CN119258216A - 眼用药物组合物、其制备方法、含其的眼用药盒及应用 - Google Patents

眼用药物组合物、其制备方法、含其的眼用药盒及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及眼用药物组合物，其包含如下组分、或者由如下组分组成：1重量份的活性药物成分，0.95‑1.25重量份的液态基质，0.35‑0.45重量份的固态基质，其中，活性药物成分的粒度满足：D90≤50μm。本发明还涉及所述眼用药物组合物的制备方法、包含所述眼用药物组合物的眼用药盒、以及所述眼用药物组合物或眼用药盒在制备预防和/或治疗眼部疾病的药物中的应用。

Description

眼用药物组合物、其制备方法、含其的眼用药盒及应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体地涉及一种眼用药物组合物，其制备方法，包含该眼用药物组合物的眼用药盒，以及该眼用药物组合物或眼用药盒在制备预防和/或治疗眼部疾病的药物中的应用。
背景技术
解剖学上，眼球包括眼球前段和眼球后段两部分，其中，眼球前段约占1/3，由角膜、瞳孔、虹膜、房水、睫状体及晶状体组成，眼球后段约占2/3，由玻璃体、视网膜、黄斑、视神经及脉络膜、巩膜组成。眼球任何部位的异常都可能造成眼部疾病，其中，视网膜静脉炎、糖尿病性视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变、脉络膜新生血管、年龄相关性黄斑变性、黄斑囊样水肿、玻璃体黄斑粘连、黄斑裂孔等眼部疾病是导致视力损伤的主要原因。
目前，眼表给药和全身给药仍是治疗眼后段疾病的主要给药方式，但由于泪液屏障、角膜屏障和结膜屏障的存在，眼表给药很难到达眼后段，而且，受血液—房水及血液—视网膜屏障的影响，全身给药需大剂量、多次给药才能使到达眼后段的药物量满足治疗需要。
基于这种情况，为了提高到达眼后段的药物量，眼周注射给药、玻璃体内注射给药逐渐被采用，但大部分药物在玻璃体内的半衰期较短，需多次注射给药才能维持玻璃体内的药物量符合治疗要求，这给患者造成痛苦，降低了患者顺应性，也增加了眼内感染的风险。
为了解决多次注射给药所带来的问题，临床上开始采用缓释植入剂治疗眼后段疾病，缓释植入剂按材料分为非生物降解型和生物降解型。例如，1996年FDA批准上市的澳大利亚pSivida公司开发的用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎的更昔洛韦植入剂Vitrasert，其采用非生物降解材料聚乙烯醇和乙烯醋酸乙烯共聚物为控释材料，2005年该公司开发的主要用于治疗非感染性葡萄膜炎的醋酸氟轻松植入剂Retisert获FDA批准上市，Retisert采用非生物降解材料聚乙烯醇和硅油作控释材料。由于非生物降解型缓释植入剂无法降解，需通过二次手术取出，为解决这一问题，生物降解型植入剂应运而生。常用生物降解缓释材料包括羟丙甲纤维素、聚乳酸、聚羟基乙酸及聚乳酸-羟基乙酸共聚物，已上市具有代表性的产品是Allergan公司的Surodex和Ozurdex，前者以聚乳酸-羟基乙酸共聚物及羟丙甲纤维素为材料制备地塞米松植入剂，该制剂能持续释放地塞米松7-10天，用于白内障术后消炎，后者以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为材料制备地塞米松植入剂，用于治疗黄斑水肿及葡萄膜炎。
然而无论是非生物降解型植入剂还是生物降解型植入剂，目前都需通过手术或特殊给药装置(如Ozurdex配有专用注射装置)植入眼内，操作比较复杂，也给患者带来一定痛苦。
而且，采用专用的注射装置造成操作不便，并且治疗成本增加，对患者造成很大的负担。
因此，目前需要一种给药方式简单且具有缓释效果的眼用药物，其在给药时无需复杂的给药装置，可以通过通常的简单的注射方式给药，在注射时轻松简单方便。药物以液体形式简单方便地注射至病变部位，且达到缓慢释放的效果。
发明内容
本发明提供了一种眼用药物组合物，其可通过通常的简单注射方式注入眼内，便于给药操作，并且能在眼内长期缓慢释放活性药物成分，可在眼内降解。另外，所述眼用药物组合物的存储稳定性优异，药液分散均匀，无分层、聚集、结块现象。
在本发明中，简单的注射方式是指可以通过预灌封有眼用药物组合物的注射器以注射方式注入眼内，并且在注射时可以使用符合人体功能学要求的小的力来推动药物而注射。参照关于预灌封注射器组合件(带针头)的标准YBB00112004-2015，其中对于活塞滑动性能规定启始力不应超过25N。参照该标准，在本发明中，推动预灌封注射器(例如1ml注射器针筒)的启始力应当优选地不超过25N。
本发明的眼用药物组合物包含如下组分、或者由如下组分组成：
活性药物成分 1重量份，
液态基质 0.95-1.25重量份，
固态基质 0.35-0.45重量份，
其中，活性药物成分的粒度满足：D90≤50μm。
本发明还提供所述眼用药物组合物的制备方法。
本发明还提供了包含所述眼用药物组合物的眼用药盒。
本发明还提供了所述眼用药物组合物或者眼用药盒在制备预防和/或治疗眼部疾病的药物中的应用。
特别地，本发明通过如下实现：
1.一种眼用药物组合物，其包含如下组分：
活性药物成分 1重量份，
液态基质 0.95-1.25重量份，
固态基质 0.35-0.45重量份，
其中，活性药物成分的粒度满足：D90≤50μm。
2.如声明1所述的眼用药物组合物，其中活性药物成分的粒度满足：1μm≤D90≤50μm。
3.如声明1-2任一项所述的眼用药物组合物，其由所述活性药物成分、所述液态基质和所述固态基质组成。
4.如声明1-3任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述活性药物成分为选自抗肿瘤药物、抗炎药物、免疫抑制剂、新生血管抑制剂和青光眼治疗药物中的一种或两种以上的混合物。
5.如声明1-4任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述活性药物成分为选自苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、氯脲霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶、米托蒽醌、伊立替康、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、博来霉素、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、丝裂霉素、吉非替尼、舒尼替尼、地塞米松、醋酸地塞米松、泼尼松、醋酸泼尼松、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安奈德、甲基泼尼松龙、甲基强的松龙乙丙酸酯、卤倍他索丙酸酯、可的松、氢化可的松、环孢素、雷帕霉素、他克莫司、霉酚酯酸、藤霉素、咪唑立宾、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、贝伐单抗、雷珠单抗、哌加他尼钠、阿柏西普、拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素、比马前列素、他氟前列素、毛果芸香碱、阿托品、莨菪碱、倍他洛尔、美托洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、苯呋洛尔、乙酰唑胺、多佐胺、布林佐胺、阿拉可乐定、溴莫尼定、地匹福林、呱乙啶、达哌拉唑、达沙替尼及它们药学上可接受的盐中的一种或两种以上的混合物。
6.如声明1-5任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述活性药物成分选自地塞米松、拉坦前列素、达沙替尼、曲安奈德、毛果芸香碱、甲氨蝶呤、环孢素、溴莫尼定、及它们药学上可接受的盐中的一种或两种以上的混合物。
7.如声明1-6任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述液态基质为可生物降解的液态基质。
8.如声明1-7任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述液态基质为丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯、甘油三醋酸酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇的一种或两种以上的混合物。
9.如声明8所述的眼用药物组合物，其中：
所述液态基质的聚乙二醇为数均分子量为70-750的聚乙二醇中的一种或两种以上的混合物。
10.如声明8-9任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述液态基质的聚乙二醇为PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600的一种或两种以上的混合物。
11.如声明1-10任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述液态基质为聚乙二醇。
12.如声明1-11任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述液态基质为聚乙二醇PEG-400。
13.如声明1-12任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述固态基质为可生物降解的固态基质。
14.如声明1-13任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述固态基质为聚乙二醇、羟基羧酸酯聚合物的一种或两种以上的混合物。
15.如声明1-14任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述固态基质为聚乙二醇、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物的一种或两种以上的混合物。
16.如声明14-15任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述固态基质的聚乙二醇为数均分子量为800-20000的聚乙二醇中的一种或两种以上的混合物。
