HU213407B - Process for producing tablet with diffusive-osmotic release - Google Patents
Process for producing tablet with diffusive-osmotic release Download PDFInfo
- Publication number
- HU213407B HU213407B HU9303504A HU9303504A HU213407B HU 213407 B HU213407 B HU 213407B HU 9303504 A HU9303504 A HU 9303504A HU 9303504 A HU9303504 A HU 9303504A HU 213407 B HU213407 B HU 213407B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- layer
- weight
- tablet
- coating
- core
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 17
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 75
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 75
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 67
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 66
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 48
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 48
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 25
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 18
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 9
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 9
- 238000005553 drilling Methods 0.000 claims description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 7
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002037 poly(vinyl butyral) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KUDUQBURMYMBIJ-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoyloxyethyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCCOC(=O)C=C KUDUQBURMYMBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000012792 core layer Substances 0.000 claims 1
- 239000002355 dual-layer Substances 0.000 claims 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 119
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 57
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 32
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 26
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 5
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 5
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical group CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N azanium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [NH4+].CC(=C)C([O-])=O DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 3
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJXBTRZGLDTSST-UHFFFAOYSA-N amino 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)ON AJXBTRZGLDTSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N dimetindene Chemical compound CN(C)CCC=1CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CC=N1 MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- XPNLOZNCOBKRNJ-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C XPNLOZNCOBKRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CNC=C1 ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003166 Eudragit® RL/RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920003096 Methocel™ K100M Polymers 0.000 description 1
- 229920003095 Methocel™ K15M Polymers 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960001992 dimetindene Drugs 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Találmányunk tárgya eljárás vizes közegben oldódó polimert/polimereket tartalmazó egy vagy kétrétegű, felületén ammónium-metakrilát kopolimer filmmel bevont tabletták előállítására, amelyekből a hatóanyag leadása (felszabadulása) részben az ammónium-metakrilát kopolimer falon keresztül molekuláris diffúzió, részben pedig a bevonaton fürt lyukon/lyukakon át, a polimer/polimerek vizes diszperziójával/oldatával együtt való kinyomódás révén történik.
A találmány szerinti készítményekhez formailag legjobban hasonlító technika állása szerinti készítmények az ozmotikus hatóanyag-leadású rendszerek az elmúlt évtizedekben váltak ismertté a gyógyszer-technológia területén. Az első szabadalmi leírások szerint (US 3,845,770 és US 3,916,899 sz. USA szabadalmi leírások) előállított ozmotikus készítmények hatóanyagból és az azt körülvevő szemipermeábilis bevonatból álltak. A bevonat permeábilis a vízzel szemben, tehát lehetővé teszi a környezetből a víz bejutását a készítmény belsejébe, de impermeábilis tulajdonságú a hatóanyaggal szemben, tehát megakadályozza, hogy a hatóanyag molekulái a bevonaton keresztül kijussanak a környezetbe. A hatóanyagnak a készítményből való kijutását ezért egy, vagy több, a bevonaton létesített lyuk (nyílás) teszi lehetővé. A hatóanyag-leadás során a környezetből a készítmény a bevonaton keresztül vizet vesz fel, majd a hatóanyag oldata, vagy szuszpenziója a rendszerben kialakuló ozmózisnyomás hatására a bevonaton lévő nyíláson keresztül nyomódik ki a környezetbe. A vízfelvétel sebességét, és így a hatóanyag-leadás sebességét is, a fal vízzel szembeni permeabilitása, illetve a készítményen belül képződő oldat és a környezet ozmózisnyomásának pontosabban kémiai potenciáljának különbsége (a bevonaton keresztüli ozmózisos nyomásesés, illetve a kémiai potenciálkülönbség nagysága) határozza meg.
Az ilyen típusú készítmény azonban csak a vízben oldódó hatóanyagok esetében alkalmazható, illetve a vízben kevésbé oldódó anyagok esetében akkor, ha azokat vízben oldódó, ún. ozmotikus segédanyagokkal keverve alkalmazzák. Egy további hátránya ezeknek a készítményeknek, hogy a készítményen belüli telítési koncentráció megszűnése után, a készítményen belüli ozmózisnyomás lecsökken, és így a készítmény nagy előnye, a nulladrendü, tehát időben állandó hatóanyag-leadási sebesség is megváltozik.
A fenti hátrányok kiküszöbölése érdekében az US 4,111,202 sz. USA-beli szabadalmi leírás szerint olyan készítményt állítottak elő, amely a szemipermeábilis bevonaton belül nem egy, hanem két ozmotikus sajátságú réteget tartalmaz. Az egyik réteg tartalmazza a hatóanyagot, esetleg ozmotikus segédanyaggal keverve, míg a másik réteg, amelyet az első rétegtől egy rugalmas membrán (film) választ el, csak ozmotikus segédanyagot tartalmaz. A készítmény külső, mindkét réteget magába foglaló szemipermeábilis bevonatán, csak a hatóanyagot tartalmazó réteg oldaláról fúrnak lyukat. A hatóanyagleadás során a szemipermeábilis bevonaton keresztül a víz mindkét rétegbe a bediffundál; a kialakuló ozmózisnyomás hatására a hatóanyagot tartalmazó rétegben képződő oldat (szuszpenzió) kinyomódása megindul a falon lévő nyíláson keresztül. A másik, csak ozmotikus segédanyagot tartalmazó, és az első rétegtől a rugalmas membránnal elválasztott rétegen belül feloldódó segédanyag ozmózisnyomásának hatására ez réteg a rugalmas membrán irányában kitágul, és kitágulása során hatóanyag oldatát, vagy szuszpenzióját maga előtt tolva azt teljes mértékben kinyomja a nyílással ellátott kamrafélből.
Bár ezek a készítmények a kívánt célnak - nevezetesen vízben nem oldódó hatóanyagok egyenletes sebességgel történő leadásának biztosítására - tökéletesen megfeleltek, a gyakorlatban való alkalmazás során nem bizonyultak alkalmazhatónak, mivel az ozmotikus segédanyagréteget a hatóanyagrétegtől elválasztó rugalmas membrán kialakítása, illetve az ozmotikus segédanyagot tartalmazó rétegnek a hatóanyagot tartalmazó réteggel való összeragasztása, igen bonyolult műszaki megoldásokat igényel, ami ezeknek a készítményeknek az előállítását nagyon költségessé teszi.
A fentiekben vázolt technikai nehézségeket az US 4.327.725 számú USA-beli szabadalmi leírás szerint úgy lehet kiküszöbölni, ha a hatóanyagot nem tartalmazó ozmotikus rétegben nem kismolekulájú ozmotikus anyagokat, hanem a vízfelvételére duzzadó, térhálósított nagy molekulájú anyagokat, ún. hidrofil polimereket akalmaznak. Ebben az esetben ugyanis a vízfelvétel hatására a polimer anyag éles határfelülettel megduzzad és a hatóanyagot tartalmazó réteg vizes oldatát, vagy diszperzióját maga előtt tolva kinyomja azt a bevonaton lévő nyíláson keresztül. Ennél a megoldásnál tehát a hatóanyagot tartalmazó, illetve a hatóanyagot nem tartalmazó rétegek közötti rugalmas válaszfal elhagyható, és a kétrétegű tabletta a tablettázási technológia területén már évtizedek óta ismert és alkalmazott rétegtablettázó berendezések alkalmazásával ipari méretekben is előállítható. A kétrétegű tablettákat ezután a korábbi szabadalmi leírásokból ismert módon szemipermeábilis bevonattal látják el, általában cellulóz-észterek diklórmetános/metilalkoholos oldatának alkalmazásával, majd a bevonatot a tabletta hatóanyagot tartalmazó rétegénél a szükséges méretű furattal látják el.
A gyakorlatban azonban ez a megoldás sem bizonyult megfelelőnek, mivel az alkalmazott szemipermeábilis bevonatok esetén az alkalmazott hidrogélek nem képesek a bevonaton keresztül megfelelő sebességgel elegendő folyadékot felszívni ahhoz, hogy olyan mértékben megduzzadjanak, ami a másik rétegben lévő hatóanyag vizes oldatának, vagy diszperziójának a bevonaton létesített nyíláson keresztüli teljes mértékű kinyomásához szükséges lenne. A fenti probléma megoldása érdekében olyan ozmotikus gyógyszerformát alakítottak ki, amelynél a hatóanyagot nem tartalmazó réteg a duzzadó polimer mellett még kismolekulájú ozmotikus anyagot is tartalmaz, ily módon megnövelve ennek a rétegnek ozmózisnyomását, s ezáltal biztosítva a víz beáramlásának felgyorsítását. Ezt az ozmotikus gyógyszerformát a DE 3.417.113 sz. NSZK szabadalmi leírás, illetve az US 4,612,008 sz. USA-beli szabadalmi leírás ismerteti.
A fenti szabadalmi leírások szerinti készítmény szemipermeábilis filmmel bevont kétrétegű tabletta,
HU 213 407 Β amelynek egyik rétege hatóanyagot, kismolekulájú ozmotikus anyagot és nagymolekulájú ozmotikus anyagot, hidrofil polimert, míg másik rétege ozmotikus hidrofil polimert, és kismolekulájú ozmotikus anyagot tartalmaz. A hatóanyagot tartalmazó réteg felőli oldalon a bevonaton lyukat fúrnak a hatóanyag-leadás biztosításához:
Bár a fenti készítmény sikeresen alkalmazható az ozmotikus retard készítmények előállítására, mégis még több hátrányos tulajdonsága van, amelyek kiküszöbölése lényeges előrelépést jelentene a retard gyógyszerformák előállítása területén.
