HRP940979A2 - New diffusion-osmotic controlled drug-release pharmaceutical preparation and a process for the preparation of the same - Google Patents
New diffusion-osmotic controlled drug-release pharmaceutical preparation and a process for the preparation of the same Download PDFInfo
- Publication number
- HRP940979A2 HRP940979A2 HRP9303504A HRP940979A HRP940979A2 HR P940979 A2 HRP940979 A2 HR P940979A2 HR P9303504 A HRP9303504 A HR P9303504A HR P940979 A HRP940979 A HR P940979A HR P940979 A2 HRP940979 A2 HR P940979A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- layer
- core
- active agent
- coating
- tablet
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 122
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 95
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 93
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 66
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 58
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 58
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 58
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 29
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000012792 core layer Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 129
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 43
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 21
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 19
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 18
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 18
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 14
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 9
- 238000005553 drilling Methods 0.000 claims description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims description 8
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002037 poly(vinyl butyral) polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002897 polymer film coating Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- USFMMZYROHDWPJ-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C USFMMZYROHDWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims 1
- 229920001480 hydrophilic copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 230000009471 action Effects 0.000 description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 8
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 6
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 6
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 5
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 5
- DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N azanium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [NH4+].CC(=C)C([O-])=O DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBQYNPHHHJTCJS-UHFFFAOYSA-N Alline Chemical compound C1=CC=C2C3(O)CCN(C)C3NC2=C1 CBQYNPHHHJTCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CNC=C1 ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPGWDUYWPMYFB-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(hydroxymethyl)phenol Chemical compound OCC1=CC=C(O)C(CO)=C1 HOPGWDUYWPMYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BATQRRPXKXQYAX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butanenitrile Chemical compound COC1=CC(C(C#N)C(C)C)=CC(OC)=C1OC BATQRRPXKXQYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- YRISKTNAYHHICR-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylbutan-1-ol Chemical compound OCCCCN1CCCCC1 YRISKTNAYHHICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- RRXSYZFVDIRTFB-UHFFFAOYSA-N C[CH]C1=CC=C(OC)C=C1 Chemical group C[CH]C1=CC=C(OC)C=C1 RRXSYZFVDIRTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920003096 Methocel™ K100M Polymers 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJMZZNVGNSWOOM-UHFFFAOYSA-N N-(butan-2-yl)-N'-ethyl-6-methoxy-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CCNC1=NC(NC(C)CC)=NC(OC)=N1 ZJMZZNVGNSWOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N dimetindene Chemical compound CN(C)CCC=1CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CC=N1 MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
Područje tehnike
Izum je iz područja farmaceutske industrije
Tehnički problem
Izum se odnosi na nove farmaceutske pripravke sa difuzijsko-osmotskom kontrolom oslobađanja lijeka. Točnije, predmet izuma je tableta jednoslojno ili dvoslojno površinski presvučena sa amonij metakrilatnim kopolimernim filmom i koja sadrži polimer topljiv u vodenom mediju iz koga se aktivni agens oslobađa djelomično molekularnom difuzijom kroz amonij metakrilatni kopolimerni zid, djelomično istiskivanjem kroz otvore na prevlaci zajedno s vodenom disperzijom ili otopinom polimera. Izum se dalje odnosi na postupak za dobivanje gornjih pripravaka.
Stanje tehnike
Pripravci poznati kao sistemi sa osmotskim oslobađanjem lijeka u farmaceutskoj tehnologiji se pojavljuju zadnjih desetljeća. Osmotski pripravci dobiveni prema prvim patentnim specifikacijama (US patentne specifikacije 3845770 i 3916899) sadrže aktivnu tvar i polupropusnu prevlaku koja ga okružuje. Propusna prema vodi, prevlaka omogućuje prodiranje vode iz okoline u unutrašnjost pripravka; međutim, prevlaka je nepropustna prema aktivnom agensu i stoga ometa molekule aktivnog agensa da prolaze kroz prevlaku van u okolinu. Tako, izlazak aktivnog agensa pripravka se osigurava pomoću jednog ili više otvora stvorenih na prevlaci. Tijekom oslobađanja aktivnog agensa, pripravak troši vodu iz okoline kroz prevlaku, tako da otopina ili suspenzija aktivnog agensa biva istiskivana u okolinu kroz otvore prisutne na prevlaci pod djelovanjem osmotskog tlaka nastalog u sistemu. Brzina potrošnje vode i stoga, brzina oslobađanja aktivnog agensa je određena propusnošću zida prema vodi; ili potencijalnom razlikom između osmotskog tlaka, točnije razlikom između kemijskog potencijala otopine nastalog u preparatu i onog okoline (opadanje osmotskog tlaka kroz prevlaku ili stupnja razlike kemijskih potencijala).
Međutim, pripravak ovog tipa je koristan samo za aktivne agense topljive u vodi ili za tvari slabo topljive u vodi kada se ove koriste u smjesi sa vodenotopljivim, tzv. osmotskim aditivima (pomoćne tvari). Dodatni nedostatak ovih pripravka je što poslije nestajanja zasićene koncentracije, osmotski tlak u preparatu opada i stoga, odvija se nultim redom, tj. vremenski konstantnom brzinom oslobađanje aktivnog agensa i izvanredna prednost pripravka se mijenja.
Radi eliminiranja gornjih nedostataka, dobiven je pripravak prema US patentnoj specifikaciji 4111202 koji sadrži dva sloja umjesto jednog sloja koji ima osmotske osobine u polupropusnoj prevlaci. Jedan sloj sadrži aktivni agens, eventualno u smjesi sa osmotskim aditivima, dok drugi sloj odvojen od prvog sloja elastičnom membranom, obuhvaća samo osmotski aditiv. Otvor se buši samo na vanjskoj polupropusnoj prevlaci koja obuhvaća oba sloja bočno na sloju koji sadrži aktivni agens. Tijekom oslobađanja aktivnog agensa, voda difundira u oba sloja kroz polupropusnu prevlaku; pod djelovanjem razvijenog osmotskog tlaka počinje istiskivanje otopine (ili suspenzije) stvorene u sloju koji sadrži aktivni agens kroz otvor stvoren u zidu. Ovaj sloj se širi prema elastičnoj membrani pod djelovanjem osmotskog tlaka aditiva koji se otapa u sloju koji sadrži samo osmotski aditiv i odvojen je od prvog sloja elastičnom membranom. Dok se širi, ovaj sloj gura otopinu ili suspenziju aktivnog agensa naprijed i potpuno je istiskuje u odjeljak sa otvorom.
Mada ovi pripravci potpuno ispunjavaju željene zahtjeve, tj. osiguravaju oslobađanje vodenonetopljivog aktivnog agensa konstantnom brzinom, smatraju se nepogodnim za praktično korištenje. Naime, razvijanje elastične membrane koja odvaja sloj osmtoskog aditiva od sloja aktivnog agensa i spajanje odgovarajućeg sloja koji sadrži osmotski aditiv sa slojem koji sadrži aktivni.agens zahtijeva složena tehnička rješenja koja čine dobivanje ovih pripravka veoma skupim.
Prema US patentnoj specifikaciji 4327725 tehničke teškoće navedene naprijed mogu biti eliminirane korištenjem visokomolekularnih umreženih tvari, tzv. hidrofilnih polimera koji bubre utroškom vode, umjesto niskomolekularanih osmotskih tvari u osmotskom sloju koji ne sadrži aktivni agens. Naime, u ovom slučaju polimerna tvar se napuhuje sa oštrom međupovršinom pod djelovanjem utroška vode dok gura naprijed vodenu otopinu ili suspenziju sloja koji sadrži aktivni agens istiskujući ga kroz otvor prisutan na prevlaci. Tako, elastična membrana između slojeva onog koji sadrži aktivni agens i onoga koji ne sadrži aktivni agens, može biti izostavljena pri ovom rješenju i dvoslojna tableta se može dobiti na industrijskoj razini korištenjem opreme za slojno tabletiranje koja se desetljećima koristi u tehnologiji tabletiranja. Dalje, dvoslojne tablete se zaštićuju sa polupropusnom prevlakom, obično. korištenjem otopine celuloznih estera u metilen klorid/metanolu na poznat način iz ranijih patentnih specifikacija i tada, otvor odgovarajuće veličine se buši na prevlaci, u sloju koji sadrži aktivni agens.
U praksi, međutim, ovo rješenje se pokazalo također neodgovarajućim, u slučajevima korištenih polupropusnih prevlaka, korišteni hidrogeli, su nepodesni za resorbiranje dovoljne količine tekućine pri odgovarajućoj brzini kroz prevlaku radi napuhavanja u mjeri koja je potrebna za potpuno istiskivanje vodene otopine ili suspenzije aktivnog agensa u drugi sloj kroz otvor stvoren na navlaci.
U cilju rješenja gornjeg problema, razvijen je osmotski pripravak gdje sloj koji sadrži aktivni agens obuhvaća također niskomolekularnu osmotsku tvar osim bubrujućeg polimera. Tako, osmotski tlak ovog sloja se pojačava i utok vode se ubrzava. Ovaj osmotski farmaceutski pripravak je opisan u njemačkoj patentnoj specifikaciji 3417113 i US patentnoj specifikaciji 4612008.
Pripravak prema gornjim patentnim specifikacijama je filmom presvučena dvoslojna tableta, gdje jedan sloj sadrži aktivni agens, niskomolekularnu osmotsku tvar, visokomolekularnu osmotsku tvar i hidrofilni polimer; a drugi sloj sadrži osmotski hidrofilni polimer i niskoaktivni agens, otvor se buši na prevlaci bočno od sloja koji obuhvaća aktivni agens.
