist, und vorzugsweise mindestens 56°C nach dem Verformen. Man verwendet ein Differentialabtastkalorimeter von Perkin-Elmer, Modell DSC-2. Sieben bis acht mg der Probe werden in einem Probenbehälter dicht eingeschlossen, der dann in den Meßkopf des Kalorimeters eingesetzt wird. Die Probe wird derart erhitzt, daß jegliche Spannung und Orientierung be seitigt wird, die zu störenden thermischen Effekten führen könnte (beispielsweise mit einer Geschwindigkeit von 20°C/min auf eine Temperatur von 170 bis 180°C), und dann mit 10°C/min auf eine Temperatur unter der erwarteten Einfriertemperatur (gewöhnliche auf 0°C) abgekühlt. Die Probe wird mit einer Er hitzungsgeschwindigkeit von 20°C/min über die Einfriertempera tur erhitzt. Als Einfriertemperatur wird die Mitte des Glas übergangsbereiches angesehen. Siehe Collins et al, Experiments in Polymer Science, S. 432-433 (1973). (Durch das Formen des Befestigungselements wird auch die Einfriertemperatur herab gesetzt.)

Die chirurgischen Befestigungselemente gemäß der Erfindung behalten ihre Festigkeit in vivo für unterschied liche Zeiten, deren Dauer von der Ausbildung des Befestigungs elements (z. B. als Heftklammer oder Klemme) und von den Eigen schaften des verwendeten Copolymers abhängt. Heftklammern ge mäß der Erfindung behalten in vivo zweckmäßig eine genügende Festigkeit für mindestens etwa zwei bis drei Wochen. Klemmen gemäß der Erfindung behalten ihre Festigkeit in vivo für mindestens etwa eine Woche. Ein chirurgisches Befestigungs element gemäß der Erfindung wird gewöhnlich innerhalb von sechs bis acht Wochen nach seiner Implantation zu mindestens 95% absorbiert. In manchen Fällen kann die Verwendung von Befestigungselementen erwünscht sein, die langsamer adsorbiert werden.

Zum Erzeugen der Copolymere gemäß der Erfindung wer den Lactid und Glykolid auf jede geeignete, in der Technik bekannte Weise copolymerisiert. Hier sei beispielsweise auf die im Abschnitt "Grundlage der Erfindung" angeführten Druck schriften hingewiesen. Nachstehend wird ein bevorzugtes Ver fahren zum Erzeugen dieser Copolymere beschrieben.

Hydroessigsäure (Glykolsäure) wird zur Entwässerung unter Stickstoff auf 180°C erhitzt. Danach wird der Druck herabgesetzt und wird das Erhitzen zwei Stunden lang fort gesetzt. Man erhält ein Vorpolymer der Polyglykolsäure, das gewonnen und pulverisiert wird.

Das Vorpolymer wird in Gegenwart von Sb₂O₃ bei 275°C unter niedrigem Druck und unter Spülen mit Argon und Rühren erhitzt. Dadurch wird das Vorpolymer gekrackt. Das übergehende Glykolid wird in einer kalten Vorlage im Vakuum gewonnen. Man kann jedes Reinigungsverfahren verwenden, mit dem genügend reine Monomere erhalten werden. Für den Fach mann versteht es sich, daß die Monomere so rein sein müssen, daß die Eigenviskosität des Copolymers mindestens so hoch ist wie der geforderte Mindestwert. Das Glykolid wird vorzugs weise in üblichen Verfahren gereinigt, beispielsweise durch Destillation, Kristallisieren und Sublimieren.

Das L-Lactid wird allein oder in Kombination mit einer kleinen Menge des DL-Racemers verwendet. Das L-Lactid wird zu seiner Reinigung aus einer Toluollösung kristallisiert. Bei Verwendung des DL-Racemers wird dieses zu seiner Reinigung aus Ethylacetat kristallisiert.

