JPH07277957A - 新規な拡散−浸透の制御の薬−放出性の製薬学的組成物及びその製法 - Google Patents

新規な拡散−浸透の制御の薬−放出性の製薬学的組成物及びその製法

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JPH07277957A
JPH07277957A JP6306737A JP30673794A JPH07277957A JP H07277957 A JPH07277957 A JP H07277957A JP 6306737 A JP6306737 A JP 6306737A JP 30673794 A JP30673794 A JP 30673794A JP H07277957 A JPH07277957 A JP H07277957A
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フェケテ パール
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キラーリ マーリア
Gabor Sipos
シポシュ ガーボル
Zsuzsanna Jambor
ヤームボル ジュジャンナ
Gyorgy Ujfalussy
ウーファルシー ヂェルヂ
Magdolna Gora
ゴーラ マグドルナ
Imre Klebovich
クレボヴィッチ イムレ
Sandor Drabant
ドラバント シャーンドル
Attila Mandi
マーンディ アッティラ
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キッシュ ヂゼラ
Erzsebet Barczay
バルツァイ エルジェーベト
Maria Krisztian
クリスティアーン マーリア
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 拡散と浸透の同時の薬−放出の組成物とその
ような組成物を製造する方法を提供した。 【構成】ポリマー皮膜−被覆物、治療的活性な剤及び親
水性ポリマーを含む１−層錠剤コア；所望により、その
第１の層に活性剤と親水性ポリマーを含有し、第２層に
親水性ポリマーを含有する２−層錠剤；活性剤含有のコ
ア或いはコア層に接する皮膜−被覆物の部分に少なくと
も１つの孔；そして、所望により、親水性ポリマーを含
有する第２層と接する部分に１以上の孔を有し、新規な
拡散−浸透性制御の薬放出の製薬学的組成物であり、被
覆材料として、アンモニウムメタクリレートコポリマー
及び親水性ポリマーとして、ヒドロキシプロピル−メチ
ルセルロースを有する。更に、上記の本発明の製造方法
である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な拡散−浸透の制
御の薬−放出の製薬学的組成物に関する。更に詳細に
は、本発明の主題は、アンモニウム メタクリレート
コポリマーで表面的に被覆された１−層或いは２−層錠
剤であり、それは、水性媒体中で溶解するポリマーを含
有し、それから、活性剤が、部分的に、アンモニウム
メタクリレート コポリマー壁を通しての分子拡散によ
り、また、部分的に、被覆物にあけられた孔を通して、
ポリマーの水性分散液或いは溶液と共に押圧することに
より、放出されるものである。更に、本発明は、上記の
組成物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来技術の組成物は、過去数十年間に既
知の製薬学的技術である。最初の特許明細書である米国
特許第３,８４５,７７０号及び第３,９１６,８９９号に
よる浸透性組成物は、活性剤及びそれを取り囲む半浸透
性被覆物よりなる。水浸透性であるので、被覆物は、環
境から、組成物内部に、水が浸透することを可能にす
る。然し乍ら、被覆物は、活性剤に対しては不浸透性で
あるので、活性剤分子が、被覆物を通して、環境に出る
ことを妨げる。従って、組成物の活性剤が外に出ること
は、被覆物に形成された１以上の孔により、行なわれ
る。活性剤の放出の間に、組成物は、環境から被覆物を
通して、取り出され、従って、活性剤の溶液或いは懸濁
液が、システムで展開される浸透圧の効果の下で、被覆
物にある開口を通して、環境中に押し出される。水の取
り出し速度、即ち、活性剤放出の速度は、壁の水に対す
る浸透性により決まり、或いは、浸透圧の間の潜在的な
差、より正確には、各々、組成物内に形成された溶液の
化学的力と、環境の化学的力の間の差（被覆物を通して
の浸透圧の低下或いは、化学的力の差の大きさ）により
決まる。
【０００３】然し乍ら、このタイプの組成物は、水溶性
活性剤のためのみ、或いは、水溶性の、所謂、浸透性添
加剤（助剤)との混合物中に用いられるとき、水中に少
し溶解する物質のためのみに有用である。これらの組成
物の更なる欠点は、飽和濃度が止った後、組成物内の浸
透圧が、低減し、それにより、組成物の顕著な長所であ
る、活性剤放出のゼロ−オーダーの、即ち、時間定数速
度が変化されることである。
【０００４】上記の欠点を解消するために、組成物は、
米国特許第４,１１１,２０２号の方法に従って作成さ
れ、それは、半浸透性被覆物内の浸透特性を有する１つ
の層の代わりに、２つの層を含有するものである。１つ
の層は、活性剤を含有し、従って、浸透添加剤と一緒の
混合物中にあり、一方、他の層は、弾性部材により、第
１層から分離しており、浸透添加剤のみを有する。孔
は、両層を成す外側の半浸透性被覆物のみに穿ち、活性
剤含有の層の側から、開けられた。活性剤の放出の間
に、水が、両層内へ、半浸透性被覆物を通して、拡散
し、浸透圧の展開の効果の下に、活性剤含有層中に形成
された溶液（或いは懸濁液)を押し出すことは、壁中に
形成された開口部中で始まる。この層は、添加溶解の浸
透圧の効果の下で、弾性部材に向かって、浸透添加剤の
みを含有し、弾性部材により、第１層から分離される層
内で、広げられる。広げられる間、この層は、活性剤の
溶液或いは懸濁液を、前に向かって押し、それを、開口
部を備えるチャンバ−部分から外に押し出す。
【０００５】これらの組成物は、所望目的に完全に合致
するが、即ち、水不溶性活性剤を、安定した速度で、放
出することが可能になり、それは、実際的な用途には不
適切であることを明らかにしている。即ち、浸透添加剤
の層と、活性剤層とを分離する弾性部材を展開するこ
と、そして、浸透添加剤含有層と活性剤含有層とを各々
付着することが、複雑な技術的溶液を要し、それは、こ
れらの組成物の製造を、非常に高価にするものである。
【０００６】米国特許第４,３２７,７２５号により、上
記で検討した技術的欠点は、活性剤含有なしの浸透性層
中で、低分子浸透性物質の代わりに、水含浸により膨潤
する高分子架橋物質、所謂、親水性ポリマーを使用する
ことにより、解消できる。即ち、この場合、ポリマー物
質は、水含浸の効果のもとに、鋭いインタ−フェ−スで
膨潤され、一方、活性剤含有層の水溶液或いは懸濁液を
押し出すものである。従って、活性剤含有層と活性剤含
有なしの層の間にある弾性部材は、各々、この溶液で、
省略でき、そして、２−層錠剤は、既知で、数十年間錠
剤形成技術で使用されてきた層−錠剤化装置により、工
業的なスケ−ルで製造できる。従って、２−層錠剤は、
半浸透性被覆物で、上記の特許明細書による既知の方法
によるメチレン クロライド／メタノール中のセルロー
ス・エステルの溶液を用いることにより、通常行なわ
れ、次に、適当なサイズの孔が、活性剤含有層中の被覆
物に孔あけされる。
【０００７】然し乍ら、実際上、この溶液は、用いた半
浸透性被覆物の場合、用いられたハイドロゲルが、被覆
物を通して適当な速度で．被覆物を膨潤するまでの十分
な量吸収できなく、被覆物に形成された開口不を通し
て、他の層にある活性剤の水溶液或いは懸濁液を押し出
しを完全にするに必要である。上記の問題を解決するた
めに、浸透性組成物を、展開し、活性剤含有なしの層
は、低分子浸透性物質を、膨潤ポリマーに加えて、含有
するものである。従って、この層の浸透圧は、高まり、
水の流入が促進される。この浸透性製薬学的組成物は、
ドイツ特許第３,４１７,１１３号及び米国特許第４,６
１２,００８号に開示されている。
【０００８】上記の米国特許により組成物は、皮膜−被
覆の２−層錠剤であり、その１層が、活性剤、低分子浸
透性物質、高分子浸透性物質及び親水性ポリマーを含有
し、他の層が、浸透性親水性ポリマー及び低分子浸透性
物質を含有するものである。活性剤の放出を行なわせる
ために、孔を、活性剤を有する層の側から、被覆物にあ
ける。
【０００９】上記の組成物は、浸透性で、延ばす作用の
組成物の製造に使用できたものであるが、いくつかの不
好適な特性により障害になり、その解消は、延ばす作用
の投与形の製造での基本的な進歩を意味できるものであ
る。
【００１０】これらの製薬学的成分のそのような欠点
は、親水性ポリマーの代わりに、低分子浸透性物質を、
半浸透性被覆物を通して、水を浸透する速度を上げるた
めの”プラセボ”層中に用いるべきである点にある。結
