BRPI0713060A2

BRPI0713060A2 - polìmero biodegradável/absorvìvel tendo teor reduzido de catalisador de metal e processo para a produção do mesmo

Info

Publication number: BRPI0713060A2
Application number: BRPI0713060-0A
Authority: BR
Inventors: Hidetoshi Arimura; Yoshitake Takahashi; Koji Yamauchi
Original assignee: Gunze Kk
Priority date: 2006-06-28
Filing date: 2007-06-18
Publication date: 2012-04-10
Also published as: US8481673B2; EP2039714B1; WO2008001633A1; CA2653295A1; AU2007264560A1; CA2653295C; EP2039714A4; AU2007264560B2; KR20090023599A; TWI440651B; NZ573125A; US20130066042A1; EP2039714A1; IN2014DN10439A; HK1129123A1; TW200806704A; KR101102475B1; US20090171064A1

Abstract

POLìMERO BIODEGRADáVEL/ABSORVIVEL TENDO TEOR REDUZIDO DE CATALISADOR DE METAL E PROCESSO PARA A PRODUçãO DO MESMO. A presente invenção refere-se a um polímero biodegradável e bio-absorvível seguro tendo um teor de catalisador de metal extremamente baixo, enquanto retém as propriedades desejadas para um implante médico ou similar; e um processo para a produção do mesmo. A presente invenção ainda proporciona um método para redução do teor de um catalisador de metal em um polímero biodegradável e absorvível que pode ser aplicado em uma escala industrial. Um método para produção de um polímero biodegradável e bio-absorvível tendo um teor de catalisador de metal de menos de 1 ppm em termos de um metal compreendendo as etapas de (1) copolimerizaçáo de lactídeo e <>-caprolactona em uma proporção molar oscilando de 40/60 a 60/40 na presença do catalisador de metal para produzir um copoli- mero; e (2) lavagem do copolímero com um solvente misturado compreendendo ácido acético e isopropanol em uma proporção volumétrica oscilando de 25/75 a 45/55 a menos de 400C e secagem do copolímero.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "POLÍMERO BIODEGRADÁVEL/ABSORVÍVEL TENDO TEOR REDUZIDO DE CATALI- SADOR DE METAL E PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DO MESMO".

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a um polímero biodegradável e bio-absorvível tendo um baixo teor de catalisador de metal (teor residual) e um processo para a produção do mesmo. Especificamente, a invenção refe- re-se a uma técnica para reduzir o teor do catalisador de metal no polímero biodegradável e bio-absorvível obtido após síntese usando o catalisador de metal.

TÉCNICA ANTECEDENTE

Exemplos conhecidos de polímeros biodegradáveis e bio- absorvíveis incluem ácido poliláctico, ácido poliglicólico, policaprolactona, carbonato de trimetileno, polidioxano, copolímeros dos mesmos e similares. Eles são degradáveis e absorvíveis in vivo e, assim, são usados em aplica- ções de implante médico, tais como suturas, materiais de união de osso, etc.

Uma vez que um catalisador baseado em metal pesado, tal co- mo octilato de estanho, é amplamente usado para a síntese de tal composto polimérico, o catalisador de metal permanece no composto polimérico sinte- tizado. Quando o composto polimérico é usado como um material para uma aplicação de implante médico, o catalisador de metal é exposto ao corpo com a degradação do polímero. O catalisador de metal, o qual varia de a- cordo com a espécie, pode ter efeitos prejudiciais sobre o corpo humano, tais como imunotoxicidade, toxicidade genética, neurotoxicidade, etc. quan- do presente em determinada concentração ou mais. Portanto, quando o po- límero é usado em uma aplicação de implante médico, o teor residual de catalisador de metal deve ser reduzido tanto quanto possível.

Por outro lado, polímeros para aplicações de implante requerem características de um determinado nível ou mais de um peso molecular, re- sistência, etc. De forma a obter tais polímeros, um catalisador de metal de uma determinada quantidade ou mais deve ser adicionado durante o pro- cesso de polimerização; assim, é requerido remover o catalisador de metal restante no polímero após a reação de polimerização. Contudo, remoção do catalisador de metal não é fácil e é, freqüentemente, acompanhada de difi- culdades industriais.

Por exemplo, em um método descrito no Documento de Patente 1, um composto polimérico é primeiro dissolvido em um solvente orgânico e um catalisador de metal é, então, removido através de reprecipitação. Esse método, contudo, requer uma grande quantidade de solvente e causa uma queda drástica no peso molecular em virtude de dissolução do polímero. Portanto, isso não é apropriado para a produção de materiais (por exemplo, dispositivos médicos) que requerem resistência de um determinado nível ou mais. Além disso, uma vez que o polímero tende a conter muitas bolhas de ar quando reprecipitado, também é provável que o produto moldado do po- límero contenha bolhas. Assim, ele não é adequado para a fabricação indus- trial.

O Documento de Patente 2 divulga um método para a produção de copolímeros de lactídeo e ε-caprolactona; contudo, ele não divulga o teor final de catalisador de metal. A publicação divulga que o catalisador é usado em uma quantidade de 10"7 a 10"3 mol/mol com relação aos monômeros; contudo, os Exemplos divulgam meramente que um catalisador é adicionado em uma quantidade de 10'5 mois (teor de metal: 22 ppm) por mol de monô- mero. A redução adicional do teor de catalisador de metal não é especifica- mente divulgada.

O Documento de Patente 3 divulga um método para obtenção de um polímero biodegradável e bio-absorvível tendo um peso molecular eleva- do através da adição de 1 a 20 ppm de um catalisador de metal e 0,01 a 0,5% em peso de álcool superior ao lactídeo e caprolactona e conduzindo polimerização sob pressão reduzida durante 10 a 40 dias. Contudo, uma vez que a extremidade do polímero obtido através desse método é modificada com um álcool superior, considera-se que o polímero tem diferentes proprie- dades (por exemplo, capacidade de absorção, segurança) do que os políme- ros bio-absorvíveis previamente usados e, assim, vários exames são reque- ridos. Além disso, uma vez que o teor de catalisador de metal usado é muito pequeno, um longo período de polimerização é requerido. Portanto, ele não é industrialmente preferível. Documento de Patente 1:

Publicação de Patente Japonesa Não-Examinada No. S60- 501217, veja Exemplo I, etc. Documento de Patente 2:

Publicação de Patente Japonesa Não-Examinada No. H6- 501045

Documento de Patente 3:

Publicação de Patente Japonesa Não-Examinada No. 2000- 191753

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

O objetivo da presente invenção é proporcionar um polímero bi- odegradável e bio-absorvível seguro tendo um teor de catalisador de metal extremamente baixo, ao mesmo tempo em que retarda as propriedades de- sejadas para um implante médico ou similar; e um processo para a produção do mesmo. A presente invenção ainda objetiva proporcionar um método para redução do teor de um catalisador de metal em um polímero biodegradável e bio-absorvível que pode ser aplicado em uma escala industrial.