Zur Polymerisation wird ein Gemisch aus dem gereinig ten Glykolid und dem gereinigten Lactid unter einer Argon atmosphäre in einen Reaktor chargiert. Eine Lösung von als Katalysator verwendetem Zinn(II)-octoat in Diethylether wird in einer Menge zugesetzt, die bezogen auf das Gesamtgewicht von Glykolid und Lactid 0,02 Gew.-% Katalysator enthält. Der Reaktor wird mit Argon auf 170 bis 175°C erhitzt und dabei mit Argon gespült und unter einem Druck von 0,35 bar gehalten. Der Druck und die Temperatur werden sechs Stunden lang aufrecht erhalten.

Das Reaktionsprodukt wird abgetrennt, zerkleinert und in der nachstehend beschriebenen Weise behandelt, um restliche Reaktionspartner zu entfernen. Gewöhnlich hat das Polymer eine Korngröße von wenigen Millimetern. Zu kleine Teilchen sind un erwünscht. Nicht umgesetztes Monomer wird so weitgehend ent fernt, daß bei Messung in der vorstehend angegebenen Weise die Einfriertemperatur und die Eigenviskosität des erhaltenen Polymerprodukts mindestens so hoch sind wie die gewünschten Mindestwerte.

Zum Beseitigen der nicht umgesetzten Monomere aus dem rohen Reaktionsprodukt kann man jedes geeignete Verfahren anwenden, mit dem ein Copolymer erhalten wird, dessen Ein friertemperatur und Eigenviskosität mindestens so hoch sind wie die gewünschten Mindestwerte, und durch das keine anderen wichtigen Eigenschaften des Copolymers beeinträchtigt werden. Beispielsweise kann man das Copolymer umfällen. Das bevorzugte Reinigungsverfahren wird nachstehend angegeben.

Das rohe Reaktionsprodukt wird nach seiner Zerklei nerung in einem Soxhlet-Extraktionsapparat etwa 72 Stunden lang mit Ethylether in Berührung gebracht, um nicht umge setzte Monomere zu beseitigen. Gewöhnlich werden 4 bis 10% der Ausgangsmonomere nicht umgesetzt und hat das rohe Copolymer eine Einfriertemperatur von etwa 50°C. Durch das Entfernen der nicht umgesetzten Monomere wird die Einfrier temperatur erhöht. Für den Fachmann versteht es sich, daß das Copolymer eine etwas andere Zusammensetzung haben kann als das monomere Ausgangsgemisch, weil das Lactid und das Glykolid nicht dieselbe Reaktionsfähigkeit haben.

Nach der Extraktion wird das teilweise gereinigte Copolymer unter einem Vakuum während eines Zeitraums von etwa 48 Stunden langsam von der Umgebungstemperatur auf 140°C erhitzt. Es ist wichtig, daß das Erhitzen langsam er folgt, damit die Copolymerteilchen nicht schmelzen bzw. zusammenfließen und damit etwa noch vorhandenes Wasser ent fernt wird. Zweckmäßig wird das System mit trockenem Inert gas gespült. Gelegentlich kann zum Erzielen der gewünschten Einfriertemperatur ein Erhitzen über mehr als 48 Stunden er forderlich sein. Durch das langsame Erhitzen in Kombination mit dem Spülen mit trockenem Gas werden etwa vorhandene Lösungsmittelreste (Ethylether) beseitigt. Dadurch wird die Einfriertemperatur erhöht.

Nachdem nicht umgesetzte Monomere (und bei Anwen dung der Lösungsmittelextraktion Lösungsmittelreste) entfernt worden sind, muß das gereinigte Copolymer getrocknet werden, wenn es beim Entfernen des Monomers noch nicht genügend ge trocknet worden ist. Auf jeden Fall muß es so getrocknet wer den, daß es trocken bleibt. Vor dem Formen des Befestigungs elements muß das Copolymer möglichst trocken sein, weil bei einem zu hohen Wassergehalt des Copolymers die Einfriertempe ratur und/oder die Eigenviskosität beim Formen des Befesti gungselements unter die erforderlichen Mindestwerte sinken. Im allgemeinen wird das Copolymer zweckmäßig im knochentrocke nen Zustand gelagert und zwar bei einer relativen Luftfeuchtig keit von nur wenigen Prozent. Vorzugsweise wird das gereinigte und getrocknete Copolymer unter einem Vakuum und/oder einer Atmosphäre aus trockenem Inertgas gelagert. Für den Fachmann versteht es sich, daß die bei der Lagerung zulässige relative Luftfeuchtigkeit von der Dauer der Lagerung abhängt und bei kürzerer Lagerung eine höhere Luftfeuchtigkeit zulässig ist.

