TW200922964A - New glycolide-rich copolymers - Google Patents

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200922964 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於乙交酯與DL-丙交酯之結晶性共聚物，具 有介於55-80莫耳。/〇間之乙交酯，介於2〇_45莫耳％間之DL-丙交酯的組成，及至少1.0 dl/g之特性黏度，以及關於製備 該結晶性共聚物的方法及其在可吸收外科植入片之用途。 【先前技術】 乙交S旨與DL-丙交酯之共聚物係從先前技術中獲知。根 據先前技術’其等係使用在人體或動物體内植入。在植入 體内後，該等物質降解，其等的分解產物被身體吸收並代 謝。聚（DL-丙交酯-共聚-乙交酯）根據其快速分解動力學與 相應的均聚物--聚（DL-丙交酯）及聚（乙交酯）以及其他可吸 收聚酯，諸如例如聚（L-丙交酯）不同。使用聚（DL_丙交酯_ 交-乙交酯）作為材料或醫學賦形劑之手術或藥物配方亦可 從先前技術中獲知。 根據該共聚物的組成，獲得結晶性或非晶性物質。獲得 具有超過40% DL-丙 -丙交酯的莫耳組成的主要為非晶性的共 聚物。

酯之開環聚合製備該等共聚物之方法 DL-丙交酯及乙交 具有介於75-50莫 i32418.doc 200922964 耳％間之DL•内交酯的組成及至多Μ dl/g的固有黏度（在氯 仿中測量）的DL-丙交醋及乙交醋之共聚物在Ep 〇 〇58 481 中揭示。該等共聚物係在16(rc下製備。認為如此製備的 該等共聚物特別適合於配製緩釋系統，特別適合於配製狀 活性物質。此類DL-乳交酉旨及乙交酷之共聚物具有容易溶 於例如氯仿或二氣甲烧之有機溶劑的優點。其對於加工 成微膠囊較有利，因為其包括經由—溶解步驟加工該等 聚口物出於此原因，該等聚合物特別適合於製備醫藥 酉己方。 另方面其非晶型結構，以及低玻璃轉化溫度及其相 對低的分子量限制了其作為固體外科植入片中的材料^應 用。 曰在DL丙乂 及乙父g旨之非晶性共聚物中，根據其分子 量’該玻璃轉變溫度係在約2(Mrc之溫度範圍内。在高 於玻璃轉變的溫度下，該等物質軟化且形狀不再穩定。因 此丄其主要缺點係在身體内的抓使用溫度下不具有形態 穩疋f生’有時甚至在習用儲存溫度下亦然。此性質使盆不 適合產製其中必要具有形態穩定性及一定的初始強度㈣ 體手術植入片。同樣地，該等物質及任何由其等所產製的 植入片異f難於處理，㈣其#需要控溫儲存 輸期間。 與部分結晶性聚合物相比，非晶性聚合物的另一主要缺 :係可能的純化法之限制。DL_丙交醋及/或乙交醋之開環 聚係平衡反應ϋ此在粗製聚合物中總有剩餘量的未反 132418.doc 200922964 應:體。鐾於在人體中之目的用*，亦從產製具有可再現 2貝之植入片之觀點看，必須在一單獨的純化過 專剩餘單體從該等物f巾除去。藉由簡單料取法可^ 反應的乙交醋及DL-丙夺萨抑都八α n 内父S曰從部分結晶的聚合物中 為此可使Μ種溶劑，諸如例如正己燒，其溶解該等單 體，但並不溶解該聚合物。使用超臨界或高壓液化的二氧 化碳的萃取法已經證明特別適合於工業實踐中，因為 允許該溶劑特別容易地移除，任何痕量的剩餘溶劑在;理 上係無害的。比較起來，非晶性共聚物不可藉由萃取進行 純化，因為適合於該等單體的溶劑亦將開始溶解該聚合物 或引起其潤脹’因此使得萃取更為困難。對於非晶性共聚 物’僅剩的移除單體的方法係再沉殿法，如例如在美國專 利第4,81〇,775號中所揭示。當由工業規模使用該等淨化法 時，具有以下缺點：消耗大量溶劑及需要大反應器容積以 及引起一殘留問題，因為溶劑難以從聚合物中移除。 在國際專利申請案WO 97/36553揭示了 一使用DL丙交 酯及乙交酯的結晶性共聚物之提議，DL_丙交酯及乙交酯 的結晶性共聚物甚至在較高的溫度下形狀穩定，顯然適合 於外科植入片。其描述了具有乙交酯含量達62重量％(相當 於67莫耳％的乙交酯）之〇1_丙交酯及乙交酯的分段嵌段聚 合物。該等嵌段聚合物係在介於18〇_2l〇t>c的反應溫度 下，依序添加該等單體而產製。然而，該等聚合物之特性 黏度至多僅為〇·74 dl/g(在六氟異丙醇HFIp中測量）。在聚 合物中單體含量（未反應的丙交酯）達3.5〇/〇。 132418.doc 200922964 依序添加個別單體之聚合過程具

