JP4404273B2 - リード固定用樹脂組成物 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、ペースメーカーリード用樹脂組成物に関する。詳しくは乳酸とε−カプロラクトンの共重合体からなる生体内植込みリード固定用樹脂組成物に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸−グリコール酸共重合体等に代表されるポリエステルは、生体内で加水分解され、その分解生成物は代謝経路により最終的に炭酸ガスと水になり体外へ放出される。この性質を利用して種々の生体材料への利用が検討され、外科手術用品の資材として用いられている。
【0003】
しかしながら、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸−グリコール酸共重合体等には剛性が大きいため、使用する部位によっては生体組織を損傷するという問題がある。従って、柔軟性を付与された材料が望まれ、柔軟性付与を目的として乳酸とε−カプロラクトンとの共重合体、グリコール酸とε−カプロラクトンとの共重合体、乳酸とグリコール酸とε−カプロラクトンとの共重合体を用いて成形された医療用成形物が提案されている。
【0004】
特開昭58−185170号公報にはグリコール酸と乳酸の共重合体とポリカプロラクトンとの共重合体について開示されているが、組成的記載はなく、本発明者等の経験によれば一般的に分解速度が速く強度保持時間が短いのが欠点である。また、特開昭59−82865号公報には65〜80重量%のグリコリドを含むグリコリドとε−カプロラクトンの共重合体からなる手術用製品が開示され、特開平9−132638号公報にはポリ乳酸の存在下ε−カプロラクトンを開環重合しグリコリドを添加する共重合体が開示されている。両者ともグリコリドを用いているため分解速度が速く強度保持時間が短く生体内植込みリード固定用樹脂組成物としては不適である。特開昭60−14861号公報及び特開昭61−149160号公報にも乳酸とε−カプロラクトン共重合体が開示されているが、前者は癒着防止剤に関し、後者は生体分解吸収性スポンジに関するものである。また、特開昭64−15059号公報には乳酸とε−カプロラクトンの共重合体からなる抗血栓性医用材料が開示されている。特許第2566786号公報には乳酸とε−カプロラクトンからなる共重合体を低級アルコールで凝固したものが縫合糸、癒着防止材、止血材等に有用な旨が記載されている。
【0005】
生体材料〔Vol.14,No.5,216(1996)〕にはラクチドとε−カプロラクトンの共重合体に関する物性が詳しく研究され報告されている。
【0006】
ところで、ペースメーカーと共に使用される多くの植込み可能な経静脈リードは、電極とリードボディーの一部が心臓及び静脈内に挿入され、電極はシステム性能を十分に発揮するために、心臓内の適切な位置に留置され、またその位置を維持する必要がある。その方法として、リード先端部を心臓内の肉柱や腱索に固定するための固定具、即ち、アンカーが使用される。アンカーにはタイン、フィン、フランジ型等があり、この心内膜固定手段により電極の位置ずれや抜けを防止している。
【0007】
しかし、経静脈リードは抜去する必要がしばしば生じる。この時、従来のアンカーは非分解性材料が使用されていたため抜去ができず、経静脈リード除去のために再手術が必要であった。
【0008】
そこで、本発明者等はアンカーに使用する材料の具備すべき条件について鋭意検討した結果、生分解性樹脂の使用が好適であること、更にその生分解性樹脂はアンカーに成形した場合、柔軟性と弾力性を有し、分解していく過程において、分解しながら溶解し、分解後は塑性変形性を示し、ゲル状あるいは軟化する「溶解型」の分解挙動をとること、即ち、逆に形状が変化せず、脆化により柔軟性の消失を招来し、僅かな力により破断し、また、破断した破片が体内を浮遊する「崩壊型」は不適であることが判明した。ここで塑性変形とは、37℃リン酸緩衝生理食塩水中において外力または自重作用で破壊することなしに連続的に変形し、外力を除いてももとの形にもどらない状態をいい、引っ張ると伸びるガム状あるいは水飴状をさす。また溶解とは37℃リン酸緩衝生理食塩水中に浸漬し、成形物が溶けるものをいう。反対に崩壊型とは37℃リン酸緩衝生理食塩水中で成形物が崩壊するものをいう。
