DK161182B - Farmaceutisk produkt i form af et exipiens eller i form af en tablet med forhalet frigivelse samt fremgangsmaade til fremstilling af produktet - Google Patents
Farmaceutisk produkt i form af et exipiens eller i form af en tablet med forhalet frigivelse samt fremgangsmaade til fremstilling af produktet Download PDFInfo
- Publication number
- DK161182B DK161182B DK345682A DK345682A DK161182B DK 161182 B DK161182 B DK 161182B DK 345682 A DK345682 A DK 345682A DK 345682 A DK345682 A DK 345682A DK 161182 B DK161182 B DK 161182B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- excipient
- active substance
- tablets
- coated
- product according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 161182 B
Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk produkt i form af et excipiens eller i form af en tablet med forhalet frigivelse samt en fremgangsmåde til fremstilling af produktet.
5 Det er ofte ønskeligt, at et farmaceutisk præparat, der indgives til en patient i enhedsdoseringsform, hvad enten dette sker oralt eller ved implantering, skal afgive det aktive stof til patienten over et længere tidsrum. Denne egenskab, protraheret frigivelse, kan bibringes et farmaceu-10 tisk præparat på flere måder. For det første er det i nogle tilfælde muligt at nedsætte hastigheden for optagelse af det aktive stof via opløsningsvæskerne ved at ændre det aktive stofs molekylære form, f.eks. ved, at det foreligger som en base eller som et syreadditionssalt, ved at ændre 15 den syre, der anvendes til fremstilling af syreadditionssaltet, eller ved, at det aktive stof danner kompleks med et andet stof. For det andet er det muligt at anbringe en fysisk barriere mellem det aktive stof og opløsningsvæskerne. Dette indebærer en række metoder, såsom filmovertrækning, coacer-20 vation og mikroindkapsling, jfr. G. Birrenbach og P. Speiser, J. Pharm. Sci. 65, 1763 (1976) og J.J. Marty, R.c. Oppenheim og P. Speiser, Pharm. Acta Helv. 53., 17 (1978) , anvendt enten på det aktive stof alene eller det farmaceutiske præparat som helhed, i tabletform, granulatform, chronoid eller 25 anden form. For det tredje kan der opnås protraheret frigivelse ved at anvende kompressionsstyrken som et middel til differentiering af frigivelsen, f.eks. i dobbelt-kompres-sionstabletter eller i tabletter med flere lag, jfr. W.A. Ritschel, Drug Design, ed. IV, kapitel 2, udg. Ariens, Aca-30 demic Press, N.Y. 1973, B.E. Ballard og E. Nelson, kapitel 89 i Remington's Pharmaceutical Sciences, 14. udg., Mack Publishing Co., Philadelphia, 1970, og R.W. Baker, kapitel 2 i Controlled Release og Biologically Active Agents, udg. Tanquary og Lacey, Plenum Press, N.Y. 1974.
35 I den seneste tid har den teknik, der mest er blevet benyttet, været den anden af den ovenfor omtalte metoder,
DK 161182B
2 dvs. overtrækning af partiklerne af aktivt stof, alene eller med de øvrige bestanddele i præparatet, med en film af polymere, farmakologisk og toxikologisk inaktive stoffer.
Det aktive stof, der bliver biodisponibelt, reguleres af 5 diffusionshastigheden gennem den polymere barriere (T. Hi-guchi, J. Pharm. Sci. 52, 1145 (1963) og S.J. Desai, A.P. Simonelli og W.J. Higuchi, J. Pharm. Sci. 55, 1230 (1966)).
Imidlertid kan den mængde aktivt stof, der bliver disponibelt ved at diffundere gennem den fysiske barriere, 10 undertiden ikke være total. Der er desuden betydelige gener forbundet med arbejdet med det aktive stof. Alle metoder vil bevirke, at en del af det aktive stof, der ofte er kostbart, går tabt, og fabrikationstiden vil blive betydelig forøget, hvilket medfører forøgelse af omkostningerne på 15 grund af nødvendigheden af at arbejde efter principperne for "Good Manufacturing Practice" og "Good Laboratories Practice". Andre problemer kan opstå på grund af kemisk eller fysisk uforligelighed mellem det aktive stof og overtrækspolymerene eller de opløsningsmidler, der anvendes ved 20 disses påføring. Det er også vanskeligt nøjagtigt at regulere den protraherede frigørelse efter de tidsrum, i løbet af hvilke frigørelsen er påkrævet.
De ovenfor omtalte ulemper undgås med det farmaceutiske produkt ifølge den foreliggende opfindelse, hvilket 25 produkt er ejendommeligt ved det i krav l's kendetegnende del angivne, og den her omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk produkt som her defineret er ejendommelig ved det i krav 6's kendetegnende del angivne.
I US patentskrift nr. 3.453.360 er der beskrevet et 30 tabletteringsmedium til forhalet frigivelse bestående af polymerovertrukne partikler af et i vand uopløseligt uorganisk salt såsom calciumsulfat. Dette tabletteringsmedium kan tørblandes med en aktiv bestanddel og komprimeres til dannelse af tabletter med forhalet frigivelse af den aktive 35 bestanddel.
