DK161182B - Farmaceutisk produkt i form af et exipiens eller i form af en tablet med forhalet frigivelse samt fremgangsmaade til fremstilling af produktet - Google Patents

Description

DK 161182 B

Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk produkt i form af et excipiens eller i form af en tablet med forhalet frigivelse samt en fremgangsmåde til fremstilling af produktet.

5 Det er ofte ønskeligt, at et farmaceutisk præparat, der indgives til en patient i enhedsdoseringsform, hvad enten dette sker oralt eller ved implantering, skal afgive det aktive stof til patienten over et længere tidsrum. Denne egenskab, protraheret frigivelse, kan bibringes et farmaceu-10 tisk præparat på flere måder. For det første er det i nogle tilfælde muligt at nedsætte hastigheden for optagelse af det aktive stof via opløsningsvæskerne ved at ændre det aktive stofs molekylære form, f.eks. ved, at det foreligger som en base eller som et syreadditionssalt, ved at ændre 15 den syre, der anvendes til fremstilling af syreadditionssaltet, eller ved, at det aktive stof danner kompleks med et andet stof. For det andet er det muligt at anbringe en fysisk barriere mellem det aktive stof og opløsningsvæskerne. Dette indebærer en række metoder, såsom filmovertrækning, coacer-20 vation og mikroindkapsling, jfr. G. Birrenbach og P. Speiser, J. Pharm. Sci. 65, 1763 (1976) og J.J. Marty, R.c. Oppenheim og P. Speiser, Pharm. Acta Helv. 53., 17 (1978) , anvendt enten på det aktive stof alene eller det farmaceutiske præparat som helhed, i tabletform, granulatform, chronoid eller 25 anden form. For det tredje kan der opnås protraheret frigivelse ved at anvende kompressionsstyrken som et middel til differentiering af frigivelsen, f.eks. i dobbelt-kompres-sionstabletter eller i tabletter med flere lag, jfr. W.A. Ritschel, Drug Design, ed. IV, kapitel 2, udg. Ariens, Aca-30 demic Press, N.Y. 1973, B.E. Ballard og E. Nelson, kapitel 89 i Remington's Pharmaceutical Sciences, 14. udg., Mack Publishing Co., Philadelphia, 1970, og R.W. Baker, kapitel 2 i Controlled Release og Biologically Active Agents, udg. Tanquary og Lacey, Plenum Press, N.Y. 1974.

35 I den seneste tid har den teknik, der mest er blevet benyttet, været den anden af den ovenfor omtalte metoder,

DK 161182B

2 dvs. overtrækning af partiklerne af aktivt stof, alene eller med de øvrige bestanddele i præparatet, med en film af polymere, farmakologisk og toxikologisk inaktive stoffer.

Det aktive stof, der bliver biodisponibelt, reguleres af 5 diffusionshastigheden gennem den polymere barriere (T. Hi-guchi, J. Pharm. Sci. 52, 1145 (1963) og S.J. Desai, A.P. Simonelli og W.J. Higuchi, J. Pharm. Sci. 55, 1230 (1966)).

Imidlertid kan den mængde aktivt stof, der bliver disponibelt ved at diffundere gennem den fysiske barriere, 10 undertiden ikke være total. Der er desuden betydelige gener forbundet med arbejdet med det aktive stof. Alle metoder vil bevirke, at en del af det aktive stof, der ofte er kostbart, går tabt, og fabrikationstiden vil blive betydelig forøget, hvilket medfører forøgelse af omkostningerne på 15 grund af nødvendigheden af at arbejde efter principperne for "Good Manufacturing Practice" og "Good Laboratories Practice". Andre problemer kan opstå på grund af kemisk eller fysisk uforligelighed mellem det aktive stof og overtrækspolymerene eller de opløsningsmidler, der anvendes ved 20 disses påføring. Det er også vanskeligt nøjagtigt at regulere den protraherede frigørelse efter de tidsrum, i løbet af hvilke frigørelsen er påkrævet.

De ovenfor omtalte ulemper undgås med det farmaceutiske produkt ifølge den foreliggende opfindelse, hvilket 25 produkt er ejendommeligt ved det i krav l's kendetegnende del angivne, og den her omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk produkt som her defineret er ejendommelig ved det i krav 6's kendetegnende del angivne.

