CZ288014B6 - Farmaceutický přípravek s difuzně-osmotickým řízeným uvolňováním léčiva - Google Patents
Farmaceutický přípravek s difuzně-osmotickým řízeným uvolňováním léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288014B6 CZ288014B6 CZ19943099A CZ309994A CZ288014B6 CZ 288014 B6 CZ288014 B6 CZ 288014B6 CZ 19943099 A CZ19943099 A CZ 19943099A CZ 309994 A CZ309994 A CZ 309994A CZ 288014 B6 CZ288014 B6 CZ 288014B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- core
- active agent
- layer
- coating
- tablet
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 41
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 113
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 75
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 58
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 49
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 49
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 48
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000012792 core layer Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 83
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 27
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 17
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000002897 polymer film coating Substances 0.000 claims description 7
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 4
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002037 poly(vinyl butyral) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- RNTIBYGPJVJCCJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)C.CCOC(=O)C(C)=C RNTIBYGPJVJCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 130
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 59
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 38
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 30
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 25
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 5
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N azanium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [NH4+].CC(=C)C([O-])=O DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 4
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical group CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 3
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 3
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N dimetindene Chemical compound CN(C)CCC=1CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CC=N1 MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- HITZLCBHYRBSMK-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenyl-2-piperidin-1-ylpentane-1,2-diol Chemical compound OC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(CCC)(O)N1CCCCC1 HITZLCBHYRBSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CNC=C1 ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLKWNZOBTJKSCW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C)=C(C(O)=O)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(O)=O QLKWNZOBTJKSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- MMSGPUZNNKBAMN-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-hydroxyheptane-2,3,4-tricarboxylic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(CC)(CC)C(O)=O MMSGPUZNNKBAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- PBRLDNDCZNVJME-UHFFFAOYSA-N CCNC(C[N+](=O)[O-])NC Chemical compound CCNC(C[N+](=O)[O-])NC PBRLDNDCZNVJME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003166 Eudragit® RL/RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920003096 Methocel™ K100M Polymers 0.000 description 1
- 229920003095 Methocel™ K15M Polymers 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001992 dimetindene Drugs 0.000 description 1
- MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N dinicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N o-phenylene-diaceto-nitrile Natural products N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 238000000899 pressurised-fluid extraction Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Abstract
Farmaceutický přípravek s difuzně-osmotickým řízeným uvolňováním léčiva, obsahující jednovrstvé tabletové jádro a polymerní filmový potah obklopující jádro, které obsahuje terapeuticky účinné činidlo a hydrofilní polymer; nebo dvojvrstvé tabletové jádro a polymerní filmový potah obklopující jádro, které obsahuje aktivní činidlo a hydrofilní polymer v jeho první vrstvě a hydrofilní polymer v jeho druhé vrstvě; alespoň jeden otvor v části polymerního filmového potahu v kontaktu s jádrem nebo vrstvou jádra, obsahující aktivní činidlo, nebo obsahující jeden nebo více otvorů v jeho části v kontaktu s druhou vrstvou, obsahující hydrofilní polymer, který obsahuje amoniummethakrylátový kopolymer jako polymerní filmový potah a hydroxypropylmethylcelulózu jako hydrofilní polymer. Přípravek je vhodný pro přípravu tablet s řízeným uvolňováním léčiva.ŕ
Description
Farmaceutický přípravek s difuzně-osmoticky řízeným uvolňováním léčiva
Oblast techniky
Vynález se týká nových přípravků s difuzně-osmoticky řízeným uvolňováním léčiva. Konkrétněji je subjektem vynálezu jednovrstvá nebo dvojvrstvá tableta na povrchu potažená filmem amoniummethakrylátového kopolymeru a obsahující polymer(y) rozpuštěné ve vodném médiu, ze kterého se aktivní činidlo uvolňuje částečně molekulární difúzí stěnou amoniummethakrylátového kopolymeru a částečně vytlačením otvorem (otvory) vyvrtanými(i) do potahu spolu s vodnou disperzí nebo roztokem polymeru(ů).
Dosavadní stav techniky
Kompozice známé v oboru jsou osmoticky léčivo uvolňující systémy, které vešly ve známost ve farmaceutické technologii v posledních desetiletích. Osmotické kompozice připravené podle prvních patentových popisů (US 3 845 770 a 3 916 899) obsahují aktivní činidlo asemipermeabilní potah, který je obklopuje. Protože je permeabilní pro vodu, uvolňuje potah penetraci vody z okolního prostředí do vnitřku přípravku, nicméně je potah nepropustný pro aktivní činidlo a proto brání prostoupit molekulám aktivního činidla a proto brání prostoupit molekulám aktivního činidla potahem do okolního prostředí. Výstup aktivního činidla z přípravku se tak uskutečňuje jedním nebo více otvory vytvořenými v potahu. Během uvolňování aktivního činidla přípravek přijímá vodu z okolního prostředí potahem, potom se roztok nebo suspenze aktivního činidla protlačí do prostředí otvorem (otvory), které jsou přítomny v potahu vlivem osmotického tlaku, který se v systému vytvoří. Rychlost příjmu vody a následně rychlost uvolňování aktivního činidla je determinována permeabilitou stěny pro vodu, nebo potenciálním rozdílem mezi osmotickým tlakem, přesněji rozdílem mezi chemickým potenciálem roztoku vytvořeného v přípravku a tlakem v okolním prostředí (snížení osmotického tlaku potahem nebo zvětšení rozdílu chemických potenciálů).
Nicméně jsou přípravky tohoto typu vhodné pouze pro aktivní činidla rozpustná ve vodě nebo pro substance ve vodě slabě rozpustné, jestliže se tyto používají ve směsi s ve vodě rozpustnými tak zvanými osmotickými aditivy (pomocnými látkami). Další nevýhodou těchto přípravků je, že po ukončení sycení se osmotický tlak v přípravku snižuje a proto je nulový řád, tj. časově konstantní rychlost uvolňování aktivního činidla, velká výhoda přípravku, změněn.
Pro odstranění výše uvedených nevýhod byl připraven přípravek podle US 4 111 202, který obsahuje dvě vrstvy místo jedné vrstvy, mající osmotické vlastnosti se semi-permeabilním potahem. Jedna vrstva obsahuje aktivní činidlo, eventuálně ve směsi spolu s osmotickým aditivem, přičemž druhá vrstva, oddělená od první vrstvy elastickou membránou obsahuje pouze osmotické aditivum. Otvor je vytvořen pouze na vnějším semipermeabilním potahu, zahrnujícím obě vrstvy, ze strany vrstvy, obsahující aktivní činidlo. Během uvolňování aktivního činidla voda difunduje do obou vrstev přes semipermeabilní potah; pod vlivem vývoje osmotického tlaku se roztok (nebo suspenze) vytvořený ve vrstvě, obsahující aktivní činidlo dostane do přetlaku a začne se protlačovat otvorem vytvořeným ve stěně. Tato vrstva se rozšiřuje proti elastické membráně pod vlivem osmotického tlaku aditiva rozpuštěného ve vrstvě, která obsahuje pouze osmotické aditivum a je oddělena od první vrstvy elastickou membránou. Rozšiřováním tato vrstva tlačí roztok nebo suspenzi aktivního činidla dopředu a úplně je vytlačí z prostoru opatřeného otvorem.
I když tyto přípravky zcela splňují kladené požadavky, tj. dosažení uvolňování ve vodě rozpustných aktivních činidel trvalou rychlostí, jsou nevhodné pro praktické použití. Konkrétně vývoj elastické membrány oddělují vrstvu osmotického aditiva od vrstvy aktivního činidla
-1 i a slepení vrstvy, obsahující osmotické aditivum spolu s vrstvou, obsahující aktivní činidlo, vyžaduje složitá technická řešení, činící přípravu těchto přípravků velmi nákladnou.
Podle popisu US 4 327 725 mohou být výše popsané obtíže odstraněny použitím vysokomolekulámích zesítěných substancí, takzvaných hydrofilních polymerů, které bobtnají příjmem vody, místo nízkomolekulámích osmotických substancí v osmotické vrstvě, neobsahující žádné aktivní činidlo. V tomto případě polymemí substance bobtná značně s příjmem vody a při tlačení vodného roztoku nebo suspenze vrstvy, obsahující aktivní činidlo jej protlačuje otvory v potahu. Tato elastická membrána mezi vrstvami, obsahujícími aktivní činidlo a neobsahující žádné aktivní činidlo, může být vynechána při tomto řešení a dvojvrstvá tableta může být připravena v průmyslovém měřítku za použití zařízení pro vrstvové tabletování známé a používané po několik desetiletí v technologii tabletování. Následně jsou poskytnuty dvojvrstvé tablety se semipermeabilním potahem, obvykle použitím roztoků celulózových esterů v methylenchloridu/methanolu způsobem známým z dřívějších patentových popisů a potom se vytvoří otvor vhodné velikosti v potahu, ve vrstvě, obsahující aktivní činidlo.