17.如声明14-16任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述固态基质的聚乙二醇为PEG-800、PEG-1000、PEG-1500、PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000、PEG-10000和PEG-20000的一种或两种以上的混合物。
18.如声明1-17任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述固态基质为聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
19.如声明18所述的眼用药物组合物，其中：
所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中衍生自羟基乙酸的单元和衍生自乳酸的单元的质量比为1:0.01-100。
20.如声明18所述的眼用药物组合物，其中：
所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中衍生自羟基乙酸的单元和衍生自乳酸的单元的质量比为1:0.02-50。
21.如声明18所述的眼用药物组合物，其中：
所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中衍生自羟基乙酸的单元和衍生自乳酸的单元的质量比为1:0.05-20。
22.如声明18所述的眼用药物组合物，其中：
所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中衍生自羟基乙酸的单元和衍生自乳酸的单元的质量比为1:0.1-10。
23.如声明18所述的眼用药物组合物，其中：
所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中衍生自羟基乙酸的单元和衍生自乳酸的单元的质量比为1:0.2-5。
24.如声明18所述的眼用药物组合物，其中：
所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中衍生自羟基乙酸的单元和衍生自乳酸的单元的质量比为1:0.5-4。
25.如声明18所述的眼用药物组合物，其中：
所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中衍生自羟基乙酸的单元和衍生自乳酸的单元的质量比为1:1-3。
26.如声明15所述的眼用药物组合物，其中：
所述固态基质的羟基羧酸聚合物的重均分子量为1000-600000。
27.如声明15所述的眼用药物组合物，其中：
所述固态基质的羟基羧酸聚合物的重均分子量为5000-200000。
28.如声明15所述的眼用药物组合物，其中：
所述固态基质的羟基羧酸聚合物的重均分子量为10000-20000。
29.如声明1-28任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述固态基质的分子量分布Mw/Mn为1.0-10.0。
30.如声明1-29任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述固态基质的分子量分布Mw/Mn为1.5-5.0。
31.如条目1-30任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述活性药物成分为曲安奈德，
所述液态基质为聚乙二醇PEG-400；
所述固态基质为聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
32.如声明1-31任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述眼用药物组合物为眼用药物制剂。
33.如声明1-32任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述眼用药物组合物为眼用药物注射制剂、或缓释型插入物或植入物。
34.如声明33所述的眼用药物组合物，其中：
所述眼用药物注射制剂为眼内注射制剂。
35.如声明33所述的眼用药物组合物，其中：
所述眼用药物注射制剂为结膜下注射制剂、玻璃体内注射制剂、眼周注射制剂、眼球后注射制剂或眼房内注射制剂；
36.如声明32所述的眼用药物组合物，其中：
所述眼用药物制剂为缓释制剂。
37.如声明1-36任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述眼用药物组合物被灌装在预灌封注射器中。
38.如声明37所述的眼用药物组合物，其中：
所述眼用药物组合物的灌装量为0.01ml-10ml。
39.如声明37所述的眼用药物组合物，其中：
所述眼用药物组合物的灌装量为0.1ml-2ml。
40.如声明1-39任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述眼用药物组合物的给药量为1μl-100μl。
41.如声明1-39任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述眼用药物组合物的给药量为2-20μl。
42.如声明1-41任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述眼用药物组合物的缓释时限为30天-730天。
43.如声明1-42任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述眼用药物组合物的缓释时限为60-120天。
44.如声明1-43任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述眼用药物组合物的给药频次为30天-730天给药一次。
45.如声明1-43任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述眼用药物组合物的给药频次为60-120天给药一次。
46.如声明1-45任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述眼用药物组合物在常温下为液体形式。
47.制备如声明1-46任一项所述的眼用药物组合物的方法，其包含：
(1)提供满足声明1-2任一项中限定的粒度关系的活性药物成分；
(2)将固态基质与液态基质混合，得到混合基质；和
(3)将步骤(1)提供的活性药物成分分散在步骤(2)中得到的混合基质中。
48.如声明47所述的方法，其中：
在步骤(2)中，通过将固态基质溶解在液态基质中，得到混合基质。
49.如声明47-48任一项所述的方法，其中：
所述方法还包括在步骤(1)之前将活性药物成分粉碎的步骤。
50.眼用药盒，其包含如声明1-46任一项所述的眼用药物组合物。
51.如声明50所述的眼用药盒，其中：
所述眼用药盒包括预灌封注射器，其中所述眼用药物组合物被灌装在预灌封注射器中。
52.如声明51所述的眼用药盒，其中：
所述眼用药物组合物的灌装量为0.01ml-10ml。
53.如声明51所述的眼用药盒，其中：
所述眼用药物组合物的灌装量为0.1ml-2ml。
54.如声明1-46任一项所述的眼用药物组合物或者如声明50-53任一项所述的眼用药盒在制备预防和/或治疗眼部疾病的药物中的应用。
当本发明的眼用药物组合物中相对于1重量份的活性药物成分，液态基质为0.95-1.25重量份并且固态基质的量为0.35-0.45重量份，且同时活性药物成分满足粒度范围：D90≤50μm时，本发明的眼用药物组合物满足注射所要求的启始力要求，可以通过注射方式注入眼内，方便注射操作，并且能在眼内长期缓慢释放活性药物成分，可在眼内缓慢降解。而且，本发明眼用药物组合物的存储稳定性好。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为眼用制剂实施例1B的药物体外释放度示意图；
图2为眼用制剂实施例2B的药物体外释放度示意图；
图3为眼用制剂对比例1的药物体外释放度示意图。
具体实施方式
本发明中，如无特别说明，术语“基质”是指不与活性药物成分反应，有助于活性药物成分作用发挥的物质，例如对活性药物成分的给药、释放、穿透、吸收有影响的物质、能为活性药物成分赋形的物质等。
本发明中，如无特别说明，术语“液态基质”是指常温(10-30℃)下呈液态的基质。
本发明中，如无特别说明，术语“固态基质”是指常温(10-30℃)下呈固态的基质。
在本发明中，如无特别说明，即使在关于数值的表述中未使用术语“约”来修饰，该数值也应被理解为是通过“约”修饰的；术语“约”包括所陈述的数值的±5％的偏差，即对于数值a，无论其是否通过“约”来修饰，都应被理解为表示范围为a±5％a，即0.95a至1.05a。
眼用药物组合物
本发明第一方面提供了一种眼用药物组合物，其包含以下组分、或者由以下组分组成：
活性药物成分 1重量份，
液态基质 0.95-1.25重量份，
固态基质 0.35-0.45重量份，
其中，活性药物成分的粒度满足：D90≤50μm。
在本发明中，当使用术语“活性药物成分的粒度”时，这意味着活性药物成分为颗粒形式。