I US patentskrift nr. 3.453.360 er der beskrevet et 30 tabletteringsmedium til forhalet frigivelse bestående af polymerovertrukne partikler af et i vand uopløseligt uorganisk salt såsom calciumsulfat. Dette tabletteringsmedium kan tørblandes med en aktiv bestanddel og komprimeres til dannelse af tabletter med forhalet frigivelse af den aktive 35 bestanddel.

I modsætning hertil kan et materiale, der anvendes 3

DK 161182 B

i det farmaceutiske produkt ifølge den foreliggende opfindelse, være vandopløseligt, hvorimod der ifølge US patentskriftet udelukkende er tale om anvendelse af et vanduoplø-seligt salt. Vandopløseligheden og bionedbrydeligheden af 5 de materialer, der anvendes i produkterne ifølge opfindelsen, bevirker, at materialerne f.eks. kan anvendes til fremstilling af implantationstabletter.

En yderligere forskel ved opfindelsen består i, at det omhandlede produkts forhalede frigivelsesvirkning let 10 og nøjagtigt kan reguleres ved hjælp af en række parametre, herunder f.eks. procentmængden af polymer anvendt til overtrækningen af det indifferente materiale. I modsætning hertil påvirkes den forhalede frigivelsesvirkning af materialet ifølge US patentskrift nr. 3.453.360 ikke af mængden af 15 polymerovertræk og kan kun reguleres ved passende valg af forholdet mellem aktivt lægemiddel og den anvendte matrix.

De polymere og copolymere, der er anvendelige til overtrækning af granulerne i det her omhandlede produkt, omfatter methylmethacrylatpolymer, hydroxyethylmethacrylat-20 polymer, methylacrylatraethylmethacrylatcopolymer og cyano-acrylatpolymer. Methylacrylatmethylmethacrylatcopolymer er særlig foretrukket.

Det indifferente stof, der skal overtrækkes med disse polymere eller copolymere til opnåelse af produktet ifølge 25 opfindelsen, er et stof, der almindeligvis anvendes som excipiens til faste farmaceutiske præparater. Det indifferente stof kan f.eks. være lactose, mannitol, majsstivelse, hvedestivelse, saccharose, glucose, sorbitol eller et stof kendt under følgende varemærker (fabrikanten er anført i 30 parentes): "EmcompressH (E. Mendell & Co.), "Elcema" (Degus-sa), "Avicel" (F.M.C. Corporation), "Aerosil" (Degussa), "Celutab" (E. Mendell & Co.), "Methocel" (Dow Chemical Co.), "Kollidon", (BASF), "Starx" (Staley) og "Primojel" (Schol-ten).

35 Oparbejdningsegenskaberne hos det her omhandlede excipiens påvirkes ikke negativt af det polymere overtræk.

DK 161182 B

4

Der henvises til tabel I nedenfor, der viser Carr-index--bestemmelser (R.L. Carr, Brit. Chem. Eng., 15, 1541 (1970)), der viser data for både flydeegenskaber og kompres-sibilitet, udført på forskellige granulometriske typer af 5 et majsstivelse/lactose/polyvinylpyrrolidon-excipiens (16:8:1 efter vægt), både uovertrukket og overtrukket med varierende mængder methylacrylatmethylmethacrylat-copolymer. Resultaterne, der er anført, viser, at det overtrukne excipiens' flydeegenskaber og kompressibilitet forbliver udmærkede.

10 Kompressibiliteten C, der er det samme som Carr-in dekset, jfr. tabel I, er defineret som c = pbpb pu x 100 (%) 15 hvor pb er bulk-massefylden (den "faste" bulk-massefylde målt i sammenrystet tilstand), idet 20 Pb = W. , hvor M er massen af partiklerne, og Vb er det totale rumfang af det sammenrystede materiale, og pu er den "løse" bulkmassefylde, dvs. massefylden svarende til pb, men målt i løs, usammenrystet tilstand.