V praktickém provedení je však toto řešení rovněž nevhodné protože v případech semipermeabilních potahů používané hydrogely byly neschopné resorbovat dostatečné množství kapaliny odpovídající rychlostí potahem pro nabobtnání v takovém rozsahu, který je vyžadován pro úplné protlačení vodného roztoku nebo suspenze aktivního činidla, které jsou v jiné vrstvě otvorem vytvořeny v povrchu. Za účelem odstranění výše uvedeného problému byl vyvinut osmotický přípravek, kde vrstva neobsahující žádné aktivní činidlo obsahuje také nízkomolekulámí osmotickou substanci navíc k bobtnajícímu polymeru. Osmotický tlak této vrstvy se zvýší a tok do vody se urychlí. Takový osmotický farmaceutický přípravek je popsán v DE č. 3417 113 a US 4 612 008.
Přípravek podle uvedeného popisu patentů je filmem potažená dvojvrstvá tableta, jejíž jedna vrstva obsahuje účinné činidlo, nízkomolekulámí osmotickou substanci, vysokomolekulámí osmotickou substanci a hydrofílní polymer a druhá vrstva obsahuje osmotický hydrofílní polymer a nízkomolekulámí osmotickou substanci. Pro dosažení uvolnění účinného činidla je vytvořen otvor v potahu ze strany vrstvy, obsahující účinné činidlo.
I když výše uvedený postup může být úspěšně použit pro přípravu osmotických přípravků s prodlouženým působením, má některé nevýhodné vlastnosti, jejichž odstranění by mohlo být dosaženo dalším vývojem dávkových forem s prodlouženým působením.
Nevýhodnou vlastností těchto farmaceutických přípravků je, že vedle hydrofilního polymeru by měly také být použity nízkomolekulámí osmotické substance v „placebo“ vrstvě pro zvýšení rychlosti penetrace vody semipermeabilním potahem. Toto vede ke zvýšení hmoty této vrstvy a to zvyšuje hmotu tablety, fyzické rozměiy tablety, což může být nepříjemné při pojídání tablety.
Další běžnou nevýhodou všech osmotických přípravků, které jsou známy v oboru, se jeví být to, že semipermeabilní potah je připraven z roztoku potahového materiálu v organickém rozpouštědle, zejména methylenchloridu/methanolu. Vynálezci uvádějí mnoho polymerů, které by mohly být použity pro přípravu semipermeabilního potahu, v praxi se však používají pouze různé estery celulózy, pro jejichž rozpuštění je použití chlorovaných rozpouštědel nepostradatelné podle znalostí v oboru.
Pro přípravu osmotických přípravků známých v oboru se tedy používají chlorovaná rozpouštědla, která jsou nebezpečná jak ze zdravotních důvodů, tak důvodů ohrožení životního prostředí. I když jejich škodlivé účinky mohou být odstraněny vhodnými technickými prostředky (laminární tok při zpracování, recirkulace rozpouštědel), jsou tato opatření spojena se vzrůstem výrobních nákladů.
Další nevýhoda dvojvrstvých osmotických přípravků spočívá v tom, že vrstva obsahující účinné činidlo by měla být provrtána. Jestliže je takzvaná „placebo“ vrstva provrtána, neuvolňuje se aktivní činidlo, zatímco při provrtání obou vrstev tablety je placebo vrstva také vytlačována do vodného média, čímž se tableta v podstatě chová jako Jednoduchý“ osmotický systém, který nemůže poskytnout úplné vytlačení vrstvy, obsahující aktivní činidlo. Z těchto důvodů také bylo použito technické řešení přípravy dvojvrstvých tablet známé v oboru, které poskytuje oddělené dvě části (poloviny) tablety před vrtáním a zajišťuje, že je pouze provrtán potah, pokrývající tu část tablety, která obsahuje aktivní činidlo. Proto by byl významným přínosem pro výrobu takových přípravků postup, při kterém při vrtání obou částí tablety je vrstva obsahující aktivní činidlo pouze vytlačena z tablety z důvodu slabého „osmotického“ vytlačení vrstvy. Provrtání obou částí tablety je snadno proveditelné vhodně řízenou drahou světla v děrovacích systémech využívajících laserové paprsky.
Odborník v oboru přípravy přípravků, uvolňujících udržované léčivo, by měl ohodnotit velmi důležitý přínos spojený s osmotickými aditivy vedle osmotického polymeru v systémech, uvolňujících osmotický léčivo nebo pro odstranění použití organických rozpouštědel typu chlorovaných rozpouštědel během tvorby potahů, jakož i toho, že při provrtání obou částí dvojvrstvé tablety probíhá vytlačení pouze z vrstvy obsahující aktivní činidlo.
Podstata vynálezu
Podle předloženého vynálezu je poskytnut farmaceutický přípravek s difuzně-osmoticky řízeným uvolňováním léčiva obsahující jednovrstvé tabletové jádro a polymemí filmový potah obklopující jádro, které obsahuje terapeuticky účinné činidlo a hydrofilní polymer; nebo dvojvrstvé tabletové jádro a polymemí filmový potah obklopující jádro, které obsahuje aktivní činidlo a hydrofilní polymer v jeho první vrstvě a hydrofilní polymer v jeho druhé vrstvě; alespoň jeden otvor v části polymemího filmového potahu v kontaktu s jádrem nebo vrstvou jádra, obsahující aktivní činidlo, nebo obsahující jeden nebo více otvorů v jeho části v kontaktu s druhou vrstvou, obsahující hydrofilní polymer, který obsahuje amoniummethakrylátový kopolymer jako polymemí filmový potah a hydroxypropylmethylcelulózu jako hydrofilní polymer.
Předložený vynález je založen na poznatku, že kombinace difuzního efektu s efektem osmotickým poskytuje vynikající výsledky.
Během snažení o odstranění výše uvedených problémů bylo s překvapením zjištěno, že všechny tři problémy mohou být vyřešeny přípravou současně difuzně a osmotický léčivo uvolňujícího přípravku místo přípravku, uvolňujícího léčivo pouze osmotický. Amoniummethakrylátové kopolymery používané jako potahové materiály farmaceutických přípravků s difuzně řízeným uvolňováním podle stavu techniky, se používají pro potahování tablet a hydroxypropylmethylcelulóza se používá jako hydrofilní bobtnající materiál. Tímto způsobem je jednak zajištěno uvolnění aktivního činidla z přípravku difúzí a jednak je v potahu vyvrtán otvor(y) a tím je zajištěno, že se ze vnitřku přípravku roztok nebo suspenze aktivního činidla také uvolní vytlačením otvorem (otvory) pod tlakem vyvinutým bobtnáním hydroxypropylmethylcelulózy.
Amoniummethakrylátové kopolymery, použité v potahování nového typu přípravků uvolňujících difuzně-osmoticky léčivo, se používají od poloviny padesátých let ve farmaceutickém průmyslu. Pro přípravu přípravků s prodlouženým uvolňováním jsou používány takové kopolymery, které jsou úplně nerozpustné ve vodě, ale jsou propustné v různém rozsahu a tím je poskytnuta možnost difúze molekul aktivního činidla.
Seznam takových kopolymerů je poskytnut dále.
Amoniummethakrylátový kopolymer RL /Eudragit RL/ /Ammonio Methacrylate Copolymer, Typ A- USP/NF/
-3CZ 288014 B6 /Aminoalkyl Methacrylate Copolymer RL- JSP1/ /ethylakrylát/-/methylmethakryláť-/trimethylamonio/-/ethylmethakrylát/ /1:2:0,2/ kopolymer, molekulová hmotnost 150 000.
Komerčně dostupné produkty /Róhm Pharma, Weiterstadt/:
Eudragit RS 100: pevný polymer
Eudragit RL 12,5 : 12,5% roztok v rozpouštědle
Eudragit RL 30 D: 30% vodná disperze
Amoniummethakrylátový kopolymer RS /Eudragit RS/ /Ammonio Methacrylate Copolymer, Typ B - USP/NF/ /Aminoalkyl Methakrylate Copolymer S - JSP 1/ /ethylakrylát/-/methylmethakrylátú-/(trimethylamonio)ethylmethakrylát /1:2:0,1/ kopolymer, molekulová hmotnost 150 000.
Komerčně dostupné produkt:
Eudragit RS 100: pevný kopolymer
Eudragit RS 12,5: 12,5% roztok v rozpouštědle
Eudragit RS 30 D: 30% vodná disperze
Filmy připravené z amoniummethakrylátových RL/RS kopolymerů jsou nerozpustné ve vodě a žaludečních šťávách, ale bobtnají a jsou prostupné pro rozpuštěné substance. To znamená, že jestliže se použijí podle známého stavu techniky, probíhá uvolnění aktivního činidla difúzí těmito filmy. Označení RL znamená tu vlastnost, že film je snadno prostupný, zatímco označení RS znamená obtížně prostupný film. Mezi pH 2 a pH 8 jsou kvartemí amoniové skupiny kopolymerů 25 plně disociovány. Prostupnost filmu je nezávislá na hodnotě pH a může být řízena měněním poměru míšení dvou polymerů. Výrobce uvádí následující oblasti použití Eudragit RL/RS kopolymerů:
- potahování skeletů tablet pro regulaci počátečního profilu uvolňování,
- potahování pelet, granulátů (granulámích produktů), krystalů,
- přípravu granulátů nebo pelet
Rohm Pharma GmbH, Weiterstadt, Prospect /Info RL/RSD-1/.