I modsætning hertil kan et materiale, der anvendes 3
DK 161182 B
i det farmaceutiske produkt ifølge den foreliggende opfindelse, være vandopløseligt, hvorimod der ifølge US patentskriftet udelukkende er tale om anvendelse af et vanduoplø-seligt salt. Vandopløseligheden og bionedbrydeligheden af 5 de materialer, der anvendes i produkterne ifølge opfindelsen, bevirker, at materialerne f.eks. kan anvendes til fremstilling af implantationstabletter.
En yderligere forskel ved opfindelsen består i, at det omhandlede produkts forhalede frigivelsesvirkning let 10 og nøjagtigt kan reguleres ved hjælp af en række parametre, herunder f.eks. procentmængden af polymer anvendt til overtrækningen af det indifferente materiale. I modsætning hertil påvirkes den forhalede frigivelsesvirkning af materialet ifølge US patentskrift nr. 3.453.360 ikke af mængden af 15 polymerovertræk og kan kun reguleres ved passende valg af forholdet mellem aktivt lægemiddel og den anvendte matrix.
De polymere og copolymere, der er anvendelige til overtrækning af granulerne i det her omhandlede produkt, omfatter methylmethacrylatpolymer, hydroxyethylmethacrylat-20 polymer, methylacrylatraethylmethacrylatcopolymer og cyano-acrylatpolymer. Methylacrylatmethylmethacrylatcopolymer er særlig foretrukket.
Det indifferente stof, der skal overtrækkes med disse polymere eller copolymere til opnåelse af produktet ifølge 25 opfindelsen, er et stof, der almindeligvis anvendes som excipiens til faste farmaceutiske præparater. Det indifferente stof kan f.eks. være lactose, mannitol, majsstivelse, hvedestivelse, saccharose, glucose, sorbitol eller et stof kendt under følgende varemærker (fabrikanten er anført i 30 parentes): "EmcompressH (E. Mendell & Co.), "Elcema" (Degus-sa), "Avicel" (F.M.C. Corporation), "Aerosil" (Degussa), "Celutab" (E. Mendell & Co.), "Methocel" (Dow Chemical Co.), "Kollidon", (BASF), "Starx" (Staley) og "Primojel" (Schol-ten).
35 Oparbejdningsegenskaberne hos det her omhandlede excipiens påvirkes ikke negativt af det polymere overtræk.
DK 161182 B
4
Der henvises til tabel I nedenfor, der viser Carr-index--bestemmelser (R.L. Carr, Brit. Chem. Eng., 15, 1541 (1970)), der viser data for både flydeegenskaber og kompres-sibilitet, udført på forskellige granulometriske typer af 5 et majsstivelse/lactose/polyvinylpyrrolidon-excipiens (16:8:1 efter vægt), både uovertrukket og overtrukket med varierende mængder methylacrylatmethylmethacrylat-copolymer. Resultaterne, der er anført, viser, at det overtrukne excipiens' flydeegenskaber og kompressibilitet forbliver udmærkede.
10 Kompressibiliteten C, der er det samme som Carr-in dekset, jfr. tabel I, er defineret som c = pbpb pu x 100 (%) 15 hvor pb er bulk-massefylden (den "faste" bulk-massefylde målt i sammenrystet tilstand), idet 20 Pb = W. , hvor M er massen af partiklerne, og Vb er det totale rumfang af det sammenrystede materiale, og pu er den "løse" bulkmassefylde, dvs. massefylden svarende til pb, men målt i løs, usammenrystet tilstand.
25 30 35 5
DK 161182 B
UldPdPdPdPdPdPdPdPdP PAJooioinocMinm^o li «iinw^iDiflcooO'fin (rtrrt I»·.·,».*.».».».·.