Az egyik ilyen hátrányos tulajdonsága ezeknek a gyógyszerkészítményeknek, hogy a szemipermeábilis bevonaton való vízbejutás sebességének növelésére a „placebó” rétegben a hidrofil polimer mellett kismolekulájú ozmotikus anyagokat is kell alkalmazni, és ez a réteg tömegének, és így végeredményben a tabletta tömegének, illetve fizikai méretének megnövekedését okozza, ami a beteg számára kényelmetlenséget okozhat a tabletták lenyelésekor.
Az összes eddigi ozmotikus készítmények egy további hátrányos sajátsága, hogy a szemipermeábilis bevonat előállítását a bevonó anyag szerves oldószeres, mégpedig metilénklorid/metanolos oldatából állítják elő. Ennek az az oka, hogy a feltalálók ugyan számos polimert felsorolnak, amelyek alkalmasak lehetnek a szemipermeábilis bevonat kialakítására a gyakorlatban azonban csak különböző cellulóz-észtereket alkalmaznak, amelyek oldásánál a jelenlegi ismeretek szerint a klórozott oldószerek alkalmazása nélkülözhetelen.
Ennek következtében a technika állása szerinti ozmotikus készítmények előállításánál az egészségre és a környezetre egyaránt fokozottan veszélyes klórozott oldószereket használnak fel, amelyek károsító hatása ugyan megfelelő műszaki intézkedésekkel (lamináris áramoltatású munkahelyek, oldószer-visszanyerés) kiküszöbölhető, de ez természetesen a gyártási költségek tetemes növekedésével jár együtt.
A kétrétegű ozmotikus készítmények esetén további hátrányt jelent, hogy a készítmény megfelelő működése érdekében csak a hatóanyagot tartalmazó réteget szabad kifúrni. A placebó ún. „ozmotikus” kinyomó réteg megfúrása esetén a hatóanyag-leadás természetesen nem következik be, míg ha a tabletták mindkét oldalát megfúrják, akkor vizes közegben a placebó réteg kinyomódása is bekövetkezik, a tabletta lényegében „egyszerű” ozmotikus rendszerként viselkedik, ezért nem tudj a biztosítani a hatóanyagot tartalmazó réteg teljes mértékű kinyomódását. Az eddigi kétrétegű tabletták előállításánál ezért olyan műszaki megoldást is kell alkalmazni, amely lehetővé teszi a tabletta két felének fúrás előtti megkülönböztetését, és biztosítja, hogy csak a hatóanyagot tartalmazó tablettafelet borító bevonat kerüljön kifúrásra. A készítmény gyártásánál ezért jelentős előrelépést jelentene, ha olyan összetételű készítményt lehetne kialakítani, amelynél mind a két tablettafelet kifúrva - ami a lézeres fúrórendszerek esetében a fényút megfelelő alakításával könnyen megvalósítható - az „ozmotikus” kinyomó réteg speciális tulajdonsága miatt, a tablettából csak a hatóanyagot tartalmazó réteg kinyomódása következzen be.
A nyújtott hatású készítmények előállítása területén járatos szakember ezért igen jelentős előrelépésként értékelné, ha az ozmotikus hatóanyag-leadású készítményeknél az ozmotikus polimer mellől az ozmotikus segédanyagokat el lehetne hagyni, illetve a bevonatok kialakítása során a szerves oldószerek, ezen belül is a klórozott oldószerek használatát mellőzni lehetne, továbbá, ha a rendszer összetétele biztosítaná, hogy a kétrétegű tablettákat mindkét oldalán kifúrva a kinyomódás csak a hatóanyagot tartalmazó rétegből történne.
A fentiekben vázolt problémák kiküszöbölésére irányuló munkánk során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy mindhárom probléma megoldható, ha a csak ozmotikus hatóanyag-leadású készítmény helyett egyszerre diffúziós és ozmotikus hatóanyag-leadású készítményt állítunk elő. A tabletták bevonataként ekkor a technika állása szerint mindeddig csak diffúzió kontrollált gyógyszerkészítmények bevonó anyagaként alkalmazott ammónium-metakrilát kopolimereket, míg hidrofil duzzadó anyagként hidroxipropil-metilcellulózt alkalmazunk, és így egyrészt biztosítjuk a készítményből a hatóanyag diffúzióval történő felszabadulását, illetve a bevonaton furat/fúratokat létesítünk és ezáltal biztosítjuk, hogy a készítmény belsejében a hidroxipropilmetilcellulóz duzzadása következtében kialakuló nyomás hatására a hatóanyag oldata/szuszpenziója egyúttal a lyukon/lyukakon történő kinyomódás révén is felszabaduljon a készítményből.
Az új típusú diffúziós-ozmotikus hatóanyag-leadású készítmények bevonásánál alkalmazott ammónium- metakrilát kopolimereket az 1950-es évek közepe óta alkalmazzák a gyógyszergyártás területén. A nyújtott hatású készítmények előállítására elsősorban a vizes közegben egyáltalán nem oldódó, de különböző mértékben permeábilis, azaz a hatóanyag-molekulák diffúzióját is biztosító kopolimereket alkalmazzák.
Ezek a kopolimerek a következők: Ammónium-metakrilát kopolimer RL (Eudragit RL) (Ammonio Methacrylate
Copolymer, Type A - USP/NF) (Aminoalkyl Methacrylate Copolymer RL - JSP I)
Etilakrilát-metil-metakrilát-trimetilamino-etil-metakrilát (1:2: 0,2) kopolimer. Moltömeg: 150 000. Kereskedelmi termékek: (Rohm Pharma, Weiterstadt) Eudragit RS 100 - szilárd polimer
Eudragit RL 12,5 - 12,5%-os oldószeres oldat
Eudragit RL 30 D - 30%-os vizes diszperzió
Ammónium-metakrilát kopolimer RS (Eudragit RS) (Ammonio Methacrylate
Copolymer, Type B - USP/NF) (Aminoalkyl Methacrylate
Copolymer RS - JSP I)
Etilakrilát-metil-metakrilát-trimetilamino-etil-metakrilát (1 : 2 : 0,1) kopolimer (Moltömeg: 150 000).
Kereskedelmi termékek:
Eudragit RS 100 - szilárd kopolimer
Eudragit RS 12,5 - 12,5%-os oldószeres oldat
Eudragit RS 30 D - 30%-os vizes diszperzió
HU 213 407 Β
Az ammónium-metakrilát RL/RS kopolimerekből készült filmek vízben és az emésztőnedvekben nem oldódnak, ellenben megduzzadnak, és az oldott anyagok részére átjárhatóak. Ez azt jelenti, hogy a technika állása szerinti felhasználás esetén hatóanyag felszabadulása ezeken a filmeken keresztül diffúzió révén történik. Az RL jelzés könnyen, az RS jelzés nehezen átjárható filmtulajdonságot jelent. A kopolimerek kvatemer ammónium csoportjai pH 2 és pH 8 között teljesen disszociált állapotban vannak, ezért a filmek permeábilitása a pHtól független, és a két polimer keverési arányának változtatásával szabályozható. Az Eudragit RL/RS kopolimerek felhasználhatósági területét a gyártó a következőkben jelöli meg:
- váztabletták bevonására, a kezdeti felszabadulási profil szabályzása céljából,
- pelletek, granulátumok, kristályok bevonása,
- granulátumok, pelletek előállítása (Rohm Pharma GmbH, Weitrstadt, Prospect (Info RL/RSD-1)
A fentiek alapján tehát az ammónium-metakrilát kopolimereknek mindeddig csak a diffúzió kontrollált retard (nyújtott hatású) gyógyszerformák előállítására való alkalmazhatóságuk volt ismeretes, diffúziós-ozmotikus hatóanyag-leadású készítmények előállítására való alkalmazhatóságuk a technika állása szerinti ismeretek meghaladását jelenti.
A jelen találmány szerinti új gyógyszerleadási rendszer másik elengedhetetlen alkotó eleme a hidroxiporopil-metil-cellulóz. Az ammónium-metakrilát kopolimer filmekkel bevont tablettákban a hatóanyag mellett, illetve az „ozmotikus” kinyomó rétegben hidroxipropil-metilcellulózt alkalmazva a tabletták bevonaton keresztüli vízfelvétele, illetve a tablettákon belül kialakuló duzzadást, illetve ozmotikus nyomás biztosítani tudja a hatóanyag megfelelő ütemü leadását mind a filmen keresztüli diffúzió, mind pedig a bevonaton fürt nyíláson keresztüli kinyomódás révén. Az ammónium-metakrilát kopolimer filmek ugyanis, mint az a technika állása szerint ismert, a víz mellett a hatóanyag, illetve az egyéb kis móltömegű segédanyagok (pl. nátrium- és kálium-klorid, laktóz, mannit stb.), az ún. ozmotikus anyagok számára is átjárhatóak, és ezért a tablettákban a hatóanyag mellett csak ezeket alkalmazva a hatóanyag leadásához szükséges ozmotikus nyomást a tabletta belsejében nem lehet biztosítani, mivel ezek kismóltömegü ozmotikus segédanyagok a bevonaton keresztül gyorsan kidiffündálnak.
A kis molekulák számára átjárható ammónium-metakrilát kopolimer filmek ugyanakkor a nagy móltömegü hidroxipropil-metilcellulózok részére impermeábilisak, ezért duzzadást, illetve ozmotikus nyomásuk csak a bevonaton fürt lyukon való kiürülésük következtében csökken, másrészt viszont a hidroxipropil-metilcellulóz polimerek nagy gélerössége következtében az „ozmotikus” kinyomó tablettafélben ezeket a polimereket önmagukban, vagy akárcsak 30 W/W%-nál nagyobb koncentrációban alkalmazva elérhető, hogy a kinyomó réteg anyaga - mindkét tablettafél kifürása ellenére se nyomódjon ki a tablettából.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben alkalmazható hidroxipropil-metilcellulóz polimereket a 60-as évek óta alkalmazzák gyógyszerkészítmények előállítására. A technika állása szerint ezeket a hidrofil polimereket egyrészt vizes oldatok, szuszpenziók viszkozitásának növelésére, hidrofil váztabletták előállítására, hagyományos tabletták kötőanyagaként, illetve tabletták filmbevonására alkalmazzák.