Mada gornji pripravak može biti uspješno korišten za dobivanje osmotskih pripravaka s produženim djelovanjem, on obuhvaća i više nepoželjnih svojstava čije bi eliminiranje označilo znatan napredak u dobivanju doznih oblika produženog djelovanja.
Takva nepoželjna svojstva ovih farmaceutskih preparata je to što osim hidrofilnog polimera i niskomolekularne osmotske tvari treba koristiti također u "placebo" sloju za povećanje brzine prodiranja vode kroz polupropusnu prevlaku. Konačno, ovo dovodi do povećanja mase ovog sloja, i kao konačni nedostatak, do povećanja mase tablete, do povećanja fizičkih dimenzija tablete, što može biti .nepogodno za gutanje tablete.
Drugi opći nedostatak svih poznatih osmotskih pripravaka je to što se polupropusna prevlaka dobiva iz otopine materijala prevlake u organskom otapalu, naime metilen klorid/metanolu. Razlog za ovo je što izumitelji navode mnogo polimera koji mogu biti korisni za nastajanje polupropusne prevlake, međutim, samo se razni celulozni esteri koriste u praksi za čije je otapanje neophodno korištenje kloriranih otapala prema znanju sadašnje tehnike.
Tako, za dobivanje osmotskih pripravka poznatih u tehnici, koriste se klorirana otapala koja su opasna u znatnom stupnju kako za zdravlje, tako i za okolinu. Mada njihovi štetni efekti mogu biti eliminirani održavanjem odgovarajućih tehničkih mjera (laminarni tok, radna mjesta, izdvajanje otapala), ovo je praćeno znatnim porastom proizvodne cijene.
Dodatni nedostatak dvoslojnih osmotskih pripravaka leži u tome što sloj koji sadrži aktivni agens mora biti probijen. Ako tzv. "placebo" sloj bude probijen, aktivni agens se naravno ne oslobađa dok pri proboju oba sloja tablete, placebo sloj se takodje oslobađa van u vodeni medij, stoga se tableta ponaša kao "jednostavan" osmotski sistem koji ne može osigurati potpuno istiskivanje sloja koji sadrži aktivni agens. Zbog ovoga u tehnici je poznato takvo tehničko rješenje dobivanja dvoslojnih tableta koje omogućava razlikovanje dva dijela (polovina) tablete prije probivanja i koje osigurava da prevlaka koja prekriva dio tablete koji sadrži aktivni agens biva samo probijena. Tako, značajan napredak proizvodnje pripravaka treba načiniti razvijanjem produkata, gdje probojem oba dijela tablete, sloj koji sadrži aktivni agens biva samo izbačen iz tablete zbog osobite osobine "osmotskog" istiskivanja sloja. Probivanje oba dijela tablete je lako izvesti pogodnim usmjeravanjem svjetlosti u sistemima koji se probijaju pomoću laserske zrake.
Tako, stručnjaci u tehnici dobivanja podržanih pripravaka za oslobađanje lijeka smatraju veoma velikim progresom izbacivanje osmotskih aditiva iz osmotskog polimera u sistemima sa osmotskim oslobađanjem lijeka ili eliminiranje korištenja organskih otapala tipa kloriranih otapala tijekom stvaranja prevlake; kao i osiguravanjem oba dijela dvoslojne tablete, istiskivanje se odvija samo iz sloja koji sadrži aktivni agens.
Opis rješenja tehničkog problema sa primjerima
Prema predmetnom izumu osiguran je farmaceutski pripravak sa difuzijski-kontroliranim oslobađanjem lijeka koji sadrži jednoslojnu tabletnu jezgru uključujući polimernu film-prevlaku, terapeutski aktivni agens i hidrofilni polimer, ako se želi, dvoslojno tabletno jezgro uključujući aktivni agens i hidrofilni polimer u njegovom prvom sloju i hidrofilni polimer u drugom sloju, bar jedan otvor na dijelu film-prevlake u kontaktu sa jezgrom ili slojem jezgara koje sadrže aktivni agens i, ako se želi, jedan ili više otvora u dijelu u kontaktu sa drugim slojem koji sadrži hidrofilni polimer, koji obuhvaća amonij metakrilatni kopolimer kao materijal prevlake i hidroksipropil metil-celulozu kao hidrofilni polimer.
Predmetni izum je zasnovan na spoznaji da kombinacija efekta difuzije sa osmotskim efektom osigurava odlične rezultate.
Tijekom našeg rada usmjerenog na eliminiranje gornjih problema iznenađujuće je nađeno da sva tri zahtjeva mogu biti ispunjena dobivanjem pripravka sa istovremenim difuzijskim i osmotskim oslobađanjem lijeka umjesto pripravka sa samo osmotskim oslobađanjem lijeka.
Tako, amonij metakrilatni kopolimeri do sada korišteni kao materijali prevlake za farmaceutske pripravke za difuzijski-kontrolirano oslobađanje lijeka se koriste za prevlake tableta dok se hidroksipropil metil-celuloza koristi kao hidrofilni bubreći materijal.
Na ovaj način oslobađanje aktivnog agensa iz pripravka difuzijom se osigurava sa jedne strane; dok se s druge strane otvori probijaju na prevlaci čime se osigurava da se u unutrašnjosti pripravka otopina ili suspenzija aktivnog sloja oslobađa iz pripravka također istiskivanjem kroz otvore pod tlakom nastalim uslijed bubrenja hidroksipropil metilceluloze.
Amonij metakrilat kopolimeri korišteni u prevlaci pripravka novog tipa sa difuzijsko-osmotskim oslobađanjem lijeka se koriste od srednjih pedesetih u farmaceutskoj industriji. Za dobivanje pripravka sa produženim djelovanjem takvi kopolimeri su uglavnom i korišteni i to oni potpuno netopljivi u vodi ali propusni u izvjesnoj mjeri čime se osigurava difuzija molekula aktivnog agensa.
Takvi kopolimeri su navedeni ovde niže.
Amonij metakrilat kopolimer RL (Eudragit RL)
(Amonio metakrilat kopolimer, tip A USP/NF)
(Aminoalkil metakrilat kopolimer RL JSP I)
(Etil akrilat)-(metil metakrilat)-(trimetilamonio)-(etil metakrilat / (1:2:0,2) kopolimer, molekularne mase 150 000.
Komercijalno dostupni proizvodi (Röhm Pharma, Weiterstadt):
Eudragit RS 100: čvrst polimer
Eudragit RL 12,5: 12,5% otopina u otapalu
Eudragit RL 30 D: 30% vodena disperzija
Amonij metakrilat kopolimer RS (Eudragit RS)
(Amonio metaknlat kopoIimer.Tip B USP/NF)
(Aminoalkil metaknlat kopolimer RS JSP I)
(Etil akrilat)-(metil metakrilat)-(trimetilamonio)etil metakrilat/ (1:2:0,1) kopolimer, molekularna masa 150 000.
komercijalno dostupni produkti
Eudragit RS 100: čvrst kopolimer
Eudragit RS 12,5: 12,5% otopina u otapalu
Eudragit RS 30 D: 30% vodena disperzija
Filmovi dobiveni od amonij metakrilat RL/RS kopolimera su netopljivi u vodi i želučanim sokovima ali bubre i propusni su prema topljivim tvarima. Ovo znači, prema poznatoj tehnici, da se oslobađanje aktivnog agensa vrši difuzijom kroz ove filmove. Znak RL znači osobinu da je film lako propusan, dok znak RS označava teško propusni film. Između pH 2 i 8 kvarterne amonij grupe kopolimera su sasvim disocirane; tako, propustnost filma je nezavisna o pH vrijednosti i može biti kontrolirana promjenom odnosa miješanja dva polimera. Proizvođač naznačava polje korištenja Eudragit kopolimera kao što slijedi:
prevlaka skeletne tablete za reguliranje početnog profila oslobađanja
prevlaka pelete, granule (granularni proizvodi), kristalat
preparat granulata ili peleta
Röhm Pharma GmbH, Weiterstadt, Prospect (Info RL/RSD-1)
Tako, primjenjivost amonij metakrilatnih kopolimera do danas je poznata samo za proizvodnju difuzijsko-kontroliranih, produženog djelovanja doznih oblika. Njihovo korištenje za dobivanje pripravka sa difuzijsko-osmotskim oslobađanjem lijeka još nije objavljeno niti sugerirano u poznatoj tehnici.
Druga neophodna komponenta novog sistema oslobađanja lijeka prema izumu je hidroksipropilmetilceluloza (HPMC). Korištenjem HPMC u tabletama presvučenim sa amonij metakrilatnim kopolimernim filmom pored aktivnog agensa i u sloju osmotskog istiskivanja, utrošak vode kroz prevlaku i tlak ili osmotski tlak, koji se razvijaju u tableti su sposobni za osiguravanje oslobađanja aktivnog agensa odgovarajućom brzinom difuzije kroz film kao i istiskivanjem kroz otvor probijen na prevlaci. Naime, kako je poznato u tehnici, amonij metakrilatni kopolimerni filmovi su propusni prema aktivnom agensu i drugim niskomolekularnim aditivima (npr. natrij i kalij kloridu, laktozi, manitolu ili slično), tj. tzv. osmotskim tvarima i vodi. Korištenjem ovih supstanci zajedno sa aktivnim agensom u tabletama, osmotski tlak potreban za oslobađanje aktivnog agensa ne može biti osiguran u unutrašnjosti tablete jer ovi niskomolekularni osmotski aditivi brzo difundiraju van kroz prevlaku.