Použitelnost amoniummethakrylátových kopolymerů byla nyní známá pouze pro výrobu difuzně 35 řízených dávkových forem pro prodloužené uvolňování, jejich použitelnost pro přípravu přípravků, uvolňujících léčivo difiizně-osmoticky nebyla ani popsána ani doporučena ve stávajícím stavu techniky.
Druhou nepostradatelnou složkou nového systému uvolňujícího léčivo podle předloženého 40 vynálezu je hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC). Při použití HPMC v tabletách potažených filmem amoniummethakiylátového kopolymerů vedle aktivního činidla a v „osmotický“ vytlačované vrstvě, jsou příjem vody potahem a bobtnací tlak nebo osmotický tlak vyvinuté v tabletě schopny poskytnout uvolnění aktivního činidla vhodnou rychlostí, jak difúzí filmem, tak vytlačením otvorem vytvořeným v potahu. Jak je v oboru známo, jsou amoniummethakrylátové 45 kopolymerové filmy propustné pro aktivní činidlo a jiné nízkomolekulámí aditiva (např. chlorid sodný a draselný, laktózu, mannitol a podobně), tj. tak zvané osmotické substance, navíc přidané k vodě. Při použití těchto substancí spolu s aktivním činidlem v tabletách nemůže být osmotický tlak vyžadovaný pro uvolnění aktivního činidla dosažen ve vnitřku tablety, protože tato nízkomolekulámí osmotická aditiva rychle difúndují potahem.
-4CZ 288014 B6
Současně amoniummethakrylátové kopolymemí filmy, které jsou permeabilní pro malé molekuly, jsou nepermeabilní pro vysokomolekulámí HPMC. Takto se jejich bobtnací tlak nebo osmotický tlak snižuje pouze při jejich výstupu otvorem vytvořeným v potahu, naopak díky vysoké gelové pevnosti HPMC polymerů to může být dosaženo použitím těchto polymerů samotných nebo pouze v koncentraci vyšších než 30 % hmotnostních v části tablety „osmotický“ vytlačující, že materiál vytlačovací vrstvy není vytlačen z tablety díly otvorům v obou částech tablety.
HPMC polymery použitelné pro farmaceutické přípravky podle vynálezu jsou používány pro přípravu farmaceutických přípravků již od šedesátých let. Podle známého stavu techniky jsou používány pro zvýšení viskozity vodných roztoků nebo suspenzí, pro přípravu hydrofilních skeletálních tablet a matric, dále jako pojivá tradičních tablet a pro potahové filmy tablet.
Komerčně dostupné HPMC polymery se liší od sebe poměrem hydroxypropylových skupin (HPr skupin) k methylovým (Me) skupinám nebo ve viskozitě jejich vodných roztoků, tj. podstatně v molekulových hmotnostech polymerů. Požadavky na kvalitu různých HPMS druhů vhodných pro přípravu farmaceutických přípravků byly podrobněji popsány v předpise US lékopisu (United States Pharmacopoea). Spojení mezi obchodními názvy, názvy v lékopisu a charakteristickými parametry různých HMPC druhů jsou shrnuta v tabulce 1. V současnosti jsou HPMC druhy dodávány do oběhu od Američan DOW Chemical Co. pod obchodním názvem Methocel a od Japanese Shin-Etsu Chemical Co. pod obchodním názvem Metolose.
Tabulka 1
Vztahy mezi názvy a parametry kvality HPMC polymerů
| Název HPMC USP DOW Chem. Shin-Etsu | methoxyobsah % | hydroxypropoxy obsah % | viskozita 2% roztoku /Pa.s/ | |
| HPMC Methocel | Metolose | |||
| 2910 E4M | 60SH-4000 | 29 | 10 | 4 |
| 2906 F 4M | 65SH-4000 | 29 | 6 | 4 |
| 2208 K 4M | 90SH-4000 | 22 | 8 | 4 |
Rychlost hydratace polymeru je přímo úměrná, gelová pevnost polymeru je nepřímo úměrná poměru hydroxypropylovými skupinami zavedených volných hydroxylových skupin polysacharidového řetězce celulózy. Samozřejmě gelová pevnost je přímo úměrná také molekulové hmotnosti polymeru a hodnotě viskozity měřené ve 2% vodném roztoku. Viskozita komerčně dostupných HPMC polymerů s nejnižší molekulovou hmotností je 0,005 Pa.s název Methocel E5/, 0,003 Pa.s (název Metolose 60SH-3), a HPMC polymery, majícími nejvyšší molekulovou hmotnost jsou Methocel K100M (s viskozitou 100 Pa.s) a Metolose 60SH 4000, 65SH4000 a 90SH 4000 (mající viskozitu 4 Pa.s).
V prodlouženě působících přípravcích podle vynálezu mohou být použity jakékoliv z HPMC polymerů v jednovrstvých tabletách nebo ve vrstvě, obsahující aktivní činidlo u dvojvrstvých tablet; zatímco HPMC polymery s vyšší molekulovou hmotností, mající viskozitu vyšší než 1 Pa.s ve 2% vodném roztoku jsou pouze vhodné v „osmotický“ vytlačující vrstvě dvojvrstvých tablet.
Rychlost uvolnění léčiva z farmaceutického přípravku podle vynálezu je vymezena dvěma faktory: difúzí aktivního činidla potahem tablety a jeho vytlačováním ve formě roztoku nebo suspenze, které probíhá otvorem vytvořeným v potahu, pod vlivem diferenciálního osmotického tlaku. Uvolnění léčiva z tablet je stabilní po přechodném nestabilním stavu, kdy molekuly vody difundují potahem od vnitřku tablety, rozpouštějí aktivní činidlo a dále bobtnají a rozpouštějí HPMC. V tomto stabilním stavu může být rychlost uvolňování popsána následujícími vztahy:
-5CZ 288014 B6
V případě jednovrstvé tablety
Uvolnění léčiva difúzí:
dmo/dt = A-Ct-ko/h kde dmo/dt znamená rychlost uvolnění léčiva difúzí (MT1)
A je povrch tablety (L2 2)
C, je koncentrace nasycení aktivního činidla (M/L3) ko znamená rychlostní konstantu difúze aktivního činidla (ML'2T*) h je tloušťka potahu (L)
M,L,T jsou rozměry hmotnosti, délky a času.
Osmotické uvolnění léčiva:
dmo/dt = dV/dt-C = A-C Δπ-kv/h kde dmo/dt znamená rychlost osmotického uvolnění léčiva (MT1) dV/dt znamená rychlost difúze vody do tablety (MT1)
C je koncentrace aktivního činidla v kapalině přítomná v tabletě
Δπ znamená pokles osmotického tlaku přes potah tablety (ML'*T2) kv je rychlostní koeficient difúze vody (ML'2T')
Celková rychlost uvolnění léčiva z přípravku je definována součtem uvolnění léčiva difúzí a uvolnění léčiva osmózou:
dm/dt = (kD-A-Ct+kv-A-An-C)h nebo, protože Ct = C, když aktivní činidlo se rozpustí ve vodě difunduj ící filmovým potahem a proto:
dm/dt = (kD+kv-An)A-C/h kde dm/dt je celková rychlost uvolnění léčiva z tablety (MT1).