本发明第一方面的一些实施方式中，活性药物成分的粒度满足：1μm≤D90≤50μm。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述活性药物成分为选自抗肿瘤药物、抗炎药物、免疫抑制剂、新生血管抑制剂和青光眼治疗药物中的一种或两种以上的混合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述活性药物成分为选自苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、氯脲霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶、米托蒽醌、伊立替康、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、博来霉素、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、丝裂霉素、吉非替尼、舒尼替尼、地塞米松、醋酸地塞米松、泼尼松、醋酸泼尼松、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安奈德、甲基泼尼松龙、甲基强的松龙乙丙酸酯、卤倍他索丙酸酯、可的松、氢化可的松、环孢素、雷帕霉素、他克莫司、霉酚酯酸、藤霉素、咪唑立宾、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、贝伐单抗、雷珠单抗、哌加他尼钠、阿柏西普、拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素、比马前列素、他氟前列素、毛果芸香碱、阿托品、莨菪碱、倍他洛尔、美托洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、苯呋洛尔、乙酰唑胺、多佐胺、布林佐胺、阿拉可乐定、溴莫尼定、地匹福林、呱乙啶、达哌拉唑、达沙替尼及它们药学上可接受的盐中的一种或两种以上的混合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述活性药物成分选自地塞米松、拉坦前列素、达沙替尼、曲安奈德、毛果芸香碱、甲氨蝶呤、环孢素、溴莫尼定、及它们药学上可接受的盐中的一种或两种以上的混合物。
本发明中，抗肿瘤药物包括但不限于苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、氯脲霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶、米托蒽醌、伊立替康、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、博来霉素、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、丝裂霉素、吉非替尼、舒尼替尼。
本发明中，抗炎药物包括但不限于地塞米松、醋酸地塞米松、泼尼松、醋酸泼尼松、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安奈德、甲基泼尼松龙、甲基强的松龙乙丙酸酯、卤倍他索丙酸酯、可的松、氢化可的松。
本发明中，免疫抑制剂包括但不限于环孢素、雷帕霉素、他克莫司、霉酚酯酸、藤霉素、咪唑立宾、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、甲氨喋呤。
本发明中，新生血管抑制剂包括但不限于贝伐单抗、雷珠单抗、哌加他尼钠、阿柏西普。
本发明中，青光眼治疗药物包括但不限于拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素、比马前列素、他氟前列素、毛果芸香碱、阿托品、莨菪碱、倍他洛尔、美托洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、苯呋洛尔、乙酰唑胺、多佐胺、布林佐胺、阿拉可乐定、溴莫尼定、地匹福林、呱乙啶、达哌拉唑。
本发明的眼用药物组合物中，活性药物成分的粒度满足：D90≤50μm，优选地1μm≤D90≤50μm。例如，活性药物成分的粒度D90可以为0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、30、31、32、33、34、35、36、37、
38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50μm、或者由其任意两者所限定的范围。
在本发明中，如无特别说明，粒度D90是通过光(激光)散射法测量的。D90指的是这样的粒径：在颗粒的累积体积分布曲线中，90％体积的颗粒具有比该粒径低的粒径，10％体积的颗粒具有比该粒径高的粒径。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述液态基质为可生物降解的液态基质。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述液态基质为丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯、甘油三醋酸酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇的一种或两种以上的混合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述液态基质为聚乙二醇，或者聚乙二醇与选自丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯、甘油三醋酸酯、甘油、丙二醇的至少一种的混合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述液态基质为聚乙二醇。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述液态基质为聚乙二醇与选自丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯、甘油三醋酸酯、甘油、丙二醇的至少一种的混合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述液态基质的聚乙二醇为数均分子量为70-750(例如190-210、300、380-420、570-630、100、200、400、500、600、700)的聚乙二醇中的一种或两种以上的混合物；例如为PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600的一种或两种以上的混合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述液态基质的聚乙二醇为PEG-400。
本发明第一方面的一些实施方式中，相对于1重量份的活性药物成分，所述液态基质的量可以为0.95-1.25重量份，例如，所述液态基质的量可以为0.950、0.955、0.960、0.965、0.970、0.975、0.980、0.985、0.990、0.995、1.000、1.005、1.010、1.015、1.020、1.025、1.030、1.035、1.040、1.045、1.050、1.055、1.060、1.065、1.070、1.075、1.080、1.085、1.090、1.095、1.100、1.105、1.110、1.115、1.120、1.125、1.130、1.135、1.140、1.145、1.150、1.155、1.160、1.165、1.170、1.175、1.180、1.185、1.190、1.195、1.200、1.205、1.210、1.215、1.220、1.225、1.230、1.235、1.240、1.245、1.250重量份、或者由其任意两者所限定的范围。
本发明第一方面的一些实施方式中，当所述液态基质为聚乙二醇与选自丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯、甘油三醋酸酯、甘油、丙二醇的至少一种的混合物时，聚乙二醇与选自丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯、甘油三醋酸酯、甘油、丙二醇的所述至少一种的质量比可以为1:0.01-100，优选1:0.1-10，例如可以为1:0.01、1:0.02、1:0.03、1:0.04、1:0.05、1:0.06、1:0.07、1:0.08、1:0.09、1:0.10、1:0.12、1:0.15、1:0.20、1:0.25、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.2、1:1.5、1:1.8、1:2.0、1:2.5、1:3.0、1:3.5、1:4.0、1:4.5、1:5.0、1:6.0、1:7.0、1:8.0、1:10、1:12、1:15、1:20、1:25、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、或者由其任意两者所限定的范围。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述固态基质为可生物降解的固态基质。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述固态基质为聚乙二醇、羟基羧酸酯聚合物的一种或两种以上的混合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述羟基羧酸酯聚合物为羟基羧酸的均聚物、共聚物、或其混合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述羟基羧酸可以为乳酸、羟基乙酸、或其混合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述羟基羧酸酯聚合物为聚乳酸(或聚丙交酯)、聚羟基乙酸(或聚乙交酯)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物的一种或两种以上的混合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述固态基质为聚乙二醇、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物的一种或两种以上的混合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述固态基质为聚乙二醇、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物的一种或两种以上的混合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述固态基质为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，或者聚乳酸-羟基乙酸共聚物与选自聚乙二醇、聚乳酸、聚羟基乙酸的至少一种的混合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述固态基质为聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述固态基质为聚乳酸-羟基乙酸共聚物与选自聚乙二醇、聚乳酸、聚羟基乙酸的至少一种的混合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物为无规共聚物、嵌段共聚物、交替共聚物、统计共聚物、梯度共聚物的一种或者两种以上的混合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物中衍生自羟基乙酸的单元和衍生自乳酸的单元的质量比可以为1:0.01-100，优选1:0.02-50，优选1:0.05-20，优选1:0.1-10，优选1:0.2-5，优选1:0.5-4，优选1:1-3，例如可以为1:0.01、1:0.02、1:0.03、1:0.04、1:0.05、1:0.06、1:0.07、1:0.08、1:0.09、1:0.10、1:0.12、1:0.15、1:0.20、1:0.25、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.2、1:1.5、1:1.8、1:2.0、1:2.5、1:3.0、1:3.5、1:4.0、1:4.5、1:5.0、1:6.0、1:7.0、1:8.0、1:10、1:12、1:15、1:20、1:25、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、或者由其任意两者所限定的范围。