FI119722B

FI119722B - Valasikloviiritabletteja, jotka sisältävät kolloidista silikonidioksidia

Info

Publication number: FI119722B
Application number: FI973062A
Authority: FI
Inventors: Barry Howard Carter; Lloyd Gary Tillman
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1995-01-20
Filing date: 1997-07-18
Publication date: 2009-02-27
Also published as: CN1494898A; UA68325C2; IL116830A; DE69607146D1; PL321361A1; KR19980701524A; CN1179100A; KR100412298B1; PL185307B1; NO973327D0; SK96497A3; EA000276B1; GR3033677T3; CZ229297A3; HUP9801872A3; NO973327L; NZ298846A; ES2145425T3; DE69607146T2; EE03336B1

Description

Valasikloviiritabletteja, jotka sisältävät kolloidista si-likanidioksidia Tämä keksintö koskee valasiklöyiiri-virusiääketab- 5 lettiä.

9-[(2-hydroksietoksi)metyyli]guaniini-yhdisieellä, joka muuten tunnetaan asykloviirinä, on tehokas antivi naali ne n aktiivisuus ja sitä käytetään yleisesti ihmisen virusinfektioiden, erityisesti herpes-ryhmän virusten aiheut-10 tamien virusten, hoidossa ja ehkäisyssä [katso esim. jul kaisut Schaeffer et ai., Nature, 272, 583 - 585 (1978), GB-patentti 1 523 865, US-patentti 4 199 574). Kuitenkin asyklo viiri imeytyy suun kautta otettuna huonosti ruuansulatuskanavasta ja tämä alhainen biologinen käyttökelpoisuus:1 15 tarkoittaa, että potilaalle voi täytyä antaa; suun kautta; suuret moninkertaiset annokset lääkettä varsinkin vähemmän herkkien virusten tai infektioiden hoitamiseksi tehokkaan antiviraalisen pitoisuuden saavuttamiseksi ja ylläpitämiseksi. plasmassa.

20 On osoitettu, että asykloviirin L-valiiniesterillä, (2-[{2-amino-l,6~dihydro“6—oksopurin-9-yylijmetoksi]etyyli-L-valinaatilla (kutsutaan tässä nimellä valasiklovliri), on paljon parempi biologinen käyttökelpoisuus samalla kun asykloviirin antiviraaliset ominaisuudet säilyvät. Tämän yh-25 disteen edullinen muoto on sen hydrokloridisuoia, jota tässä kutsutaan nimellä valasikiöviirihydrokloridi... Valäsifclo-viiri ja sen suolat, mukaan luettuna hydrokloridisuoia, on julkaistu US-patentissa 4 957 S24 (katso erityisesti esimerkki IB), EP-patentissä 0 308 065 (katso erityisesti esi-30 merkki IB) ja lähteessä Beauchamp et ai,, äntivirai Chemistry and Chemotherapy, 3(3), 157 - 164 (1992) (katso erityisesti sivu 162, sarake 1), Valasi klovi i ri t ablet i t on julkaistu yleisesti myös US-patentissa 4 957 924 ja EP-patenttissa 0 308 065.

35 2

Suuren osuuden valasikloviiriä sisältävän tabletin formuloinnin kehittämisen aikana kohtasimme usein vaikeuksia tablettien saamiseksi, joilla on riittävä kovuus ja murenevuus farmaseuttista käsittelyä ja kalvopäällystystä 5 varten.

Jos tabletti on liian mureneva, se lohkeaa tai hajoaa pakkaamisen ja kuljetuksen aikana. US Pharmacopoeia (USP) nro 23, 1995, sivu 1981 monografiassa 1216, edellyttää, että farmaseuttisten tablettien murenevuus ei saa 10 ylittää 1 %:a. Jos tabletti on liian pehmeä, se murenee pyöriessään kalvopäällystysaltaassa.

Käsikirjassa "Problem Solver" {toimittanut FMC Corporation) sivuilla 8 ja 9 parannuskeinoiksi vähäiselle tabletin kovuudelle on annettu mm, tabletin muodostamisek-15 si käytetyn puristusvoiman lisääminen tai voiteluaineen osuuden vähentäminen tablettia formuloitaessa.

Yritimme lisätä valasikloviiritablettien kovuutta ja murenevuutta lisäämällä puristusvoimaa, vähentämällä voiteluaineen osuutta ja lisäämällä sideaineen osuutta, 20 mutta havaitsimme kaikissa tapauksissa, että riittävän kovaa ja murentumatonta tablettia ei voitu tuottaa käytännöllisellä tavalla.

Lisäksi havaittiin halkeamia joissakin tableteissa puristusvoiman lisäämisen tuloksena. Lisäksi valasikloyii- 25 rillä on ''tahmeita*' ominaisuuksia siinä mielessä, että se voi tarttua tablettimuotteihin ja sen vuoksi se täytyy voidella tehokkaasti. Sen vuoksi on vaikea vähentää voiteluaineen osuutta aiheuttamatta tablettien tarttumista. Lisäksi yalasikloviiritabletin hajoamisaika on myös aika 30 pitkä ja sen vuoksi millään mahdollisella kovuus- tai mu-renevuusongelman ratkaisulla ei saa olla merkittävää haitallista vaikutusta tablettivalmisteen hajoamisaikaan tai voiteluun (mitattuna irrotusvoimana).

Sen vuoksi keksinnön kohde on tuottaa valasiklqyii-35 rin ja sen suolojen lujatekoinen tablettivalmiste, joka 3 voidaan päällystää kalvolla, ja tuottaa yhdenmukaisesti tabletteja, joiden murenevana ei ylitä 1 %:a, kovuus on vähintään 9 kP eikä irrotusyoima ylitä 1 000 Newtonia (1 kN) .

5 Tabletin kovuuden pitäisi olla sellainen, että hy väksyttävän murskaantumisvoiman (mitattuna kP-arvon mukaan) lisäksi tabletti ei hajoa rumpukäsittelyn aikana.

Keksinnön muu edullinen kohde on tuottaa luj atekoi-nen valmiste, joka kykenee tuottamaan yhdenmukaisesti tab-10 lettejä, joissa ei ole merkittävästi halkeamia.

Olemme nyt keksineet tehokkaan menetelmän edellä mainittujen murenevuus- ja kovuusongelmien ratkaisemiseksi, jolloin menetelmä käsittää kolloidisen piidioksidin käytön tabletin formuloinnissa.

15 Farmaseuttisten lisäaineiden käsikirjassa The Hand book of Pharmaceutical Excipients 1994, sivut 253 - 256, ei mainita kolloidista piidioksidia tablettien kovuutta parantavana aineena. Myöskään teoksessa The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (kolmas painos), Lachraan, 20 Lieberman ja Kanig,: ei mainita kolloidista piidioksidia tällaista käyttöä varten.

Näin ollen keksinnön ensimmäisen näkökohdan mukaisesti on tuotettu tabletti, joka sisältää vähintään noin 50 paino-% valasikloviiriä tai Sen suolaa tablettirakeis-25 sa, täyteaineen, sideaineen, voiteluaineen ja noin 0,05 -3 paino-% kolloidista piidioksidia, jolloin voiteluaine; ja kolloidinen piidioksidi ovat läsnä rakeiden ulkopuolella, jolloin tabletin murenevuus ei ylitä 1 %:a, kovuus on vähintään 9 kP eikä irrotusvoima ylitä 1 ÖOÖ Newtonia.

30 Tämän valmisteen tabletti, joka sisälää 0,05 - 3 paino-% kolloidista piidioksidia, on lujatekoinen ja sillä on oleellisesti parempi murenevuus: j a kovuus. Lisäksi tällaiset paremmat: ominaisuudet saavutetaan säilyttäen yhä tyydyttävä hajpamisaika ja voiteluöminaisuu<det,: vaikka 35 valmiste sekoitetaan tehokkaan leikkauksen alaisena. Kek- 4 sinnön avulla tuotetaan täten erinomainen tabletti, joka tuottaa asykloviirin biologisesti erittäin käyttökelpoisessa muodossa.

Edullisesti tabletin hajoamisaika on enintään noin 5 30 minuuttia, edullisemmin enintään noin 25 minuuttia ja edullisimmin enintään noin 20 minuuttia.

Irrotusvoiman ei pitäisi olla enempää kuin noin 1 000 N, edullisesti ei enempää kuin noin 800 N, vielä edullisemmin ei enempää kuin non 500 N, kun kysymyksessä 10 ovat tabletit, jotka on puristettu noin 10 - 3 0 kW:n, edullisesti 10 - 20 kW:n voimalla.

Valasikloviiriä ja sen suolaa kutsutaan jäljempänä yleisesti "aktiiviseksi aineeksi".

U.S. Pharmacopoeiassa, 1994, kolloidinen piidioksi-15 di kuvataan näin (sen monografiassa) : s ubmi kro s koopp i nen savuava piidoksidi, joka on valmistettu piidioksidiyhdis-teen höyryfaasihydrolyysin avulla.

Edullisesti kolloidisen piidioksidin määrä on noin 0,05 - 1 paino-% koko valmisteesta, edullisemmin noin 2 0 0,1- 1 paino-% ja edullisimmin noin 0,1 - 0,5 paino-%.

Olemme havainneet, että Aerosil (tavaramerkki) ja Cab-o-sil (tavaramerkki) ovat erittäin sopivia.