i? HrinNiM'finiohh ft' ^iHrHrHiHi—ii—ii—Ιι—I H
M
i—1 CO 3 C ΛΙ ^ Φ ni ni ^L· o o Η o σ
•Hjjm'rt^cMncnooonr'O
O m m j OfM'i’rH^VOOO^r-O
ΪΪΪ^Νΐηιηκιιηιηιηιηηΰ T; Φ Φ >ι π, - » - » - - - - *·
OfriglMu' OOOOOOOOO
>s
CD
-P
CD H
rr> —I OM m I—iO
^ΛΦΦραΟΓ^-^οοοοοΗΓ^ιπ n tnO SoouDint'^r'COLnr^cTi •P tnooooooooo Φ >
O
P
Φ 1 ε * - % *7 StSlfl^CONlDOlftOlO i—I U U f? > rH *-**’* **-* O ft 01 f α o p o u p φ o φ > # e ° >d Φ 2 ι Φ O o o o ir> ** JL ~ oo o in cm σ> 7, “ CO CO CM CM Ή Η Φ rH * ». -S » «
r!2 Φ - O O O O O
i—I -H P g I I 1 i I
£ £ & I s s § s s -g S S ^ ^ ^ ™ °i
Em PhMoO O O O
01 dP dP dP dP dP
u v t"· tn cm o r~ P Φ « ™ ^ ^ “i ^ 'S CM in Γ*; C' r-
ft) C! rH H rH H rH
I 'H
rH
Φ % , g"««« S3 o S n +J oiti 6 f> to o o co '“Jcntni-HU^rp m m m
^ Φ Φ >1 "v. >* - *· * rC
Cl, gl)-l tT> o o O O O
tn G i ω * •H ,_|
ft rj i Γ"* VD
U ^ O in H 8 y ι»Ό ε ^ rj* Tf Μ· ^ 01 01H o K ^ - *» *· w $Φ>|\ o o o o o PI ε^Η tn , I fl) o o m lq o • w -rt« r-^ ΓΜ σι C'
H tn ro CM CM rH rH
QJ rH ^ *·. *- **
X Q) ^ O O O O O
5 tj i ά ί έ ^ <k
< 7 .5. O C' CM CM
P » ID CO CM CM H
Φ +) >. «. >· ». *· A tn o o o o o 6
DK 161182 B
Det her omhandlede excipiens kan anvendes til farmaceutiske præparater, der består af en farmakologisk aktiv bestanddel og et excipiens. De farmaceutiske præparater kan endvidere indeholde andre farmaceutisk acceptable stoffer, 5 såsom organoleptiske modifikatorer, f.eks. smagsstoffer, farvestoffer og sødemidler, og midler til modificering af præparaternes egenskaber ved indgivelse og en lettere fremstilling, f.eks. smøremidler og flydemidler.
Det har vist sig, at farmaceutiske præparater frem-10 stillet med det omhandlede excipiens har protraheret frigivelse, når de komprimeres til tabletter. Desuden kan det tidsrum, hvori der finder en frigørelse af det aktive stof sted, let reguleres fra nogle få minutter til flere timer, ved regulering af visse parametre. Disse parametre er mængden 15 af overtrækspolymere udtrykt som en procentdel af hele exci-pienset, forholdet mellem excipiens og aktivt stof, kompressionskraften og excipiensets partikelstørrelse. Den protra-herede virkning påvirkes ikke af valget af det pulver- eller granulatstof, der skal overtrækkes til dannelse af excipien-20 set.
På tegningen er illustreret de virkninger, som en variation af de ovennævnte parametre har på den protraherede virknin g, idet fig. 1 er et koordinatsystem, hvor opløsningen af 25 det aktive stof, i dette tilfælde acetylsalicylsyre, i forhold til tid, hvor procentmængde excipiens, procentmængde polymer der overtrækker excipienset, og kompressionshårdheden alle er varieret, så at der ikke kan aflæses nogen direkte konklusion vedrørende virkningen, der opnås ved at variere én af disse 30 størrelser, men figuren skal vise, at variation af parametrene virkelig tillader styring af den protraherede frigivelse, fig. 2 viser den virkning, der opnås ved at variere excipiensets partikelstørrelse og ligeledes virkningen ved at variere procentmængde af excipiens i præparatet. Det ak-35 tive stof i disse sammensætninger er 2-(3-benzoylphenyl)-pro-pionsyre (herefter kaldet "Ketoprofen"). Det fremgår, at mindre excipiens-partikelstørrelse og højere procentdel excipi-
O
7
DK 161182 B
ens i præparatet begge forøger *50 -værdierne. Excipiens-partikelstørrelsen er passende fra ca. 0,685 til 0,150 mm, fortrinsvis fra 0,380 til 0,220 mm. Forholdet mellem ex-cipiens og aktivt stof i præparatet er fortrinsvis fra 0,5 5 til 25, særlig foretrukket fra 1 til 10, fig. 3 viser virkningen af kompressionskraften på den protraherede frigivelse nemlig at en forøgelse af hårdheden forøger t5Q-værdien. "Ketoprofen" anvendes igen som aktivt stof i denne prøve. Hårdheden holdes fortrinsvis un-10 der 20 kg.
Naturligvis påvirker selve det aktive stofs fysiskkemiske egenskaber frigivelseshastigheden, og valget af de omtalte parametre skal foretages med dette for øje^ og fig. 4 er et koordinatsystem, hvor opløsning er 15 afsat i forhold til tid for tre præparater,; hvor kun arten af det aktive stof forandres, til belysning af dette punkt.
Der henvises nu til tabel II nedenfor. i.Der fremstilles 31 prøvepræparater, hvor "Ketoprofen" anvendes som det aktive stof. Her afsættes opløsning i forhold til tid 20 på lignende måde som beskrevet ovenfor. Der vælges derefter 4 sæt parametre, og Cochran-Cox' kendte beregningsskema anvendes på resultaterne til bestemmelse af t,^- og t^-værdi-er. Derefter fremstilles tabletter ifølge de valgte parametre, og disse afprøves til verificering af t^- og t^-vær-25 dierne. Det fremgår, at resultaterne ligger tæt op til de forud bestemt værdier, og dermed også, at det vil være let at regulere den protraherede frigivelse.