V případě dvoivrstvé tablety
Uvolnění léčiva difúzí:
dmo/dt = AA-Cfko/h kde Aa znamená povrch části tablety, obsahující aktivní činidlo (L2) osmotického uvolnění léčiva:
dm0/dt=(dVA/dt + ďV/dt) C = (ΑΑ·ΔπΑ + Ap · Δπρ) C kv/h
-6CZ 288014 B6 kde dVA/dt znamená rychlost difúze vody do části tablety, obsahující aktivní činidlo (MT1) dVp/dt znamená rychlost difúze vody do placebové části tablety (MT1)
Ap je povrch placebové části tablety (I?) πΑ znamená pokles osmotického tlaku přes potah části tablety, obsahující aktivní činidlo (ΜΤ’Τ2) πρ je pokles osmotického tlaku přes potah placebové části (ML'‘T2)
Celková rychlost uvolnění léčiva z dvojvrstvé tablety je definována součtem uvolnění léčiva difúzí plus uvolnění léčiva osmózou:
dm/dt=(AA-CfkD/h + (ΑΑ·ΔπΑ + Ap · Δπρ) -C-kv/h
Uvolnění léčiva z tablet podle vynálezu probíhá: molekulární difúzí přes intaktní potah v závislosti na difuzivitě aktivního činidla polyakrylátovým filmem na jedné straně a hybnou silou osmotického a polymer-bobtnajícího tlaku vyvinutého ve vnitřku tablety přes otvor vytvořený v potahu tablety na straně druhé. Poměr dvou cest uvolnění léčiva je definován difuzivitou aktivního činidla přes amoniumpolyakrylátový polymemí film. V případě např. aktivních činidel dobře rozpustných ve vodě (jako je salbutamol, metoprolol, bricanyl nebo podobně), koncentrace roztoku vytvořeného v tabletě poskytne významné uvolnění léčiva difúzí. Rychlost uvolnění takových aktivních činidel je definována souhrnem difuzních a polymer-bobtnajících procesů. Naopak v případě aktivních činidel rozpustných ve vodě slabě (jako je nifedipin), je uvolnění léčiva difúzí nízké díky nízké hodnotě koncentrace aktivního činidla vyvinuté ve vnitřku tablety; rozsah uvolnění léčiva z přípravku je definován hlavní hybnou silou tlaku dosaženého bobtnáním polymeru.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se připraví následovně:
a) Jednovrstvový přípravek
Pro přípravu přípravku, obsahujícího jednovrstvé tabletové jádro, se aktivní činidlo homogenizuje s 5 až 30 % hmotn. HPMC polymeru v suché formě, vypočteno na hmotnost nepotaženého tabletového jádra, je-li to žádoucí, spolu s nejvyšší 90 % hmotnostními tabletovacího plniva (tabletový plnicí materiál jako je celulóza, laktóza, mannitol, škrob, mikrokrystalická celulóza, fosforečnan vápenatý a podobně) a je-li to žádoucí granuluje se způsob známých pro přípravu tablet. Granule může být provedena za použití kteréhokoliv ze „suchých“ nebo „mokrých“ postupů. V případě suchého postupu se homogenát smísí s nejvýše 5 % hmotn. tabletovacího pojivového materiálu (např. polyvinylpyrrolidonu, HPMC, polyvinylbutyralu nebo hydroxypropylcelulózy a podobně), potom se briketuje nebo tabletuje, mele a prošije na požadovanou (obvykle 0,1 až 1,0 mm) velikost. Při granulaci za mokra se homogenát hněte spolu s roztokem pojivového materiálu (jako je polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, želatina, polyvinylalkohol nebo podobně) ve vodě nebo Ci_3alkoholu; nebo se roztok pojivá nastříká na fluidizovanou práškovou směs v granulačním zařízení s fluidním ložem. Následně se vytvořený granulát suší a prošije na požadovanou velikost (obvykle menší než 1,0 mm). Potom, po přidání lubrikantů (např. stearátu hořečnatého, kyseliny stearové, koloidního oxidu křemičitého, hydrogenovaného ricinového oleje, talku a podobně), se původní homogenát nebo granulát z něho připravený slisuje do bikonvexně tvarovaných tablet (jader tablet), obsahujících požadované množství aktivního činidla. Tablety jsou potaženy filmem aminoimmethakrylátového kopolymeru v množství 3 až 25 mg/cm2, vypočteno pro povrch tabletových jader způsobem známým při vytváření filmových potahů. Potah může být proveden za použití roztoku amoniummethakrylátových kopolymerů v ethanolu, propanolu nebo acetonu nebo jejich směsi nebo výhodně vodné latexové disperze polymerů. Potažení může být stejně provedeno v tradičním kotli s perforovanými stěnami, v zařízení s fluidizovaným ložem nebo zařízení pro potahování
-7t kuliček. Nakonec se v potahu tablety vytvoří jeden nebo více otvorů velikosti 0,01 až 1 mm2 pro zajištění osmotického uvolnění léčiva. Otvory mohou být vytvořeny za použití mechanického děrovacího zařízení nebo zařízení využívajícího laserové paprsky pro vytvoření otvorů.
Kvalita a kvantita HPMC použitého pro přípravu tablet, kvalita amoniummethakrylátového kopolymerů použitého pro potažení tablet, množství potahu jakož i průměr vytvářených otvorů mohou být stanoveny odborníky v oboru podle požadavků kladených na aktivní činidlo, provedením několika málo pokusů na základě zjištění popsaných v předloženém vynálezu.
ío Průřez přípravku po výrobě je uveden na obr. 1, zatímco stálý stav uvolnění léčiva po požití je ilustrován na obr. 2. Jak je uvedeno na obr. 2 amoniummethakrylátový filmový potah bobtnající vlivem vody vyvíjí téměř sféricky symetrický tvar vlivem bobtnacího tlaku HPMC polymeru přítomného v tabletě.
Vztahové značky použití na obrázcích mají následující význam:
farmaceutický přípravek difuzně-osmoticky uvolňující léčivo, potah amoniummethakrylátového kopolymerů, tableta obsahující aktivní činidlo a HPMC,
13 otvor vytvořený v potahu.
b) Dvojvrstvá tableta
Homogenát, nebo je-li to žádoucí granulát pro přípravu vrstvy, obsahující aktivní činidlo 25 dvojvrstvých table se vyrobí, jako je popsáno pro jednovrstvé tablety. Pro přípravu druhé vrstvy tablety neobsahující žádné aktivní činidlo se připraví homogenát ze 2% roztoku HPMC, majícího viskozitu větší než 1 Pa.s samotného nebo spolu s 0 až 70 % hmotn. tabletovacího plniva (jako je např. celulóza, mikrokrystalická celulóza, laktóza, mannitol, fosforečnan divápenatý a podobně), které se pak, je-li to žádoucí, granulují způsobem známým v tabletování, za použití jakýchkoliv 30 postupů popsaných výše. Potom se dvojvrstvé tablety, obsahující požadované množství aktivního činidla v jedné vrstvě a požadované množství HPMC ve druhé, připraví z práškových směsí dvou typů nebo, je-li to žádoucí, z granulátů z nich připravených, ke kterým byly přimíšeny v případě potřeby lubrikanty při aplikaci druhé vrstvy tabletového jádra na první. Tyto operace se provádějí způsobem, který je známý pro provádění tabletování. Pro umístění filmového potahu jsou tablety 35 výhodně tvarovány bikonvexně. Potom se tablety potáhnou filmem kopolymerů amoniummethakrylátu v množství od 3 do 25 mg/cm2 vypočteno na povrch jader dvojvrstvých tablet. Potažení může být provedeno za použití roztoku amoniummethakrylátového polymeru v ethanolu, propanolu nebo acetonu nebo jejich směsi, nebo výhodně použitím vodné latexové disperze kopolymerů. (Některé instrukce, týkající se potahovacího procesu, byly publikovány v brožurách 40 od fy Rohm Pharma Company, výrobce druhů Eudragitu). Nakonec by měly být vytvořeny otvory o velikosti 0,1 až 1,0 mm2 v potahu připravené tablety za účelem poskytnutí osmotického uvolnění léčiva.
Pro funkci přípravku je dostačující vytvořit jeden jednotlivý otvor v potahu pokfyvajícím část 45 tablety, obsahující aktivní činidlo, ačkoliv funkce přípravku není ovlivněna současným vytvořením otvoru také v potahu, pokrývajícím druhou tabletovou vrstvu, neobsahující žádné aktivní činidlo. Je-li to žádoucí může být vytvořeno několik otvorů na části tablety, obsahující aktivní činidlo nebo na obou částech tablety. Otvory mohou být vytvořeny za použití mechanického děrovacího zařízení nebo děrovacího zařízení, pracujícího s laserovým paprskem.
Kvalita a kvantita HPMC typů používaných ve dvojvrstvých tabletách, dále kvalita amoniummethakrylátového kopolymerů, který se používá ve filmovém potahu, tloušťka potahu jakož i velikost otvoru(ů) mohou být stanoveny odborníky v oboru při provedení jen několika málo experimentů na základě zjištění popsaných v předloženém vynálezu.
-8CZ 288014 B6
Je-li to žádoucí, tablety připravené tímto způsobem, které jsou vhodné pro terapeutické použití jako takové, mohou být opatřeny dalším ve vodě rozpustným potahem a označením pro umožnění identifikace.
V případě, kdy je žádoucí vytvořit otvor pouze na části tablety, obsahující aktivní činidlo, by obě části tablety měly být rozlišitelné zbarvením jednoho nebo obou granulátů nebo použitím lisovacího zařízení s rozdílnými tvary; navíc jestliže se použijí odlišné barvy, měl by polyakrylátový potah řídicí uvolnění léčiva být transparentní pro vytvoření jednotlivých vrstev (oddělených vrstev), které jsou při vytváření otvorů rozpoznatelné. Jestliže jsou otvory vytvořeny v obou 10 částech tablet, může být polyakrylátový potah také vybarven a v tomto případě může být vybarvení tablet po vytvoření otvoru odstraněno.
Struktura dvojvrstvých tablet je znázorněna na obr. 3 až 6.
Vztahové značky na obrázcích j sou následuj ící:
část tablety, obsahující aktivní činidlo a HPMC, část tablety neobsahující žádné aktivní činidlo, otvor v potahu části tablety, obsahující aktivní činidlo,
17 otvor v potahu části tablety neobsahující žádné aktivní činidlo.
Přípravek podle předloženého vynálezu je vhodný pro výrobu tablet s prodlouženým působením s velmi širokým rozsahem aktivních činidel. Jejich využití je omezeno pouze eventuální nekompatibilitou mezi aktivním činidlem a HPMC nebo amoniummethakrylátovými kopolymery, nebo 25 případem, kdy jediná dávka, která je vyžadována, přesahuje 1500 mg protože fyzická velikost přípravku připraveného tímto způsobem, jej činí velmi obtížným pro požití.
Způsob podle vynálezu je zvláště vhodný pro přípravu přípravků s prodlouženým působením, obsahujícím aktivní činidlo vhodné pro léčbu chronických chorob.