Istovremeno, amonij metakrilatni kopolimerni filmovi, propusni prema malim molekulama su nepropusni prema visokomolekularnom HPMCu.
Tako, njihov tlak bubrenja ili osmotski tlak, opadaju samo njihovim prolaskom kroz otvor probijen na prevlaci i sa druge strane uslijed visoke gel jačine HPMC polimera, može se postići korištenjem ovih polimera samih ili samo u koncentraciji iznad 30 mas. % u dijelu tablete sa "osmotskim" istiskivanjem, da materijal sloja istiskivanja ne bude istisnut iz tablete usprkos proboja oba dijela tablete.
HPMC polimeri primjenjivi za farmaceutske pripravke prema izumu se koriste za dobivanje farmaceutskih pripravaka od šezdesetih. Prema poznatoj tehnici, ovi hidrofilni polimeri se koriste za povećanje viskoznosti vodenih otopine ili suspenzija za dobivanje hidrofilnih skeletnih tableta i matrica, dalje kao veziva tradicionalnih tableta i za prevlačenje punilom tableta.
Komercijalno dostupni HPMC polimeri se razlikuju međusobno u odnosu hidroksipropil grupa (HPr grupa) prema metil (Me) grupama ili u viskoznosti njihovih vodenih otopina, tj. uglavnom u molekulskim masama polimera. Kvalitativni zahtjevi raznih HPMC vrsti korisnih za dobivanje farmaceutskih pripravaka su detaljnije opisani u proskripcijama US farmakopeja. Veza između trgovačkih imena, farmakopejskih imena i karakterističnih parametara raznih HPMC vrsti je sumirana u Tablici 1. Zasada, HPMC vrste su u prometu američke DOW Chemical Co. pod trgovačkim imenom Methocel i japanske Shin-Etsu Chemical Co. pod trgovačkim imenom Metolose.
Tablica 1
Odnosi između imena i parametara kvalitete HPMC polimera
[image]
Brzina hidratacije polimera je izravno proporcionalna, a jačina gela je obrnuto proporcionalna odnosu hidroksipropil grupa koje su uvedene prema slobodnim hidroksilnim grupama polisaharidnog lanca celuloze. Naravno, jačina gela je izravno proporcionalna također molekularnoj masi polimera i vrijednosti viskoznosti mjerene u 2 % vodenoj otopini. Viskoznost komercijalno dostupnih HPMC polimera sa najnižom molekularnom masom je 5 cP (ime Methocel E5) i 3 cP (ime Metolose 60SH-3), dok HPMC polimeri koji imaju najvišu molekularnu masu su Methocel K100M (sa viskoznošću 100 000 cP) i Metolose 60SH, 4000, 65SH 4000 i 90SH 4000 (koji ima viskoznost, svaki po 4000 cP).
U pripravcima sa produženim djelovanjem prema izumu polimeri HPMC mogu biti korišteni u jednoslojnim tabletama ili u sloju koji sadrži aktivni agens dvoslojnih tableta; dok visokomolekularni HPMC polimeri koji imaju viskoznost iznad 1000 cP u 2% vodenoj. otopim su samo pogodni u "osmotski" istiskujućem sloju dvoslojnih tableta.
Brzina oslobađanja lijeka iz farmaceutskog pripravka prema izumu je određena sa dva parametra: difuzijom aktivnog agensa kroz prevlaku tablete i njegovog istiskivanja u obliku otopine ili suspenzije, koje se vrši kroz otvor probijen na prevlaci, pod djelovanjem efekta diferencijalnog osmotskog tlaka. Oslobađanje lijeka iz tableta postaje stabilno poslije prelaznog nestabilnog stanja, kada molekule vode difundiraju kroz prevlaku u unutrašnjost tablete, otapaju aktivni agens, dalje bubre i otapaju HPMC. U stabilnom stanju, brzina oslobađanja lijeka može biti opisana slijedećim korelacijama.
U slučaju jednoslojne tablete
Oslobađanje lijeka difuzijom:
[image]
C je koncentracija zasićenja aktivnog agensa (M/L3)
kD je konstanta brzine difuzije aktivnog agensa (ML2T-1)
h je debljina sloja (L)
M,L,T su dimenzije mase, dužine i vremena.
Oslobađanje lijeka osmozom:
[image]
gdje
dm0/dt je brzina osmotskog oslobađanja lijeka (MT-1)
dv/dt je brzina difuzije vode u tabletu (MT-1)
C je koncentracija aktivnog agensa tekućine prisutne u tableti (ML-3)
Δπ je pad osmotskog tlaka kroz prevlaku tablete (ML-1T-2)
kv je brzina koeficijenta difuzije vode (ML-2T-1).
Ukupna brzina oslobađanja lijeka iz pripravka je definirana sumom brzine oslobađanja lijeka difuzijom i brzine oslobađanja lijeka osmozom:
[image]
ili, kako je Ct = C, kada se aktivni agens otapa u vodi koja difundira kroz prevlaku filma i stoga:
[image]
gdje dm/dt je ukupna brzina oslobađanja lijeka iz tablete (MT-1)
U slučaju dvoslojne tablete
Oslobađanje lijeka difuzijom:
[image]
gdje
AA označava površinu dijela tablete koja sadrži aktivni agens (L2)
Oslobađanje lijeka osmozom:
[image]
gdje
dVA/dt je brzina difuzije vode u dio tablete koji sadrži aktivni agens (MT-1)
dVp/dt je brzina difuzije vode u placebo dio tablete (MT-1)
A je površina placebo dijela tablete (L2)
ΔπA je pad osmotskog tlaka kroz dio tablete koji sadrži aktivni agens (ML-1T-2)
Δπp je pad osmotskog tlaka kroz prevlaku placebo dijela tablete (ML-1T-2)
Ukupna brzina oslobađanja lijeka iz dvoslojne tablete je definirana zbrojem brzine oslobađanja lijeka difuzijom i brzine oslobađanja lijeka osmozom:
[image]
Tako, oslobađanje lijeka iz tableta prema izumu se odvija: molekulskom difuzijom kroz nedirnutu prevlaku zavisno od difuznosti aktivnog agensa kroz poliakrilatni film na drugoj strani, sa jedne strane, i vučnom silom, osmotskog i polimer-bubrujućeg tlaka koji se razvijaju u unutrašnjosti tablete kroz probijen otvor na prevlaci tablete sa druge strane. Odnos ova dva načina oslobađanja lijeka je definiran difuznošću aktivnog agensa kroz amonij poliakrilatni polimerni film. U slučaju npr. aktivnih agenasa dobro topljivih u vodi (takvih kao što su salbutamol, metoprolol, bricanil i slično), koncentracija otopine nastale u tableti osigurava znatno oslobađanje lijeka difuzijom. Brzina oslobađanja lijeka takvih aktivnih agenasa je definirana ukupnim procesima difuzije i polimernog bubrenja. Suprotno ovome, u slučaju aktivnih agenasa slabo topljivih u vodi (takvih kao nifedipin), oslobađanje lijeka difuzijom je maleno uslijed niske vrijednosti koncentracije aktivnog agensa nastale u unutrašnjosti tablete; tako je mjera oslobađanja lijeka iz pripravka definirana uglavnom vučnom silom tlaka nastalog uslijed bubrenja polimera.
Tako, farmaceutski pripravci prema izumu dobivaju se kao što slijedi:
a) Jednoslojni preparat
Za dobivanje pripravka koji sadrži jednoslojnu tabletnu jezgru, aktivni agens se homogenizira sa 530 mas. % HPMC u suhom obliku računato na masu neprevučene tabletne jezgre, ako se želi, zajedno sa najviše 90 mas. % tabletnog punila (materijal za punjenje tablete) (takav kao što je celuloza, laktoza, manutol, škrob, mikrokristalna celuloza, kalcij fosfat i slično) i, ako se želi, granulira se na poznat način u praksi dobivanja tableta. Granuliranje može biti izvedeno korištenjem "suhog" ili "vlažnog" postupka. U slučaju suhog postupka, homogenat se miješa sa najviše 5 mas. % materijala za vezivanje (tj. polivinilpirolidona "HPMCa, polivinilbutirala ili hidroksipropilceluloze i slično), tada se briketira ili tabletira, melje i sije do željene (oblčno 0,11,0 rnm) veličine. Za vlažno granuliranje, homogenat se mijesi s otopinom veziva (takvog kao što je polivmilpirolidon, hidroksipropilceluloza, metilceluloza, želatina, polivinil alkohol ili slično) u vodi ili C1-3 alkoholu; ili se otopina veziva raspršuje na fluidiziranu praškastu smjesu u fluidiziranom sloju opreme za granuliranje. Zatim, nastale granule se suše i prosijavaju do željene veličine (ispod 1,0 mm). Poslije dodavanja lubrikanta (npr. magnezij stearat, stearinska kiselina, koloidni silicij dioksid, hidrogenizirano ricinusovo ulje, talk i slično), originalni homogenat ili od njega napravljen granulat se preša u bikonveksno oblikovane tablete (tabletna jezgra) koje sadrže željenu količinu aktivnog agensa. Tablete se prevlače sa amonij metakrilatnim kopolimernim filmom u količini 3-25 mg/cm2 računato na površinu tabletnih jezgri na poznat način u praksi prevlačenja filmom. Prevlačenje se može izvesti korištenjem otopine amonij metakrilat kopolimera u etanolu, propanolu ili acetonu ili u njihovoj smjesi ili poželjno vodene lateks disperzije polimera. Prevlačenje podjednako može biti izvedeno u tradicionalnom loncu sa izbušenim zidom, u uredjaju sa fluidiziranim slojem ili aparaturi za prevlačenje sfera. Konačno, jedan ili više otvora od 0,01 do 1 mm2 veličine se načine na prevlaci dobivene tablete u cilju osiguravanja osmotskog oslobađanja lijeka. Otvor može biti načinjen korištenjem mehaničkog uređaja za bušenje ili opreme za bušenje laserskom zrakom.