30 35
DK 161182B
8 in m cniHoocor^omcr» c'p mHoo«^HLnooo rH ri ri
-P
cd tji oo o r~ o o in Ρ «.c^oooo'tfmr-'tf cd ω * * * (¾ S3 0οο^οοιη>ιη»ιη Ρ En ft
-Ρ 4J
ω Φ s. -Ρ Η βοοοοοοοο ft mmuioiinciinmm Ο > ρ άΡ Ο Εη y—'» Ό βοοοοοοιηοιο •rl-gcM'tfr-cooiooro Ει 6 Η οι ι—i m ι—i ro i—i 03 Ρ ο ο ιη ο β -Ρ οο cm σι ο • CL) 03 -—- ^ CM Η ΓΟ Ρ -Η g ** * *· *· Π η. . 3 ° ο ο ο
Ζ , 3 1 1 1 I
Ρ-Η-Ρ'-'ιη ο ο ο Η a) ο Ρ r- m cm οο
Η >Χ(ΰ ΙΟ CM CM CO
Η Ο ® ft ο" ο ο Ο 01 Α Μ ιο ιη
Eh +j . ·.
(D ίΐ οι m ιη ιη Η Ό ιΗ Η Η Η A Ρ (0 ο(ΰ
Eh A
(D ^ Ρ m Ρ β
0) (U
ε ·η m (0 · ft · m cm ιη Ρ ,β-Η ft *· - (0 Ρ υ fB cm ιη η η ft Ο X Ρ ft <ϋ ft Ρ <ϋ ε Η S3 ιο ^ ιο ιο Ο Ρ ft-P Ο Ρ Ο 03 > ϋΡ Ο - ω Οι ρ (0 Η cm cn 'tf
A
Ο
O
9
DK 161182 B
Pig. 5 på tegningen viser 6 værdier for et varieret forhold mellem excipiens og aktivt stof afsat afhængigt af mængden af overtræk som en procentdel af excipiensets vægt. Forskellige hårdheder er afsat separat/ og alle afsatte vær-5 dier er for en konstant excipienspartikelstørrelse på 0,2 mm. Disse afsætninger viser, hvor enkelt det er at opnå forud bestemte tj.Q- eller t^^-værdier ved passende valg af parametre.
Fig. 6 er fotografier af visse tabletter med et excipiens af den omhandlede art, hvilke tabletter har været udsat 10 for opløsning i simuleret plasma, indtil alt det aktive stof er blevet frigjort. Disse tabletter har bibeholdt deres fysiske struktur og er lige netop blevet porøse, efterhånden som det aktive stof udvaskes.
Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere be-15 lyst ved hjælp af eksempler, hvor ASA er acetylsalicylsyre, "Ketoprofen" er 2-(3-benzoylphenyl)-propionsyre, "Caroxazon" er 4H-3-carboxamidomethyl-l,3-benzoxazin-2-on, 4-demethoxy-daunorubicin-hydrochlorid er (7S:9S)-9-acetyl-7,8,9,10-tetra-hydro-6,7,8,11-tetrahydroxy-7-O-(31-amino-2',31,6'-trideoxy-20 -α-L-lysohexopyranosid)-5,12-naphthacendion-hydrochlorid, "In-doprofen" er 4-(l,3-dihydro-l-oxy-2H-isoindol-2-yl)-a-methyl-benzeneddikesyre, og "MAMMA" (varemærke MAMMA-resin 100) er methylacrylatmethylmethacrylatcopolymer.
Disse aktive stoffer er blevet valgt, fordi de dæk-25 ker et bredt opløselighedsinterval.
Eksempel 1 100 g granulat bestående af 64% lactose, 32% majsstivelse og 4% polyvinylpyrrolidon med et partikelstørrelses-30 interval på fra 0,340 til 0,270 mm suspenderes i 250 ml af en opløsning af methylendichlorid, hvori 5 g MAMMA-copolymer i forvejen er opløst. Opløsningsmidlet afdampes derefter i vakuum, idet systemet rystes. Det opnåede co-bundfald anvendes san excipiens ved fremstillingen af tabletter med følgende en-35 heds sammensætning:
O
10
DK 161182 B
ASA (mikroindkapslet) 150 mg
Ovennævnte excipiens 330 mg
Magnesiumstearat 10 mg
Ingredienserne underkastes blanding og komprimeres derefter 5 til tabletter med en dyb konkav dorn med diameter 11 mm, r = 10 mm. Der fås tabletter med en hårdhed på 8 kg. Deres desintegreringshastighed er 6 timer, og opløsningen af det aktive stof når 50% efter 5 timer, som anført nedenfor:
Tid (timer)_1_2_3_4_5 10 % opløst aktivt stof 18 29 36 42 50
Eksempel 2 100 g granulat bestående af 64% lactose, 34% majs-15 stivelse og 4% polyvinylpyrrolidon og med en partikelstørrelse fra 0,380 til 0,300 mm suspenderes i 250 ml af en methyl-endichloridopløsning, hvori der i forvejen er opløst 5 g MAM-MA-copolymer. Opløsningsmidlet afdampes derefter under vakuum, medens systemet rystes. Et copolymer—co-bundfaid fås på 20 excipienset, der anvendes til et tabletpræparat med følgende enhedssammensætning: "Ketoprofen" 150 mg
Excipiens 330 mg
Magnesiumstearat 10 mg 25