Aktivními činidly takového typu jsou: β-adrenergní inhibitory používané u srdečních a oběhových chorob jako je např. propranolol, tj. chemicky l-/(l-methylethyl)amino/-3-(l-naftalenyloxy)-2-propanol; metoprolol, tj. l-/4-(2-methoxyethyl)fenyl/-3-(l-methylethyl)amino/-2propanol; exprenolol, tj. l-/(methylethyl)amino/-3-/2-(2-propenyloxy)fenoxy-2-propanol; 35 pindolol, tj. l-(lH-indol-4-yloxy)-3-/(methylethyl)amino/-2-propanol; antagonisté vápníku jako je např. nifedipin, tj. dimethylester kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-
3.5- pyridindikarboxylové; diltiazam, tj. (2S-cis)-3-(acetoxy)-5-/2-(dimethylamino)-ethyl/2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on; verapamil, tj. alfa—/3—//2— (3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl/methylamino/propyl/-3,4-dimethoxy-alfa-l-(methylethyl)benzen- acetonitril; nicardipin, tj. methyl-2-/methyl(fenylmethyl)amino/ethylester kyseliny 1,4-dihydro-
2.6- dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridin-dikarboxylové; nitrendipin, tj. ethylmethylester kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridin-dikarboxylové; felodipin, tj. ethylmethylester kyseliny 4-(2,3-dichlorfenyl)-l ,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindikarboxylové; gallopamin, tj. alfa-{3-//2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylaminopropyl/-3,4,5- trimethoxy-alfa-(l-methylethyl)}-benzenacetonitril; takzvaná organická nitrátová aktivní činidla jako je např. izosorbid dinitrát, tj. l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-dinitrát; izosorbid 5mononitrát, tj. l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5-nitrát; nitroglycerin, tj. 1,2,3-propantrioltrinitrát; takzvané ACE /angiotenzin-konvertující enzymy/ inhibitoiy, např. captopril, tj. (S)—l— (3-merkapto-2-methyl-l-oxopropyl)-L-prolin; enalapril, tj. (S)-l-{N-/(ethoxykarbonyl)-350 fenylpropyl/alanyl}-L-prolin; takzvaná centrální alfa-agonistická aktivní činidla, např. prazosin, tj. l-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furanylkarbonyl)piperazin; tetrazosin, tj. l-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-/(tetrahydro-2-furanyl)karbonyl/piperazin;
takzvaná aktivní činidla snižující hladinu lipidů, např. gemfibrozil, tj. kyselina 5-(2,5-dimethylfenoxy)-2,2-dimethylpentanová; lovastatin, tj. 1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethy 1-8-/2
-9CZ 288014 B6 tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl/-l-naftalenylester kyseliny 1 S-/a(Rx),3a,7p,8P(2Sx,4Sx),8ap(-2-methyl-butanové; takzvaná antikoagulačně aktivní činidla např. ticlopidin, tj. 5-/(2-chlorfenyl)methyl/—4,5,6,7-tetrahydrothieno|3,2-c|pyridin, takzvaná vasodilatačně aktivní činidla, např. pentoxyfilin, tj. 3,7-dihydro-3,7-dimethyl-l-(5-oxohexyl)-lHpurin-2,6-dion; takzvaná protivředově aktivní činidla, např. cimetidin, tj. N-kyano-N-methylN’72-//(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl/thio/ethyl/-guanidin; ranitidin, tj. N-2-///5/(dimethylamino)methyl/-2-furanyl/methyl/thio/ethyl/-N-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin; takzvaná nesteroidní protizánětlivá činidla, např. diclofenac, tj. kyselina 2-/(2,6-dichlorfenyl)amino/benzenoctová; neproxen, tj. kyselina (S)-6-methoxy-a-methyl-2-naftalenoctová; sulindac, tj. kyselina (Z)-5-fluor-2-methyl-l-//4-methylsulfinyl)fenyl/methylen/lH-inden-3octová; takzvaná antihistaminika, např. dimethinden, tj. N,N-dimethyl-3-/l-(2-pyridinyl)ethyl/lH-inden-2-ethanamin; astemizol, tj. l-/(4-fluorfenyl)methyl/-N-/l-/2-(4-methoxyfenyl)ethyl/-4-piperidinyl/-lH-benzimidazol-2-amin; terfenadin, tj. /4-l,l-dimethylethyl)fenyl)-4(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinbutanol; cetirizin, tj. /2-/4-/(4-chlorfenyl)fenylmethyl/-lpiperazinyl/ethoxyoctová kyselina; takzvaná antiastmatika, např. albuterol, tj. a'-//(l,ldimethylethyl)amino/methyl/-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol; terbutalin, tj. 5-/2-/(1,1dimethylethyl)amino/-l-hydroxyethyl/-l,3-benzendiol; theofylin, tj. 3,7-dihydro-l,3dimethyl-IH-purin-2,6-dion; různé analgetické substance, např. morfin, tj. (5α,6α)-7,βdidehydro-4,5-epoxy-17-methylmorfinan-3,6-diol; kodein, tj. (5a,6a)-7,8-didehydro-4,5epoxy-3-methoxy-17-methylmorfínan-6-ol; činidla centrálního nervového systému, např. amitriptylin, tj. 3—(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo|a,d|cyklohepten-5-yliden)-N,N-dimethy 1-1propanamin; a buspiron, tj. 8-/4-/4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl/-8-aza-spiro|4,5|dekan-7,9dion, karbamazepin, tj. 5H-dibenz|b,f]azepin-5-karboxamid a podobně.
Uvolnění léčiva z přípravku podle předloženého vynálezu může být popřípadě řízeno v intervalu od několika hodin až do několika málo dnů změnou parametrů ovlivňujících rychlost uvolňování (kvalita a kvantita HPNC; kvalita a tloušťka filmu amoniummethakrylátového kopolymeru, velikost a počet otvorů). Nicméně z hlediska praktického provedení je vhodné upravit dobu uvolňování na trvání 4 až 24 hodin.
Vynález je podrobněji ilustrován následujícími neomezujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kulaté, bikonvexně tvarované tablety o průměru 8 mm se připraví a obsahují 8 mg salbutamolové báze (chemicky a-//(l,l-dimethylethyl)amino/methyl/-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol) jako aktivního činidla, 160 mg monohydrátu laktózy jako plniva, 6 mg polyvinylpyrrolidonu (Povidon K-90 GAF) jako pojivového materiálu, 20 mg hydroxypropylmethylcelulózy (Methocel K15M, Colorcon) ve 2% vodném roztoku o viskozitě 15 Pa.s jako hydrofílní polymer, 2 mg stearátu hořečnatého a 4 g talku jako lubrikantů. Tablety byly potaženy v běžném dražovacím kotli filmem kopolymeru amoniummethakrylátu, obsahujícím následující složky. (,AM kopolymer“ znamená amoniummethakrylátový kopolymer).
| Složky filmu | I | množství (g) | II |
| AM kopolymer RL 30% | 125 | 41,6 | |
| AM kopolymer RS 30% | - | 83,4 | |
| triethylcitrát | 7 | 7 | |
| dimethylpolysiloxan 35% | 4 | 4 |
-10CZ 288014 B6
Potahování tablet se provádí až do dosažení potažení 7 mg/cm2, což znamená 14,3 mg hmotnosti potahu na každou tabletu. Na části potažených tablet se vytvoří otvor o průměru 0,5 mm, potom se stanoví rychlost uvolňování aktivního činidla jak z tablet neopatřených otvory, tak tablet opatřených otvory, za použití zařízení pro hodnocení disoluce s lopatkovým mixérem při rychlosti míchání 100 otáček za minutu; a 900 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkové.
Byly získány následující výsledky měření:
Doba disoluce hodiny bez otvorů % hmotn.
označení potahu
II s otvory bez otvorů % hmotn. % hmotn.
s otvoiy % hmotn.
| 1 hodina | 40,4 | 42,4 | 11,4 | 15,1 |
| 2 hodiny | 54,7 | 66,5 | 20,3 | 26,0 |
| 3 hodiny | 76,4 | 96,2 | 32,5 | 45,2 |
| 4 hodiny | 80,1 | 100,0 | 47,1 | 78,6 |
| 5 hodin | 95,1 | 100,0 | 58,0 | 87,9 |
| 6 hodin | 99,9 | 100,0 | 66,9 | 95,9 |
Z výsledků pokusů je možno učinit následující závěry:
V případě snadno permeabilního AM kopolymemího RL potahu difunduje voda potahem do tabletovaného vnitřku a rozpouští salbutamol. Uvolnění salbutamolu probíhá částečně difúzí přes potah (viz disoluční data tablet neopatřených otvory), částečně vlivem osmotického tlaku vyvinutého v tabletě, vytlačením otvorem.
Permeabilita potahu může být řízena smísením AM kopolymeru RL s AM kopolymerem RS, avšak film připravený tímto způsobem není semipermeabilní, protože je permeabilní také pro aktivní činidlo. Množství 66 % salbutamolu se uvolní difúzí během 6 hodin, zatímco se dalších asi 30 % aktivního činidla vytlačí otvorem vytvořeným v potahu pod vlivem osmotického tlaku.
Hodnoty disoluce jsou graficky znázorněny na obr. 7.