Lääkkeen pitoisuus tabletissa on vähintään noin 50 paino-%, edullisesti noin 60 - 90 paino-%, vielä edul-25 lisemmin noin 65 - 85 paino-% ja edullisimmin noin 80 paino- %. Edullisesti lääkkeen irtotiheys (kopautettu) on noin 0,1 - 0,9 g/em3, edullisemmin 0,3 - 0,7 g/cm3, vielä edullisemmin 0,34 - 0,66 g/cm3 ja edullisimmin 0,4 - 0,6 g/cm3. Sopivasti lääke on vaiasiklpviirihydrokloridi, edullisesti 30 vedettömässä kiteisessä muodossa, jolla on oleellisesti seuraava d-välimalli (peräisin röntgensädejauhediffraktiosta) : d-välimalli (d spacing pattern) (Angstrom): 10,20 ± 0,08, 8,10 :± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6/08 ± 0,05, 35 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 + 0,02, 4,42 ± 5 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 + 0,02, 3,32 + 0,02, 2,91 ± 0,02, 2,77 ± 0,02.

Jäljempänä keksinnön mukaisesti "vedettömänä kiteisellä muodolla" tarkoitamme kiteistä muotoa, jolla on 5 oleellisesti sama röntgensädejauhedlffraktiomalli kuin kuviossa 1 - 3 on esitetty tai jolla on oleellisesti sama d-vai iiriä! li kuin edellä on määritelty.

Edullisesti kidemuodon puhtaus missä tahansa tällaisessa valasikloviiritabletteihin käytettävää vedetöntä 10 kiteistä valasikloviirihydrokloridia sisältävässä lääke- erässä on vähintään 70 %, edullisemmin vähintään 80 %, vielä edullisemmin vähintään 90 % ja edullisimmin vähintään 95 % vedetöntä kiteistä valasikloviirihydrokloridia {kuten se on edellä karakterisoitu).

15 Vaihtoehtoisessa menetelmässä kidemuodon puhtauden määrittämiseksi, koska valasikloviirihydrokloridin vedetön kidemuoto ei sisällä oleellisesti lainkaan hydrataatlovet-tä, valasikloviirihydrokloridin muiden hydratoitujen muotojen pitoisuus missä tahansa tabletteihin käytettävässä 20 lääkeaine-erässä voidaan mitata hydrataatioveden pitoisuu den mukaan. Edullisesti mikä tahansa tällainen vedettömän kiteisen valasikloviirihydrokloridin lääkeaine-erä sisältää enintään 3 paino-%, edullisemmin enintään 2 paino-%, vielä edullisemmin enintään 1 paino-% ja edullisimmin 25 enintään 0,5 paino-% hydrataatiovettä.

Tämä hydrataatioveden pitoisuus mitataan Karl Fischerin menetelmän mukaan, joka on alalla hyvin tunnettu ja selostettu 1990 U.S. Pharmacopoeiassa sivuilla 1619 -1621 ja European Pharmacopoeiässä, toinen painos (1992), 30 osa 2, 16. nide, osassa 3.5.6-1.

Edullisesti täyteaine on selluloosatäyteaine ja se on läsnä ainakin osittain rakeen ulkopuolisesti ja lieventää tabletin kuormitushalkeilua. Keksinnön tablettiformu-loinnilla, joka sisältää kolloidista piidioksidia ja ra-35 keen ulkopuolisen selluloosatäyteaineen (kuten mikrokitei- i 6: sen selluloosan), näyttää olevan synergistinen vaikutus ja se on erityisen hyvä ja luja siinä mielessä, että vai-asikloviiritabletteja: voidaan valmistaa yhdenmukaisesti hyväksyttävään kovuuteen tuottamatta kuormitushalkeamia 5 suurenkaan puristusvoiman alaisena.

Keksinnön edullisen näkökohdan mukaisesti tuotetaan tabletti, joka sisältää vähintään SO paino-% vaiasikiöviiriä tai sen suolaa, sideaineen, voiteluaineen, 0,05 -3 paino-% kolloidista piidioksidia ja 3 - 30 % selluloosa-10 täyteainetta; jolloin valasiklöviiri tai sen suola on läsnä tabletin rakeiden, voiteluaineen ja kolloidisen piidioksidin sisällä ja ainakin osa selluloosatäyteaineestä on läsnä rakeen ulköpuolisesti; jolloin tabletin murenevuus ei ylitä 1 % kovuus on vähintään 9 kP eikä irrotus voima 15 ylitä 100 Newtonia.

Edullisesti sellulöosatäyteaine on mikrokiteinen selluloosa (esim, AVicelJ ja sen määrä on edullisesti 5 -15 paino-%, edullisimmin noin 10 paino-%. Selluloosatäyte-aineen hiukkaskoko on edullisesti 20 - 300 pm, edullisemmin 20 30 - 200 pm ja edullisimmin 50 - 100 pm.

Keksinnön muun näkökohdan mukaisesti tuotetaan tabletti, joka sisältää vähintään 50 paino-% valasikloviiriä tai sen suolaa, sideaineen, voiteluaineen ja noin 3 -30 paino-% selluloosatäyteainetta, jolloin valasiklöviiri 25- tai sen suola on tabletin rakeiden sisällä ja voiteluaine ja selluloosatäyteaine ovat läsnä rakeen ulkopuolisesti.

Sideaine toimii esimerkiksi primaaristen ja sekundaaristen hiukkasten sitomiseksi toisiinsa ja tabletin kovuuden parantamiseksi. Edullisesti sideainetta on läsnä 30 noin 1 - 5 painp-%, edullisemmin noin 2-4 paino-%, ja se on sopivasti ex-tärkkelyspohjainen sideaine, kuten metyyli-selluloosa tai edullisimmin povidoni. Povidonin laatu on edu 11 is©sti K30 ja edullisiminin K90.

Sideaine, kuten povidoni, voidaan liuottaa rakeis-35 tusliuottimeen (kuten veteen) ennen lisäämistä laäkeainee- 7 seen, mutta edullisesti se lisätään (ainakin osittain) kuivana lääkeaineeseen ja muihin täyteaineisiin ja sitten lisätään rakeistusliuos (kuten povidoni vedessä).

Voiteluainetta on sopivasti läsnä noin 0,1 -5 2,0 paino-%, edullisesti noin 0,1 - 1,0 paino-%. Vaikka voiteluaineet, kuten talkki tai natriumlauryylisulfaatti, ovat sopivia, edullisesti voiteluaine on stearaattijohdannainen, edullisemmin alkalimetallistearaatti, kuten magnesiums tearaat ti . Edellä mainitut määrät pätevät stearaattiin 10 ja sitä on ihanteellisesti läsnä noin 0,3 - 0,6 paino-%.

Vaikka valasi k1ovi i r i on erittäin liukoista, erityisesti suplamuodossaan, on edullista, jos tablettivalmis-teessä on läsnä hajotusainetta, sopivasti noin 0,51 -20 paino-%, edullisemmin noin 0,5 - 7,0 paino-%. Hajotusai-15 ne on edullisesti läsnä tabletin rakeiden sisällä ja se voidaan lisätä ennen sideainetta tai sen jälkeen. Hajotus-aineina voidaan käyttää myös savia, kuten kaoliinia, .hentoni itki a tai veegumia (tavaramerkki)., ja selluloosa-aineita, kuten mikrokiteistä selluloosaa täi kroskarmelloosinat-20 riumia, esim. Ac-Di-Sol:a (tavaramerkki). Edullisesti käytetään ei-ioniaktiivlsta hajotusainetta, kuten krospovido-nia. Edullisesti krospoyidönia on läsnä noin 0,5 - 7,0 paino-%, edullisemmin noin 2-5 paino-%, ja edullisesti osa on läsnä r.akeen sisällä.

25 Keksinnön muu näkökohta tuottaa menetelmän tabletin valmistamiseksi, joka sisältää vähintään noin 50 paino-% valasikloviiriä tai sen suolaa, sideaineen, täyteaineen, voiteluaineen ja noin 0,05 - 3,0 paino-% kolloidista piidioksidia; jolloin tabletin kovuus on vähintään 9 kP, 30 murenevuus enintään 1 % ja irrotusvoima enintään 1 000 Newtonla; jolloin mainittu menetelmä käsittää valasiklo-viiriä tai sen suolaa sisältävien: rakeiden muodostamisen ja sitten voiteluaineen ja kolloidisen piidioksidin sekoittamisen mainittujen rakeiden kanssa.

35 8

Edullisesti; 'mainittu menetelmä käsittää takeiden muodostamisen sekoittamalla mainittu valasikloviiri tai sen suola, mahdollisesti sideaine tai osa siitä ja mahdollisesti täyteaine tai osa siitä; mainitun seoksen rakeis-5 tamisen täkeistusliuökseri kanssa rakeiden muodostamiseksi tai sideaineen tai sideaineesta osan liuottamisen rakeis-tusliuokseen ennen lisäämistä valasikloviiriin; rakeiden kuivaamisen; rakeiden Sekoittamisen voiteluaineen, kolloidisen piidioksidin ja mahdollisen täyteaineen tai täyteai-10 ne e s. ta osan kanssa; j a sitten sekoitetun seoksen purista misen tablettien muodostamiseksi.