A kereskedelmi forgalomban kapható hidroxipropil-metilcellulózok (továbbiakban HPMC) egymástól a hidroxipropil(HPr), és a metil- (Me) csoportok arányában, illetve a polimerek vizes oldatainak viszkozitásában - azaz lényegében a polimerek móltömegében különböznek egymástól. A gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazható HPMC-féleségek minőségi követelményeit részletesebben az amerikai gyógyszerkönyv előírásai tartalmazzák. A HPMC-féleségek kereskedelmi elnevezése, gyógyszerkönyvi elnevezése, illetve jellemző paraméterei közötti összefüggést az 1. táblázat tartalmazza. A HPMC-féleségeket jelenleg a DOW Chemical Co. amerikai cég Methocel, illetve a Shin-Etsu Chemical Co. japán cég Metolose márkaelnevezés alatt hozza forgalomba.
1. táblázat
Hidroxipropil-metilcellulóz polimerek (HPMC) elnevezése és minőségi jellemzői közti összefüggés.
| HPMC elnevezése | metoxi tart. (%) | hidroxi- propoxi tart. (%) | viszko- zitás 2%-os vizes oldat (cP) | ||
| USP HPMC | Dow Chem. Methocel | Shin-Etsu Metolose | |||
| 2910 | E4M | 60SH-4000 | 29 | 10 | 4000 |
| 2906 | F 4M | 65 SH—4000 | 29 | 6 | 4000 |
| 2208 | K4M | 90SH-4000 | 29 | 8 | 4000 |
A cellulóz poliszacharid láncának szabad hidroxil csoportjaira bevitt hidroxipropil-helyettesítők arányával a polimer hidratációjának sebessége egyenes arányban, míg a polimer gélerőssége fordított arányban változik. A gélerősség természetesen a polimer móltömegével, illetve a 2%-os vizes oldatban mért viszkozitás értékével is egyenes arányosságot mutat. A kereskedelmi forgalomban kapható legkisebb móltömegü HPMC-k viszkozitása 5, illetve 3 cP elnevezésük Methocel E5, illetve Metalose 60SH-3, míg a legnagyobb móltömegű HPMC-k viszkozitása 100 000, illetve 4000 cP, elnevezésük Methocel K100M, illetve az 1. táblázatban a Shin-Etsu termékekre megadott elnevezések. (Matolose 60SH 4000, 65SH 4000 és 90SH 4000).
A HPMC-féleségeknek a találmányunk szerinti retard készítményekben való alkalmazását tekintve az egyrétegű tablettákban, illetve a kétrétegű tabletták hatóanyagot tartalmazó rétegében mindegyik HPMC alkalmazható, míg a kétrétegű tabletták „ozmotikus” kinyomó rétegében csak a nagyobb móltömegü, 2%-os vizes oldatban 1000 cP-nál nagyobb viszkozitású HPMC-k a megfelelőek.
HU 213 407 Β
A találmány szerinti gyógyszerkészítményből a hatóanyag-leadás sebességét két tényező a hatóanyagnak a tablettabevonaton (falon) keresztüli diffúziója, illetve a bevonaton fürt lyukon oldat, vagy szuszpenzió formájában az ozmotikus nyomáskülönbség hatására bekövetkező kinyomódása határozza meg. A tablettákból történő hatóanyag-leadás - egy átmeneti instacionárius fázis után, amelynek során a vízmolekulák bediffúndálnak a bevonaton keresztül a tabletta belsejébe, és feloldják a hatóanyagot, illetve megduzzasztják és feloldják a hidroxipropil-metilcellulózt - állandósul, és ebben az állandósult állapotban, a hatóanyag-leadás sebessége az alábbi összefüggéssel írható le:
Egyrétegű tabletta esetén
Diffúziós hatóanyag-leadás:
dmD/dt = A* Ct*kD/h ahol dmD/dt a diffúziós hatóanyag-leadás sebessége [MT-1] A a tabletta felülete [L2]
Ct a hatóanyag-telítési koncentrációja [M/L3] kD a hatóanyag diffúziós sebességi együtthatója ML“2T 1 h a bevonat vastagsága [L]
M,L,T = a tömeg, hosszúság és idő dimenziója
Ozmotikus hatóanyag-leadás dmo/dt = dV/dt*C = A*C* An*kv/h dmo/dt az ozmotikus hatóanyag-leadás sebessége [MT1] dV/dt a tablettába történő vízdiffúzió sebessége [MT1]
C a tablettában lévő folyadék hatóanyag-koncentrációja [ML-3]
Δπ a tablettabevonaton keresztüli ozmotikus nyomásesés [ML-'T-2) kv a víz diffúziós sebességi együtthatója [ml-2t-']
A készítményből történő hatóanyag-leadás teljes sebességét a diffúziós és az ozmotikus hatóanyag-leadás összege adja meg:
dm/dt = (kD*A*Ct+kv*A*Att*C) /h illetve, ha a hatóanyag feloldódik a filmbevonaton keresztül bediffúndáló vízben Ct = C, és így dm/dt = (kD+kv* Δπ) A*C) /h ahol dm/dt a tablettából történő hatóanyag-leadás teljes sebessége [MT-1]
Kétrétegű tabletta esetén
Diffúziós hatóanyag-leadás:
dmD/dt = AA*Ct*kD/h ahol
AA a hatóanyagot tartalmazó tablettarész felülete [L2]
Ozmotikus hatóanyag-leadás:
dmo/dt = (dVA/dt+dVP/dt) *C = (AA* ΔπΑ4ΑΡ* ΔπΡ) *C*kv/h ahol dVA a hatóanyagot tartalmazó tablettarészbe történő vízdiffüzió sebessége [MT-1] dVP a placebó tablettarészbe történő vízdiffüzió sebessége [MT1]
AP a placebó tablettarész felülete [L2]
ΔπΑ a hatóanyagot tartalmazó tablettarész bevonatán keresztüli ozmotikus nyomáskülönbség [ML1?2]
ΔπΡ a placebó tablettarész bevonatán keresztüli ozmotikus nyomáskülönbség (ML'T'2]
A kétrétegű tablettából történő hatóanyag-felszabadulás teljes sebességét a diffúziós és ozmotikus hatóanyag-leadás összege adja meg:
dm/dt=AA*Ct*kD/h + (AA,* ΔπΑ+ΑΡ*ΔπΡ)*Ο*1<ν/ύ
A találmány szerinti tablettákból tehát a hatóanyag leadása egyrészt a hatóanyagnak a poliakrilát filmen való diffúziós sajátságától függően az ép bevonaton keresztüli molekuláris diffúzió révén, másrészt pedig a tabletták bevonatán fürt lyukon keresztül a tabletták belsejében kialakuló ozmotikus, illetve polimer-duzzadási nyomás hajtóereje hatására történik. A kétféle leadási mód arányát a hatóanyag poliakrilát filmeken való diffúziós sajátsága határozza meg. A kétféle leadási mód arányát a hatóanyagnak az ammónium-metakrilát kopolimer filmeken való diffúziós sajátsága határozza meg. A vízben jól oldódó hatóanyagok esetében (pl. salbutamol, metoprolol, bricanyl stb.) a tablettán belül kialakuló oldatkoncentráció jelentős mértékű diffúziós hatóanyagleadást is lehetővé tesz. Ezeknél a hatóanyagoknál a hatóanyag-leadás sebességét a diffúziós és polimerduzzadási folyamatok együtt - összemérhető arányban határozzák meg. Ezzel szemben a vízben rosszul oldódó hatóanyagok esetén (pl. nifedipin) a tabletta belsejében kialakuló hatóanyag-koncentráció alacsony értéke miatt a diffúzióval történő hatóanyag-leadás mértéke is alacsony, s ezért a találmány szerinti készítményből a hatóanyag-leadás mértékét elsősorban a polimer duzzadási nyomás hajtóereje határozza meg.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítása a fentiek alapján tehát a következők szerint történik.
a) Egyrétegű készítmény
Az egyrétegű tabletta magot tartalmazó készítmény előállításához a hatóanyagot és a bevonatlan tablettamag tömegére vonatkoztatva 5-35 W/W% HPMC polimert száraz formában, kívánt esetben maximum 90 W/W% tablettázási töltőanyag (pl. cellulóz, tejcukor, mannit, keményítő, mikrokristályos cellulóz, kalcium-foszfát, stb.) hozzáadása mellett homogenizáljuk, és kívánt esetben a tablettakészítés gyakorlatában ismert módon granuláljuk. A granulálási ún. „száraz eljárással”, illetve „nedves eljárással” egyaránt végezhetjük. A száraz eljárás esetén a homogenizátumot maximum 5 W/W% tablettázási kötőanyag (pl. polivinil-pirrolidon, hidroxipropil-cellulóz,
HU 213 407 Β polivinilbutirál, hidroxipropil-metílcellulóz stb.) hozzákeverése után préseléssel brikettezzük, vagy tablettázzuk, azután őröljük és a kívánt méretre (általában 0,1-1,0 mm) szitáljuk. A nedves granulálás esetén a homogenizátumot valamilyen kötőanyag (pl. polivinilpirrolidon, hidroxipropil-cellulóz, metilcellulóz, zselatin, polivinilalkohol stb.) vizes, vagy 1-3 szénatomszámú alkoholos oldatával gyúrjuk, vagy a kötőanyag oldatát fluidizációs granuláló berendezésben a fluidizáltatott porkeverékre ráporlasztjuk. A képződő granulátumot ezután megszárítjuk és méretre (általában 1,0 mm-nél kisebbre) szitáljuk. Az eredeti homogenizátumot, vagy az abból készített granulátumot ezután súrlódást csökkentő (lubrikáns) anyagok (pl. magnézium-sztearát, sztearinsav, kolloid szilícium-dioxid, hidrogénezett ricinusolaj, talkum stb.) hozzáadása után a kívánt hatóanyag-tartalmú, bikonvex alakú tablettákká (tablettamagokká) préseljük. A tablettákat a filmbevonás gyakorlatában ismert módon a tablettamagok felületére számítva 3-25 mg/cm2 mennyiségű ammónium-metakrilát kopolimer filmmel vonjuk be. A bevonás az ammónium-metakrilát kopolimerek etilalkoholos, propilalkoholos, acetonos oldatának, illetve ezek elegyének, vagy előnyösen a polimerek vizes látex diszperziójának felhasználásával történhet. A bevonást hagyományos, vagy perforált falú üstben, fluidizációs, vagy gömbbevonó berendezésben egyaránt elvégezhetjük. Az ily módon elkészült tabletta bevonatán ezután egy vagy több 0,01-1 mm2 furatot kell készíteni, hogy az ozmotikus hatóanyag-leadást is biztosítani lehessen. A fürat/furatok készítése mechanikus fúrógéppel, vagy lézersugarat alkalmazó fúrókészülékkel egyaránt elvégezhető.