Příklad 2
Srovnávací příklad
Byly připraveny tablety podle příkladu 1 každá o hmotnosti 200 mg a obsahující 8 mg salbutamolové báze jako aktivního činidla, při vynechání hydrofílního polymeru, tj. 20 mg HPMC z přípravku a přidáním dalších 20 mg monohydrátu laktózy. Tablety se podobně opatří 7 mg/cm2 množství potahu označeného jako II v příkladu I. Potom, po vytvoření otvoru o průměru 0,5 mm v části tablety, se měří uvolnění léčiva v tablet bez otvorů a s otvory.
Podle těchto pokusů se 6 % aktivního činidla uvolní z tablet neopatřených otvory, zatímco uvolnění 8 % aktivního činidla bylo z tablet s otvory během 6 hodin na rozdíl od naměřených hodnot 67 % nebo 96 % při použití potahu II z příkladu 1. Takto bylo potvrzeno tímto příkladem, že se neobjevuje ani difuzní ani osmotické uvolnění léčiva bez použití HPMC jako hydrofílního polymeru bobtnajícího působením vody.
-11CZ 288014 B6
I*
Příklad 3
Kulaté, bikonvexně tvarované tablety o průměru 9 mm byly připraveny a tyto obsahují 30 mg nifedipinu (chemicky dimethylester kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-3,5pyridinkarboxylové) jako aktivní činidla, 211 mg monohydrátu laktózy jako plnicího materiálu, 30 mg HPMC typ 2208 ve 2% vodném roztoku sviskozitou 15 Pa.s jako hydrofílním polymerem, 1 mg koloidního oxidu křemičitého, 2 mg stearátu hořečnatého a 6 mg talku jako lubrikantů. Tablety byly potaženy za použití následující vodné potahovací disperze:
díly hmotnostní
AM kopolymer RL 3 0%140,0 triethylcitrát8,0 dimethylpolysiloxanová emulze 35%4,5
Množství 22,3 mg filmového potahu bylo aplikováno na tablety, což odpovídá 7 mg/cm2 potahovacího materiálu, potom se v potahu vytvoří otvor o velikosti 0,5 mm.
Uvolnění léčiva z tablet bylo stanoveno za použití 0,lN kyseliny chlorovodíkové jako média při °C v lopatkovém mixéru typu 2 podle USP, při rychlosti míchání 100 otáček za minutu.
Množství aktivního činidla uvolněného z tablet jako funkce doby disoluce bylo následující:
hodiny množství % menší než 1
5,4
39,5
48,3
Hodnoty disoluce jsou graficky znázorněny na obr. 8.
Příklad 4
Dvojvrstvé, kulaté, bikonvexně tvarované tablety o velikosti 8 mm byly připraveny, jejich jedna vrstva obsahuje 30 mg nifedipinu jako aktivního činidla, 142 mg monohydrátu laktózy jako plnicího materiálu, 8 mg hydroxypropylcelulózy jako pojivového materiálu, 20 mg 2208 typu HMPC, mající viskozitu 4 Pa.s ve 2% vodném roztoku jako hydrofilního polymeru, 1 mg koloidního oxidu křemičitého, 2 mg stearátu hořečnatého, a 5 mg talku jako lubrikantů; zatímco druhá vrstva tablety obsahuje 42 mg HPMC shodného svýše použitým materiálem, tj. typ 2208 HPMC, mající viskozitu 4 Pa.s ve 2% vodném roztoku. Tablety byly potaženy za použití následující potahovací suspenze. (“AM kopolymer“ znamená amoniummethakrylátový kopolymer/.
| Složky potahovací suspenze AM kopolymer RL 30% AM kopolymer RS 30% triethylcitrát dimethylpolysiloxanová emulze 35% | díly hmotnostní 42 84 7 3 |
Potažení tablet se provádí až do dosažení hmotnosti potahu 28 mg/tableta (9,8 mg/cm2). Potom se vytvoří otvor o průměru 0,5 mm na žluté části tablety, obsahující aktivní činidlo tablet.
-12CZ 288014 B6
Uvolnění léčiva z tablet bylo měřeno za použití metody popsané v příkladu 3. Výsledky těchto měření jsou znázorněny na obr. 8.
Kvantitativní údaje jsou následující:
Hodiny množství % menší než 1
Příklad 5
Byly připraveny dvojvrstvé tablety podle příkladu 4 takovým způsobem, že složky vrstvy obsahující aktivní činidlo byly zcela shodné, zatímco vrstva neobsahující žádné aktivní činidlo obsahovala: 25 mg 2906 typu hydroxypropylmethylcelulózy, mající 4 Pa.s viskozitu ve 2% vodném roztoku jako hydrofílní polymer, 25 mg mikrokrystalické celulózy jako ve vodě nerozpustného plnicího materiálu, 1,8 mg polyoxyetylenglykolu 6000 jako pojivového materiálu a 0,2 mg stearátu hořečnatého jako lubrikantu. Následně byly dvojvrstvé tablety potahovány, až potah dosáhl hmotnosti 4 mg každý, za použití vodného roztoku 2910 hydroxypropylmethylcelulózy, mající viskozitu 0,006 Pa.s ve 2% vodném roztoku a potom provedením dalšího potahu o hmotnosti 28 mg (9,8 mg/cm2) za použití potahovací disperze složené z následujících složek. („Am kopolymer“ znamená amoniummethakrylátový kopolymer). Množství tohoto mezipotahu z hydroxypropylmethylcelulózy činí asi 1 až 5 mg/cm2.
Složky potahovací disperze
AM kopolymer RL 30%
AM kopolymer RS 30% triethylcitrát dimethylpolysiloxanová emulze 35% voda doplněno do díly hmotnostní
105
105
6,7
350
V jedné části tablet byl vytvořen jeden otvor o průměru 0,3 mm na straně tablety, obsahující aktivní složku a dva otvory byly vytvořeny na obou stranách druhé části tablety. Uvolňování léčiva z tablet bylo stanoveno, jak je popsáno v příkladu 3. Experimentální výsledky jsou znázorněny křivkami na obr. 9.
Příklad 6
Dvojvrstvé tablety byly připraveny vyrobením tablet se dvojnásobným množstvím, tj. 60 mg aktivního činidla z granulátu popsaného v příkladu 5. V tomto případě byl průměr tablet 10 mm a jejich hmotnost byla dvakrát větší než u tablet podle příkladu 5, tj. 520 mg. Potom byly dvojvrstvé tablety potahovány do dosažení hmotnosti potahu 4 mg každá, za použití vodného roztoku 2910 typu hydroxypropylmethylcelulózy, mající 0,006 Pa.s viskozitu ve 2% vodném roztoku a dále až do dosažení dalších 28 mg hmotnosti potahu za použití potahovací disperze z následujících složek. („AM kopolymer“ znamená amoniummethakrylátový kopolymer).
Složky potahovací disperze
AM kopolymer RL 30%
AM kopolymer RS 30% díly hmotnostní
105
105
-13CZ 288014 B6
Složky potahovací disperze triethylcitrát dimethylpolysiloxanová emulze 35% voda doplněno do díly hmotnostní
6,7
350
Jeden otvor o průměru 0,3 mm byl vytvořen na straně obsahující aktivní složku na jedné části tablet a dva otvory byly vytvořeny na obou stranách další části tablet. Uvolňování z tablet bylo stanoveno, jak je popsáno v příkladu 3. Byly získány následující hodnoty disoluce:
Hodiny množství %
1,7
12,4
20,7
94,9
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický přípravek sdifuzně osmoticky řízeným uvolňováním léčiva obsahující jednovrstvé tabletové jádro a polymemí filmový potah obklopující jádro, které obsahuje terapeuticky účinné činidlo a hydrofilní polymer; nebo dvojvrstvé tabletové jádro a polymemí filmový potah obklopující jádro, které obsahuje aktivní činidlo a hydrofilní polymer v jeho první vrstvě a hydrofilní polymer v jeho druhé vrstvě; alespoň jeden otvor v části polymemího filmového potahu v kontaktu s jádrem nebo vrstvou jádra, obsahující aktivní činidlo, nebo obsahující jeden nebo více otvorů v jeho části v kontaktu s druhou vrstvou, obsahující hydrofilní polymer, vyznačující se tím, že obsahuje amoniummethakrylátový kopolymer jako polymemí filmový potah a hydroxypropylmethylcelulózu jako hydrofilní polymer.
- 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje množství 3 až 25 mg/cm2 amoniummethakrylátového kopolymerového filmového potahu vztaženo na povrch jádra farmaceutického přípravku.
- 3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 5 až 30 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy vztaženo na hmotnost jádra nebo vrstvy v tabletovém jádře, nebo v případě dvojvrstvého jádra v jádrové vrstvě, obsahující aktivní činidlo.
- 4. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků laž3, vyznačující se tím, že ve vrstvě neobsahující žádné aktivní činidlo, v případě dvojvrstvého jádra, obsahuje 30 až 100% hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy, vztaženo na hmotnost vrstvy.
- 5. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že jádro nebo jádrová vrstva obsahující aktivní činidlo, v případě dvojvrstvého jádra, obsahuje až 90 % hmotn. plnicího materiálu, až 5 % hmotn. pojivového materiálu a až 5 % hmotn. lubrikantu, vztaženo na hmotnost jádra nebo vrstvy.