論として、これにより、この層の質量の増加となり、そ
して、最終的に、錠剤質量の増加となり、錠剤の物理的
寸法の膨張となり、錠剤の摂取に不都合である。
【００１１】当業者で既知のすべての浸透性組成物の他
の共通した欠点は、半浸透性被覆物が、有機溶媒、即
ち、メチレン クロリド／メタノール中の被覆材料の溶
液から製造されることである。このための理由は、本発
明者は、半浸透性被覆物を展開するに有用な多くのポリ
マーを挙げるが、種々のセルロース エステルは、実際
上、塩素化溶媒の使用が当業者に不可欠であることを解
決するためにのみ、用いられるものである。
【００１２】従って、既知の浸透性組成物の製造のため
に、塩素化溶媒が、用いられ、それは、健康にも環境に
も、ある程度危険である。これらの有害な効果は、適当
な技術策(層状−流加工位置、溶媒の回収)を行なうこと
により解消され、これは、製造コストを相当に上昇させ
ることになる。
【００１３】２−層の浸透性組成物の更なる欠点は、活
性剤含有層を、孔あけするべきあることである。所
謂、”プラセボ”層が、孔あけされ、活性剤も勿論放出
される：一方、錠剤の両層に孔をあけて、プラセボ層
は、水性媒体中に押し出し、従って、錠剤は、本質的
に、活性剤含有層を完全に押し出せない”簡単な”浸透
性システムとして、動作する。この理由のために、技術
分野で既知で２−層錠剤の製造を解決策は、孔あけの前
に錠剤の２つの部分を区別し、活性剤含有の錠剤部分を
カバ−する被覆物は、孔あけのみが成されるものとし
て、使用される。従って、組成物の製造に重要な進歩
は、組成物を展開することにより、なされ、また、両錠
剤部分に孔あけし、活性剤含有層は、”浸透性”押し出
し層の独特の性質のために、錠剤から押し出しのみがな
される。両方の錠剤部分を孔あけすることは、レーザ線
を用いる孔あけシステムでの光路を適切に設定すること
により、容易に行なうことができる。
【００１４】従って、薬−放出の組成物を製造する技術
の分野の当業者は、浸透性の薬−放出システムにおい
て、浸透性ポリマーのかわりに、浸透添加剤を放棄する
に非常に重要な進歩であると考え、或いは、被覆物の形
成の間に、塩素化溶媒の使用のタイプの有機溶媒の使用
を無くするものであると考える。そして、同様に、２−
層錠剤の両方の部分に孔をあけることにより、活性剤含
有の層からのみ押し出す処理が、行なわれると考えられ
る。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ポリ
マー皮膜−被覆物、治療的に活性な剤及び親水性ポリマ
ーを含む１層錠剤コアを含有し、所望により、第１層中
に、活性剤及び親水性ポリマーを含有し、第２層中に、
親水性ポリマーを含有する２−層錠剤コア；活性剤を含
有するコア或いはコア層に接する皮膜−被覆物の部分に
少なくとも１つの孔を有し、そして、所望により、親水
性ポリマーを含有する第２層に接する部分中に１以上の
孔を含有してい、そして、被覆材料としてアンモニウム
メタクリレート コポリマーを、そして、親水性ポリ
マーとしてヒドロキシ−プロピルメチルセルロースを含
有することを特徴とする拡散−浸透の制御の薬−放出性
の製薬学的組成物を提供することである。
【００１６】上記のような問題を解決する目的の研究に
おいて、次の３つの目的が、浸透のみの薬−放出の組成
物の代わりに、拡散と浸透の同時の薬−放出の組成物を
作成することにより解決できることが驚くべきことに発
見されたことによる。従来、アンモニウム メタクリレ
ート コポリマーは、既知の技術により、拡散−制御の
製薬学的組成物の被覆材料として使用されてきたが、被
覆のために用いたが、ヒドロキシプロピル−メタクリレ
ートは、親水性膨潤性材料として用いられる。このよう
に、拡散により、組成物から活性剤が放出されること
は、一方で、確実であり、また、他方、被覆に孔をあけ
て、そして、それにより、組成物の内部中に、活性剤の
溶液或いは懸濁液が、組成物から、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースの膨潤による展開による圧力下で、
孔から押し出されることにより、放出される。
【００１７】本発明の目的は、更に、予期できない方法
で、本発明によって達成される。
【００１８】本発明は、つぎのような驚くべきことを認
識したことに基づいている。即ち、浸透効果と拡散効果
の組合せ効果により、顕著な結果が得られるものであ
る。
【００１９】即ち、本発明は、新規なタイプの拡散−浸
透性の薬放出性の組成物の被覆物は、製薬工業におい
て、１９５０年代中頃から、用いられている。延ばす動
作の組成物の製造のために、そのような組成物が、主に
用いられ、水に完全に不溶性であるが、種々の程度に浸
透性があり、それにより、活性剤の分子の拡散が行なわ
れる。
【００２０】
【課題を解決するための手段】ポリマー皮膜−被覆物、
治療的に活性な剤及び親水性ポリマーを含む１層錠剤コ
アを含有し、所望により、第１層中に、活性剤及び親水
性ポリマーを含有し、第２層中に、親水性ポリマーを含
有する２−層錠剤コア；活性剤を含有するコア或いはコ
ア層に接する皮膜−被覆物の部分に少なくとも１つの孔
を有し、そして、所望により、親水性ポリマーを含有す
る第２層に接する部分中に１以上の孔を含有してい、そ
して、被覆材料としてアンモニウム メタクリレート
コポリマーを、そして、親水性ポリマーとしてヒドロキ
シ−プロピルメチルセルロースを含有する拡散−浸透の
制御の薬−放出性の製薬学的組成物を提供する。そし
て、製薬学的組成物のコア表面に対して、３〜２５mg／
cm2のアンモニウム メタクリルコポリマー皮膜−被覆
の量を含有することを特徴とする請求項１に記載の組成
物である。また、各々、活性剤含有のコア層において、
或いは、２−層コアの場合、活性剤含有コア層におい
て、コア或いは層の重量に対して、５〜３０重量％のヒ
ドロキシプロピル−メチルセルロースを含有する組成物
である。２−層コアの場合に活性剤含有なしの層中に、
層重量に対して、３０〜１００重量％のヒドロキシプロ
ピル−メチルセルロースを有する組成物である。また、
２−層コアの場合において、各々、コアにおいて、或い
は、活性剤含有のコア層において、各々、コア或いは層
の重量に対して、０〜９０重量％の充填材料、０〜５重
量％の結合材料及び０〜５重量％の潤滑剤を含有する組
成物である。
【００２１】各々、２−層コアの場合において、活性剤
含有なしの層の重量に対して、０〜７０重量％の充填材
料、０〜５重量％の結合材料及び０〜５重量％の潤滑剤
を含有する組成物である。充填材料として、セルロー
ス、マイクロクリスタリン セルロース、スターチ、ラ
クトーゼ、マンニトール、２次燐酸カルシウムを含有す
ることが好適である。また、ヒドロキシプロピル−セル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、エチルセルロー
ス、ゼラチン、水溶性スターチ、ポリビニルアルコー
ル、ポリオキシエチレングリコール或いはポリビニルブ
チラールを、結合材料として含有することが好適であ
る。更に、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステア
リン酸、水素添加キャスタ油或いはコロイド状二酸化珪
素を、潤滑剤として含有することが好適である。被覆材
料として、１モル部のエチルアクリレート、２モル部の
メチルメタクリレート及び０．１〜０．２モル部の(ト
リメチルアンモニオ)−エチルメタクリレートを含有
し、１００,０００〜２００,０００の比較分子量を有す
るアンモニウムメタクリレートコポリマーを含有するこ
とが好適である。更に、１５０,０００の比較分子量を
有し、１モル部のエチルアクリレート、２モル部のメチ
ルメタクリレート及び０．１モル部の(トリメチルアン
モニオ)−エチルメタクリレートを含有するアンモニウ
ムメタクリレートと、１５０,０００の比較分子量で、
２モル部のメチルメタクリレート、１モル部のエチルア
クリレート及び０．２モル部の(トリメチルアンモニオ)
−エチルメタクリレートを含有するアンモニウムメタク
リレートコポリマーとの、１：１０〜１０：１の割合の
混合物を、被覆材料として有することが好適である。
【００２２】更に、２０〜３０重量％のメトキシ基及び
５〜１２重量％のヒドロキシプロピル基を含有し、２％
水溶液中で、３〜１００ｃＰの粘度を有するヒドロキシ
プロピル−メチルセルロースを、親水性ポリマーとし
て、有することが好適である。また、２−層コアの場
合、活性剤含有なしの層内に、２重量％の水溶液中で、
１０００ｃＰより高い粘度を有するヒドロキシプロピル
−メチルセルロースを含有することが好適である。更
に、治療的活性剤を含有する１層錠剤コアにおいて、圧
縮により作成された非被覆錠剤コアの全体重量に対し
て、５〜３０重量％のヒドロキシプロピル メチルセル
ロース、０〜９０重量％の充填材料、多くとも５重量％
の結合材料、多くとも５重量％の潤滑剤を有し、その全
表面に対して、３〜２５mg／cm2のアンモニウムメタク