Kvaliteta i količina HPMC korištenog za dobivanje tableta, kvaliteta amonij metakrilat kopolimera korištenog za prevlačenje tableta, količina prevlake kao i promjer otvora mogu biti određeni od strane stručnjaka, poznavanjem zahtjeva za otapanjem danog aktivnog agensa, eksperimentiranjem na bazi spoznaja danih u predmetnom izumu. Poprečni presjek pripravka poslije proizvodnje je prikazan na slici 1; dok je stabilno stanje oslobađanja lijeka poslije gutanja ilustrirano na slici 2. Kao što je pokazano na slici 2, amonij metaknlat film-prevlaka bubri pod uticajem vode razvijajući skoro sfernosimetrični oblik na račun tlaka bubrenja HPMC polimera koji je prisutan u tableti.
Referentni brojevi korišteni na slikama su kao što slijedi:
10 farmaceutski preparat sa difuzijsko-osmotskim oslobađanjem lijeka
11 amonij metakrilatna kopolimerna prevlaka
12 tableta koja sadrži aktivni agens i HPMC
13 otvor probijen na prevlaci
b) Dvoslojna tableta
Homogenat ili, ako se želi, granulat za dobivanje sloja koji sadrži aktivni agens dvoslojnih tableti se dobiva kao što je opisano za dobivanje jednoslojne tablete. Za dobivanje drugog sloja tablete koji ne sadrži aktivni agens, homogenat se dobiva od 2% otopine HPMC koja ima viskoznost iznad 3000 cP samog ili sa 0-70 mas. % punila za tablete (takvog kao što je celuloza, mikrokristalna celuloza, laktoza, manitol, dikalcij fosfat i slično), koji se, ako se želi, tada granulira na poznat način u praksi tabletiranja korištenjem nekog od postupaka opisanih naprijed.
Zatim, dvoslojne tablete koje sadrže zahtjevanu količinu aktivnog agensa u jednom sloju i zahtijevanu količinu HPMC u drugom, se dobivaju iz sprašene smjese dvije vrste ili, ako se želi, iz granulata napravljenog od njih gdje se potrebni lubrikanti posebno miješaju, primjenom drugog tabletnog sloja jezgre na prvi. Ove operacije se izvode na poznati način u praksi tabletiranja. Radi dobivanja film prevlake, tablete se poželjno bikonveksno oblikuju. Tada se tablete prevlače sa amonij metakrilat kopolimemim filmom u količim 325 mg/cm2 računato na površinu dvoslojne tabletne jezgre.
Prevlačenje se može izvesti korištenjem otopine amonij metakrilat kopolimera u etanolu, propanolu ili acetonu ili njihovoj smjesi ili poželjno korištenjem vodene lateks disperzije kopolimera (više mstrukcija koje se odnose na proces prevlačenja je publicirano u knjižici Rohm Pharma Company, proizvodnja Eudragit vrsta). Konačno, otvor(i) od 0,1-1 mm2 veličine treba načiniti na prevlaci dobivene tablete radi omogućavanja osmotskog oslobađanja lijeka.
Za funkcioniranje pripravka dovoljno je izbušiti samo jedan otvor na prevlaci dijela tablete koja sadrži aktivni agens kako funkcioniranje pripravka ne zavisi od istovremenog bušenja otvora također i na prevlaci koja prekriva drugi tabletni sloj koji ne sadrži aktivni agens.
Ako se želi, više otvora može biti načinjeno na dijelu tablete koji sadrži aktivni agens ili oba tabletna dijela. Otvori mogu podjednako biti načinjeni korištenjem mehaničkog uređaja za bušenje ili opreme za bušenje koja radi sa laserskom zrakom.
Kvaliteta i količina HPMC tipova korištenih u dva tabletna sloja, nadalje kvaliteta amonij metakrilat kopolimera koji se koristi u film prevlaci, debljina prevlake kao i veličina otvora mogu biti određeni od strane stručnjaka eksperimentiranjem na bazi spoznaja danih u predmetnom izumu.
Ako se želi, tablete dobivene na ovaj način, koje su korisne za terepeutsku primjenu, mogu biti opremljene dodatnom vodeno topljivom prevlakom i sa natpisom radi identifikacije.
U slučaju kada se želi načiniti otvor samo na dijelu tablete koji sadrži aktivni agens, oba tabletna dijela trebaju biti uočljiva bojenjem jednog ili oba granulata ili korištenjem uređaja za prešanje raznih oblika: dalje kada se koriste različite boje, polikrilatna prevlaka koja kontrolira oslobađanje lijeka treba biti prozirna radi razlikovanja pojedinačnih slojeva pri bušenju. Kada se otvor načini na oba dijela tablete, poliakrilatna prevlaka može biti također obojena u ovom slučaju, bojenje tableta poslije bušenja može biti eliminirano.
Struktura dvoslojnih tableta je ilustrovana na slikama 36. Novi referentni brojevi na slikama su kao što slijedi.
14 dio tablete koja sadrži aktivni agens i HPMC
15 dio tablete koji ne sadrži aktivni agens
16 otvor na prevlaci dijela tablete koja sadrži aktivni agens
17 otvor na prevlaci dijela tablete koja ne sadrži aktivni agens.
Pripravak prema predmetnom pronalasku je koristan za proizvodnju tableta sa produženim djelovanjem sa veoma širokim spektrom aktivnih agenasa. Njegovo korištenje je ograničeno samo eventualnom nekompatibilnošću između aktivnog agensa i HPMC ili amonij metakrilat kopolimera; ili slučajem gdje jedna doza koja se zahtjeva prelazi 1500 mg jer ga fizička veličina pripravka dobivenog na ovaj način čini skoro nepogodnim za gutanje.
Postupak prema predmetnom izumu je naročito poželjno primjenjiv za dobivanja pripravaka sa produženim djelovanjem koji sadrže aktivne agense korištene za liječenje kroničnih bolesti.
Aktivni agensi ove vrste su: betaadrenergični inhibitori korišteni kod bolesti srca i cirkulacije, takvi kao što su npr. propranolol, tj. kemijski 1-(1-metiletil)amino-3-(1-naftaleniloksi)-2-propanol; metoprolol, tj.
1-/4-(2-metoksietil)-fenoksi/-3/(1-metiletil) amino/2-propanol; oksprenolol, tj. 1-/(metiletil)-3amino/-3/2-(2-propeniloksi) amino/2-propanol kalcij antagonisti, takvi kao npr. nifedipin, tj. 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2- nitrofenil)-3,5- pirdindi karboksilne kiseline dimetil ester; diltiazem, tj. (2S-cis)-3-(acetiloksi)-5-/2-(dimetilamino)- etil/2,3-dihidro-2- (4- metoksifenil)-1,5-benzotiazepin(5H)-on; verapamil, tj. alfa-/3-//3,4-dimetoksifenil)etil/ metilamino/propil/- 3,4- dimetoksialfal- (metiletil)-benenacetonitril: nikardipin, tj., 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3nitrofenil)-3,5-piridin dikarbo ksilne kiseline metil- 2/-metil (fenilmetil) amino /etilestar:nitrendipin, tj. 1,4-dihidro-2,6 -dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5- piridin dikarboksilne kiseline etilmetil ester; felodopin, tj, 4-(2,3-diklorofenil)- 1,4-dihidro-2,6-dimetil- 3,5-piridindikarboksilne kiseline etilmetil ester; galopamil, tj. alfa-/3//-2-(3,4dimetoksifenil)etil/ metilaminopropil/3,4,5- trimetoksialfa-(1metiletil)-benzenacetonitril; tzv. organsko nitratni aktivni agensi, takvi kao npr. izosorbid dinitrat, tj. 1,4,3,6-dianhidronglucitoldmitrat; izosorbid 5-mononitrat, tj. l,4,3,6-dianhidronglucitol-5-nitrat; nitroclicerol, tj. 1,2,3- propantrioltrinitrat; tzv. ACE (angiotensin-konvertase enzim) inhibitori, tj. kaptopril, tj. (S)-1-(3-merkapto- 2-metil-1- oksopropil)-L-prolin:enalapril, tj.
