DD301542A7

DD301542A7 - Verfahren zur herstellung monomerfreier, aliphatischer, biologisch abbaubarer homo- und copolyester

Info

Publication number: DD301542A7
Application number: DD31706588A
Authority: DD
Inventors: Juergen Professor Dr Dahlmann; Klaus Dr Dipl-Chem Fechner; Baerbel Dipl-Phys Dr Junghanss; Dorothea Dipl-Phys Dr Lorenz; Gerald Dipl-Chem Dr Rafler; Hans-Werner Dr Rahn; Ingrid Ruhnau; Kristin Schnaubelt; Hans Dipl-Chem Dr Ulrich
Original assignee: Inst Polymerenchemie; Berlin Chemie Ag; Inst Wirkstofforschung
Priority date: 1988-06-23
Filing date: 1988-06-23
Publication date: 1993-03-04

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung monomerfreier, aliphatischer, biologisch abbaubarer Homo- und Copolyester durch Massepolymerisation ihrer 1,4-Dioxan-2,5-dione, wobei die Polymerisation zeitweise unter Vakuum durchgeführt wird. Auf diese Weise werden unumgesetzte Monomere sowie unerwünschte Nebenprodukte aus dem Polymer gleich bei der Synthese entfernt. Die auf diese Weise hergestellten Polymere können ohne weitere Reinigungsschritte direkt weiterverarbeitet werden.{biologisch abbaubare Polyester; Homopolyester; Copolyester; Massepolymerisation; 1,4-Dioxan-2,5-dione; partielle Vakuumpolymerisation; monomerfreie, aliphatische Polyester}

Description

-2- 301542 Darlegung de· Wesens der Erfindung

Aufgabenstellung

Der Erfindung Hegt die Aufgabe zugrunde, die Reaktionsbedingurigen der Homo- bzw. Copolymerisation so zu gestalten, daß gleich bei der Synthese monomerfreie, aliphatisch und biologisch abbaubare Polyester und Copolyester hergestellt werden. Die Produkte sollen ohne weitere Zwischenbehandlung in gut handhabbarer und für die Weiterverarbeitung geeigneter Form synthetisiert werden.

Merkmale der Erfindung

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß die Polymerisation nach Erreichen eines Monomerumsatzes von 70-90% unter Vakuum weitergeführt wird. Die Polymerisatfon der 1,4-D!oxen-2,6-dione wird in Gegenwart bekannter Katalysatoren, wie Zinn-ll-acetat oder Zlnn-ll-octoat, bei Temperaturen zwischen 130 bis 230X durchgeführt, wobei die Polymerisationstemperatur durch den Polymerschmelzpunkt bestimmt wird. Je nach Polymerisatlonstemperatur soll zur quantitativen Entfernung der unumgesetzten Monomere die Zeit der Reaktionsführung unt6r Vakuum bui 2 bis 4 h und 13-650 Pa liegen. Erfindungsgemäß durch Massepolymerisation der 1,4-Dioxan-2,5-dione hergestellte Polyester können direkt aus der Schmelze weiterverarbeitet werdon. Die Finalprodukte der Polymerisation (Granulat, Fäden) siivJ praktisch extraktfrei. Das Arbeiten unter Vakuum im letzten Studium der Polymerisation ermöglicht nicht nur eine quantitative Enttarnung der nichtumgeeetzten Monomere, sondern es erhöht auch die Molmasse der Polyester infolge parallel zur Polymerisation ablaufender Veresterungsreaktio der endständigen Carboxyl- und Hydroxylgruppen.

Ein weiterer Vorzug der erfindungsgumäßen Verfahrensweise betrifft den Polymerisationsverlauf selbst. Unter Vakuum werden die Polymerisation störende Verunreinigungen, insbesondere Verunreinigungen der Monomere sowie Abbauprodukte der Monomere, Polymere und Initiatoren, die während der Massepolymerisation gebildet werden, aus dem System entfernt, so daß unerwünschte Kettenabbruchreaktionen unterbunden werden. Wie die kettenverknüpfenden Reaktionen der Endgruppen, bewirkt auch die Vermeidung zusätzlicher Kettenabbruchreaktionen eine Erhöhung der Molmasse gegenüber bekannten Verfahrensweisen.