リレートコポリマー皮膜−被覆物を有し、その被覆物の
上に、断面積で０．０１〜１．０ｍｍ2の孔を、１以上
有することが良い。更に、２−層錠剤において、その１
つの層が、治療的活性剤を含有し、この層の全体重量に
対して、５〜３０重量％のヒドロキシプロピル メチル
セルロース、０〜９０重量％の充填材料、多くとも５重
量％の結合材料、多くとも５重量％の潤滑剤を有し、一
方、他の層は、２重量％の水溶液中で、１０００ｃＰよ
り高い粘度を有するヒドロキシプロピル−メチルセルロ
ースを含有し、この層の全体重量に対して、０〜７０重
量％の充填材料、０〜５重量％の結合材料及び０〜５重
量％の潤滑剤を有し、この２−層錠剤コアの全表面に対
して、３〜２５mg／cm2のアンモニウムメタクリレート
コポリマー皮膜−被覆物を有し、その被覆物の上に、多
くとも１つの孔を、活性剤含有層と接する被覆部分に有
し、そして、所望により、活性剤のないコア層と接する
被覆物に、１以上の孔を、有することが好適である。更
に、それらの組成物の製造方法である。即ち、被覆材料
として、アンモニウムメタクリレートコポリマーを、親
水性ポリマーとして、ヒドロキシプロピル−メチルセル
ロースを使用することを特徴とする上記の拡散−浸透の
制御の薬−放出性の製薬学的組成物の製造方法である。
【００２３】このようなコポリマーには、以下のような
ものである。アンモニウム メタクリレート コポリマーＲＬ (Eudra
git RL) (アンモニウム メタクリレート コポリマー、タイプ
Ａ−ＵＳＰ／ＮＦ) (アミノアルキル メタクリレート コポリマー、ＲＬ
−ＪＳＰ Ｉ) (エチルアクリレート)−(メチル メタクリレート)−
(トリメチルアンモニオ)−エチルメタクリレート］
(１：２：０．２)コポリマー、分子量１５０,０００． 市販の製品(Rohm Pharma, Weiter-stadt): エウドラジット(Eudragit) RS 100: 固体ポリマー エウドラジット(Eudragit) RL 12.5: 溶媒中12.5％溶
液 エウドラジット(Eudragit) RL 30 D: 30％水溶液
【００２４】アンモニウム メタクリレート コポリマー
RS(Eudragit RS) (アンモニオ 、メタクリレート コポリマー、タイプ
Ｂ−ＵＳＰ／ＮＦ) (アミノアルキル メタクリレート コポリマー、ＲＳ
−ＪＳＰ Ｉ) (エチル アクリレート)−(メチル メタクリレート)−
[(トリメチルアンモニオ)−エチルメタクリレート(１:
２:０.１)コポリマー、分子量；１５０,０００． 市販の製品(Rohm Pharma, Weiter-stadt): エウドラジット(Eudragit) RS 100: 固体ポリマー エウドラジット(Eudragit) RL 12.5: 溶媒中12.5％溶
液 エウドラジット(Eudragit) RL 30 D: 30％水溶液
【００２５】アンモニウムメタクリレートＲＬ／ＲＳコ
ポリマーから製造された皮膜は、水に不溶であり、ジュ
−スを摂取するが、膨潤し、そして、溶解物質に浸透性
である。これは、既知の技術で使用されると、活性剤の
放出が、それらの皮膜を通して、拡散することにより、
行なわれる。印”ＲＬ”は、皮膜が、容易に浸透する
が、一方、印”ＲＳ”は、浸透が困難な皮膜を示してい
る。ｐＨ２とｐＨ８の間には、コポリマーの４級アンモ
ニウム基が、完全に、解離され、従って、皮膜の浸透性
は、ｐＨ値とは無関係であり、２つのポリマーの混合割
合を変えることにより、制御できる。製造者は、エウド
ラジット(Eudragit) ＲＬ／ＲＳコポリマーの利用領域
を次のように示す。
【００２６】−放出の最初プロフィルを調整するための
骨格錠剤の被覆． −ペレット、造粒(粒製品)、クリスタルの被覆； −造粒或いはペレットの製造． ロ−ム ファルマ(Rohm Pharma)社,Weiterstadt, Prosp
ect(Info RL/RSD-1)
【００２７】従って、アンモニウムメタクリレートコポ
リマーの利用性は、拡散−制御、伝搬−作用の投与形の
製造のためのみに、知られており、拡散−浸透の薬−放
出性の組成物を製造するための利用性は、従来技術に
は、開示も、示唆もされていない。
【００２８】本発明による新規な薬放出システムの他の
必然的な成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
(ＨＰＭＣ)である。活性剤の他に、アンモニウムメタク
リレートコポリマー皮膜で被覆され、そして、”浸透
圧”押し出し層中での錠剤中でＨＰＭＣを使用すること
により、水が、被覆物、膨潤圧或いは浸透圧を介して、
取り込まれ、各々、錠剤内で展開して、皮膜を通しての
拡散と、被覆物にあけられた開口部を通して押し出しの
両方により、適当な速度で、活性剤が放出が可能とな
る。即ち、既知の技術のように、アンモニウムメタクリ
レートコポリマーは、活性剤及び他の低分子添加剤(例
えば、塩化ナトリウム及びカリウム、ラクトーゼ、マン
ニトール等)に対して、浸透性であり、即ち、水の他
に、所謂、浸透性物質に浸透性である。錠剤中に活性剤
と共にこれらの物質を使用することにより、活性剤の放
出に必要な浸透圧が、錠剤内部に確保できず、即ち、こ
れらの低分子浸透性添加剤は、被覆物を通して、急速に
拡散してしまう。
【００２９】同時に、小さい分子には浸透性のアンモニ
ウムメタクリレートコポリマー皮膜は、高分子ＨＰＭＣ
−ｓに対して浸透性でない。従って、各々、膨潤圧或い
は浸透圧は、皮膜にあけた孔を通しての放出のみによ
り、低下し、一方、ＨＰＭＣポリマーの高いゲル強度に
より、それらのポリマーのみ、或いは、３０重量％より
高い濃度の”浸透性”押し出し錠剤部分によってのみ、
達成できる。それは、押し出し層の材料は、両錠剤部分
を孔あけすることなく、錠剤から押し出されることはな
いものである。
【００３０】本発明による製薬学的組成物に有用なＨＰ
ＭＣポリマーは、６０年代から製薬学的組成物の製造に
使用されている。既知の技術によれば、これらの親水性
ポリマーは、水溶液或いは懸濁液の粘度を上げるに使用
され、また、親水性骨格錠剤及びマトリックスを製造す
るために、更に、通常の錠剤の結合剤として、そして、
皮膜錠剤を被覆するに、有用である。
【００３１】市販のＨＰＭＣポリマーは、ヒドロキシプ
ロピル基(ＨＰｒ基)とメチル基(Ｍｅ基）との比率にお
いて、或いは、その水溶液の粘度において、互いに異な
る；即ち、ポリマー分子量が異なる。製薬学的組成物の
製造に有用な種々のＨＰＭＣ種の量的必要量は、アメリ
カＵＳファルマコポエ(United States Pharmacopoea)の
規定に詳細に説明されている。商標名、製薬学的名と種
々のＨＭＰＣ種の特性パラメーターとの関係は、表１に
概略される。現在のところ、ＨＭＰＣ種は、アメリカン
ダウ ケミカル社によるメトセル(Methocel)；或いは
日本の信越化学社によるメトローゼ(Metolose)の下での
資料に明らかにされている。
【００３２】
【表１】
【００３３】ポリマーの水和速度が、直接に、セルロー
スのポリサッカライド鎖の遊離ヒドロキシ基に対するヒ
ドロキシプロピル基の比率に比例しているが、ポリマー
のゲル強度は、それに反比例している。勿論、ゲル強度
も、ポリマーの分子量と２％水溶液中で測定した粘度値
とに直接比例している。低分子量の市販のＨＰＭＣポリ
マーの粘度は、各々、５ｃＰ(メトセル(Methocel)E5と
称する)であり、３ｃＰ(メトローゼ(Metolose 60SH-3と
称する)である。一方、高い分子量を有するＨＰＭＣポ
リマーは、メトセルＫ１００Ｍ(１００,０００ｃＰの粘
度)とメトローゼ６０ＳＨ ４０００、６５ＳＨ ４０
００及び９０ＳＨ ４０００(各々、４０００ｃＰの粘
度を有する)である。
【００３４】本発明による延ばす動作の組成物において
は、ＨＰＭＣポリマーは、１−層錠剤に或いは２−層錠
剤の活性剤含有層において、使用できるが、一方、２％
水溶液中で１０００ｃＰより高い粘度を有する高い分子
量のＨＰＭＣポリマーは、”２−層錠剤の層から”浸透
圧”で押し出すに適するのみである。
【００３５】本発明による製薬学的組成物から薬放出す
る速度は、２つの因子により決められ；錠剤被覆を通し
ての活性剤の拡散及び溶液或いは懸濁液の形での押し出
しである。それは、差異浸透圧の効果の下で、被覆物に
あけた孔を通して行なわれる。水分子が、錠剤内部中の
被覆物を通して、拡散し、活性剤を溶解し、更に、膨潤
し、ＨＰＭＣを溶解するときに、錠剤からの薬−放出
は、過渡的な不安定な状態の後に、安定できる。このよ
うな安定の状態において、薬−放出の速度は、次のよう
に説明できる。
【００３６】１−層錠剤の場合において、 拡散による薬−放出： dmD／dt ＝A*Ct*kD/h ここで、dmD／dtは、拡散による薬−放出速度(MT-1)を
意味する。Aは、錠剤表面積(L2)である Ctは、活性剤の飽和濃度(M/L3)である。kDは、活性剤の
拡散速度定数(ML-2T-2) hは、被覆物の厚さ(L) M、L、Tは, 重量、長さ及び時間のデメンジョンであ