25 30 35 5

DK 161182 B

UldPdPdPdPdPdPdPdPdP PAJooioinocMinm^o li «iinw^iDiflcooO'fin (rtrrt I»·.·,».*.».».».·.

i? HrinNiM'finiohh ft' ^iHrHrHiHi—ii—ii—Ιι—I H

M

i—1 CO 3 C ΛΙ ^ Φ ni ni ^L· o o Η o σ

•Hjjm'rt^cMncnooonr'O

O m m j OfM'i’rH^VOOO^r-O

ΪΪΪ^Νΐηιηκιιηιηιηιηηΰ T; Φ Φ >ι π, - » - » - - - - *·

OfriglMu' OOOOOOOOO

>s

CD

-P

CD H

rr> —I OM m I—iO

^ΛΦΦραΟΓ^-^οοοοοΗΓ^ιπ n tnO SoouDint'^r'COLnr^cTi •P tnooooooooo Φ >

O

P

Φ 1 ε * - % *7 StSlfl^CONlDOlftOlO i—I U U f? > rH *-**’* **-* O ft 01 f α o p o u p φ o φ > # e ° >d Φ 2 ι Φ O o o o ir> ** JL ~ oo o in cm σ> 7, “ CO CO CM CM Ή Η Φ rH * ». -S » «

r!2 Φ - O O O O O

i—I -H P g I I 1 i I

£ £ & I s s § s s -g S S ^ ^ ^ ™ °i

Em PhMoO O O O

01 dP dP dP dP dP

u v t"· tn cm o r~ P Φ « ™ ^ ^ “i ^ 'S CM in Γ*; C' r-

ft) C! rH H rH H rH

I 'H

rH

Φ % , g"««« S3 o S n +J oiti 6 f> to o o co '“Jcntni-HU^rp m m m

^ Φ Φ >1 "v. >* - *· * rC

Cl, gl)-l tT> o o O O O

tn G i ω * •H ,_|

ft rj i Γ"* VD

U ^ O in H 8 y ι»Ό ε ^ rj* Tf Μ· ^ 01 01H o K ^ - *» *· w $Φ>|\ o o o o o PI ε^Η tn , I fl) o o m lq o • w -rt« r-^ ΓΜ σι C'

H tn ro CM CM rH rH

QJ rH ^ *·. *- **

X Q) ^ O O O O O

5 tj i ά ί έ ^ <k

< 7 .5. O C' CM CM

P » ID CO CM CM H

Φ +) >. «. >· ». *· A tn o o o o o 6

DK 161182 B

Det her omhandlede excipiens kan anvendes til farmaceutiske præparater, der består af en farmakologisk aktiv bestanddel og et excipiens. De farmaceutiske præparater kan endvidere indeholde andre farmaceutisk acceptable stoffer, 5 såsom organoleptiske modifikatorer, f.eks. smagsstoffer, farvestoffer og sødemidler, og midler til modificering af præparaternes egenskaber ved indgivelse og en lettere fremstilling, f.eks. smøremidler og flydemidler.

Det har vist sig, at farmaceutiske præparater frem-10 stillet med det omhandlede excipiens har protraheret frigivelse, når de komprimeres til tabletter. Desuden kan det tidsrum, hvori der finder en frigørelse af det aktive stof sted, let reguleres fra nogle få minutter til flere timer, ved regulering af visse parametre. Disse parametre er mængden 15 af overtrækspolymere udtrykt som en procentdel af hele exci-pienset, forholdet mellem excipiens og aktivt stof, kompressionskraften og excipiensets partikelstørrelse. Den protra-herede virkning påvirkes ikke af valget af det pulver- eller granulatstof, der skal overtrækkes til dannelse af excipien-20 set.