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述固态基质的聚乙二醇为数均分子量为800-20000(例如800、900、1000、1200、1400、1600、2000、2800、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9500、9000、10000、11000、12000、13000、14000、15000、16000、17000、18000、19000、20000、或者由其任意两者所限定的范围)的聚乙二醇中的一种或两种以上的混合物，例如为PEG-800、PEG-1000、PEG-1500、PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000、PEG-10000和PEG-20000的一种或两种以上的混合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述固态基质的羟基羧酸聚合物的重均分子量为1000-600000、优选5000-200000、例如10000-20000，例如1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、15000、20000、25000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000、150000、200000、250000、300000、400000、450000、500000、550000、600000、或者由其任意两者所限定的范围。
本发明第一方面的一些实施方式中，聚乳酸的重均分子量为1000-600000、优选5000-200000、例如10000-20000，例如1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、15000、20000、25000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000、150000、200000、250000、300000、400000、450000、500000、550000、600000、或者由其任意两者所限定的范围。
本发明第一方面的一些实施方式中，聚羟基乙酸的重均分子量为1000-600000、优选5000-200000、例如10000-20000，例如1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、15000、20000、25000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000、150000、200000、250000、300000、400000、450000、500000、550000、600000、或者由其任意两者所限定的范围。
本发明第一方面的一些实施方式中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重均分子量为1000-600000、优选5000-200000、例如10000-20000，例如1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、15000、20000、25000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000、150000、200000、250000、300000、400000、450000、500000、550000、600000、或者由其任意两者所限定的范围。
数均分子量(Mn)可以按照常规方法测定，例如端基分析法、沸点升高法、冰点降低法、蒸气压渗透法、薄膜渗透压法、凝胶渗透色谱法等。在本申请中，如无特别说明，数均分子量是通过分子排阻色谱法测定的。
重均分子量(Mw)可以按照常规方法测定，例如光散射法、凝胶色谱法、超速离心沉降速度法、小角X光衍射法、凝胶渗透色谱法等测定。本申请中，如无特别说明，重均分子量是通过分子排阻色谱法测定的。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述固态基质例如聚乙二醇、或者羟基羧酸酯聚合物(例如聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物)的分子量分布(Mw/Mn)没有特别限制，例如可以为1.0-10.0、例如1.5-5.0，例如1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、或者由其任意两者所限定的范围。本申请中，如无特别说明，分子量分布是通过分子排阻色谱法测定的。
本发明第一方面的一些实施方式中，相对于1重量份的活性药物成分，所述固态基质的量可以为0.35-0.45重量份，例如可以为0.350、0.355、0.360、0.365、0.370、0.375、0.380、0.385、0.390、0.395、0.400、0.405、0.410、0.415、0.420、0.425、0.430、0.435、0.440、0.445、0.450重量份、或者由其任意两者所限定的范围。
本发明第一方面的一些实施方式中，当所述固态基质为聚乳酸-羟基乙酸共聚物与选自聚乙二醇、聚乳酸、聚羟基乙酸的至少一种的混合物时，聚乳酸-羟基乙酸共聚物与选自聚乙二醇、聚乳酸、聚羟基乙酸的所述至少一种的质量比可以为1:0.01-100，优选1:0.1-10，例如可以为1:0.01、1:0.02、1:0.03、1:0.04、1:0.05、1:0.06、1:0.07、1:0.08、1:0.09、1:0.10、1:0.12、1:0.15、1:0.20、1:0.25、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.2、1:1.5、1:1.8、1:2.0、1:2.5、1:3.0、1:3.5、1:4.0、1:4.5、1:5.0、1:6.0、1:7.0、1:8.0、1:10、1:12、1:15、1:20、1:25、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、或者由其任意两者所限定的范围。
在本发明第一方面的一种优选实施方式中，所述眼用药物组合物包含如下组分、或者由以下组分组成：
活性药物成分；优选地，所述活性药物成分为选自抗肿瘤药物、抗炎药物、免疫抑制剂、新生血管抑制剂和青光眼治疗药物中的一种或两种以上的混合物；优选地，所述活性药物成分为选自苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、氯脲霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶、米托蒽醌、伊立替康、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、博来霉素、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、丝裂霉素、吉非替尼、舒尼替尼、地塞米松、醋酸地塞米松、泼尼松、醋酸泼尼松、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安奈德、甲基泼尼松龙、甲基强的松龙乙丙酸酯、卤倍他索丙酸酯、可的松、氢化可的松、环孢素、雷帕霉素、他克莫司、霉酚酯酸、藤霉素、咪唑立宾、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、贝伐单抗、雷珠单抗、哌加他尼钠、阿柏西普、拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素、比马前列素、他氟前列素、毛果芸香碱、阿托品、莨菪碱、倍他洛尔、美托洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、苯呋洛尔、乙酰唑胺、多佐胺、布林佐胺、阿拉可乐定、溴莫尼定、地匹福林、呱乙啶、达哌拉唑、达沙替尼及它们药学上可接受的盐中的一种或两种以上的混合物；优选地，所述活性药物成分选自地塞米松、拉坦前列素、达沙替尼、曲安奈德、毛果芸香碱、甲氨蝶呤、环孢素、溴莫尼定、及它们药学上可接受的盐中的一种或两种以上的混合物；优选地，所述活性药物成分为曲安奈德；
液态基质，所述液态基质为聚乙二醇，或者聚乙二醇与选自丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯、甘油三醋酸酯、甘油、丙二醇的至少一种的混合物；优选地，当所述液态基质为聚乙二醇与选自丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯、甘油三醋酸酯、甘油、丙二醇的至少一种的混合物时，聚乙二醇与选自丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯、甘油三醋酸酯、甘油、丙二醇的所述至少一种的质量比为1:0.01-100，优选1:0.1-10；优选地所述液态基质为聚乙二醇；优选地所述聚乙二醇为数均分子量为70-750(例如190-210、300、380-420、570-630、100、200、400、500、600、700、或者由其任意两者所限定的范围)的聚乙二醇中的一种或两种以上的混合物；例如为PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600的一种或两种以上的混合物；优选地，所述聚乙二醇为PEG-400；