る。 浸透性の薬−放出性：dm0／dt ＝ dV／dt*C ＝A*C*Δπ
kV/h ここで、dm0／dtは、浸透性の薬−放出の速度(MT-1)で
ある。dV／dtは、錠剤中への水拡散の速度(MT-1)であ
る。Cは、錠剤中に存在する液体の活性剤濃度(MT-3)で
ある。Δπは、錠剤被覆物を通す浸透圧低下を意味す
る。kVは、水の拡散の速度係数(MT-2T-1)である。
【００３７】組成物からの薬−放出の全速度は、拡散に
よる薬−放出と浸透による薬−放出の合計量である。 dm／dt＝(kD *A*Ct+kV *A*Δπ*C)/h 或いは、活性剤が、皮膜被覆物を通して拡散する水中に
溶解する場合、 ct＝cであるから、従って、 dm／dt＝(kD+kV *Δπ)A*C/h ここで、dm／dtは、錠剤からの薬−放出の全速度量(MT
-1)である。
【００３８】２−層錠剤の場合 拡散による薬−放出量： dmD／dt＝AA *CtkD/h である。ここで、AAは、活性剤含有の錠剤部分の表面積
(L2)である。 浸透性薬放出量： dm0／dt＝(dVA/dt+dVP/dt)*C＝(AA *ΔπA+AP *ΔπP)*C*
kV/h ここで、dVA/dtは、活性剤含有の錠剤部分中に水が拡散
する速度(MT-1)を意味する。dVP/dtは、プラセボ錠剤部
分に水拡散の速度(MT-1)を意味する。APは、プラセボ錠
剤部分の表面積(L2)である。πAは、活性剤含有錠剤部
分の被覆物を通しての浸透圧低下(ML-1T-2)を意味す
る。πPは、プラセボ部分の被覆物を通しての浸透圧低
下(ML-1T-2)を意味する。
【００３９】２−層錠剤からの薬−放出の全速度は、拡
散による薬−放出と浸透による薬−放出の合計により決
まる。 dm/dt＝AA *Ct *kD/h ＋ (AA *ΔπA ＋ Ap *Δπp)*C*kV/h
【００４０】従って、本発明による錠剤からの薬−放出
が生じる：即ち、一方では、完全な被覆物を通しての分
子拡散によるものでは、ポリアクリレート皮膜を通して
の活性剤の拡散に依存しており、他方では、錠剤被覆物
にあけた孔を通して、錠剤内部に展開する浸透性でポリ
マー膨潤圧の駆動力により、薬−放出が生じる。薬−放
出量の比率は、アンモニウムポリアクリレートポリマー
皮膜を通しての活性剤の拡散性により決まる。例えば、
水中でよく水溶する活性剤（サルブタモ−ル、メトプロ
ロ−ル、ブリカニル等)の場合、錠剤内に形成される溶
液の濃度により、拡散により薬−放出が顕著になる。こ
れに反して、水中に少し溶ける活性剤（ニフェジピンの
ような)の場合、拡散による薬−放出は、錠剤内部での
活性剤濃度展開が低い値であることによるものであるの
で、従って、組成物から薬が放出される程度は、主に、
ポリマーの膨潤から上がる圧力の駆動力により決まる。
【００４１】従って、本発明による製薬学的組成物は、
次のようにして製造される。
【００４２】ａ)１−層組成物 １−層錠剤コア含有の組成物の製造のためには、活性剤
が、被覆されていない錠剤コアの重量について計算され
た乾燥形での５〜３０重量％のＨＰＭＣポリマーで均質
化される。また、所望により、多くとも９０重量％の錠
剤化充填剤（錠剤化充填材料)（例えば、セルロース、
ラクト−ズ、マンニト−ル、スターチ、マイクロクリス
タルセルロース、燐酸カルシウム等のような)及び所望
により、錠剤製造の技術で知られる方法で造粒されるも
のである。造粒化は、”ドライ法”或いは”ウエット
法”の両方のいずれかを用いることにより行なうことが
できる。ドライ法の場合、均等質を、多くとも５重量％
の錠剤化結合材料（例えば、ポリビニルピロリドン、Ｈ
ＰＭＣ、ポリビニルブチラール或いはヒドロキシプロピ
ル−セルロース等)と混合し、次に、ブリケット化或い
は錠剤化し、粉砕し、所望サイズ（通常、０．１〜１．
０ｍｍ)の篩にかける。ウエット造粒の場合、均等質
を、結合材料（例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシプロピル−セルロース、メチル−セルロース、ゼラ
チン、ポリビニル アルコール等)と、水或いはＣ1〜3
アルコール中で、混練し、或いは結合剤溶液を、流動化
−床造粒装置上で、流動化粉末上にスプレイする。次
に、形成した流を乾燥し、所望サイズ（通常、１．０ｍ
ｍ以下)で篩にかける。更に、潤滑剤（例えば、ステア
リン酸 マグネシウム、ステアリン酸、コロイド状二酸
化珪素、水素添加カスタ−オイル、タルク等)を添加し
た後、元の均等質或いは形成した粒状物を、所望量の活
性 剤を含有する両凸形錠剤に圧縮成形する。錠剤を、
皮膜−被覆物の作成で既知の方法により、錠剤コア表面
について計算した量の３〜２５mg／cm2で、アンモニ ウ
ムメタクリレートコポリマー皮膜で被覆する。被覆は、
エタノール、プロパノール或いはアセトン或いはそれら
の混合物中のアンモニウムメタクリレートコポリマーの
溶液を用いて、行なわれる。好適には、そのポリマーの
水性ラテックス分散液中で行なわれる。被覆は、通常の
孔あけケットル中で、流動化−床の装置或いは球状被覆
装置中で、均等に行なうことができる。最後に、サイズ
０．０１〜１mm2の１以上の孔を、形成した錠剤の被覆
物上に形成し、浸透性の薬−放出 を確保する。孔は、
機械的な孔あけ装置或いはレーザを用いた孔あけ装置を
用いて、形成される。
【００４３】錠剤の製造に示すようにされるＨＰＭＣの
特性と量、 錠剤を被覆するに使用されたアンモニウム
メタクリレートコポリマーの量、被覆の量と、形成すべ
き孔の直径は、当業者により、所定の活性剤に関する溶
解の必要性の知識において、本発明に説明される認識に
基づいて、数個の実験を行なうことにより、決められ得
る。
【００４４】製造した後の組成物の断面が、図１に示さ
れる。一方、摂取後の薬−放出の安定した状態は、図２
に示される。図２に示すように、水の影響下で膨潤する
アンモニウムメタクリレート皮膜−被覆物は、錠剤中に
存在するＨＰＭＣポリマーの膨潤圧の効果により、ほぼ
球形−シンメトリ形状になる。
【００４５】図に示される符号数字は、次の通りであ
る。 １０：拡散−浸透の薬−放出の製薬学的組成物。 １１：アンモニウムメタクリレートコポリマー被覆物 １２：活性剤とＨＰＭＣを含有する錠剤。 １３：被覆物に孔あけされた開口部。
【００４６】ｂ)２−層錠剤 ２−層錠剤の活性剤を含有する層を製造するための均等
質或いは所望により粒状物は、１−層錠剤の製造で説明
したと同様に製造される。活性剤含有なしの錠剤の他の
層を作成するために、均等質が、１０００ｃＰより高い
粘度を有するＨＰＭＣの２％溶液から製造され、或い
は、０〜７０重量％の錠剤化充填剤（例えば、セルロー
ス、マイクロクリスタリンセルロース、ラクトース、燐
酸２カルシウム等)のある溶液から製造し、そして、所
望により、上記の方法のいずれかを用いて、錠剤化の従
来技術に従って、造粒化する。次に、１層に必要量の活
性剤の含有し、他の層に、必要量のＨＰＭＣを含有する
２−層錠剤を、２種類の粉末混合物から製造し、或い
は、所望により、形成した粒状物から製造し、必要な潤
滑剤を、第２の錠剤コア層を、第１コア層に適用するこ
とにより、別に、混合する。これらの操作は、錠剤化の
従来技術により、行なわれる。皮膜−被覆を行なうため
に、錠剤は、好適には、両凸形状にされる。更に、錠剤
は、皮膜−被覆物の作成で既知の方法により、２−層錠
剤表面について計算した量の３〜２５mg／cm2で、アン
モニウムメタクリレートコポリマー皮膜で被覆される。
被覆は、エタノール、プロパノール或いはアセトン或い
はそれらの混合物中のアンモニウムメタクリレートコポ
リマーの溶液を用いて、行なわれる。更に好適には、そ
のポリマーの水性ラテックス分散液中で行なわれる。
（被覆方法に関しての指示書は、ロ−ム ファルマ社[R
ohm Pharma Company]のエウドラジット種の製造者で刊
行されている)最後に、サイズ０．０１〜１mm2の１以上
の孔を、形成した錠剤の被覆物上に形成し、浸透性の薬
−放出を確保する。
【００４７】組成物を機能化するために、活性剤含有の
錠剤部分をカバ−する被覆物に単一孔をあけることが、
十分である。一方、組成物の機能化は、活性剤含有なし
の他の錠剤層をカバ−する被覆物への孔あけを同時に行
なうことにより、影響を受けないものである。所望によ
り、数個の孔を、活性剤含有錠剤部分にあけることがで
き、或いは、両方の錠剤部分にあけることができる。孔
あけは、機械的な孔あけ装置により、或いは、レーザ線
で行なう孔あけ装置を用いて、均等に行なうことができ
る。
【００４８】２つの錠剤層中に用いるべきＨＰＭＣタイ
プの質と量、更に、皮膜被覆物中に用いるべきアンモニ
ウムメタクリレートコポリマーの質、被覆物の厚さ及び
孔の大きさについては、本発明で説明したものに基づい
て、いくつかの実験のみで、当業者が、決めることがで
きる。
【００４９】所望により、この方法で製造された錠剤
は、それ自体治療的用途に有用であり、付加的に水溶性
被覆物を備え、そして、識別のための標識を備えること