Nach dem Entfernen von Monomeren und Wasser werden die absorptionsfähigen Befestigungselemente vorzugsweise hergestellt, indem das gereinigte Copolymer beispielsweise mit einer Schneckenspritzgießmaschine spritzgegossen wird. Die da bei erhaltenen Befestigungselemente enthalten Lactidgruppie rungen in einer Menge von etwa 70 bis 85 Molprozent und Glykolidgruppierungen in einer Menge von etwa 15 bis 30 Molprozent und haben bei Messung durch Differentialabtast kalorimetrie mit 20°C/min eine Einfriertemperatur von min destens 54°C und bei Messung in Chloroform bei 30°C und einer Konzentration von 0,25 g/dl eine Eigenviskosität von mindestens 0,9.

Es hat sich gezeigt, daß man zum Halten des gereinigten und getrockneten Copolymers im knochentrockenen Zustand einen vorgeheizten Vakuumtrichter verwenden kann, der an die Schnecken spritzgießmaschine stromauf des normalen Trichters der Maschine angesetzt ist und unter einem Vakuum betrieben und geheizt werden kann.

Zum Spritzgießen der Befestigungselemente geht man vorzugsweise so vor, daß die gereinigten und getrockneten Copolymerteilchen unter einem Vakuum in den Vakuumtrichter eingebracht werden, dieser auf 75°C erhitzt wird und die Temperatur und das Vakuum mindestens eine Stunde lang ge halten werden. Der Druck in dem Vakuumtrichter soll zweck mäßig nicht höher sein als 6,6 mbar, vorzugsweise nicht höher als 0,13 mbar. Vor dem Überführen des gereinigten und getrockne ten Copolymers aus dem Vakuumtrichter in den normalen Trichter muß auch dieser geheizt und getrocknet werden. Das ganze Spritzgießsystem wird vorzugsweise mit einer Atmosphäre aus einem trockenen Inertgas, wie Argon, betrieben oder mit einem derartigen Gas gespült.

Die Ausbildung der Befestigungselemente ist im Rahmen der Erfindung nicht wichtig. Die Befestigungselemente können beispielsweise Heftklammern oder Klemmen sein. Beispiele von Heftklammern oder Klemmen, die aus den Copolymeren gemäß der Erfindung hergestellt werden können, sind in der US-PS 40 60 089 angegeben sowie in der US-Patentanmeldung Ser. No. 3 10 065 vom 9. Oktober 1981 und der US-Patentanmeldung Ser. No. 3 10 412 vom 9. Oktober 1981, ferner in zwei am 30. September 1982 eingereichten Anmeldungen von David T. Green mit den Bezeichnungen "Surgical Clip Applying Methods and Apparatus, and Clips and Clip Train für Use Therein" and "Surgical Clip Applying Apparaturs Having Fixed Jaws". Andere mögliche Ausbildungen von Befestigungselementen sind dem Fachmann bekannt.

Die durch die Erfindung erzielbaren Vorteile sind an den die Absorption und die Festigkeitshaltigkeit be treffenden Eigenschaften einer Reihe von chirurgischen Heft klammern erkennbar, die im wesentlichen gemäß der US-PS 40 60 089 und den am 9. Oktober 1981 eingereichten US-Patent anmeldungen Ser. No. 3 10 065 und 3 10 412 ausgebildet sind. Die Heftklammern wurden in der vorstehend angegebenen Weise hergestellt, wobei jedoch bei einigen der Copolymere das nicht umgesetzte Monomer mit Methylenchlorid als Lösungs mittel entfernt und das Verdampfen und Trocknen in einem Vakuumofen durchgeführt wurde.

Die Eigenschaften der Heftklammern, und zwar ihre Einfriertemperatur, ihre Eigenviskosität und ihre Kristallini tät wurden in der vorstehend beschriebenen Weise bestimmt und sind in der Tabelle I angegeben. Die Heftklammern wurden in das Lumbalmuskelgewebe von Ratten implantiert, die nach ge wissen Zeiträumen getötet wurden. Danach wurden die Eigen schaften der Heftklammern hinsichtlich ihrer Absorption und ihrer Zugfestigkeit bestimmt. Diese Werte sind in den Tabellen II bis VI angegeben.