固态基质，所述固态基质为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，或者聚乳酸-羟基乙酸共聚物与选自聚乙二醇、聚乳酸、聚羟基乙酸的至少一种的混合物；优选地，当所述固态基质为聚乳酸-羟基乙酸共聚物与选自聚乙二醇、聚乳酸、聚羟基乙酸的至少一种的混合物时，聚乳酸-羟基乙酸共聚物与选自聚乙二醇、聚乳酸、聚羟基乙酸的所述至少一种的质量比可以为1:0.01-100，优选1:0.1-10；优选地，聚乳酸-羟基乙酸共聚物中衍生自羟基乙酸的单元和衍生自乳酸的单元的质量比为1:0.01-100，优选1:0.02-50，优选1:0.05-20，优选1:0.1-10，优选1:0.2-5，优选1:0.5-4，优选1:1-3；优选地，所述固态基质为聚乳酸-羟基乙酸共聚物；
其中，
相对于1质量份的活性药物成分，液态基质的量为0.95-1.25重量份，优选1.0-1.125重量份，
相对于1质量份的活性药物成分，固态基质的量为0.35-0.45重量份，优选0.375-0.40重量份，
活性药物成分的粒度满足：D90≤50μm，优选地1μm≤D90≤50μm。
在本发明第一方面的一种进一步优选实施方式中，所述眼用药物组合物包含如下组分、或者由以下组分组成：
活性药物成分；优选地，所述活性药物成分为选自抗肿瘤药物、抗炎药物、免疫抑制剂、新生血管抑制剂和青光眼治疗药物中的一种或两种以上的混合物；优选地，所述活性药物成分为选自苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、氯脲霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶、米托蒽醌、伊立替康、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、博来霉素、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、丝裂霉素、吉非替尼、舒尼替尼、地塞米松、醋酸地塞米松、泼尼松、醋酸泼尼松、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安奈德、甲基泼尼松龙、甲基强的松龙乙丙酸酯、卤倍他索丙酸酯、可的松、氢化可的松、环孢素、雷帕霉素、他克莫司、霉酚酯酸、藤霉素、咪唑立宾、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、贝伐单抗、雷珠单抗、哌加他尼钠、阿柏西普、拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素、比马前列素、他氟前列素、毛果芸香碱、阿托品、莨菪碱、倍他洛尔、美托洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、苯呋洛尔、乙酰唑胺、多佐胺、布林佐胺、阿拉可乐定、溴莫尼定、地匹福林、呱乙啶、达哌拉唑、达沙替尼及它们药学上可接受的盐中的一种或两种以上的混合物；优选地，所述活性药物成分选自地塞米松、拉坦前列素、达沙替尼、曲安奈德、毛果芸香碱、甲氨蝶呤、环孢素、溴莫尼定、及它们药学上可接受的盐中的一种或两种以上的混合物；优选地，所述活性药物成分为曲安奈德；
液态基质，所述液态基质为聚乙二醇；优选地，所述聚乙二醇为数均分子量为70-750(例如190-210、300、380-420、570-630、100、200、400、500、600、700、或者由其任意两者所限定的范围)的聚乙二醇中的一种或两种以上的混合物；例如为PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600的一种或两种以上的混合物；优选地，所述聚乙二醇为PEG-400；和
固态基质，所述固态基质为聚乳酸-羟基乙酸共聚物；优选地，聚乳酸-羟基乙酸共聚物中衍生自羟基乙酸的单元和衍生自乳酸的单元的质量比为1:0.01-100，优选1:0.02-50，优选1:0.05-20，优选1:0.1-10，优选1:0.2-5，优选1:0.5-4，优选1:1-3；
其中，
相对于1质量份的活性药物成分，液态基质的量为0.95-1.25重量份，优选1.0-1.125重量份，
相对于1质量份的活性药物成分，固态基质的量为0.35-0.45重量份，优选0.375-0.40重量份，
活性药物成分的粒度满足：D90≤50μm，优选地1μm<D90≤50μm。
在本发明第一方面的一种进一步优选实施方式中，所述眼用药物组合物包含如下组分、或者由以下组分组成：
活性药物成分，其为地塞米松、拉坦前列素、达沙替尼、曲安奈德、毛果芸香碱、甲氨蝶呤、环孢素、溴莫尼定、及它们药学上可接受的盐中的一种或两种以上的混合物，优选地曲安奈德；
液态基质，所述液态基质为聚乙二醇；优选地所述聚乙二醇为数均分子量为70-750(例如190-210、300、380-420、570-630、100、200、400、500、600、700、或者由其任意两者所限定的范围)的聚乙二醇中的一种或两种以上的混合物；例如为PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600的一种或两种以上的混合物；优选地，所述聚乙二醇为PEG-400；和
固态基质，所述固态基质为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，优选地，聚乳酸-羟基乙酸共聚物中衍生自羟基乙酸的单元和衍生自乳酸的单元的质量比为1:0.01-100，优选1:0.02-50，优选1:0.05-20，优选1:0.1-10，优选1:0.2-5，优选1:0.5-4，优选1:1-3；
其中，
相对于1质量份的活性药物成分，液态基质的量为0.95-1.25重量份，优选1.0-1.125重量份，
相对于1质量份的活性药物成分，固态基质的量为0.35-0.45重量份，优选0.375-0.40重量份，
活性药物成分的粒度满足：D90≤50μm，优选地1μm<D90≤50μm。
在本发明第一方面的一种甚至进一步优选实施方式中，所述眼用药物组合物包含如下组分、或者由以下组分组成：
活性药物成分，其为地塞米松、拉坦前列素、达沙替尼、曲安奈德、毛果芸香碱、甲氨蝶呤、环孢素、溴莫尼定、及它们药学上可接受的盐中的一种或两种以上的混合物，优选地曲安奈德；
液态基质，所述液态基质为聚乙二醇PEG-400；和
固态基质，所述固态基质为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，优选地，聚乳酸-羟基乙酸共聚物中衍生自羟基乙酸的单元和衍生自乳酸的单元的质量比为1:0.01-100，优选1:0.02-50，优选1:0.05-20，优选1:0.1-10，优选1:0.2-5，优选1:0.5-4，优选1:1-3；
其中，
相对于1质量份的活性药物成分，液态基质的量为0.95-1.25重量份，优选1.0-1.125重量份，
相对于1质量份的活性药物成分，固态基质的量为0.35-0.45重量份，优选0.375-0.40重量份，
活性药物成分的粒度满足：1μm≤D90≤50μm。
在本发明第一方面的一些实施方式中，所述眼用药物组合物为眼用药物制剂，优选为眼用药物注射制剂、或缓释型(持续释放型)插入物或植入物，所述眼用药物注射制剂优选为眼内注射制剂，优选结膜下注射制剂、玻璃体内注射制剂、眼周注射制剂、眼球后注射制剂或眼房内注射制剂。
在本发明第一方面的一些实施方式中，所述眼用药物组合物在常温(10-30℃)下为液体形式。
在本发明第一方面的一些实施方式中，所述眼用药物组合物可被灌装在预灌封注射器中。优选地，所述注射器的针筒材质可以是玻璃(例如低硼硅玻璃、中硼硅玻璃、高硼硅玻璃、钠钙玻璃等)、环烯烃共聚物(COC)、和/或环烯烃聚合物(COP)。优选地，所述针筒中可以含或不含硅油。
在本发明第一方面的一些实施方式中，当被灌装在预灌封注射器中时，所述眼用药物组合物的灌装量为0.01ml-10ml。最优选地，其灌装量范围为0.1ml-2ml。例如，其灌装量范围可以为0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0ml、或者由其任意两者所限定的范围。
在本发明第一方面的一些实施方式中，所述眼用药物组合物的给药量为1μl-100μl。最优选地，2-20μl。例如，其给药量可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100μl、或者由其任意两者所限定的范围。
在本发明第一方面的一些实施方式中，所述眼用药物组合物为缓释制剂。其缓释时限为30天-730天。最优选地，其缓释时限为60-120天。例如，缓释时限可以为30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595、600、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、或者由其任意两者所限定的范围。
在本发明第一方面的一些实施方式中，所述眼用药物组合物的给药频次为30天-730天给药一次。最优选地，其给药频次为60-120天给药一次。例如，其给药频次可以为30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595、600、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730天给药一次、或者由其任意两者所限定的范围。
当本发明的眼用药物组合物中相对于1重量份的活性药物成分，液态基质为0.95-1.25重量份并且固态基质的量为0.35-0.45重量份，且同时活性药物成分满足粒度范围：D90≤50μm时，本发明的眼用药物组合物满足注射所要求的启始力要求，可以通过注射方式注入眼内，方便注射操作，并且能在眼内长期缓慢释放活性药物成分，可在眼内缓慢降解。而且，本发明眼用药物组合物的存储稳定性好。