Keksinnön edullinen näkökohta tuottaa menetelmän tabletin Valmistamiseksi, joka sisältää vähintään 50 paino- % valasikloviiriä tai sen suolaa,, sideaineen, voitelu-15 aineen, 0,05 - 3 paino-% kolloidista piidioksidia ja 3 -30 paino-% selluloösatäyteainetta; jolloin tabletin kovuus on vähintään 9 kP, murenevuus on enintään 1 % ja irrotus-voima on enintään 1 000 Newtonia; jolloin mainittu menetelmä käsittää rakeiden muodostamisen sekoittamalla vala-20 sikloviiri tai sen suola, mahdollinen sideaine tai osa siitä ja mahdollisesti osa selluloGsatäyteaineesta; seoksen rakeiatamisen rakeistusliuoksen kanssa rakeiden muodostamiseksi tai sideaineen tai sideaineesta: osan liuottamisen rakeistusliuokseen ennen lisäämistä valasiklovii-25 riin; rakeiden kuivaamisen; rakeiden sekoittamisen voiteluaineen, kolloidisen piidioksidin ja ainakin selluloosa-täyteaineen osan kanssa:; ja sitten sekoitetun seoksen puristamisen tablettien muodostamiseksi.

Kolloidinen piidioksidi voidaan sekoittaa ensin 30 voiteluaineen, edullisesti stearaattijohdannaisen (esim.

magnesiumstearaatin), kanssa ennen sekoittamista rakeiden kanssa tai se voidaan lisätä voiteluaineesta erillään. Kun voiteluaine on stearaattijohdannainen, stearaatin ja kolloidisen piidioksidin välinen suhde on edullisesti noin 35 1:1 - 10:1, edullisemmin noin 1:1 - 3:1.

9 Tämä keksintö tuottaa myös tabletin (kuten edellä on kuvattu) käytettäväksi lääketieteellisessä hoidossa/ esim. virustaudin hoidossa; eläimellä, esim. nisäkkäällä, kuten ihmisellä. Yhdiste on erityisen hyödyllinen erilais:-5 ten DNA-virusten, kuten herpes-virusten, esimerkiksi herpes simplex l:n ja 2:n, varicella zoster -viruksen, syto-megaloviruksen, Epstein-Barr-virusten tai ihmisen herpes virus-fi:n (HHV-6), aiheuttamien tautien hoidossa sekä hepatitis B:n aiheuttamien tautien hoidossa. Aktiivista yh-10 distettä voidaan myös käyttää papillooma- tai syylävirus-infektioiden hoitamiseksi ja lisäksi se voidaan antaa potilaalle yhdistelmässä muiden hoidollisten aineiden, esimerkiksi tsidovudiinin, kanssa retrovirukseen liittyvien infektioiden, erityisesti HIV-infektioiden, hoitamiseksi, 15 Sen lisäksi että aktiivista yhdistettä käytetään ihmisen lääketieteellisessä hoidossa, sitä voidaan antaa muille eläimille, esimerkiksi muille nisäkkäille, virustautien hoitamiseksi.

Tämä tabletti tuottaa myös menetelmän virusinfek-20 tion, erityisesti herpes-virusinfektion, hoitamiseksi eläimellä, esim. nisäkkäällä, kuten ihmisellä, jolloin menetelmä käsittää yhden tai useamman keksinnön tabletin antamisen isännälle aktiivisen yhdisteen tehokkaan anti-viraalisen määrän tuottamiseksi.

25 Tämä keksintö tuottaa myös aktiivisen yhdisteen käytön keksinnön tabletin valmistuksessa virusinfektion hoitoa varten.

Keksinnön tabletti voidaan antaa potilaalle millä tahansa tavalla, joka on tar koituksenraukainen hoidettavan 30 sairauden kannalta, mutta edullinen antotapa on suun kautta. Vaikka tabletit yleensä sisältyvät keksinnön.piiriin, esimerkiksi dispergoituva tabletti tai pureskeltava tabletti , edullisesti tabletti on nieltävä tabletti, edullisimmin; kalvolla päällystetty nieltävä: tabletti . On ymmär- 10 rettävä kuitenkin, että edullinen tapa voi vaihdella esimerkiksi vastaanottajan tilan mukaan.

Kutakin edellä osoitettua käyttöä ja indikaatiota varten aktiivisen aineen (kuten se on edellä määritelty) 5 tarvittavat määrät riippuvat erilaisista tekijöistä, mukaan luettuna hoidettavan sairauden ankaruus ja vastaanottajan identiteetti, ja ovat hoitavan lääkärin tai eläinlääkärin harkinnan varassa. Yleensä kuitenkin kutakin edellä osoitettua käyttöä ja indikaatiota varten sopiva 10 tehokas annos on alueella 1 - 150 mg/vastaanottajan paino-kg/päivä, edullisesti 5 - 120 mg/vastaanottajan paino-kg/ päivä. (Ellei toisin osoiteta, kaikki aktiivisen aineen painot on laskettu valasikloviirin vapaaseen emäkseen perustuen) . Haluttu annos tuotetaan edullisesti yhtenä, kah-15 tena, kolmena tai neljänä tai useampana ala-annoksena, jotka annetaan sopivin välein pitkin päivää. Nämä ala-annokset voidaan antaa potilaalle yksikköannosmuodossa, joka sisältää esimerkiksi noin 50-2 000 mg, edullisesti noin 250, 500, 1 000 tai 2 000 mg aktiivista ainetta/yksikkö- 2 0 annosmuoto.

Seuraavat annostusohjeet on annettu opastukseksi: herpes simplex -virustyyppien 1 ja 2 infektion hoito : päivittäinen kokonaisannos noin 1 - 2 g annettuna 500 mg:n annoksena kahdesti päivässä tai 1 g kahdesti päivässä 25 5-10 päivän ajan; herpes simplex -virustyyppien 1 ja 2 infektioiden estäminen: päivittäinen kokonaisannos noin 2 50 mg - 1 g noin 1-10 vuoden ajan (riippuen potilaasta); varicella zoster -virusinfektioiden (esim. vyöruu- 3 0 sun) hoito: päivittäinen annos noin 3 g annettuna 1 g:n annoksina kolme kertaa päivässä 7 päivän ajan; sytomegalovirusinfektioiden estäminen: päivittäinen kokonaisannos noin 8 g annettuna 2 g:n annoksina 4 kertaa päivässä. Kudossiirtopotilaille tämä päivittäinen annos 35 annetaan 3-6 kuukauden ajan riskinalaisella jaksolla; ja 11

HlV-positiivisille potilaille mainittu päivittäinen annos annetaan kuten tavallisesti elämänlaadun parantamiseksi esimerkiksi kahden vuoden ajan tai kauemmin.

Varhaiset tulokset osoittavat nyt, että valasiklo-5 viiriä voidaan käyttää toistuvan sukuelinten herpeksen estämiseksi tehokkaasti kerran päivässä otettavalla annoksella, joka on noin 200 - 1 000 mg, tehokkaan hoitojakson ajan. Todennäköisimmin päivittäiset annokset ovat 250 mg, 500 mg tai 1 000 mg.

10 Valasikloviirihydrokloridi valmistettiin kuten seu- naavassa on kuvattu:

Esimerkki 1 A , 2- [ {2 - amino -1,6- dihydro - 6 -okso - 9H-purin- 9 -yyli) -metöksi]etyyli-N-f(hentsyylioksi)karbonyyli]-L-va-15 linaatti CBZ-L-valiini (170 g) liuotettiin dimetyyliformami-diin (DMF) (750: ml) ja jäähdytettiin. Lisättiin N,N-disyk~ loheksyylikarbodi-imidih (DCC) (156,7 g) kylmä liuos DMF:ssa (266 ml) ja seosta sekoitettiin jäähdyttäen. Asyk-20 loviiri (10,1 g) lisättiin yhtenä annoksena ja sitten lisättiin 4-(dimetyyliaraino)pyridiinia (9,4 g) ylläpitäen samalla jäähdytystä. Seosta sekoitettiin kylmänä yön yli. Sivutuotteen valkoinen sakka poistettiin sitten suodattamalla, Suodos väkevöitiin tyhjötislauksen avulla pienem-25 pään tilavuuteen ja väkevöity tuote käsiteltiin vedellä (663 ml) ja sitten se kuumennettiin 70 °C:n lämpötilaan.

Suspensio jäähdytettiin 20 °C:n lämpötilaan, suodatettiin ja kiinteä aine pestiin vedellä.

Kostea, raaka materiaali puhdistettiin sitten ki-30 täyttämällä uudelleen denaturoidusta alkoholista (1,2 1), jolloin saatiin otsikon yhdiste kosteana, valkoisena, kiteisenä kiinteänä aineena (281,5 g).

i i 12 B. 2- [ (2-amino-1,6 - dihydro - 6 -okso - 9H-purin- 9 -yyli) -raetoksi] etyyli-L-valinaattihydroklorxdi 2-[(2 -amino-1,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yyli) me -toksi]etyyli-N- [ (bentsyylioksi)karbonyyli]-L-valinaatti 5 (175 g) lisättiin vesipitoiseen denatxiroituun alkoholiin (33 5 ml/795 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyt-täen. Sitten liuos jäähdytettiin 4 0 °C:n lämpötilaan. Suspensio käsiteltiin 5-%:isella palladium-hiilellä-katalyy-tillä (35 g märkäpaino, 50 % vettä) , sitten lisättiin muu-10 rahaishappoa (30,6 ml, painon mukaan 90-%:ista) yhden tunnin kuluessa. Reäktioseosta sekoitettiin vielä 1 tunnin ajan, sitten lisättiin toinen erä muurahaishappoa (19,5 millilitraa) ja seos suodatettiin katalyytin poistamiseksi. Suodatinkakku pestiin denaturoidulla alkoholilla ja 15 yhdistetyt suodokset käsiteltiin väkevällä suolahapolla (33,7 ml) ja saatu seos väkevöitiin tyhjötislaamalla.