(S)-1-/N-/(etoksikarbonil)-3-fenilpropil/alanil/prolil tzv. centralno alfaagonist aktivni agensi, tj. prazosin, tj. 1-(4-amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)-4-(2-furanilkarbonil)piperazin; terazosin, tj. 1-(4-amino-6,7-dimetoksi- 2-kinazolinil)-4/-(tetrahidro-2-furanil)karbonil/piperazin; tzv. aktivni agensi za snižavanje nivoa lipida, npr. gemfibrozil, tj. 5-(2,5-dimetilfenoksi)-2,2-dimetilpentanonska kiselina; lovastatin, tj.1S-/1-alfa(R*),3-alfa,7- beta,8-beta(2S*,4S), 8-alfa-beta/-2-metilbutanomske kiseline
1,2,3,7,8,8a-heksahidro-3,7-dimetil-8-/2-tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il) etil/lnaftalenil estar, tzv. antikoagulant aktivni agensi, npr. tiklopidin, tj. 5-/(2-klorofenil)metil/-4,5,6,7-tetrahidrotieno/3,2-c/piridin; tzv. vazodilatorno aktivni agensi, npr. pentoksifilin, tj. 3,7-dihidro-3,7-dimetil-1-(5-oksoheksil)-1H-purin-2,6-dion; tzv. antiulcerno aktivni agensi, npr. cimetidin, tj. N-ciano-N"-metil-N"/2//(5-metil-1H-imidazol-4il)metil/tio/ etil/guanidinpranitidin, tj. N-2-///5-/(dimetilamino)metil/-2-furanil/metil/tio/etil/N"-metil- 2-nitrol,letendiamin; tzv. nesteroidni antiinflamatorni agensi, npr. diklofenak, tj. 2-/(2,6-diklorofenil)amino/benzenoctena kiselina; naproksen, tj. (S)-6metoksi-alfa-2-naftalenoctena kiselina; sulindak, tj. (Z)-5-fluoro-2-metil//4metilsulfinil)fenil/metilen- 1H-inden -3-octena kiselina, tzv. antihistamim, npr. dimetinden, tj. N,N-dimetil-3-/1-(2-piridinil)etil/-1H- inden-2-etanamin; astemizol, tj. 1-/(4-fluorofenil)metil/N-/1-(4-metoksifenil)etil/-4 -piperidinil/- 1H-benzimidazol- 2-amino terfenadin, tj. alfa-/-4-(1,1-dimetiletil)feinl-/-4-(hidroksifenilmetil) 1-piperidinebutanol; cetirizin, tj. /2-/4-/- (4-klorofenil)fenilmetil-/- 1-piperazinil/ etoksi octena kiselina, tzv. antiastmatici, npr. albuterol, tj. alfa1-//(1,1-dimetiletil)amino/metil/ 4-hidroksil-1,3-benzendimetanol; terbutalin, tj. 5-/2-/(1,1-dimetiletil)amino-/-1-hidroksietil-/1,3benzendiol; teofilin, tj. 3,7-dihidro1,3-dimetil-1H-purin-2,6-dion, razne analgetske tvari npr. morfin, tj. (5alfa, 6alfa) -7,betadidehidro-4,5epoksi-17-metilmorfinan-3,6-diol; kodein, tj. (5alfa,6alfa)-7,8- didehidro-4,5- epoksi-3-metoksi -17- metil-morfinan-ol; agensi centralnog nervnog sistema, npr. amitriptilin, tj. 3-(10,11- dihidro-5H -dibenzo/a,d/ciklohepten5-iliden)-N,N-dimetil-1-propanamin i buspiron, tj. 8-/4-/4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil/- 8- azaspiro/4.5/dekan-7, 9, dion karbamazepin, tj. 5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboksamid i slično.
Pripravci koji oslobađaju lijek prema predmetnom izumu mogu opciono biti kontrolirani unutar intervala od nekoliko sati do nekoliko dana promjenom parametara koji utiču na brzinu oslobađanja (kvaliteta i kvantiteta HPMC; kvaliteta i debljina amonij metakrilatnog kopolimernog filma, veličina i broj otvora). Međutim, sa praktične točke gledišta pogodno je podesiti vrijeme oslobađanja na trajanje od 4 do 24 sata.
Izum je ilustriran detaljno slijedećim neograničavajućim primjerima.
Primjer 1
Dobivene su okrugle, bikonveksno oblikovane tablete promjera 8 mm koje sadrže 8 mg salbutamol baze, kemijski alfa-//(1,1-dimetiletil)amino/metil/-4-hidroksii-1,3-benzendimetanol kao aktivni agens, 160 mg laktoza monohidrata kao punila; 6 mg polivinilmrolidona (Povidon K90 GAF) kao vezujući materijal; 20 mg hidroksipropilmetilceluloze (Methocel KISM, Colorcon) u 2% vodenoj otopini sa 15000 cP kao hidrofilnim polimerom; 2 mg magnezij stearata i 4 g talka kao lubrikanta, Tablete su prevučene u uobičajenom loncu za dražeje sa amonij metakrilatnim filmom koji sadrži slijedeće komponente ("AM Kopolimer" označava amonij metakrilatni polimer).
Komponente filma Količina (g)
I II
AM kopolimer RL 30% 125 41,6
AM kopolimer RS 30% - 83,4
trietil citrat 7 7
dimetilpolisiloksan 4 4
Prevlačenje tableta je vršeno do postizanja prevlake od 7 mg/cm2 što znači 14,3 mg prevlake na svakoj tableti. Na dijelu prevučenih tableta izbuŠen je otvor promjera 0,5 mm, zatim je brzina oslobađanja aktivnog agensa određena za neizbušene kao i za izbušene tablete pomoć lopatamikser opreme za ispitivanje topljivost pri brzini miješanja od 100 okr./minuti; i 900 ml 0,1 N HCl.
Dobiveni su slijedeći rezultati mjerenja:
[image]
Iz eksperimentalnih rezultata mogu biti izvučeni slijedeći zaključci:
U slučaju lako propusnog AM kopolimera RL prevlake, voda difundira kroz prevlaku u unutrašnjost tablete i otapa salbutamol. Oslobađanje salbutamola odvija se djelomično difuzijom kroz prevlaku (vidi podatke otapanja neizbušenih tableta), djelomično pod djelovanjem osmotskog tlaka nastalog u tableti istiskivanjem kroz otvor.
Propusnost prevlake se može kontrolirati miješanjem AM kopolimera RL sa AM kopolimerom RS. Međutim, film dobiven na ovaj način nije polupropusan pošto propušta osim vode i aktivni agens. Količina od 66% salbutamola se oslobađa difuzijom tijekom 6 sati, dok dodatnih oko 30% aktivnog agensa se istiskuje kroz otvor na prevlaci pod djelovanjem osmotskog tlaka.
Podaci otapanja su grafički ilustrirani na slici 7.
Primjer 2
Primjer za uspoređivanje
Dobivene su tablete prema primjeru 1 mase svaka po 200 mg i koje sadrže 8 mg salbutamolske baze kao aktivnog agensa izostavljanjem hidrofilnog polimera, tj. 20 mg HPMC iz pripravka i, dodavanjem 20 mg laktoze.
Tablete su slično opremljene prevlakom od 7 mg/cm2 označenom kao II prema primjeru 1. Tada poslije bušenja otvora od 0,5 mm promjera na dijelu tableta mjereno je oslobađanje lijeka za nebušene i bušene tablete.
Prema ovim ispitivanjima, 6% aktivnog agensa se oslobodi iz nebušenih tableta dok se oslobodi 8% aktivnog agensa iz izbušenih tableta tijekom 6 sati nasuprot izmjerenoj vrijednosti od 67 ili 96%, korištenjem prevlake II primjera 1. Tako je ovim primjerom potvrđeno da se ni difuzijsko ni osmotsko oslobađanje lijeka ne odvija bez korištenja HPMC kao hidrofilnog polimernog sredstva za bubrenje pod djelovanjem vode.
Primjer 3
Dobivene su okrugle bikonveksno oblikovane tablete promjera 9 mm koje sadrže 30 mg nifepidina, kemijski 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-pirididikarboksilne kiseline dimetil estera kao aktivnog agensa, 211 mg laktoza monohidrata kao punila, 30 mg HPMC tipa 2208 u 2% vodenoj otopini sa viskoznošću 15000 cP kao hidrofilnog polimera; 1 mg koloidnog silicij dioksida, 2 mg magnezij stearata i 6 mg talka kao lubrikanta. Tablete su prevučene korištenjem slijedeće vodene disperzije prevlake:
Komponete suspenzije prevlake maseni udjeli
AM kopolimer RL 30% 140,0
trietil citrat 8,0
dimetilpolisiloksan emulzija 35% 4,5
Prevlaka film mase 22,3 mg se primjeni na tablete što odgovara količini od 7mg/cm2 materijala prevlake, i tada se izbuši otvor veličine 0,5 mm na prevlaci.
Oslobađanje lijeka iz tablete je određeno korištenjem 0,1 N HCl kao medija na 37°C temperature u mikseru sa lopatom 2-tipa prema USP, pri brzini miješanja od 100 okr/minuti. Količina oslobođenog aktivnog agensa iz tableta kao funkcija trajanja otapanja je slijedeća:
Sati Količina (%)
1 ispod 1
3 5,4
5 25
8 39,5
10 48,3
24 80
Podaci otapanja su grafički ilustrirani na slici 8.
Primjer 4
Dobivene su okrugle, bikonveksno oblikovane tablete veličine 8 mm; čiji jedan sloj sadrži 30 mg nifedipina kao aktivnog agensa; 142 mg laktoza monohidrata kao punila; 8 mg hidroksipropilceluloze kao veziva; 20 mg HPMC tipa 2208 koji ima 4000 cP viskoznost u 2% vodenoj otopini kao hidrofilni polimer; 1 mg koloidnog silicij dioksida, 2 mg magnezij stearata i 5 mg talka kao lubrikanta; dok drugi sloj tablete sadrži 42 mg HPMC identično kao naprijed, tj. tipa 2208 viskoznosti 4000 cP u 2% vodenoj otopini. Tablete se prevlače korištenjem slijedeće suspenzije prevlake. ("AM Kopolimer" označava amonij metaknlatni kopolimer).
Komponente suspenzije prevlake maseni udjeli
AM kopolimer RL 30% 42
AM kopolimer RS 30% 84
trietil citrat 7
dimetiloksisiloksan emulzija 35% 3
Prevlačenje tableta se vrši dok prevlaka ne dostigne masu od 28 mg/tableti (9,8 mg/cm2). Zatim se buši otvor promjera 0,5 mm na žutom dijelu koji sadrži aktivni agens tablete.