眼用药物组合物制备方法
本发明第二方面涉及制备本发明第一方面的眼用药物组合物的方法，包括如下步骤：
(1)提供满足本发明第一方面中所限定的粒度关系的活性药物成分；
(2)将固态基质与液态基质混合，优选地将固态基质溶解在液态基质中，得到混合基质；和
(3)将步骤(1)提供的活性药物成分分散在步骤(2)中得到的混合基质中。
在本发明第二方面的一些实施方式中，所述方法还包括在步骤(1)之前将活性药物成分粉碎以提供具有所述粒度的活性药物成分的步骤。
所述粉碎步骤可以以本领域技术人员公知的能有效粉碎活性药物成分而未不利地使活性药物成分破坏或变性的任何方法进行，例如所述粉碎可通过研磨、射流研磨等粉碎方式进行。
在本发明第二方面的一些实施方式中，步骤(2)中的混合在有效促进固态基质在液态基质中的分散、优选地溶解而不引起分解或变性的条件下进行。
例如，在本发明第二方面的一些实施方式中，步骤(2)中的混合可在20℃-100℃，例如20℃、25℃、30℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃的温度下进行。
例如，在本发明第二方面的一些实施方式中，步骤(2)中的混合可以任选地在溶剂存在下进行，以促进固态基质的分散、优选地溶解。所述溶剂可以根据所使用的聚合物而适当地选择，并且可以为例如乙酸乙酯、乙醇、超临界二氧化碳等。在固态基质已经均匀分散、优选地溶解之后，可以将该溶剂除去，例如通过本领域中已知的任何方法例如加热蒸发、减压等除去。
在本发明第二方面的一些实施方式中，步骤(3)在能有效地将活性药物成分分散在混合基质中而不使活性药物成分破坏或变性的条件下进行。例如，根据活性药物成分的分解或变性温度，步骤(3)中的分散可以在30-80℃，例如40-60℃，例如30℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃的温度、或者由其任意两者所限定的范围内的温度下进行。
眼用药盒
本发明第三方面涉及一种眼用药盒，其包含本发明第一方面的眼用药物组合物。
本发明第三方面的一些实施方式中，所述眼用药盒包括如下i至ii中的一项或多项：
i.所述眼用药盒还包含注射器(例如医用注射器)；
ii.所述眼用药盒为眼部注射用药盒。
优选地，所述眼用药盒包括预灌封注射器，其中所述眼用药物组合物被灌装在预灌封注射器中。优选地，所述注射器的针筒材质可以是玻璃(例如低硼硅玻璃、中硼硅玻璃、高硼硅玻璃、钠钙玻璃等)、环烯烃共聚物(COC)、和/或环烯烃聚合物(COP)。优选地，所述针筒中可以含或不含硅油。
在本发明第三方面的一些实施方式中，当被灌装在预灌封注射器中时，所述眼用药物组合物的灌装量为0.01ml-10ml。最优选地，其灌装量范围为0.1ml-2ml。例如，其灌装量范围可以为0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0ml、或者由其任意两者所限定的范围。
在本发明第三方面的一些实施方式中，当推动该注射器时，参照预灌封注射器组合件的标准YBB00112004-2015，启始力不超过25N。
应用
本发明第四方面涉及本发明第一方面的眼用药物组合物、本发明第三方面的眼用药盒在制备预防和/或治疗眼部疾病的药物中的应用。
本发明第四方面的一些实施方式中，所述眼部疾病为眼后段疾病。
本发明第四方面的一些实施方式中，所述眼部疾病选自白内障术后炎症、青光眼、葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉炎、增生性玻璃体视网膜病变、脉络膜新生血管、黄斑囊样水肿、年龄相关性黄斑变性、玻璃体黄斑粘连、黄斑裂孔、视神经炎、视盘水肿、视神经脑膜瘤、视神经胶质瘤、视网膜母细胞瘤和脉络膜母细胞瘤中的一种或两种以上的混合物。
实施例
下面将结合实施例以及附图对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例和对比例中所使用的材料如下：
PEG 400：由南京威尔药业股份有限公司提供，数均分子量为380-420。
甘油：由泰柯棕化(张家港)有限公司提供，注射级。
丙二醇：由湖南尔康制药股份有限公司提供。
甘油三醋酸酯、丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯：由Sigma-Aldrich(Shanghai)Trading Co.Ltd.提供。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物：由赢创特种化学(上海)有限公司提供(材料名：7525DLG2CA，PS5210C)，特性粘度为0.17dL/g(30℃)和0.18dL/g(25℃)，在CHCl3中测量时重均分子量Mw为16000，数均分子量为9000，分子量分布(Mw/Mn，也称作多分散性)为1.9，在THF中测量时重均分子量Mw为14000，数均分子量为8000，分子量分布为1.7，其中的羟基乙酸单元：乳酸单元的质量比为1:3。
PEG1000：由Sigma-Aldrich(Shanghai)Trading Co.Ltd.提供，数均分子量：950-1050。
PEG20000：由上海阿拉丁生化科技股份有限公司提供，平均数均分子量为20000(平均数均分子量范围为18500-22000)。
聚羟基乙酸：由上海阿拉丁生化科技股份有限公司提供，固有粘度1.4dl/g(HFIP，25℃，0.1g/dl，1.3-1.6dl/g)。
聚乳酸：由上海阿拉丁生化科技股份有限公司提供，Mw～60000(分子量范围为50000-70000)。
曲安奈德、地塞米松：由天津天药药业股份有限公司提供。毛果芸香碱、溴莫尼定：由广州安信医药有限公司提供。甲氨蝶呤：由湖南展望药业有限公司提供。环孢素：由浙江瑞邦药业股份有限公司提供。通过气流粉碎机对各原料(即活性药物)进行粉碎，制备相应粒度D90为1、10、20、30、50、和70μm的原料颗粒，其中该粒度是使用激光散射法、通过激光粒度仪测量的。
实施例1A-5C
按照表1中的配方制备实施例1A-5C眼用制剂。
表1
各眼用制剂具体如下制备。
实施例1A、1B、1C眼用制剂的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物11.25克置于烧杯中，向其中加入33.75克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下分别加入药物粒度D90为1μm、30μm、50μm的曲安奈德30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到实施例1A、1B、1C的眼用制剂。
实施例2A、2B、2C眼用制剂的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物10.5克置于烧杯中，向其中加入28.5克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下分别加入药物粒度D90为1μm、30μm、50μm的曲安奈德30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到实施例2A、2B、2C的眼用制剂。
实施例3A、3B、3C眼用制剂的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物13.5克置于烧杯中，向其中加入28.5克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下分别加入药物粒度D90为1μm、30μm、50μm的曲安奈德30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到实施例3A、3B、3C的眼用制剂。
实施例4A、4B、4C眼用制剂的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物13.5克置于烧杯中，向其中加入37.5克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下分别加入药物粒度D90为1μm、30μm、50μm的曲安奈德30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到实施例4A、4B、4C的眼用制剂。
实施例5A、5B、5C眼用制剂的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物10.5克置于烧杯中，向其中加入37.5克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下分别加入药物粒度D90为1μm、30μm、50μm的曲安奈德30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到实施例5A、5B、5C的眼用制剂。
对比例1-35
按照表2中的配方制备对比例1-35眼用制剂。
表2
各眼用制剂具体如下制备。
对比例1-3眼用制剂的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物9克置于烧杯中，向其中加入33.75克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下分别加入药物粒度D90为1μm、30μm、50μm的曲安奈德30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到对比例1-3。
对比例4-6眼用制剂的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物15克置于烧杯中，向其中加入33.75克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下分别加入药物粒度D90为1μm、30μm、50μm的曲安奈德30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到对比例4-6。