Komponenterne underkastes blanding og komprimeres derefter til tabletter med en dyb konkav dorn, diameter 11 mm r 10 mm. Tabletterne, der fremstilles, har en hårdhed på 8 kg, en disintegreringshastighed på 1,3 time og opløsningen af det aktive stof når 90% efter 3 timer, som det er anført nedenfor: 30 Tid (min) 15 30_60 90_120_180_240 % opløst aktivt stof 10,08 15,46 27,87 45,95 64,41 90,11 98,48 35 11
DK 161182 B
o
Eksempel 3
Idet man går frem som beskrevet i de foregående eksempler, anvendes der 100 g granulat bestående af "Avicel" PH 102 overtrukket med 6% "MAMMA"-copolymer i et tørreapparat med 5 fluidiseret leje og med en partikelstørrelse fra 0,685 til 0,380 mm, som excipiens til et tabletpræparat med følgende enhedssammensætning : "Ketoprofen" 150 mg
Excipiens 500 mg 10 Magnesiumstearat 13 mg
Tabletterne, der fremstilles, vejer 663 mg og har en hårdhed på 6 kg og en opløsningshastighed for det aktive stof som anført nedenfor: 15 Tid (timer)_1_2_3_4_5 % opløst aktivt stof 34,6 55,2 76,8 94,2 98,9
Eksempel 4 20 Eksempel 3 gentages med undtagelse af, at kompres sionsstyrken forøges, så at der fås tabletter med en hårdhed på 12 kg. Opløsningshastigheden for det aktive stof modificeres følgelig som anført nedenfor: 25 Tid (timer)_1_2_3_4_5_6 % opløst aktivt Stof 22,8 43,6 61,5 79,2 88,7 96,5
Eksempel 5 30 100 g "Elcema" G 250 overtrækkes med 2% "MAMMA"-co polymer med en partikelstørrelse fra 0,380 til 0,300 mm og anvendes til et tabletpræparat med følgende enhedssammensætning: "Caroxazon" 100 mg 35 Excipiens 300 mg
Magnesiumstearat 8 mg 12
O
DK 161182 B
Ved at komprimere blandingen med en flad dom, diameter 9 mm/ fås tabletter, der vejer 408 mg,· med en hårdhed på 8 kg og en opløsningshastighed for det aktive stof: 5 Tid (timer) 1 2 4 6 8 10 12 % opløst aktivt stof 8,1 17,4 29,3 38,7 47,3 60,5 73,6
Eksempel 6 10 Man går frem som i de tidligere eksempler, idet der anvendes 100 g excipienslactose overtrukket med 10% "Fara-loid" A 11 (fremstillet af Rohm and Haas) og med en partikelstørrelse fra 0,300 til 0,250 mm til et tabletpræparat med følgende sammensætning: 15 „ "Ketoprofen 150 mg
Excipiens 600 mg
Magnesiumstearat 15 mg
Tabletterne, der fås, vejer 765 mg, har en hårdhed på ca.
2Q 6 kg og en opløsningshastighed for det aktive stof modificeret som følger i forhold til lignende tabletter i eksempel 3:
Tid (timer)_1_2_3_4_5_6 % opløst aktivt stof 12 29 51 74 91 98 25
Eksempel 7 1 kg lactose med en partikelstørrelse fra 0,250 til 0,220 mm kommes i en overtræksbeholder og overtrækkes ved sprøjtning med 500 ml af en 8%'s "MAMMA"-opløsning. Ved an-30 vendelse af dette excipiens fremstilles følgende tabletpræparat : "Indoprofen" 150 mg
Excipiens 450 mg
Magnesiumstearat 12 mg ud
O
13
DK 161182 B
De således fremstillede tabletter, der hver vejer 612 mg og har en hårdhed på 12 kg, udviser den nedenfor anførte opløsningshastighed for det aktive stof:
Tid (min.) 60 84 115 : 180 290 395 560 750 % opløst ak-5 tivt stof 20 30 40 50 60 70 80 90
Eksempel 8
Man arbejder som beskrevet i eksempel 7 og frerasti1-ler et tabletpræparat, der kun med hensyn til partikelstørrelsesinterval for1excipienset afviger fra eksempel 7, idet dette er 0,380-0,300 mm. Den modificierede opløsningshastighed for det aktive stof er som følger:
Tid (min). 21 45 75 105 140 185 245 287 % opløst ak- 10 tivt stof 20 30 40 50 60 70 80 90
Eksempel 9
Ved hjælp af samme granulat som i eksempel 1 (men 20 overtrukket med 4,04% "MAMMA") fremstilles tabletter med følgende sammensætning: AS A 150 mg
Excipiens 399 mg
Magnesiumstearat 11 mg
Med en hårdhed på 10 kg bliver en desintegrationstid på 510 minutter resultatet, og opløsningshastigheden for det aktive stof er:
Tid (min) ,_35_94_162_264 % opløst ak- 30 tivt stof 10 20 30 40
Eksempel 10 100 g Mannitol anbringes i et tørreapparat med væskelag og overtrækkes med 4 g "MAMMA" i vandig emulsion.