Oslobađanje lijeka iz tablete se mjeri korištenjem postupka danog u primjeru 3. Rezultati ovih mjerenja su dani na sl 8.
Kvantitativni podaci su kao što slijedi:
Sati Količina (%)
1 ispod 1
3 12
5 22
8 36
12 54
24 92
Primjer 5
Dobivene .su dvoslojne tablete prema primjeru 4 tako da su sasvim identični sastojci sloja koji sadrži aktivni agens, dok sloj koji ne sadrži aktivni agens sadrži: 25 mg 2906 tipa hidroksipropilmetil celuloze viskoznosti 400 cP u 2% vodenoj otopini kao hidrofilnog polimera; 25 mg mikrokristalne celuloze kao vodeno netopljivog punila; 1,8 mg polioksietilen glikola 6000 kao veziva; i 0,2 mg magnezij stearata kao lubrikanta. Dvoslojne tablete su tada prevlačene do dostizanja mase prevlake od po 4 mg koristeći vodenu otopinu 2910 tipa hidroksipropilmetilceluloze koja ima viskoznost 6 cP u 2% vodenoj otopini i tada do daljih 28 mg prevlake (9,8 mg/cm2) korištenjem disperzije prevlake koja sadrži slijedeće komponente. ("AM Kopolimer" je amonij metakrilatni kopolimer).
Količina ove međuprevlake hidroksipropilmetil celuloze ide do oko 15 mg/cm2
Komponente suspenzije prevlake maseni udjeli
AM kopolimer RL 30% 105
AM kopolimer RS 30% 105
trietil citrat 12
dimetiloksisiloksan emulzija 35% 6,7
voda do 350
U jednom dijelu tablete buši se otvor promjera 0,3 mm na strani tablete koja sadrži aktivnu tvar, a dva otvora se buše na obe strane drugog dijela tablete. Oslobađanje lijeka iz tablete se određuje kao što je opisano u primjeru 3. Eksperimentalni rezultati su ilustrivani na krivuljama slike 9.
Primjer 6
Dvoslojne tablete se dobivaju proizvodnjom tableta sa dvostrukom količinom, tj. 60 mg aktivnog agensa iz granulata opisanog u primjeru 5. U ovom slučaju promjer tablete je 10 mm dok je njihova masa dva puta veća od one za tablete prema primjeru 5, tj. 520 mg. Tada se dvoslojne tablete prevlače do mase prevlake od po 4 mg . korištenjem vodene otopine 2910 tipa hidroksipropil-metilceluloze viskoznosti 6 cP u 2% vodenoj otopini i zatim do dostizanja dodatnih 28 mg prevlake korištenjem disperzije prevlake slijedećeg sastava. ("AM Kopolimer" je amonij metakrilatni kopolimer).
Komponente suspenzije prevlake maseni udjeli
AM kopolimer RL 30% 105
AM kopolimer RS 30% 105
trietil citrat 12
dimetiloksisiloksan emulzija 35% 6,7
voda do 350
Otvor promjera 0,3 mm se buši na strani koja sadrži aktivnu tvar, i dva otvora se buše na obje strane drugog dijela tablete. Oslobađanje lijeka iz tablete se određuje kao što je opisano u primjeru 3. Dobiveni su slijedeći podaci otapanja:
Sati Količina (%)
3 1,7
5 12,4
8 20,7
24 94,9
Claims (31)
1. Farmaceutski pripravak sa difuzijsko-osmotskim kontroliranjem oslobađanja lijeka koji sadrži jednoslojnu tabletnu jezgru koja uključuje polimernu film-prevlaku, terapeutski aktivni agens i hidrofilni polimer, ako se želi, dvoslojnu tabletnu jezgru koje uključuje aktivni agens i hidrofilni kopolimer u svom prvom sloju i hidrofilm polimer u svom drugom sloju; bar jedan otvor na dijelu filmprevlake u kontaktu sa jezgrom ili slojem jezgara koji sadrži aktivni agens; i ako se želi, koji sadrži jedan ili više otvora u svom dijelu u kontaktu sa drugim slojem koji sadrži hidrofilni polimer, naznačen time, što obuhvaća amonij metakrilatni kopolimer kao materijal prevlake i hidroksipropil metil celulozu kao hidrofilni polimer.
2. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, što obuhvaća količinu 325 mg/cm2 amonij metakrilat kopolimerne film-prevlake prema površini jezgre farmaceutskog pripravka.
3. Pripravak prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, što obuhvaća 530 mas. % hidroksipropilmetilceluloze u odnosu na masu jezgara ili sloja, u tabletnoj jezgri ili u slučaju dvoslojne jezgre, u tabletnom sloju koji sadrži aktivni agens.
4. Pnpravak prema nekom od zahtjeva 1-3, naznačen time, što obuhvaća 30-100 mas. % hidroksipropilmetilceluloze u odnosu na masu sloja u sloju koji ne sadrži aktivni agens.
5. Pripravak prema nekom od zahtjeva 1-4, naznačen time, što obuhvaća 0-90 mas. % punila, 0-5 mas. % veziva i 0-5 mas. % lubrikanta u odnosu na masu jezgre ili sloja u jezgri ili u sloju jezgre koji sadrži aktivni agens, u slučaju dvoslojne jezgre.
6. Pripravak prema nekom od zahtjeva 1-5, naznačen time, što obuhvaća 0-70 mas. % punila, 0-5 mas. % veziva i 0-5 mas. % lubrikanta u odnosu na masu sloja koji ne sadrži aktivni agens u slučaju dvoslojne jezgre.
7. Pripravak prema nekom od zahtjeva 1-6, naznačen time, što obuhvaća celulozu, mikrokristalnu celulozu; škrob, laktozu, manitol ili sekundarni kalcij fosfat kao punilo.
8. Pripravak prema nekom od zahtjeva 1-7, naznačen time, što obuhvaća hidroksipropilcelulozu, metilcelulozu, hidroksipropilmetil celulozu, polivmilpirolidon, etilcelulozu, želatinu, vodenotopljivi škrob, polivinilalkohol, polioksietilenglikol ili polivinilbutiral kao vezivo.
9. Pripravak prema nekom od zahtjeva 1-8, naznačen time. što obuhvaća magnezij stearat, stearmsku kiselinu, hidrogenirano ricinusovo ulje ili koloidni silicij dioksid kao lubrikant.
10. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, što obuhvaća kao materijal prevlake amonij metakrilatni kopolimer, koji sadrži 1 molarni dio akrilata, 2 molarna dijela metil metakrilata i 0,1 do 0,2 molarna dijela (trimetilamonio)etil metakrilata koji ima molekularnu masu 100 000 do 200 000.
11. Preparat prema zahtjevu 10, naznačen time, što obuhvaća smjesu 1:10 do 10:1 odnos amonij metakrilatnog kopolimera sa relativnom molekularnom masom 150 000 koji sadrži 1 molarni dio etil aknlata, 2 molarna dijela metil metakrilata i 0,1 molarni dio (trimetilamonio)etil metakrilata prema amonij metakrilatnom kopolimeru relativne molekularne mase 150 000 koji sadrži 2 molarna dijela metil metakrilata, 1 molarni dio etil akrilata i 0,2 molarna dijela (trimetilamonio)etil metakrilata kao materijala prevlake.
12. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, što obuhvaća hidroksipropilmetilcelulozu koja sadrži 20-30 mas.% metoksi grupa i 5-12 mas.% hidroksipropil grupa, viskoznosti 3100 000 cP u 2% vodenoj otopini hidrofilnog polimera.
13. Pripravak prema zahtjevu 12, naznačen time, što obuhvaća u slučaju dvoslojne jezgre, u sloju koji ne sadrži aktivni agens, hidroksipropilmetilcelulozu koja ima viskoznost iznad 1000 cP u 2% vodenoj otopini.
14. Preparat prema zahtjevu 1, naznačen time. što obuhvača jednoslojnu tabletnu jezgru koja sadrži terapeutski aktivni agens, 5-30 mas. % hidroksipropil metilceluloze, 0-90 mas. % punila, najviše 5 mas. % lubrikanta prema ukupnoj masi nepresvučene tabletne jezgre dobivene prešanjem; i 3-25 mg/cm2 amonij metakrilatnog kopolimernog filma-prevlake u odnosu na površinu, gdje je na prevlaci prisutan jedan ili više otvora 0,01 do 1,0 mm2.
15. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time. što obuhvaća dvoslojnu tabletu, čiji jedan sloj sadrži terapeutski aktivni agens; 5-30 mas. % hidroksipropilmetilceluloze, 0-90 mas. % punila, najviše 5 mas. % punila 1 najviše 5 mas. % lubrikanta prema ukupnoj masi ovog sloja dok drugi njegov sloj sadrži 30-100 mas. % hidroksipropilmetil celuloze viskoznosti iznad 1000 cP u 2% vodenoj otopini, 0-70 mas. % punila, 0-5 mas. % veziva i 0-5 mas. % lubrikanta prema ukupnoj masi sloja; i 325 mg/cm2 amonij metakrilat kopolimerne film-prevlake u odnosu na površinu dvoslojne tabletne jezgre, gdje je na film-prevlaci prisutan jedan otvor na dijelu prevlake koji je u kontaktu sa slojem koji sadrži aktivni agens i, ako se želi, gdje je jedan ili više otvora prisutno na dijelu prevlake koji je u kontaktu sa slojem jezgre koji ne sadrži aktivni agens.