- 6. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků laž5, vyznačující se tím, že obsahuje až 70 % hmotn. plnicího materiálu, až 5 % hmotn. pojivového materiálu a až 5 % hmotn. lubrikantu, vztaženo na hmotnost vrstvy, neobsahující žádné aktivní činidlo v případě dvojvrstvého jádra.-14CZ 288014 B6
- 7. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že jako plnicí materiál obsahuje látky ze skupiny zahrnující celulózu, mikrokrystalickou celulózu, škrob, laktózu, mannitol nebo hydrogenfosforečnan vápenatý.
- 8. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků laž7, vyznačující se tím, že jako pojivový materiál obsahuje látky ze skupiny zahrnující hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, ethylcelulózu, želatinu, ve vodě rozpustný škrob, polyvinylalkohol, polyoxyethylenglykol nebo polyvinylbutyral.
- 9. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků laž8, vyznačující se tím, že jako lubrikant obsahuje stearát hořečnatý, talek, kyselinu stearovou, hydrogenovaný ricinový olej nebo koloidní oxid křemičitý.
- 10. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako polymemí filmový potah obsahuje amoniummethakrylátový kopolymer mající relativní molekulovou hmotnost 100 000 až 200 000, obsahující 1 molámí díl ethylakrylátu, 2 molámí díly methylmethakrylátu a 0,1 až 0,2 molámí díly (trimethylamonioj-ethylmethakrylátu.
- 11. Přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že jako polymemí filmový potah obsahuje směs dvou amoniummethakrylátových kopolymerů v poměru 1 : 10 až 10 : 1, kde amoniummethakrylátový kopolymer o relativní molekulové hmotnosti 150 000 obsahuje 1 molární díl ethylakrylátu, 2 molámí díly methylmethakrylátu a 0,1 molámího dílu (trimethylamonio)ethylmethakrylátu a amoniummethakrylátový kopolymer o relativní molekulové hmotnosti 150 000 obsahuje 2 molámí díly methylmethakrylátu, 1 molámí díl ethylakrylátu a 0,2 molámího dílu (triethylamonio)-ethylmethakiylátu.
- 12. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako hydrofilní polymer obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu, obsahující 20 až 30% hmotn. methoxyskupin a 5 až 12% hmotn. hydroxypropylových skupin, mající viskozitu 0,003 až 100 Pa.s ve 2% vodném roztoku.
- 13. Přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje v případě dvojvrstvého jádra, ve vrstvě neobsahující žádné aktivní činidlo, hydroxypropylmethylcelulózu, mající viskozitu vyšší než 1 Pa.s ve 2% hmotn. vodném roztoku.
- 14. Přípravek podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že obsahuje jednovrstvé tabletové jádro, obsahující terapeuticky účinné činidlo; 5 až 30 % hmotn. hydroxypropylmethylcelulózy, až 90 % hmotn. plnivového materiálu, nejvýše 5 % hmotn. pojivového materiálu a nejvýše 5 % hmotn. lubrikantu, vztaženo na celkovou hmotnost nepotaženého tabletového jádra připraveného slisováním, a 3 až 25 mg/cm2 amoniummethakrylátového kopolymerového filmového potahu, vztaženo k povrchu, kde na tomto povrchu je přítomen jeden nebo více otvorů o průřezu 0,001 až 1,0 mm2.
- 15. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje dvojvrstvou tabletu, jejíž jedna vrstva obsahuje terapeuticky účinné činidlo; 5 až 30 % hmotn. hydroxypropylmethylcelulózy, až 90 % hmotn. plnivového materiálu, nejvýše 5 % hmotn. pojivového materiálu a nejvýše 5 % hmotn. lubrikantu vztaženo na celkovou hmotnost této vrstvy, zatímco její druhá vrstva obsahuje 30 až 100% hmotn. hydroxypropylmethylcelulózy, mající viskozitu 1 Pa.s až 50 Pa.s ve 2% hmotn. vodném roztoku, až 70 % hmotn. plnicího materiálu, až 5 % hmotn. pojivového materiálu a až 5 % hmotn. lubrikantu, vztaženo na celkovou hmotnost této vrstvy a 3 až 25 mg/cm2 amoniummethakrylátového kopolymerového filmového potahu, vztaženo na povrch jádra dvojvrstvé tablety, kde je na filmovém potahu přítomen jeden otvor na části potahu v kontaktu s vrstvou, obsahující aktivní činidlo, nebo je jeden nebo více otvorů přítomno na části potahu v kontaktu s vrstvou jádra, neobsahující žádné aktivní činidlo.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9303504A HU213407B (en) | 1993-12-09 | 1993-12-09 | Process for producing tablet with diffusive-osmotic release |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ309994A3 CZ309994A3 (en) | 1995-07-12 |
| CZ288014B6 true CZ288014B6 (cs) | 2001-04-11 |
Family
ID=10984230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19943099A CZ288014B6 (cs) | 1993-12-09 | 1994-12-08 | Farmaceutický přípravek s difuzně-osmotickým řízeným uvolňováním léčiva |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5543155A (cs) |
| EP (1) | EP0662321B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07277957A (cs) |
| KR (1) | KR950016714A (cs) |
| AT (1) | ATE185693T1 (cs) |
| BE (1) | BE1009867A3 (cs) |
| BG (1) | BG61592B1 (cs) |
| CA (1) | CA2137426A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288014B6 (cs) |
| DE (1) | DE69421263T2 (cs) |
| ES (1) | ES2114423B1 (cs) |
| FR (1) | FR2713484B1 (cs) |
| GR (1) | GR1002349B (cs) |
| HR (1) | HRP940979A2 (cs) |
| HU (1) | HU213407B (cs) |
| IT (1) | IT1271122B (cs) |
| PL (1) | PL306181A1 (cs) |
| RU (1) | RU2133605C1 (cs) |
| SK (1) | SK279735B6 (cs) |
| UA (1) | UA34458C2 (cs) |
| YU (1) | YU71894A (cs) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5472714A (en) * | 1993-09-08 | 1995-12-05 | Ciba-Geigy Corporation | Double-layered oxcarbazepine tablets |
| HU213407B (en) * | 1993-12-09 | 1997-06-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing tablet with diffusive-osmotic release |
| US5582838A (en) * | 1994-12-22 | 1996-12-10 | Merck & Co., Inc. | Controlled release drug suspension delivery device |
| US6099562A (en) * | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
| SI9500173B (sl) * | 1995-05-19 | 2002-02-28 | Lek, | Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo |
| BR9708625A (pt) | 1996-04-12 | 1999-08-03 | Novo Nordisk As | Grãnulo contendo enzina processo para a produção do mesmo composição detergente composição para ração animal composição para panificação e utilização de grãnulos |
| US5837379A (en) * | 1997-01-31 | 1998-11-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| US5922352A (en) * | 1997-01-31 | 1999-07-13 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily calcium channel blocker tablet having a delayed release core |
| KR100522248B1 (ko) * | 1997-05-29 | 2006-02-01 | 동아제약주식회사 | 이중제어방출막구조의경구서방성제제및그제조방법 |
| US6485748B1 (en) | 1997-12-12 | 2002-11-26 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| US20030153607A1 (en) * | 1998-11-12 | 2003-08-14 | Smithkline Beecham P.L.C. | Novel composition and use |
| US20040081697A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-04-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
| US20040102486A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Novel method of treatment |
| EP1137403B1 (en) | 1998-12-11 | 2009-03-11 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether |
| RU2160096C1 (ru) * | 1999-07-19 | 2000-12-10 | ООО "БиоДом" | Субстанция липовитам е, обладающая антиоксидантной активностью, и витаминный комплекс |
| AU1724301A (en) | 1999-12-23 | 2001-07-09 | Pfizer Products Inc. | Hydrogel-driven layered drug dosage form |
| DK1242055T3 (da) * | 1999-12-23 | 2008-07-21 | Pfizer Prod Inc | Hydrogelstyret doseringsform til lægemidler |
| US6352721B1 (en) * | 2000-01-14 | 2002-03-05 | Osmotica Corp. | Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system |
| US6753011B2 (en) | 2000-01-14 | 2004-06-22 | Osmotica Corp | Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system |
| EP1251832B1 (en) * | 2000-02-04 | 2006-09-27 | Depomed, Inc. | Shell-and-core dosage form approaching zero-order drug release |
| US6268368B1 (en) * | 2000-03-01 | 2001-07-31 | American Pharmaceuticals International | Anionic exchange polymer complexes of buspirone |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| GB0007419D0 (en) * | 2000-03-27 | 2000-05-17 | Smithkline Beecham Gmbh | Composition |
| US6399101B1 (en) | 2000-03-30 | 2002-06-04 | Mova Pharmaceutical Corp. | Stable thyroid hormone preparations and method of making same |
| CA2359812C (en) | 2000-11-20 | 2004-02-10 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures |
| US20040062787A1 (en) * | 2001-12-17 | 2004-04-01 | Daley William Lionel | Therapeutic combination of amlodipineand benazepril/benazeprilat |
| US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| AU2002355686B2 (en) * | 2001-07-04 | 2007-11-29 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Gastric retention controlled drug delivery system |