Sitten lisättiin asetonia (1 295 ml) 15 minuutin kuluessa ja suspensiota sekoitettiin 1 tunnin ajan ennen tuotteen suodattamista pois. Sitten kiinteä aine lietet-20 tiin asetoniin (noin 530 ml) , suodatettiin uudelleen ja kuivattiin 60 ^Chn lämpötilassa tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (1 123 g; 81,6 %) ,

Sitten 15 g:n näyte tätä ainetta kostutettiin denaturoidulla alkoholilla (noin 7 ml) ja sitten sitä kuumen-25 nettiin sekoittaen 60 °C:n lämpötilassa yön yli suljetussa pullossa alkoholin häviön välttämiseksi ja seoksen kosteuden ylläpitämiseksi. Sitten seos kuivattiin 60 °C:n lämpötilassa tyhjössä, jolloin saatiin tuote haluttuna morfise-na muotona.

30 Fysikaaliset tiedot

Karl Fischer -arvo: 0,9 paino-% vettä.

Esimerkin IB tuotteen röntgenjauhediffraktiomallit on esitetty liitteenä olevien piirrosten kuviossa i.

d-välit (d spacings) ja muut röntgendiffraktiotie-35 dot on esitetty taulukossa 1.

Piikin Kulma Piikki d-väli- d:n I/Imax nro (astet- {luke- malli virhe /^ ^ ta) mat) (A) {+ A)

Taulukko 1 13 5 X 3,56 680 24,8 0,5 24 2 8,62 1151 10,25 0,08 39 3 9,42 87 9,38 '0,07 3 4 10,86 1438 8,14 0,06 49 5 12,10 835 7,31 0,06 28 6 13,22 198 6,69 0,05 6 10 7 14,49 2172 6,11 0,05 75 8 15,12 455 5,85 0,03 15 g ' 15,90 352 5,57 0,02 12 10 16,45 1969 5,38 0,02 68 11 13,90 744 5,24 0,02 25 12 17,33 119 5,11 0,02 4 13 18,12 1013 4,89 0,02 35 15 14 22,71 1429 4,43 0,02 49 15 20,55 256 4,32 0,02 8 16 21,21 370 4,19 0,02 12 17 21,83 753 4,07 0,02 25 18 22,71 95 3,91 0,02 3 19 23,95 2893 3.,7.1 0,02 100 20 25,10 171 3,54 0,02 5 2 0 21 26,21 1784 3,40 0,02 61 22 26,89 428 3,31 0,02 14 23 27,08 373 3,29 0,02 12 24 28,02 158 3,18 0,02 5 25 28,27 161 3,15 0,02 5 26 28,91 391 3,09 0,02 13 27 29,68 191 3,01 0,02 6 25 28 30,55· 502 2,92 0,02 17 29 31,34 110 2,85 0,02 3 3Q 31,58 98 2,83 0,02 3 31 32,13 597 2,78 0,02 20 32 32,96 250 2,72 0,02 8 33 33 99 344 2,64 0,02 11 34 34,38 374 2,61 0,02 12 30 35 35,12 141 2,55 0,02 4 3g 36,78 408 2,44 0,02 14 37 38,71 101 2,32 0,02 3 Ι/1πΐ3ϋ: » (piikin korkeus/maksimipiikin korkeus) x 10 0 14

Jauhenäyte, jota käytettiin edellä esitettyjen rontgendiffraktiotietojen tuottamiseksi, valmistettiin vastaavalla menetelmällä kuin jauhenäyte, jota käytettiin taulukon 2 (kuvattu jäljempänä) röntgenäiffraktiotietQjen 5 tuottamiseksi, paitsi että edellä esitettyjä tietoja: varten käytettiin seuraavaa. valmistetta jauhenäytteen valmistamiseksi .

Näyte valmistettiin jauhamalla 1 g näytettä muovikupissa käyttäen kahta: akryylipalloa 5 minuutin ajan iO Chemplex Spectromill -myllyllä. Sitten näytteet pakattiin takaisin lasista objektiivilasia vasten 2 mmm syvyyteen.

Röntgendiffraktiopyyhkäisy saatiin käyttäen Scintag PAVD -diffraktometria äskelpyyhkäisymallilla kulman ollessa 0,02° askelta kohden ja 10 sekunnin laskennalla askelta 15 kohden.. Näytteen· pidäkettä pyöritettiin nopeudella 1 kierros/sekunti pyyhkäisyn aikana. Muut asetukset on esitetty seuraavassa: Röntgensädegeneraattori: 45 kV, 40 mÄ Säteily: Kupari K alfa 20 -säteily

Kiinteän hajoavan säteilyn rako: 1 mm

Tulevan sirontasäteilyn rako: 2 mm

Diffraktoituneen sirontasäteilyn rako: 0,5 mm

Vastaanottava rako: 0,3 mm 25 Goniometrin säde: 235 mm

Detektori; Tuike grafiittimo- nok roma a t t o r i11a

Piikin intensiteetit on ilmoitettu piikin huipun 30 absoluuttisina lukemina. Intensiteettiyksiköt rontgen dif fraktiokäyrässä ovat laskenta/sekunti, Absoluuttinen laskenta = laskenta/sekmiti x laskenta-aika = laskenta/sekunti x 10 sekuntia. Piikin intensiteetit taulukossa on korjattu taustan ja kupari K alfa II -röntgensäteen, aal-35 lonpituuden myötävaikutuksen osalta.

15

Esimerkki 2 A, 2“[(2-amino~l,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yyli)-matoksi]etyyli-N-[(bentsyylioksi)karbonyyli]-L-valinaatti CBZ-L-valiini (167 g) liuotettiin dinietyyliformami-5 di in (DM F) (750 ml) ja liuos jäähdytettiin 0,5 °C:n lämpötilaan. Lisättiin N, N-disyliloheksyylikarbodi-imidin (DCC) (153,5 g) kylmä liuos DMEkssa (266 ml) ja: sen jälkeen asy-kloviiri (111,7 g) yhtenä annoksena. Sitten lisättiin 4- (dimetyyliamino)pyridiinia (9,4 g) ja seosta sekoitettiin. 10 kylmänä yön yli. Sitten sivutuotteen valkoinen sakka poistettiin suodattamalla. Liuotin poistettiin osittain tyhjö-tislaamalla ja väkevöity tuote käsiteltiin vedellä (663 ml) ja sitten se kuumennettiin 70 °C:n lämpötilaan. Suspensio jäähdytettiin 20 °C:n lämpötilaan, suodatettiin: ja kiinteä 15 aine pestiin vedellä:.

Kostea, raaka, materiaali puhdistettiin sitten kiteyttämällä uudelleen denaturoidusta alkoholista (1,2 I), jolloin saatiin otsikon yhdiste kosteana, valkoisena, kiteisenä kiinteänä aineena (215,3 g), 20 B, 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yyli)- me toksyylietyyli-L-valinaattihydrokloridi 2 -[ (2-amino-]., 6-dihydro-6-okso-9H-puri n-9-yyli)mekoksi Jetyyli-N-[(bentsyylioksi)karbonyyli]-L-valinaatti (200 g) lisättiin vesipitoiseen denaturoituun alkoholiin 25 (382 ml/908 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyt täen kiinteiden aineiden liuottamiseksi. Liuos jäähdytettiin 40 QC:n lämpötilaan. Suspensio käsiteltiin 50 paino-!: isella tahnalla, jossa oli 5-%:ista palladium-hiilellä- katalyyttiä ja vettä (40 g), sitten lisättiin muurahais-30 happoa (painon mukaan 96—%:ista; 32,8 ml) yhden tunnin kuluessa, Reaktioseosta sekoitettiin vielä 1 tunnin ajan, sitten lisättiin toinen annos muurahaishappoa (20,88 ml) ja seos suodatettiin katalyytin poistamiseksi. Sttodoa kä- 16 siteltiin väkevällä suolahapolla (:38,56 ml) ja saatu sepä väkevöitiin tyhjössä.

Sitten lisättiin asetonia (1 480 ml) 15 minuutin kuluessa ja stispensiota sekoitettiin 1 tunnin ajan ennen 5 tuotteen suodattamista pois. Sitten kiinteä aine luetettiin asetoniin (noin 500 ml) , suodatettiin uudelleen ja kuivattiin 60 °C:n lämpötilassa tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (137,75 g; 87,6 %).

Sitten 10 g:n näyte tätä ainetta yhdistettiin dena-10 turoidun alkoholin (noin 3,5 ml) kanssa ja sitten sitä kuumennettiin 60 °C:n lämpötilassa useiden tuntien ajan ja sitten liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote halutussa morfisessa muodossa.

Kidemuodon puhtaus: esimerkin 2(B) näyte sisälsi 15 yli 90 % valasikloviirin vedetöntä kiteistä muotoa.

Esimerkin 2(B) tuotteen röntgenjauhediffraktiomallit on esitetty liitteenä olevien piirrosten kuvissa 2 ja 3 : kuvio 2 on röntgensädediffraktögrammin lineaarinen 20 kuva ja kuvio 3 on neliöjuurikuva röntgendiffraktogrammis-ta.

Taulukossa 2 on esitetty d-välit ja muut röntgendif fraktiot, iedot .