På tegningen er illustreret de virkninger, som en variation af de ovennævnte parametre har på den protraherede virknin g, idet fig. 1 er et koordinatsystem, hvor opløsningen af 25 det aktive stof, i dette tilfælde acetylsalicylsyre, i forhold til tid, hvor procentmængde excipiens, procentmængde polymer der overtrækker excipienset, og kompressionshårdheden alle er varieret, så at der ikke kan aflæses nogen direkte konklusion vedrørende virkningen, der opnås ved at variere én af disse 30 størrelser, men figuren skal vise, at variation af parametrene virkelig tillader styring af den protraherede frigivelse, fig. 2 viser den virkning, der opnås ved at variere excipiensets partikelstørrelse og ligeledes virkningen ved at variere procentmængde af excipiens i præparatet. Det ak-35 tive stof i disse sammensætninger er 2-(3-benzoylphenyl)-pro-pionsyre (herefter kaldet "Ketoprofen"). Det fremgår, at mindre excipiens-partikelstørrelse og højere procentdel excipi-

O

7

DK 161182 B

ens i præparatet begge forøger *50 -værdierne. Excipiens-partikelstørrelsen er passende fra ca. 0,685 til 0,150 mm, fortrinsvis fra 0,380 til 0,220 mm. Forholdet mellem ex-cipiens og aktivt stof i præparatet er fortrinsvis fra 0,5 5 til 25, særlig foretrukket fra 1 til 10, fig. 3 viser virkningen af kompressionskraften på den protraherede frigivelse nemlig at en forøgelse af hårdheden forøger t5Q-værdien. "Ketoprofen" anvendes igen som aktivt stof i denne prøve. Hårdheden holdes fortrinsvis un-10 der 20 kg.

Naturligvis påvirker selve det aktive stofs fysiskkemiske egenskaber frigivelseshastigheden, og valget af de omtalte parametre skal foretages med dette for øje^ og fig. 4 er et koordinatsystem, hvor opløsning er 15 afsat i forhold til tid for tre præparater,; hvor kun arten af det aktive stof forandres, til belysning af dette punkt.

Der henvises nu til tabel II nedenfor. i.Der fremstilles 31 prøvepræparater, hvor "Ketoprofen" anvendes som det aktive stof. Her afsættes opløsning i forhold til tid 20 på lignende måde som beskrevet ovenfor. Der vælges derefter 4 sæt parametre, og Cochran-Cox' kendte beregningsskema anvendes på resultaterne til bestemmelse af t,^- og t^-værdi-er. Derefter fremstilles tabletter ifølge de valgte parametre, og disse afprøves til verificering af t^- og t^-vær-25 dierne. Det fremgår, at resultaterne ligger tæt op til de forud bestemt værdier, og dermed også, at det vil være let at regulere den protraherede frigivelse.

30 35

DK 161182B

8 in m cniHoocor^omcr» c'p mHoo«^HLnooo rH ri ri

-P

cd tji oo o r~ o o in Ρ «.c^oooo'tfmr-'tf cd ω * * * (¾ S3 0οο^οοιη>ιη»ιη Ρ En ft

-Ρ 4J

ω Φ s. -Ρ Η βοοοοοοοο ft mmuioiinciinmm Ο > ρ άΡ Ο Εη y—'» Ό βοοοοοοιηοιο •rl-gcM'tfr-cooiooro Ει 6 Η οι ι—i m ι—i ro i—i 03 Ρ ο ο ιη ο β -Ρ οο cm σι ο • CL) 03 -—- ^ CM Η ΓΟ Ρ -Η g ** * *· *· Π η. . 3 ° ο ο ο

Ζ , 3 1 1 1 I

Ρ-Η-Ρ'-'ιη ο ο ο Η a) ο Ρ r- m cm οο

Η >Χ(ΰ ΙΟ CM CM CO

Η Ο ® ft ο" ο ο Ο 01 Α Μ ιο ιη

Eh +j . ·.

(D ίΐ οι m ιη ιη Η Ό ιΗ Η Η Η A Ρ (0 ο(ΰ

Eh A

(D ^ Ρ m Ρ β

0) (U

ε ·η m (0 · ft · m cm ιη Ρ ,β-Η ft *· - (0 Ρ υ fB cm ιη η η ft Ο X Ρ ft <ϋ ft Ρ <ϋ ε Η S3 ιο ^ ιο ιο Ο Ρ ft-P Ο Ρ Ο 03 > ϋΡ Ο - ω Οι ρ (0 Η cm cn 'tf

A

Ο

O

9

DK 161182 B

Pig. 5 på tegningen viser 6 værdier for et varieret forhold mellem excipiens og aktivt stof afsat afhængigt af mængden af overtræk som en procentdel af excipiensets vægt. Forskellige hårdheder er afsat separat/ og alle afsatte vær-5 dier er for en konstant excipienspartikelstørrelse på 0,2 mm. Disse afsætninger viser, hvor enkelt det er at opnå forud bestemte tj.Q- eller t^^-værdier ved passende valg af parametre.