TABELLE I

TABELLE II

Absorption und Zugfestigkeit für Glykolid/Lactid im Ver hältnis von 35 zu 65

TABELLE III

Absorption und Zugfestigkeit für Glykolid/Lactid im Ver hältnis von 30 zu 70

TABELLE IV

Absorption und Zugfestigkeit für Glykolid/Lactid im Ver hältnis von 25 zu 75

TABELLE V

Absorption und Zugfestigkeit für Glykolid/Lactid im Ver hältnis von 20 zu 80

TABELLE VI

Absorption und Zugfestigkeit für Glykolid/Lactid im Verhältnis von 10 zu 90*)

Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß Befestigungs elemente aus Copolymeren, die aus Glykolid/Lactidgemischen im Verhältnis von 35/65 und 10/90 erzeugt worden waren und eine zu niedrige Einfriertemperatur und eine zu niedrige Eigenviskosität hatten, unerwünscht sind, weil ihre Zug festigkeit zu schnell abnimmt (Tabelle II) oder weil sie zu langsam absorbiert werden (Tabelle VI).

Ferner zeigen die Ergebnisse, daß Befestigungs elemente aus Copolymeren, die aus Glykolid/Lactid-Gemischen im Verhältnis von 25/75 und 20/80 erzeugt worden waren, und deren Einfriertemperatur und Eigenviskosität mindestens so hoch waren wie die angegebenen Mindestwerte, gute Absorptions- und Zugfestigkeitseigenschaften hatten (Tabellen IV und V).

Die Ergebnisse für das Befestigungselement mit einem Verhältnis von 30/70 sind anscheinend zufriedenstellend. Bei der klinischen Prüfung zeigte sich jedoch eine uner wünschte Schrumpfung der Heftklammern. Aus der Tabelle I geht hervor, daß dieses Material eine genügend hohe Eigen viskosität besitzt, daß seine Einfriertemperatur aber etwas zu niedrig ist. Die geprüften Heftklammern müssen als gerade noch brauchbar bezeichnet werden. Vorteilhafter wäre ein Be festigungselement aus einem Copolymer, das aus einem Glykolid/ Lactid-Gemisch mit einem Verhältnis von 30/70 erzeugt worden ist und mindestens die geforderte Mindest-Einfriertemperatur besitzt.

Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß im wesent lichen amorphe chirurgische Befestigungselemente, die einen beträchtlichen Teil ihrer anfänglichen Zugfestigkeit nach der Implantation genügend lange behalten, aber in 6 bis 8 Monaten fast vollständig absorbiert werden, aus Lactid/ Glykolid-Copolymeren hergestellt werden können, wenn die Copolymere eine geeignete Zusammensetzung und eine genügend hohe Eigenviskosität und Einfriertemperatur haben.

Claims

1. Verwendung eines Copolymers, das aus 70 bis 85 Molprozent Laktid und 15 bis 30 Molprozent Glykolid erzeugt worden ist und bei Messung durch Differentialabtastkalorimetrie bei 20° C/min eine Einfriertemperatur von mindestens 54°C und bei Messung in Chloroform bei 30°C und einer Konzentration von 0,25 g/dl eine Eigenviskosität von mindestens 0,9 besitzt, als im wesentlichen amorphes chirurgisches Befestigungsele ment mit einer Kristallinität des Copolymers von höchstens 20%.

2. Verwendung des Copolymers nach Anspruch 1 als chirurgische Klemme.

3. Verwendung des Copolymers nach Anspruch 1 als chirurgische Heftklammer.

4. Verwendung eines Copolymers nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß das Copolymer aus 75 bis 80 Molprozent Laktid und 20 bis 25 Molprozent Glykolid hergestellt ist und eine Einfriertemperatur von mindestens 56°C hat.

5. Verwendung eines Copolymers nach Anspruch 4 als chirurgische Klemme.

6. Verwendung eines Copolymers nach Anspruch 4 als chirurgische Heftklammer.