Taulukko 2

Piikin Kulma Piikki d-väli- I/Imax nro {astet- (luke- malli (¾) tai mat) (A) 17 5 i 3,62 2673 24,40 35 2 7,21 119 12,26 2 3 8., 64 1910 10,22 25 4 9,43 180 9,37 2 5 10,86 2652 8,14 35 6 12,12 734 7,30 10 7 13,24 615 6,68 8 10 8 13,77 106 6,42 1 9 14,50 2333 6,11 31

10 ' 15,14 635 5,85 S

11' 15,89 511 5,57 7 12 16,44 2652 5,39 35 13 16,90 1267 5,24 17 14 17,33 475 5,11 6 15 15 18,13 1648 4,89 22 16 20,05 2172 4,43 28 17 20,56 640 4,32 8 18 21,20 1096 4,19 14 19 21,78 2034 4,08 27 20 21 90 1384 4,06 18 21 22,66 729 3,92 10 20 22 23,94 7621 3,71 100 23 24,39 1624 3,65 21 24 25,11 967 3,54 13 25 25,86 2460 3,44 32 26 26,21 5127 3,40 67 27 26,82 1892 3,32 25 28 26,89 1927 3,31 25 25 29 27r19 1429 3,28 19 30 27,99 1156 3,18 15 31 28,35 1076 3,15 14 32 28.87 1722 3,09 23 33 28,94 1529 3,08 20 34 29,62 1274 3,01 17 35 30,56 1673 2,92 22 36 31.30 999 2,86 13 20 37 32*25 2570 2,77 34 38 33,04 1376 2,71 18 39 34,00 1806 2,63 24 40 34,45 1225 2,60 16 41 35,13 1149 2,55 13 42 36,77 1600 2,44 21 43 38 01 576 2,37 8 35 44 38,76 729 2,32 10 45 39,52 524 2,28 7 46 40,70 751 2,22 10

Piikin Kulma Piikki d-väli- I/Imax nro (astet- (luke- malli {%} ta) mat) (A)

Taulukko 2, jatkoa 18 47 41,28 870 2,19 11 48 41,88 685 2,16 9 49 42,47 718 2,13 9 50 43,40 548 2,08: 7 51 44/53 729 2,03 10

Esimerkin 2E tuotteen dif.fraktiomallit tuotettiin 5 Phillips PW1800 Automatic X-ray Powder Diffractometer -di f f r a kt omet r ill ä käyttäen pyyhkäisyä 2 - 45 2@ askelten: välien ollessa 0,02 astetta ja ingegraa.ti.oa jän ollessa 4 sekuntia/askel.

Generaattorin asetukset: 40 kV, 45 mÄ, Cu alfa 1,2, 10 aallonpituudet: 1,54060, 1,54439 Ä; askeleen koko, näyte ar ka: 0,020 astetta, 4,00 sekuntia, 0,005 astetta/sekunti; käytettiin mono kr oma a 11 or i a; divergenssIrako: automaattinen (säteilytetyn näytteen pituus: 10,0 mm); piikin kulma-alue: 2,000 - 45,000 astetta; d-välin alue: 44,1372 - 15 2,01289 Ä; piikin aseman arviointi: tasoiLettujen tietojen huippu; kiteen piikin (cryst peak) leveyden alue: 0,00 - 2,00 astetta; rninimipiikin merkitsevyys; 0,75, maksimi-intensiteetti: 7621 cps, 1905,3 cps.

Jauhenäyte valmistettiin seuraavasti: 20 Siirrettiin 1 g:n osuus vaXasiklpviirihydrokloridia 10 ml:n Retsch. “polystyrolisäiliöön, viitenumero 31-762, joka sisälsi 2 akryylipalloa, viitenumero 26-253, ja sitten Se jauhettiin, hyvin hienoksi jauhoksi käyttäen Retsch MM2 -sekoitusmyllyä:, asetuksella: 100 % jauhetta, viiden 25 minuutin kuluessa. Jauhettu jauhe lisättiin Philips PW1811/10 “näytteenpidikkeeseen, joka oli asetettu ylösalaisin täydellisen slisälle pinnalle {.esim. lasilevyn täi erittäin hyvin puhdistetun metallilevyn tuottamalle pin- 19 nalle). Sitten jauhe pakattiin pidikkeeseen ja lisää jauhetta lisättiin ja pakattiin, kunnes pidäke öli täynnä. Philips PW 1811 00 -pphjälevy puristettiin sitten pidikkeeseen ja kokoonpano kokonaisuudessaan käännettiin sitten 5 ylösalaisin ennen lasi/metallilevyn poistamista ylöspäin näytteen sileän pinnan paljastamiseksi, joka oli pidäkkeen pinnan kanssa tasoissa.

keksintöä kuvataan nyt seuraavissa esimerkeissä ja tablettien ominaisuudet on esitetty jäljempänä taulukossa 10 3.

20 nn ι : — ^ ϊ * ·» ο 0 0 > H ·5 fvp o' ο_ — I 'Ο ο ^ S ^ S ^ Η „ 3 ο ^ ^ η < 11 8 ° iOt! σι Γ ^ q 0 ο *.

σ. , —s ο _Γ " θ' >—iI

.Ai O ‘-j o o - —1-“*—-Ί---------:-:

M

U

JJ

di 9 m

a \£Jn °s °~. % O S

[-*% o ε<! cN v J*p ]? m r- ot rN -g- r- ---- - f “V, I vo o

e § «o O ‘ 11 ' cT

Ή <( _> O M O O

o ra ^ —i aa ca — T rl ________ VO -g· r4 \C -g- s— 50 ^ · » —.O oo r~ i ii o ~ ^ S as (N -tr jo σ ™

Qs — ‘ O ΐ O v v .J? θ' ov o] [o o — m Ä , . , O <A.

so O O ö “ 'O

o eo et S

UI l— Mj €Ί 'O

_ ~™ ; ^ i -O

IH S o o - ’ ’ ra ' -O g j aa oo r-i ^ ^_ ° ° h ^ ς S ® o £5 σ! n ® R .2 S o <-> S o. ^ .© °N § o ί I1 o" o' o" ° . 1-1 ii tn 32 ^ o o o 1 1 _ o es" ^ S' s" d S' v £

H H in Γ- (M rJ i ™ ' V

™L—1—-1.,..,1 S..........-—γ— p P

·« j *A

~ o , t? «S O · ·— « r-ί I .A ii w li)

J-ι O g li Ho Ai M

ϊ?8 M <—1 Ή H H O -tJ

« *ö .-i»-4 4> *t-i j-* •h >t oi o vmx ό s— rj

W Λ3 U> r*i W Ci *rffi VS

-A o Ή Ά tn u s Vl SÄ 3CfH Oil «0 ¢1 -H 4J Oi '-M O ' Φ Qj aj tt! 'A S O Ci O ' -H K ti m «n . O t5 O f? C 4* Ή Λί > «ri-4 OMbiJi-ri-i-» O « Rl -H jj fd OiNCiC! fd ΗΦ> «OSH S Oi

at U Ή 4: jlli *H -H ·Η '3 4J < Ή -A 03 3 UT

S H Ή *H ^ > C C ►H ·— ί> Ώ ! M -H

W o Ή Ό > : O O Q c M o *H O v> f0 o> m rf w*rfo*s a ό 2 o o is aoi ci e

£ Qi c5 «J Vt tl'— Ifi -H -il 5) U m tflHC c O

“H £ ,r4 ίΗΟΛί C i> >' Ä J{ O 0>H< f3> M

Ui .h Ό Πί H *H Rl ^ O 0 *3 Ή O M O U ns O

ö 5 JH > Λί 2ί Ui ^ Aj Pi fi S H « S ^ S « ^ _J—-L.---J-———j—1--1——-—-f— - 21 ...... .............. ....... ..... ..... - , ........ »— .......I u ' Γ il ai. * I i«« -G Γ' -s*. i_ υ 00 Os O Ä . , „ r-Γ 01 ^ G fi -n s Q _ i <. Cm VD Jsi -H -r-» aw OS (N ro f" (NO O— λ

Dj CU s I M

... I .......—e.·»—."«·*——,,,>*+"" '—ϊ——:- V-— —“ u sa ro Γ-l I Ό o O O O OS 3 g κι r-. m o o cn vo Nm ^

lj rr. -s £0 Ό ·— ~ fo '-I - -M

r- « _ ' t>i n m — O O m — n &> o D o O 2 1 « » .O O θ' θ' O' O' ? 2 -3 γί — v · ^ d «5 ~^—.,,. L-ν,.,-,Κμ·, ------*-»·*--------- - ---—--- S 01 » i

Q . ’ G CP

fa m *n _ ^ v\ ai jc u jj . t o O O O oi c

> > {-C* Cl Λ 1-1 O

tn d i'*- tN O . ·** -n C α a {5 m t/% · ci . Γ*·* '“EN ί^“ iicn __ .. -- * - ------ — — -------- — H *v IL——» —i-»-—-»·— ,i-'‘1‘-..... ' Γ ϊ it v.

{O o Ο —,Ν c 1 ,—I (*5 J VpN f Cl ίΟ ·*· * O *T^ *"* ^ O m _> ,**1· .:.. /sj r~j j^w 0 {N r^i ·“ ^ I *o ra . — j. . ............--- <y -n £? S g O g So CO “ ^ f _ a q *”* j<N o £ * 33 σι CO Ka (N tn O' 6) m * $ ^ * jS S s - §s 3-g_ iP o' I ° o o" <5 j [o S .3 I.

—w _ ’ ) “ j j it T ί f Λ V \ ft Vi a \ \ 1 \ \ HI 0 m i « fi

_Q Λ 0~ϊ Λ* vo G

w ^ 1 ο g. Ξ- 1 o g' I ” 1 Ϊη ^ "1 ^ ^ l· S 2 ----.?- i '·"—— "' -\ - '"V"“-*““1 ' \ ”1 ί X £Ν Ο r> -Μ (Λ ο ιο tr, ίϋ «' . 10 40« " ί W Ο ^ J· £ ·~00 O J e , σ

Szi -Η Ο Μ Μ Ε>θ3 Μ 3 Η , ~ CS 3 Μ h o a α W a ** Ο” ^ ^ Ρί Μ <—I Μ Η ο ^ 4Λ Η Η Γ- M >, 0 tl « 3 UI Ö VS 'l 0^^, o M Μ 0 r» M X J fU D ° S ζ ^ ™ fi} M Cl rA M o O Cii fll M J S -U M vL m ® m G C m c-. o c t5 rö >i" P·^» * > MW 0 ttf- K «-HB 2 2--J E Qj ^nr-^e

M 4J 0 Cl 1¾ Ό M oi fk 3 5 H 3 « -5'S S.’SJ

*ii ia U M ^1 ^ -H ·Η ' 9 4d ^^t/ί -Hm Oi* -« M ^ Jd MM > 'C Ö Ή H S 3 1 ! W fl ±0Χ

M 0 ΉΟΪ Zi Ο O 0 G -ϋ © Q* n O Cl G R'jljmS

ai « i-1 wc ou Di *ö »a λ ö o 5 3f öa ti « ίί Ä 3

S Cl G «M UM IB M -H ¢) HM Cn-iiJ

•H G M M T3 Λί > 0 > > if Ai > So<i O O H ^

» M TJ ra M M < M0OraM< 3Su , f ' 'J

ti? < j>n [s:^ Cf.jg Is- I » f ίί__-.-1.-- * t M w M

2:2 I Esimerkki 8 9 , I ______ j 1 Ainesosat mg/tabletti -oaino/päino ing/iablatti ! oaino/oaino I____ i

Vala»! klo Viirihydroklo- SIS 65, SO 61.5 65,74 ridi* ' ' -—............. .—------1 1 205__21/91 .1

Mifcrokitoinen1 selluloosa 75 8,02 75 8,02 fAvioel PII 101) 1 ' ' 1 rakasti sisällä)

Povidoni K30 IS 19,3 18 1,92

Krospovidoni 18 1,93 IS 1.92

Irakaan sisällä) J ~|

Kolloidinen piidioksidi Q Q 0,0 0<69 0,10

Uaroail 2001 ’ ; ' j Hngnesiumstearaatti 3,6 39 3^6 0,38 | 934,6 100,0 935,5 100 | Ä Irtotiheys 0,45 g/cm3 SO kopautuksen ^aikeen (vedetön kiteinen muoto) 1. Keskimääräinen hiukkashoko noin 51) μ^, t 23 .....""""'".................................... Pj·-^------.-.τ-------.-τπηηι-ΠΓΐι -..... ,j

Esimerkki 10 11

Ainesosat rog/tab- paino/ mg/tab- paino/ j letti paino letti paino [

Valasikloviirihydrokloridi1 I 580 1 81,01 1 580 | 82/60 1

Laktoosi ^ ^ I

-_____

Mikrokiteinen selluloosa^ (Avieel 7Λ q 70

PH 101) (rakaen sisällä) /U y/fA

Mikrokiteinen selluloosa - ίυΑ IU.Uj (rekeen ulkopuolella) ' '

Povidpni K3Ö 35 4,89 - - _____ _ ^ r .

Povidoni K30 I - I - I 21/7 I 3/09 I

Kfospovidoni. (raiteen sisällä) 28 3,91 12 1,71 j Krospovidoni (rakaen ulkopuolella) — 14/1 j 2,01 j Magneäiiimstsaraatti _ 3/0 j 0/42 j 4,0 0/S7 1 j ^Kokona Ispaino ^ ^ 716 | 100,0 | 702,2 100,0

L . . ,w«T«. -reet— n imu l» Il Mmm y Μι ί II ί it ί t» Ί 111 -111 '1' l"!1 Vi'.'/.V. 1 ..J

Irtotiheys 0,318 g/cn»^ 50 köpauksen j&lkeen (vedetön kiteinen muoto) 2. Kesklm3MrH±nen hiukkaskoko noin 50 μιη.

24

Esimerkkien tabletit valmistettiin kuten seuraavas-sa on julkaistu.

Esimerkit 3-7

Vaihe 1. Ytimen ainesosat seulottiin 840 μπι {20 5 mesh) käsiseulalla ja sitten niitä sekoitettiin sopivan kokoisessa V-runkoisessa sekoittimessa 10 minuutin ajan.

Vaihe 2. Vaiheen 1 sekoitetut jauheet rakeistettiin sitten 10 l:n teholeikkaussekoittimessa (malli SPl) 'lisäämällä puhdasta vettä samalla sekoittaen. Suunnilleen 11 -10 14 % vettä painon mukaan ytimen ainesosista lisättiin sit ten ja seosta koottiin massaksi (massed) 3 - 4,5 minuutin a j än.

Vaihe 3. Vaiheesta 2 saatu rakeistettu tuote kuivattiin lautaskuivurilla (esimerkit 5, 6 ja 7) tai tyhjö-15 kuivurilla (esimerkit 3 ja 4) (malli SP1) 50 °C:n lämpötilassa hyväksyttävään kosteuspitoisuuteen, joka oli noin 1,0 - 2,0 % L.0.D.

Vaihe 4. .Jäljellä olevat ainesosat seulottiin 840 μτη (20 mesh) seulan läpi ja lisättiin vaiheen 3 ytimen ai-20 nekslin ja sitten seos seulottiin käyttäen Comil Model 197 AS -seulaa, joka oli varustettu 157 mm (0,062 tuuman) verkolla.

Vaihe 5. Sitten seosta sekoitettiin sopivan kokoisessa V-runkoisessa sekoittimessa 5 minuutin ajan:.

25 Vaihe 6. Vaiheesta 5 saadut sekoitetut rakeet pu ristettiin Manesty Beta -puristimessa, joka oli varustettu kapselin muotoisella laitteistolla, 18,25 mm x 7,14 mml, puristuspainon ollessa noin 700 mg ja puristusvoiman ollessa noin 14,5 - 18 kW.

3 0 Vaihe 7. Sitten tabletit voidaan mahdollisesti päällystää kalvolla käyttäen standardimenetelmiä, kuten valkoista vä r i Icons en traa 11 i a, me tyyl i hy dr oks ip r opyy 1 i s e 1 ~ luloosaa, titaanidioksidia, polyeteeniglykoiia ja polysor-baattia.

25

Kovuus {murskausvoima. pitkän· akselin kautta) mitattiin käyttäen Key-kovuustestauslaitetta, Model H!~ 3 00 . Mu-renevuus (painonhäviö pros exit tina 100 jälkeen, 15:,25 cm (kuuden tuuman) pudotuskorkeus) mitattiin USP; n mukaisesti 5 no. 23, 1995, sivu 1981, monografia 1216, käyttäen Efweka -murenevuustestauslaitetta, Model TA-3. Fysikaaliset ominaisuudet mitattiin vertailukelpoisilla puristusvoimilla. Hajoamisäika mitattiin USPtn monografian mukaisesti USP 23 (1995), sivu 1790.

10 Esimerkit 8 ja 9

Vaihe 1. Seuraavat ainesosat seulottiin käsiseulai- la.

600 μια (30 mesh-yksikkoä): valasikloviirihydrokloridi 5,289 kg 15 laktoosi 1,763 kg mikroki.teinen selluloosa 0,6450 kg povldoni K30 0,1548 kg krospovidoni 0,1548 kg 250 pm (60 mesh-yksikköä)t 20 magnesiusstearaatti 0,03096 kg kolloidinen piidioksidi (CSD) 0,002598: kg

Vaihe 2, Vaiheen 1 600 μπι (30-mesh-yksikön) seulalla seulottuja ainesosia sekoitettiin sitten,: lukuun ottamatta povidonia, 0,028 m3 (1 kuutiojalan) V-runkoisessa se-25 koittimessa 10 minuutin ajan.

Vaihe 3. Sitten 1,540 kg SD3A-alkoholia (etanoli, joka oli denaturoitu 5 %;lla metanolia) sekoitettiin 0,6600 kg:n kanssa puhdistettua vettä ja seulottu povido-ni, 0,1548 kg, liuotettiin 0,6192 kg:aan liuotinseosta se-30 koittamalla käsin.

Vaihe 4. 'Vaiheen .2' sekoitetut jauheet rakeistettiin sitten 0,028 m3 (1 kuutiojalan) Littleford Lodige -sekoit-timessa lisäten liuotettu povidoni samalla sekoittaen. Lisättiin vielä 1,3:15 kg liuotinseosta ja seosta koottiin 35 massaksi 7 minuutin ajan yhteensä, kuten alla on esitetty.

26

Aurat 7 min, hakkurit 6,5 min.

Vaihe 5. Vaiheen 4 rakeet kuivattiin sitten leiju-kerroskuivurissa (Glatt GPCG5), jolloin sisään tulevan ilman lämpötila oli 50 °C, sopivaan kosteuspitoisuuteen, 5 joka oli suunnilleen 1,0 - 3,0 % L.O.D.

Vaihe 6. Vaiheen 5 rakeistettu tuote seulottiin sitten käyttäen Fitz Mill Model M -laitetta, joka oli varustettu 600 pm (30 mesh-yksikon} seulalla, veitset eteenpäin, keskinopeudella.