A tabletták előállítására alkalmazott HPMC minőségét, illetve mennyiségét, a tabletták bevonására alkalmazott ammónium-metakrilát kopolimer minőségét, a bevonat mennyiségét, illetve a készítendő furat átmérőjét a szakember az adott hatóanyagra vonatkoztatva kioldódási követelmény ismeretében a jelen találmányban megadott felismerések alapján néhány kísérlettel meg tudja határozni.
A készítmény gyártás utáni keresztmetszeti rajzát az 1. ábra, míg bevétel után, a hatóanyag-leadás stacionárius állapotában a 2. ábra szemlélteti. A stacionárius állapotban, mint azt az ábra is mutatja a víz hatására megduzzadó ammónium-metakrilát filmbevonat a tablettában lévő hidroxipropil-metílcellulóz polimer duzzadási nyomásának hatására közel gömbszimmetrikus alakot vesz fel.
Az ábrákon a jelölések a következők:
10. Diffúziós-ozmotikus hatóanyag-leadású készítmény
11. Ammónium-metakrilát kopolimer bevonat
12. Hatóanyagot és HPMC-t tartalmazó tabletta
13. Bevonaton fúrt nyílás b/ Kétrétegű tabletta
A kétrétegű tabletták hatóanyagot tartalmazó rétegének előállításához a homogenizátum, illetve kívánt esetben a granulátum gyártását mindenben az egyrétegű tabletta előállításánál leírtak szerint végezzük el. A tabletta másik, hatóanyagot nem tartalmazó rétegének előállítására 2%-os vizes oldatban 1000 cP-nál nagyobb viszkozitású HPMC-t önmagában, vagy kívánt esetben ennek a rétegnek a tömegére számítva 0-70% tablettázási töltőanyag (pl. cellulóz, mikrokristályos cellulóz, laktóz, mannit, dikálciumfoszfát stb.) hozzáadása mellett homogenizátumot készítünk, amelyet kívánt esetben a tablettagyártás gyakorlatából ismert módon - a fentiekben ismertetett eljárások egyikével - granuláljuk, A kétféle - hatóanyagot tartalmazó, illetve nem tartalmazó porkeverékből, illetve kívánt esetben az ezekből készített granulátumukból, amelyekhez előzetesen a szükséges lubrikáns anyagokat külön-külön hozzákevertük, a tablettagyártás gyakorlatából ismert módon kétrétegű egyik rétegében a hatóanyag szükséges mennyiségét, másik rétegében a HPMC szükséges mennyiségét tartalmazó - tablettákat állítunk elő. A tablettákat filmbevonás megvalósíthatósága érdekében előnyösen bikonvex alakúak. A tablettákat ezután a filmbevonás gyakorlatából ismert módon a kétrétegű tablettamagok felületére számítva 3-25 mg/cm2 mennyiségű ammónium-metakrilát kopolimer filmmel vonjuk be. A bevonás az ammónium-metakrilát kopolimerek etilalkoholos, propilalkoholos, acetonos oldatának, illetve ezek keverékének, vagy előnyösen vizes látix diszperziójának felhasználásával történhet. A bevonás elvégzésére az Eudragitokat gyártó Rohm Pharma cég kiadványaiban számos útmutatás található. Az ily módon elkészült tabletta bevonatán ezután 0,1-1,0 mm2 fúratot/füratokat kell készíteni, hogy az ozmotikus hatóanyag-leadást is biztosítani lehessen.
A készítmény működéséhez elegendő, ha a hatóanyagot tartalmazó tablettafelet borító bevonaton egyetlen lyukat fúrunk, de a készítmény működését nem befolyásolja, ha egyúttal a tabletta másik, hatóanyagot nem tartalmazó rétegén levő bevonatot is furattal látjuk el. Kívánt esetben a hatóanyagot tartalmazó, vagy mindkét tablettafélen több furat is készíthető. A furat/füratok készítését mechanikus fúróberendezéssel, vagy lézersugaras fúrókészülékkel egyaránt elvégezhetjük.
A tabletták két rétegében alkalmazandó HPMC-féleség minőségét, illetve mennyiségét, továbbá a filmbevonatban alkalmazandó ammónium-metakrilát kopolimer minőségét, illetve a bevonat vastagságát, továbbá a fúrat/füratok méretét a hatóanyag kioldódására vonatkozó követelmények ismeretében a szakember a jelen találmányban leírt felismerések alapján néhány kísérlettel meg tudja határozni.
Az ily módon elkészített terápiás használatra önmagában alkalmas tablettákat ezután kívánt esetben még további, vízben oldódó bevonattal, illetve a készítmény megkülönböztethetősége érdekében felirattal lehet ellátni.
Amennyiben csak a hatóanyagot tartalmazó tablettafélen kívánunk furatot létesíteni, akkor a tabletta két felét az egyik, vagy mindkét granulátum színezésével, vagy eltérő alakú présszerszám alkalmazásával megkülönböztethetővé kell tenni, és a hatóanyag-leadást szabályozó poliakrilát bevonatnak - színjelölés alkalmazása esetén - átlátszónak kell lennie, hogy az egyes rétegek a fúráskor felismerhetőek legyenek. Amennyiben tablet6
HU 213 407 Β ták mindkét oldalán furatot/füratokat fúrunk, úgy már az akrilát bevonat is színezhető, és ekkor a tabletták fúrás utáni bevonása elhagyható.
A kétrétegű tabletták felépítését a 3 - 6. ábrák szemléltetik.
Az ábrákon az új jelölések a következők:
14. A hatóanyagot és HPMC-t tartalmazó tablettarész
15. Hatóanyagot nem tartalmazó tablettarész
16. Hatóanyagot tartalmazó tablettarész bevonatán lévő nyílás
17. Hatóanyagot nem tartalmazó tablettarész bevonatán lévő nyílás.
A találmányi leírásunk szerinti készítmény a hatóanyagok igen széles körénél alkalmazható a retard tabletták előállítása. Alkalmazhatóságát csak az korlátozza, ha a hatóanyag és a HPMC, illetve az ammónium-metakrilát kopolimerek között inkompatibilitás áll fenn, illetve, ha a szükséges egyszeri dózis az 1500 mg-ot meghaladja, mivel az így előállítható készítmény fizikai mérete a készítmény lenyelését már szinte lehetetlenné teszi.