Fig. 6 er fotografier af visse tabletter med et excipiens af den omhandlede art, hvilke tabletter har været udsat 10 for opløsning i simuleret plasma, indtil alt det aktive stof er blevet frigjort. Disse tabletter har bibeholdt deres fysiske struktur og er lige netop blevet porøse, efterhånden som det aktive stof udvaskes.

Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere be-15 lyst ved hjælp af eksempler, hvor ASA er acetylsalicylsyre, "Ketoprofen" er 2-(3-benzoylphenyl)-propionsyre, "Caroxazon" er 4H-3-carboxamidomethyl-l,3-benzoxazin-2-on, 4-demethoxy-daunorubicin-hydrochlorid er (7S:9S)-9-acetyl-7,8,9,10-tetra-hydro-6,7,8,11-tetrahydroxy-7-O-(31-amino-2',31,6'-trideoxy-20 -α-L-lysohexopyranosid)-5,12-naphthacendion-hydrochlorid, "In-doprofen" er 4-(l,3-dihydro-l-oxy-2H-isoindol-2-yl)-a-methyl-benzeneddikesyre, og "MAMMA" (varemærke MAMMA-resin 100) er methylacrylatmethylmethacrylatcopolymer.

Disse aktive stoffer er blevet valgt, fordi de dæk-25 ker et bredt opløselighedsinterval.

Eksempel 1 100 g granulat bestående af 64% lactose, 32% majsstivelse og 4% polyvinylpyrrolidon med et partikelstørrelses-30 interval på fra 0,340 til 0,270 mm suspenderes i 250 ml af en opløsning af methylendichlorid, hvori 5 g MAMMA-copolymer i forvejen er opløst. Opløsningsmidlet afdampes derefter i vakuum, idet systemet rystes. Det opnåede co-bundfald anvendes san excipiens ved fremstillingen af tabletter med følgende en-35 heds sammensætning:

O

10

DK 161182 B

ASA (mikroindkapslet) 150 mg

Ovennævnte excipiens 330 mg

Magnesiumstearat 10 mg

Ingredienserne underkastes blanding og komprimeres derefter 5 til tabletter med en dyb konkav dorn med diameter 11 mm, r = 10 mm. Der fås tabletter med en hårdhed på 8 kg. Deres desintegreringshastighed er 6 timer, og opløsningen af det aktive stof når 50% efter 5 timer, som anført nedenfor:

Tid (timer)_1_2_3_4_5 10 % opløst aktivt stof 18 29 36 42 50

Eksempel 2 100 g granulat bestående af 64% lactose, 34% majs-15 stivelse og 4% polyvinylpyrrolidon og med en partikelstørrelse fra 0,380 til 0,300 mm suspenderes i 250 ml af en methyl-endichloridopløsning, hvori der i forvejen er opløst 5 g MAM-MA-copolymer. Opløsningsmidlet afdampes derefter under vakuum, medens systemet rystes. Et copolymer—co-bundfaid fås på 20 excipienset, der anvendes til et tabletpræparat med følgende enhedssammensætning: "Ketoprofen" 150 mg

Excipiens 330 mg

Magnesiumstearat 10 mg 25

Komponenterne underkastes blanding og komprimeres derefter til tabletter med en dyb konkav dorn, diameter 11 mm r 10 mm. Tabletterne, der fremstilles, har en hårdhed på 8 kg, en disintegreringshastighed på 1,3 time og opløsningen af det aktive stof når 90% efter 3 timer, som det er anført nedenfor: 30 Tid (min) 15 30_60 90_120_180_240 % opløst aktivt stof 10,08 15,46 27,87 45,95 64,41 90,11 98,48 35 11