对比例7-9眼用制剂的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物11.25克置于烧杯中，向其中加入27克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下分别加入药物粒度D90为1μm、30μm、50μm的曲安奈德30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到对比例7-9。
对比例10-12眼用制剂的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物11.25克置于烧杯中，向其中加入39克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下分别加入药物粒度D90为1μm、30μm、50μm的曲安奈德30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到对比例10-12。
对比例13-15眼用制剂的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物9克置于烧杯中，向其中加入27克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下分别加入药物粒度D90为1μm、30μm、50μm的曲安奈德30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到对比例13-15。
对比例16-18眼用制剂的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物15克置于烧杯中，向其中加入39克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下分别加入药物粒度D90为1μm、30μm、50μm的曲安奈德30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到对比例16-18。
对比例19-21眼用制剂的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物3克置于烧杯中，向其中加入3克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下分别加入药物粒度D90为1μm、30μm、50μm的曲安奈德30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到对比例19-21。
对比例22-24眼用制剂的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物60克置于烧杯中，向其中加入150克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下分别加入药物粒度D90为1μm、30μm、50μm的曲安奈德30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到对比例22-24。
对比例25-27眼用制剂的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物3克置于烧杯中，向其中加入90克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下分别加入药物粒度D90为1μm、30μm、50μm的曲安奈德30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到对比例25-27。
对比例28-30眼用制剂的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物30克置于烧杯中，向其中加入9克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下分别加入药物粒度D90为1μm、30μm、50μm的曲安奈德30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到对比例28-30。
对比例31眼用制剂的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物10.5克置于烧杯中，向其中加入28.5克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下分别加入药物粒度D90为70μm的曲安奈德30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到对比例31。
对比例32眼用制剂的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物11.25克置于烧杯中，向其中加入33.75克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下分别加入药物粒度D90为70μm的曲安奈德30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到对比例32。
对比例33眼用制剂的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物13.5克置于烧杯中，向其中加入28.5克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下分别加入药物粒度D90为70μm的曲安奈德30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到对比例33。
对比例34眼用制剂的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物13.5克置于烧杯中，向其中加入37.5克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下分别加入药物粒度D90为70μm的曲安奈德30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到对比例34。
对比例35眼用制剂的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物10.5克置于烧杯中，向其中加入37.5克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下分别加入药物粒度D90为70μm的曲安奈德30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到对比例35。
评价例1：眼用制剂体外释放度和启始力的考察
取眼用制剂实施例1A、1B、1C-5A、5B、5C、对比例1-35各5μL，分别注入含100mL释放介质(0.9％氯化钠溶液，pH＝7.4，渗透压＝290mOsmol/kg)的烧杯中，将烧杯置于水浴振荡器中，控制温度为37±0.5℃，于不同时间吸取95mL释放介质，并补加等量释放介质。将上述释放介质通过0.22μm的微孔滤膜过滤，采用高效液相色谱(HPLC)法测定释放介质中曲安奈德含量。
液相色谱测定条件：Ultimate，XB-C18色谱柱(4.6×250mm，5μm)；流动相：甲醇-水(52.5:47.5，v/v)；检测波长：240nm；柱温：30℃；流速：1.0mL·min-1；进样量：20μL。
按照下列公式计算药物的累计释放量Rn％。
其中，V0为释放介质体积，Cn为第n次取样时浓度，V为取样体积，Mt为总的药物浓度。
取眼用制剂实施例1A、1B、1C-5A、5B、5C、对比例1-35预灌装好的成品各一支，装入夹套中，调节上、下限装置，装夹好测试样品。在测试界面输入各项测试参数，进行测定。
检验参数测定设置：
仪器类型：Discovery HR-1TFL-IS电子拉力机
控制模式：定速度
方向(压缩)：2mm/min
每份样品测试5次，记录检测结果，计算平均值。
眼用制剂制备例1A、1B、1C-5A、5B、5C、对比例1-35体外缓释时间及启始力见表3。
眼用制剂实施例1B、2B、对比例1体外释放度示意图见图1-3。
表3
药物除了考虑释放时间，判断是否可以达到缓释效果的同时，还要考虑启始力是否符合人体功能学要求和针筒本身密封性要求等因素。根据预灌封注射器组合件质量标准中“滑动性能”启始力的规定(≤25N)和“器身密合性”中“施加压力30N，活塞与针筒接触部位不得有泄露”的规定，将制剂启始力定为≤25N，该标准下，药物便于推动，且器身密封性完好。参照此原则，表3中所有实施例均满足启始力≤25N。另外，对比例1-3、对比例10-12、对比例25-27的启始力也不超过25N，但对比例1-3、对比例10-12、对比例25-27释放时间过快，达不到缓释效果。
由表3结果可知，只有活性药物∶液体基质∶固体基质重量比为1：0.95-1.25∶0.35-0.45，且同时活性药物粒度范围在D90≤50μm时，尤其是1μm≤D90≤50μm时，眼用药物组合物才可以满足启始力要求和达到缓释的效果，能在满足制剂在眼内长期缓释的效果的同时，又易于推动，便于给药操作。
评价例2：不同处方眼用制剂体外释放度和启始力的考察
实施例6-10
参照实施例1A-5C眼用制剂的制备方法，按照表4中的配方制备实施例6-10眼用制剂。
表4
各眼用制剂具体如下制备。
实施例6眼用制剂的制备
称取PEG20000 12克置于烧杯中，向其中加入30克甘油三醋酸酯，于60℃条件下搅拌至PEG20000完全溶解，在搅拌状态下加入药物粒度D90为30μm的地塞米松30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到实施例6的眼用制剂。
实施例7眼用制剂的制备
称取聚羟基乙酸10.5克置于烧杯中，向其中加入37.5克丙二醇，于60℃条件下搅拌至聚羟基乙酸完全溶解，在搅拌状态下加入药物粒度D90为20μm的毛果芸香碱30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到实施例7的眼用制剂。
实施例8眼用制剂的制备
称取聚乳酸12克置于烧杯中，向其中加入33克甘油，于60℃条件下搅拌至聚乳酸完全溶解，在搅拌状态下加入药物粒度D90为1μm的甲氨蝶呤30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到实施例8的眼用制剂。
实施例9眼用制剂的制备