A találmányunk szerinti eljárás különösen előnyösen alkalmazható a krónikus betegségek kezelésére használt hatóanyagok nyújtott hatású (retard) készítményeinek előállítására. Ilyen hatóanyagok a szív és keringési betegségekben alkalmazott ún. béta-blokkoló hatóanyagok mint pl. a propranolol azaz l-[(l-metiletil)amino]-3-(l-naftaleniloxi)-2-propanol, a metoprolol, azaz l-[4-(2-metoxietil)fenoxi]-3-[(l-metiletil)amino]-2-propánok az oxprenolol, azaz l-[(metiletil)amino)-3-[2-(2-propeniloxi)fenoxi]-2-propanolol a pindolol, azaz 1-(1H-indolol-4-iloxi)-3-[(metiletil)amino)-2-propanolol, az ún. Ca-antagonista hatóanyagok, pl. a nifedipin, azaz
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-pirididikarbonsav dimetil-észter, a diltiazem, azaz (25-cisz)-3-(acetiloxi)-5-[2-(dimetilamino)etil]-2,3-dihidro-2-(4-metoxifenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, a verapamil, azaz a-[3-[(2-3,4-dimetoxifenil)etil]metilaino]propil]3.4- dimetoxi-a-1 -(metiletil)-benzén-acetonitril, a nicardipin, azaz l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5piridinkarbonsav metil-2- [metil(fenilmetil)amino]etilészter, a nitrendipin, azaz l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3nitrofenil)-3,5-piridinkar- bonsav etil-metil-észter, a felodipin, azaz 4-2,3-diklórfenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridinkar-bonsav-etil-metil-észter, a gallopamil, azaz a-[3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]metilaminopropil]-3,4,5-tri- metoxi-a-(l-metiletil)-benzenacetonitril, az ún. szerves nitrát hatóanyagok, mint pl. az izoszorbid dinitrát, azaz 1,4 :3,6-dianhidro-D-glucit-dinitrát, az izoszorbid-5-mononitrát, azaz 1,4 : 3,6- dianhidro-D-glucit-5-nitrát, a nitroglicerin, azaz 1,2,3— propántriol-trinitrát, az ún. ACE inhibitorok, mint pl. a captopril, (S)-1 -(3-mercapto-2-metil-1 -oxopropil)-L-prolin, az enalapril, azaz (S)-l-[N-[-(etoxikarbonil)-3-fenilpropil]-alanil]-L-prolin, az ún. centrális alfa- agonista hatóanyagok, mint pl. a prazosin, azaz l-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-(2-fúranilkarbonil)-piperazin, aterazozin, azaz l-(4-amino-6,7—dimetoxi2- quinazolinil)-4-[(tetrahidro-2-furanil)karboniljpiperazin, az un. lipidszintcsökkentő hatóanyagok, pl. a gemfibrozil azaz 5-(2,5-dimetil-fenoxi)-2,2dimetilpentanonsav, a lovastatin, azaz lS-[la(R*), 3a, 7β, 8p(2S*, 4S*), 8αβ]]-2-ιηεήΛιηέη53ν-1,2,3,7,8,8α-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-terahid-ro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-l-naftalenil-észter, az ún. véralvadásgátló hatóanyagok, mint pl. a ticlopidin, azaz 5-[(2-klórfenil)metil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]-piridin, az ún. értágító hatású hatóanyagok, mint pl. a pentoxifillin, azaz 3,7,-dihidro- -3,7-dimetil-l(5=oxohexil)-lH-purin-2,6-dion, az ún. ulkusz-elleni hatóanyagok, mint pl. acimetidin, azazN-ciano-N-metil-N-[2-[[(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil]-tio]etil]gu anidin, a ranitidin, azaz N-2--[[[-5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin, az ún. nem szteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagok, mint pl. a diclofenac, azaz 2-[(2,6-diklórfenil)-aminojbenzénecetsav, a naproxin, azaz (S)-6-metoxi-a-metil-2-naftalénecetsav, a sulindac, azaz (Z)-5- fluoro-2-metil-1 - [[4-(metil-sulfinil)fenil]metilén]-1H— indén-3-ecetsav, az ún. antihisztamin hatású anyagok, mint pl. a dimethinden, azaz N,N-dimetil-3-[l-(2-piridinil)-etil]-lH-inden-2-etánamin, az astemizol, azaz 1-[(4-fluorofenil)metil]-N-[l-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-piperidinil]-lH-benzimidazol-2-amin, a terfenadin, azaz a- [4-( 1,1 -dimetiletil)fenil]-4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidin-butanol, a cetirizin, azaz [2-[4-[(4-klór- fenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoxi]ecetsav, az ún. antiasztmatikumok, mint pl. az albuterol, azaz α’-[[( 1,1 -dimetiletil)amino]metil]-4-hidroxi-1,3-benzén-dimetanol, a terbutalin, azaz 5-[2-[(l,l-dimetiletil)amino]-l-hidroxietil]-l,3-benzéndiol, teofillin, azaz 3,7-dihidrol,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion, a különböző fájdalomcsillapító hatású anyagok, mint pl. a morfin, azaz (5a,6a)-7,8-didehidro-4,5-epoxi-17-metilmofinán-3,6-diol, a kodein, azaz (5a, 6a)-7,8-didehidro-4,5-epoxi-3-metoxi-17-metilmofinan-6-ol, az ún. központi idegrendszerre ható anyagok, mint pl. az amitriptilin, azaz
3- ( 10,11 -dihidri-5H-dibenzo-[a,d]ciklohepten-5-ilidén)-N,N-dimetil-l-propánamin, a carbamazepin, azaz 5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboxamid stb.
A találmányuk szerinti készítmények hatóanyag leadását, a leadási sebességet befolyásoló paraméterek (HPMC minősége és mennyisége, az ammónium- metakrilát kopolimer film minősége és vastagsága, furatok mérete és száma) változtatásával néhány órás és néhány napos időintervallumban tetszés szerint lehet szabályozni. Gyakorlati szempontok alapján azonban a leadási időt 4 és 24 óra közötti időtartamra célszerű beállítani.
A találmányi leírás szerinti retard tabletták előállítását a következőkben leirt példákkal közelebbről is megvilágítjuk, anélkül azonban, hogy a találmány alkalmazhatóságát csak ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
Hatóanyagként 8 mg salbutamol bázist (alfa-{[(1,1-dimetil-etil)amino]metil} -4-hidroxi-1,3-benzdimetanol), töltőanyagként 160 mg tejcukor monohidrátot, kötő7
HU 213 407 Β anyagként 6 mg polivinilpirrolidont (Povidon K-90, GAF), hidrofil polimerként 20 mg 2208 típusú, 2%-os vizes oldatban 15 000 cP viszkozitású hidroxipropil-metilcellulózt (Methocel K15M, Colorcon), csúsztatóanyagként 2 mg magnézium-sztearátot, illetve 4 g talkumot tartalmazó, 8 mm átmérőjű, kerek bikonvex alakú tablettákat állítunk elő préseléssel. A tablettákat hagyományos drazséüstben az alábbi összetételű ammónium-metakrilát kopolimer filmmel vonjuk be. (Ammónium-metakrilát kopolimer = AM-kopolimer)
Anyag neve mennyiség
| AM-kopolimer RL 30% | I. 125 g | II. 41,6 g |
| AM-kopolimer RS 30% | - | 83,4 g |
| Trietilcitrát | 7g | 7g |
| Dimetilpolisziloxán 35% | 4g | 4g |
A tabletták bevonását 7 mg/cm bevonat eléréséig végezzük, ami tablettánként 14,3 mg bevonat tömeget jelent. A bevont tabletták egy részén mechanikus fúróval 0,5 mm átmérőjű lyukat fúrunk, majd USP szerinti lapátos kioldódásvizsgáló berendezésben 100 fordulat/perc kevertetés mellett, kioldó közegként 900 ml 0,1 n sósavat alkalmazva meghatározzuk a hatóanyag-kioldódás sebességét mind a furatlan, mind pedig a kifúrt filmtabletták esetében.
A mérési eredmények a következők:
| Kioldó- | Bevonat jele | |||
| dási idő | I. Furatlan | Fúrt | II. Furatlan | Fúrt |
| 1. óra | 40,4 | 42,2 | 11,4 | 15,1 |
| 2. óra | 54,7 | 66,5 | 20,3 | 26,0 |
| 3. óra | 76,4 | 96,2 | 32,5 | 45,2 |
| 4. óra | 80,1 | 100,0 | 47,1 | 78,6 |
| 5. óra | 95,1 | 100,0 | 58,0 | 87,9 |
| 6. óra | 99,9 | 100,0 | 66,9 | 95,5 |
A vizsgálati eredményekből az alábbi következtetések vonhatók le:
A könnyen átjárható AM-kopolimer RL bevonat esetében a víz bediffundál a bevonaton keresztül a tabletta belsejébe, feloldja a salbutamolt, amelynek felszabadulása egyrészt a bevonaton keresztüli diffúzió révén (furatlan tabletták kioldódási adatai), részben pedig a tablettában kialakuló ozmózisnyomás hatására a furaton keresztül történő kinyomódás révén következik be.
Az AM-kopolimer RL és AM-kopolimer RS keverésével a bevonat permeábilitása szabályozható, az így létrejövő film azonban nem szemipermeábilis, mivel a víz mellett a hatóanyag számára is átjárható. Az ép bevonaton keresztül 6 óra alatt a salbutamol 66%-a diffúzió révén, míg a bevonaton fürt nyíláson az ozmotikus nyomás hatására a hatóanyag további kb. 30%-a nyomódik ki.
A kioldódási adatokat grafikusan a 7. ábra szemlélteti.
2. példa
Összehasonlító példa
Az 1. példa szerinti 200 mg tömegű, hatóanyagként mg salbutamol bázist tartalmazó tablettákat úgy állítjuk elő, hogy a tablettákban lévő hidrofil polimert, a 20 mg hidroxipropil-metilcellulózt az összetételből elhagyjuk, és további 20 mg tejcukor monohidráttal helyettesítjük. A tablettákat az 1. példa szerinti II. jelzésű bevonattal látjuk el, ugyancsak 7mg/cm mennyiségben, máj d a tabletták egy részén 0,5 mm átmérőjű lyukat fúrva az 1. példában megadott módon mérjük a fúratlan, illetve a fürt tabletták hatóanyag leadását.
A vizsgálatok szerint 6 óra alatt a fúratlan tablettákból 6%, míg fürt tablettákból 8% hatóanyag felszabadulása következett be, szemben az 1. példa II. bevonata esetén mért 67, illetve 96%-os értékekkel. Az összehasonlító példa tehát igazolja, hogy a vízben duzzadó hidrofil polimer, a hidroxipropil-metilcellulóz alkalmazása nélkül a készítményből sem a diffúziós, sem pedig az ozmotikus hatóanyag-leadás nem következik be.
3. példa
Hatóanyagként 30 mg nifedipint (l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-dimetilészter), töltőanyagként 211 mg laktóz monohidrátot, hidrofil polimerként 30 mg 2208 típusú 2%-os vizes oldatban 15 000 cP viszkozitású hidroxipropil-metilcellulózt, csúsztató anyagként 1 mg kolloid szilícium-dioxidot, 2 mg magnéziumsztearátot és 6 mg talkumot tartalmazó mm átmérőjű, kerek, bikonvex alakú tablettákat állítunk elő préseléssel. A tabletták bevonását az alábbi vizes bevonó diszperzió alkalmazásával végezzük: AM-kopolimer RL 30% 140,0 tömegrész
Trietilcitrát 8,0 tömegrész
Dimetilpolisziloxán 35% emulzió 4,5 tömegrész
A tablettákra 22,3 mg mennyiségű filmbevonatot viszünk fel, ami 7 mg/cm bevonóanyagnak felel meg, majd a bevonaton lézerfüróval 0,5 mm átmérőjű lyukat fúrunk.