ができる。
【００５０】活性剤含有の錠剤部分のみに孔を形成する
ことが望ましい場合、両錠剤部分は、１つ或いは２つの
粒状物を色着けすることにより、或いは異なる形状の圧
縮装置を用いることにより、識別することができ；更
に、異なる色彩を用いる場合、薬−放出を制御するポリ
アクリレート被覆物は、孔あけで認識できる個々の層
(別々の層)にするために透明でなければならない。錠剤
の両部分に孔を形成する場合、ポリアクリレート被覆物
も、着色でき、この場合、孔あけ後の錠剤の着色が、な
くなる。
【００５１】２−層錠剤の構造が、図３〜６に示され
る。図中の符号数字は、次の通りである。 １４：活性剤及びＨＰＭＣを含有する錠剤部． １５：活性剤含有なしの錠剤部分． １６：活性剤含有の錠剤部分の被覆物の開口部． １７：活性剤含有なしの錠剤部分の被覆物の開口部．
【００５２】本発明の組成物は、非常に広い範囲の活性
剤と一緒に活性延長の錠剤を製造するために有用であ
る。その利用は、各々、活性剤とＨＰＭＣ或いはアンモ
ニウムメタクリレートコポリマーとの間の和合性がない
ことによってのみ、制限され、また、この方法で製造さ
れた組成物の物理的な大きさが、その摂取をほとんど不
可能にしている理由で、単一の必要投与量は、１５００
ｍｇを超える場合のみ制限される。
【００５３】本発明による製造方法は、慢性病気の処置
に使用される活性剤を含有する引き延ばされる作用の組
成物の製造に特に好適に有用である。即ち、本発明の組
成物は、活性剤として、例えば、β−アドレナリン抑制
剤（例えば、プロプラノロール)、カルシウム−拮抗質
（例えば、ニフェジピン)、アンジオテンシン転換酵素
(ＡＣＥ)抑制剤(例えば、カプトプリル)；プラゾシン；
或いはニトログリセロール、心臓病及び循環器病に使用
されるもの、バソヂラトリ活性剤(例えば、ペントキシ
フィリン)、非ステロイドの抗炎剤(例えば、ナプロキセ
ン)、アナルゲチック薬(例えば、モルフィン)及び中央
神経系に働く薬(例えば、アミトリプチリン、ブスピロ
ン)を含有する制御薬−放出の錠剤を製造するに有用な
ものである。
【００５４】この種の活性剤には、次のものがある。即
ち、心臓病或いは循環器病で用いられるβ−アドレナリ
ン抑制剤、例えば、プロパノロ−ル、即ち、化学的に
は、１-[(１-メチルエチル)アミノ]-３-(１-ナフタレニ
ルオキシ)-２-プロパノール；メトプロロール、即ち、
１-[４-(２-メトキシ-エチル)フェノキシ]-３-[（１-メ
チルエチル)アミノ]-２-プロパノール；オキシプレノロ
ール、即ち、１-[メチルエチル)アミノ]-３-[２-(２-プ
ロペニロキシ)フェノキシ-２-プロパノール；ピンドロ
ール、即ち、１-(１Ｈ-インド-ル-４-イロキシ)-３-
[(メチルエチル)アミノ]-２-プロパノール；カルシウム
-拮抗質、例えば、ニフェジピン、即ち、１,４-ジヒド
ロ-２,６-ジメチル-４-(２-ニトロフェニル)-３,５-ピ
リジンジカルボン酸ジメチルエステル；ジルチアゼム、
即ち、(２Ｓ-シス)-３-(アセチロキシ)-５-[２-(ジメチ
ルアミノ)-エチル]-２,３-ジヒドロ-２-(４-メトキシフ
ェニル)-１,５-ベンゾチアゼピン-４(５Ｈ)-オン；ベラ
パミル、即ち、α-{３-[[２-(３,４-ジメトキシフェニ
ル)-エチル]メチルアミノ]プロピル}-３,４-ジメトキシ
-α-１-(メトキシフェニル)-ベンゼンアセトニトリル；
ニカルジピン、即ち、１,４-ジヒドロ-２,６-ジメチル-
４-(３-ニトロフェニル)-３,５-ピリジン ジカンボン
酸メチル-２-[メチル(フェニルメチル)アミノ]エチルエ
ステル；ニトレンジピン、即ち、１,４-ジヒドロ-２,６
-ジメチル-４-(３-ニトロフェニル)-３,５-ピリジン
ジカルボン酸エチルメチル エステル；フェロジピン、
即ち、４−（２,３-ジクロロフェニル)-１,４-ジヒドロ
-２,６-ジメチル-３,５-ピリジン-ジカルボン酸エチル
メチルエステル；ガロパミル、即ち、α-{３-[[２-(３,
４-ジメトキシフェニル)エチル]メチルアミノ]プロピ
ル}-３,４,５-トリメトキシ-α-(１-メチルエチル)-ベ
ンゼンアセトニトリルがある。
【００５５】更に、所謂、有機硝酸塩活性剤、例えば、
イソソルビド ジナイトレート、即ち、１,４：３,６-
ジアンヒドロ-Ｄ-グルシトール-ジナイトレート、イソ
ソルビド５-モノナイトレート、即ち、１,４：３,６-ジ
アンヒドロ-Ｄ-グルチトール-５-ナイトレート；ニトロ
グリセロール、即ち、１,２,３-プロパントリオール-ト
リナイトレート；所謂ＡＣＥ(血管緊張-転換(コンバー
ターゼ)酵素)抑制因子、例えば、カプロプリル、即ち、
(Ｓ)-１-(３-メルカプト-２-メチル-１-オキソプロピ
ル)-Ｌ-プロリン；エナラプリル(enalapril)、即ち、
(Ｓ)-１-{Ｎ-[(エトキシカルボニル)-３-フェニルプロ
ピル]アラニル}-Ｌ-プロリン；所謂、セントラル アル
ファ-働筋活性剤、例えば、プラゾシン、即ち、１-(４-
アミノ-６,７-ジメトキシ-２-キナゾリニル)-４-(２-フ
ラニルカルボニル)ピペラジン；テラゾシン、即ち、１-
(４-アミノ-６,７-ジメトキシ-２-キナゾリニル)-４-
[(テトラヒドロ-２-フラニル)カルボニル]ピペラジン；
所謂、リピド-レベル-低下活性剤、例えば、ゲムフィブ
ロジル、即ち、５-(２,５-ジメチルフェノキシ)-２,２-
ジメチルペンタン酸；ロバスタチン(lovastatin)、即
ち、１Ｓ-[１α(Ｒ*),３α,７β,８β(２Ｓ*,４Ｓ*),８
α-β]-２-メチルブタノイック酸１,２,３,７,８,８ａ-
ヘキサヒドロ-３,７-ジメチル-８-[２-テトラヒドロ-４
-ヒドロキシ-６-オキソ-２Ｈ-ピラン-２-イル)エチル]-
１-ナフタレニルエステル；所謂、抗凝固活性剤、例え
ば、チクロピジン(ticlopidine)、即ち、５-[(２-クロ
ロフェニル)メチル]-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ
[３,２-ｃ]ピリジン；所謂、血管拡張活性剤、例えば、
ペンタキシフィリン、即ち、３,７-ジヒドロ-３,７-ジ
メチル-１-(５-オキソヘキシル)-１Ｈ-プリン-２,６-ジ
オン；所謂、抗潰瘍(antiulcer)活性剤、例えば、シメ
チジン、即ち、Ｎ-シアノ-Ｎ”-メチル-Ｎ”-Ｎ”-{２-
[[(５- メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-メチル]チ
オ]エチル}-グアニジン；ラニチジン、即ち、Ｎ-２-
{[[５-[(ジメチルアミノ)メチル]-２-フラニル]メチル]
チオ]エチル}-Ｎ”-メチル-２-ニトロ-１,１-エタンジ
アミン；所謂、ノンステロイド 抗炎症剤、例えば、ジ
クロロフェナック、即ち、２-[(２,６-ジクロロフェニ
ル)アミノ]ベンゼン酢酸；ナプロクセン、即ち、(Ｓ)-
６-メトキシ-α-メチル- ２-ナフタレン酢酸；スリンダ
ック、即ち、(Ｚ)-５-フルオロ-２-メチル-１-{[ ４-メ
チルスルフィニル)フェニル]メチレン}-１Ｈ-インデン-
３-酢酸；所謂、抗ヒスタミン剤、例えば、ジメチンデ
ン、即ち、Ｎ,Ｎ-ジメチル-３-[１-(２-ピリジニル)エ
チル]-１Ｈ-インデン-２-エタンアミン；アステミゾー
ル、即ち、１-[(４-フルオロフェニル)-メチル]-Ｎ-{１
-[２-(４-メトキシフェニル)エチル]-４-ピペリジニル}
-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-アミン；テルフェナジ
ン、即ち、α-[４-(１,１-ジメチルエチル)フェニル]-
４-(ヒドロキシジフェニルメチル)- １-ピペリジンブタ
ノール；セチリンジン、即ち、{２-[４-[(４-クロロフ
ェニル)フェニルメチル]-１-ピペラジニル]エトキシ酢
酸；所謂、抗喘息剤(アンチアストマテイック)、例え
ば、アルブテロール、即ち、α1-{[(１,１-ジメチルエ
チル)-アミノ]メチル}-４-ヒドロキシ-１,３-ベンゼン
ジメタノール；テルブタリン 、即ち、５-{２-[(１,１-
ジメチルエチル)アミノ]-１-ヒドロキシエチル}-１,３-
ベンゼンジオール；テオフィリン、即ち、３,７-ヒドロ
キ-１,３-ジメチル-１ Ｈ-プリン-２,６-ジオン；種々
のアナルゼチック物質、例えば、モルフィン、即ち、
(５α,６α)-７,β-ジデヒドロ-４,５-エポキシ-１７-
メチルモルフィナン-３,６-ジオール；コデイン、即
ち、(５α,６α)-７,８-ジデヒドロ-４,５-エポ キシ-
３-メトキシ-１７-メチル-モルフィナン-６-オール；中
央神経系剤、例え ば、アミトリプチリン、即ち、３-
(１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ] シクロヘ
プテン-５-イリデン)-Ｎ,Ｎ-ジメチル-１-プロパンアミ
ン；及び、ブスピロン、即ち、８-[４-[４-(２-ピリミ
ジニル)-１-ピペラジニル]-８-アザ-スピロ[４,５]デカ