DK 161182 B

o

Eksempel 3

Idet man går frem som beskrevet i de foregående eksempler, anvendes der 100 g granulat bestående af "Avicel" PH 102 overtrukket med 6% "MAMMA"-copolymer i et tørreapparat med 5 fluidiseret leje og med en partikelstørrelse fra 0,685 til 0,380 mm, som excipiens til et tabletpræparat med følgende enhedssammensætning : "Ketoprofen" 150 mg

Excipiens 500 mg 10 Magnesiumstearat 13 mg

Tabletterne, der fremstilles, vejer 663 mg og har en hårdhed på 6 kg og en opløsningshastighed for det aktive stof som anført nedenfor: 15 Tid (timer)_1_2_3_4_5 % opløst aktivt stof 34,6 55,2 76,8 94,2 98,9

Eksempel 4 20 Eksempel 3 gentages med undtagelse af, at kompres sionsstyrken forøges, så at der fås tabletter med en hårdhed på 12 kg. Opløsningshastigheden for det aktive stof modificeres følgelig som anført nedenfor: 25 Tid (timer)_1_2_3_4_5_6 % opløst aktivt Stof 22,8 43,6 61,5 79,2 88,7 96,5

Eksempel 5 30 100 g "Elcema" G 250 overtrækkes med 2% "MAMMA"-co polymer med en partikelstørrelse fra 0,380 til 0,300 mm og anvendes til et tabletpræparat med følgende enhedssammensætning: "Caroxazon" 100 mg 35 Excipiens 300 mg

Magnesiumstearat 8 mg 12

O

DK 161182 B

Ved at komprimere blandingen med en flad dom, diameter 9 mm/ fås tabletter, der vejer 408 mg,· med en hårdhed på 8 kg og en opløsningshastighed for det aktive stof: 5 Tid (timer) 1 2 4 6 8 10 12 % opløst aktivt stof 8,1 17,4 29,3 38,7 47,3 60,5 73,6

Eksempel 6 10 Man går frem som i de tidligere eksempler, idet der anvendes 100 g excipienslactose overtrukket med 10% "Fara-loid" A 11 (fremstillet af Rohm and Haas) og med en partikelstørrelse fra 0,300 til 0,250 mm til et tabletpræparat med følgende sammensætning: 15 „ "Ketoprofen 150 mg

Excipiens 600 mg

Magnesiumstearat 15 mg

Tabletterne, der fås, vejer 765 mg, har en hårdhed på ca.

2Q 6 kg og en opløsningshastighed for det aktive stof modificeret som følger i forhold til lignende tabletter i eksempel 3:

Tid (timer)_1_2_3_4_5_6 % opløst aktivt stof 12 29 51 74 91 98 25

Eksempel 7 1 kg lactose med en partikelstørrelse fra 0,250 til 0,220 mm kommes i en overtræksbeholder og overtrækkes ved sprøjtning med 500 ml af en 8%'s "MAMMA"-opløsning. Ved an-30 vendelse af dette excipiens fremstilles følgende tabletpræparat : "Indoprofen" 150 mg

Excipiens 450 mg

Magnesiumstearat 12 mg ud

O

13

DK 161182 B

De således fremstillede tabletter, der hver vejer 612 mg og har en hårdhed på 12 kg, udviser den nedenfor anførte opløsningshastighed for det aktive stof:

Tid (min.) 60 84 115 : 180 290 395 560 750 % opløst ak-5 tivt stof 20 30 40 50 60 70 80 90

Eksempel 8

Man arbejder som beskrevet i eksempel 7 og frerasti1-ler et tabletpræparat, der kun med hensyn til partikelstørrelsesinterval for1excipienset afviger fra eksempel 7, idet dette er 0,380-0,300 mm. Den modificierede opløsningshastighed for det aktive stof er som følger:

Tid (min). 21 45 75 105 140 185 245 287 % opløst ak- 10 tivt stof 20 30 40 50 60 70 80 90

Eksempel 9

Ved hjælp af samme granulat som i eksempel 1 (men 20 overtrukket med 4,04% "MAMMA") fremstilles tabletter med følgende sammensætning: AS A 150 mg

Excipiens 399 mg

Magnesiumstearat 11 mg

Med en hårdhed på 10 kg bliver en desintegrationstid på 510 minutter resultatet, og opløsningshastigheden for det aktive stof er:

Tid (min) ,_35_94_162_264 % opløst ak- 30 tivt stof 10 20 30 40

Eksempel 10 100 g Mannitol anbringes i et tørreapparat med væskelag og overtrækkes med 4 g "MAMMA" i vandig emulsion.