Det overtrukne excipiens sigtes derefter for at isolere den 35
O
14
DK 161182 B
del/ der har en partikelstørrelse fra 0/300 til 0,250 mm.
Dette excipiens anvendes til fremstilling af tabletter med følgende enhedssammensætning: 4-demethoxydaunorubicin.HCl 10 mg 5 Excipiens 80 mg
Magnesiumstearat 1,8 mg
Disse bestanddele presses efter passende sammenblanding til tabletter med en dyb konkav dom med en diameter på 5 mm r 3,5 mm. De fremstillede tabletter vejer 91,8 mg, har en hård-10 hed på 5 kg og en opløsningshastighed for det aktive stof som anført nedenfor:
Tid (timer) 1_2_4_6_8_12 % opløst aktivt stof 11,3 18,5 27,1 46,4 60,9 78,4 15
Eksempel 11
Man går frem som i eksempel 10 og overtrækker 100 g "Mannitol" med 6% "MAMMA", og den fraktion, der har en partikelstørrelse på 0,25 til 0,22 mm, isoleres ved sigtning.
20 Dette excipiens anvendes til fremstilling af implanterings-tabletter med følgende enhedssammensætning: 4-demethoxydaunomycin.HCl 8 mg
Excipiens 80 mg
Magnesiumstearat 1,7 mg 25 Disse bestanddele presses efter blanding til tabletter med en flad dorn med diameter 5 mm. Der fås tabletter, der vejer 89,7 mg, har en hårdhed på 10 kg og en meget lav opløsningshastighed for det aktive stof, som anført nedenfor:
Tid (dage)_2_3_4_5_6_8 30 % opløst aktivt stof 23 37 48 56 64 76 35
Claims (6)
1. Farmaceutisk produkt i form af et excipiens eller i form af en tablet med forhalet frigivelse, kendetegnet ved, at det omfatter et farmakologisk og tok-5 sikologisk indifferent stof valgt blandt majsstivelse, hvedestivelse, lactose, mannitol, saccharose, glucose, sorbitol og mikrokrystallinsk cellulose på granulatform, hvorhos granulerne er overtrukket med et i vandige medier uopløseligt eller tungtopløseligt farmakologisk og toksikologisk indif-10 ferent polymermateriale af acrylat- eller methacrylatpolymer eller -copolymer eller blandinger deraf i en mængde fra 0,5 til 50 vægtprocent, beregnet på excipienset, eventuelt i form af en komprimeret tablet dannet ud fra en blanding af de overtrukne granuler og et uovertrukket aktivt stof.
2. Produkt ifølge krav 1, kendetegnet ved, at overtrækket er methylacrylat/methylmethacrylat-copo-lymer.
3. Produkt ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det har en partikelstørrelse fra 1 til 0,01 20 mm.
4. Produkt ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det har en partikelstørrelse fra 0,380 til 0,220 mm.
5. Produkt ifølge ethvert af kravene 1-4, k e n -25 detegnet ved, at overtrækket udgør fra 1 til 10 vægtprocent af excipienset.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk produkt ifølge ethvert af kravene 1-5, kendetegnet ved, at man overtrækker partikler af et excipiens 30 valgt blandt majsstivelse, hvedestivelse, lactose, mannitol, saccharose, glucose, sorbitol og mikrokrystallinsk cellulose med et farmakologisk og toksikologisk indifferent polymermateriale af acrylat- eller methacrylatpolymer eller -copolymer eller blandinger deraf til dannelse af overtrukne granu-35 ler af excipienset, hvilket polymermateriale er i det væsentlige uopløseligt eller tungtopløseligt i vandigt medium, og DK 161182 B eventuelt blander en uovertrukken aktiv bestanddel med de overtrukne granuler af excipienset og komprimerer blandingen til tabletter med en hårdhed i området fra mindst 5 kg til mindre end 20 kg. 5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT23374/81A IT1168014B (it) | 1981-08-05 | 1981-08-05 | Forme farmaceutiche a cessione protratta |
IT2337481 | 1981-08-05 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK345682A DK345682A (da) | 1983-02-06 |
DK161182B true DK161182B (da) | 1991-06-10 |
DK161182C DK161182C (da) | 1991-11-25 |
Family
ID=11206523
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK345682A DK161182C (da) | 1981-08-05 | 1982-08-02 | Farmaceutisk produkt i form af et exipiens eller i form af en tablet med forhalet frigivelse samt fremgangsmaade til fremstilling af produktet |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4499066A (da) |
JP (1) | JPS5829717A (da) |
AT (1) | AT381639B (da) |
AU (1) | AU557693B2 (da) |
BE (1) | BE894028A (da) |
CA (1) | CA1217721A (da) |
CH (1) | CH657046A5 (da) |
DE (1) | DE3228999C2 (da) |
DK (1) | DK161182C (da) |
FI (1) | FI822683L (da) |
FR (1) | FR2510888B1 (da) |
GB (1) | GB2107214B (da) |
IE (1) | IE53614B1 (da) |
IL (1) | IL66435A0 (da) |
IT (1) | IT1168014B (da) |
NL (1) | NL8203057A (da) |
SE (1) | SE454325B (da) |
ZA (1) | ZA825553B (da) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2141023B (en) * | 1983-06-06 | 1986-09-03 | Robins Co Inc A H | Delayed release formulations |
FR2556965B1 (fr) * | 1983-12-21 | 1986-08-22 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle forme galenique du ketoprofene a liberation controlee |
IE56459B1 (en) * | 1983-12-21 | 1991-08-14 | Elan Corp Ltd | Controlled absorption pharmaceutical formulation |
US4917899A (en) * | 1983-12-22 | 1990-04-17 | Elan Corporation Plc | Controlled absorption diltiazem formulation |
IE56999B1 (en) * | 1983-12-22 | 1992-03-11 | Elan Corp Plc | Pharmaceutical formulation |
US4894240A (en) * | 1983-12-22 | 1990-01-16 | Elan Corporation Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once-daily administration |
EP0147780A3 (en) * | 1984-01-03 | 1987-03-11 | Merck & Co. Inc. | Drug delivery device |
DK62184D0 (da) * | 1984-02-10 | 1984-02-10 | Benzon As Alfred | Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat |
CH658188A5 (de) * | 1984-03-23 | 1986-10-31 | Ciba Geigy Ag | Lagerstabile schnellzerfallende pharmazeutische presslinge. |
FR2576213B1 (fr) * | 1985-01-21 | 1989-02-24 | Cortial | Nouveau procede d'obtention de formes pharmaceutiques a liberation prolongee |
JPS61236723A (ja) * | 1985-04-12 | 1986-10-22 | Fujimoto Seiyaku Kk | 持続性ニフエジピン坐剤 |
US4666705A (en) * | 1985-06-03 | 1987-05-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
US4800087A (en) * | 1986-11-24 | 1989-01-24 | Mehta Atul M | Taste-masked pharmaceutical compositions |
US4990335A (en) * | 1987-03-25 | 1991-02-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of vinyl alcohol homopolymer and copolymers for tableting active materials |
GB8707421D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
NZ224252A (en) * | 1987-04-21 | 1991-09-25 | Erba Carlo Spa | An anthracycline glycoside and its preparation |
CA1334379C (en) * | 1987-11-24 | 1995-02-14 | James William Mcginity | Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition |
US5051261A (en) * | 1987-11-24 | 1991-09-24 | Fmc Corporation | Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition |
US5084278A (en) * | 1989-06-02 | 1992-01-28 | Nortec Development Associates, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
GB9025251D0 (en) * | 1990-11-20 | 1991-01-02 | Solomon Montague C | Nifedipine dosage forms |
PT1276470E (pt) | 2000-04-20 | 2007-08-13 | Novartis Ag | Composição de revestimento para dissimular o sabor |
US6893660B2 (en) * | 2002-11-21 | 2005-05-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Stable pharmaceutical compositions without a stabilizer |
GB0507695D0 (en) * | 2005-04-15 | 2005-05-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20060287212A1 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-21 | Novozymes A/S | Blends of inactive particles and active particles |
WO2006128469A2 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Novozymes A/S | Blends of inactive particles and active particles |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US27107A (en) * | 1860-02-14 | Improvement in cotten-seed planters | ||
US2996431A (en) * | 1953-12-16 | 1961-08-15 | Barry Richard Henry | Friable tablet and process for manufacturing same |
BE564759A (da) * | 1955-12-22 | |||
US3402240A (en) * | 1957-06-25 | 1968-09-17 | Pfizer & Co C | Medicinal tablet and process of making same |
US2987445A (en) * | 1958-10-10 | 1961-06-06 | Rohm & Haas | Drug composition |
AU407324B2 (en) * | 1962-05-01 | 1970-10-28 | Smith, Kline & French Laboratories | Powdered silicone products and processes |
US3115441A (en) * | 1962-06-06 | 1963-12-24 | Victor M Hermelin | Timed release pharmaceutical preparations and method of making the same |
US3453360A (en) * | 1966-04-27 | 1969-07-01 | Abbott Lab | Universally useful stock material for manufacturing plastic dosage units by compression tableting processes |
USRE27107E (en) | 1968-05-01 | 1971-03-30 | Drug composition | |
US3507952A (en) * | 1968-12-20 | 1970-04-21 | Smithkline Corp | Sustained release bolus for animal husbandry |
US3908003A (en) * | 1971-07-02 | 1975-09-23 | American Home Prod | Enrobed solid hydrophobic tableting lubricants and compositions |
FI63335B (fi) * | 1979-02-02 | 1983-02-28 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne |
US4264573A (en) * | 1979-05-21 | 1981-04-28 | Rowell Laboratories, Inc. | Pharmaceutical formulation for slow release via controlled surface erosion |
US4361545A (en) * | 1979-05-21 | 1982-11-30 | Rowell Laboratories, Inc. | Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion |
US4308251A (en) * | 1980-01-11 | 1981-12-29 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulations of orally-active medicaments |
-
1981
- 1981-08-05 IT IT23374/81A patent/IT1168014B/it active
-
1982
- 1982-07-30 US US06/403,475 patent/US4499066A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-30 NL NL8203057A patent/NL8203057A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-30 AT AT0295082A patent/AT381639B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 AU AU86606/82A patent/AU557693B2/en not_active Ceased
- 1982-07-30 CA CA000408550A patent/CA1217721A/en not_active Expired
- 1982-07-30 GB GB08222004A patent/GB2107214B/en not_active Expired
- 1982-08-01 IL IL66435A patent/IL66435A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 ZA ZA825553A patent/ZA825553B/xx unknown
- 1982-08-02 DK DK345682A patent/DK161182C/da active
- 1982-08-02 CH CH4662/82A patent/CH657046A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 FI FI822683A patent/FI822683L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-08-03 FR FR8213542A patent/FR2510888B1/fr not_active Expired
- 1982-08-03 DE DE3228999A patent/DE3228999C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-08-03 JP JP57134775A patent/JPS5829717A/ja active Granted
- 1982-08-03 IE IE1861/82A patent/IE53614B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-04 BE BE0/208750A patent/BE894028A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-04 SE SE8204581A patent/SE454325B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU557693B2 (en) | 1987-01-08 |
FR2510888B1 (fr) | 1986-03-21 |
AT381639B (de) | 1986-11-10 |
IT8123374A0 (it) | 1981-08-05 |
FI822683L (fi) | 1983-02-06 |
JPS5829717A (ja) | 1983-02-22 |
FI822683A0 (fi) | 1982-08-02 |
BE894028A (fr) | 1983-02-04 |
IT1168014B (it) | 1987-05-20 |
GB2107214B (en) | 1985-04-24 |
IE821861L (en) | 1983-02-05 |
SE8204581L (sv) | 1983-02-06 |
US4499066A (en) | 1985-02-12 |
JPH0116808B2 (da) | 1989-03-27 |
IE53614B1 (en) | 1988-12-21 |
SE8204581D0 (sv) | 1982-08-04 |
FR2510888A1 (fr) | 1983-02-11 |
DK345682A (da) | 1983-02-06 |
GB2107214A (en) | 1983-04-27 |
DE3228999C2 (de) | 1991-06-27 |
AU8660682A (en) | 1983-02-10 |
CH657046A5 (de) | 1986-08-15 |
DE3228999A1 (de) | 1983-02-24 |
NL8203057A (nl) | 1983-03-01 |
CA1217721A (en) | 1987-02-10 |
ZA825553B (en) | 1983-06-29 |
SE454325B (sv) | 1988-04-25 |
DK161182C (da) | 1991-11-25 |
ATA295082A (de) | 1986-04-15 |
IL66435A0 (en) | 1982-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK161182B (da) | Farmaceutisk produkt i form af et exipiens eller i form af en tablet med forhalet frigivelse samt fremgangsmaade til fremstilling af produktet | |
CA1330942C (en) | Controlled release delivery coating formulation for bioactive substances | |
CA2462637C (en) | Timed, sustained release multi-particulate dosage forms of propranolol | |
US6632454B2 (en) | Multilayer pharmaceutical product for release in the colon | |
Verma et al. | Development and evaluation of osmotically controlled oral drug delivery system of glipizide | |
US10639283B2 (en) | Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol | |
CN102885798B (zh) | 一种口腔崩解片 | |
NO330554B1 (no) | Tarmbeskyttelsesbelagt farmasoytisk tablett og fremgangsmate for fremstilling derav. | |
TWI394584B (zh) | 包含聚合物與難溶於水之活性成份的混合物的藥學組成物 | |
CN113573712A (zh) | 尼洛替尼的药物组合物 | |
WO2003005951A2 (en) | Drug delivery system for zero order, zero order-biphasic, ascending or descending drug delivery | |
AU2002330211A1 (en) | Timed, sustained release multi-particulate dosage forms of propranolol | |
WO2000009133A1 (en) | Sustained release oral preparations of fasudil hydrochloride | |
KR20180018450A (ko) | 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 용출률이 제어된 경구투여용 약제학적 제제 | |
MX2014007331A (es) | Sistema de multiunidades de granulos de liberacion inmediata. | |
Alhalmi et al. | Sustained release matrix system: an overview | |
JP2005524654A (ja) | 38N/cm2以下の抗張力を持った核錠と軟質の核錠を保護する被膜を持った投薬物 | |
WO2006045152A1 (en) | Improved tabletting process | |
AU2013283473A2 (en) | Medicament form for release of active ingredients | |
CN101099762B (zh) | 珍菊降压缓释制剂 | |
CN100548309C (zh) | 司他夫定缓释片剂 | |
Raffick et al. | Preparation and evaluationof in-vitro release kinetics of novel bilayer metoprolol succinate as sustained release and amlodipine besylate as immediat release tablets | |
CA2685214A1 (en) | Improved controlled release oral dosage form | |
Manjunath et al. | Designing the formulations in circadian rhythm activity with chronotherapeutic drug delivery system using ramelteon | |
JPH04169522A (ja) | 徐放性錠剤およびその製造方法 |