ン-７,９-ジオン カルバマゼピン、即ち、５Ｈ-ジベン
ズ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-カルボキサミド等である。
【００５６】本発明による組成物の薬-放出時間は、数
時間から数日にまでの間隔で任意に制御でき、即ち、放
出速度に影響するパラメーター(ＨＰＭＣの特性及び
量；アンモニウムメタクリレートコポリマー皮膜サイズ
の特性及び厚さ及び孔の数）を変えることにより、制御
できる。然し乍ら、実際上の観点の基づいて、４〜２４
時間の間に放出時間を調節することが、適切である。
【００５７】本発明は、更に、次の実施例に説明され、
それらは、本発明の製法を例示するのみである。
【００５８】
【実施例１】直径８ｍｍの丸い両凸形の錠剤を製造し
た。それは、活性剤として、８ｍｇのサルブタモール塩
基(化学的には、α-{[(１,１-ジメチルエチル)アミノ]
メチル}-４-ヒドロキシ-１,３-ベンゼンジメタノール)
を：充填材料として、１６０ｍｇのラクトース モノ水
和物；結合材料として、６ｍｇのポリビニルピロリドン
(Povidon K-90 GAF)を；親水性ポリマーとして、粘度１
５０００ｃＰを有するヒドロキシプロピル-メチルセル
ロース(Methocel K15M,Colorcon)２％水性溶液２０ｍｇ
を、潤滑剤として、４ｇのステアリン酸マグネシウムを
含有している。錠剤は、次の成分を含有するアンモニウ
ムメタクリレートコポリマー皮膜を含有する通常のディ
ラゲ-ケトル(dragee kettle)中で被覆される。(”AMコ
ポリマー”は、 アンモニウムメタクリレートコポリマ
ーを意味する)
【００５９】
【表２】
【００６０】錠剤の被覆は、７mg／cm2皮膜になるまで
行なった。これは、各錠剤で１４．３ｍｇの被覆物重量
であることを意味する。被覆錠剤の一部分の上に、０．
５ｍｍ直径の孔を穿孔した後、活性剤放出速度を、孔あ
けない錠剤と、孔をあけた錠剤の両方について、１００
ｒｐｍの回転数での撹拌速度と、９００ｍｌの０．１Ｎ
の塩酸でのパドル混合器溶解観察装置を用いて、測定し
た。
【００６１】測定した結果は、次に示す。
【表３】
【００６２】次の結論が、実験結果から得られた：
【００６３】容易に浸透できるＡＭコポリマーＲＬ被覆
物の場合、水は、被覆物中から、錠剤内部に拡散し、サ
ルブタモールを溶解する。サルブタモールの放出が、部
分的に被覆物を介して拡散することにより、行なわれ
(孔をあけない錠剤での溶解データを参照)、部分的に
は、孔を介して推し出すことにより、錠剤中を浸透圧力
の効果により、行なわれる。
【００６４】被覆物の浸透力は、ＡＭコポリマーＲＬ
と、ＡＭコポリマーＲＳと混合することにより、制御で
きるが、この方法により製造された皮膜は、水に加え
て、活性剤にも浸透できるために、半浸透性でない。６
６％のサルブタモール量を、６時間内の拡散により、放
出され、更に、約３０％の活性剤を、被覆物にあけた開
口部を通して、浸透圧力の効果の下で、被覆物上で推し
出されるものである。溶解性のデータは、図７のグラフ
に示される。
【００６５】
【実施例２】 比較例 各々、各々２００ｍｇの重量で、活性剤として各々８ｍ
ｇのサルブタモール塩基を含有する実施例１による錠剤
を、親水性ポリマーを除いて、製造した。即ち、組成物
から、ＨＰＭＣ２０ｍｇを更に含有し、そして、更に、
２０ｍｇのラクトーゼ１水和物に置換することにより製
造した。同様に、錠剤は、実施例１のIIとして称された
被覆物７mg／cm2の量を有する。次に、錠剤の一部に、
直径０．５ｍｍの孔をあけた後に、孔あけなしの錠剤及
び孔をあけた錠剤の薬放出性を、測定した。
【００６６】これらの実験により、６％の活性剤が、孔
あけのない錠剤から放出され、一方、孔あけのある錠剤
からの６時間で放出は、８％の活性剤であったが、実施
例１の被覆物ＩＩを用いると、測定値は、各々、６７％
と９６％であった。従って、この実施例により、親水性
ポリマーとして、ＨＰＭＣの水効果による膨潤がなくて
は、拡散或いは浸透性の薬放出が、起こらなかったこと
が、明らかにされた。
【００６７】
【実施例３】直径８ｍｍの丸い両凸形の錠剤を製造し
た。それは、活性剤として、３０ｍｇのニフェジピン(n
ifedipin:化学的には、１,４-ジヒドロ-２,６-ジメチル
-４-(２-ニトロフェニル)-３,５-ピリジンジカルボン酸
ジメチルエステル)を：充填材料として、２１１ｍｇの
ラクトース モノ水和剤；親水性ポリマーとして、粘度
１５０００ｃＰを有するＨＰＭＣ２２０８タイプの２％
水溶液３０ｍｇを、潤滑剤として、１ｍｇのコロイド性
状の二酸化珪素、２ｍｇのステアリン酸マグネシウム及
び６ｍｇのタルクを含有している。錠剤は、次の成分を
含有する水性被覆分散液を用いて、被覆されている。
【００６８】
【表４】
【００６９】２２．３ｇの皮膜被覆物の量が、錠剤に適
用され、それは、７mg／cm2の被覆物に相当して、次
に、０．５ｍｍの大きさの孔を被覆物に穿った。
【００７０】錠剤の薬放出性は、媒体として、０．１Ｎ
塩酸を、３７℃で、ＵＳＰにより２−タイプのパドル混
合機中で、１００ｒｐｍの撹拌速度を用いて、測定され
た。錠剤から放出された活性剤の量は、溶解時間の関数
となり、次に示す通りである。
【表５】 溶解性のデータは、図８のグラフに示される。
【００７１】
【実施例４】２層の、直径８ｍｍの丸い両凸形の錠剤を
製造した。それは、活性剤として、８ｍｇのニフェジピ
ンを：充填材料として、１４２ｍｇのラクトース モノ
水和物；結合材料として、８ｍｇのヒドロキシプロピル
−セルロースを；親水性ポリマーとして、粘度４０００
ｃＰを有する２２０８タイプＨＰＭＣの２％水性溶液２
０ｍｇを、潤滑剤として、１ｍｇのコロイド状二酸化珪
素、２ｍｇのステアリン酸マグネシウム及び５ｍｇのタ
ルクを含有している。一方、錠剤の他の層は、上記で用
いられたものと同じＨＰＭＣ４２ｍｇを含有し、即ち、
粘度４０００ｃＰを有する２２０８タイプＨＰＭＣの２
％水性溶液２０ｍｇを含有した。これらの錠剤は、次の
被覆物懸濁液を用いて、被覆された。(”AMコポリマ
ー”は、アンモニウムメタクリレートコポリマーを意味
する)
【００７２】
【表６】
【００７３】錠剤の被覆は、２８mg／錠剤(９．８mg／c
m2)の被覆重量になるまで行なった。その後、０．５ｍ
ｍの直径の孔を、錠剤の活性剤を含有する黄色部分に穿
った。
【００７４】錠剤の薬放出性は、実施例３の方法を用い
て、測定された。これらの測定の結果は、図８に示され
る。定量的なデータは、次の通りである。
【００７５】
【表７】
【００７６】
【実施例５】実施例４に従って、２−層の錠剤を、次の
ようにして製造した。それは、活性剤を含有する層の成
分が、完全に同一であったが、活性剤を含有しない層
は、親水性ポリマーとして、粘度４０００ｃＰを有する
２９０６タイプのヒドロキシプロピル−メチルセルロー
スの２％水性溶液２５ｍｇを；水不溶性の充填材料とし
て、２５ｍｇのマイクロクリスタリンを；結合材料とし
て、ポリオキシエチレングリコール２５ｍｇを：潤滑剤
として、０．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有
していた。従って、２層錠剤は、各々４ｍｇの被覆物重
量になるまで、粘度６ｃＰを有する２９１０タイプのヒ
ドロキシプロピル−メチルセルロースの２％水性溶液を
用いて、被覆された。そして、更に、次の成分の被覆分
散液を用いることにより、更に、２８ｍｇ(９．８mg／c
m2)の重量の被覆を行なった。(”ＡＭコポリマー”は、
アンモニウムメタクリレートコポリマーを意味する)ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースの中間被覆の量は、
約１〜５mg／cm2にまで達した。
【００７７】
【表８】
【００７８】錠剤の一部において、直径０．３ｍｍの１
つの孔を、活性成分を含有する錠剤の側面にあけた。錠
剤の薬放出性を、実施例３の方法により測定した。実験
結果は、図９に示される。
【００７９】
【実施例６】２層の錠剤を、２倍量の錠剤、即ち、実施
例５で説明した粒からの６０ｍｇの活性剤を製造するこ
とにより、製造した。この場合、錠剤の直径は、１０ｍ
ｍであるが、一方、その重量は、実施例５による錠剤の
重量の２倍、即ち、５２０ｍｇであった。次に、２層錠
剤は、粘度６ｃＰを有する２９１０タイプのヒドロキシ
プロピル−メチルセルロースの２％水性溶液を用いて、
４ｍｇの被覆重量になるまで、被覆した。次に、次の成
分の被覆分散液を用いることにより、更に２８ｍｇの被
覆重量になるまで被覆した。(”ＡＭコポリマー”は、
アンモニウムメタクリレートコポリマーを意味する)
【００８０】
【表９】
【００８１】各、０．３ｍｍの直径の孔を、錠剤の一部
の活性剤を含有する側面に穿った。そして、２つの孔
を、錠剤の他の部分の両側面に穿った。錠剤の薬放出性
を、実施例３の方法により測定した。次の溶解データが
得られた。
【表１０】
【００８２】
【発明の効果】産業上の利用性は、次の通りである。拡