Ausfuhrungsbeispiele

1. Polymerisation von D,L-3,e-Dimethyl-1,4-dioxan-2,6-dion (Vergloichsbeispiel)

16g 3,6-DimethyM,4-dioxan-2,5-dlon werden bei 15O⁰C in Gegenwart von 5mg Zinn-ll-acetat untor Inertgisatmosphäre 25h polymerisiert. Das gebildete Poly-D,L-Iactid wird in Chloroform gelöst und in Methanoi ausgefällt. Durch das im Polymerisat enthaltene Monomer sowie den relativ hohen Anteil niedermolekularer Produkte ist dieser Löse-Fäll-Prozeß mindestens noch zweimal zu wiederholen, da a.iscneten das Poly-D,L-Iactid nur in schmieriger Form isoliert v/erden kann. Der Masseverlust beträgt 9,5%. Die Grenwlskosltät des Polylactide in Chloroform, ermittelt aus Messungen der relativen Lösungsviskosität bei 2,5g/l ScS '10,0g/!, beträgt [η] = 32,5 ml/g

1.1. Polymerisation von D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion (Vergleichsbeispiel)Ein entsprechend Beispiel 1 hergestelltes PolyD,L-lactid wird nach Erkalten der Schmelze gemahlen und mit Methanol extrahiert. Der Extraktgehalt beträgt 8%, [η] = 31,Sml/g.

2. Polymerisation von D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion

18g D,L-3,6-Dimethyl-1,4-d!oxan-2,5-dion werden bei 150X in Gegenwart von 5mg Zinn ll-acetat zunächst 21 h unter Inertgaoatmosphäre und anschließend4huntoreinem Vakuum von 133Pa polymerisiert. Das gebildete Poly-D.L-Inctid wird in Chloroform gelöst und in Methanol ausgefällt, wobei da^ Polymer gleich nach diesem einmaligen Fällprozeß in pulvriger Form isoliert werden kann. Der Masseverlust beträgt 0,5%, die Grenzviskosität [η] = 41,5ml/g.

2.1. Polymerisation von D,L-3,8-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion

Ein entsprechend Beispiel 2 hergestelltes Poly-D,L-Iactid wird nach Erkalten der Schmelze gemahlen und mit Methanol extrahiert. Der Extraktgehalt beträgt 0,3%, [η] = 40ml/g.

2.2. Polymerisation von D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion

18g D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion werden bei 13O⁰C in Gegenwart von 7 mg Zinn-ll-octoat 23 h unter Inertgasatmosphäre und anschließend 2 h unter einem Vakuum von 13Pa polymerisiert. Das Polymer wird entsprechend Beispiel 2 aufgearbeitet. Der Masseverlust nach dem Löse-Fäll-ProzeS beträgt 0,1 %, dio Gronzviskosität (η) « 80ml/g.

2.3. Copolymerisation von D,l-3,6-Dimeth>/l-1,4-diox8n-2,5-dlon (50Mol-%) mit 1,4-Dioxan-2,5-dion (50Mol-%)

9g D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dlon und 7,3g 1,4-Dloxan-2,5-dlon werden in Gegenwart von 5mg Zinn-ll-acetat zunächst 21 hunter Inertgasatmosphäre bei 130X und anschließend4h unter einem Vakuum vc-n 133Pa polymerisiert. Das gebildete PolylglycolidfSOl-co-lactidfSO)) wird entsprechend Beispiel 7 aufgearbeitet und isoliert. Der Masseverlust beträgt 0,3%, die Grenzviskosität in Dimethylformamid [η] = 40ml/g.

2.4. Copolymerisation von D,L-3,e-Dimethyl-1,4-dioxan-2,6-dlon (10Mol-%) mit 1,4-Dioxari-2,5-dion OOMol-%)

1,8g D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion und 13,1 g 1,4Dloxan-2,5-dlon werden entsprechend Beispiel 2 bei 210X polymerisiert und das gebildete PolyflactiddOl-co-glycolldOO)) entsprechend Beispiel 2.1. aufgearbeitet und isoliert. Der Extraktgehalt beträgt 0,1 %, die Grenzviskosität in Plienol(1)/Tatrachlorethan( I) (η) => 36ml/g,

2.5. Copolymerisation von D,L-3,6-Dlmethyl-1,4-dloxan-2,5-dion (i0Mol-% mit ¹,4Dioxan-2,5-dion OOMol-%)

1,8 g D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion und 13,1g 1,4-Dioxan-2,5-dion werden entsprechend Beispiel 2.4. mit 7 mg Zinn-ll-octoat polymerisiert und entsprechend Beispiel 2.1. extrahiert. Der Extraktgehalt beträgt 0,1 %, die Grenzviskosität in Phenol/Tetrachlorethan [η] = 72ml/g.