16. Postupak za dobivanje farmaceutskog pripravka sa difuzijsko-osmotski kontroliranim oslobađanjem lijeka koji sadrži jednoslojnu tabletnu jezgru koja uključuje terapeutski aktivni agens i hidrofilni polimer, ako se želi, dvoslojnu tabletnu jezgru koja sadrži aktivni agens i hidrofilni polimer u svom prvom sloju i hidrofilni polimer u drugom; bar jedan otvor na dijelu film-prevlake u kontaktu sa jezgrom ili sa slojem jezgre koji sadrži aktivni agens i, ako se želi, jedan ili više otvora u njenom dijelu u kontaktu sa drugim slojem koji sadrži hidrofilni polimer, naznačen time, što obuhvaća korištenje amonij metakrilat kopolimera kao materijala prevlake i hidroksipropilmetilceluloze kao hidrofilnog polimera.
17. Postupak prema zahtjevu 16, naznačen time, što obuhvaća korištenje amonij metakrilat kopolimer film-prevlake u količini 325 mg/cm2 prema površini jezgre farmaceutskog pripravka.
18. Postupak prema zahtjevu 16 ili 17, naznačen time, što obuhvaća korištenje 5-30 mas. % hidroksipropilmetil celuloze prema masi jezgre ili masi sloja u jezgri, ili u slučaju dvoslojne jezgre, u sloju jezgre koji sadrži aktivni agens.
19. Postupak prema nekom od zahtjeva 16-18, naznačen time, što obuhvaća korištenje u slučaju dvoslojne jezgre, u sloju koji ne sadrži aktivni agens, 30-100 mas. % hidroksipronil-metilceluloze u odnosu na masu sloja.
20. Postupak prema nekom od zahtjeva 16-19, naznačen time, što obuhvaća korištenje u jezgri ili, u slučaju dvoslojne jezgre u sloju jezgre koji sadrži aktivnu tvar, 090 mas. % punila, 05 mas. % veziva i 05 mas. % lubrikanta u odnosu na masu jezgre ili, u slučaju dvoslojne jezgre, sloja jezgre koji sadrži aktivni agens.
21. Postupak prema nekom od zahtjeva 16-20, naznačen time, što obuhvaća korištenje, u slučaju dvoslojne jezgre u sloju koji ne sadrži aktivni agens 0-70 mas. % punila, 0-5 mas. % veziva i 0-5 mas. % lubrikanta u odnosu na masu sloja koji ne sadrži aktivni agens.
22. Postupak prema nekom od zahtjeva 16-21, naznačen time, što obuhvaća korištenje celuloze, mikrokristalne celuloze, škroba, laktoze, manitola ili sekundarnog kalcij fosfata kao punila.
23. Postupak prema nekom od zahtjeva 16-21, naznačen time, što obuhvaća korištenje hidroksipropilceluloze, metilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze, polivinilpirolidona, etilceluloze, želatine, vodenotopljivog škroba, polivinil alkohola ili polivinilbutirala kao veziva.
24. Postupak prema nekom od zahtjeva 16-21, naznačen time, što obuhvaća korištenje magnezij stearata, talka, stearinske kiseline, hidrogeniranog ricinusovog ulja ili koloidnog silicij dioksida kao lubrikanta.
25. Postupak prema zahtjevu 16, naznačen time. što obuhvaća korištenje amonij metakrilat kopolimera sa relativnom molekularnom masom od 100 000 do 200 000, koji sadrži 1 molarni dio etil akrilata, 2 molarna dijela metil metakrilata i 0,1 do 0,2 molarna dijela (trimetilamonio)etil metakrilata kao materijala prevlake.
26. Postupak prema zahtjevu 25, naznačen time, što obuhvaća korištenje smjese 1:10 do 10:1 odnosa amonij metakrilat kopolimera sa relativnom molekularnom masom 150 000 koji sadrži 1 molarni dio etil akrilata, 2 molarna dijela metil akrilata i 0,1 molarni dio (trimetilamonio)etil metakrilata prema amonij metakrilat kopolimeru sa relativnom molekularnom masom 150 000 koji sadrži 1 molarni dio etil akrilata, 2 molarna dijela metil metakrilata i 0,2 dijela (trimetilamonio)etil metakrilatnog kopolimera kao materijala prevlake.
27. Postupak prema zahtjevu 16, naznačen time, što obuhvaća korištenje kao hidrofilnog polimera hidroksipropilmetilceluloze koja sadrži 20-30 % metoksi grupa i 5-12 % hidroksipropil grupa, viskoznosti 3 do 100 cP u 2% vodenoj otopini.
28. Postupak prema zahtjevu 27, naznačen time, što obuhvaća korištenje, u slučaju dvoslojne jezgre u sloju koji ne sadrži aktivni agens, hidroksipropilmetilceluloze viskoznosti iznad 1000 cP u 2% vodenoj otopini.
29. Postupak prema zahtjevu 16, naznačen time, što obuhvaća miješanje terapeutski aktivnog agensa sa 5 do 30 mas. % hidroksipropilmetil celuloze i 0-90 mas. % punila prema ukupnoj masi nepresvučene tabletne jezgre koja se dobiva; zatim miješanje najviše 5 mas. % lubrikanta radi izravnog miješanja ili poslije granuliranja sa najviše 5 mas. % veziva, zatim dobivanje tabletnih jezgara prešanjem; prevlačenje jezgara sa količinom od 3 do 25 mg/cm2 amonij metakrilatnog kopolimernog filma u odnosu na površmu jezgre; i konačno bušenje jednog ili više otvora promjera 0,01 do 1,0 mm2 na prevlaci.
30. Postupak prema zahtjevu 16, naznačen time, što obuhvaća miješanje terapeutski aktivnog agensa sa 5-30 mas. % hidroksipropilmetilceluloze i 0-90 mas. % veziva u odnosu na ukupnu masu sloja koji sadrži aktivni agens dvoslojne tabletne jezgre koji se dobiva; miješanje najviše 5 mas. % lubrikanta radi izravnog miješanja ili poslije granuliranja sa najviše 5 mas. % veziva; tada prešanjem dobivanje tabletne jezgre koja sadrži aktivni agens dvoslojne tablete; prešanje na jezgru drugog sloja sačinjenog od hidroksipropilmetilceluloze koja ima viskoznost iznad 1000 cP u 2% vodenoj otopini; ili, ako se želi, razvijanje drugog sloja prešanjem na tabletnu jezgru koja sadrži aktivni agnes praškaste smjese ili granulata dobivenog od 30-100 mas. % hidroksipropilmetilceluloze viskoznosti iznad 1000 cP u 2% vodenoj otopini, 0-70 mas. % punila, 05 mas. % veziva i 0-5 mas. % lubrikanta u odnosu na ukupnu masu drugog sloja, prevlačenje površine dvoslojnih tabletnih jezgara tako dobivenih sa količinom 325 mg/cm2 amonij metakrilatnog kopolimernog filma; tada bušenje bar jednog otvora na dijelu prevlake u kontaktu sa slojem koji sadrži aktivni agens; i ako se želi bušenje jednog ili više otvora na dijelu prevlake u kontaktu sa slojem jezgre koji ne sadrži aktivni agens.