散と浸透の同時の薬−放出の組成物を提供できた。その
ような組成物を製造する方法を提供した。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の組成物の構造を示す断面図である。
【図２】本発明の組成物の他の構造を示す断面図であ
る。
【図３】本発明の組成物の更に他の構造を示す断面図で
ある。
【図４】本発明の組成物の他の構造を示す断面図であ
る。
【図５】本発明の組成物の構造を示す断面図である。
【図６】本発明の組成物の構造を示す断面図である。
【図７】実施例１の活性剤の溶解分配量と時間との関係
を測定したグラフである。
【図８】実施例３、４での活性剤の溶解分配量と時間と
の関係を測定したグラフである。
【図９】実施例５の活性剤の溶解分配量と時間との関係
を測定したグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ガーボル シポシュ ハンガリー国 ハー−1162 ブダペスト ツィバカーザ ウッツァ 36 (72)発明者 ジュジャンナ ヤームボル ハンガリー国 ハー−1203 ブダペスト トェロェク フローリシュ ウッツァ ２ (72)発明者 ヂェルヂ ウーファルシー ハンガリー国 ハー−1093 ブダペスト ローンヤイ ウッツァ 20 (72)発明者 マグドルナ ゴーラ ハンガリー国 ハー−2117 イシャセグ ナヂ エシュ ウッツァ 42 (72)発明者 イムレ クレボヴィッチ ハンガリー国 ハー−1125 ブダペスト カルヴァリ ウッツァ ４ (72)発明者 シャーンドル ドラバント ハンガリー国 ハー−1171 ブダペスト クェロエムヴィラーグ ウッツァ ４ (72)発明者 アッティラ マーンディ ハンガリー国 ハー−1026 ブダペスト リアドーウッツァ 12 (72)発明者 ヂゼラ キッシュ ハンガリー国 ハー−1136 ホラーン エ デ ウッツァ 12 (72)発明者 エルジェーベト バルツァイ ハンガリー国 ハー−1072 ブダペスト ラーコーツィ 32 (72)発明者 マーリア クリスティアーン ハンガリー国 ハー−1161 ブダペスト マティルド ウッツァ 13

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ポリマー皮膜−被覆物、治療的に活性な剤
    及び親水性ポリマーを含む１−層錠剤コアを含有し、所
    望により、第１層中に、活性剤及び親水性ポリマーを含
    有し、第２層中に、親水性ポリマーを含有する２−層錠
    剤コア；活性剤を含有するコア或いはコア層に接する皮
    膜−被覆物の部分に少なくとも１つの孔を有し、そし
    て、所望により、親水性ポリマーを含有する第２層に接
    する部分中に１以上の孔を有してい、そして、被覆材料
    としてアンモニウム メタクリレート コポリマーを、
    そして、親水性ポリマーとしてヒドロキシ−プロピルメ
    チルセルロースを含有することを特徴とする拡散−浸透
    の制御の薬−放出性の製薬学的組成物。
  2. 【請求項２】製薬学的組成物のコア表面に対して、３〜
    ２５mg／cm2のアンモニウム メタクリルコポリマー皮
    膜−被覆の量を含有することを特徴とする請求項１に記
    載の組成物。
  3. 【請求項３】各々、活性剤含有のコア層において、或い
    は、２−層コアの場合、活性剤含有コア層において、コ
    ア或いは層の重量に対して、５〜３０重量％のヒドロキ
    シプロピル−メチルセルロースを含有することを特徴と
    する請求項１或いは２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】２−層コアの場合に活性剤含有なしの層中
    に、層重量に対して、３０〜１００重量％のヒドロキシ
    プロピル−メチルセルロースを有することを特徴とする
    請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
  5. 【請求項５】２−層コアの場合において、各々、コアに
    おいて、或いは、活性剤含有のコア層において、各々、
    コア或いは層の重量に対して、０〜９０重量％の充填材
    料、０〜５重量％の結合材料及び０〜５重量％の潤滑剤
    を含有することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに
    記載の組成物。
  6. 【請求項６】各々、２−層コアの場合において、活性剤
    含有なしの層の重量に対して、０〜７０重量％の充填材
    料、０〜５重量％の結合材料及び０〜５重量％の潤滑剤
    を含有することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに
    記載の組成物。
  7. 【請求項７】充填材料として、セルロース、マイクロク
    リスタリン セルロース、スターチ、ラクトーゼ、マン
    ニトール、２次燐酸カルシウムを含有することを特徴と
    する請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
  8. 【請求項８】ヒドロキシプロピル−セルロース、メチル
    セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
    リビニルピロリドン、エチルセルロース、ゼラチン、水
    溶性スターチ、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチ
    レングリコール或いはポリビニルブチラールを、結合材
    料として含有することを特徴とする請求項１〜７のいず
    れかに記載の組成物。
  9. 【請求項９】ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステ
    アリン酸、水素添加キャスタオイル或いはコロイド状二
    酸化珪素を、潤滑剤として含有することを特徴とする請
    求項１に記載の請求項１〜８のいずれかに記載の組成
    物。
  10. 【請求項１０】被覆材料として、１モル部のエチルアク
    リレート、２モル部のメチルメタクリレート及び０．１
    〜０．２モル部の(トリメチルアンモニオ）−エチルメ
    タクリレートを含有し、１００,０００〜２００,０００
    の比較分子量を有するアンモニウムメタクリレートコポ
    リマーを含有することを特徴とすることを特徴とする請
    求項１に記載の請求項１〜８のいずれかに記載の組成
    物。
  11. 【請求項１１】１５０,０００の比較分子量を有し、１
    モル部のエチルアクリレート、２モル部のメチルメタク
    リレート及び０．１モル部の(トリメチルアンモニオ)−
    エチルメタクリレートを含有するアンモニウムメタクリ
    レートと、１５０，０００の比較分子量で、２モル部の
    メチルメタクリレート、１モル部のエチルアクリレート
    及び０．２モル部の(トリメチルアンモニオ)−エチルメ
    タクリレートを含有するアンモニウムメタクリレートコ
    ポリマーとの、１：１０〜１０：１の割合の混合物を、
    被覆材料として有することを特徴とすることを特徴とす
    る請求項１０に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】２０〜３０重量％のメトキシ基及び５〜
    １２重量％のヒドロキシプロピル基を含有し、２％水溶
    液中で、３〜１００，０００ｃＰの粘度を有するヒドロ
    キシプロピル−メチルセルロースを、親水性ポリマーと
    して、有することを特徴とする請求項１〜１１のいずれ
    かに記載の組成物。
  13. 【請求項１３】２−層コアの場合、活性剤含有なしの層
    内に、２重量％の水溶液中で、１０００ｃＰより高い粘
    度を有するヒドロキシプロピル−メチルセルロースを含
    有することを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】治療的活性剤を含有する１層錠剤コアに
    おいて、圧縮により作成された非被覆錠剤コアの全体重
    量に対して、５〜３０重量％のヒドロキシプロピル メ
    チルセルロース、０〜９０重量％の充填材料、多くとも
    ５重量％の結合材料、多くとも５重量％の潤滑剤を有
    し、その全表面に対して、３〜２５mg／cm2のアンモニ
    ウムメタクリレートコポリマー皮膜−被覆物を有し、そ
    の被覆物の上に、断面積で０．０１〜１．０ｍｍ2の孔
    を、１以上存在することを特徴とする請求項１に記載の
    組成物。
  15. 【請求項１５】２−層錠剤において、その１つの層が、
    治療的活性剤を含有し、この層の全体重量に対して、５