2.6. Polymerisation von D,L-3,6-Dimothyl-1,4-dioxan-2,5-dion

Entsprechend Beispiel 2.2. wurde bei einem Vakuum von 550Pa und 4h polymerisiert. Der Maeseverlus' nach dem Löse-Fäll-Prozoß beträgt 0,2%, die Grenzviskosität [η] = 75ml/g.

1. Verfahren zur Herstellung monomerfreier, aliphatischer, biologisch abbaubarer Homo- und Copolyester durch Massepolymerisation Her entsprechenden 1,4-Dioxan-2,5-dione unter Inertgasatmosphäre in Gegenwart von Zinn-ll-salzen als Initiatoren, gekennzeichnet dadurch, daß nach Erreichen eines Monomerumsatzes von 70 bis 90% das Reaktionsprodukt in der gleichen Verfahrensstufe für die Dauer von 2 bis 4 Stunden unter einem Vakuum von 13 bis 650Pa gehalten wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß zur Polymerisation als Monomere Diglycolid und/oder Dilactid eingesetzt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Aufarbeitung und Isolierung der Polymere aus Schmelze durch einmaliges Lösen in Chloroform und Ausfällen in Methanol erfolgen.

4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Aufarbeitung und Isolierung der Polymere nach dem Erkalten der Schmelze durch Mahlen und Extraktion mit Methanol erfolgen.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese hochmolekularer Polyester der Milch- oder Glykolsäure bzw. Copolyester beider Hydroxycarbonsäuren. Diese Polyester können als biologisch abbaubare Trägermaterialien für Wirkstoffe bzw. als Ausgangspolymere für resorbierbares chirurgisches Nahtmaterial in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Biologisch abbaubare natürliche und synthetische Polymere finden zunehmend Einsatz für spezielle Arzneimittelformulierungen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung sowie als Ausgangsmaterial für resorbierbare chirurgische Nähfäden. Bei den synthetischen Polymeren haben sich dabei die aliphatischen Polyester der Glykol- und der Milchsäure bzw. ihrer Copolyester aufgrund ihrer ausgezeichneten Verarbeitungsmöglichkeiten, ihrer breiten Eigenschaftsvariierbarkeit durch Copolymerisation sowie ihrer Bioverträglichkeit eindeutig durchgesetzt.

Die bekannten technischen Lösungen zur Synthese dieser aliphatischen Polyester und Copolyester der a-Hydroxycarbonsäuren gehen von den cyclischen 1,4-Dioxdn-2,5-dionen, wie 1,4-Dioxan-2,5-dion (Diglycolid) oder 3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion (Dilactid), aus, die in Gegenwart von Zinnsalzen in Masse bei Temperaturen von 120-220⁼C polymerisiert werden. Umsatz und vor allem Molmasse und Molmassenverteilung der gebildeten Polymere hängen in komplexer Form von den Polymerisationsbedingungen (Temperatur, Zeit, inerte Atmosphäre), der Initiatiorkonzentration und der Reinheit der Monomere ab (vgl. beispielsweise F.E.Kohn, J.G.van Ommen, J Feijen: Europ. Polymer J. 19 11983] 1081; K.Jamshidi, R.C.Eberhart, S.-H.Hyan, Y. Ikada: Polymer Preprints ACS 28 [1987] 236). Bei gegebener Monomerreinheit erhält man hohe Molmassen vor allem bei niedriger Temperatur und niedriger Initiatorkonzentration. Die für diese Bedingungen beobachtete geringe Polymerisationsgeschwindigkeit erfordert dann entsprechend lange Polymerisationszeiten von bis zu 300 Stunden. Der gegensinnige Verlauf von Umsatz und MoIr nasse in Verbindung mil dem Polymerschmelzpunkt und der Thermolysetemperatur der Polymere grenzt die Variierbarkeit der Polymerisationsbedingungen stark ein. Detaillierte Angaben zur Polymerisation von Dilactid sowie zur Copolymerisation von Diglycolid mit Dilactid werden beispielsweise in den DE-OS 2257334 und 2827288 gegeben.

Die Herstellung dieser Polyester durch Massepolymerisation führt zwangsweise zum Verbleib des unumgesetzten Monomers im Polymer. Dies beeinträchtigt nicht nur Verformung und Verarbeitung des Polymers, sondern über die bei der Monomerhydrolyse gebildeten Carboxylgruppen auch das in-vivo-Abbau verhalten (vgl. K.R.Huffman, D.J.Casey: J.Polymer Sei. Polymer Chem. Ed. 23 [1985] 1939). Bekannte Methoden zur Entfernung des Monomers sind mehrmaliges Umfallen (vgl. beispielsweise DE-OS 3430852) bzw. eine Extraktion des Polymers mit einem geeigneten Lösungsmittel für die Monomere. Die Fällung des Polymers kann außer durch Fällungsmittel bei Anwendung schlechter Lösungsmittel auch durch Temperaturerniedrigung erfolgen (DE-OS 3218151). Derartige Reinigungsoperationon bedeuten nicht nur eine zusätzliche Verfahrensstufe, sondern sie können bei der bekannten Hydrolyseempfindlichkeit dieser aliphatischen Polyester auch zu erheblichem Abbau des Polymers führen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Entwicklung eines rationellen, technisch weniger aufwendigen Verfahrens zur Herstellung monomerfreier Polyester der Milch- oder Glykolsäure bzw. ihrer Copolyester durch Homo- bzw. Copolymerisation der entsprechenden 1,4-Dioxan-2,5-dione.

-2- 301 Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabenstellung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Reaktionsbedingungen der Homo- bzw. Copolymerisation so zu gestalten, daß gleich bei der Synthese monomerfreie, aliphatisch und biologisch abbaubare Polyester und Copolyester hergestellt werden. Die Produkte sollen ohne weitere Zwischenbehandlung in gut handhabbarer und für die Weiterverarbeitung geeigneter Form synthetisiert werden.

Merkmale der Erfindung

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß die Polymerisation nach Erreichen eines Monomerumsatzes von 70-90% unter Vakuum weitergeführt wird. Die Polymerisation der 1,4-Dioxan-2,5-dic.ie wird in Gegenwart bekannter Katalysatoren, wie Zinn-ll-acetat oder Zinn-ll-octoat, bei Temperaturen zwischen 130 bis 230⁰C durchgeführt, wobei die Polymerisationstemperatur durch den Polymerschmelzpunkt bestimmt wird. Je nach Polymerisationstemperatur soil zur quantitativen Entfernung der unumgesetzten Monomere die Zeit der Reaktionsführung unter Vaki.um b:)i 2 bis 4 h und 13-650 Pa liegen. Erfindungsgemäß durch Massepolymerisation der 1,4-Dioxan-2,5-dione hergestellte Pol/ester könnon direkt aus der Schmelze weiterverarbeitet werden. Die Finalprodukte der Polymerisation (Granulat, Fäden) sin. I praktisch extraKtfrei. Das Arbeiten unter Vakuum im letzten Studium der Polymerisation ermöglicht nicht nur eine quantitative Entfernung der nichtumgesetzten Monomere, sondern es erhöht auch die Molmasse der Polyester infolge parallel zur Polymerisation ablaufender Veresterungsreaktionen der endständigen Carboxyl- und Hydroxylgruppen.

Ein weiterer Vorzug der erfindungsgemäßen Verfahrensweise betrifft den Polymerisationsverlauf selbst. Uptur Vakuum werden die Polymerisation störende Verunreinigungen, insbesondere Verunreinigungen der Monomere sowie Abbauprodukte der Monomere, Polymere und Initiatoren, die während der Massepolymerisation gebildet werden, aus dem System entfernt, so daß unerwünschte Kettenabbruchreaktionen unterbunden werden. Wie die kettenverknüpfendun Reaktionen der Endgruppen, bewirkt auch die Vermeidung zusätzlicher Kettenabbruchreaktionen eine Erhöhung der Molmasse gegenüber bekannten Verfahrensweisen.

Ausführungsbeispiele

1. Polymerisation von D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion (Vergleichsbeispiel)

18g 3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion werden bei 150"C in Gegenwart von 5mg Zinn-ll-acetat unter Inertgasatmosphäre 25Ii polymerisiert. Das gebildete Poly-D,L-Iactid wird in Chloroform gelöst und in Methanol ausgefällt. Durch das im Polymerisat enthaltene Monomer sowie den relativ hohen Anteil niedermolekularer Produkte ist dieser Löse-Fäll-Prozeß mindestens noch zweimal zu wiederholen, da ansonsten das Poly-D,L-Iactid nur in schmieriger Form isoliert werden kann. Der Masseverlust beträgt 9,5%. Die Grenzviskosität des Polylactide in Chloroform, ermittelt aus Messungen der relativ η Lösungsviskosität bei 2,5g/l < c < 10,0g/l, beträgt [η] = 32,5ml/g

1.1. Polymerisation von D,L-3,6-Dimethyl-1 4-dioxan-2,5-dion (Voryhsichsbeispiel) Ein entsprechend Beispiel 1 hergestelltes PoIy-D,L-Iactid wird nach Erkalten der Schmelze gemahlen und mit Methanol extrahiert. Der Extraktgehalt beträgt 8%, [ηΐ = 31,5ml.'g.

2. Polymerisation von D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion

18g D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion werden bei 15O⁰C in Gegenwart von 5mg Zinn-ll-acetat zunächst 21 h unter Inertgasatmosphäre und anschließend 4 hunter einem Vakuum von 133 Pa polymerisiert. Das gebildete Poly-D,L-Iactid wirrt in Chloroform gelöst und in Methanol ausgefällt, wobei das Polymer gleich nach diesem einmaligen Fällprozeß in pulvriger Form isoliert werden kann. Der Masseverlust beträgt 0,5%, die Grenzviskosität (η) = 41,5ml/g.

2.1. Polymerisation von D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion

Ein entsprechend Beispiel 2 hergestelltes Poly-D,L-Iactid wird nach Erkalten der Schmelze gemahlen und mit Methanol extrahiert. Der Extraktgehalt beträgt 0,3%, [η| = 40ml/g.

2.2. Polymerisation von D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion

18g D,L-3,6-Dimethyl-1,4dioxan-2,5-dion werden bei 13O⁰C in Gegenwart von 7mg Zinn-ll-octoat 23h unter Inertgasatmosphäre und anschließend 2 h unter einem Vakuum von 13Pa polymerisiert. Das Polymer wird entsprechend Beispiel 2 aufgearbeitet. Der Masseverlust nach dem Löse-Fäll-Prozeß beträgt 0,1 %, die Grenzviskosität Ιηΐ = 80ml/g.

2.3. Copolymerisation von D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion (50Mol-%) mit 1,4-Dioxan-2,5-dion (50Mol-%)

9g D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion und 7,3g 1,4-Dioxan-2,5-dion werden in Gegenwart von 5mg Zinn-ll-acetat zunächst 21 h unter Inertgasatmosphäre bei 130⁰C und anschließend 4 h unter einem Vakuum von 133 Pa polymerisiert. Das gebildete PolyfglycolidlöOJ-co-lactidlSO); wird entsprechend Beispiel 2 aufgearbeitet und isoliert. Der Masseverlust beträgt 0,3%, die Grenzviskosität in Dimethylformamid [nj = 40ml/g.

2.4. Copolymerisation von D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion (10Mol-%) mit 1,4-Dioxan-2,5-dion (90Mol-%)

1,8g D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion und 13,1 g 1,4Dioxan-2,5-dion werden entsprechend Beispiel 2 bei 210°C polymerisiert und das gebildete PolyjlactidOOl-co-glycolidOO)) entsprechend Beispiel 2.1. aufgearbeitet und isoliert. Der Extraktgehalt beträgt 0,1 %, die Grenzviskosität in Phenol(1)/Tetrachlorethan(1) [η] = 36ml/g.

2.5. Copolymerisation von D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion (10Mol-% mit 1,4Dioxan-2,5-dion (90Mol-%)

1,8g P,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion und 13,1 g 1,4-Dioxan-2,5-dion werden entsprechend Beispiel 2.4. mit 7 mg Zinn-ll-octoat polymerisiert und entsprechend Beispiel 2.1. extrahiert. Der Extraktgehalt beträgt 0,1%, die Grenzviskosität in Phenol/Tetrachlorethan [η) - 72ml/g.

2.6. Polymerisation von D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5dion

Entsprechend Beispiel 2.2. wurde bei einem Vakuum von 550Pa und 4 h polymerisiert. Der Masseverlust nach dem Löse-Fäll-Prozeß beträgt 0,2%, die Grenzviskosität (η) = 75ml/g.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung monomerfreier, aliphatischen biologisch abbaubarer Hoimo- und Copolyester durch Massepolymerisation der entsprechenden 1,4-Dioxan-2,5-dione unter Inertgasatmosphäre in Gegenwart von Zinrvll-salzen als Initiatoren, gekennzeichnet dadurch, daß nach Erreichen eines Monomerumsatzes von 70 bis 90% das Reaktionsprodukt in der gleichen Verfahrensstufe für die Dauer von 2 bis 4 Stunden unter ainem Vakuum von 13 bis 650Pa gehalten wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß zu- Polymerisation als Monomere Diglycolid und/oder Düactid eingesetzt werden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese hochmolekularer Polyester der Milch- oder Glycolsäure bzw. Copolyester beider Hydroxycarbonsäuren. Diese Polyester können als biologisch abbaubare Trägermaterialien für Wirkstoffe bzw. als Ausgangspolymere für resorbierbares chirurgisches Nahtmaterial in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Biologisch abbaubare natürlich? und synthetische Polymere finden zunehmend Einsau für spezielle Arzneimittelformulierungen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung sowie als Ausgangsmaterial für resorbierbare chirurgische Nähfäden. Bei den f ynthetischen Polymeren haben sich dabei die aliphatischen Polyester der Glykol- und dor Milchsäure bzw. ihrer Copolyester aufgrund ihrer ausgezeichneten Verarbeitungsmöglichkeiten, ihrer breiten Eigenschaftsvarilerbarkeit durch Copolymerisation sowie ihrer Bioverträglichkeit eindeutig durchgesetzt.

Die bekannten technischen Lösungen zur Synthese dieser aliphatischen Polyester und Copolyester der a-Hydroxycarbonsäuren gehen von den cyclischen 1,4-Dioxan-2,5-dionen, wie 1,4-Dioxan-2,5-dion (Diglycolid) oder 3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion (Dilactid), aus, die in Gegenwart von Zinnsalzen in Masse bei Temperaturen von 120-22O⁰C polymerisiert werden. Umsatz und vor allem Molmasse und Molmassenverteilung der gebildeten Polymere hängen in komplexer Form von den Polymerisationsbedingungon (Temperatur, Zeit, inerte Atmosphäre), der Initlatiorkoi ,^entration und der Reinheit der Monomere ab (vgl. beispielsweise F.E.Koho, J.G.van Ommen, J.Feijen: Europ. Polymer J. 19(1983) 1081; K. Jamshidi, R.C.Eberhart, S.-H. Hyan, Y. Ikada: Polymer Preprints ACS 28 [1987] 236). Bei gegebener Monomerreinheit erhält man hohe Molmassen vor allom bei niedriger Temperatur und niedriger Initiatorkonzentration. Die für diese Bedingungen beobachtete geringe Polymerisationsgeschwindigkeit erfordert dann entsprechend lange Polymerisationszeiten von bis zu 300 Stunden. Der gegensinnige Verlauf von Umsatz und Molmasse in Verbindung mit dem Polymerschmelzpunkt und derThermolysetomperatur der Polymere grenzt die Variierbarkeit der Polymerisationsbedingungen stark ein. Detaillierte Angaben zur Polymerisation von Dilactid sowie zur Copolymerisation von Diglycolid mit Dilactid werden beispielsweise in den DE-OS 2257334 und 2827288 gegeben.

Die Herstellung dieser Polyester durch Massepolymerisation führt zwangsweise zum Verbleib des unumgosetzten Monomers im Polymer. Dies beeinträchtigt nicht nur Verformung und Verarbeitung des Polymers, sondern über die boi dar Monomerhydrclyse gebildeten Carboxylgruppen auch das in-vivo-Abbauverhalten (vgl. K. R.Huffman, D J.Cesey: J. Polymer Sei. Polymer Chem. Ed. 23 [1985] 1939). Bekannte Methoden zur Entfernung des Monomers sind mehrmaliges Umfallen (vgl. beispielsweise DE-OS 3430852) bzw. eine Extraktion des Polymers mit einem geeigneten Lösungsmittel für die Monomere. Die Fällung des Polymers kann außer durch Fällungsmittel bei Anwendung schiechter Lösungsmittel auch durch Temperaturerniedrigung erfolgen (DE-OS 3218151). Derartige Reinigungsoperationen bedeuten nicht nur eine zusätzliche Verfahrensstufe, sondern sio können bei der bekannten Hydrolyseempfindlichkeit dieser aliphatischen Polyester auch zu erheblichem Abbau des Polymers führen.

Ziel der Erfindung