Método para Resolver os Problemas

Os presentes inventores conduziram pesquisa extensiva para obter os objetivos acima. Como um resultado, descobriu-se que um polímero biodegradável e bio-absorvível que é obtido através de copolimerização de lactídeo (dímero cíclico de ácido láctico) e ε-caprolactona em uma proporção molar específica na presença de um catalisador de metal é capaz de ter um teor de catalisador de metal de menos de 1 ppm em termos de um metal através de lavagem do polímero com o solvente misturado contendo ácido acético e isopropanol em uma proporção volumétrica específica.

Especificamente, os presentes inventores descobriram que o catalisador de metal pode ser eficazmente removido, sem causar uma queda drástica no peso molecular, através de copolimerização de lactídeo (dímero cíclico de ácido láctico) e ε-caprolactona em uma proporção molar oscilando de 40/60 a 60/40 usando um catalisador de metal para produzir um copolí- mero e lavagem do copolímero com um solvente misturado compreendendo ácido acético e isopropanol em uma proporção volumétrica oscilando de 25/75 a 45/55 e secagem do copolímero. Aqui depois, a presente invenção é algumas vezes referida como "Primeira Modalidade".

Os presentes inventores ainda descobriram que o catalisador de metal pode ser eficazmente removido, sem causar uma queda drástica no peso molecular, através de copolimerização de lactídeo (dímero cíclico de ácido láctico) e ε-caprolactona em uma proporção molar oscilando de 65/35 a 85/15 usando um catalisador de metal para produzir um copolímero e la- vagem do copolímero com o solvente misturado compreendendo ácido acé- tico e isopropanol em uma proporção volumétrica oscilando de 45/55 a 55/45 e secagem do copolímero. Aqui depois, a presente invenção é algumas ve- zes referida como "Segunda Modalidade".

A invenção é explicada abaixo em mais detalhes.

Primeira Modalidade

1. Polímero biodegradável e bio-absorvível

O polímero biodegradável e bio-absorvível da presente invenção é um copolímero de lactídeo/e-caprolactona o qual compreende lactídeo e ε- caprolactona em uma proporção molar oscilando de 40/60 a 60/40 e, de pre- ferência, 45/55 a 55/45.

O polímero biodegradável e bio-absorvível da invenção tem um peso molecular médio (Mw) de cerca de 50.000 a cerca de 800.000 e, parti- cularmente, cerca de 100.000 a cerca de 500.000. Dentro da faixa descrita acima, o polímero é adequadamente usado como um implante médico em vista de propriedades tais como resistência, degradabilidade e processabili- dade.

Um metal incluído no polímero biodegradável e bio-absorvível é derivado de um catalisador de metal usado em uma reação de polimerização para produção do polímero biodegradável e bio-absorvível mencionado a- baixo. Exemplos de tais metais incluem sódio, potássio, alumínio, titânio, zinco, estanho, etc. Por exemplo, quando octilato de estanho é usado na reação de polimerização, estanho será o principal metal contido no polímero.

O polímero biodegradável e bio-absorvível da presente invenção tem um teor de catalisador de metal extremamente baixo de menos de 1 ppm em termos de um metal. O teor do catalisador de metal (em termos de um metal) no polímero é, de preferência, de 0,1 a 0,95 ppm, mais preferi- velmente 0,1 a 0,7 ppm e, mais preferivelmente, 0,1 a 0,5 ppm. Assim, mesmo quando o polímero biodegradável e bio-absorvível da invenção é usado como um implante médico, há pouca possibilidade de causar imuno- toxicidade, toxicidade genética, neurotoxicidade, etc. no corpo humano.

O teor de catalisador de metal (em termos de um metal) é medi- do como segue. Uma mistura de ácido sulfúrico/ácido nítrico (1:1, proporção volumétrica) é adicionada ao polímero e, então, aquecida para degradar um componente orgânico. Metal na mistura resultante é quantificada usando uma máquina de espectrometria de emissão de plasma com referência a uma solução de metal padrão. O Exemplo de Teste 1-1(1) ilustra um exemplo de medição no qual octilato de estanho é usado como um catalisador. 2. Produção de polímero biodegradável e bio-absorvível

O polímero biodegradável e bio-absorvível da presente invenção tendo um baixo teor de catalisador de metal é produzido através de polimeri- zação de lactídeo e ε-caprolactona na presença de um catalisador de metal para produzir um copolímero, lavagem do copolímero com um solvente mis- turado compreendendo ácido acético e isopropanol em uma proporção vo- lumétrica oscilando de 27/75 a 45/55 e secagem do copolímero. De acordo com o método de produção, o teor de catalisador de metal (em termos de um metal) no polímero biodegradável e bio-absorvível pode ser reduzido pa- ra menos de 1 ppm.

O método de produção é explicado em detalhes abaixo. (1) Produção de Copolímero

O copolímero é produzido através de copolimerização de lactí- deo e ε-caprolactona na presença de um catalisador de metal.

Um ácido láctico que forma o lactídeo pode ser qualquer um dos seguintes: L-forma, D-forma ou DL-forma mas é, de preferência, L-forma. Exemplos de catalisadores de metal incluem aqueles contendo grupos sódio, potássio, alumínio, titânio, zinco, estanho ou similares. Exem- plos específicos incluem etóxido de sódio, t-butóxido de potássio, trietil alu- mínio, titanato de tetrabutila, octilato de estanho (II), 2-etilhexanoato de es- tanho, acetato de trifenilestanho, óxido de estanho, óxido de dibutilestanho, oxalato de estanho, cloreto de estanho, dilaurato de dibutilestanho, etc. Des- ses, octilato de estanho (II) é preferível em vista de reatividade e segurança na reação de polimerização.

A quantidade usada do catalisador de metal é cerca de 100 a cerca de 1.000 ppm (cerca de 29 a cerca de 290 ppm em termos de um me- tal) e, de preferência, cerca de 200 a cerca de 700 ppm (48 a 203 ppm em termos de um metal) com relação ao teor em peso na mistura de lactídeo e ε-caprolactona.

Usando o catalisador de metal na faixa descrita acima, um copo- límero que tem um peso molecular, resistência ou propriedade similares a- dequadas para aplicações de implante pode ser produzido em um período de tempo mais curto. Quando a quantidade de catalisador de metal a ser adicionado é muito pequena, um grande número de monômeros permane- cem não reagidos ou a reação requer muito tempo, resultando em um polí- mero que é inadequado para fabricação industrial. Ainda, um polímero tendo um grande grau de polimerização (um peso molecular elevado) não pode ser obtido e, assim, não é preferível.

O copolímero pode ser produzido através de sujeição de lactídeo e ε-caprolactona a uma reação de polimerização publicamente conhecida, tal como polimerização em massa, na presença de um catalisador de metal. Especificamente, o lactídeo e ε-caprolactona são introduzidos em um vaso de reação e, então, o catalisador de metal é adicionado ao mesmo de modo que o catalisador de metal está contido em uma quantidade de cerca de 200 a cerca de 700 ppm (48 a 203 ppm em termos de um metal). Polimerização em massa é, então, realizada sob uma atmosfera de nitrogênio ou sob pres- são reduzida de acordo com um método conhecido durante 2 a 20 dias a 110 a 180°C. O peso molecular médio (Mw) do copolímero de ácido láctico-ε- caprolactona resultante é cerca de 50.000 a cerca de 800.000 e, de prefe- rência, cerca de 100.000 a cerca de 500.000.

Nesse estágio, o teor do catalisador de metal (em termos de um metal) no copolímero é equivalente ao teor do metal derivado do catalisador de metal usado na reação de polimerização, isto é, 48 a 203 ppm. (2) Lavagem de copolímero

O teor de catalisador de metal (em termos de um metal) é redu- zido para menos de 1 ppm através de lavagem do copolímero obtido acima na etapa (1) em um solvente misturado contendo ácido acético e isopropanol em uma proporção volumétrica de 25/75 a 45/55, em menos de 40°C.

Primeiro, é preferido que o copolímero seja pulverizado usando um triturador ou similar em grãos tendo um diâmetro médio de partícula de cerca de 0,3 a cerca de 4 mm de forma a melhorar a eficiência de lavagem do copolímero com um elevado teor de metal. O diâmetro médio de partícula é medido usando os seguintes métodos: seleção das partículas usando pe- neiras tendo vários tamanhos de malha e cálculo do diâmetro médio de par- tícula baseado na proporção em peso de cada uma das porções seleciona- das; ou tomar uma determinada quantidade das partículas e observar o diâ- metro de cada uma das partículas por meio de um microscópio.

O solvente de lavagem é uma mistura compreendendo ácido acético e isopropanol. O solvente misturado tem uma função de permeação através do polímero pulverizado para permitir que o ácido acético e catalisa- dor de metal produzam um complexo de quelato, o qual tem de ser extraído na solução. A proporção volumétrica de ácido acético e isopropanol nos sol- ventes misturados está na faixa de 25/75 a 45/55 e, de preferência, na faixa de 27/73 a 43/57. Se necessário, uma pequena quantidade de acetato de etila pode ser adicionada além do isopropanol. Nesse caso, a proporção vo- lumétrica do isopropanol e acetato de etila é cerca de 99/1 a cerca de 70/30. O solvente misturado pode ser ajustado para ter um pH de cerca de 2 a cer- ca de 6.

O teor (proporção no banho) do solvente misturado usado na lavagem é, por exemplo, de não menos do que 1 L, de preferência não me- nos do que 3 L e, mais preferivelmente, na faixa de cerca de 3 a cerca de 10 L por lavagem, com relação a 1 kg de peso seco do polímero. O método de lavagem empregado é tal que o polímero é imerso no solvente misturado tendo uma temperatura de menos de 40°C e, de preferência, cerca de 15 a cerca de 30°C e, então, agitado. O solvente misturado é trocado 5 vezes ou mais e, de preferência, cerca de 6 a cerca de 12 vezes. O processo de lava- gem leva um total de 48 horas ou mais e, de preferência, cerca de 48 horas a cerca de 96 horas.

Nos estágios iniciais de lavagem, uma vez que uma grande quantidade de catalisador de metal permanece no polímero, é preferível que a proporção no banho do solvente seja relativamente aumentada (por exem- plo, cerca de 4 a cerca de 8 L com relação a 1 kg de peso seco do polímero) e/ou que o tempo de troca do solvente de lavagem seja reduzido cada vez. Durante a metade posterior da lavagem, é preferível que a proporção no ba- nho do solvente seja minimizada (cerca de 3 a cerca de 6 L com relação a 1 kg de peso seco do polímero) e/ou que o tempo de lavagem seja prolonga- do.

Ainda, se necessário, é preferível que o ácido acético seja remo- vido lavando o polímero com isopropanol para prevenir a redução de peso molecular após longo armazenamento.

O polímero, após lavagem, sofre um processo de secagem. A secagem é conduzida em torno de 15 a cerca de 60°C e, de preferência, cerca de 20 a cerca de 50°C, durante 6 horas ou mais e, de preferência, du- rante cerca de 10 a 150 horas, para remover um solvente orgânico. É prefe- rível que pré-secagem seja primeiro realizada a cerca de 20 a cerca de 35°C durante cerca de 10 a cerca de 30 horas para remover o isopropanol e, en- tão, secagem seja realizada em torno de 35 a cerca de 50°C durante cerca de 40 a cerca de 100 horas. Ambos os processos de secagem são conduzi- dos sob pressão normal a reduzida (por exemplo, cerca de 0,01 a cerca de 0,1 Pa) e são, de preferência, conduzidas in vácuo em cerca de 0,01 a cerca de 0,05 Pa. A redução de peso molecular do polímero pode ser impedida tanto quanto possível empregando tais condições de secagem.

O polímero biodegradável e bio-absorvível da presente invenção é produzido no processo antes mencionado. O teor de catalisador de metal (em termos de um metal) do polímero biodegradável e bio-absorvível é me- nos de 1 ppm, de preferência 0,1 a 0,95 ppm, mais preferivelmente 0,1 a 0,7 ppm e ainda, de preferência, 0,1 a 0,5 ppm.

O peso molecular médio (Mw) do polímero biodegradável e bio- absorvível é cerca de 50.000 a cerca de 800.000, de preferência cerca de 100.000 a cerca de 650.000 e, mais preferivelmente, cerca de 210.000 a cerca de 500.000. Particularmente, a taxa de retenção do peso molecular médio do copolímero após lavagem com relação àquele antes de lavagem é 75% ou mais e, ainda, 80% ou mais. De acordo com o método da presente invenção, a redução do peso molecular durante o processo de lavagem pode ser suprimido tanto quanto possível.

3. Aplicação

O polímero biodegradável e bio-absorvível da presente invenção tem um teor de catalisador de metal extremamente baixo de menos de 1 ppm (em termos de um metal) e é seguro quando incrustado no corpo. Outra característica da invenção é sua fácil fabricação geral. Portanto, ele é, ade- quadamente, usado como um material para um dispositivo médico (um im- plante médico, etc.). Exemplos de implantes médicos incluem suturas, mate- riais para união de ossos, materiais para fixação de fraturas, materiais para suplementação tecidual, materiais para reforço tecidual, materiais para co- bertura tecidual, materiais de base para regeneração tecidual, materiais prostéticos teciduais, materiais antiadesivos, vasos sangüíneos artificiais, válvulas artificiais, stents, grampos, tecidos de fibra, materiais hemostáticos, adesivos, agentes de revestimento, etc., os quais podem ser feitos através de métodos de produção conhecidos.

Segunda Modalidade

1. Polímero biodegradável e bio-absorvível

O polímero biodegradável e bio-absorvível da presente invenção é um copolímero de lactídeo/e-caprolactona o qual compreende lactídeo e ε- caprolactona em uma proporção molar oscilando de 65/35 a 85/15 e,, de preferência, 70/30 a 80/20.

O polímero biodegradável e bio-absorvível da invenção tem um peso molecular médio (Mw) cerca de 50.000 a cerca de 800.000 e, particu- larmente, cerca de 100.000 a cerca de 500.000. Dentro da faixa descrita a- cima, o polímero é, adequadamente, usado como um implante médico em vista de propriedades tais como resistência, degradabilidade e processabili- dade.

Um metal incluído no polímero biodegradável e bio-absorvível é derivado de um catalisador de metal usado em uma reação de polimerização para a produção do polímero biodegradável e bio-absorvível mencionado abaixo. Exemplos de tais metais incluem sódio, potássio, alumínio, titânio, zinco, estanho, etc. Por exemplo, quando octilato de estanho é usado na reação de polimerização, estanho será o principal metal contido no polímero.

O polímero biodegradável e bio-absorvível da presente invenção tem um teor de catalisador de metal extremamente baixo de menos de 1 ppm em termos de um metal. O teor do catalisador de metal (em termos de um metal) no polímero é, de preferência, de 0,1 a 0,95 ppm, mais preferi- velmente 0,1 a 0,7 ppm e, ainda de preferência, 0,1 a 0,5 ppm. Assim, mes- mo quando o polímero biodegradável e bio-absorvível da invenção é usado como um implante médico, há pouca possibilidade de causar imunotoxicida- de, toxicidade genética, neurotoxicidade, etc. no corpo humano.

O teor de catalisador de metal (em termos de um metal) é medi- do como segue. Uma mistura de ácido sulfúrico/ácido nítrico (proporção vo- lumétrica de 1:1) é adicionada ao polímero e, então, aquecida para degradar um componente orgânico. Metal na mistura resultante é quantificado usando uma máquina de espectrometria de emissão de plasma com referência a uma solução-padrão de metal. O Exemplo de teste 11-1(1) ilustra um exemplo de medição no qual octilato de estanho é usado como um catalisador.

2. Produção de polímero biodegradável e bio-absorvível

O polímero biodegradável e bio-absorvível da presente invenção tendo baixo teor de catalisador de metal é produzido através de lactídeo e ε- caprolactona na presença de um catalisador de metal para produzir um co- polímero, lavagem do copolímero com um solvente misturado compreen- dendo ácido acético e isopropanol em uma proporção volumétrica oscilando de 45/55 a 55/45 e secagem do copolímero. De acordo com o método de produção, o teor de catalisador de metal (em termos de um metal) no polí- mero biodegradável e bio-absorvível pode ser reduzido para menos de 1 ppm.

O método de produção é explicado em detalhes abaixo.

(1) Produção de copolímero

Um ácido láctico que forma o lactídeo pode ser qualquer um dos seguintes: L-forma, D-forma ou DL-forma mas é, de preferência, L-forma.

Exemplos de catalisadores de metal incluem aqueles contendo grupos sódio, potássio, alumínio, titânio, zinco, estanho ou similares. Exem- plos específicos incluem etóxido de sódio, t-butóxido de potássio, trietil alu- mínio, titanato de tetrabutila, octilato de estanho (II), 2-etilhexanoato de es- tanho, acetato de trifenilestanho, óxido de estanho, óxido de dibutilestanho, oxalato de estanho, cloreto de estanho, dilaurato de dibutilestanho, etc. Des- ses, octilato de estanho (II) é preferível em vista de reatividade e segurança na reação de polimerização.

Usando o catalisador de metal na faixa descrita acima, um copo- límero que tem um peso molecular, resistência ou propriedade similares a- dequadas para aplicações de implante pode ser produzido em um período de tempo mais curto. Quando a quantidade de catalisador de metal a ser adicionado é muito pequena, um grande número de monômeros permane- cem não reagidos ou a reação requer muito tempo, resultando em um poli- mero que é inadequado para fabricação industrial. Ainda, um polímero tendo um grande grau de polimerização (um peso molecular elevado) não pode ser obtido e, assim, não é preferível.

O copolímero pode ser produzido através de sujeição de lactídeo e ε-caprolactona a uma reação de polimerização publicamente conhecida, tal como polimerização em massa, na presença de um catalisador de metal. Especificamente, o lactídeo e ε-caprolactona são introduzidos em um vaso de reação e, então, o catalisador de metal é adicionado ao mesmo de modo que o catalisador de metal está contido em uma quantidade de cerca de 200 a cerca de 700 ppm (48 a 203 ppm em termos de um metal). Polimerização em massa é, então, realizada sob uma atmosfera de nitrogênio ou sob pres- são reduzida de acordo com um método conhecido durante 2 a 20 dias a 110 a 180°C.

O peso molecular médio (Mw) do copolímero de ácido láctico-ε- caprolactona resultante é cerca de 50.000 a cerca de 800.000 e, de prefe- rência, cerca de 100.000 a cerca de 500.000.

O teor de catalisador de metal (em termos de um metal) é redu- zido para menos de 1 ppm através de lavagem do copolímero obtido acima na etapa (1) em um solvente misturado contendo ácido acético e isopropanol em uma proporção volumétrica de 45/55 a 55/45, em menos de 40°C. 25 Primeiro, é preferido que o copolímero seja pulverizado usando

um triturador ou similar em grãos tendo um diâmetro médio de partícula de cerca de 0,3 a cerca de 4 mm de forma a melhorar a eficiência de lavagem do copolímero com um elevado teor de metal. O diâmetro médio de partícula é medido usando os seguintes métodos: seleção das partículas usando pe- neiras tendo vários tamanhos de malha e cálculo do diâmetro médio de par- tícula baseado na proporção em peso de cada uma das porções seleciona- das; ou tomar uma determinada quantidade das partículas e observar o diâ- metro de cada uma das partículas por meio de um microscópio.

O solvente de lavagem é uma mistura compreendendo ácido acético e isopropanol. O solvente misturado tem uma função de permeação através do polímero pulverizado para permitir que o ácido acético e catalisa- dor de metal produzam um complexo de quelato, o qual tem de ser extraído na solução. A proporção volumétrica de ácido acético e isopropanol nos sol- ventes misturados está na faixa de 45/55 a 55/45 e, de preferência, na faixa de 47/53 a 53/47. Se necessário, uma pequena quantidade de acetato de etila pode ser adicionada além do isopropanol. Nesse caso, a quantidade de acetato de etila é de 20% ou menos em volume e, de preferência, cerca de 10% em volume com relação à quantidade de isopropanol.

O teor (proporção no banho) do solvente misturado usado na lavagem é, por exemplo, de não menos do que 1 L, de preferência não me- nos do que 3 L e, mais preferivelmente, na faixa de cerca de 3 a cerca de 10 L por lavagem, com relação a 1 kg de peso seco do polímero. O método de lavagem empregado é tal que o polímero é imerso no solvente misturado tendo uma temperatura de menos de 40°C e, de preferência, cerca de 15 a cerca de 30°C e, então, agitado. O solvente misturado é trocado 4 vezes ou mais e, de preferência, cerca de 5 a cerca de 9 vezes. O processo de Iava- gem leva um total de 30 horas ou mais e, de preferência, cerca de 30 horas a cerca de 72 horas.

Nos estágios iniciais de lavagem, uma vez que uma grande quantidade de catalisador de metal permanece no polímero, é preferível que a proporção no banho do solvente seja relativamente aumentada (por exem- pio, cerca de 4 a cerca de 8 L com relação a 1 kg de peso seco do polímero) e/ou que o tempo de troca do solvente de lavagem seja reduzido cada vez. Durante a metade posterior da lavagem, é preferível que a proporção no ba- nho do solvente seja minimizada (cerca de 3 a cerca de 6 L com relação a 1 kg de peso seco do polímero) e/ou que o tempo de lavagem seja prolonga- do.

O polímero, após lavagem, sofre um processo de secagem. A secagem é conduzida em torno de 15 a cerca de 60°C e, de preferência, cerca de 20 a cerca de 50°C, durante 6 horas ou mais e, de preferência, du- rante cerca de 10 a 150 horas, para remover um solvente orgânico. É prefe- rível que pré-secagem seja primeiro realizada a cerca de 20 a cerca de 35°C durante cerca de 10 a cerca de 30 horas para remover o isopropanol e, en- tão, secagem seja realizada em torno de 35 a cerca de 50°C durante cerca de 40 a cerca de 100 horas. Ambos os processos de secagem são conduzi- dos sob pressão normal a reduzida (por exemplo, cerca de (0,01) a cerca de (0,1 Pa)) e são, de preferência, conduzidas in vácuo em cerca de 0,01 a cer- ca de 0,05 Pa. A redução de peso molecular do polímero pode ser impedida tanto quanto possível empregando tais condições de secagem.

3. Aplicação

EFEITOS DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção (Primeira e Segunda Moda- lidades), um polímero biodegradável e bio-absorvível tendo um teor reduzido de metal derivado de um catalisador de metal usado em uma reação de po- limerização e uma pequena redução no peso molecular podem ser obtidos através de lavagem do polímero obtido após uma reação de polimerização de lactídeo e ε-caprolactona com um solvente misturado contendo ácido acético e isopropanol em uma proporção especificada e secagem do políme- ro. O polímero biodegradável e bio-absorvível resultante é comparável com polímeros conhecidos quanto às propriedades físico-químicas e pode ser processado através de um método industrial geral. Assim, ele é, adequada- mente, usado como um material para uma aplicação médica (um implante médico).

Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1 é um gráfico mostrando a relação entre a temperatura de secagem e a taxa de retenção de peso molecular do polímero obtido no

Exemplo de Teste 1-3.

A figura 2 é um gráfico mostrando a reação entre a temperatura de secagem e a taxa de retenção do polímero obtido no Exemplo de Teste II-3.

MELHOR MODO PARA REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

A invenção será descrita em detalhes abaixo, com referência aos Exemplos de Produção, Exemplos e Exemplos de Teste.

Primeira Modalidade Exemplo de Produção 1-1

Lactídeo e ε-caprolactona (50:50, proporção molar) foram intro- duzidos em um tubo de vidro de reação e 300 ppm de octilato de estanho (87 ppm em termos de um metal estanho) foram adicionados ao mesmo. Polimerização foi realizada sob uma atmosfera de nitrogênio usando um mé- todo conhecido para, desse modo, obter um polímero tendo um peso mole- cular médio de 400.000. O polímero foi pulverizado usando um triturador em um polímero granulado tendo um diâmetro médio de partícula de 3,0 mm. A quantidade de estanho restante no polímero foi de 80 ppm.

O diâmetro médio de partícula foi determinado a partir da pro- porção em peso usando peneiras tendo diferentes tamanhos de malha.

Exemplo de Teste 1-1

O polímero obtido no Exemplo de Produção 1-1 foi imerso, por 1 kg em peso do polímero, em 5 L da solução misturada mostrada na Tabela 1 e agitado a 20°C durante 4 horas usando um dispositivo de agitação. A solu- ção foi substituída e agitada durante 4 horas. Ainda, a solução foi substituída e agitada novamente durante 16 horas. Essa série de procedimentos foi re- petida três vezes. Especificamente, o polímero foi lavado com uma solução tendo os mesmos componentes nove vezes, durante 72 horas no total. Sub- seqüentemente, o polímero foi imerso em 5 L de isopropanol e agitado a 20°C durante uma hora. Ainda, a solução foi substituída e lavada sob agita- ção com isopropanol durante uma hora.

O polímero resultante foi seco a vácuo a 30°C durante 24 horas ((0,01 Pa)) e, então, seco a vácuo a 40°C durante 48 horas para remover o solvente.

O polímero resultante foi medido com relação ao teor de catali- sador de metal (teor residual de estanho) e taxa de retenção de peso mole- cular. Os resultados são mostrados na Tabela 1. Os métodos de medição são como segue.

(1) Medição do teor de catalisador de metal

O polímero resultante foi adicionado a uma mistura de ácido sul- fúrico/ácido nítrico (1:1, proporção volumétrica) e gradualmente aquecido para degradar um componente orgânico. Uma solução-padrão de estanho comercialmente disponível (dihidrato de cloreto de estanho, produzida pela Wako Pure Chemical Industries, Ltda.) foi usada como um padrão e quantifi- cada usando uma máquina de espectrometria por emissão de plasma (um modelo CID-AP, produzido pela Nippon Jarrell-Ash Co. Ltda.). (2) Medição de peso molecular

O polímero foi dissolvido em clorofórmio e o peso molecular mé- dio (Mw) foi medido através de cromatografia por permeação de gel (GPC) usando padrões de poliestireno. A taxa de retenção de peso molecular (%) foi obtida através da seguinte fórmula.

Taxa de retenção de peso molecular (%) = (o peso molecular médio do po- límero após lavagem) / (o peso molecular médio do polímero antes de lava- gem) χ 100

Tabela 1

<table>table see original document page 18</column></row><table>

Teor de estanho residual

A: menos de 1 ppm, B: 1 a menos de 6 ppm, C: 6 ppm ou mais. Taxa de retenção de peso molecular

A: 70 a 100%, B: 60 a menos de 75%, C: menos de 60% A Tabela 1 revela que os polímeros dos Exemplos 1-1 a I-3 ti- nham um teor residual de estanho reduzido, o qual foi derivado do catalisa- dor de metal de menos de 1 ppm, mantêm uma elevada taxa de retenção de peso molecular após lavagem e não tinham problemas com a aparência. Ainda, houve pouca alteração nas propriedades físicas antes e após lava- gem.

Inversamente, nos Exemplos Comparativos 1-1 e 1-2, a taxa de retenção de peso molecular era excelente, mas o teor de estanho residual se tornou maior. O polímero no Exemplo Comparativo I-3 foi dissolvido porque ácido acético estava contido em uma grande quantidade.

Exemplo de Teste 1-2

Relação entre a temperatura de lavagem e o teor de estanho residual e taxa de retenção de peso molecular

O polímero obtido no Exemplo de Produção 1-1 foi imerso, por 1 kg em peso do polímero, em 5 L da solução misturada do Exemplo 1-1 mos- trada na Tabela 1. Cada solução foi agitada a 20°C, 30°C e 40°C durante 4 horas usando um dispositivo de agitação. A solução foi substituída e agitada durante 4 horas. Ainda, a solução foi substituída e agitada novamente duran- te 16 horas. Essa série de procedimentos foi repetida três vezes. Especifi- camente, a mistura foi lavada com uma solução tendo os mesmos compo- nentes nove vezes durante 72 horas no total.

Vinte gramas do polímero foram coletados durante o processo de lavagem, especificamente após término de cada uma das 3â, 5â, 6a, 8§ e 9ã etapas de lavagem. O polímero coletado foi imerso em 100 ml_ de isopro- panol e agitado a 20°C durante uma hora usando um dispositivo de agitação. A solução foi substituída e agitada durante uma hora. Especificamente, a solução foi lavada com isopropanol sozinho durante duas horas no total. O polímero resultante foi seco a vácuo a 30°C durante 24 horas (0,01 Pa) e seco a vácuo novamente a 40°C durante 48 horas (0,01 Pa) para remover o solvente.

O teor de catalisador de metal (o teor residual de estanho) e a taxa de retenção de peso molecular do polímero resultante foram medidos. Os resultados são mostrados na Tabela 2. O método de medição usado foi o mesmo conforme aquele descrito no Exemplo de Teste 1-1.

A Tabela 2 mostra alterações temporais da temperatura de lava- gem e teor de estanho residual. A Tabela 3 mostra alterações temporais da temperatura de lavagem e taxa de retenção de peso molecular. Tabela 2

Teor de estanho residual (ppm)

<table>table see original document page 20</column></row><table>

Partes em diagonal: menor do que os limites de detecção (0,5 ppm)

Tabela 3

<table>table see original document page 20</column></row><table>

A Tabela 2 revela que o teor de estanho residual foi reduzido, em qualquer temperatura, para menos de 1 ppm através do método de lava- gem da presente invenção. O tempo requerido para redução do teor de es- tanho residual para menos de 1 ppm foi o mais curto quando lavagem foi conduzida a 40°C; contudo, a Tabela 3 revela que o peso molecular foi grandemente reduzido com o tempo a 40°C.

Por outro lado, a Tabela 2 mostra que não houve diferença a- centuada no tempo requerido para obter um teor de estanho residual de me- nos de 1 ppm entre a temperatura de lavagem de 20°C e 30°C. A Tabela 3 mostra que a taxa de retenção de peso molecular a 20°C provavelmente era maior do que a 30°C.

Exemplo de Teste I-3

Relação entre a temperatura de secagem e a taxa de retenção de peso mo- lecular

O polímero obtido no Exemplo de Produção 1-1 sofreu as etapas antes da etapa de secagem de acordo com o método de lavagem do Exem- plo 1-1 do Exemplo de Teste 1-1.0 polímero obtido após lavagem foi seco a 30°C durante 24 horas e, então, seco a vácuo (0,01 Pa) a 40°C durante 48 horas ou a 70°C durante 12 horas para remover o solvente.

A figura 1 revela que a taxa de retenção de peso molecular do polímero obtido através de secagem a 40°C (Exemplo 1-1) é de 82,2%; con- tudo, a taxa de retenção de peso molecular do polímero obtido através de secagem a 70°C foi grandemente reduzida para 61,0%.

Segunda Modalidade

Exemplo de Produção 11-1

Lactídeo e ε-caprolactona (75:25, proporção molar) foram intro- duzidos em um tubo de vidro de reação e 300 ppm de octilato de estanho (87 ppm em termos de um metal estanho) foram adicionados ao mesmo. Polimerização foi realizada sob uma atmosfera de nitrogênio usando um mé- todo conhecido para, desse modo, obter um polímero tendo um peso mole- cular médio de 700.000. O polímero foi pulverizado usando um triturador em um polímero granulado tendo um diâmetro médio de partícula de 3,0 mm. A quantidade de estanho restante no polímero foi de 80 ppm.

Exemplo de Teste 11-1

O polímero obtido no Exemplo de Produção 11-1 foi imerso, por 1 kg em peso do polímero, em 5 L da solução misturada mostrada na Tabela 4 e agitado a 20°C durante 4 horas usando um dispositivo de agitação. A solu- ção foi substituída e agitada durante 4 horas. Ainda, a solução foi substituída e agitada novamente durante 16 horas. Essa série de procedimentos foi re- petida duas vezes.

Especificamente, o polímero foi lavado com uma solução tendo os mesmos componentes seis vezes durante 48 horas no total. Subseqüen- temente, o polímero foi imerso em 5 L de isopropanol e agitado a 20°C du- rante uma hora. Ainda, a solução foi substituída e lavada sob agitação com isopropanol durante uma hora.

O polímero resultante foi seco a vácuo a 30°C durante 24 horas (0,01 Pa) e, então, seco a vácuo a 40°C durante 48 horas para remover o solvente.

O polímero resultante foi medido com relação ao teor de catali- sador de metal (teor residual de estanho) e peso molecular. Os resultados são mostrados na Tabela 4. Os métodos de medição são como segue.

(1) Medição do teor de catalisador de metal

O polímero resultante foi adicionado a uma mistura de ácido sul- fúrico/ácido nítrico (1:1, proporção volumétrica) e gradualmente aquecido para degradar um componente orgânico. Uma solução-padrão de estanho comercialmente disponível (díhidrato de cloreto de estanho, produzida pela Wako Pure Chemical Industries, Ltda.) foi usada como um padrão e quantifi- cada usando uma máquina de espectrometria por emissão de plasma (um modelo CID-AP, produzido pela Nippon Jarrell-Ash Co. Ltda.).

(2) Medição de peso molecular

O polímero foi dissolvido em clorofórmio e o peso molecular mé- dio (Mw) foi medido através de cromatografia por permeação de gel (GPC) usando padrões de poliestireno. A taxa de retenção de peso molecular (%) foi obtida através da seguinte fórmula. Taxa de retenção de peso molecular (%) = (o peso molecular médio do polímero após lavagem) / (o peso molecu- lar médio do polímero antes de lavagem) χ 100

Tabela 4

<table>table see original document page 22</column></row><table> <table>table see original document page 23</column></row><table>

Teor de estanho residual

A: 70 a 100%, B: 60 a menos de 75%, C: menos de 60%

A Tabela 4 revela que o polímero do Exemplo 11-1 tinha um teor residual de estanho reduzido, o qual foi derivado do catalisador de metal de menos de 1 ppm, mantém uma elevada taxa de retenção de peso molecular após lavagem e não tinha problemas com a aparência. Ainda, houve pouca alteração nas propriedades físicas antes e após lavagem.

Inversamente, nos Exemplos Comparativos II-2 a II-5, o teor de estanho residual excedia a 1 ppm e, ainda, a taxa de retenção de peso mo- lecular era grandemente reduzida no Exemplo Comparativo II-2. O polímero nos Exemplos Comparativos 11-1 e II-6 foram dissolvidos.

Exemplo de Teste II-2

O polímero obtido no Exemplo de Produção 11-1 foi imerso, por 1 kg em peso do polímero, em 5 L da solução misturada do Exemplo 11-1 mos- trada na Tabela 4. Cada solução foi agitada a 20°C ou 40°C durante 4 horas usando um dispositivo de agitação. A solução foi substituída e agitada du- rante 4 horas. Ainda, a solução foi substituída e agitada novamente durante 16 horas. Essa série de procedimentos foi repetida duas vezes. Especifica- mente, a mistura foi lavada com uma solução tendo os mesmo componentes seis vezes durante 48 horas no total.

Vinte gramas do polímero foram coletados durante o processo de lavagem, especificamente após término de cada uma das 2-, 3a, 5§ e 6- etapas de lavagem. O polímero coletado foi imerso em 100 ml_ de isopropa- nol e agitado a 20°C durante uma hora usando um dispositivo de agitação. A solução foi substituída e agitada durante uma hora. Especificamente, a solu- ção foi lavada com isopropanol sozinho durante duas horas no total. O polí- mero resultante foi seco a vácuo a 30°C durante 24 horas (0,01 Pa) e seco a vácuo novamente a 40°C durante 48 horas (0,01 Pa) para remover o solven- te.

A Tabela 5 mostra alterações temporais da temperatura de lava- gem e teor de estanho residual. A Tabela 6 mostra alterações temporais da temperatura de lavagem e taxa de retenção de peso molecular.

Tabela 5

Teor de estanho residual (ppm

<table>table see original document page 24</column></row><table> Tabela 6 Taxa de retenção de peso molecular (%)

<table>table see original document page 24</column></row><table>

A Tabela 5 revela que o teor de estanho residual foi reduzido, em qualquer temperatura, para menos de 1 ppm através do método de lava- gem da presente invenção. O tempo requerido para redução do teor de es- tanho residual para menos de 1 ppm foi o mais curto quando a lavagem foi conduzida a 40°C; contudo, a Tabela 6 revela que o peso molecular foi grandemente reduzido com o tempo a 40°C. Por outro lado, a taxa de reten- ção de peso molecular foi mantida em uma taxa elevada (90% ou mais) a uma temperatura de lavagem de 20°C. Exemplo de Teste 11-3

O polímero obtido no Exemplo de Produção 11-1 sofreu as etapas antes da etapa de secagem de acordo com o método de lavagem do Exem- plo de Teste 11-1. O polímero obtido após lavagem foi seco a 30°C durante 24 horas e, então, seco a vácuo (0,01 Pa) a 40°C durante 48 horas ou a 70°C durante 12 horas para remover o solvente.

A figura 2 revela que a taxa de retenção de peso molecular do polímero obtido através de secagem a 40°C (Exemplo 11-1) é de 78,7%; con- tudo, a taxa de retenção de peso molecular do polímero obtido através de secagem a 70°C foi grandemente reduzida para 54,6%.

Claims

1. Polímero biodegradável e bio-absorvível compreendendo um copolímero de lactídeo e ε-caprolactona, o polímero tendo um teor de catali- sador de metal de menos de 1 ppm em termos de um metal.

2. Polímero biodegradável e bio-absorvível de acordo com a rei- vindicação 1, em que o polímero compreende um copolímero de lactídeo e ε- caprolactona em uma proporção molar oscilando de 40/60 a 60/40 ou um copolímero de lactídeo e ε-caprolactona em uma proporção molar oscilando de 65/35 a 85/15; e o polímero tem um teor de catalisador de metal de me- nos de 1 ppm em termos de um metal.