10 Vaihe 7. Vaiheen X seulottu magnesiumstearaatti li sättiin vaiheen 6 rakeisiin ja seosta sekoitettiin 5 minuutin ajan käyttäen vaiheen 2 sekoitinta. Tämä on nimetty esimerkiksi 10 (2,650 kg).

Vaihe 8. Osa vaiheen 7 sekoitetuista rakeista pu-15 ristettiin Manesty Beta -puristimella, joka oli varustettu soikean muotoisella laitteistolla, 19,1 mm x 10,2 mm, puri stuspainon ollessa suunnilleen 934,6 mg.

Vaihe 9. Jäljellä oleva osa 2,650 kg:sta voideltuja rakeita (vaiheesta 7) punnittiin ja seulottu kolloidinen 20 piidioksidi vaiheena 1 lisättiin, sitten seos dispergoi-tiin käsin ja seosta sekoitettiin 5 minuutin ajan vaiheen 3 sekoittimessa. Tämä osa on nimetty esimerkiksi 11, Seos puristettiin tablettien muodostamiseksi.

Esimerkit lp ja 11 valmistettiin oleellisesti sa-25 maila tavalla kuin esimerkit 9 ja 10 seuraavin poikkeuksin .

1. Kaikki ainesosat seulottiin 840 pm (20 mesh-yk- sikön} seulan läpi, 2. Lääkettä ja rakeen sisäisiä ainesosia sekoitet- 30 tiin 10 minuutin ajan.

3. Veden ja SD3Ä-alkoholin määrät säädettiin erän koon eroj en mukaan.

4. Kuivattu rakeistettu tuote jauhettiin käyttäen Cornil Model 197AS -myllyä, jossa oli 1,57 mm (0,062 tuu- 35 man) seula.

27 5. Esimerkki 11 kuivattiin lautaskuivurissa.

6. Magnesiumsfcearaattia sekoitettiin 10 minuutin ajan 10 minuutin kuluttua jauhettujen rakeiden ja muiden ainesosien esisekoittamisesta.

i 28 § λ μ '-rt c 0) -M φ rt x

6 H -H

rt ;rt +J

ffl -n co A! fi h ö x ai Qj -h .rt m a) li! -H Xt 3 S ·'. '··' ii rt :iO :fC ;(ti :fS ;rd :(Ö :rt c

•H 4-> rH r-H rH H rH rH rH

03 G rH r-| t—I rH rH ‘—I H

rt Φ i>! rH !>1 !>1 rtH >1 >1 -H -rH

& g ix tx Ä Ίύ t4 ie! K m ω i Sf M — 3 4J rt 0 g ,

M -rl LO CM lO O OH CD -M· M3 rH

MO dl H) O O CM O CM CO r-l H > ro "5f< ro co ro m ro co "θ' r-> 1 d m -h

g -S

^ S CD O r"Ji LO CD -=31 CO σι rH

_ Ort ro cd σι σισι o co co .h g ΤΟ Αί -- - - - - - - AS rt -H tn cd ro r-co cor- ooo

Ai ifl rt r-l rH rH H H rH rH tH CM

3__________________

r-J

S

^ 03 |

S

G LO rH ΙΟ) πΟό' o tn o m^r ro -M’

M ÖÖ rH rHr-l r—!rH (HlH

3 ör> - - - - -

g-' O O O O O OO CO

rt 3 rn oro cm σι m σι r- coco P ' Pi ' - - - - - - - - - 0 X oro co σι cm h <a· com

' rH rH r—I r—1 r—I I—I i—I

Λ

ffl X

3 w

+) CD CD CD ro CD 00 rH lO CO

in rt in σι ·=π· =* m m r- cn σι

•H g CM OO !— fO OH CO [— ·Μ< OO

U H - - - - - 3 0 in I— --t» m r— en r- IT) Γ-

ίΑ ^ (—I r—I. rH t—I i—I rHrH iHrH

x u Φ rt-H rt Si rt A3 rt J3 rt J3 1¾ Al ro ro 'β' LO co co co c- r- t 29

Iti

Pi L· Ή 3 tn ÄH ϋ C- 2-, Φ β m

Φ -H

.μ <0 g rö Λ! φ

B rH ,_I

fQ *fl3 γ1) 0) ·γϊ .¾ λ ϋ H d flj Φ Ή ,Ρ Hi to

OJ -H H

PS :iti (3 4ti -i—^ *H 4-4 t—) tO β rH ,-t

tfl Φ >! '-I S

K H « Q> g ----------------;---- ^ Λ >1 i Ä -)-4

0} 'H- CO

P >1 +J g -)

OS , iH

M -H o o cn o ΐζ kC -rw M O .i—i m mm :|d ·— H > <sf' -q» ΓΟ (O S 2 rt to U-^*l f—< --- Q 3

^ ! > K

I ö rt) Ή f? m -h -m m $ •H g Iti A3 -* d o- ra

S m (O — m ;!S

0(0(01¾ ΓΟΙΟ > Π Ä M \ 1¾ - (¾ r=c rt rt :rti

Rt -H -H -H S \ O CJ ----- --- “4 4_> ffi (ti K) > 2 i—! i—I S 2 -Η Φ J_| G (D i—>«.

--------—.-— % * £ P i—i y S :f0 :fti S H %, 3 .rj rt

S ο Φ T

5 tJ m -H

C H g) φ CO o 'sr ro Φ fö M r- o o -H -n 3 * - - A3 ,

S'-'rH rH O O Π3 tQ

--------L---- ra -IJ ^ tn w -h m -H ro (0 & A3 -M Φ A3

ffl -H -H

p JJ C ,_i

p λ m r- «3 co -sr in :(0 J! O

j> Oi *>· S. <*. <y W «y Π, |Ξ| 0 A! l0 03 ro 0.1 «sr lt> S 3 O, fcrf -- rH Γ4 !—I -H :fÖ 3

- i—i A; ,H

rt tn 1 C „ φ (0 S (43 Γ~ CJ S Ή P — Q 5 o +) sn m φ .iti W (Ö p p o •H £ ro . -sr r- r- -U 4-5 LQ 4-) M -H s - - ω Φ Φ xj p o «* rH ^ o tn tn w £ ,, ft > ή m r-ι ro i< 1¾ rj φ t; ----—---- —— --- !_> 9 rt) . 0)^X3 i g i s

g I | -H

•9 — — — 3 ^ to

Hi -H (ΰ Λ ro Λ o rH p 4 , A3

El AS cö co cosi rH tH -H >-· .................... ................... 1(114* H tn m 30

Kuten tuloksista voidaan nähdä, esimerkin 4 tabletti {josta puuttuu kolloidinen piidioksidi ja jolla on mik-x*okiteinen selluloosa rakeen ulkopuölisesti) halkesi puolikkaiksi rurapukäsitteiyn aikana, jossa jäijiteltiin kal-5 vopäällystysolosuhteita. Tabletin kovuus on siten täysin ei-hyväksyttävä. Sitä vastoin kun kolloidista piidioksidia oli lisätty (esimerkki 3) , tabletti ei yllättäen rikkoutunut ja lisäksi hajoämisaika ja irrotusvoima lisääntyivät oleellisesti vähemmän kuin olisi odottanut.

10: Esimerkkin 5 ja 6 tabletit, kuten esimerkin 3 tab letti , kehittivät rasitushalkeamia kuumentamisen jälkeen. Esimerkin 3 tabletissa oli läsnä kolloidista piidioksidia ja rakeen sisällä: mikrokiteistä selluloosaa; esimerkissä 5 mikrokiteinen selluloosa oli myös rakeen sisällä, mutta 15 siinä ei ollut lainkaan kolloidista piidioksidia; ja esimerkissä $ ei ollut myöskään kolloidista piidioksidia, mutta mikrokiteihen selluloosa oli rakeen ulkopuolella. Yllättäen kuitenkin kun kolloidista piidioksidia on läsnä ja mikrokiteinen selluloosa on rakeen ulkopuolella, näyt-20 tää ilmenevän yhteisvaikutusta, joka estää rasitushalkei-lun, Tämä vaikutus voidaan nähdä esimerkin 7 tabletissa, jossa ei ollut lainkaan rasitushalkeamia ja lisäksi kovuus ja murenevuiks olivat erittäin hyviä. Mitä tulee esimerkin 3 tablettiin, hajoaminen ja irrotusvoima lisääntyivät 25 oleellisesti vähemmän kuin mitä olisi odottanut.

Kuten voidaan nähdä myös vertailuesimerkistä 8a), kovimsarvo on hyvin matala eikä murenevuus täytä US Phar-rnacopöelän (USP) 1 % :n raja-arvoa. Myöskään erittän suurella puristusvoimalla, jota käytettiin esimerkissä 8b), 30 murenevuus ei läpäise USP-testiä.

Sitä vastoin lisättäessä noin 0,1 paino-% kolloidista piidioksidia {esimerkissä 9a ja 9b), kovuus ja murenevuus paranevat huomattavasti. Lisäksi irrotusvoima, joka oli hyvä ennen kolloidisen piidioksidin lisäämistä, 35 on yhä hyvä ja itse asiassa oikeastaan parantunut sen li- 31 saamisen jälkeen, Esimerkin 9 tablettien hajöamisaika on myös erittäin tyydyttävä.

Lisäksi kun esimerkin 11 formulointi toistetaan lisäten kolloidista piidioksidia 0,05 - 3 paino-%, voidaan 5 tuottaa yhdenmukaisesti erinomaisia tabletteja, joilla on erinomainen lujuusarvo ja matala murenevuusarvo ja jotka eivät sisällä oleellisesti rasitushalkeamia.