Det overtrukne excipiens sigtes derefter for at isolere den 35

O

14

DK 161182 B

del/ der har en partikelstørrelse fra 0/300 til 0,250 mm.

Dette excipiens anvendes til fremstilling af tabletter med følgende enhedssammensætning: 4-demethoxydaunorubicin.HCl 10 mg 5 Excipiens 80 mg

Magnesiumstearat 1,8 mg

Disse bestanddele presses efter passende sammenblanding til tabletter med en dyb konkav dom med en diameter på 5 mm r 3,5 mm. De fremstillede tabletter vejer 91,8 mg, har en hård-10 hed på 5 kg og en opløsningshastighed for det aktive stof som anført nedenfor:

Tid (timer) 1_2_4_6_8_12 % opløst aktivt stof 11,3 18,5 27,1 46,4 60,9 78,4 15

Eksempel 11

Man går frem som i eksempel 10 og overtrækker 100 g "Mannitol" med 6% "MAMMA", og den fraktion, der har en partikelstørrelse på 0,25 til 0,22 mm, isoleres ved sigtning.

20 Dette excipiens anvendes til fremstilling af implanterings-tabletter med følgende enhedssammensætning: 4-demethoxydaunomycin.HCl 8 mg

Excipiens 80 mg

Magnesiumstearat 1,7 mg 25 Disse bestanddele presses efter blanding til tabletter med en flad dorn med diameter 5 mm. Der fås tabletter, der vejer 89,7 mg, har en hårdhed på 10 kg og en meget lav opløsningshastighed for det aktive stof, som anført nedenfor:

Tid (dage)_2_3_4_5_6_8 30 % opløst aktivt stof 23 37 48 56 64 76 35

Claims (6)

1. Farmaceutisk produkt i form af et excipiens eller i form af en tablet med forhalet frigivelse, kendetegnet ved, at det omfatter et farmakologisk og tok-5 sikologisk indifferent stof valgt blandt majsstivelse, hvedestivelse, lactose, mannitol, saccharose, glucose, sorbitol og mikrokrystallinsk cellulose på granulatform, hvorhos granulerne er overtrukket med et i vandige medier uopløseligt eller tungtopløseligt farmakologisk og toksikologisk indif-10 ferent polymermateriale af acrylat- eller methacrylatpolymer eller -copolymer eller blandinger deraf i en mængde fra 0,5 til 50 vægtprocent, beregnet på excipienset, eventuelt i form af en komprimeret tablet dannet ud fra en blanding af de overtrukne granuler og et uovertrukket aktivt stof.

2. Produkt ifølge krav 1, kendetegnet ved, at overtrækket er methylacrylat/methylmethacrylat-copo-lymer.

3. Produkt ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det har en partikelstørrelse fra 1 til 0,01 20 mm.

4. Produkt ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det har en partikelstørrelse fra 0,380 til 0,220 mm.

5. Produkt ifølge ethvert af kravene 1-4, k e n -25 detegnet ved, at overtrækket udgør fra 1 til 10 vægtprocent af excipienset.

6. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk produkt ifølge ethvert af kravene 1-5, kendetegnet ved, at man overtrækker partikler af et excipiens 30 valgt blandt majsstivelse, hvedestivelse, lactose, mannitol, saccharose, glucose, sorbitol og mikrokrystallinsk cellulose med et farmakologisk og toksikologisk indifferent polymermateriale af acrylat- eller methacrylatpolymer eller -copolymer eller blandinger deraf til dannelse af overtrukne granu-35 ler af excipienset, hvilket polymermateriale er i det væsentlige uopløseligt eller tungtopløseligt i vandigt medium, og DK 161182 B eventuelt blander en uovertrukken aktiv bestanddel med de overtrukne granuler af excipienset og komprimerer blandingen til tabletter med en hårdhed i området fra mindst 5 kg til mindre end 20 kg. 5