31. Postupak prema nekom od zahtjeva 16-30, naznačen time, što obuhvaća prevlačenje tabletne jezgre sa vodenom disperzijom ili sa otopinom amonij metakrilat kopolimera u etanolu, izopropanolu, acetonu ili njihovoj smjesi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9303504A HU213407B (en) | 1993-12-09 | 1993-12-09 | Process for producing tablet with diffusive-osmotic release |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP940979A2 true HRP940979A2 (en) | 1997-02-28 |
Family
ID=10984230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP9303504A HRP940979A2 (en) | 1993-12-09 | 1994-12-09 | New diffusion-osmotic controlled drug-release pharmaceutical preparation and a process for the preparation of the same |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5543155A (hr) |
| EP (1) | EP0662321B1 (hr) |
| JP (1) | JPH07277957A (hr) |
| KR (1) | KR950016714A (hr) |
| AT (1) | ATE185693T1 (hr) |
| BE (1) | BE1009867A3 (hr) |
| BG (1) | BG61592B1 (hr) |
| CA (1) | CA2137426A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ288014B6 (hr) |
| DE (1) | DE69421263T2 (hr) |
| ES (1) | ES2114423B1 (hr) |
| FR (1) | FR2713484B1 (hr) |
| GR (1) | GR1002349B (hr) |
| HR (1) | HRP940979A2 (hr) |
| HU (1) | HU213407B (hr) |
| IT (1) | IT1271122B (hr) |
| PL (1) | PL306181A1 (hr) |
| RU (1) | RU2133605C1 (hr) |
| SK (1) | SK279735B6 (hr) |
| UA (1) | UA34458C2 (hr) |
| YU (1) | YU71894A (hr) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5472714A (en) * | 1993-09-08 | 1995-12-05 | Ciba-Geigy Corporation | Double-layered oxcarbazepine tablets |
| US6099562A (en) * | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
| AR006643A1 (es) | 1996-04-12 | 1999-09-08 | Novozymes As | Granulos con contenido enzimatico, un proceso para su preparacion, una composicion detergente que los comprende y el uso de los mismos. |
| US5837379A (en) * | 1997-01-31 | 1998-11-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| US5922352A (en) * | 1997-01-31 | 1999-07-13 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily calcium channel blocker tablet having a delayed release core |
| KR100522248B1 (ko) * | 1997-05-29 | 2006-02-01 | 동아제약주식회사 | 이중제어방출막구조의경구서방성제제및그제조방법 |
| US6485748B1 (en) | 1997-12-12 | 2002-11-26 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| US20040102486A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Novel method of treatment |
| US20040081697A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-04-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
| US20030153607A1 (en) * | 1998-11-12 | 2003-08-14 | Smithkline Beecham P.L.C. | Novel composition and use |
| US6416786B1 (en) | 1998-12-11 | 2002-07-09 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether |
| JP2003518487A (ja) | 1999-12-23 | 2003-06-10 | ファイザー・プロダクツ・インク | ヒドロゲル駆動型積層薬物製剤 |
| YU35302A (sh) * | 1999-12-23 | 2005-03-15 | Pfizer Products Inc. | Dozirani oblik leka sa inicijalnim hidrogelom |
| US6753011B2 (en) | 2000-01-14 | 2004-06-22 | Osmotica Corp | Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system |
| US6352721B1 (en) * | 2000-01-14 | 2002-03-05 | Osmotica Corp. | Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system |
| AU767812B2 (en) | 2000-02-04 | 2003-11-27 | Depomed, Inc. | Shell-and-core dosage form approaching zero-order drug release |
| US6268368B1 (en) * | 2000-03-01 | 2001-07-31 | American Pharmaceuticals International | Anionic exchange polymer complexes of buspirone |
| US6399101B1 (en) | 2000-03-30 | 2002-06-04 | Mova Pharmaceutical Corp. | Stable thyroid hormone preparations and method of making same |
| CA2359812C (en) * | 2000-11-20 | 2004-02-10 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures |
| US20040062787A1 (en) * | 2001-12-17 | 2004-04-01 | Daley William Lionel | Therapeutic combination of amlodipineand benazepril/benazeprilat |
| US6419903B1 (en) * | 2001-08-20 | 2002-07-16 | Colgate Palmolive Company | Breath freshening film |
| US8329217B2 (en) | 2001-11-06 | 2012-12-11 | Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft | Dual controlled release dosage form |
| US20030185882A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-10-02 | Vergez Juan A. | Pharmaceutical compositions containing oxybutynin |
| US6645526B2 (en) | 2001-11-13 | 2003-11-11 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production |
| US20030099699A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-29 | Hanshew Dwight D. | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production |
| KR101005648B1 (ko) * | 2002-01-15 | 2011-01-05 | 유씨비 파쉼 소시에떼아노님 | 제형 |
| US20030175346A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-09-18 | Anne Billotte | Osmotic delivery system |
| US7125563B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-10-24 | Dava Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same |
| JP3887588B2 (ja) * | 2002-08-30 | 2007-02-28 | 株式会社リガク | Ｘ線回折による応力測定法 |
| UY28457A1 (es) * | 2003-08-07 | 2005-03-31 | Sb Pharmco Inc | Nueva composición |
| US20050287212A1 (en) * | 2004-06-28 | 2005-12-29 | Liang-Chang Dong | Oral delivery system comprising a drug/polymer complex |
| GB2421431B (en) * | 2004-12-24 | 2007-10-10 | Aquasol Ltd | Dosing systems |
| US8431156B2 (en) * | 2005-02-22 | 2013-04-30 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Pharmaceutical composition |
| EP1912622A2 (en) * | 2005-08-04 | 2008-04-23 | Alza Corporation | Osmotic dosage forms comprising semipermeable membranes with polymer blends providing improved properties |
| US20070128280A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Patel Hasmukh B | Oral osmotic drug delivery system |
| US20070128281A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Patel Hasmukh B | Oral osmotic drug delivery system |
| US20070128282A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Patel Hasmukh B | Oral osmotic drug delivery system |
| US7714201B2 (en) * | 2006-12-22 | 2010-05-11 | Monsanto Technology Llc | Cotton variety 781000G |
| US7419684B2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-09-02 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | System and method for manufacturing oral osmotic drug delivery devices, and methods of administering same |
| US20110142905A1 (en) * | 2008-08-14 | 2011-06-16 | Bioneer A/S | Coated tablets with remaining degradation surface over the time |
| AR076907A1 (es) * | 2009-05-13 | 2011-07-20 | Wyeth Llc | Composiciones con liberacion rapida de farmaco |
| IN2015DN04161A (hr) * | 2012-10-16 | 2015-10-16 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| CN104721051B (zh) * | 2014-12-17 | 2018-03-20 | 镇江杏林医疗科技有限公司 | 理疗贴及其柱形膏的制作方法 |
| AU2016272089B2 (en) | 2015-06-03 | 2021-02-18 | Triastek, Inc. | Dosage forms and use thereof |
| US11571391B2 (en) | 2018-01-09 | 2023-02-07 | Triastek, Inc. | Oral drug dosage forms compromising a fixed-dose of an ADHD non-stimulant and an ADHD stimulant |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
| NZ206600A (en) * | 1983-05-11 | 1987-01-23 | Alza Corp | Osmotic drug delivery device |
| US4612008A (en) * | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
| DE3438291A1 (de) * | 1984-10-19 | 1986-04-24 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Verfahren zur herstellung einer waessrigen ueberzugsmitteldispersion und ihre verwendung zum ueberziehen von arzneimitteln |
| GB8521494D0 (en) * | 1985-08-29 | 1985-10-02 | Zyma Sa | Controlled release tablet |
| US5271946A (en) * | 1988-04-20 | 1993-12-21 | Asta Pharma Aktiengesellschaft | Controlled release azelastine-containing pharmaceutical compositions |
| US5178866A (en) * | 1990-03-23 | 1993-01-12 | Alza Corporation | Dosage form for delivering drug to the intestine |
-
1993
- 1993-12-09 HU HU9303504A patent/HU213407B/hu not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-12-05 US US08/341,209 patent/US5543155A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-05 BE BE9401102A patent/BE1009867A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-12-06 FR FR9414633A patent/FR2713484B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 CA CA002137426A patent/CA2137426A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-08 SK SK1524-94A patent/SK279735B6/sk unknown
- 1994-12-08 CZ CZ19943099A patent/CZ288014B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 UA UA94129146A patent/UA34458C2/uk unknown
- 1994-12-08 YU YU71894A patent/YU71894A/sh unknown
- 1994-12-08 PL PL94306181A patent/PL306181A1/xx unknown
- 1994-12-09 RU RU94043798A patent/RU2133605C1/ru active
- 1994-12-09 GR GR940100549A patent/GR1002349B/el unknown
- 1994-12-09 KR KR1019940033412A patent/KR950016714A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-12-09 ES ES09402519A patent/ES2114423B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-09 AT AT94119482T patent/ATE185693T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 IT ITMI942484A patent/IT1271122B/it active IP Right Grant
- 1994-12-09 HR HRP9303504A patent/HRP940979A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1994-12-09 JP JP6306737A patent/JPH07277957A/ja active Pending
- 1994-12-09 EP EP94119482A patent/EP0662321B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-09 DE DE69421263T patent/DE69421263T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-09 BG BG99252A patent/BG61592B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITMI942484A1 (it) | 1996-06-09 |
| ATE185693T1 (de) | 1999-11-15 |
| CZ309994A3 (en) | 1995-07-12 |
| BG61592B1 (bg) | 1998-01-30 |
| CZ288014B6 (cs) | 2001-04-11 |
| EP0662321A1 (en) | 1995-07-12 |
| YU71894A (sh) | 1997-03-07 |
| DE69421263D1 (de) | 1999-11-25 |
| GR1002349B (el) | 1996-05-29 |
| US5543155A (en) | 1996-08-06 |
| PL306181A1 (en) | 1995-06-12 |
| BE1009867A3 (fr) | 1997-10-07 |
| CA2137426A1 (en) | 1995-06-10 |
| EP0662321B1 (en) | 1999-10-20 |
| JPH07277957A (ja) | 1995-10-24 |
| HU9303504D0 (en) | 1994-04-28 |
| HU213407B (en) | 1997-06-30 |
| KR950016714A (ko) | 1995-07-20 |
| FR2713484B1 (fr) | 1997-12-12 |
| HUT69397A (en) | 1995-09-28 |
| DE69421263T2 (de) | 2000-05-11 |
| IT1271122B (it) | 1997-05-26 |
| UA34458C2 (uk) | 2001-03-15 |
| BG99252A (en) | 1995-09-29 |
| FR2713484A1 (fr) | 1995-06-16 |
| RU2133605C1 (ru) | 1999-07-27 |
| RU94043798A (ru) | 1996-11-10 |
| ES2114423A1 (es) | 1998-05-16 |
| ES2114423B1 (es) | 1999-07-01 |
| SK279735B6 (sk) | 1999-03-12 |
| ITMI942484A0 (it) | 1994-12-09 |
| SK152494A3 (en) | 1995-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP940979A2 (en) | New diffusion-osmotic controlled drug-release pharmaceutical preparation and a process for the preparation of the same | |
| US10471031B2 (en) | Controlled release dosage form | |
| IE63764B1 (en) | Controlled release device with an impermeable coating having an orifice for release of drug | |
| ZA200602276B (en) | Oral drug delivery system | |
| CA2470747C (en) | Extended release pharmaceutical tablet of metformin | |
| CA2601800C (en) | Oral drug delivery system | |
| JP2012528799A (ja) | 徐放製剤 | |
| Kranz et al. | Development of a multi particulate extended release formulation for ZK 811 752, a weakly basic drug | |
| US11717483B2 (en) | Controlled release dosage form with enhanced pharmacokinetics | |
| DE69413534T2 (de) | Arzneistoffabgabezusammensetzungen für alpha-adrenorgischen rezeptorblockierenden agenten | |
| JP5941117B2 (ja) | 徐放製剤 | |
| US11679088B2 (en) | Controlled release dosage form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |