ITMI942484A1 - Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato osmotico e per diffusione del farmaco e procedimento per la loro preparazione - Google Patents
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Abstract
L'invenzione riguarda una originale composizione farmaceutica a rilascio controllato osmotico e per diffusione del farmaco contenente un nucleo di compressa ad uno strato includente un rivestimento di pellicola polimera, un agente terapeuticamente attivo e un polimero idrofilo; se lo si desidera un nucleo di compressa a due stirati includente l'agente attivo ed il polimero idrofilo nel suo primo strato e un polimero idrofilo nel suo secondo strato almeno un foro sulla parte del rivestimento di pellicola in contatto con il nucleo o strato di nucleo contenente l'agente attivo; e se lo si desidera contenente uno o più fori nella su parte in contatto con il secondo strato contenente il polimero idrofilo, che comprende un copolimero di metacrilato di ammonio come materiale di rivestimento e idrossipropilmeti cellulosa come polimero idrofilo. La composizione secondo l'invenzione è utile per preparare compresse a rilascio controllato del farmaco contenenti come agenti attivi per esempio inibitori ?-adrenergici (per esempio propanololo) calcio antagonisti, (per esempio niedipina), inibitori dell'enzima convertasi dell'angiotensina (ACE) (per esempio captopril); prazosina; o nitroglicerolo, tutti usati in malattie cardiache e circolatorie; agenti attivi vasodilatatori (per esempio pentossifillina), agenti antiinfiammatori non steroidei (per esempio naproxene), farmaci analgesici (per esempio morfina) e farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale (per esempio ammitriptilina, buspirone). L'invenzione riguarda inoltre un procedimento per la preparazione delle suddette composizioni.
Description
"COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE A RILASCIO CONTROLLATO OSMOTICO PER DIFFUSIONE DEL FARMACO E PROCEDIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONE"
TESTO DELLA DESCRIZIONE
L'invenzione riguarda originali composizioni farmaceutiche a rilascio controllato osmotico per diffusione del farmaco. Più particolarmente il soggetto dell'invenzione é una compressa ad uno strato o a due strati rivestita superficialmente con una pellicola di copolimero di metacrilato di ammonio e contenente polimero o polimeri che si dissolvono in mezzi acquosi, dalla quale l'agente attivo viene rilasciato parzialmente per diffusione molecolare attraverso la parete del copolimero di metacrilato di ammonio, e parzialmente mediante pressione attraverso il foro o fori praticati sul rivestimento assieme con la dispersione acquosa o soluzione dei polimeri. L'invenzione riguarda anche un procedimento per la preparazione delle suddette composizioni.
Le composizioni note nella tecnica sono sistemi a rilascio osmotico del farmaco che sono divenute note nella tecnologia farmaceutica negli ultimi decenni. Le composizioni osmotiche preparate in conformità dei primi brevetti relativi (descrizioni dei brevetti statunitensi N.3.845.770 e 3.916.899 comprendevano l'agente attivo ed un rivestimento semipermeabile che lo circondava. Essendo permeabile all'acqua, il rivestimento rende possibile la penetrazione di acqua dall'ambiente nell'interno della composizione; tuttavia il rivestimento é impermeabile all'agente attivo e perciò impedisce alle molecole dell'agente attivo di passare fuori attraverso il rivestimento nell'ambiente. Cosi la fuoriuscita dell'agente attivo della composizione viene fornita da uno o più fori formati sul rivestimento. Durante il rilascio dell'agente attivo la composizione assorbe acqua dall'ambiente attraverso il rivestimento, quindi la soluzione o sospensione dell'agente attivo viene premuta fuori nell'ambiente attraverso l'apertura o aperture che sono presenti sul rivestimento sotto l'effetto della pressione osmotica che sì sviluppa nel sistema. Il ritmo di ripresa dell'acqua e di conseguenza il ritmo di rilascio dell'agente attivo sono determinati dalla permeabilità all'acqua della parete; oppure dalla differenza di potenziale tra la pressione osmotica, più particolarmente la differenza tra il potenziale chimico della soluzione formata entro la composizione e quello dell'ambiente rispettivamente (la diminuzione della pressione osmotica attraverso il rivestimento o la quantità di differenza dei potenziali chimici).
Tuttavia una composizione di questo tipo é utile soltanto per agenti attivi solubili in acqua o per sostanze leggermente solubili in acqua quando esse sono impiegate in miscela con additivi solubili in acqua cosiddetti osmotici (sostanze ausiliarie) . Un ulteriore inconveniente di queste composizioni consiste nel fatto che, dopo la cessazione della concentrazione di saturazione, la pressione osmotica entro la composizione diminuisce e perciò cambia l'ordine 0, vale a dire il regime costante nel tempo di rilascio dell'agente attivo, che é un grande vantaggio della composizione.
Per eliminare i suddetti inconvenienti é stata preparata una composizione secondo la descrizione del brevetto statunitense N. 4.111.202 che contiene due strati invece di uno strato avente proprietà osmotiche entro il rivestimento semipermeabile. Uno strato contiene l'agente attivo eventualmente in miscela assieme ad un additivo osmotico, mentre l'altro strato separato dal primo strato da una membrana elastica comprende soltanto additivo osmotico. Un foro viene praticato soltanto sul rivestimento semipermeabile esterno comprendente entrambi gli strati, dal lato dello strato che contiene l'agente attivo. Durante il rilascio dell'agente attivo, l'acqua si diffonde in entrambi gli strati attraverso il rivestimento semipermeabile,· sotto l'effetto dello sviluppo della pressione osmotica, la fuoriuscita per pressione della soluzione (o sospensione) formata nello strato contenente l'agente attivo inizia attraverso l'apertura formata nella parete. Questo strato viene allargato verso la membrana elastica sotto l'effetto della pressione osmotica dell'additivo che si dissolve entro lo strato che contiene soltanto additivo osmotico e viene separato dal primo strato dalla membrana elastica. Mentre si allarga questo strato spinge la soluzione o sospensione dell'agente attivo in avanti e la spreme completamente fuori dalla parte di camera dotata dell'apertura.
Benché queste composizioni abbiano completamente soddisfatto lo scopo desiderato, vale a dire di assicurare il rilascio di agenti attivi insolubili in acqua ad un ritmo stazionario, esse sono risultate inadatte per l'uso pratico. Infatti lo sviluppo di una membrana elastica che separo lo strato di additivo osmotico dallo strato di agente attivo e l'attaccamento rispettivamente dello strato contenente l'additivo osmotico assieme con lo strato comprendente l'agente attivo, richiedono soluzioni tecniche complicate che rendono la preparazione di queste composizioni altamente costosa.
In conformità della descrizione del brevetto statunitense N.4.327. 725 le difficoltà tecniche discusse sopra possono essere eliminate usando sostanze reticolate ad alto peso molecolare, i cosiddetti polimeri idrofili che si rigonfiano con la ripresa d'acqua, invece delle sostanze osmotiche a basso peso molecolare nello strato osmotico non contenente agente attivo. Infatti in questo caso la sostanza polimera si rigonfia con una brusca interfaccia sotto l'effetto della ripresa d'acqua e mentre spinge in avanti la soluzione o sospensione acquosa dello strato contenente l'agente attivo, la spreme fuori attraverso l'apertura che é presente sul rivestimento. Così la membrana elastica tra gli strati contenenti l'agente attivo e quello non contenente agente attivo può essere omessa in questa soluzione e si può preparare la compressa a due strati su scala industriale usando le attrezzature di compressatura a strati note ed impiegate da diversi decenni nella tecnologia della compressatura. Successivamente le compresse a due strati sono dotate di un rivestimento semipermeabile, generalmente impiegando soluzioni di esteri di cellulosa in cloruro di metilene e metanolo in una maniera nota dalle precedenti descrizioni brevettuali e quindi un foro di dimensione appropriata viene ricavato sul rivestimento nello strato contenente l'agente attivo.
In pratica tuttavia anche questa soluzione risultata essere inadatta poiché nei casi di rivestimenti semipermeabili usati, gli idrogeli impiegati sono incapaci di riassorbire una sufficiente quantità di liquido ad un ritmo appropriato attraverso il rivestimento per rigonfiarsi in misura tale come viene richiesto per spremere completamente fuori la soluzione acquosa o sospensione dell'agente attivo che si trova nell'altro strato attraverso l'apertura formata sul rivestimento. Allo scopo di risolvere il suddetto problema é stata sviluppata una composizione osmotica in cui lo strato non contenente agente attivo comprende anche una sostanza osmotica a basso peso molecolare in aggiunta 1 polimero rigonfiante. Così la pressione osmotica di questo strato viene aumentata e viene accelerato il flusso di entrata d'acqua. Questa composizione farmaceutica osmotica viene descritta nella descrizione di brevetto tedesco N.3.417.113 e nella descrizione di brevetto statunitense N.4.612.008.
La composizione secondo le suddette descrizioni brevettuali é una compressa a due strati rivestita con pellicola, uno strato della quale contiene l'agente attivo, una sostanza osmotica a basso peso molecolare, una sostanza osmotica ad alto peso molecolare e un polimero idrofilo; e l'altro strato di essa incorpora un polimero idrofilo osmotico e una sostanza osmotica a basso peso molecolare. Per assicurare il rilascio dell'agente attivo, viene praticato un foro sul rivestimento dal lato dello strato che comprende l'agente attivo.
Benché la suddetta composizione possa essere usata con successo per la preparazione di composizioni osmotiche ad azione prolungata, essa é afflitta da diverse proprietà non preferibili, la cui eliminazione potrebbe significare un progresso sostanziale nella preparazione di forme di dosaggio ad azione prolungata.
Una tale proprietà svantaggiosa di queste composizioni farmaceutiche risiede in esse nel fatto che, oltre al polimero idrofilo, si devono anche usare sostanze osmotiche a basso peso molecolare nello strato di placebo per aumentare il ritmo di penetrazione d'acqua attraverso il rivestimento semipermeabile. In definitiva ciò porta a un aumento nella massa di questo strato e come risultato finale ad un aumento nella massa della compressa ad una espansione della dimensione fisica della compressa stessa, che può essere poco conveniente all'ingerimento della compressa.
Un altro inconveniente comune di tutte le composizioni osmotiche note nella tecnica appare risiedere nel fatto che il rivestimento semipermeabile viene preparato da una soluzione del materiale di rivestimento in un solvente organico, vale a dire cloruro di metilene e metanolo. La ragione di ciò risiede nel fatto che gli inventori elencano molti polimeri che potrebbero essere utili per sviluppare il rivestimento semipermeabile, tuttavia in pratica vengono usati soltanto vari esteri di cellulosa per dissolvere i quali é indispensabile l'uso di solventi clorurati in conformità delle conoscenze nella tecnica.
Così per la preparazione delle composizioni osmotiche note nella tecnica si impiegano solventi clorurati che sono dannosi in grado crescente sia per la salute che per l'ambiente. Benché gli effetti dannosi di questi solventi possono essere eliminati mantenendo misure tecniche appropriate (posti di lavoro a flusso laminare, recupero dei solventi), ciò é accompagnato da un notevole aumento nei costi di produzione.
Un ulteriore inconveniente delle composizioni osmotiche a due strati risiede nel fatto che lo strato contenente l'agente attivo deve essere perforato. Se si perfora il cosi detto strato di placebo, l'agente attivo naturalmente non viene rilasciato, mentre perforando entrambi gli strati della compressa, lo strato di placebo viene anch'esso premuto fuori nel mezzo acquoso e perciò la compressa essenzialmente si comporta come un sistema osmotico semplice che non può fornire al spremitura completa dello strato contenente l'agente attivo. Per questa ragione si é anche usata una tale soluzione tecnica della preparazione delle compresse a due strati note che prevede di distinguere le due parti (metà) della compressa prima della perforazione ed assicura che soltanto il rivestimento che ricopre la parte di compressa che incorpora l'agente attivo venga perforato. Così un progresso notevole nella produzione della composizione verrebbe realizzato sviluppando una composizione in cui perforando entrambe le parti di compressa, soltanto lo strato contenente l'agente attivo viene spremuto fuori dalla compressa a causa della proprietà peculiare dello strato di spremitura osmotico. La perforazione su entrambe le parti della compressa é facile da realizzare dirigendo opportunamente il percorso della luce nei sistemi di foratura che usano un raggio laser .
Così una persona esperta nella tecnica di preparare composizioni a rilascio prolungato del farmaco considererebbe essere un progresso molto importante quello di abbandonare gli additivi osmotici in aggiunta al polimero osmotico nei sistemi di rilascio osmotico del farmaco, oppure eliminare l'uso dei solventi organici del tipo impiegato di solventi clorurati durante la formazione dei rivestimenti; nonché prevedere che, perforando entrambe le parti della compressa a due strati, la spremitura procede soltanto dallo strato che contiene l'agente attivo.
In conformità della presente invenzione viene prevista una composizione farmaceutica a rilascio controllato osmotico per diffusione del farmaco contenente un nucleo di compressa ad uno strato includente un rivestimento di pellicola polimera, un agente terapeuticamente attivo ed un polimero idrofilo, se lo si desidera un nucleo di compressa a due strati includente l'agente attivo ed il polimero idrofilo nel suo primo strato ed un polimero idrofilo nel suo secondo strato, almeno un foro sulla parte di rivestimento di pellicola in contatto con il nucleo o strato di nucleo contenente l'agente attivo, e se lo si desidera contenente uno o più fori nella sua parte in contatto con il secondo strato contenente il polimero idrofilo, che comprende un copolimero di metacrilato di ammonio come materiale di rivestimento ed idrossipropilmetilcellulosa come polimero idrofilo.
La presente invenzione é basata sul riconoscimento che la combinazione dell'effetto di diffusione con l'effetto osmotico fornisce risultati eccellenti.
Durante gli esperimenti tendenti ad eliminare i suddetti problemi é stato sorprendentemente trovato che tutti e tre i compiti possono essere risolti preparando una composizione di rilascio del farmaco contemporaneamente diffusiva ed osmotica al posto di una composizione di rilascio del farmaco soltanto osmotica. Così copolimeri di metacrilato di ammonio, finora usati come materiali di rivestimento di composizioni farmaceutiche controllate per diffusione secondo la tecnica nota, vengono impiegate per rivestire le compresse mentre la idrossipropilmetilcellulosa viene impiegata come materiale di rigornflamento idrofilo. In questa maniera il rilascio dell'agente attivo dalla composizione per diffusione viene da una parte assicurato; e d'altra parte vengono praticati fori sul rivestimento e si prevede con ciò che nell'interno della composizione la soluzione o sospensione dell'agente attivo venga rilasciata dalla composizione anche mediante spremitura attraverso i fori sotto la pressione che si sviluppa a causa del rigonfiamento della idrossipropilmetilcellulosa.
Copolimeri di metacrilato di ammonio usati nel rivestimento delle composizioni a rilascio osmotico e per diffusione del farmaco di questo nuovo tipo, sono impiegati fin dalla metà degli ani 50 nell'industria farmaceutica. Per la preparazione di composizioni ad azione prolungata vengono principalmente impiegati quei copolimeri che sono completamente insolubili in acqua ma permeabili in varia misura e forniscono cosi la diffusione di molecole dell'agente attivo.
Tali copolimeri vengono elencati qui appresso.
Copolimero RL di metacrilato di ammonio (Eudragit RL) Copolimero di metacrilato di ammonio tipo A - USP/NF Copolimero RL di amminoalchilmetacrilato JSP I (Etilacrilato)- (metilmetacrilato)-(trimetilammonio)-etilmetacrilato) (1:2:0,2) copolimero, peso molecolare 150.000 prodotti commercialmente disponibili (Rtìhm Pharma, Weiterstadt):
Eudragit RS 100: polimero solido
Eudragit RI 12,5: soluzione al 12,5% in solvente
Eudragit RL 30 D: dispersione acquosa al 30%
Copolimero RS di metacrilato di ammonio (Eudragit RS) (Copoliraero ammonio metacrilato, tipo B -USP/NF) (Copolimero RS amminoalchilmetacrilato - JSP I)
(Copolimero etilacrilato) - (metilmetacrilato)-(trimitilammonio) etilmetacrilato (1:2:0,1) peso molecolare 150.000.
Prodotti commercialmente disponibili:
Eudragit RS 100: copolimero solido
Eudragit RS 12,5: soluzione al 12,5% in solvente
Eudragit RS 30 D: dispersione acquosa al 30%
Pellicole preparate da copolimeri RL/RS di metacrilato di ammonio sono insolubili in acqua e nei succhi digestivi ma rigonfiano e sono permeabili alle sostanze dissolte. Ciò significa che, quando usati in conformità della tecnica nota, il rilascio dell'agente attivo procede per diffusione attraverso queste pellicole. La sigla RL significa la proprietà che la pellicola è facilmente permeabile, mentre la sigla RS indica una pellicola difficilmente permeabile. Tra pH2 e pH8 i gruppi di ammonio quaternario dei copolimeri vengono completamente dissociati; così la permeabilità delle pellicole è indipendente dal valore pH e può essere controllata variando il rapporto di mescolamento dei due polimeri. Il fabbricante indica il campo di utilizzazione dei copolimeri Eudragit RL/RS come segue: rivestimento di scheletri di compresse per regolare il profilo iniziale di rilascio; rivestimento di palline, granulati (prodotti granulari) cristalli; preparazione di granulati o palline prospetto della Ròhm Pharma GmbH Weisterstadt , (Info RL/RSD-1)
Così 1'utilizzabilità dei copolimeri di metacrilato di ammonio è stata finora conosciuta soltanto per la produzione di forme di dosaggio ad azione prolungata controllate per diffusione. La loro utilizzazione per preparare composizioni di rilascio del farmaco osmotico e per diffusione non è stata ne descritta ne suggerita nella tecnica precedente.
Un altro componente indispensabile dell'originale sistema di rilascio del farmaco secondo la presente invenzione è la idrossipropilmetilcellulosa HPMC. Usando HPMC in compresse rivestite con pellicola di copolimero di metacrilato di ammonio oltre all'agente attivo e nello strato di spremitura osmotico, la ripresa d'acqua attraverso il rivestimento e rispettivamente la pressione di rigonfiamento o la pressione osmotica che si sviluppano entro le compresse sono capaci di fornire il rilascio dell'agente attivo ad un ritmo appropriato sia per diffusione attraverso la pellicola cosi come per spremitura attraverso l'apertura praticata nel rivestimento. Infatti come è noto nella tecnica, le pellicole di copolimero di metacrilato di ammonio sono permeabili all'agente attivo ed ad altri additivi a basso peso molecolare (per esempio cloruro di sodio e di potassio, lattosio, mannitolo o simili) , vale a dire le così dette sostanze osmotiche oltre all'acqua. Usando queste sostanze assieme con l'agente attivo nelle compresse, non si può assicurare la pressione osmotica necessaria per il rilascio dell'agente attivo all'interno della compressa, poiché questi additivi osmotici a basso peso molecolare si diffondono rapidamente attraverso il rivestimento.
Simultaneamente le pellicole di copolimero di metacrilato di ammonio essendo permeabili alle piccole molecole, sono impermeabili agli HPMC ad alto peso molecolare. Così la loro pressione di rigonfiamento o rispettivamente pressione osmotica viene diminuita soltanto dal loro scarico attraverso il foro praticato sul rivestimento; d'altra parte a causa dell'elevata forza di gel dei polimeri HPMC, si può ottenere usando questi polimeri da soli o soltanto in una concentrazione superiore al 30% in peso nella parte di compressa di spremitura osmotica, che il materiale dello strato di spremitura non venga pressato fuori dalla compressa malgrado la perforazione di entrambe le parti della compressa.
I polimeri HPMC utili per le composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione vengono usati per la preparazione di composizioni farmaceutiche fin dagli anni 60. Secondo la tecnica nota questi polimeri idrofili vengono usati per aumentare la viscosità di soluzioni acquose o sospensioni, per preparare scheletri e matrici di compresse idrofile, inoltre come leganti delle compresse tradizionali e per rivestire con pellicola compresse .
I polimeri HPMC commercialmente disponibili differiscono l'uno dall'altro nel rapporto di gruppi idrossipropile (gruppi HPR) rispetto ai gruppi metile ME oppure nella viscosità delle loro soluzioni acquose, vale a dire essenzialmente nei pesi molecolari dei polimeri. Le richieste di qualità di vari tipi di HPMC utili per al preparazione di composizioni farmaceutiche sono stati descritti in maggiore dettaglio nelle prescrizioni della farmacopea degli Stati Uniti. La connessione tra nomi commerciali, nomi della farameopea e parametri caratteristici di vari tipi di HPMC vengono riassunti nella Tabella 1. Attualmente tipi di HPMC sono disponibili sul mercato da parte della società americana DOW Chemical Co. sotto il nome commerciale di Methocel e da parte della società giapponese Shin-Etsu Chemical Co. sotto il nome commerciale di Metolose.
Tabella 1
Relazioni tra i nomi e i parametri di qualità dei polimeri HPMC
Il regime di idratazione del polimero è direttamente proporzionale, e la forza di gel del polimero è inversamente proporzionale, al rapporto di gruppi idrossipropilici introdotti rispetto ai gruppi idrossile liberi della catena polisaccaride della cellulosa. Naturalmente la forza di gel è anche in proporzione diretta al peso molecolare del polimero e al valore della viscosità misurata in soluzione acquosa al 2%. La viscosità dei polimeri HPMC commercialmente disponibili con il peso molecolare più basso è 5 cP (denominato Methocel E5) e 3 cP (denominato Metolose 60SH-3) rispettivamente, mentre polimeri HPMC aventi il peso molecolare più elevato sono Methocel K100M (con una viscosità di 100.000 cP) e Metolose 60SH 4000, 65SH 4000 e 90SH 4000 (ciascuno avente una viscosità di 4000 cP.
Nelle composizioni ad azione prolungata secondo la presente invenzione si può usare uno qualsiasi dei polimeri HPMC nelle compresse ad uno strato o nello strato contenente l'agente attivo delle compresse a due strati, mentre i polimeri HPMC a peso molecolare più elevato aventi una viscosità superiore a 1 cP in soluzione acquosa al 2% sono soltanto adatti nello strato di spremitura osmotico delle compresse a due strati.
Il regime di rilascio del farmaco dalla composizione farmaceutica secondo la presente invenzione viene determinato da due fattori: la diffusione dell'agente attivo attraverso il rivestimento di compressa e la sua spremitura sottoforma di una soluzione o sospensione, che procede attraverso il foro praticato sul rivestimento sotto l'effetto della pressione osmotica differenziale. Il rilascio di farmaco dalle compresse diventa stazionario dopo uno stato non stazionario di transizione quando le molecole di acqua si diffondono attraverso il rivestimento nell'interno della compressa, dissolvono l'agente attivo e inoltre rigonfiano e dissolvono la HPMC. In questo stato stazionario il regime di rilascio del farmaco può essere descritto dalle seguenti correlazioni .
Nei caso di compressa ad uno strato
Rilascio del farmaco per diffusione:
in cui dirio/dt significa il regime di rilascio del farmaco per diffusione (MT<-1>)
A è la superficie della compressa (L<2>)
Ct è la concentrazione di saturazione dell' agente attivo (M/L3)
kD significa la costante di regime di diffusione dell'agente attivo (ML<-2>T<-1>)
h è lo spessore del rivestimento (L)
M,L,T sono le dimensioni di peso, lunghezza e tempo, rilascio osmotico del farmaco:
in cui dm0/dt significa il regime di rilascio osmotico del farmaco(MT<-1>)
dv/dt significa il regime di diffusione dell'acqua nella compressa (MT<-1>)
C è la concentrazione di agente attivo del liquido che è presente nella compressa (ML<-3>)
Δπ significa la caduta di pressione osmotica attraverso il rivestimento della compressa (ML<-1>T<-2>)
kv è il coefficiente di regime di diffusione dell'acqua (ML<-2>T-
Il regime totale di rilascio del farmaco dalla composizione viene definito dalla somma di rilascio del farmaco per diffusione più rilascio del farmaco per osmosi
oppure poiché Ct = C quando l'agente attivo si dissolve in acqua che si diffonde attraverso il rivestimento della pellicola è perciò
in cui dm/dt è il regime totale di rilascio del farmaco dalla compressa (MT<-1>)
Nel caso di compressa a due strati
Rilascio del farmaco per diffusione:
in cui AA significa la superficie della parte di compressa che contiene l'agente attivo (L<2>)
Rilascio osmotico del farmaco:
in cui dVA/dt significa il regime di diffusione dell'acqua nella parte di compressa che contiene l'agente attivo (MT<-1>)
DVp/dt significa il regime di diffusione dell'acqua nella parte di placebo della compressa (MT<-1>)
AP è la superficie della parte di placebo della compressa (L<2>) πΑ significa la caduta di pressione osmotica attraverso il rivestimento della parte di compressa che contiene l'agente attivo (ΜL<1>τ<-2 >)
πΡ è la caduta di pressione osmotica attraverso il rivestimento della parte di placebo (ML<-1>T<-2>)
Il regime totale di rilascio del farmaco da una compressa a due strati viene definito dalla somma di rilascio del farmaco per diffusione più il rilascio del farmaco per osmosi:
Così il rilascio del farmaco dalle compresse secondo la presente invenzione si verifica per diffusione molecolare attraverso il rivestimento intatto dipendendo dalla diffondibilità dell'agente attivo attraverso la pellicola di poliacrilato da una parte; e mediante la forza di trasmissione della pressione osmotica e di rigonfiamento del polimero che si sviluppa nell'interno della compressa attraverso il foro praticato sul rivestimento della compressa d'altra parte.
Per il funzionamento della composizione è sufficiente praticare un singolo foro sul rivestimento che ricopre la parte di compressa che contiene l'agente attivo, benché il funzionamento della composizione non venga influenzato stabilendo simultaneamente un foro anche sul rivestimento che ricopre l'altro strato di compressa non contenente agente attivo. Se lo si desidera si possono sviluppare diversi fori sulla parte di compressa che contiene l'agente attivo o su entrambe le parti di compressa. I fori possono essere formati ugualmente sia usando un dispositivo di perforazione meccanico che una attrezzatura di perforazione che lavora con raggi laser.
La qualità e la quantità dei tipi di HPMC da impiegare nei due strati di compressa, e inoltre la qualità del copolimero di metacrilato di ammonio da usare nel rivestimento di pellicola, lo spessore del rivestimento nonché la dimensione del foro o fori, possono essere determinati da una persona esperta nella tecnica effettuando soltanto pochi esperimenti sulla base delle conoscenze descritte nella presente invenzione.
Se lo si desidera le compresse preparate in questa maniera, che sono utili per l'uso terapeutico per se stesse, possono essere dotate di un ulteriore rivestimento solubile in acqua e di una iscrizione a scopo di identificazione.
nel caso in cui si desidera formare un foro soltanto sulla parte di compressa che contiene l'agente attivo, entrambe le parti di compressa devono essere rese distinguibili colorando uno od entrambi i granulati oppure usando un dispositivo di compressatura con forme differenti; inoltre quando si impiegano colori differenti, il rivestimento di poliacrilato che controlla il rilascio del farmaco deve essere trasparente per rendere riconoscibili durante la foratura gli strati individuali (strati separati). Quando si formano fori su entrambe le parti delle compresse, il rivestimento di poliacrilato può anche essere colorato e in questo caso si può eliminare la colorazione delle compresse dopo la foratura.
La struttura delle compresse a due strati viene illustrata nelle Figure da 3 a 6. Numeri di riferimento ulteriori su tali figure sono i seguenti: 14 parte di compressa che contiene l'agente attivo ed HPMC; 15 parte di compressa che non contiene agente attivo; 16 apertura sul rivestimento della parte di compressa che contiene l'agente attivo; 17 apertura sul rivestimento della parte di compressa che non contiene agente attivo .
La composizione secondo la presente invenzione è utile per la produzione di compresse ad azione prolungata con un ambito molto ampio di agenti attivi. La sua utilizzazione è limitata soltanto da una eventuale incompatibilità tra l'agente attivo ed HPMC o copolimeri di metacrilato di ammonio rispettivamente; oppure nel caso in cui una singola dose richiesta supera 1500 mg poiché la dimensione fisica della composizione preparata in questa maniera rende quasi impossibile la sua ingestione.
Il procedimento secondo la presente invenzione è preferibilmente utile in modo particolare per la preparazione di composizioni ad azione prolungata contenenti agenti attivi usati per il trattamento di malattie croniche.
Agenti attivi di questo tipo sono inibitori β-adrenergici usati nelle malattie cardiache e circolatorie come per esempio propranololo, vale a dire chimicamente 1-[(1-metiletil) ammino] -3-(1-naftalenilossi) -2-propanolo; metoprololo, vale a dire 1—[4— (2— metossietil) fenossi] -3-[(1-metiletil) ammino] -2-propanolo; ossoprenololo, vale a dire 1- [(metiletil) ammino]-3- [2- (2-propenilossi )fenossi-2-propanolo; pindololo, vale a dire 1-(1H-indol-4-ilossi) -3- [(metiletil) ammino]-2-propanolo; calcioantagonisti, come per esempio nifedipina, vale a dire estere dimetilico dell' acido 1,4-diidro-2, 6-dimetil-4- (2-nitrofenil) -3,5-piridindicarbossilico; diltiazem, vale a dire (2S-cis)-3-(acetilossi) -5-[2- (dimetilammino)-etil]-2, 3-diidro-2- (4-metosiifenil) -1,5-benzotiazepin-4 (5H)-one; verapamil, vale a dire a- {3-[[2- (3,4-dimetossifenil)-etil ]metilaminino]propil}-3, 4-dimetossi-α-Ι- (metiletil) -benzenacetonitrile; nicardipina, vale a dire metile-2- [metil(fenilmetil) ammino] etilestere; dell'acido 1,4-diidro-2, 6-dimetil-4- (3-nitrofenil )-3,5-piridin dicarbossilico; nitrendipina, vale adire etilmetil estere dell'acido 1,4-diidro-2, 6-dimetil-4- (3-nitropenil)-3, 5-piridin dicarbossilico; felodipina, vale a dire etilmetil estere dell'acido 4- (2,3-dicloropenil )-1,4-diidro-2, 6-dimetil-3, 5-piridin dicarbossilico; gallopamil, vale a dire ct-{3-[[2- (3,4-dimetossifenil) etil]metilamminopropil] -3,4, 5-trimetossi-a- (1-metiletil )-benzenacetonitrile; i cosiddetti agenti attivi di nitrato organico, come per esempio isosorbide di nitrato, vale a dire 1,4:3, 6-dianidro-D-glucitol-dinitrato; isosorbide 5-mononitrato, vale a dire 1,4:3,6-dianidro-D-glucitol-5-nitrato; nitroglicerolo, vale a dire 1, 2,3-propantriol-trinitrato; i cosiddetti ACE inibitori (enzima convertasi dell' angiotensina) , per esempio captopril, vale a dire (S)-1- {3-mercapto-2-metil-lossopropil) -L-prolina; enapril, vale a dire (S)-1-{N-[(etossicarbonil )-3-penilpropil] alanil}-L-prolina; i cosiddetti agenti attivi alfa-agonisti centrali, per esempio prazosina, vale dire 1- (4-animino-6,7-dimetossi-2-chinazolinil) -4- (2-furanilcarbonil )piperazina; terazosina, vale a dire 1- (4-amm.ino-6,7-dimetossi-2-chinazolinil )-4-[(tetraidro-2-furanil)carbonili piperazina; i cosiddetti agenti attivi di abbassamento del livello di lipidi, per esempio gem-fibrozil, vale a dire acido 5- (2,5-dimetilfenossi )-2,2-dimetilpentanonico; lovastatina, vale a dire 1, 2,3,7,8,8a-esaidro-3, 7-dimetil-8- [2-tetraidro-4-idrossi-6-osso-2H-piran-2-il )etil]-1-naf talenil estere dell' acido 1S- [la (R+),3α,7β,8P(2S*,4S*),8α-β] -2-metilbutanoico; i cosiddetti agenti attivi anticoagulanti, per esempio ticlopidina, vale a dire 5- [{2-clorofenil )metil]-4,5, 6,7-tetraidrotieno [3,2-clpiridina; i cosiddetti agenti attivi vasodilatori, per esempio pentossif illina, vale a dire 3,7-diidro-3 ,7-dimetil-l- (5-ossoesil) -lH-purin-2, 6-dione; i cosiddetti agenti attivi antiulcera, per esempio cimetidina, vale a dire N-ciano-N"-{2- [[(5-metil-lH-imidazol-4-il )-metil] tio] etil}-guanidina; ranitidina, vale a dire N-2-{ [[5- [(dimetilaminino)metil]-2-furanil ]metil ]tio]etil} N"-metil-2-nitro-l, 1-etendiammina; i cosiddetti agenti antiinfiammatori non steroidei, per esempio diclofenac, vale a dire acido 2-[(2,6-dicloro-fenil)ammino]benzenacetico; naproxen, vale a dire acido (S)-6-metossi-a-metil-2-naftalenacetico; sulindac, vale a dire acido (Z)-5-fluoro-2-metil-l-{[4-metilsulf inil)fenil]metilene}-lH-indene-3-acetico; le cosìdette antiistamine, per esempio dimetindene, vale a dire N,N-diraetil-3-[1-(2-piridinil)etil]-lH-indene-2-etanammina; astemizolo, vale a dire 1-[(4-fluorofenil)metil]-N-{1-[2-(4-metossifenil)etil]-4-piperidinil}-lH-benzimidazolo-2-ammina; terfenadina, vale a dire a-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-(idrossidifenilmetil)-1-piperidinbutanolo; cetirizina, vale a dire acido {2-[4-[(4-clorofenil) fenilmetil]-1-piperazinil]etossi acetico; i cosiddetti antiasmatici, per esempio albuterolo, vale a dire (^-{[(Ι,Ι-dimetiletil) -ammino]metil}-4-idrossi-l,3-benzendimetanolo; terbutalina, vale a dire 5—{2—[(1,1-dimetiletil)ammino]-1-idrossietil}-l, 3-benzendiolo; teofillina, vale a dire 3,7-diidro-1,3-dimetil- lH-purina-2,6-dione; varie sostanze analgesiche, per esempio morfina, vale a dire (5α, 6a)-7,3-dideidro-4,5-epossi-l7-metilmorfinano-3, 6-diolo; codeina, vale a dire (5α, 6ot)-7,8-dideidro-4,5-epossi-3-metossi-17-metil-morf inan-6-olo; agenti sul sistema nervoso centrale, per esempio amitriptilina, vale a dire 3- (10,ll-diidro-5H-dibenzo[a,d]cicloetten-5-ilidene)-N,N-dimetil-1-propanamm.ina; e buspirone, vale a dire 8-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil ]-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dione; carbamazepina, vale a dire 5H-dibenz[b,f]azepina-5-carbossammide e simili. Il rilascio del farmaco delle composizioni secondo la presente invenzione può essere facoltativamente controllato entro un intervallo da poche ore fino a pochi giorni variando i parametri che influenzano il regime di rilascio (qualità e quantità di HPMC; qualità e spessore della pellicola di copolimero di metacrilato di ammonio; dimensione e numero dei fori). Tuttavia sulla base di punti di vista pratici è opportuno regolare il tempo di rilascio ad una durata da 4 a 24 ore.
L'invenzione viene illustrata in dettaglio dai seguenti esempi non limitativi.
Esempio 1
Compresse rotonde di forma biconvessa con un diametro di 8 min vengono preparate contenenti 8 mg di base di salbutamolo (chimicamente α-{ [(1,1-dimetiletil)ammino]metil}-4-idrossi-l,3-benzendimetanolo) come agente attivo; 160 mg di lattosio monoidrato come materiale di riempimento; 6 mg di polivinilpirrolidone (Povidone K-90 GAF) come materiale legante; 20 mg di idrossipropilmetilcellulosa (Methocel K15M Colorcon) in soluzione acquosa al 2% con una viscosità di 15000 cP come polimero idrofilo; 2 mg di stearato di magnesio e 4 g di talco come lubrificanti. Le compresse vengono rivestite in un tradizionale bollitore per pillole con una pellicola di copolimero di metacrilato di ammonio contenente i seguenti ingredienti (copolimero AM significa compolimero di metacrilato di ammonio).
Il rivestimento delle compresse viene effettuato fino a raggiungere una copertura di 7 mg/cm<2>, il che significa 14,3 mg di peso di rivestimento su ciascuna compressa. Su una parte delle compresse rivestite viene praticato un foro del diametro di 0,5 mm, dopo di che si determina il regime di rilascio dell'agente attivo sia per le compresse non forate che per quelle forate usando una apparecchiatura di analisi della dissoluzione con mescolatore a pala ad un regime di agitazione di 100 giri al minuto e con 900 mi di acido cloridrico 0,1 N. Si ottengono i seguenti risultati delle misurazioni:
Si possono trarre le seguenti conclusioni dai risultati sperimentali:
nel caso del rivestimento di copolimero AM RL facilmente permeabile, l'acqua si diffonde attraverso il rivestimento fino all'interno della compressa, e dissolve il salvbutamolo. Il rilascio del salbutamolo procede parzialmente per diffusione attraverso il rivestimento (vedere i dati di dissoluzioni delle compresse non perforate}, parzialmente per effetto della pressione osmotica che si sviluppa nella compressa spremendo fuori attraverso il foro.
La permeabilità del rivestimento può essere controllata mescolando il copolimero AM RL col copolimero AM RS, tuttavia la pellicola preparata in questa maniera non è semipermeabile poiché è permeabile anche all'agente attivo oltre all'acqua. Una quantità del 66% di salbutamolo viene rilasciata per diffusione entro 6 ore, mentre un ulteriore circa 30% dell'agente attivo viene spremuto fuori attraverso l'apertura praticata sul rivestimento per effetto della pressione osmotica. I dati di dissoluzione vengono illustrati graficamente nella Fig. 7.
Esempio 2
Esempio di confronto
Le compresse secondo l'Esempio 1 pesanti 200 mg ciascuna e contenente 8 mg di base di salbutamolo ciascuna come agente attivo, vengono preparate omettendo il polimero idrofilo, vale a dire 20 mg di HPMC dalla composizione e sostituendo al suo posto ulteriori 20 mg di lattosio monoidrato. Le compresse vengono dotate in modo simile di una quantità di 7 mg/cm<2 >di rivestimento indicato come II nell'Esempio 1. Quindi dopo aver praticato un foro di 0,5 mm di diametro su una parte delle compresse, si misura il rilascio del farmaco delle compresse non forate e di quelle forate.
Secondo questi esami, 6% dell'agente attivo viene rilasciato dalle compresse non forate mentre il rilascio dell'agente attivo è dell' 8% dalle compresse forate durante 6 ore in opposizione al valore misurato rispettivamente di 67% o 96% usando il rivestimento II dell'Esempio 1. Così è stato provato da questo esempio che non si verifica il rilascio di farmaco ne per diffusione ne osmotico senza l'uso di HPMC come polimero idrofilo che si rigonfia per effetto dell'acqua.
Esempio 3
Si preparano compresse rotonde di forma biconvessa di 9 mm di diametro che contengono 30 mg di nifedipina (chimicamente dime tilestere dell'acido 1,4-diidro-2, 6-dimetil-4- (2-nitrofenil) -3, 5-piridin-dicarbossilico) come agente attivo; 211 mg di lattosio monoidrato come materiale riempitivo; 30 mg di HPMC del tipo 2208 in una soluzione acquosa al 2% con una viscosità di 15000 cP come polimero idrofilo; 1 mg di biossido di silicio colloidale, 2 mg di stearato di magnesio e 6 mg di talco come lubrificanti. Le compresse vengono rivestite usando la seguente dispersione di rivestimento acquosa: parti in peso
Si applica una quantità di 22,3 mg di rivestimento a pellicola sulle compresse che corrisponde a 7 mg/cm<2 >di materiale di rivestimento, quindi si pratica un foro di 0,5 min sul rivestimento.
Il rilascio di farmaco delle compresse viene determinato usando acido cloridrico 0,1 N come mezzo ad una temperatura di 37°C in un mescolatore a pala di tipo 2 secondo la USP ad un regime di agitazione di 100 giri al minuto. La quantità di agente attivo rilasciato dalle compresse come funzione della durata della dissoluzione è la seguente:
I dati di dissoluzione vengono illustrati graficamente nella Fig. 8.
Esempio 4
Si preparano compresse a due strati rotonde di forma biconvessa di 8 mm di dimensione, uno strato delle quali contiene 30 mg di nifedipina come agente attivo; 142 mg di lattosio monoidrato come materiale riempitivo; 8 mg di idrossipropilcellulosa come materiale legante; 20 mg di HPMC tipo 2208 avente una viscosità di 4000 cP in soluzione acquosa al 2% come polimero idrofilo; 1 mg di biossido di silicio colloidale, 2 mg di stearato di magnesio e 5 mg di talco come lubrificanti; mentre l'altro strato della compressa contiene 42 mg di HPMC che é identico al materiale usato sopra, vale a dire HPMC tipo 2208 avente una viscosità di 4000 cP in soluzione acquosa al 2%. Le compresse vengono rivestite usando la seguente sospensione di rivestimento (copolimero AM significa copolimero di metacrilato di ammonio) .
Il rivestimento delle compresse viene effettuato fino a raggiungere un peso di rivestimento di 28 mg/compressa (9,8 mg/cm<2>) . Dopo di ciò si pratica un foro di 0,5 mm di diametro sulla parte gialla contenente l'agente attivo delle compresse.
Il rilascio di farmaco delle compresse viene misurato usando il metodo descritto nell'Esempio 3. I risultati di queste misurazioni vengono illustrate in Fig.8.
I dati quantitativi sono i seguenti:
Esempio 5
Si prepara una compressa a due strati secondo l'Esempio 4 in maniera tale che gli ingredienti dello strato che contiene l'agente attivo sono completamente identici mentre lo strato che non contiene agente attivo contiene: 25 mg di idrossipropilmetilcellulosa tipo 2906 avente una viscosità di 4000 cP in una soluzione acquosa al 2% come polimero idrofilo; 25 mg di cellulosa microcristallina come materiale riempitivo insolubile in acqua; 1,8 mg di poliossietilenglicole 6000 come materiale legante; e 0,2 mg di stearato di magnesio come lubrificante-Successivamente le compresse a due strati vengono rivestite fino a raggiungere un peso di rivestimento di 4 mg ciascuna usando una soluzione acquosa di idrossipropilmetilcellulosa tipo 2910 avente una viscosità di 6 cP in soluzione acquosa al 2% e quindi ottenendo un ulteriore peso di rivestimento di 28 mg {9,8 mg/cm<2>) usando una dispersione di rivestimento dei seguenti ingredienti (copolimero AM significa copolimero di metacrilato di ammonio). La quantità di questo rivestimento intermedio di idrossipropilmetilcellulosa ammonta a circa 1-5 mg/cm<2>.
In una parte delle compresse si pratica un foro di 0,3 mm di diametro sul lato della compressa che contiene l'ingrediente attivo; e due fori vengono praticati su entrambi i lati di un'altra parte delle compresse. Il rilascio del farmaco delle compresse viene determinato come descritto nell'Esempio 3. I risultati sperimentali vengono illustrati sulle curve della Fig. 9.
Esempio 6
Si preparano compresse a due strati producendo compresse con doppia quantità, vale a dire 60 mg di agente attivo dai granulati descritti nell'Esempio 5. In questo caso il diametro delle compresse é 10 min mentre il loro peso é il doppio rispetto a quello delle compresse secondo l'Esempio 5, vale a dire 520 mg. Quindi le compresse a due strati vengono rivestite fino a ottenere un peso di rivestimento di 4 mg ciascuna usando una soluzione acquosa di idrossipropilmetilcellulosa tipo 2910 avente una viscosità di 6 cP in soluzione acquosa al 2% e successivamente fino a raggiungere ulteriori 28 mg di peso di rivestimento usando una dispersione di rivestimento dei seguenti ingredienti (copolimero AM significa copolimero di metacrilato di ammonio).
Si pratica un foro di 0,3 mm di diametro ciascuno sul lato contenente l'ingrediente attivo di una parte delle compresse; e si praticano due fori su entrambi i lati di un'altra parte di compresse. Il rilascio del farmaco delle compresse viene determinato come descritto nell'Esempio 3. Si ottengono i seguenti dati di dissoluzione:
Claims (31)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica a rilascio controllato osmotico e per diffusione del farmaco contenente un nucleo di compressa ad uno strato includente un rivestimento di pellicola polimera, un agente terapeuticamente attivo ed un polimero idrofilo; se lo si desidera un nucleo di compressa a due strati includente agente attivo e polimero idrofilo nel suo primo strato e un polimero idrofilo nel suo secondo strato; almeno un foro sulla parte del rivestimento di pellicola in contatto con il nucleo o strato di nucleo che contiene l'agente attivo; e se lo si desidera contenente uno o più fori nella sua parte in contatto con il secondo strato che contiene il polimero idrofilo, che comprende un copolimero di metacrilato di ammonio come materiale di rivestimento ed idrossipropilmetilcellulosa come polimero idrofilo .
- 2. Composizione come rivendicato nella rivendicazione 1 che comprende una quantità da 3 a 25 mg/cm<2 >di rivestimento di pellicola di copolimero di metacrilato di ammonio rispetto alla superficie di nucleo della composizione farmaceutica.
- 3. Composizione come rivendicato nella rivendicazione 1 o nella rivendicazione 2, che comprende da 5 a 30% in peso di idrossipropilmetilcellulosa rispetto al peso del nucleo o rispettivamente nello strato nel nucleo di compressa, oppure nel caso di un nucleo a due strati, nello strato di nucleo che contiene l'agente attivo.
- 4. Composizione come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 che comprende da 30 a 100% in peso di idrossipropilmetilcellulosa rispetto al peso dello strato, nello strato che non contiene agente attivo nel caso di un nucleo a due strati.
- 5. Composizione come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 che comprende da 0 a 90% in peso di materiale di riempimento, da 0 a 5% in peso di materiale legante e da 0 a 5% di lubrificante rispetto al peso del nucleo o rispettivamente dello strato nel nucleo o nello strato di nucleo che contiene rispettivamente agente attivo nel caso di un nucleo a due strati.
- 6. Composizione come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, che comprende da 0 a 70% in peso di materiale di riempimento, da 0 a 5% in peso di materiale legante e da 0 a 5% in peso di lubrificante rispetto al peso dello strato che non contiene agente attivo nel caso di un nucleo a due strati.
- 7. Composizione come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6 che comprende come materiale riempitivo cellulosa, cellulosa microcristallina, amido, lattosio, mannitolo o fosfato di calcio secondario.
- 8. Composizione come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, che comprende come materiale legante idrossipropil cellulosa, metilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, polivinilpirrolidone, etilcellulosa, gelatina, amido solubile in acqua, alcool polivinilico, poliossietilenglicole o polivinilbutirrale.
- 9. Composizione come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, che comprende stearato di magnesio, talco, acido stearico, olio di ricino idrogenato o biossido di silicio colloidale come lubrificante.
- 10. Composizione come rivendicato nella rivendicazione 1 che comprende come materiale di rivestimento un copolimero di metacrilato di ammonio contenente una parte molare di etilacrilato, due parti molari di metilmetacrilato e da 0,1 a 0,2 parti molari di trimetilammonio etilmetacrilato avente un peso molecolare relativo da 100.000 a 200.000.
- 11. Composizione come rivendicato nella rivendicazione 10 che comprende una miscela di un rapporto da 1:10 a 10:1 di un copolimero di metacrilato di ammonio con un peso molecolare relativo di 150.000 contenente una parte molare di etilacrilato, 2 parti molari di metilmetacrilato e 0,1 parte molare di trimetilammonio etilmetacrilato rispetto ad un copolimero di metacrilato di ammonio con un peso molecolare relativo di 150.000 contenente due parti molari di metilmetacrilato, una parte molare di etilacrilato e 0,2 parti molari di trimetilammonio etilmetacrilato come materiale di rivestimento.
- 12. Composizione come rivendicato nella rivendicazione 1 che comprende come polimero idrofilo una idrossipropilmetilcellulosa contenente da 20 a 30% in peso di gruppi metossi e da 5 a 12% in peso di gruppi idrossipropile, avente una viscosità da 3 a 100.000 cP in una soluzione acquosa al 2%.
- 13. Composizione come rivendicato nella rivendicazione 12 che comprende, nel caso di un nucleo a due strati, nello strato che non contiene agente attivo, una idrossipropilmetilcellulosa avente una viscosità superiore a 1000 cP in soluzione acquosa al 2% in peso .
- 14. Composizione come rivendicato nella rivendicazione 1, che comprende un nucleo di compressa ad uno strato contenente un agente terapeuticamente attivo, da 5 a 30% in peso di idrossipropilmetilcellulosa, da 0 a 90% in peso di materiale riempitivo, al massimo 5% in peso di materiale legante e al massimo 5% in peso di lubrificante rispetto al peso totale del nucleo di compressa non rivestito preparato per compressione; e da 3 a 25 mg/cm2 di un rivestimento di pellicola di copolimero di metacrilato di ammonio rispetto alle superfici; sul quale rivestimento sono presenti uno o più fori da 0,01 a 1,0 mm<2 >di sezione trasversale.
- 15. Composizione come rivendicato nella rivendicazione 1 che comprende una compressa a due strati, uno strato dei quali contiene un agente terapeuticamente attivo; da 5 a 30% in peso di idrossipropilmetilcellulosa, da 0 a 90% in peso di materiale riempitivo, al massimo 5% in peso di materiale legante e al massimo 5% in peso di lubrificante rispetto al peso totale di questo strato; mentre il suo altro strato contiene da 30 a 100% in peso di idrossipropilmetilcellulosa avente una viscosità superiore a 1000 cP in soluzione acquosa al 2%, da 0 a 70% in peso di materiale riempitivo, da 0 a 5% in peso di materiale legante e da 0 a 5% in peso di lubrificante rispetto al peso totale di questo strato; e da 3 a 25 mg/cm<2 >di un rivestimento di pellicola di copolimero di metacrilato di ammonio rispetto alla superficie del nucleo di compressa a due strati, sul quale rivestimento di pellicola é presente al massimo un foro sulla parte del rivestimento in contatto con lo strato che contiene l'agente attivo, e se lo si desidera uno o più fori sono presenti sulla parte di rivestimento in contatto con lo strato di nucleo che non contiene agente attivo.
- 16. Procedimento per la preparazione di una composizione farmaceutica a rilascio controllato osmotico e per diffusione del farmaco contenente un nucleo di compressa da uno strato includente un agente terapeuticamente attivo e un polimero idrofilo; se lo si desidera un nucleo di compressa a due strati includente l'agente attivo e un polimero idrofilo nel suo primo strato e un polimero idrofilo nel suo secondo strato; almeno un foro sulla parte del rivestimento di pellicola in contatto con il nucleo o con lo strato di nucleo che contiene l'agente attivo; e se lo si desidera uno o più fori nella sua parte in contatto con il secondo strato che contiene il polimero idrofilo, che comprende il fatto di usare un copolimero di metacrilato di ammonio come materiale di rivestimento ed idrossipropilmetilcellulosa come polimero idrofilo .
- 17. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 16 che comprende il fatto di usare il rivestimento di pellicola di copolimero di metacrilato di ammonio in una quantità da 3 a 25 mg/cm<2 >rispetto alla superficie di nucleo della composizione farmaceutica .
- 18. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 16 o nella rivendicazione 17, che comprende il fatto di usare da 5 a 30% in peso di idrossipropilmetilcellulosa rispetto al peso di nucleo o al peso dello strato rispettivamente nel nucleo oppure nel caso di un nucleo a due strati nello strato di nucleo che contiene l'agente attivo.
- 19. Procedimento come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 16 a 18 che comprende il fatto di usare nel caso di un nucleo a due strati, nello strato che non contiene agente attivo, da 30 a 100% in peso di idrossipropilmetilcellulosa rispetto al peso dello strato.
- 20. Procedimento come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 16 a 19, che comprende il fatto di usare nel nucleo oppure nel caso di un nucleo a due strati nello strato del nucleo che contiene l'ingrediente attivo, da 0 a 90% in peso di materiale riempitivo da 0 a 5% in peso di materiale legante e da 0 a 5% in peso di lubrificante rispetto al peso del nucleo oppure, nel caso di un nucleo a due strati, dello strato di nucleo che contiene l'agente attivo.
- 21. Procedimento come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 16 a 20, che comprende il fatto di usare, nel caso di un nucleo a due strati nello strato che non contiene agente attivo, da 0 a 70% in peso di materiale riempitivo, da 0 a 5% in peso di materiale legante e da 0 a 5% in peso di lubrificante rispetto al peso dello strato che non contiene agente attivo .
- 22. Procedimento come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 16 a 21 che comprende il fatto di usare come materiale riempitivo cellulosa, cellulosa microcristallina, amido, lattosio, mannitolo o fosfato di calcio secondario.
- 23. Procedimento come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 16 a 21 che comprende il fatto di usare come materiale legante idrossipropilcellulosa, metilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, polivinilpirrolidone, etilcellulosa, gelatina, amido solubile in acqua, alcool polivinilico o polivinilbutirrale .
- 24. Procedimento come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 16 a 21, che comprende il fatto di usare come lubrificante stearato di magnesio, talco, acido stearico, olio di ricino idrogenato o biossido di silicio colloidale.
- 25. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 16, che comprende il fatto di usare come materiale di rivestimento un copolimero di metacrilato di ammonio con un peso molecolare relativo da 100.000 a 200.000, contenente una parte molare di etilacrilato, due parti molari di metilmetacrilato e da 0,1 a 0,2 parti molari di trimetilaramonio etilmetacrilato.
- 26. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 25, che comprende il fatto di usare come materiale di rivestimento una miscela con un rapporto da 1:10 a 10:1 di un copolimero di metacrilato di ammonio con un peso molecolare relativo di 150.000 contenente una parte molare di etilacrilato, due parti molari di metìlacrilato e 0,1 parti molari di trimetilammonio etilmetacrilato rispetto a un copolimero di metacrilato di ammonio con un peso molecolare relativo di 150.000 contenente una parte molare di etilacrilato, due parti molari di metilmetcrilato e 0,2 parti di trimetilammonio etilmetacrilato copolimero.
- 27. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 16 che comprende il fatto di usare come polimero idrofilo idrossipropilmetilcellulosa contenente da 20 a 30% di gruppi metossi e da 5 a 12% di gruppi idrossipropile, avente una viscosità da 3 a 100 cP in una soluzione acquosa al 2%.
- 28. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 27, che comprende il fatto di usare, nel caso di un nucleo a due strati nello strato che non contiene agente attivo, una idrossipropilmetilcellulosa avente una viscosità superiore a 1000 cP in soluzione acquosa al 2% in peso.
- 29. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 16, che comprende il fatto di mescolare un agente terapeuticamente attivo con da 5 a 30% in peso di idrossipropilmetilcellulosa e da 0 a 90% in peso di materiale riempitivo rispetto al peso totale del nucleo di compressa non rivestito da preparare; quindi mescolare al massimo 5% in peso di lubrificante con la miscela direttamente o dopo granulazione con al massimo 5% in peso di agente legante; dopo di ciò preparare nuclei di compressa per compressione; rivestire i nuclei con una quantità da 3 a 25 mg/cm<2 >di una pellicola di copolimero di metacrilato di ammonio rispetto alla superficie del nucleo; ed infine stabilire 1 o piu fori con una sezione trasversale da 0,01 a 1,0 mm<2 >sul rivestimento.
- 30. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 16 che comprende il fatto di mescolare un agente terapeuticamente attivo con da 5 a 30% in peso di idrossipropilmetilcellulosa e da 0 a 90% in peso di materiale legante rispetto al peso totale dello strato contenente l'agente attivo del nucleo di compressa a due strati da preparare; mescolare al massimo 5% di lubrificante alla miscela direttamente o dopo granulazione con al massimo 5% in peso di materiale legante; quindi preparare per compressione un nucleo di compressa che serve come strato che contiene l'agente attivo della compressa a due strati; pressare sul nucleo un secondo strato consistente in idrossipropilmetilcellulosa avente una viscosità superiore a 1000 cP in soluzione acquosa al 2%; oppure se lo si desidera sviluppare il secondo strato pressando sul nucleo di compressa contenente l'agente attivo una miscela in polvere o granulato preparato da 30 a 100% in peso di idrossipropilmetilceliulosa avente una viscosità superiore a 1000 cP in soluzione acquosa al 2%, da 0 a 70% in peso di materiale riempitivo, da 0 a 5% in peso di materiale legante e da 0 a 5% in peso di lubrificante rispetto al peso totale del secondo strato; rivestire la superficie dei nuclei di compressa a due strati ottenuti con una quantità da 3 a 25 mg/cm<2 >di una pellicola di copolimero di metacrilato di ammonio; quindi stabilire almeno un foro sulla parte di rivestimento in contatto con lo strato che contiene l'agente attivo; e se lo si desidera stabilire uno o più fori sulla parte di rivestimento in contatto con lo strato di nucleo che non contiene agente attivo.
- 31. Procedimento come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 16 a 30, che comprende il fatto di effettuare il rivestimento del nucleo di compressa con una dispersione acquosa oppure con una soluzione del copolimero di metacrilato di ammonio in etanolo, isopropanolo, acetone oppure una loro miscela,
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