正如熟練的人所知的 有缺點， 的變化，接著又導致材料性 及分解特性）的波動^ WO 97 依序聚合所需的至多210°C的 甚至在合成期間亦然，因此 一缺點在於其低分子量，正如 有至多0.74 dl/g的特性黏度。 較高反應溫度導致分解反應， 限制了該聚合物的分子量。 【發明内容】 本發明之目的係提供用於固體外科植入片中的基sDL_ 丙交酯及乙交酯的可吸收聚合物’其具有如下性質： •甚至在尚溫下亦具備之形狀穩定性 •高特性黏度，以獲得最終成形零件的高機械強度 •低剩餘含量之未反應單體 •快速分解動力學 本發明另一目的係提供一種製備上述聚合物的方法，其 儘可能容易執行且亦可大規模使用。 本發明詳細說明 已發現藉由使DL_丙交酯及乙交酯在適當的反應條件（即 適當的反應溫度及低觸媒濃度）下共聚合’獲得克服上述 先前技術之限制的以乙交酯為主的共聚物係可能的。特別 地，如此製備共聚物具有高特性黏度、高機械強度及部分 結晶度’因此甚至在高溫下亦形狀穩定。其可使用本來已 知的方法用溶劑或二氧化碳進行萃取以移除任何未反應的 132418.doc 200922964 單體，可使用已知的熱塑成型方法 主万法’例如注射模製以形成 最終的植入片。其亦顯示出所需的快速降解動力學。 本發明共聚物具有介於55-8〇莫耳％間，最好介於“π 莫耳％間，特別佳地介於55-70莫耳％間，最佳地介於6〇及 70莫耳％間之乙交酯含量。 在阶下在0.5%溶液中在六敦異丙醇（HFIp)中測量的該 特性黏度係介於1-5 dl/g間，最好介於13_4 5⑴化間，特別 佳地介於1.5-4.5£11/§間，最特別佳地介於2_4(114間。 使用本來已知的方法由DL-丙交酯及乙交酯在金屬催化 劑存在下之開環共聚進行該共聚物之合成反應，其包括以 下3個步驟： (a) 在攪拌中反應器中熔化DL-乙交酯及丙交酯； (b) 添加低濃度的金屬觸媒； (c) 可視需要’添加鏈長調節劑； (d) 使用攪拌器將該反應混合物均質化； (e) 在惰性條件下將在步驟（d)所得的反應物質移至一或更 多個容器中，並在低溫下進行聚合反應直至在聚合中 獲得期望的反應程度。 (f) 移除並用機械粉碎所產製的共聚物； (g) 萃取在步驟（f)所得的粒狀物質以降低剩餘單體含量； (h) 乾燥所得的粒子並 (i) 可視需要進一步處理之以形成外科植入片。 用於炼化及均質化步驟（a)及（d)中反應混合物之攪拌的 反應器可為一習用反應器，其内壁由一化學上對該反應混 132418.doc 200922964 合物惰性之材料諸如例如不鎮鋼、玻璃、珠瑯或赫斯特合 金構成。較佳的反應器尺寸將取決於所需的批量並可能在 介於5與10000升之間的範圍。 之谷量可在介於5 ml-l〇升之範 之範圍，最佳地在〇. 5 - 5升之範 在步驟（e)提及的容器 圍’最好在1〇〇如與5升 圍’特別地約1升。

在所選的反應溫度下化學上穩定及熱穩定的由塑料製成 的容可用於此製程。最好，由選自聚烯烴、聚碳酸酯或 氟化及部分氟化塑料的塑料製成的容器係較佳。聚丙烯、 聚甲基戊烯（PMP)及聚四氣乙稀（Tefl〇n⑧）係特別佳。 所用的金屬觸媒係錫或鋅化合物，而氯化錫（H)或辛酸 錫（Π)係特別#。對於本發明共聚物&質，諸㈣如結晶 度及高分子量，以慢反應進行聚合絲有利。因此，較^ 的觸媒濃度係較佳。介於5_1G() ppm，肖別佳地介於i㈣ ppm，最特別佳地介於20_40 ppm的濃度係較佳。在所有情 況下指定的值係關於基於總體反應物質的金屬陽離子之濃 度。 出於同樣原因，對於聚合反應適當的反應溫度係必須 的。最好該反應溫度介於95與13(TC，特別佳地介於1〇5與 125〇C。 、 由於較低的反應溫度及較低的觸媒濃度，選擇相對長的 反應時間，以獲得盡可能高的單體轉化程度。該反應時間 係介於0.5-20天，最好在介於^5天，特別佳地介於3_12 天’最佳地介於7-12天之範圍。 132418.doc .10- 200922964 因為乙父S曰與DL-丙交酯之聚合可能大體上受極性質子 .二的存在的干擾，故嚴格將濕氣從空氣中排除的情況下 成係較有利。如果氣存在，可能有非期望的斷鍵 反應’其對於所得的分子量之重雜係㈣不利。在進行 聚合反應的容器中應用乾燥惰性氣體係較佳。用於此目的 的適合的氣體包括例如氨氣、氬氣及氮氣。其中，氮氣係 較佳。 可視需要，少量的鏈長調節劑可加人該反應中以限制固 有黏度4此限制分子量1於此目的的適合的物質係脂 族酵：諸如例如甲_、乙醇、異丙醇、己醇或十二燒醇或 羥基羧酸，諸如乳酸或甘醇酸。 a車乂 =的鏈長調節劑濃度取決於該調節劑結構及所需的聚 "刀子畺該，辰度基於總體反應物質係介於〇_ 1 〇〇〇〇〇 Ppm ’特別佳地介於〇·1〇〇〇〇啊，制是5〇至_〇 p㈣。 根據本發明使用較低溫度、較低觸媒濃度及較長反應時 間的製備方法可轉移至一較大工業規模並無任何問題。 以工業規杈進行此類大塊聚合之技術選項例如在例如 EP 1 468 035揭示。 通常，最好在合成後對該共聚物施以純化步驟以除去未 反應的單體。因為其半晶體結構，在機械粉碎例如藉由粒 化之後使㈣單的萃取法將其降低至較㈣留單體含量。 適用於萃取的溶劑係溶解單體（DL_丙交酯及乙交酯）但不 溶解該等聚合物的溶劑。生理上可接受的溶劑係較佳，其 可選自下列正己烷、"、乙醇、丙酮及乙酸乙酯及超臨 132418.doc 200922964 超臨界或南壓液化二氧 界或高壓液化二氧化碳組成之群。 化碳係最特別佳。 經卒取的共聚物基於個別單體DL-丙交酯及乙交酯具有 二：ι/。的剩餘含量。在各情況下小於〇·5%的剩餘含量係 父，而在各情況下小於〇.3%的剩餘含量係特別佳。

入：發明聚合物可使用已知之熱塑模製方法加工成成品植 例如，擠出、熔融壓制或注射模製係適合的。注射 模製係較佳’其可用於產製-特別寬範圍的不同模製形 ^例如’该等聚合物可藉由注射模製產製，採用螺釘、 _疋位冑冑之形式及其他所有尺寸的不同設計的固定 二件。另-目標包括以上所定義的共聚物，其特徵在於其 Γ用—射出模製試件之形式，具㈣至HH)MPas的抗張強 發明共聚物特別適合於產製外科植入片，其中該醫學 =需要材料之快速溶解及吸收，在身體内較長的滯Li 々如該等已知的使用例如聚（L_丙交醋）製成）的植入片 糸非期望的。可舉例提及用於快速增生組織的植入片或用 於兒科適應症的植入片。 在特別佳的實施例中’將DL_丙交醋及乙交醋炼化，然 十加入辛酸錫（11)作為觸媒。錫含量係介於1〇_5〇咖。在 惰性條件下將反應物質轉移至一或多個容器中並在一 ι〇〇_ 之孤度下反應3至12天，以形成具有介於6〇與卿。之 =賴莫耳比例的共聚物。冷卻至環境溫度後，將所得的 °物從該容器移除’並研磨成粒子，粒徑至多介於2與5 132418.doc 200922964 毫米。然後用二氧化碳萃取該粒化的聚合物直至該單體 (DL-丙交酯或乙交酯）含量小於〇1%。為了除去任何剩餘 一氧化奴，將该粒狀物質乾燥，並藉由注射模製成形為外 科植入片。 【實施方式】 實例 實例1 :聚（DL-丙交酯-共聚·乙交酯）4〇/6〇 將固體形式之DL-丙交酯及乙交酯置入用氮氣變得稍微 惰性的實驗室攪拌裝置中。該比率係42莫耳％ DL-丙交酯 比58莫耳％乙交酯。使用用油加熱的雙夾套’將該反應器 之内谷物加熱至120C。將該單體、熔化並用授拌均質化。 然後加入溶於甲苯的辛酸錫（11)0計算觸媒之量，使得基 於總體反應物質之錫含量係4〇 ppm。將該反應器内容物進 一步均質化10分鐘，然後在氮氣流下排放至容量為】升的 聚丙烯容器中。將該容器置入預置至丨⑺它的溫度的溫暖 的櫃子中，並在其中放置“天。這次之後，該容器從該溫 暖的櫃子取出並冷卻至環境溫度。將產生的聚合物塊從該 各器中移除。此粗製聚合物塊的樣品得出下列分析值： 固有黏度（HFIP，30°C，0.5%) : 4.3 dl/g。 DL-丙交酯（GC)之剩餘含量：4.3% 然後將聚合物塊研磨至粒徑不大於4毫米的粒子。在下 列條件下用二氧化碳萃取該等粒子： 溫度： 壓力/時間：在90巴下1小時，然後在3〇〇巴下4小時 132418.doc 200922964 通流速率： 約12 0千克二氧化碳/小時 然後將該等粒子乾燥以除去任何剩餘的二氧化碳 在經萃取聚合物上測得下列分析值： 固有黏度（HFIP，30。(：，0.5%) : 4.4 dl/g DL-丙交酯（GC)之剩餘含量： 〇 2%

<0·05%(未檢出） 60莫耳％乙交酯， 4〇莫耳％ DL -丙交醋 53〇C 乙交酯的剩餘含量（GC): 共聚物組成（lH-NMR): 玻璃轉化溫度（DSC，1 〇 K/min): 炼點（DSC 10 K/min，峰最大值）：1 63 °C 貫例2 :聚（DL-丙交輯-共聚·已交醋）3〇/7〇 將23 97克D，L-丙交酯（32莫耳％)及41〇3克乙交酯（68莫耳 /〇)熔化。在110 C下，將444毫克2-己酸乙酯錫（π)(相當於 20 ppm錫）加入該熔化的抽出物中。將該混合物在i2〇tT 本體聚合11天。將所得的粗製聚合物粉碎碎’並置入16升 的萃取管並在下列條件下萃取： 時間/壓力.在90巴下1小時，然後在300巴下4小時 溫度·· —氧化碳流.約1 〇 〇千克/小時 然後將該聚合物乾燥。 在經萃取聚合物上測得下列分析值： 固有黏度（HFIP，30°C ’ 〇. 1〇/〇 : 3.31 dl/g DL-丙交酯（GC)之剩餘含量： 0.07% 乙交酯的剩餘含量（GC) : <0.01%(未檢出） 132418.doc -14- 200922964 共聚物組成（W-NMR): 72莫耳％乙交酯， 28莫耳％ dl_丙交g旨

玻璃轉化溫度（DSC ’ 1〇 K/min) · 44°Q 熔點（DSC，10 K/min，峰最大值）：181〇c 使用從先前技術獲知的具有下列參數的射出模製技術將 來自實例2的本發明聚合物加工成模製物（試件），並在制定 的測試時間期間分解（ASTM D « 。 喷嘴溫度： 180。〇 注射流： Q1: 22 ccm/s Q2: 18 ccm/s 後壓力： Pi: 15 00巴 P2: 800巴 剩餘冷卻時間： 35s 為了刀解研究，將該等試件固定在鋼絲網上，並因而置 ^調整至37t之溫度的水解浴巾。其巾注人鹽緩衝 液PH ,虽移除該等試件時，改變該。在固定測試 時下取出樣。α。利用固有黏度（i.v)參數在整體時間過程 之變化觀察該聚合物的分解。 。將所則疋的在時間0的固有黏度值標準化至100%。其相 當於該試件浸人水解浴前的值1 了測定該分解，該測定 值係以基於該起始值之百分比進行記錄。