| US6419903B1 (en) * | 2001-08-20 | 2002-07-16 | Colgate Palmolive Company | Breath freshening film |
| IN191024B (cs) * | 2001-09-25 | 2003-09-13 | J B Chemicals And Pharmaceutic | |
| US20030185882A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-10-02 | Vergez Juan A. | Pharmaceutical compositions containing oxybutynin |
| US8329217B2 (en) | 2001-11-06 | 2012-12-11 | Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft | Dual controlled release dosage form |
| US20030099699A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-29 | Hanshew Dwight D. | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production |
| US6645526B2 (en) * | 2001-11-13 | 2003-11-11 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production |
| RU2203044C1 (ru) * | 2001-12-27 | 2003-04-27 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Антидепрессант амитриптилин-ферейн |
| NZ534039A (en) * | 2002-01-15 | 2006-08-31 | Ucb Farchim S | Formulations of pharmaceutical compositions for oral administration |
| TW200302748A (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-16 | Pfizer Prod Inc | Osmotic delivery system |
| US7125563B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-10-24 | Dava Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same |
| JP3887588B2 (ja) * | 2002-08-30 | 2007-02-28 | 株式会社リガク | Ｘ線回折による応力測定法 |
| UY28457A1 (es) * | 2003-08-07 | 2005-03-31 | Sb Pharmco Inc | Nueva composición |
| CA2571554A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-19 | Alza Corporation | A drug/polymer complex, preferably ciprofloxacin/hpmc, its method of manufacturing using lyophilization and its use in an osmotic device |
| GB2421431B (en) * | 2004-12-24 | 2007-10-10 | Aquasol Ltd | Dosing systems |
| ES2403069T3 (es) * | 2005-02-22 | 2013-05-13 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd | Composición oral de liberación controlada que contiene levetiracetam |
| JP2009507774A (ja) * | 2005-08-04 | 2009-02-26 | アルザ・コーポレーシヨン | 改良された性質を提供するポリマー混合物による半透過性膜を含んでなる浸透性用量形態物 |
| US20070128280A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Patel Hasmukh B | Oral osmotic drug delivery system |
| US20070128281A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Patel Hasmukh B | Oral osmotic drug delivery system |
| US20070128282A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Patel Hasmukh B | Oral osmotic drug delivery system |
| US7419684B2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-09-02 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | System and method for manufacturing oral osmotic drug delivery devices, and methods of administering same |
| US7714201B2 (en) * | 2006-12-22 | 2010-05-11 | Monsanto Technology Llc | Cotton variety 781000G |
| EP2361082A1 (en) * | 2008-08-14 | 2011-08-31 | Bar-Shalom, Daniel | Coated tablets with a remaining degradation surface over the time |
| TWI478733B (zh) * | 2009-05-13 | 2015-04-01 | Wyeth Llc | 突釋藥物釋放組合物 |
| IN2015DN04161A (cs) | 2012-10-16 | 2015-10-16 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| CN104721051B (zh) * | 2014-12-17 | 2018-03-20 | 镇江杏林医疗科技有限公司 | 理疗贴及其柱形膏的制作方法 |
| KR20240039186A (ko) | 2015-06-03 | 2024-03-26 | 트리아스텍 인코포레이티드 | 제형 및 이의 용도 |
| CN110290781A (zh) | 2017-01-26 | 2019-09-27 | 南京三迭纪医药科技有限公司 | 胃肠特定部位控制释放的剂型 |
| CN111698983B (zh) | 2018-01-09 | 2022-10-18 | 南京三迭纪医药科技有限公司 | 一种包含固定剂量adhd非兴奋剂和adhd兴奋剂的复方口服药物剂型 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US4111202A (en) * | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time |
| US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
| US4612008A (en) * | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
| NZ206600A (en) * | 1983-05-11 | 1987-01-23 | Alza Corp | Osmotic drug delivery device |
| DE3438291A1 (de) * | 1984-10-19 | 1986-04-24 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Verfahren zur herstellung einer waessrigen ueberzugsmitteldispersion und ihre verwendung zum ueberziehen von arzneimitteln |
| GB8521494D0 (en) * | 1985-08-29 | 1985-10-02 | Zyma Sa | Controlled release tablet |
| US5271946A (en) * | 1988-04-20 | 1993-12-21 | Asta Pharma Aktiengesellschaft | Controlled release azelastine-containing pharmaceutical compositions |
| IT1241417B (it) * | 1990-03-06 | 1994-01-14 | Vectorpharma Int | Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione |
| US5178866A (en) * | 1990-03-23 | 1993-01-12 | Alza Corporation | Dosage form for delivering drug to the intestine |
| HU213407B (en) * | 1993-12-09 | 1997-06-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing tablet with diffusive-osmotic release |
-
1993
- 1993-12-09 HU HU9303504A patent/HU213407B/hu not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-12-05 BE BE9401102A patent/BE1009867A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-12-05 US US08/341,209 patent/US5543155A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 CA CA002137426A patent/CA2137426A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-06 FR FR9414633A patent/FR2713484B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-08 PL PL94306181A patent/PL306181A1/xx unknown
- 1994-12-08 SK SK1524-94A patent/SK279735B6/sk unknown
- 1994-12-08 UA UA94129146A patent/UA34458C2/uk unknown
- 1994-12-08 YU YU71894A patent/YU71894A/sh unknown
- 1994-12-08 CZ CZ19943099A patent/CZ288014B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 DE DE69421263T patent/DE69421263T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-09 EP EP94119482A patent/EP0662321B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-09 AT AT94119482T patent/ATE185693T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 IT ITMI942484A patent/IT1271122B/it active IP Right Grant
- 1994-12-09 HR HRP9303504A patent/HRP940979A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1994-12-09 RU RU94043798A patent/RU2133605C1/ru active
- 1994-12-09 KR KR1019940033412A patent/KR950016714A/ko not_active Withdrawn
- 1994-12-09 BG BG99252A patent/BG61592B1/bg unknown
- 1994-12-09 ES ES09402519A patent/ES2114423B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-09 GR GR940100549A patent/GR1002349B/el unknown
- 1994-12-09 JP JP6306737A patent/JPH07277957A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2133605C1 (ru) | 1999-07-27 |
| FR2713484A1 (fr) | 1995-06-16 |
| HRP940979A2 (en) | 1997-02-28 |
| IT1271122B (it) | 1997-05-26 |
| UA34458C2 (uk) | 2001-03-15 |
| ES2114423B1 (es) | 1999-07-01 |
| PL306181A1 (en) | 1995-06-12 |
| HU213407B (en) | 1997-06-30 |
| RU94043798A (ru) | 1996-11-10 |
| HU9303504D0 (en) | 1994-04-28 |
| ES2114423A1 (es) | 1998-05-16 |
| DE69421263T2 (de) | 2000-05-11 |
| US5543155A (en) | 1996-08-06 |
| SK152494A3 (en) | 1995-07-11 |
| EP0662321B1 (en) | 1999-10-20 |
| ATE185693T1 (de) | 1999-11-15 |
| SK279735B6 (sk) | 1999-03-12 |
| GR1002349B (el) | 1996-05-29 |
| DE69421263D1 (de) | 1999-11-25 |
| YU71894A (sh) | 1997-03-07 |
| BE1009867A3 (fr) | 1997-10-07 |
| BG99252A (en) | 1995-09-29 |
| KR950016714A (ko) | 1995-07-20 |
| FR2713484B1 (fr) | 1997-12-12 |
| CA2137426A1 (en) | 1995-06-10 |
| ITMI942484A0 (it) | 1994-12-09 |
| ITMI942484A1 (it) | 1996-06-09 |
| JPH07277957A (ja) | 1995-10-24 |
| BG61592B1 (bg) | 1998-01-30 |
| CZ309994A3 (en) | 1995-07-12 |
| HUT69397A (en) | 1995-09-28 |
| EP0662321A1 (en) | 1995-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288014B6 (cs) | Farmaceutický přípravek s difuzně-osmotickým řízeným uvolňováním léčiva | |
| KR101575679B1 (ko) | 코어 및 하나 이상의 배리어 층을 포함하는 방출 제어형 경구 투여 제제 | |
| US6537573B2 (en) | Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine | |
| KR101774676B1 (ko) | 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물 | |
| US20040052844A1 (en) | Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins | |
| CA2470747C (en) | Extended release pharmaceutical tablet of metformin | |
| AU2004312059A1 (en) | Atomoxetine formulations | |
| EP2582812A1 (en) | Novel modified release dosage forms of xanthine oxidoreductase inhibitor or xanthine oxidase inhibitors | |
| KR970001656B1 (ko) | 조절흡수 딜티아젬 제제 | |
| Kranz et al. | Development of a multi particulate extended release formulation for ZK 811 752, a weakly basic drug | |
| AU782059B2 (en) | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations | |
| AU684786B2 (en) | A drug delivery composition for alpha-adreno receptor blocking agents | |
| JP2009517332A (ja) | アマンタジンおよび浸透塩を含有する浸透デバイス | |
| IE990406A1 (en) | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations. | |
| US20060246132A1 (en) | Sustained release formulations of venlafaxine | |
| JP2011231121A (ja) | アクリル系ポリマーの水性分散液で被膜した放出制御型製剤及びその方法 | |
| JP2007137849A (ja) | 徐放性経口固形製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20011208 |