3. Implante médico compreendendo o polímero biodegradável e bio-absorvível como definido na reivindicação 1 ou 2.

4. Método para produção de um polímero biodegradável e bio- absorvível tendo um teor de catalisador de metal de menos de 1 ppm em termos de um metal compreendendo as etapas de: (1) copolimerização de lactídeo e ε-caprolactona em uma pro- porção molar oscilando de 40/60 a 60/40 na presença de um catalisador de metal para produzir um copolímero; e (2) lavagem do copolímero com um solvente misturado compre- endendo ácido acético e isopropanol em uma proporção volumétrica osci- lando de 25/75 a 45/55 a menos de 40°C e secagem do copolímero.

5. Método de acordo com a reivindicação 4, em que o ácido lác- tico que forma o lactídeo na Etapa (1) é a L-forma, D-forma ou DL-forma.

6. Método de acordo com a reivindicação 4 ou 5, em que a tem- peratura do solvente misturado durante a etapa de lavagem na Etapa (2) é cerca de 15°C a cerca de 30°C.

7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a -6, em que o solvente misturado é trocado cinco vezes ou mais e o tempo de lavagem é um total de 48 horas ou mais na Etapa (2).

8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a -7, em que o catalisador de metal é pelo menos um elemento selecionado do grupo consistindo em octilato de estanho (II), 2-etilhexanoato de estanho, acetato de trifenilestanho, oxido de estanho, oxido de dibutilestanho, oxalato de estanho, cloreto de estanho e dilaurato de dibutilestanho.

9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a -8, em que o copolímero, após lavagem, é seco a vácuo em torno de 20°C a cerca de 35°C durante cerca de 10 a cerca de 30 horas e, então, seco a vá- cuo em torno de 35°C a cerca de 50°C durante cerca de 40 a cerca de 100 horas.

10. Método de redução do teor de um catalisador de metal em um polímero biodegradável e bio-absorvível para menos de 1 ppm em ter- mos de um metal compreendendo as etapas de: (1) copolimerização de lactídeo e ε-caprolactona em uma pro- porção molar oscilando de 40/60 a 60/40 na presença do catalisador de me- tal para produzir um copolímero; e (2) lavagem do copolímero com um solvente misturado compre- endendo ácido acético e isopropanol em uma proporção volumétrica osci- lando de 25/75 a 45/55 a menos de 40°C e secagem do copolímero.

11. Método para produção de um implante médico compreen- dendo as etapas de: (1) copolimerização de lactídeo e ε-caprolactona em uma pro- porção molar oscilando de 40/60 a 60/40 na presença de um catalisador de metal para produzir um copolímero; (2) lavagem do copolímero com um solvente misturado compre- endendo ácido acético e isopropanol em uma proporção volumétrica osci- lando de 25/75 a 45/55 a menos de 40°C e secagem do copolímero, de mo- do que o teor de catalisador de metal se torne menos de 1 ppm em termos de um metal; e (3) transformação do copolímero obtido na Etapa (2) no implante médico.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que o implan- te médico é selecionado do grupo consistindo em suturas, materiais para união de ossos, materiais para fixação de fraturas, materiais para suplemen- tação tecidual, materiais para reforço tecidual, materiais para cobertura teci- dual, materiais de base para regeneração tecidual, materiais prostéticos te- ciduais, materiais antiadesivos, vasos sangüíneos artificiais, válvulas artifici- ais, stents, grampos, tecidos de fibra, materiais hemostáticos, adesivos e agentes de revestimento.

13. Método para produção de um polímero biodegradável e bio- absorvível tendo um teor de catalisador de metal de menos de 1 ppm em termos de um metal compreendendo as etapas de: (1) copolimerização de lactídeo e ε-caprolactona em uma pro- porção molar oscilando de 65/35 a 85/15 na presença do catalisador de me- tal para produzir um copolímero; e (2) lavagem do copolímero com um solvente misturado compre- endendo ácido acético e isopropanol em uma proporção volumétrica osci- lando de 45/55 a 55/45 a menos de 40°C e secagem do copolímero.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, em que o ácido láctico que forma o lactídeo na Etapa (1) é L-forma, D-forma ou DL-forma.

15. Método de acordo com a reivindicação 13 ou 14, em que a temperatura do solvente misturado durante lavagem na Etapa (2) é cerca de -15°C a cerca de 30°C.

16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, em que o solvente misturado é trocado quatro vezes ou mais e o tem- po de lavagem é um total de 30 horas ou mais na Etapa (2).

17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, em que o catalisador de metal é pelo menos um elemento selecionado do grupo consistindo em octilato de estanho (II), 2-etilhexanoato de estanho, acetato de trifenilestanho, oxido de estanho, oxido de dibutilestanho, oxalato de estanho, cloreto de estanho e dilaurato de dibutilestanho.

18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 17, em que o copolímero, após lavagem, é seco a vácuo em torno de 20°C a cerca de 35°C durante cerca de 10 a cerca de 30 horas e, então, seco a vácuo em torno de 35°C a cerca de 50°C durante cerca de 40 a cerca de -100 horas.

19. Método de redução do teor de um catalisador de metal em um polímero biodegradável e bio-absorvível para menos de 1 ppm em ter- mos de um metal compreendendo as etapas de: (1) copolimerização de lactídeo e ε-caprolactona em uma pro- porção molar oscilando de 65/35 a 85/15 na presença do catalisador de me- tal para produzir um copolímero; e (2) lavagem do copolímero com um solvente misturado compre- endendo ácido acético e isopropanol em uma proporção volumétrica osci- lando de 45/55 a 55/45 a menos de 40°C e secagem do copolímero.

20. Método para produção de um implante médico compreen- dendo as etapas de: (1) copolimerização de lactídeo e ε-caprolactona em uma pro- porção molar oscilando de 65/35 a 85/15 na presença de um catalisador de metal para produzir um copolímero; (2) lavagem do copolímero com um solvente misturado compre- endendo ácido acético e isopropanol em uma proporção volumétrica osci- lando de 45/55 a 55/45 a menos de 40°C e secagem do copolímero, de mo- do que o teor de catalisador de metal se torna menos de 1 ppm em termos de um metal; e (3) transformação do copolímero obtido na Etapa (2) no implante médico.

21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que o implan- te médico é selecionado do grupo consistindo em suturas, materiais para união de ossos, materiais para fixação de fraturas, materiais para suplemen- tação tecidual, materiais para reforço tecidual, materiais para cobertura teci- dual, materiais de base para regeneração tecidual, materiais prostéticos te- ciduais, materiais antiadesivos, vasos sangüíneos artificiais, válvulas artifici- ais, stents, grampos, tecidos de fibra, materiais hemostáticos, adesivos e agentes de revestimento.