圖中說明的分解研究顯示僅在5天後，來自實例2的 該聚合物試件1女 A 、, /、有僅尚於初始值的50°/。的固有黏度。在約 3週後’ Μ件不再能不被破壞地從浴中取出。 132418.doc •15· 200922964 【圖式簡單說明】 圖1顯示一分解研究。 圖2顯示分解期間的機械測試。 132418.doc -16-

Claims (1)

1. 200922964 十、申請專利範圍： 1_ 一種DL-丙交酯與乙交酯之共聚物，其特徵在於：乙交 西旨导*元的莫耳比例係介於5 5及8 0 %之間，其固有黏度係 介於1及5 dl/g之間。 2. 如清求項1之共聚物，其特徵在於該固有黏度係介於13 及4.5 dl/g之間。 3. 如請求項1之共聚物，其特徵在於該固有黏度係介於i 5 及4.5 dl/g之間。 4_如請求項1之共聚物，其特徵在於該固有黏度係介於2及 4 dl/g之間。 5. 如請求項i至4中任一項之共聚物，其特徵在於該乙交醋 單元的莫耳比例係介於55及75%之間。 6. 如請求項5之共聚物，其特徵在於該乙交酯單元的莫耳 比例係介於55及70。/。之間。 7. 如請求項5之共聚物，其特徵在於該乙交酯單元的莫耳 比例係介於60及70%之間。 8·如請求項1至4中任一項之共聚物，其特徵在於其為部分 結晶。 9. 如請求項1至4中任一項之共聚物，其特徵在於其為射出 模製試件形式並具有8〇至1〇〇 MPas的抗張強度。 10. 如請求項1至4中任一項之共聚物，其特徵在於dl兩交 醋及乙交酯之含量係各小於1 %。 11·如請求項10之共聚物’其特徵在於DL_丙交酯及乙交酯 之含量係各小於0.5%。 132418.doc 200922964 12. 如請求項丨！之共聚物，其特徵在於DL_丙交酯及乙交酷 之含量係各小於0.3%。 13. 一種製備如請求項1至12中任一項之共聚物的方法，其 包括以下步驟： (a) 在一攪拌反應器中熔化DL_丙交酯及乙交酯； (b) 加入低濃度的金屬催化劑； (c) 可視需要加入鏈長調節劑； (d) 用搜拌器均質化該反應混合物； (e) 在惰性條件下將在步驟（d)所得的反應物質移入—气 夕個谷器中並在低溫下進行聚合反應，直至達到所 需的聚合反應程度； (f) 移除及機械地粉碎所產製的共聚物； (g) 萃取在步驟（f)所得的該粒狀物質以降低剩餘單體含 量； (h) 將所得的粒子乾燥並 (0視需要將其進一步處理以形成外科植入片。 14. 如睛求項13之方法，其特徵在於使用錫或鋅化合物作為 步驟（b)中的金屬觸媒。 月求項13之方法，其特徵在於使用氯化錫（II)或辛酸 錫（11)作為步驟（b)中的金屬觸媒。 16.如睛求項13之方法’其特徵在於步驟⑼中的金屬觸媒係 以介於5及100 PPm之間的濃度加入。 月求項13之方法，其特徵在於步驟沙）中的金屬觸媒係 以介於10及50 ppm之間的濃度加入。 132418.doc 200922964 18. 如請求項13之方法，其特徵在於步驟 以介於20及40 ppm之間的濃度加入。 (b)中的金屬觸媒係 19.如請求項13之方法，其特徵在於步驟（e) 在介於95及13Gt：之間的反應溫度下進行。、A °反應係 求項13之方法，其特徵在於步驟（e)中的聚合 在7丨於1 05及125。(：之間的反應溫度下進行。 〜係 / '4. 儿如請Μ 13之方法’其特徵在於步驟（g)中的萃取係以生 理上安全的溶劑進行，該溶劑係選自正己烷、甲醇、乙 醇、丙酮、乙酸乙醋及超臨界或高壓液化二氧化碳。 22.如請求項13之$法，其特徵在於在步驟⑷中的萃取係以 超臨界或高壓液化二氧化碳進行。 23. —種如請求項丨至12中任一項的共聚物之用途，其係用 於製備外科植入片。 24. 種可吸收的外科植入片，其特徵在於其至少部分由如 請求項1至12中任一項的共聚物所組成。 <+ 132418.doc