称取PEG1000 13.5克置于烧杯中，向其中加入28.5克丁二酸二乙酯，于60℃条件下搅拌至PEG1000完全溶解，在搅拌状态下加入药物粒度D90为10μm的环孢素30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到实施例9的眼用制剂。
实施例10眼用制剂的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物10.5克置于烧杯中，向其中加入28.5克酒石酸二乙酯，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下加入药物粒度D90为50μm的溴莫尼定30克，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1ml预灌封注射器中，每支灌装量为0.2mL，于121℃，15min湿热灭菌，得到实施例10的眼用制剂。
按照评价例1中方法考察眼用制剂体外释放度和启始力，考察结果如表5。
表5
眼用制剂 释放时间(天) 启始力(Fmax，N)
实施例6 95 22
实施例7 85 17
实施例8 88 20
实施例9 100 18
实施例10 104 23
从上表可以看出，实施例6-10的缓释时间在85-104天范围内并且同时启始力在17-23N的范围内，其效果与实施例1A-5C相当，说明在采用不同活性成分、液态基质或固态基质的情况下，当三者的重量比例满足活性药物成分为1重量份，液态基质0.95-1.25重量份，固态基质0.35-0.45重量份，并且活性成分的粒度满足D90≤50μm，尤其是1μm≤D90≤50μm时，能够达到最优的缓慢释放、方便注射的效果。
评价例3：眼用制剂分散均匀度的考察
取眼用制剂实施例1A、1B、1C-5A、5B、5C、对比例1-35，经稳定性试验后考察各处方的分散均匀度。
分散均匀度试验：将样品分别在60℃和照度为(4500±500)Lx条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样。低温循环试验：每次循环先于2～8℃放置2天，再在40℃放置2天，取样检测。记作一个循环，连续进行3次循环。处方的评价指标：外观考察各分散均匀度试验前后药液状态是否发生变化，是否出现分层、聚集、结块。
眼用制剂制备例1A、1B、1C-5A、5B、5C、对比例1-35分散均匀性结果见表6。
表6
注：药液分散均匀是指药物活性成分均匀分散在基质中，无分层、沉淀、结块等现象发生。药液分层是指药物分散不均匀，且药液上层出现澄清液体。药液结块是指药物分散不均匀，出现药物聚集结块的现象。
由表6结果可知，活性成分、液态基质或固态基质三者的重量比例满足活性药物成1重量份，液态基质0.95-1.25重量份，固态基质0.35-0.45重量份，同时活性药物粒度范围在D90≤50μm时，药液具有较好的分散均匀性，药液无分层、沉淀、结块现象；能在满足制剂在眼内长期缓释的效果的同时，又易于推动，便于给药操作，具有较好的分散均匀度。当药物活性成分的粒度D90为70μm时(例如对比例31-35)，所制备药液出现分层现象；当药物活性成分的粒度D90≤50μm时，如果液态基质和固态基质两者的用量均过少(例如对比例19-21)，所制备药液出现结块现象，如果液态基质过多而固态基质过少(例如对比例25-27)，所制备药液出现分层现象。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。

Claims (10)

1.一种眼用药物组合物，其包含如下组分、或者由如下组分组成：
活性药物成分 1重量份，
液态基质 0.95-1.25重量份，
固态基质 0.35-0.45重量份，
其中，活性药物成分的粒度满足：D90≤50μm。
2.如权利要求1所述的眼用药物组合物，其中：
活性药物成分的粒度满足：1μm≤D90≤50μm。
3.如权利要求1-2任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述活性药物成分为选自抗肿瘤药物、抗炎药物、免疫抑制剂、新生血管抑制剂和青光眼治疗药物中的一种或两种以上的混合物；
优选地，所述活性药物成分为选自苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、氯脲霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶、米托蒽醌、伊立替康、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、博来霉素、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、丝裂霉素、吉非替尼、舒尼替尼、地塞米松、醋酸地塞米松、泼尼松、醋酸泼尼松、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安奈德、甲基泼尼松龙、甲基强的松龙乙丙酸酯、卤倍他索丙酸酯、可的松、氢化可的松、环孢素、雷帕霉素、他克莫司、霉酚酯酸、藤霉素、咪唑立宾、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、贝伐单抗、雷珠单抗、哌加他尼钠、阿柏西普、拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素、比马前列素、他氟前列素、毛果芸香碱、阿托品、莨菪碱、倍他洛尔、美托洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、苯呋洛尔、乙酰唑胺、多佐胺、布林佐胺、阿拉可乐定、溴莫尼定、地匹福林、呱乙啶、达哌拉唑、达沙替尼及它们药学上可接受的盐中的一种或两种以上的混合物；
优选地，所述活性药物成分选自地塞米松、拉坦前列素、达沙替尼、曲安奈德、毛果芸香碱、甲氨蝶呤、环孢素、溴莫尼定、及它们药学上可接受的盐中的一种或两种以上的混合物。
4.如权利要求1-3任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述液态基质为可生物降解的液态基质，优选地所述液态基质为丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯、甘油三醋酸酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇的一种或两种以上的混合物，优选地其中所述液态基质的聚乙二醇为数均分子量为70-750的聚乙二醇中的一种或两种以上的混合物，例如为PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600的一种或两种以上的混合物；
优选地，所述液态基质为聚乙二醇，优选聚乙二醇PEG-400。
5.如权利要求1-4任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述固态基质为可生物降解的固态基质，优选地所述固态基质为聚乙二醇、羟基羧酸酯聚合物的一种或两种以上的混合物，优选地所述固态基质为聚乙二醇、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物的一种或两种以上的混合物，优选地其中所述固态基质的聚乙二醇为数均分子量为800-20000的聚乙二醇中的一种或两种以上的混合物，例如为PEG-800、PEG-1000、PEG-1500、PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000、PEG-10000和PEG-20000的一种或两种以上的混合物；
优选地，所述固态基质为聚乳酸-羟基乙酸共聚物；
优选地，聚乳酸-羟基乙酸共聚物中衍生自羟基乙酸的单元和衍生自乳酸的单元的质量比为1:0.01-100，优选1:0.02-50，优选1:0.05-20，优选1:0.1-10，优选1:0.2-5，优选1:0.5-4，优选1:1-3；
优选地，所述固态基质的羟基羧酸聚合物的重均分子量为1000-600000、优选5000-200000、例如10000-20000；优选地，所述固态基质的分子量分布Mw/Mn为1.0-10.0、例如1.5-5.0。
6.如权利要求1-5任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述活性药物成分为曲安奈德，
所述液态基质为聚乙二醇PEG-400；
所述固态基质为聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
7.如权利要求1-6任一项所述的眼用药物组合物，其中：
所述眼用药物组合物为眼用药物制剂，优选为眼用药物注射制剂、或缓释型插入物或植入物，所述眼用药物注射制剂优选为眼内注射制剂，优选结膜下注射制剂、玻璃体内注射制剂、眼周注射制剂、眼球后注射制剂或眼房内注射制剂；
优选地，眼用药物制剂为缓释制剂；
优选地，所述眼用药物组合物被灌装在预灌封注射器中，优选地所述眼用药物组合物的灌装量为0.01ml-10ml、优选0.1ml-2ml；
优选地，所述眼用药物组合物的给药量为1μl-100μl、优选2-20μl；
优选地，所述眼用药物组合物的缓释时限为30天-730天、优选为60-120天；
优选地，所述眼用药物组合物的给药频次为30天-730天给药一次、优选地60-120天给药一次；
优选地，所述眼用药物组合物在常温下为液体形式。
8.制备如权利要求1-7任一项所述的眼用药物组合物的方法，其包含：
(1)提供满足权利要求1-2任一项中限定的粒度关系的活性药物成分；
(2)将固态基质与液态基质混合，优选地将固态基质溶解在液态基质中，得到混合基质；和
(3)将步骤(1)提供的活性药物成分分散在步骤(2)中得到的混合基质中；
任选地，所述方法还包括在步骤(1)之前将活性药物成分粉碎的步骤。
9.眼用药盒，其包含如权利要求1-7任一项所述的眼用药物组合物，优选地，所述眼用药盒包括预灌封注射器，其中所述眼用药物组合物被灌装在预灌封注射器中，优选地所述眼用药物组合物的灌装量为0.01ml-10ml、优选0.1ml-2ml。
10.如权利要求1-7任一项所述的眼用药物组合物或者如权利要求9所述的眼用药盒在制备预防和/或治疗眼部疾病的药物中的应用。
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