【0009】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記の問題を克服し、優れた機械的強度及び柔軟性を有し、且つ適度の加水分解速度を有する生体内植込みリード固定用樹脂組成物を提供することにある。
【0010】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記課題を解決することを目的として鋭意検討を重ねた結果、特定物性を有する乳酸とε−カプロラクトンの共重合体より得られる樹脂組成物が生体内植込みリード固定用樹脂組成物として最適なることを見出し、本発明に到った。
【0011】
すなわち、本発明は、乳酸とε−カプロラクトンからなる共重合体であって、体温以上の温度で軟化する性質を有し、初期の引張強度が0.1〜10kgf/mm2であり、37℃リン酸緩衝生理食塩水中で溶解型の分解性を示し、その分解に於ける数平均分子量変化率が数5及び数6の範囲にあり、且つ数平均分子量が50,000〜155,000である生体内植込みリード固定用樹脂組成物である。
【0012】
【数5】
【0013】
【数6】
【0014】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。本発明に用いられる生体内植込みリード固定用樹脂組成物は、乳酸とε−カプロラクトンからなる共重合体であり、乳酸としてはL−乳酸、D−乳酸、DL−乳酸が挙げられ、ラクチドから誘導される乳酸でもよく、L−ラクチド、D−ラクチド、DL−ラクチド、メソ−ラクチドが挙げられる。さらにこれらを混合して使用することも可能である。重合法としては乳酸とε−カプロラクトンの縮重合法、ラクチドとε−カプロラクトンの開環重合法などの公知の方法を採用することができる。
【0015】
本発明共重合体における乳酸とε−カプロラクトンの含有割合はε−カプロラクトン単位を10〜40モル%、乳酸単位を60〜90モル%含むものが好ましい。ε−カプロラクトンが40モル%以上、乳酸が60モル%未満となると目的の強度、柔軟性が得られず、室温でも塑性変形を示す。一方、ε−カプロラクトンが10モル%未満、乳酸が90モル%以上となると剛性が強く、柔軟性のある組成物を得ることが難しくなる。
【0016】
また、生体内植込みリード固定用樹脂組成物の数平均分子量は50,000〜155,000が好ましい。数平均分子量が50,000未満では目的の強度が得られず、155,000を越えるとガラス転移温度の上昇により分解速度が低下し、植込み後2〜3ヶ月たった慢性期を過ぎても体内に残存し好ましくない。
【0017】
本発明の共重合体に他の単量体を10モル%未満の割合で共重合体成分として含有させることができる。単量体としてはグリコール酸、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレート等のヒドロキシカルボン酸やグリコリド、トリメチレンカーボネート、p−ジオキサノン、ラクトン類等が好例として挙げられる。
【0018】
また、本発明同士を混合して使用することもできる。
【0019】
本発明樹脂組成物を用いた成形体の引張強度は0.1〜10kgf/mm2の範囲が好ましく、0.1kgf/mm2を下回るとリード固定用材料としての強度が低く、また10kgf/mm2を上回ると剛性が強くなり不適である。
【0020】
さらに本発明は溶解型の分解性を示し、その分解における分子量変化率が数7及び数8の範囲にあることを特徴とする。分子量変化率は樹脂の分解状態を示す指標となり分子量分布、組成により変動は見られるが、おおむね上限値を上回ると分解が遅すぎ、未溶解のまま体内に残存し、電極とリードボディの慢性期に於ける引き抜きを困難にする。下限値を下回ると溶解が速すぎ、リード線が癒着する前に抜け、リード線を心内膜に固定維持することが困難となる。
【0021】
【数7】
【0022】
【数8】
【0023】
溶解性は、樹脂の組成を変えること、分子量を変えること、L−乳酸とD−乳酸の使用比率をかえることにより調節することができる。尚、本発明に於ける用語の定義は次の通りである。
【0024】
(1)共重合体組成比
核磁気共鳴装置(日立製作所(株)製、形式:R−600)を用いて、溶媒として重クロロホルムを使用し、1H核について1〜10ppmの範囲で測定し、乳酸に基づくメチン基(5.2ppm)、ε−カプロラクトンに基づくメチレン基(4.1ppm)の各共鳴強度から、試料中の組成比(モル%)を求める。
【0025】
(2)数平均分子量
共重合体をテトラヒドロフランに溶解して濃度が0.2重量%の溶液を調製し、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー(東ソー(株)製)を用いて測定する。ポリスチレンを標準物質として数平均分子量(Mn)を算出する。
【0026】
(3)引張強度
プレス成形機により樹脂を90〜170℃の温度範囲で、400kgf/cm2で5分間加圧後水冷し、100×140mm、厚さ0.4mmのシートを作成する。次にこのシートを専用のパンチで打ち抜き、JIS1(1/5)号形に準じた引張試験用ダンベル型試験片を作成する。ストログラフ−T(東洋精機製作所(株)製)を用いて引張速度1.0mm/min37℃の条件で試験を実施する。この試験で得られた応力−歪曲線より引張強度を求める。
【0027】
(4)分子量変化率
上記(3)に記載した引張強度用ダンベル型試験片を、温度37℃のリン酸緩衝生理食塩水に浸漬し、乾燥した後上記(2)に記載した方法により数平均分子量を測定して、未浸漬時の値に対する百分率(%)で示す。
【0028】
(5)リン酸緩衝生理食塩水
一般にPBSと呼ばれるもので、KH2PO4144mg、NaCl9,000mg、Na2HPO4795mgを精製水1,000mlに溶かす。
【0029】
【実施例】
以下に実施例を示すが、本発明はこれにより限定されない。
【0030】
(実施例1〜4)
L−ラクチド24.5g、ε−カプロラクトン25.8g、触媒としてオクタン酸スズ1.0gを酢酸エチルに分散させ25mlとしたものをラクチドとε−カプロラクトンの重量に対し触媒量が0.01重量%になるよう分取し、コック付き減圧用吸引管の付いたガラス製反応管に入れ、凍結し、15分間真空ポンプで減圧した。さらに解凍、凍結、15分減圧の操作を2度繰り返し、コックを閉じることにより減圧状態を維持した。これを、170℃に加熱し24時間反応させた。得られた共重合体をクロロホルム200mlに溶解し、メタノール800mlを注いで再沈殿させた。さらに共重合体を2度メタノールで洗浄した後、70℃で真空乾燥した。この共重合体の数平均分子量は7.5×104であり、共重合体組成比はε−カプロラクトン24モル%であった。
【0031】
この共重合体を用いてプレス成形機により所定温度で厚さ0.4mmのフィルムを作成し、JIS1(1/5)号形に準じたダンベル型試験片を作成した。得られたダンベル型試験片は室温及び37℃の状態で弾力性、柔軟性を有し、塑性変形を起こさなかった。
【0032】
次に37℃リン酸緩衝生理食塩水(BIOWHITTAKER社製)(pH7.4)中に浸漬し加水分解後の分子量変化率を測定した。引張強度、数平均分子量及び分子量変化率の結果をあわせ表1に示した。
また実施例2〜4については表1に示す通り原料組成、触媒種、重合温度を変えた以外、実施例1と同様の方法により樹脂、試験片を作成し、各物性を測定した。その結果を併せ表1に示す。尚、触媒量は実施例2〜4とも原料重量に対し、0.01重量%とした。
【0033】
【表1】
【0034】
いずれの共重合体もリン酸緩衝生理食塩水中で力学的強度、弾性共に経時的に低下し、実施例1及び2は8週で、実施例3、実施例4は12週目で塑性変形性を示し、いずれも溶解型であった。
【0035】
(実施例5〜7)
実施例1と同様の方法により、表2に示す原料組成、触媒種、重合温度で共重合体を製造した。触媒はオクタン酸スズ1.0gをジエチルエーテルに分散させ25mlとしたものを原料重量に対し触媒量が0.01重量%となるよう添加した。得られた共重合体の組成比、共重合体の数平均分子量、成形温度をあわせ表2に、また分子量変化率を表3に示した。
実施例5〜7の共重合体もリン酸緩衝生理食塩水中で力学的強度、弾性ともに経時的に低下し、実施例5は10週で、実施例6、7は4週目で塑性変形性を示し、いずれも溶解型であることを確認した。
【0036】
【表2】
【0037】
【表3】
【0038】
【発明の効果】
本発明の生体内植込み固定用樹脂組成物は、優れた機械的強度及び柔軟性を有し、且つ適度の加水分解速度を持つ溶解型である。そのため、これをリード固定具として体内に挿入したとき、血管、心臓内壁等を傷つける恐れがなく、1ヶ月間固定具の形状を維持し、その後漸次分解するためリード固定用樹脂組成物として有用且つ実用的価値の高いものである。
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