A tabletták hatóanyag-leadását 37 °C-on, 0,1 n sósavas közegben USP szerinti 2. típusú (lapátos) berendezésben 100 fordulat/perc keverési sebesség mellett vizsgáljuk. A tablettákból felszabaduló hatóanyag mennyisége a vizsgálati idő függvényében a következő:
óra - 1 % alatt, 3 óra - 5,4%, 5 óra - 25%, óra - 39,5%, 10 óra - 48,3%, 24 óra - 80%.
A kioldódási adatokat grafikusan a 8. ábra szemlélteti.
4. példa
Kétrétegű tablettát állítunk elő, amelynek egyik rétege hatóanyagként 30 mg nifedipint, töltőanyagként 142 mg laktóz monohidrátot, kötőanyagként 8 mg hidroxipropil-cellulózt, hidrofil polimerként 20 mg 2208 típusú, 2%-os vizes oldatban 4000 cP viszkozitású hidroxiporopil-metil-cellulózt, csúsztatóanyagként 1 mg kolloid szilícium-dioxidot, 2 mg magnézium-sztearátot és 5 mg talkumot tartalmaz, míg másik rétege 42 mg a
HU 213 407 Β fentivel azonos, tehát 2208 típusú, 2%-os vizes oldatban 4000 cP viszkozitású hidroxipropil-metilcellulózból áll. A tabletták 8 mm átmérőjű, kerek, bikonvex alakúak. A tablettákat az alábbi összetételű bevonószuszpenzió felhasználásával filmbevonattal látjuk el: (Ammónium-metakrilát kopolimer = AM-kopolimer).
AM-kopolimer RL 30% 42 tömegrész
AM-kopolimer RS 30% 84 tömegrész
Trietilcitrát 7 tömegrész
Dimetilpolisziloxán emulzió 35% 3 tömegrész
A tabletták bevonását 28 mg/tabletta bevonat tömeg eléréséig végezzük, majd a tabletták sárga színű, hatóanyagot tartalmazó oldalán lézerfüróval 0,5 mm átmérőjű lyukat fúrunk.
A tabletták hatóanyag-leadásának mérését a 3. példában megadott módon végezzük. A vizsgálati eredményeket a 8. ábra szemlélteti.
(A számszerű adatok a következők:
óra - 1% alatt, 3 óra - 12%, 5 óra - 22%, óra-36%, 12 óra-54%, 24 óra-92%
5. példa
A 4. példa szerinti kétrétegű tablettát állítjuk elő oly módon, hogy a hatóanyagot tartalmazó réteg összetétele teljes mértékben azonos, míg a hatóanyagot nem tartalmazó réteg hidrofil polimerként 25 mg 2906 típusú, 2%-os vizes oldatban 4000 cP viszkozitású hidroxipropil-metilcellulózt, vízben nem oldódó töltőanyagként 25 mg mikrokristályos cellulózt, kötőanyagként 1,8 mg polioxietilént, míg csúsztató anyagként 0,2 mg magnézium-sztearátot tartalmaz. A kétrétegű tablettákat ezután 4 mg bevonat tömeg eléréséig 2910 típusú 2%-os vizes oldatban 6 cP viszkozitású hidroxipropil-metilcellulóz vizes oldatával, majd pedig további 28 mg bevonat tömeg eléréséig az alábbi összetételű bevonódiszperzió alkalmazásával vonjuk be.
(Ammónium-metakrilát kopolimer = AM-kopolimer)
AM-kopolimer RL 30 % AM-kopolimer RS 30 % Trietilcitrát
Dimetilpolisziloxán emulzió 35% Víz ad
105 tömegrész 105 tömegrész tömegrész
6,7 tömegrész 350 tömegrész
A tabletták egy részénél csak a hatóanyagot tartalmazó oldalon, más részénél mind a két oldalon 1-1 db 0,3 mm átmérőjű lyukat fúrunk. A tabletták hatóanyagleadását a 3. példában leirt módon határozzuk meg. A vizsgálati adatokat a 9. ábra görbéi szemléltetik.
6. példa
Kétrétegű tablettát állítunk elő oly módon, hogy az 5. példában leírt granulátumokból kétszeres, azaz 60 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat állítunk elő. A tabletták átmérője ebben az esetben 10 mm, tömege pedig az 5. példa szerinti tabletták tömegének kétszerese, azaz
520 mg. A kétrétegű tablettákat ezután 4 mg bevonat tömeg eléréséig 2910 típusú 2%-os vizes oldatban 6 cP viszkozitású hidroxipropil-metilcellulóz vizes oldatával, majd pedig további 56 mg 9,8 mg/cm2 bevonat tömeg eléréséig az alábbi összetételű bevonó diszperzió alkalmazásával vonjuk be:
| (Ammónium-metakrilát limer). | kopolimer = | AM-kopo- |
| 10 AM-kopolimer RL 30% | 105 | tömegrész |
| AM-kopolimer RS 30% | 105 | tömegrész |
| Trietilcitrát | 12 | tömegrész |
Dimetilpolisziloxán emulzió 35% 6,7 tömegrész
Víz ad 350 tömegrész
A tabletták egy részénél csak a hatóanyagot tartalmazó oldalon, másik részénél mind a két oldalon 1-1 db 0,3 mm átmérőjű lyukat fúrunk. A tabletták hatóanyagleadását a 3. példában leírt módon határozzuk meg. A kioldódási adatok:
óra - 1,7%; 5 óra - 12,4%;
óra - 20,7%; 24 óra - 94,9%.
Claims (16)
1. Eljárás polimer filmbevonatot, valamely gyógyászati hatóanyagot és hidrofil polimert tartalmazó egy30 rétegű tablettamagot, kívánt esetben kétrétegű, első rétegében hatóanyagot és hidrofil polimert, második rétegében hidrofil polimert tartalmazó tablettamagot, a filmbevonatnak a hatóanyagot tartalmazó maggal, vagy magréteggel érintkező részén legalább egy fúratot, és kívánt
35 esetben a hidrofil polimert tartalmazó második réteggel érintkező részében egy vagy több fúratot tartalmazó, diffúziós-ozmotikus hatóanyag-leadású tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy hidrofil polimerként hidroxipropil-metil-metilcellulóz alkalmazásával előál40 Htjuk az egy- vagy kétrétegű tablettamagot, majd azt polimer bevonatanyagként ammónium-metakrilát kopolimerrel vonjuk be.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ammónium-metakrilát kopolimer filmbevonatot
45 a gyógyszerkészítmény magjának felületére vonatkoztatva 3-25 mg/cm2 mennyiségben alkalmazzuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a magban, vagy kétrétegű mag esetében a mag hatóanyagot tartalmazó rétegében a mag, illetve a
50 réteg tömegére vonatkoztatva 5-30 tömeg% hidroxilpropil-metilcellulózt alkalmazunk.
4. Az 1.-3. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kétrétegű mag esetében a hatóanyagot nem tartalmazó rétegben a réteg tömegére vonatkoztatva
55 30-100 tömeg% hidroxipropil-metilcellulózt alkalmazunk.
5. Az 1.-4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a magban, vagy kétrétegű mag esetében a mag hatóanyagot tartalmazó rétegében a mag, illetve a réteg
60 tömegére vonatkoztatva 0-90 tömeg% töltőanyagot,
HU 213 407 Β
0-5 tömeg% kötőanyagot és 0-5 tömeg% csúsztatóanyagot alkalmazunk.
6. Az 1 -5. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kétrétegű mag esetében a hatóanyagot nem tartalmazó rétegben a réteg tömegére vonatkoztatva 0-70 tömeg% töltőanyagot, 0-5 tömeg% kötőanyagot és 0-5 tömeg% csúsztatóanyagot alkalmazunk.
7. Az 1.-6. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy töltőanyagként cellulózt, mikrokristályos cellulózt, keményítőt, tejcukrot, mannitot, szekunder kalciumfoszfátot alkalmazunk.
8. Az 1 .-6. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kötőanyagként hidroxipropil-cellulózt, metilcellulózt, hidroxipropil-metilcellulózt, polivinil-pirrolidont, etilcellulózt, zselatint, vízoldható keményítőt, polivinil-alkoholt, vagy polivinil-butirált alkalmazunk.