Keksinnön lujatekoinen tablettiformulointi voi siten tuottaa yhdenmukaisesti valasikloviiritabletteja, 10 joilla on erinomaiset käsittelyominaisuudet ja jotka ovat sopivia kalvopäällystysta varten ja joilla on silti riittävä voitelu ja hajöamisaika.

i |

Claims

1, Tabletti, tunnettu siitä, että se sisältää vähintään noin 50 paino-% valasikloviitiä tai sen suolaa, 5 selluloosatäyteaineen, sideaineen, voiteluaineen ja noin 0:.,05 ~ 3,0 paino-% kolloidista piidioksidia; jolloin va-lasikloviiri tai sen suola on läsnä tabletin rakeiden sisällä; jolloin voiteluaine, piidioksidi ja ainakin osa selluloosatäyteaineesta ovat läsnä rakeen ulkopuolisesti; 10 ja jolloin tabletin murenevuus ei ylitä 1 %-a, kovuus on vähintään 9 kp ja irrotusvoima ei ylitä 1 000 Newtonia.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että kolloidista piidioksidia on läsnä 0,1 - 0,5 paino-%.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että selluloosatäyteainetta on läsnä 3 - 30 paino-%.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että selluloosatäyteainetta on läsnä 20 5-15 paino-%.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että selluloosatäyteainetta on läsnä 10 paino-%.

6. Minkä tahansa aikaisemman patentti vaatimuksen 25 mukainen tabletti,, tunnettu siitä, että täyteaine on mikrokiteinen selluloosa.

7. Minkä tahansa aikaisemman patenttivaatimuksen; mukainen tabletti,: tunnettu siitä, että mikroki teisen selluloosatäyteaineen hiukkaskoko on 20 - 300 pm.

8. Minkä tahansa aikaisemman patenttivaatimuksen mukainen tabletti, tunnettu siitä, että sideainetta on läsnä noin 1-5 paino-%.

9. Minkä tahansa aikaisemman patenttivaatiniuksen mukainen tabletti, tunnettu siitä, että sideaine on me- 35 tyyliselluloosa tai povidoni.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen tabletti, tunnettu siitä* että sideaine on povidoni.

11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että povidoni on povidoni K90-laatua·.

12. Minkä tahansa aikaisemman patenttivaatimuksen mukainen tabletti, tunnettu siitä, että voiteluainetta on läsnä 0,1 - 2,0 paino-%:.

13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että voiteluaine on stearaattijöhdan- 10 nainen.

14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että voiteluaine on magnesiiamstearaatti ja läsnä 0,1 - 1,0 paino-%.

15. Minkä tahansa aikaisemman patenttivaatimuksen 15 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että valasikloviiriä tai sen suolaa on läsnä 65 - 85 paino-%.

16. Minkä tahansa aikaisemman patenttivaatimuksen, mukainen tabletti, tunnettu siitä., että se sisältää va~ lasikloviirihydrokloridia.

17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että valasikloviirihydrokloridi on vedetön kiteinen muoto, joka käsittää oleellisesti seuraavan d-välimallin: d-välimalli (Ä): 25 10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 + 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 + 0,02, 3,32 ± 0,02, 2,91 + 0,02, 2,77 ± 0,02.

18. Minkä tahansa aikaisemman patenttivaatimuksen 30 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että valasiklöviirin tai sen suolan kopautettu irtotiheys on noin 0,1 - 0,9 g/cm3.

19. Minkä tahansa aikaisemman patenttivaatimuksen mukainen tabletti, tunnettu siitä, että se edelleen sisältää hajotusainetta, jota on läsnä 0,5 - 20 painp-%.

20, Patenttivaatimuksen 19 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että hajotusaine on ei-ioniak.tiivinen ha j otusaine,

21, Patenttivaatimuksen 20 mukainen tabletti, 5 tunnettu siitä, että ei-ioniaktiiviuen hajotusaine on krospovidoni, jota on läsnä 0,5-7 paino-%.

22, Tabletti, tunnettu siitä, että se sisältää noin 65 - 85 paino-% vedetöntä kiteistä valasikloviirihyd-rokloridia, joka käsittää patenttivaatimuksen 17 mukaisen 10 d-validi f£raktiomal1 in, 1 - 5 paino-% povidonia, 3 - 3 0 paino-% selluloosatäyteainetta, 0,5 - 7 paino-% ei-ioniaktiivista hajotusainetta, 0,1 - 1,0 % stearaatti-voiteluainetta ja 0,1 - 0,5 paino-% kolloidista piidioksidia, jolloin valasikloviirihydrokioridi on läsnä rakeen 15 sisäisesti; ja jolloin selluloosatäyteaine, stearaattivoi-teluaine ja kolloidinen piidioksidi Ovat läsnä rakeen ul-kopuolisesti.

23. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1 - 22 mukainen tabletti, tunnettu siltä, että se on kalvopääl- 20 lystätty.

24. Minkä tahansa aikaisemman patenttivaatimuksen mukainen tabletti käytettäväksi lääketieteellisessä hoidossa.

25. Valasikioviirin tai sen suolan käyttö minkä 25 tahansa patenttivaatimuksen 1 - 23 mukaisen tabletin val mistamisessa käytettäväksi herpesvirustaudin hoidossa tai ennä11aehkäisyss ä,

26. Patenttivaatimuksen 25 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että tabletti sisältää 50 mg - 2 000 mg 30 valasikloviiriä tai sen suolaa.

27, Patenttivaätiinuksen 25 tai 26 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että hoito on toistuvan sukuelinten herpeksen estäminen päivittäisellä annoksella, joka on j 2 00; mg ~ 1 000 mg. 35

28. Menetelmä tabletin valmistamiseksi, joka sisältää vähintään 50 paino-% valasikloviiriä tai sen suolaa, sideaineen, selluloosatäyteaineen, voiteluaineen ja noin 0,05 - 3,0 paino-% kolloidista piidioksidia; jolloin 5 tabletin murenevuus ei ylitä I %:a, kovuus on vähintään 9 kP ja irrotusvoima ei ylitä 1 000 Hewtonia; tunnettu siitä, että valmistetaan tabletti, jossa on rakeita, jolloin valasikloviiri tai sen suola on läsnä tabletin rakeiden sisällä, ja jolloin voiteluaine, kolloidinen piidiok-^0 aidi ja ainakin osa sellulDosatayteaineesta ovat läsnä ra- keen uikopuoln sesti.

29. Menetelmä tabletin valmistamiseksi, joka sisältää vähintään: 50 paino-% valasikloviiriä tai sen suolaa, sideaineen, selluloosatäyteaineen, voiteluaineen ja 15 noin 0,05 - 3,0 paino-% kolloidista piidioksidia; jolloin tabletin kovuus on vähintään 9 kP, murenevuus ei ylitä 1 %;a ja irrotusvoima on enintään 1 000 New-boni a; tunnettu siitä, että muodostetaan rakeet, jotka sisältävät valasikloyiirlä tai sen suolaa, ja sitten sekoitetaan voi-20 teluaine, kolloidinen piidioksidi ja ainakin osa selluloosa täyteaineesta mainittujen rakeiden kanssa.

30. Patenttivaatimuksen 28 tai 29 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että: (i) muodostetaan rakeet sekoittamalla mainittu va- 25 lasikloviiri tai sen suola, mahdollisesti sideaine tai osa siitä ja mahdollisesti osa selluloosatäyteaineesta:; ja rakeistetaan rakeistusliuoksen kanssa xakeiden muodostamiseksi, tai liuotetaan sideaine tai osa siitä rakeistusliu-okseen ennen lisäämistä valaslkloviiriin tai suolaan ja 30 rakeistetaan rakeiden muodostamiseksi; (ii) kuivataan rakeet; (lii) sekoitetaan rakeet voiteluaineen, kolloidisen piidioksidin ja selluloosatäyteaineen tai sen osan kanssa; 35 {iv} ja sitten puristetaan sekoitettu seos table tin muodostamiseksi.

31. Menetelmä tabletin valmistamiseksi, joka sisältää vähintään 50 paino-% vaiasikloviiriä tai sen suolaa, sideaineen, voiteluaineen, 0,05 ~ 3,Öpaino-% kolloidista piidioksidia ja 3 - 30 paino-%: sellulOOsatäYteainet- 5 ta,· jolloin tabletin kovuus on vähintään 9 kP, murenevuus ei ylitä 1 %;a ja. irrotusvoima on enintään 1 000 Newtonia? tunnettu siitä, että: (i) muodostetaan rakeet sekoittamalla valasiklo-viiri tai sen suola, mahdollisesti sideaine tai osa siitä 10 ja mahdollisesti osa selluloosatäyteainetta; ja rakeistetaan seos rakeis tus liuoksen kanssa rakeiden muodos tärnisek-si, tai liuotetaan sideaine tai osa siitä rakeistusliuokseen ennen lisäämistä valasikloviiriin tai suolaan ja rakeistetaan rakeiden muodostamiseksi? 15 (il) kuivataan rakeet; (iii) sekoitetaan rakeet voiteluaineen, kolloidisen piidioksidin, ja vähintään osan selluloosatäyteaineen kanssa; (iv) ja sitten puristetaan sekoitettu seos table- 20 tin muodostamiseksi.

32. 0,05 - 3 paino-% kolloidista piidioksidia ja selluloosatäyteainetta sisältävän yhdistelmän käyttö rekeen ulkopuolisesti tabletissa, joka sisältää vähintään 50 palno-% valasikloviirihydrokloridia ja painehalkeamieh 25 välttämiseksi rakeen ulkopuolista voiteluainetta.