    〜３０重量％のヒドロキシプロピル メチルセルロー
    ス、０〜９０重量％の充填材料、多くとも５重量％の結
    合材料、多くとも５重量％の潤滑剤を有し、一方、他の
    層は、２重量％の水溶液中で、１０００ｃＰより高い粘
    度を有するヒドロキシプロピル−メチルセルロースを含
    有し、この層の全体重量に対して、０〜７０重量％の充
    填材料、０〜５重量％の結合材料及び０〜５重量％の潤
    滑剤を有し、この２−層錠剤コアの全表面に対して、３
    〜２５mg／cm2のアンモニウムメタクリレートコポリマ
    ー皮膜−被覆物を有し、その被覆物の上に、多くとも１
    つの孔を、活性剤含有層と接する被覆部分に存在し、そ
    して、所望により、活性剤のないコア層と接する被覆物
    に、１以上の孔が、存在することを特徴とする請求項１
    に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】被覆材料として、アンモニウムメタクリ
    レートコポリマーを、親水性ポリマーとして、ヒドロキ
    シプロピル−メチルセルロースを使用することを特徴と
    する治療的に活性な剤及び親水性ポリマーを含む１−層
    錠剤コアを含有し、所望により、第１層中に、活性剤及
    び親水性を、第２層中に、親水性ポリマーを含み、活性
    剤含有のコア層と接する皮膜−被覆物部分に、少なくと
    も１つの孔を有する２−層錠剤コア；そして、所望によ
    り、親水性ポリマー含有の第２層と接する部分に１以上
    の孔を含有している；拡散−浸透の制御の薬−放出性の
    製薬学的組成物の製造方法。
  17. 【請求項１７】製薬学的組成物のコア表面に対して、３
    〜２５mg／cm2の量のアンモニウム メタクリレート
    コポリマー皮膜−被覆物を用いることを特徴とする請求
    項１６に記載の製造方法。
  18. 【請求項１８】各々、コア中に、或いは、２−層コアの
    場合、活性剤含有のコア層中では、コア重量或いは層重
    量に対して、３〜３０重量％のヒドロキシプロピル メ
    チルセルロースを使用することを特徴とする請求項１６
    或いは１７に記載の製造方法。
  19. 【請求項１９】２−層コアの場合、活性剤含有なしの層
    中には、層の重量に対して、３０〜１００重量％のヒド
    ロキシプロピル−メチルセルロースを使用することを特
    徴とする請求項１６〜１８のいずれかに記載の組成物の
    製造方法。
  20. 【請求項２０】コア内に、或いは、２−層コアの場合に
    は、活性剤含有コアの層内に、コア重量に対して、或い
    は、２−層コアの場合には、活性剤含有コア層の重量に
    対して、０〜９０重量％の充填材料、０〜５重量％の結
    合材料及び０〜５重量％の潤滑剤を使用することを特徴
    とする請求項１６〜１９のいずれかに記載の組成物の製
    造方法。
  21. 【請求項２１】２−層コアの場合には、活性剤含有コア
    の層内に、活性剤含有コア層の重量に対して、０〜７０
    重量％の充填材料、０〜５重量％の結合材料及び０〜５
    重量％の潤滑剤を使用することを特徴とする請求項１６
    〜２０のいずれかに記載の組成物の製造方法。
  22. 【請求項２２】セルロース、マイクロクリスタリンセル
    ロース、スターチ、ラクトーゼ、マンニトール或いは２
    次燐酸カルシウムを、充填材料として、使用することを
    特徴とする請求項１６〜２１のいずれかに記載の組成物
    の製造方法。
  23. 【請求項２３】ヒドロキシプロピル−セルロース、メチ
    ルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロー
    ス、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、ゼラチ
    ン、水溶性スターチ、ポリビニルアルコール或いはポリ
    ビニルブチラールを、結合材料として、使用することを
    特徴とする請求項１６〜２１のいずれかに記載の組成物
    の製造方法。
  24. 【請求項２４】ステアリン酸マグネシウム、タルク、ス
    テアリン酸、水素添加カスター油、コロイド状二酸化珪
    素を、潤滑剤として、使用することを特徴とする請求項
    １６〜２１のいずれかに記載の組成物の製造方法。
  25. 【請求項２５】被覆材料として、１モル部のエチルアク
    リレート、２モル部のメチルメタクリレート及び０．１
    〜０．２モル部の(トリメチルアンモニオ)−エチルメタ
    クリレートを含有し、１００,０００〜２００,０００の
    比較分子量を有するアンモニウムメタクリレートコポリ
    マーを使用することを特徴とすることを特徴とする記載
    の請求項１６に記載の組成物の製造方法。
  26. 【請求項２６】１５０,０００の比較分子量を有し、１
    モル部のエチルアクリレート、２モル部のメチルメタク
    リレート及び０．１モル部の(トリメチルアンモニオ)−
    エチルメタクリレートを含有するアンモニウムメタクリ
    レートコポリマーと、１５０,０００の比較分子量で、
    ２モル部のメチルメタクリレート、１モル部のエチルア
    クリレート及び０．２モル部の(トリメチルアンモニオ)
    −エチルメタクリレートコポリマーを含有するアンモニ
    ウムメタクリレートコポリマーとの、１：１０〜１０：
    １の割合の混合物を、被覆材料として使用することを特
    徴とすることを特徴とする請求項２５に記載の組成物の
    製造方法。
  27. 【請求項２７】２０〜３０重量％のメトキシ基及び５〜
    １２重量％のヒドロキシプロピル基を含有し、２％水溶
    液中で、３〜１００ｃＰの粘度を有するヒドロキシプロ
    ピル−メチルセルロースを、親水性ポリマーとして、使
    用することを特徴とする請求項１６に記載の組成物の製
    造方法。
  28. 【請求項２８】２−層コアの場合、活性剤含有なしの層
    内に、２重量％の水溶液中で、１０００ｃＰより高い粘
    度を有するヒドロキシプロピル−メチルセルロースを使
    用することを特徴とする請求項２７に記載の組成物の製
    造方法。
  29. 【請求項２９】治療的活性剤を、作成された非被覆錠剤
    コアの全体重量に対して、５〜３０重量％のヒドロキシ
    プロピル メチルセルロース、０〜９０重量％の充填材
    料と混合し、そして、直接に、或いは、多くとも５重量
    ％の結合材料により造粒した後に、多くとも５重量％の
    潤滑剤と混合し、その後、圧縮により錠剤コアを作成
    し、そして、そのコア全表面に対して、３〜２５mg／cm
    2の量のアンモニウムメタクリレートコポリマー皮膜を
    被覆物とし、最終的に、その被覆物の上に、断面積で
    ０．０１〜１．０ｍｍ2の孔を、１以上あけることを特
    徴とする請求項１６に記載の組成物の製造方法。
  30. 【請求項３０】治療的活性剤を、作成すべき２−層錠剤
    コアの活性剤含有層の全体重量に対して、５〜３０重量
    ％のヒドロキシプロピル メチルセルロース、０〜９０
    重量％の充填材料を混合し；そして、混合物に直接に、
    或いは、多くとも５重量％の結合剤により造粒した後
    に、多くとも５重量％の潤滑剤を混合し；２−層錠剤の
    活性剤含有層となる錠剤コアを、圧縮により、作成し；
    そして、２重量％の水溶液中で１０００ｃＰより高い粘
    度を有するヒドロキシプロピル−メチルセルロースによ
    りなる第２層を、コアに押圧し；或いは、所望により、
    活性剤含有の錠剤コアに、第２層全重量に対して、２％
    水溶液中で１０００ｃＰより高い粘度を有するヒドロキ
    シプロピル−メチルセルロース３０〜１００重量％、０
    〜７０重量％の充填材料、〜５重量％の結合材料及び０
    〜５重量％の潤滑剤から作成された粉末混合物或いは造
    粒物を展開し；３〜２５mg／cm2の量のアンモニウムメ
    タクリレートコポリマーで、得られた２−層錠剤コアを
    被覆し；そして、活性剤含有層と接する被覆部分に、少
    なくとも１つの孔をあけ；そして、所望により、活性剤
    含有なしのコア層と接する被覆部分に１以上の孔をあけ
    ることを特徴とする請求項１６に記載の組成物の製造方
    法。
  31. 【請求項３１】錠剤コアの被覆を、エタノール、イソプ
    ロパノール、アセトン或いはそれらの混合物中でのアン
    モニウムメタクリレートコポリマーの水性分散物或いは
    溶液により、行なうことを特徴とする請求項１６〜３０
    のいずれかに記載の組成物の製造方法。
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