9. Az 1.-6. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy csúsztatóanyagként magnézium-sztearátot, talkumot, sztearinsavat, hidrogénezett ricinusolajat, vagy kolloid szilícium-dioxidot alkalmazunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bevonóanyagként 1 mólrész etilakrilátot, 2 mólrész metilmetakrilátot és 0,1-0,2 mólrész trimetilamino-etil-metakrilátot tartalmazó, 100 000-200 000 relatív móltömegű ammónium-metakrilát kopolimert alkalmazunk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bevonóanyagként 1 mólrész etilakrilátot, 2 mólrész metil-metakrilátot és 0,1 mólrész trimetilamino-etil-metakrilátot tartalmazó; 150 000 relatív móltömegű ammónium-metakrilát kopolimer és 1 mólrész etilakrilátot, 2 mólrész metil-metakrilátot és 0,2 mólrész trimetilamino-etil-metakrilátot tartalmazó, 150 000 relatív móltömegüammónium-metakrilátkopolimerek 1 : ΙΟΙ 0 : 1 arányú keverékét alkalmazzuk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofil polimerként 20-30% metoxi, és 5-12% hidroxipropil csoportot tartalmazó, 2%-os vizes oldatban 3-100 000 cP közötti viszkozitású hidroxipropil-metilcellulózt alkalmazunk.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy kétrétegű mag esetében a hatóanyagot nem tartalmazó rétegben olyan hidroxipropil-metilcellulózt alkalmazunk, amelynek viszkozitása 2 tömeg%-os vizes oldatban 1000 cP-nál nagyobb.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás egyrétegű tabletta előállítására azzal jellemezve, hogy valamely gyógyászati hatóanyagot a készítendő bevonatlan tablettamag össztömegére vonatkoztatva 5-30 tömeg% hidroxipropil-metilcellulózzal és 0-90 tömeg% töltőanyaggal összekeverünk, a keverékhez közvetlenül, vagy legfeljebb 5 tömeg% kötőanyaggal való granulálás után legfeljebb 5 tömeg% csúsztató anyagot hozzákeverünk, majd préseléssel tablettamagokat állítunk elő, a magokat a felületükre vonatkoztatva 3-25 mg cm2 mennyiségű ammónium-metakrilát kopolimer filmmel bevonjuk, majd a bevonaton egy vagy több 0,01-1,0 mm2 keresztmetszetű furatot létesítünk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás kétrétegű tabletta előállítására azzal jellemezve, hogy valamely gyógyászati hatóanyagot a készítendő kétrétegű tablettamag hatóanyagot tartalmazó rétegének össztömegére vonatkoztatva 5-30 tömeg% hidroxipropil-metilcellulózzal és 0-90 tömeg% töltőanyaggal összekeverünk, a keverékhez közvetlenül, vagy legfeljebb 5 tömeg% kötőanyaggal való granulálás után legfeljebb 5 tömeg% csúsztató anyagot hozzákeverünk, majd préseléssel a kétrétegű tabletta hatóanyagot tartalmazó rétegeként szolgáló tablettamagot állítunk elő, a magokra 2%-os vizes oldatban 1000 cP-nál nagyobb viszkozitású hidroxipropilmetilcellulózból egy második réteget préselünk, vagy kívánt esetben a második réteget ezen réteg össztömegére vonatkoztatva 30-100 tömeg%, 2%-os vizes oldatban 1000 cP-nál nagyobb viszkozitású hidroxipropil-metilcellulózból, 0-70 tömeg% töltőanyagból, 0-5 tömeg% kötőanyagból és 0-5 tömeg% csúsztatóanyagból készített porkeveréknek, vagy granulátumnak a hatóanyagot tartalmazó tablettamagra való préselésével alakítjuk ki, az így előállított kétrétegű tablettamagok felületét 3-25 mg cm2 mennyiségű ammónium-metakrilát kopolimer filmmel bevonjuk, majd a bevonatnak hatóanyagot tartalmazó réteggel érintkező részén legalább egy furatot, és kívánt esetben a bevonatnak a hatóanyagot nem tartalmazó magréteggel érintkező részén egy vagy több furatot létesítünk.
16. Az 1-15. igénypontok szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a tablettamag bevonását az ammónium-metakrilát kopolimer vizes diszperziójával, vagy etilalkoholos, izopropilalkoholos, acetonos oldatával, vagy ezek keverékével végezzük.
Priority Applications (21)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9303504A HU213407B (en) | 1993-12-09 | 1993-12-09 | Process for producing tablet with diffusive-osmotic release |
| BE9401102A BE1009867A3 (fr) | 1993-12-09 | 1994-12-05 | Nouvelle composition pharmaceutique a liberation controlee par diffusion osmotique et son procede de preparation. |
| US08/341,209 US5543155A (en) | 1993-12-09 | 1994-12-05 | Diffusion-osmotic controlled drug-release pharmaceutical composition and process for preparing same |
| CA002137426A CA2137426A1 (en) | 1993-12-09 | 1994-12-06 | Diffusion-osmotic controlled drug-release pharmaceutical compositions and process for preparing same |
| FR9414633A FR2713484B1 (fr) | 1993-12-09 | 1994-12-06 | Nouvelle composition pharmaceutique à libération contrôlée par diffusion osmotique et son procédé de préparation. |
| YU71894A YU71894A (sh) | 1993-12-09 | 1994-12-08 | Novi farmaceutski preparat sa difuziono-osmotskom kontrolom oslobađanja leka i postupak za dobivanje istog |
| SK1524-94A SK279735B6 (sk) | 1993-12-09 | 1994-12-08 | Farmaceutický prípravok s difúzne-osmoticky riaden |
| UA94129146A UA34458C2 (uk) | 1993-12-09 | 1994-12-08 | Дифузійно-осмотична фармацевтична система з регульованим виділенням ліків (варіанти) |
| PL94306181A PL306181A1 (en) | 1993-12-09 | 1994-12-08 | Pharmaceutic composition of osmotically diffusive drug release process control and method of obtaining same |
| CZ19943099A CZ288014B6 (cs) | 1993-12-09 | 1994-12-08 | Farmaceutický přípravek s difuzně-osmotickým řízeným uvolňováním léčiva |
| AT94119482T ATE185693T1 (de) | 1993-12-09 | 1994-12-09 | Verfahren zur herstellung osmosisgesteuerter tabletten ohne verwendung von chlorierten kohlenwasserstoffen |
| JP6306737A JPH07277957A (ja) | 1993-12-09 | 1994-12-09 | 新規な拡散−浸透の制御の薬−放出性の製薬学的組成物及びその製法 |
| BG99252A BG61592B1 (bg) | 1993-12-09 | 1994-12-09 | Нов дифузионно-осмотичен фармацевтичен състав с контролирано освобождаване на лекарството и метод за получаването му |
| EP94119482A EP0662321B1 (en) | 1993-12-09 | 1994-12-09 | Method for producing osmosis-controlled tablets avoiding the use of chlorinated hydrocarbons |
| ITMI942484A IT1271122B (it) | 1993-12-09 | 1994-12-09 | Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato osmotico e per diffusione del farmaco e procedimento per la loro preparazione |
| ES09402519A ES2114423B1 (es) | 1993-12-09 | 1994-12-09 | Nuevas composiciones farmaceuticas de liberacion de farmaco controlada por difusion-osmosis y procesos para preparar las mismas. |
| HRP9303504A HRP940979A2 (en) | 1993-12-09 | 1994-12-09 | New diffusion-osmotic controlled drug-release pharmaceutical preparation and a process for the preparation of the same |
| GR940100549A GR1002349B (el) | 1993-12-09 | 1994-12-09 | Νεες φαρμακευτικες συνθεσεις διαχυτικα-οσμωτικα ελεγχομενης απελευθερωσης φαρμακου και μεθοδοι παρασκευης τους. |
| DE69421263T DE69421263T2 (de) | 1993-12-09 | 1994-12-09 | Verfahren zur Herstellung osmosisgesteuerter Tabletten ohne Verwendung von chlorierten Kohlenwasserstoffen |
| RU94043798A RU2133605C1 (ru) | 1993-12-09 | 1994-12-09 | Диффузионно-осмотическая фармацевтическая система с регулируемым выделением лекарства (варианты) и способ ее изготовления (варианты) |
| KR1019940033412A KR950016714A (ko) | 1993-12-09 | 1994-12-09 | 확산-삼투 조절 약물-방출 제약학적 조성물 및 그것의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9303504A HU213407B (en) | 1993-12-09 | 1993-12-09 | Process for producing tablet with diffusive-osmotic release |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9303504D0 HU9303504D0 (en) | 1994-04-28 |
| HUT69397A HUT69397A (en) | 1995-09-28 |
| HU213407B true HU213407B (en) | 1997-06-30 |
Family
ID=10984230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9303504A HU213407B (en) | 1993-12-09 | 1993-12-09 | Process for producing tablet with diffusive-osmotic release |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5543155A (hu) |
| EP (1) | EP0662321B1 (hu) |
| JP (1) | JPH07277957A (hu) |
| KR (1) | KR950016714A (hu) |
| AT (1) | ATE185693T1 (hu) |
| BE (1) | BE1009867A3 (hu) |
| BG (1) | BG61592B1 (hu) |
| CA (1) | CA2137426A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ288014B6 (hu) |
| DE (1) | DE69421263T2 (hu) |
| ES (1) | ES2114423B1 (hu) |
| FR (1) | FR2713484B1 (hu) |
| GR (1) | GR1002349B (hu) |
| HR (1) | HRP940979A2 (hu) |
| HU (1) | HU213407B (hu) |
| IT (1) | IT1271122B (hu) |
| PL (1) | PL306181A1 (hu) |
| RU (1) | RU2133605C1 (hu) |
| SK (1) | SK279735B6 (hu) |
| UA (1) | UA34458C2 (hu) |
| YU (1) | YU71894A (hu) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5472714A (en) * | 1993-09-08 | 1995-12-05 | Ciba-Geigy Corporation | Double-layered oxcarbazepine tablets |
| US6099562A (en) * | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
| CN1135265C (zh) | 1996-04-12 | 2004-01-21 | 诺沃奇梅兹有限公司 | 含酶颗粒及其生产方法 |
| US5922352A (en) * | 1997-01-31 | 1999-07-13 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily calcium channel blocker tablet having a delayed release core |
| US5837379A (en) * | 1997-01-31 | 1998-11-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| KR100522248B1 (ko) * | 1997-05-29 | 2006-02-01 | 동아제약주식회사 | 이중제어방출막구조의경구서방성제제및그제조방법 |
| US6485748B1 (en) | 1997-12-12 | 2002-11-26 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| US20030153607A1 (en) * | 1998-11-12 | 2003-08-14 | Smithkline Beecham P.L.C. | Novel composition and use |
| US20040081697A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-04-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
| US20040102486A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Novel method of treatment |
| WO2000033818A1 (en) | 1998-12-11 | 2000-06-15 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether |
| ES2302705T3 (es) * | 1999-12-23 | 2008-08-01 | Pfizer Products Inc. | Forma de dosificacion de farmaco distribuido por un hidrogel. |
| JP2003518487A (ja) | 1999-12-23 | 2003-06-10 | ファイザー・プロダクツ・インク | ヒドロゲル駆動型積層薬物製剤 |
| US6352721B1 (en) | 2000-01-14 | 2002-03-05 | Osmotica Corp. | Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system |
| US6753011B2 (en) | 2000-01-14 | 2004-06-22 | Osmotica Corp | Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system |
| ES2270982T3 (es) | 2000-02-04 | 2007-04-16 | Depomed, Inc. | Forma de dosificacion de nucleo y carcasa que se aproxima a una liberacion del farmaco de orden cero. |
| US6268368B1 (en) * | 2000-03-01 | 2001-07-31 | American Pharmaceuticals International | Anionic exchange polymer complexes of buspirone |
| US6399101B1 (en) | 2000-03-30 | 2002-06-04 | Mova Pharmaceutical Corp. | Stable thyroid hormone preparations and method of making same |
| CA2359812C (en) * | 2000-11-20 | 2004-02-10 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures |
| US20040062787A1 (en) * | 2001-12-17 | 2004-04-01 | Daley William Lionel | Therapeutic combination of amlodipineand benazepril/benazeprilat |
| US6419903B1 (en) * | 2001-08-20 | 2002-07-16 | Colgate Palmolive Company | Breath freshening film |
| US8329217B2 (en) * | 2001-11-06 | 2012-12-11 | Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft | Dual controlled release dosage form |
| US20030185882A1 (en) | 2001-11-06 | 2003-10-02 | Vergez Juan A. | Pharmaceutical compositions containing oxybutynin |
| US6645526B2 (en) | 2001-11-13 | 2003-11-11 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production |
| US20030099699A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-29 | Hanshew Dwight D. | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production |
| EP1467715B1 (en) * | 2002-01-15 | 2010-11-03 | Ucb Farchim S.A. | Formulations for oral administration of active compounds |
| US20030175346A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-09-18 | Anne Billotte | Osmotic delivery system |
| US7125563B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-10-24 | Dava Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same |
| JP3887588B2 (ja) * | 2002-08-30 | 2007-02-28 | 株式会社リガク | Ｘ線回折による応力測定法 |
| TW200517127A (en) * | 2003-08-07 | 2005-06-01 | Sb Pharmco Inc | Novel composition |
| WO2006007354A2 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-19 | Alza Corporation | A drug/polymer complex, preferably ciprofloxacin/hpmc, its method of manufacturing using lyophilization and its use in an osmotic device |
| GB2421431B (en) * | 2004-12-24 | 2007-10-10 | Aquasol Ltd | Dosing systems |
| ES2403069T3 (es) * | 2005-02-22 | 2013-05-13 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd | Composición oral de liberación controlada que contiene levetiracetam |
| WO2007019393A2 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Alza Corporation | Osmotic dosage forms comprising semipermeable membranes with polymer blends providing improved properties |
| US20070128281A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Patel Hasmukh B | Oral osmotic drug delivery system |
| US20070128280A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Patel Hasmukh B | Oral osmotic drug delivery system |
| US20070128282A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Patel Hasmukh B | Oral osmotic drug delivery system |
| US7714201B2 (en) * | 2006-12-22 | 2010-05-11 | Monsanto Technology Llc | Cotton variety 781000G |
| US7419684B2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-09-02 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | System and method for manufacturing oral osmotic drug delivery devices, and methods of administering same |
| WO2010017821A1 (en) * | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Daniel Bar-Shalom | Coated tablets with a remaining degradation surface over the time8 |
| AR076907A1 (es) * | 2009-05-13 | 2011-07-20 | Wyeth Llc | Composiciones con liberacion rapida de farmaco |
| EP2908803A1 (en) | 2012-10-16 | 2015-08-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Osmotic floating tablets |
| CN104721051B (zh) * | 2014-12-17 | 2018-03-20 | 镇江杏林医疗科技有限公司 | 理疗贴及其柱形膏的制作方法 |
| WO2016192680A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Triastek, Inc. | Dosage forms and use thereof |
| US11571391B2 (en) | 2018-01-09 | 2023-02-07 | Triastek, Inc. | Oral drug dosage forms compromising a fixed-dose of an ADHD non-stimulant and an ADHD stimulant |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
| NZ206600A (en) * | 1983-05-11 | 1987-01-23 | Alza Corp | Osmotic drug delivery device |
| US4612008A (en) * | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
| DE3438291A1 (de) * | 1984-10-19 | 1986-04-24 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Verfahren zur herstellung einer waessrigen ueberzugsmitteldispersion und ihre verwendung zum ueberziehen von arzneimitteln |
| GB8521494D0 (en) * | 1985-08-29 | 1985-10-02 | Zyma Sa | Controlled release tablet |
| US5271946A (en) * | 1988-04-20 | 1993-12-21 | Asta Pharma Aktiengesellschaft | Controlled release azelastine-containing pharmaceutical compositions |
| US5178866A (en) * | 1990-03-23 | 1993-01-12 | Alza Corporation | Dosage form for delivering drug to the intestine |
-
1993
- 1993-12-09 HU HU9303504A patent/HU213407B/hu not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-12-05 US US08/341,209 patent/US5543155A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-05 BE BE9401102A patent/BE1009867A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-12-06 CA CA002137426A patent/CA2137426A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-06 FR FR9414633A patent/FR2713484B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-08 YU YU71894A patent/YU71894A/sh unknown
- 1994-12-08 PL PL94306181A patent/PL306181A1/xx unknown
- 1994-12-08 UA UA94129146A patent/UA34458C2/uk unknown
- 1994-12-08 SK SK1524-94A patent/SK279735B6/sk unknown
- 1994-12-08 CZ CZ19943099A patent/CZ288014B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 BG BG99252A patent/BG61592B1/bg unknown
- 1994-12-09 AT AT94119482T patent/ATE185693T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 HR HRP9303504A patent/HRP940979A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1994-12-09 EP EP94119482A patent/EP0662321B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-09 RU RU94043798A patent/RU2133605C1/ru active
- 1994-12-09 GR GR940100549A patent/GR1002349B/el unknown
- 1994-12-09 IT ITMI942484A patent/IT1271122B/it active IP Right Grant
- 1994-12-09 KR KR1019940033412A patent/KR950016714A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-12-09 JP JP6306737A patent/JPH07277957A/ja active Pending
- 1994-12-09 DE DE69421263T patent/DE69421263T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-09 ES ES09402519A patent/ES2114423B1/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9303504D0 (en) | 1994-04-28 |
| EP0662321B1 (en) | 1999-10-20 |
| RU2133605C1 (ru) | 1999-07-27 |
| BG99252A (en) | 1995-09-29 |
| HUT69397A (en) | 1995-09-28 |
| PL306181A1 (en) | 1995-06-12 |
| US5543155A (en) | 1996-08-06 |
| HRP940979A2 (en) | 1997-02-28 |
| YU71894A (sh) | 1997-03-07 |
| ITMI942484A0 (it) | 1994-12-09 |
| JPH07277957A (ja) | 1995-10-24 |
| ES2114423B1 (es) | 1999-07-01 |
| RU94043798A (ru) | 1996-11-10 |
| BE1009867A3 (fr) | 1997-10-07 |
| BG61592B1 (bg) | 1998-01-30 |
| GR1002349B (el) | 1996-05-29 |
| FR2713484A1 (fr) | 1995-06-16 |
| ITMI942484A1 (it) | 1996-06-09 |
| DE69421263D1 (de) | 1999-11-25 |
| UA34458C2 (uk) | 2001-03-15 |
| FR2713484B1 (fr) | 1997-12-12 |
| ES2114423A1 (es) | 1998-05-16 |
| SK152494A3 (en) | 1995-07-11 |
| CZ288014B6 (cs) | 2001-04-11 |
| DE69421263T2 (de) | 2000-05-11 |
| CA2137426A1 (en) | 1995-06-10 |
| KR950016714A (ko) | 1995-07-20 |
| EP0662321A1 (en) | 1995-07-12 |
| IT1271122B (it) | 1997-05-26 |
| SK279735B6 (sk) | 1999-03-12 |
| CZ309994A3 (en) | 1995-07-12 |
| ATE185693T1 (de) | 1999-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU213407B (en) | Process for producing tablet with diffusive-osmotic release | |
| US6537573B2 (en) | Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine | |
| RU2179017C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения активных веществ (варианты) и способ ее получения (варианты) | |
| CN100402021C (zh) | 包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚并能提供活性成分的延迟释放的药物 | |
| JP2007521231A (ja) | 塩酸ブプロピオンの放出調節錠剤 | |
| JP2007517050A (ja) | アトモキセチン製剤 | |
| JP2015038126A (ja) | 経口薬送達システム | |
| JP2009543780A (ja) | 制御放出製剤およびキット | |
| WO2001051037A1 (en) | Osmotic device containing diltiazem and an ace inhibitor or diuretic | |
| WO2005041935A1 (en) | Pharmaceutical formulations containing quetiapine | |
| CZ155498A3 (cs) | Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním, způsob jeho výroby a použití polyethylenoxidu | |
| CA2470747C (en) | Extended release pharmaceutical tablet of metformin | |
| EP0527638A1 (en) | Compositions comprising diltiazem in sustained release form and hydrochlorothiazide in immediate release form | |
| JP2009517332A (ja) | アマンタジンおよび浸透塩を含有する浸透デバイス | |
| US20140010883A1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions of selective serotonin reuptake inhibitor | |
| KR20040083492A (ko) | 삼투성 전달 시스템 | |
| KR20210079216A (ko) | 시벤졸린 또는 이의 염을 포함하는 약학 제형 | |
| WO2009087663A2 (en) | Oral controlled release coated tablet | |
| JP2011140510A (ja) | 塩酸ブプロピオンの放出調節錠剤 | |
| WO2013168177A2 (en) | Osmotically controlled drug delivery systems |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |