NO311488B1 - Valaciclovir-tabletter inneholdende kolloidalt silisiumdioksyd, anvendelse av valaciclovir for fremstilling avtablett, samt fremgangsmåte for fremstilling av nevnte tablett - Google Patents
Valaciclovir-tabletter inneholdende kolloidalt silisiumdioksyd, anvendelse av valaciclovir for fremstilling avtablett, samt fremgangsmåte for fremstilling av nevnte tablett Download PDFInfo
- Publication number
- NO311488B1 NO311488B1 NO19973327A NO973327A NO311488B1 NO 311488 B1 NO311488 B1 NO 311488B1 NO 19973327 A NO19973327 A NO 19973327A NO 973327 A NO973327 A NO 973327A NO 311488 B1 NO311488 B1 NO 311488B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- weight
- tablet
- valaciclovir
- salt
- lubricant
- Prior art date
Links
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 56
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 title claims description 51
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 title claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 39
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 36
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 36
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZCDDBUOENGJMLV-QRPNPIFTSA-N Valacyclovir hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 ZCDDBUOENGJMLV-QRPNPIFTSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 12
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000005336 cracking Methods 0.000 claims description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000005422 blasting Methods 0.000 claims 2
- 206010019972 Herpes viral infections Diseases 0.000 claims 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 75
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 8
- -1 L-valine ester Chemical class 0.000 description 7
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 7
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- JILCEWWZTBBOFS-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)antipyrine Chemical compound O=C1C(NC)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 JILCEWWZTBBOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 2
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-Valine Natural products CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JAYAGJDXJIDEKI-PTGWOZRBSA-N Lanatoside C Chemical compound O([C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@@H]1C[C@@H]2[C@]([C@@H]3[C@H]([C@]4(CC[C@@H]([C@@]4(C)[C@H](O)C3)C=3COC(=O)C=3)O)CC2)(C)CC1)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JAYAGJDXJIDEKI-PTGWOZRBSA-N 0.000 description 1
- 101000870363 Oryctolagus cuniculus Glutathione S-transferase Yc Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005181 Varicella Zoster Virus Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002614 lanatoside c Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011163 secondary particle Substances 0.000 description 1
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 208000010531 varicella zoster infection Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Denne oppfinnelse vedrører en tablett av det antivirale medikament valaciclovir.
Forbindelsen 9-[(2-hydroksyetoksy)metyl]guanin, ellers kjent som acyklovir, har sterk antiviral virkning og utstrakt anvendelse ved behandling og forebyggelse av virusinfeksjoner hos mennesker, særlig infeksjoner forårsaket av herpes-gruppen av virus (se for eksempel Schaeffer et al., Nature, 272, 583-585 (1978), UK-patent 1.523.865 og US-patent 4.199.574). Acyklovir absorberes imidlertid
dårlig fra gastrointestinalkanalen etter peroral administrering, og den lave biotilgjengelighet innebærer at det kan være nødvendig å administrere flere høye perorale doser av medikament, spesielt ved behandling av mindre følsomme virus eller infeksjoner, for å oppnå og opprettholde effektive antivirale nivåer i plasmaet. L-valinesteren av acyklovir (2-[2-amino-1,6-dihydro-6-okso-purin-9-yl)metoksy]etyl-L-valinat, (her omtalt som valaciclovir) har vist seg å ha betydelig forbedret biotilgjengelighet samtidig som den bibeholder acyklovirs antivirale egenskaper.
En foretrukket form av denne forbindelse er dens hydrokloridsalt, som her er
omtalt som valaciclovir-hydroklorid. Valaciclovir og dens salter, inklusivt hydrokloridsaltet, er beskrevet i US-patent 4.957.924 (se spesielt Eksempel IB), europeisk patent nr. 0308065 (se spesielt Eksempel IB) og Beauchamp et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 3(3), 157-164 (1992) (se særlig side 162, spalte 1). Tabletter av valaciclovir er også generelt beskrevet i US-patent 4.957.924 og i europeisk patent nr. 0308065.
Under utvikling av en tablettformulering som inneholder en høy andel valaciclovir, støter vi ofte på vanskeligheter med å oppnå tabletter av tilstrekkelig hårdhet og sprøhet for farmasøytisk håndtering og for filmdrasjering.
Dersom tabletten er for sprø, vil den knuses eller brekkes under pakking og transport. US farmakope (USP) nr. 23, 1995, s. 1981 fordrer ifølge monograf 1216
at farmasøytiske tabletter har en sprøhet som ikke overskrider 1%. Dersom
tabletten er for myk vil den smuldres under omvalsingen i filmdrasjerings-tallerkenen.
I referansemanualen «Problem Solver» (samlet ved FMC Corporation) på side 8 og 9, er botemidlene for liten tabletthårdhet angitt bl.a. som økning av den komprimeringskraft som benyttes for å forme tabletten eller senkning av andelen smøremiddel i tablettformuleringen.
Vi forsøkte å øke hårdheten og sprøheten av valaciclovir-tabletter ved å øke komprimeringskraften, ved å minske andelen av smøremiddel og øke andelen av bindemiddel, men fant at det ikke lot seg gjøre å produsere en tilstrekkelig hård og ikke-sprø tablett på noen gjennomførbar måte.
Det ble dessuten som resultat av økning av komprimeringskraften, funnet sprekker i enkelte tabletter. Valaciclovir har dessuten «adhererende» egenskaper slik at den kan klebe seg til tablettstanser og derfor trenger effektiv smøring. Det er derfor vanskelig å redusere andelen av smøremiddel uten at dette bevirker at tablettene kleber. Dessuten er sønderfallstiden for valaciclovir-tabletter også ganske lang, og noen mulig løsning på hårdhets- og sprøhetsproblemet skulle derfor ikke ha noen vesentlig uheldig effekt verken på sønderfallstiden eller smøringen (som målt ved ejeksjonskraften) av tablettformuleringen.
I Zhonggus Yiyao Giongye Zazhi (1992), 23, (8), 350-1 (Yuan et al.) tilsettes silikapulver til ibuprofentabletter som en antiadherent for å forhindre at formuleringen kleber til "punch-faces" (et særlig problem assosiert med ibuprofen i høy-fuktighet klimaer, slik som Kina). Hardhet og desintegrasjonstid ble påstått å være forbedret, men det er ingen angivelse av effekten på ejeksjonskraft. Mikrocellulose ble også benyttet.
Pharmazie (1981), 36 (i), 32-4 (lonchey et al.) vedrører optimalisering av noramidopyrin-tabletter involverende forskjellige eksipienter inkludert mikrokrystallinsk cellulose og kolloidalt silisiumdioksid (Aerosil varemerke). Tilsetning av Aerosil fører til en vesentlig økning i sprøhet av tabletten (sammenlign eksemplene 6 og 7). Farmatsiya vol.35., nr.4, 1986, side 25-28 (Strertsova et al.) rapporterer at sprøheten og flyteevnen til celanidtablettene økte 1, 8 ganger når 0,2% Aerosil ble tilsatt.
J. Pharm. Pharmacol, 1985, 37:193-195 (Esezebo) vedrører en 500 mg paracetamoltablett i hvilken de forskjellige ingrediensene inkludert Aerosil ( det er kolloidalt silisiumdioksid) ble tilsatt. Tabletten inneholdt derimot ikke et ekstragranulært celluloseaktig fyllstoff.
Ingen av referansene som angår kjent teknikk, supra læreren valaciclovir-tablett med høy legemiddel-lading som inneholder en kombinasjon av ekstragranulært celluloseaktig fyllstoff og kolloidalt silisiumdioksid for å forhindre påkjennings-sprekkdannelse og tilveiebringe en robust kommersielt levedyktig
tablett som er istand til å bli filmbelagt.
Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en robust tablettformulering av valaciclovir og salter derav, som kan filmdrasjeres og konsekvent gi tabletter som har en sprøhet som ikke overskrider 1%, en hårdhet på minst 9 kP og en ejeksjonskraft som ikke overskrider 1000 Newton (1 kN).
Tablettens hårdhet bør være slik at den ikke bare har en akseptabel knusfasthet (som målt ved kP-verdien), men også slik at tabletten ikke knekkér under omvalsingen.
Det er dessuten et ytterligere foretrukket formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en robust formulering som er i stand til konsekvent å gi tabletter som i det vesentlige er fri for sprekker.
Vi har nå funnet en effektiv metode for å løse begge ovennevnte sprøhets-og hårdhets-problemer og som innebærer at det benyttes ekstragranulær kolloidalt silisiumdioksyd og et celluloseaktig fyllstoff i tablettformuleringen.
The Handbook of Pharmaceutical Excipients 1994, s. 253-257, nevner ikke kolloidalt silisiumdioksyd som et middel for å forbedre hårdheten av tabletter. Heller ikke The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (3. utg.) av Lachman, Lieberman & Kanig nevner kolloidalt silisiumdioksyd for slik anvendelse.
I henhold til et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes en tablett som omfatter minst 50 vekt% valaciclovir eller et salt derav, et kunstoff fremstilt av cellulose eller et såkalt celluloseaktig fyllstoff, et bindemiddel, et smøremiddel og 0,05 til 3 vekt% kolloidalt silisiumdioksyd, hvor valaciclovir eller et salt derav, forekommer inne i tablettgranulene, smøremidlet, silisiumdioksyd og minst en del av det celluloseaktige fyllstoffet forekommer ekstragranulært, hvor tablettenes sprøhet ikke overskrider 1%, hårdheten er minst 9 kP og ejeksjonskraften ikke overskrider 1000 Newton.
En tablett av denne formulering som inneholder ca. 0,05 til ca. 3 vekt% kolloidalt silisiumdioksyd, og et celluloseaktig fyllstoff, er robust og har en vesentlig forbedret sprøhet og hårdhet. Slike forbedrede egenskaper oppnås dessuten under bibehold av tilfredsstillende sønderfallstid og smøringsegenskaper, selv når formuleringen blandes med stor skjærkraft. Gjennom oppfinnelsen bringes det derfor tilveie en utmerket acyclovir-frigjørende tablett i en høyt biotilgjengelig form.
Fortrinnsvis er sønderfallstiden for tabletten ikke mer enn ca. 30 minutter, fortrinnsvis ikke mer enn ca. 25 minutter og helst ikke mer enn 20 minutter.
Ejeksjonskraften bør ikke overskride 1000 N, fortrinnsvis ikke mer enn ca. 800 N og helst ikke mer enn ca. 500 N for tabletter komprimert med ca. 10 til 30 kN, fortrinnsvis 10 til 20 kN.
Valaciclovir eller et salt derav, er i det følgende generelt omtalt som «virkestoffet», eller "legemiddelet".
US farmakope, 1994 beskriver kolloidalt silisiumdioksyd (under dets monograf) som: et submikroskopisk smeltet silisiumdioksyd fremstillet ved dampfasehydrolyse av en silisiumforbindelse.
Fortrinnsvis inngår det kolloidale silisiumdioksyd i mengder på 0,05 til 1 vekt%, fortrinnsvis 0,1 til 1 vekt% og helst 0,1 til 0,5 vekt% av hele formuleringen. Vi har funnet Aerosil (varemerke) og Cab-o-Sil (varemerke) meget godt egnet.
Medikamentinnholdet i tabletten er minst ca. 50 vekt%, fortrinnsvis
60 vekt% til 90 vekt%, særlig 65 vekt% til 85 vekt% og helst ca. 80 vekt%. Fortrinnsvis er bulktettheten (dunket) av medikamentet 0,1 til 0,9 g/cm<3>, fortrinnsvis 0,3 til 0,7 g/cm<3>, særlig 0,34 til 0,66 g/cm<3>, og helst 0,4 til 0,6 g/cm<3>. Hensiktsmessig er medikamentet valaciclovir-hydroklorid, fortrinnsvis i en vannfri krystallinsk form som inkluderer i det vesentlige følgende d-avstandsmønster (oppnådd ved røntgen-pulverdiffraksjon):
d-avstandsmønster (i Ångstrøm):
10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± 0,02,
3,32 ± 0,02, 2,91 ± 0,02, 2,77 + 0,02.
Med en «vannfri krystallinsk form» i henhold til oppfinnelsen, mener vi i det følgende en krystallinsk form som har tilnærmet samme røntgen-pulver-diffraksjons-mønster som i figurene 1 til 3, eller som har tilnærmet det samme d-avstandsmønster som ovenfor.
Krystallform-renheten i enhver medikamentsats av vannfritt krystallinsk valaciclovir-hydroklorid benyttet for valaciclovir-tabletter bør være minst 70%, fortrinnsvis minst 80%, særlig minst 90% og helst minst 95% vannfritt krystallinsk valaciclovir-hydroklorid (som karakterisert ovenfor).
I henhold til en alternativ metode for måling av krystallform-renhet, siden den vannfrie krystallinske form av valaciclovir-hydroklorid er tilnærmet fri for hydratvann, kan andelen av hydratformer av valaciclovir-hydroklorid i enhver produksjonssats av forbindelsen benyttet for tabletter, måles ut fra hydratvann-innholdet. Fortrinnsvis inneholder enhver slik medikamentsats av vannfritt krystallinsk valaciclovir maksimalt 3 vekt%, fortrinnsvis maksimalt 2 vekt%, fortrinnsvis ikke mer enn 1,5 vekt% og helst ikke mer enn 1 vekt% og aller helst ikke mer enn 0,5 vekt% hydratvann.
Dette hydratvann-innhold måles ved hjelp av den velkjente Karl Fischer-metoden og som er beskrevet i 1990 utgaven av US farmakope på sidene 1619-1621 og europeiske farmakope, 2. utg. (1992), del 2, 16. hefte ved v. 3.5.6-1.
Fyllstoffet er et celluloseaktig fyllstoff og forekommer i det minste delvis ekstragranulært, hvilket motvirker spenningssprekkdannelse i tabletten. En
tablettformulering ifølge oppfinnelsen som inkluderer kolloidalt silisiumdioksyd og ekstragranulært celluloseaktig fyllstoff (så som mikrokrystallinsk cellulose) synes å ha en synergistisk effekt og er særlig fordelaktige og robuste ved at valaciclovir-tablettene konsekvent kan fremstilles til en akseptabel hårdhet uten å føre til spenningssprekkdannelse selv under høy komprimeringskraft.
I henhold til et foretrukket aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en tablett som omfatter minst 50 vekt% valaciclovir eller et salt derav, et bindemiddel, en smøremiddel, 0,05 til 3 vekt% kolloidalt silisiumdioksyd og 3 til 30% av et celluloseaktig fyllstoff; hvor valaciclovir, eller saltet derav, forekommer i tablettgranulene, smøremidlet, det kolloidale silisiumdioksyd, og minst en del av det celluloseaktige fyllstoff forekommer ekstragranulært; hvor tablettsprøheten ikke overskrider 1%, hårdheten er minst 9 kP og ejeksjonskraften ikke overskrider 1000 N.
Fortrinnsvis er det celluloseaktige fyllstoff mikrokrystallinsk cellulose (f.eks. Avicel) som fortrinnsvis forekommer i 5 til 15 vekt%, helst ca. 10 vekt%. Partikkel-størrelsen av det celluloseaktige fyllstoff er fortrinnsvis 20 til 300 \ i, særlig 30 til 200 }.i og helst 50 til 100 \ i.
Bindemidlet tjener for eksempel til å binde primær- og sekundær-partiklene sammen og forbedre tabletthårdhet. Fortrinnsvis forekommer bindemidlet i en mengde på 1 til 5 vekt%, helst 2 til 4 vekt% og er hensiktsmessig et ikke-stivelsesbasert bindemiddel så som metylcellulose eller helst povidon. Kvaliteten av povidon kan med fordel være K30 og helst K90.
Bindemidlet, så som povidon, kan løses i granuleringsmidlet (så som vann) før tilsetning til medikamentet, men tilsettes fortrinnsvis i det minste delvis, tørt til medikamentet og andre hjelpestoffer, hvorpå granuleringsløsningen (så som povidon i vann) tilsettes.
Smøremidlet forekommer hensiktsmessig i en mengde på 0,1 til 2,0 vekt%, fortrinnsvis 0,1 til 1,0 vekt%. Selv om smøremidler som talk eller natriumlauryl-sulfat egner seg, er smøremidlet fortrinnsvis et stearatderivat og helst et jordalkali-metallstearat, så som magnesiumstearat. Ovennevnte mengder gjelder stearatet, som ideelt forekommer i en mengde på 0,3 til 0,6 vekt%.
Selv om valaciclovir er lett løselig, spesielt i dets saltform, er det å foretrekke at det i tablettformuleringen inngår et sønderfallsmiddel, hensiktsmessig i en mengde på 0,5 til 20 vekt%, helst 0,5 til 7,0 vekt%. Sønderfallsmidlet forekommer hensiktsmessig inne i tablettgranulene og kan tilsettes før eller etter bindemidlet. Leirer som kaolin, bentonitt eller Veegum (varemerke) og celluloser som f.eks. mikrokrystallinsk cellulose eller croscarmellose natrium, f.eks. Ac-Di-Sol (varemerke) kan benyttes som sønderfallsmidler. Fortrinnsvis benyttes et ikke-ionisk sønderfallsmiddel som f.eks. crospovidon. Fortrinnsvis utgjør crospovidon 0,5 til 7,0 vekt%, helst 2 til 5 vekt% og fortrinnsvis inngår en del intragranulært.
I et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en tablett som omfatter minst 50 vekt% valaciclovir eller et salt derav, et bindemiddel, et celluloseaktig fyllstoff, et smøremiddel og 0,05 til 3 vekt% kolloidalt silisiumdioksyd, hvor tablettsprøheten ikke overskrider 1%, hårdheten er minst 9 kP og ejeksjonskraften ikke overskrider 1000 Newton; kjennetegnet ved at valaciclovir, eller dets salt, foreligger i tablettgranulene, og smøremidlet, det kolloidale silisiumdioksyd forekommer ekstragranulært.
I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en tablett som omfatter minst 50 vekt% valaciclovir eller et salt derav, et bindemiddel, et celluloseaktig fyllstoff, et smøremiddel og 0,05 til 3,0 vekt% kolloidalt silisiumdioksyd; hvor hårdheten av tabletten er minst 9 kP, tablettsprøheten ikke overskrider 1% og ejeksjonskraften ikke overskrider 1000 N; hvor fremgangsmåten omfatter dannelse av granuler som innbefatter valaciclovir, eller et salt derav, hvoretter smøremidlet, det kolloidale silisiumdioksyd og i det minste en del celluloseaktig fyllstoff blandes med granulene.
Fortrinnsvis omfatter fremgangsmåten dannelse av granuler ved å blande valaciclovir eller salt derav, eventuelt et bindemiddel eller en del derav, og eventuelt det celluloseaktige fyllstoffet eller en del derav; granulere med en granuleringsløsning for å danne granuler eller oppløse bindemidlet eller en del av dette i granuleringsløsningen før tilsetning til valaciclovir eller et salt derav; tørke granulene; blande granulene med smøremidlet, kolloidalt silisiumdioksyd og det celluloseaktige fyllstoff eller en del derav, og deretter komprimere blandingen for å forme en tablett.
Ifølge et foretrukket aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en tablett som omfatter minst 50 vekt% valaciclovir, eller et salt derav, et bindemiddel, et smøremiddel, 0,05 til 3 vekt% kolloidalt silisiumdioksyd og 3 til 30 vekt% av et celluloseaktig fyllstoff; hvor hårdheten av tabletten er minst 9 kP, sprøheten ikke mer enn 1% og ejeksjonskraften ikke overskrider 1000 N; hvor fremgangsmåten omfatter dannelse av granuler ved blanding av valaciclovir eller et salt derav, eventuelt bindemidlet eller en del derav, og eventuelt en del celluloseaktig fyllstoff; granulering med en granuleringsløsning for å danne granuler, eller løse bindemidlet eller en del derav, i granuleringsløsningen før tilsetning til valaciclovir eller et salt derav; tørking av granulene; blanding av granulene med smøremidlet, kolloidalt silisiumdioksyd og i det minste en del av det celluloseaktige fyllstoff og deretter komprimere blandingen for å forme en
tablett.
Det kolloidale silisiumdioksyd kan først blandes med smøremidlet, fortrinnsvis et stearatderivat (f.eks. magnesiumstearat) før blanding med granulene, eller de kan tilsettes adskilt fra smøremidlet. Når smøremidlet er et stearatderivat, er forholdet mellom stearat og kolloidalt silisiumdioksyd fortrinnsvis ca. 1:1 til 10:1, helst 1:1 til 3:1.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en tablett (som beskrevet ovenfor) for medisinsk terapeutisk anvendelse, f.eks. ved behandling av en virussykdom i et dyr, f.eks. et pattedyr, så som et menneske. Forbindelsene er spesielt egnet for behandling av sykdommer forårsaket av forskjellige DNA-virus, så som herpesinfeksjoner, for eksempel herpes simplex 1 og 2, varicella zoster, cytomegalovirus, Epstein Barr-virus eller humant herpesvirus 6 (HHV-6) så vel som sykdommer forårsaket av hepatitt B. Virkestoffet kan også benyttes til behandling av papillom- eller vortevirus-infeksjoner og kan dessuten administreres i kombinasjon med andre terapeutiske midler, for eksempel med zidovudine, for å behandle retroviralt assosierte infeksjoner, særlig HIV-infeksjoner.
I tillegg til dets humanmedisinske terapeutiske anvendelse kan virkestoffet administreres til andre dyr, f.eks. til andre pattedyr, for behandling av virussykdommer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelsen av virkestoffet for fremstilling av en tablett ifølge oppfinnelsen til behandling av en virusinfeksjon.
En tablett ifølge oppfinnelsen kan administreres etter en hvilken som helst passende måte for den tilstand som skal behandles, men den foretrukne administrasjonsmåte er per os. Selv om tabletter i sin alminnelighet, for eksempel en dispergerbar tablett eller tyggbar tablett, faller inn under rammen av oppfinnelsen, er tabletten fortrinnsvis en svelgbar tablett, helst en filmdrasjert svelgbar tablett. Den foretrukne administrasjonsmåte kan imidlertid variere med for eksempel pasientens tilstand.
For hver av de ovenfor angitte anvendelser og indikasjoner vil de mengder virkestoff som fordres (som definert ovenfor) avhenge av en rekke faktorer, herunder alvoret av den tilstand som skal behandles og av pasienten og vil i siste instans avgjøres av behandlende lege eller veterinær. Generelt vil imidlertid en passende effektiv dose for disse anvendelser og indikasjoner ligge i området 1 til 150 mg per kg legemsvekt per dag, fortrinnsvis i området 5 til 120 mg per kg legemsvekt per dag (med mindre annet er angitt er alle vektangivelser av virkestoffet beregnet på grunnlag av valaciclovir som fri base). Den ønskelige dose tilbys fortrinnsvis som én, to, tre, fire eller flere avdelte doser som gis med passende mellomrom i løpet av dagen. Disse avdelte dosene kan administreres i enhetsdoseform og for eksempel inneholde ca. 50 til 2000 mg, fortrinnsvis ca. 250, 500, 1000 eller 2000 mg virkestoff per enhetsdoseform. Følgende doserings-regimer angis som veiledning: behandling av herpes simplex virus type 1 og 2 infeksjon: en total døgndose på ca. 1 eller 2 g gitt som 500 mg to ganger per dag eller 1 g to ganger per dag i 5 til 10 dager; undertrykkelse av herpes simplex virus type 1 og 2 infeksjoner. - total døgndose på ca. 250 mg til 1 g i ett til ti år (avhengig av pasienten); behandling av varicella zoster virusinfeksjoner (for eksempel helvetesild): - en døgndose på ca. 3 g administrert som 1 g tre ganger per dag i syv dager; undertrykkelse av cytomegalovirusinfeksjoner: - total døgndose på ca. 8 g administrert som 2 g fire ganger per dag. For transplantat-pasienter administreres denne døgndose tre til seks måneder under risiko-perioden; og for HIV-positive pasienter administreres døgndosen slik som vanligvis indisert for å forbedre livskvaliteten, for eksempel i to år eller lenger.
Tidlige resultater tyder nå på at valaciclovir kan benyttes til effektiv undertrykkelse av residiverende herpes genitalis med en dose på 200 mg til ca. 1000 mg gitt én gang daglig over en effektiv behandlingsperiode. De mest sannsynlige døgndoser er 250 mg, 500 mg eller 1000 mg.
Valaciclovir-hydroklorid ble fremstillet som beskrevet nedenfor:
Eksempel 1
A. 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yl)metoksy]etyl-N-[(benzyloksy)karbonyl]-L-valinat
CBZ-L-valin (170 g) ble løst i dimetylformamid (DMF) (750 ml_) og avkjølt. En kald løsning av N,N-dicykloheksylkarbodiimid (DCC) (156,7 g) i DMF (266 ml_) ble tilsatt og omrørt under avkjøling. Acyklovir (10,1 g) ble tilsatt i en enkelt porsjon hvoretter 4-(dimetylamino)pyridin (9,4 g) ble tilsatt under opprettholdelse av kjølingen. Blandingen ble omrørt i kald tilstand over natten. Et hvitt bunnfall av biproduktet ble deretter fjernet ved filtrering. Filtratvolumet ble redusert ved vakuum-destillasjon og konsentratet behandlet med vann (663 ml_) og deretter oppvarmet til 70°C. Suspensjonen ble avkjølt til 20°C og filtrert og faststoffet vasket med vann.
Det fuktige råmaterialet ble deretter renset ved omkrystallisasjon fra denaturert alkohol (1,2 L) for å gi tittelforbindelsen som et fuktig hvitt krystallinsk faststoff (281,5 g).
B. 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yl)-metoksy]etyl-L-valinat-hydroklorid
2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yl)-metoksy]etyl-N-[(benzyloksy)karbonyl]-L-valinat (175 g) ble anbragt i vandig denaturert alkohol (335 mL/795 ml_) og oppvarmet til kokepunktet. Løsningen ble deretter avkjølt til 40°C. Suspensjonen ble behandlet med 5% palladium på kull-katalysator (35 g våtvekt, 50% vanninnhold) hvorpå maursyre (30,6 mL av 90 vekt%) ble tilsatt i
løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time og deretter tilsatt en ny porsjon maursyre (19,5 ml_), hvoretter blandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren. Filterkaken ble vasket med denaturert alkohol og de kombinerte filtratene behandlet med konsentrert saltsyre (33,7 ml_), hvoretter den resulterende blanding ble konsentrert ved vakuum-destillasjon.
Aceton (1295 ml_) ble deretter tilsatt i løpet av 15 minutter og suspensjonen omrørt i 1 time før frafiltrering av produktet. Faststoffet ble deretter oppslemmet med aceton (ca. 530 ml_), filtrert på nytt og tørket i vakuum ved 60°C for å oppnå tittelforbindelsen (1123 g : 81,6%).
En 15 g prøve av dette materialet ble kombinert med denaturert alkohol (ca. 7 ml_) til det var fuktig og under omrøring oppvarmet til 60°C over natten i en lukket kolbe for unngå tap av alkohol og for å opprettholde blandingens fuktighet. Blandingen ble deretter tørket ved 60°C i vakuum for å oppnå produktet i den ønskede morfologe form.
Fysikalske data:
Karl Fischer-verdi: 0,9 vekt% vann.
Røntgen-pulverdiffraksjonsmønsteme for produktet i Eksempel 1B er vist i
Figur 1 i de ledsagende tegninger.
d-avstandene og ytterligere røntgen-diffraksjonsdata er vist i Tabell 1.
Pulverprøven benyttet for å frembringe de ovenfor angitte røntgen-diffraksjonsdata ble frembragt etter en tilsvarende metode som pulverprøven benyttet til å frembringe røntgen-diffraksjonsdataene i Tabell 2 (beskrevet nedenfor) bortsett fra at den følgende fremstilling ble benyttet for å fremstille pulverprøven for de ovenfor angitte data.
Prøven ble fremstillet ved oppmaling av 1 g prøve i en plastkopp under bruk av to akryl-kuler i 5 minutter i en Chemplex Spectromill. Prøvene ble deretter pakket mot en glassplate til en dybde på 2 mm.
Røntgen-diffraksjonsopptaket ble gjort ved å benytte et Scintag PADV diffraktometer i trinnopptaksmodus ved 0,02° per trinn og en 10 sekunders telling per trinn. Prøveholderen ble rotert med 1 omdreining per sekund under opptaket. Ytterligere innstillinger som angitt nedenfor.
Intensiteten av toppene er angitt som absolutte tellinger av toppens øvre punkt. Intensitetsenhetene på røntgen-diffraksjonsopptaket er tellinger/sekund. Den absolutte telling = tellinger/sek. x telletid = tellinger/sek. x 10 sek. Toppintensitetene i tabellen er her korrigert for bakgrunn og bidraget til
kobber K alfa II røntgen-bølgelengden.
Eksempel 2
A. 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yl)-metoksy]etyl-N-[(benzyloksy)karbonyl]-L-valinat
CBZ-L-valin (167 g) ble løst i dimetylformamid (DMF) (750 ml_) og avkjølt til 0,5°C. En kald løsning av N,N-dicykloheksylkarbodiimid (DCC) (153,5 g) i DMF (266 ml_) ble tilsatt etterfulgt av acyklovir (111,7 g) i én porsjon. 4-(dimetylamino)-pyridin (9,4 g) ble deretter tilsatt og blandingen omrørt i kald tilstand over natten. Et hvitt bunnfall av biproduktet ble deretter fjernet ved filtrering. Løsningsmidlet ble delvis fjernet ved vakuumdestillasjon og konsentratet behandlet med vann (663 mL) og deretter oppvarmet til 70°C. Suspensjonen ble avkjølt til 20°C og filtrert, hvoretter faststoffet ble vasket med vann.
Det fuktige råmaterialet ble deretter renset ved omkrystallisasjon fra denaturert alkohol (1,2 liter) for å gi tittelforbindelsen som et fuktig hvitt krystallinsk faststoff (215,3 g).
B. 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yl)-metoksy]etyl-L-valinat-hydroklorid
2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yl)-metoksy]etyl-N-[(benzyl-oksy)karbonyl]-L-valinat (200 g) ble anbragt i vandig denaturert alkohol (382 mL/908 mL) og oppvarmet til kokepunktet for å løse opp faststoffet. Løsningen ble deretter avkjølt til 40°C. Suspensjonen ble behandlet med en
50 vekt% pasta av 5% palladium på kull-katalysator og vann (40 g) og deretter i løpet av 1 time, tilsatt maursyre (96 vekt%:32,8 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time hvoretter en ny porsjon maursyre (20,88 mL) ble tilsatt og blandingen filtrert for å fjerne katalysatoren. Filtratet ble behandlet med konsentrert saltsyre (38,56 mL) og den resulterende blanding konsentrert under vakuum.
Aceton (1480 mL) ble deretter tilsatt i løpet av 15 minutter og suspensjonen omrørt i 1 time før frafiltrering av produktet. Faststoffet ble deretter oppslemmet med aceton (ca. 500 mL), filtrert på nytt og tørket ved 60°C i vakuum for å gi tittelforbindelsen (137,75 g : 87,6%).
En 10 g prøve av dette materialet ble blandet med denaturert alkohol (3,5 mL), oppvarmet til 60°C i flere timer og løsningsmidlet deretter fjernet i vakuum for å frembringe produktet i den ønskede morfologe form.
Krystallform-renhet: Prøven fra Eksempel 2(B) inneholdt mer enn 90% av den vannfrie krystallinske valaciclovir-form.
Røntgenpulver-.diffraksjonsmønsterne av produktet fra Eksempel 2(B) er vist i Figurene 2 og 3 i de ledsagende tegninger, hvor:
Fig. 2 er et lineært innplottet røntgen-diffraktogram; og
Fig. 3 er et kvadratrot innplottet røntgen-diffraktogram.
d-avstander og ytterligere røntgen-diffraksjonsdata er vist i Tabell 2.
Diffraksjonsmønsterne for produktet fra Eksempel 2B ble frembragt på et Philips PW1800 automatisk røntgenpulver-diffraktometer ved å benytte en skandering på 2 til 45 29 med trinn-intervaller på 0,02 grader og en integrasjonstid på 4 sekunder per trinn.
Generator-innstillinger: 40 KV, 45 mA, Cu alfa 1, 2 bølgelengder: 1,54060, 1,54439 Å; trinnavstand, prøvetid: 0,020 grader, 4,00 sek. 0,005 grad/sek.; monokromator benyttet: ja; spredningsspalte: automatisk (bestrålt prøvelengde: 10,0 mm); området for toppvinkel: 2,000-45,000 grader, området for D-avstand: 44,1372 - 2,01289 Å; topp-posisjonskriterium: topp av utjevnede data; cryst. Topp med området: 0,00 - 2,00 grad: minimumstopp-signifikans: 0,75, maksimums intensitet: 7621 ets., 1905,3 eps.
Pulverprøven ble fremstillet som følger:
En 1 gram porsjon valaciclovir-hydroklorid ble overført til en Retsch 10 mL polystyren-beholder, ref. 31-762, inneholdende 2 akryl-kuler, ref. 26-253 og deretter oppmalt til et meget fint pulver ved å benytte en Retsch MM2-mølle innstillet på 100% styrke i 5 minutter. Det oppmalte pulveret ble ført over i en Philips PW1811/10 prøveholder som var anbragt invertert på en perfekt glatt overflate (f.eks. som realisert av en glassplate eller en høyglanspolert metallflate). Pulveret ble deretter pakket i holderen og mer pulver tilsatt og pakket inntil holderen var full. En Philips PW1811 00-bunnplate ble deretter spent fast i holderen og hele montasjen vendt opp ned før glass/metall-platen ble tatt bort ved å løftes oppover for å frembringe den glatte prøve-overflaten som fluktet med holderen.
Oppfinnelsen er nedenfor illustrert gjennom de etterfølgende eksempler og av tablettenes egenskaper vist i den etterfølgende Tabell 3.
Tablettene i eksemplene ble fremstillet som angitt nedenfor.
Eksempel 3 til 7
Trinn 1. Ingrediensene for kjernen ble håndsiktet med en 20 mesh (840 |j.m) sikt
og deretter blandet i en V-blander av passende størrelse i 10 minutter.
Trinn 2. De blandede pulverne fra Trinn 1 ble deretter granulert i en 10 liter høy skjærkraft-blander (modell-SP1) ved å tilsette rent vann under blandingen. Ca. 11-14% vann, beregnet på vektbasis av ingrediensene i kjernen, ble deretter tilsatt og blandingen oppmalt i 3 til 4,5 minutter.
Trinn 3. Granulene fra Trinn 2 ble tørket i en bakke- (Eksempel 5, 6 og 7) eller vakuum- (Eksempel 3 og 4) tørker (modell-SP1) til et akseptabelt fuktighetsinnhold på ca. 1,0 til 2,0% L.O.D. ved en temperatur på 50°C.
Trinn 4. De øvrige ingrediensene ble siktet gjennom en 20 mesh sikt (840 pm)
og tilsatt til kjerne-ingrediensene fra Trinn 3, hvorpå blandingen ble siktet ved å benytte en Comil Model 197 AS forsynt med en 1,57 mm sikt.
Trinn 5. Blandingen ble deretter blandet i en V-blander av passende størrelse i 5
minutter.
Trinn 6. Det blandede granulat fra Trinn 5 ble komprimert på en Manesty Beta Press forsynt med kapselformet stanseverktøy, 18,25 mm x 7,14 mm, til en presslegeme-vekt på ca. 700 mg og en komprimeringskraft på ca. 14,5 til 18 kN.
Trinn 7. Tablettene kan deretter eventuelt filmdrasjeres ved å benytte standard-metoder, f.eks. ved å benytte hvitt farvekonsentrat, metylhydroksy-propylcellulose, titandioksyd, polyetylenglykol og polysorbat.
Hårdhet (knusekraft gjennom den lange akse) ble målt ved å benytte en Key hårdhetstester, modell HT-300. Sprøhet (prosent vekttap etter 100, fall fra 15,25 cm) ble målt i henhold til USP nr. 23,1995, s1981 under monograf 1216, ved å benytte en Erweka sprøhetstester, modell TA-3. Fysiske egenskaper ble målt ved sammen-lignbare komprimeringskrefter. Sønderfallstiden ble målt i henhold til monografen i USP 23(1995) på side 1790.
Eksempel 8 og 9
Trinn 1. Ingrediensene angitt nedenfor ble siktet med en håndsikt.
Trinn 2. Ingrediensene siktet med 30 (600 |im) mesh sikten fra Trinn 1, ble med
unntak av povidon, blandet i en 0,028 m3 V-blander i 10 minutter.
Trinn 3. 1,540 kg SD3A alkohol (etanol denaturert med 5% metanol) ble deretter blandet med 0,6600 kg renset vann, og det siktede povidon, 0,1548 kg, ble løst i 0,6192 kg av de blandede løsningsmidler ved manuell omrøring.
Trinn 4. De blandede pulverne fra Trinn 2 ble deretter granulert i en 28 liter Littleford Lodige mikser under tilsetning av det oppløste povidon under blandingen. Ytterligere 1,315 kg blandet løsningsmiddel ble tilsatt, og blandingen omvalset i totalt 7 minutter som vist nedenfor.
Røreverk 7 min Hakker 6,5 min.
Trinn 5. Granulatet fra Trinn 4 ble deretter tørket i en virvelskikt-tørker (Glatt GPCG5) med en luft-innløpstemperatur på 50°C til et akseptabelt fuktighetsinnhold på ca. 1,0 til 3,0% L.O.D.
Trinn 6. Granulatet fra Trinn 5 ble deretter siktet ved å benytte en Fitz-mølle modell M forsynt med en 30 (600 nm) mesh sikt, med foroverrettede kniver, drevet med middels hastighet.
Trinn 7. Det siktede magnesiumstearat fra Trinn 1 ble tilsatt til granulatet fra Trinn 6 og blandet i 5 minutter ved å benytte blanderen fra Trinn 2. Denne ble merket som Eksempel 10 (2,650 kg).
Trinn 8. En del av det blandede granulat fra Trinn 7 ble komprimert på en Manesty Beta Press forsynt med ovalt stanseverktøy, 19,1 mm x
10,2 mm med en vekt av presslegemet på ca. 934,6 mg.
Trinn 9. Resten av det smøremiddel-holdige granulat, 2,650 kg (fra Trinn 7) ble veid og det siktede CSD, fra Trinn 1, tilsatt og deretter dispergert manuelt, og blandingen blandet i 5 minutter i blanderen fra Trinn 3. Denne porsjonen ble merket som Eksempel 11. Blandingen ble presset til tabletter.
Eksempel 10 og 11 ble fremstillet i det vesentlige som i Eksempel 9 og 10 med følgende unntak:
1. Alle ingredienser ble siktet gjennom en 20 mesh (840 ^m) sikt.
2. Medikament og intragranulære ingredienser ble blandet i 10 minutter.
3. Mengden av vann og SD3A alkohol ble justert for forskjeller i størrelsen av produksjonssatsene. 4. Tørkede granuler ble oppmalt ved å benytte en Comil Model 197AS med 1,57 mm sikt.
5. Eksempel 11 ble tørket i en bakke-tørker.
6. Magnesiumstearatet ble blandet i 10 minutter etter en forutgående 10 minutters blanding av det oppmalte granulat og andre ingredienser.
Som det fremgår av resultatene brakk tabletten fra Eksempel 4 (som mangler kolloidalt silisiumdioksyd og har mikrokrystallinsk cellulose intragranulært) i to under omvalsingen for å simulere filmdrasjeringsbetingelsene. Tabletthårdheten er derfor fullstendig uakseptabel. Når derimot kolloidalt silisiumdioksyd ble tilsatt (Eksempel 3) brakk ikke tabletten og sønderfallstiden og ejeksjonskraften økte vesentlig mindre enn hva som var forventet.
Tablettene ifølge Eksempel 5 og 6 i likhet med dem fra Eksempel 3, utviklet spenningssprekker etter oppvarming. Tabletten fra Eksempel 3 inneholdt kolloidalt silisiumdioksyd og intragranulær mikrokrystallinsk cellulose; i Eksempel 5 var den mikrokrystallinske cellulose også intragranulær, men det forekom intet kolloidalt silisiumdioksyd; og i Eksempel 6 var det intet kolloidalt silisiumdioksyd, men den mikrokrystallinske cellulosen var ekstragranulær. Overraskende, synes det når det er kolloidalt silisiumdioksyd tilstede og den mikrokrystallinske cellulose er ekstragranulær, å foreligge synergisme som forhindrer spenningssprekkdannelse. Denne effekten fremgår i tabletten i Eksempel 7, hvor det er ikke er spenningssprekker og hvor hårdhets- og sprøhets-forholdene er gode. I likhet med tabletten i Eksempel 3, var sønderfall og ejeksjonskraft vesentlig mindre øket enn forventet.
Som det også fremgår av Sammenligningseksempel 8a) er hårdhetsverdien meget lav og sprøheten oppfyller ikke US farmakope (USP) grensen på 1%. Selv ved den svært høye kompresjonskraft som er benyttet i Eksempel 8b) består ikke sprøheten USP-testen.
Etter tilsetning av ca. 0,1vekt% kolloidalt silisiumdioksyd (i Eksempel 9a og b) er hårdheten og sprøheten derimot dramatisk forbedret. Dessuten er ejeksjonskraften, som var god før tilsetningen av kolloidalt silisiumdioksyd, fremdeles god, og er faktisk forbedret etter tilsetning av dette. Sønderfallstiden for tablettene ifølge Eksempel 9 er også meget tilfredsstillende.
Når formuleringen ifølge Eksempel 11 gjentas under inkorporering av kolloidalt silisiumdioksyd i mengder varierende fra 0,05 til 3 vekt%, kan det dessuten konsekvent produseres utmerkede tabletter som har en høy hårdhets-og lav sprøhets-verdi og som er tilnærmet frie for spenningssprekker.
Den robuste tablettformuleringen ifølge oppfinnelsen kan derfor konsekvent føre til valaciclovirtabletter som har utmerkede håndteringskarakteristika egnet for filmdrasjering og som fremdeles har en riktig smøring og passende sønderfallstid.
Claims (32)
1. Tablett, karakterisert ved at den omfatter minst 50 vekt% valaciclovir eller et salt derav, et celluloseaktig fyllstoff, et bindemiddel, et smøremiddel og 0,05 til 3 vekt% kolloidalt silisiumdioksyd, hvor valaciclovir eller et salt derav, forekommer inne i tablettgranulene, smøremidlet, silisiumdioksyd og i det minste en del av det celluloseaktige fyllstoff forekommer ekstragranulært; hvor tablettsprøheten ikke overskrider 1%, hårdheten er minst 9 kP og ejeksjonskraften ikke overskrider 1000 Newton.
2. Tablett ifølge krav 1, karakterisert ved at det kolloidale silisiumdioksyd forekommer i en mengde på 0,1vekt% til 0,5 vekt%.
3. Tablett ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at fyllstoffet forekommer i en mengde på 3 vekt% til 30 vekt%.
4. Tablett ifølge krav 3, karakterisert ved at det celluloseaktige fyllstoff forekommer i en mengde på 5 vekt% til 15 vekt%.
5. Tablett ifølge krav 4, karakterisert ved at det celluloseaktige fyllstoff forekommer i en mengde på 10 vekt%.
6. Tablett ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at fyllstoffet er mikrokrystallinsk cellulose.
7. Tablett ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at partikkelstørrelsen av det celluloseaktige fyllstoff er 20 til 300 \ xm.
8. Tablett ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at bindemidlet forekommer i en mengde på 1vekt% til 5 vekt%.
9. Tablett ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at bindemidlet er metylcellulose eller povidon.
10. Tablett ifølge krav 9, karakterisert ved at bindemidlet er povidon.
11. Tablett ifølge krav 10, karakterisert ved at povidon er povidon av K90-kvalitet.
12. Tablett ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at smøremidlet forekommer i 0,1 vekt% til 2,0 vekt%.
13. Tablett ifølge krav 12, karakterisert ved at smøremidlet er et stearatderivat.
14. Tablett ifølge krav 13, karakterisert ved at smøremidlet er magnesiumstearat og forekommer i en mengde på 0,1 vekt% til 1,0 vekt%.
15. Tablett ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at valaciclovir eller dets salt, forekommer i 65 vekt% til 85 vekt%.
16. Tablett ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det omfatter valaciclovir-hydroklorid.
17. Tablett ifølge krav 16, karakterisert ved at valaciclovir-hydrokloridet er i vannfri krystallinsk form og i det vesentlige inkluderer følgende d-avstands-mønster (i Ångstrøm): 10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± 0,02, 3,32 ± 0,02, 2,91 ± 0,02, 2,77 ± 0,02.
18. Tablett ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at bulktettheten (etter dunking) av valaciclovir eller et salt derav, er 0,1 til 0,9 g/cm<3>.
19. Tablett ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den ytterligere inkluderer et sprengningsmiddel i en mengde på 0,5 vekt% til 20 vekt%.
20. Tablett ifølge krav 19, karakterisert ved at sprengningsmidlet er et ikke-ionisk sprengningsmiddel.
21. Tablett ifølge krav 20, karakterisert ved at sprengningsmidlet er crospovidon i en mengde på 0,5 vekt% til 7 vekt%.
22. Tablett, karakterisert ved at den inneholder 65 vekt% til 85 vekt% vannfritt krystallinsk valaciclovir-hydroklorid som inkluderer d-avstands-diffraksjonsmønsteret ifølge krav 17, 1 vekt% til 5 vekt% povidon, 3 vekt% til 30 vekt% celluloseaktig fyllstoff, 0,5 til 7 vekt% ikke-ionisk sprengningsmiddel, 0,1 vekt% til 1,0 vekt% av et stearat-smøremiddel og 0,1 vekt% til 0,5 vekt% kolloidalt silisiumdioksyd, hvor valaciclovir-hydrokloridet forekommer intragranulært; og hvor det celluloseaktige fyllstoff, stearat-smøremidlet og det kolloidale silisiumdioksyd forekommer ekstragranulært.
23. Tablett ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22, karakterisert ved at den er filmdrasjert.
24. Tablett ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den benyttes innen medisinsk terapi.
25. Anvendelse av valaciclovir eller et salt derav for fremstilling av en tablett som krevet i ethvert av kravene 1 til 23 for behandling eller profylakse av en herpes viralinfeksjon.
26. Anvendelse som krevet i krav 25, karakterisert ved at tabletten innholder 50 mg til 2000 mg av valaciclovir eller et salt derav.
27. Anvendelse som krevet i kravene 25 og 26, karakterisert ved at behandlingen er undertrykkelse av tilbakevendende genital herpes i en daglig dose på fra 200 mg til 1000 mg av valaciclovir eller et salt derav.
28. Fremgangsmåte for fremstilling av en tablett som omfatter minst 50 vekt% valaciclovir eller et salt derav, et bindemiddel, et celluloseaktig fyllstoff, et smøremiddel og 0,05 til 3 vekt% kolloidalt silisiumdioksyd, hvor tablettsprøheten ikke overskrider 1%, hårdheten er minst 9 kP og ejeksjonskraften ikke overskrider 1000 Newton; karakterisert ved at valaciclovir, eller dets salt, foreligger i tablettgranulene, og smøremidlet, og det kolloidale silisiumdioksyd forekommer ekstragranulært.
29. Fremgangsmåte for fremstilling av en tablett som omfatter minst 50 vekt% valaciclovir eller et salt derav, et bindemiddel, et celluloseaktig fyllstoff, et smøremiddel og 0,05 vekt% til 3,0 vekt% kolloidalt silisiumdioksyd; hvor tabletthårdheten er minst 9 kP, sprøheten ikke er mer enn 1% og ejeksjonskraften ikke overskrider 1000 N; karakterisert ved at det formes granuler som inkluderer valaciclovir eller et salt derav, hvoretter smøremidlet, det kolloidale silisiumdioksyd og i det minste en del av det celluloseaktige fyllstoff blandes med de nevnte granuler.
30. Fremgangsmåte ifølge krav 28 eller 29,
karakterisert ved forming av granuler ved å blande nevnte valaciclovir eller salt derav, eventuelt et bindemiddel eller en del derav, og eventuelt en del av det celluloseaktige fyllstoff; granulering med en granuleringsløsning for å forme granuler eller oppløsning av bindemidlet eller en del derav i granuleringsløsningen før tilsetning til valaciclovir eller et salt derav; tørking av granulene; blanding av granulene med smøremidlet, det kolloidale silisiumdioksyd og det celluloseaktige fyllstoff eller en del derav; etterfulgt av pressing av blandingen for å forme en tablett.
31. Fremgangsmåte for fremstilling av en tablett som omfatter minst 50 vekt% valaciclovir eller et salt derav, et bindemiddel, et smøremiddel, 0,05 vekt% til 3 vekt% kolloidalt silisiumdioksyd, og 3 vekt% til 30 vekt% celluloseaktig fyllstoff; hvor tabletthårdheten er minst 9 kP, sprøheten ikke er enn 1%, og ejeksjonskraften ikke overskrider 1000 N; karakterisert ved forming av granuler ved å blande valaciclocir eller et salt derav , eventuelt bindemiddel eller en del derav, og eventuelt en del celluloseaktig fyllstoff; granulering med en granuleringsløsning for å danne granuler, eller oppløsning av bindemidlet eller en del derav i granuleringsløsningen før tilsetning til valaciclovir eller et salt derav; tørking av granulene; blanding av granulene med smøremidlet, det kolloidale silisiumdioksyd og minst en del av det celluloseaktige fyllstoff; etterfulgt av pressing av blandingen for å forme en tablett.
32. Anvendelse av kombinasjonen av 0,05 vekt% til 3 vekt% kolloidalt silisiumdioksyd og celluloseaktig fyllstoff som forekommer ekstragranulært i en tablett som inkluderer minst 50 vekt% intragranulært valaciclovir-hydroklorid, og ekstragranulært smøremiddel for å forhindre påkjennings-sprekkdannelse.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9501127.6A GB9501127D0 (en) | 1995-01-20 | 1995-01-20 | Tablet |
| PCT/GB1996/000111 WO1996022082A1 (en) | 1995-01-20 | 1996-01-19 | Valaciclovir tablets containing colloidal silicon dioxide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO973327D0 NO973327D0 (no) | 1997-07-18 |
| NO973327L NO973327L (no) | 1997-09-16 |
| NO311488B1 true NO311488B1 (no) | 2001-12-03 |
Family
ID=10768317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19973327A NO311488B1 (no) | 1995-01-20 | 1997-07-18 | Valaciclovir-tabletter inneholdende kolloidalt silisiumdioksyd, anvendelse av valaciclovir for fremstilling avtablett, samt fremgangsmåte for fremstilling av nevnte tablett |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5879706A (no) |
| EP (1) | EP0806943B1 (no) |
| JP (1) | JP3350055B2 (no) |
| KR (1) | KR100412298B1 (no) |
| CN (2) | CN1131026C (no) |
| AP (1) | AP666A (no) |
| AT (1) | ATE190483T1 (no) |
| AU (1) | AU710823B2 (no) |
| BG (1) | BG63187B1 (no) |
| BR (1) | BR9606769A (no) |
| CA (1) | CA2210891C (no) |
| CY (1) | CY2182B1 (no) |
| CZ (1) | CZ296514B6 (no) |
| DE (1) | DE69607146T2 (no) |
| DK (1) | DK0806943T3 (no) |
| EA (1) | EA000276B1 (no) |
| EE (1) | EE03336B1 (no) |
| ES (1) | ES2145425T3 (no) |
| FI (1) | FI119722B (no) |
| GB (1) | GB9501127D0 (no) |
| GE (1) | GEP20022752B (no) |
| GR (1) | GR3033677T3 (no) |
| HK (1) | HK1002851A1 (no) |
| HU (1) | HU226131B1 (no) |
| IL (1) | IL116830A (no) |
| IN (1) | IN181318B (no) |
| MY (1) | MY126346A (no) |
| NO (1) | NO311488B1 (no) |
| NZ (1) | NZ298846A (no) |
| OA (1) | OA10500A (no) |
| PL (1) | PL185307B1 (no) |
| PT (1) | PT806943E (no) |
| RO (1) | RO118175B1 (no) |
| SK (1) | SK282030B6 (no) |
| TR (1) | TR199700657T1 (no) |
| UA (1) | UA68325C2 (no) |
| UY (2) | UY25774A1 (no) |
| WO (1) | WO1996022082A1 (no) |
| ZA (1) | ZA96448B (no) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9501127D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Tablet |
| DK0874631T3 (da) * | 1996-01-19 | 2004-03-22 | Glaxo Group Ltd | Anvendelse af valaciclovir til fremstilling af et medikament til behandling af genital herpes ved en enkelt daglig anvendelse |
| AR017512A1 (es) | 1997-08-22 | 2001-09-12 | Smithkline Beecham Corp | Tabletas de metilcelulosa rapidamente desintegrables para administracion por via oral y procedimiento para prepararlas |
| AR016827A1 (es) | 1997-08-22 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Corp | PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA |
| SK8252001A3 (en) * | 1998-12-18 | 2001-12-03 | Abbott Lab | Controlled release formulation of divalproex sodium |
| GB0010446D0 (en) * | 2000-04-28 | 2000-06-14 | Glaxo Wellcome Kk | Pharmaceutical formulation |
| CZ20032959A3 (cs) * | 2001-05-01 | 2004-01-14 | Pfizer Products Inc. | Způsob přípravy farmaceutické kompozice s nízkou dávkou léčiva mající rovnoměrnou distribuci a účinnost léčiva |
| US7815936B2 (en) * | 2001-10-30 | 2010-10-19 | Evonik Degussa Gmbh | Use of granular materials based on pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions |
| EP1453834A1 (en) * | 2001-11-05 | 2004-09-08 | Glaxo Group Limited | Anhydrous crystal form of valaciclovir hydrochloride |
| KR20070020149A (ko) * | 2001-11-14 | 2007-02-16 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 발라시클로비르의 합성 및 정제 방법 |
| GB0203296D0 (en) * | 2002-02-12 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2004000265A2 (en) * | 2002-06-24 | 2003-12-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of robust formulations of valacyclovir hydrochloride tablets |
| US20050051922A1 (en) * | 2002-09-20 | 2005-03-10 | Avinash Nangia | Pharmaceutical composition with sodium lauryl sulfate as an extra-granular absorption/compression enhancer and the process to make the same |
| DE60307494D1 (de) * | 2002-10-16 | 2006-09-21 | Teva Pharma | Verfahren zur verminderung von restalkoholen im kristallinen valacyclovir-hydrochlorid |
| US20050059684A1 (en) * | 2002-10-16 | 2005-03-17 | Ben-Zion Dolitzky | Method for reducing residual alcohols in crystalline valacyclovir hydrochloride |
| US20040109889A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-10 | Bunick Frank J. | Surface treatment composition for soft substrates |
| AU2003232719A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-21 | Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. | Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
| EP1638972A2 (en) * | 2003-06-02 | 2006-03-29 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
| US7632521B2 (en) * | 2003-07-15 | 2009-12-15 | Eurand, Inc. | Controlled release potassium chloride tablets |
| PT1663182E (pt) | 2003-09-12 | 2013-03-14 | Amgen Inc | Formulação de dissolução rápida de cinacalcet hcl |
| DE10351448A1 (de) * | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften |
| DE60301277T2 (de) * | 2003-12-09 | 2006-03-30 | Helm Ag | Pharmazeutische zubereitung enthaltend valaciclovir |
| US7344907B2 (en) * | 2004-11-19 | 2008-03-18 | International Business Machines Corporation | Apparatus and methods for encapsulating microelectromechanical (MEM) devices on a wafer scale |
| KR101116747B1 (ko) | 2004-12-06 | 2012-02-22 | 에스케이케미칼주식회사 | 안정성이 개선된 말레인산 암로디핀 약제 조성물 |
| WO2006094626A1 (en) | 2005-03-07 | 2006-09-14 | Bayer Healthcare Ag | Pharmaceutical composition comprising an omega- carboxyaryl substituted diphenyl urea for the treatment of cancer |
| WO2006127217A2 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Eli Lilly And Company | Cyclopropanecarboxylate esters of acyclovir |
| EP1746098A1 (en) * | 2005-07-21 | 2007-01-24 | SOLMAG S.p.A. | Valacyclovir polymorphs and a process for the preparation thereof |
| WO2007090595A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Fidia Pharmaceutici S.P.A. | Solid formulations of valacyclovir hydrochloride |
| US20090312439A1 (en) * | 2006-05-10 | 2009-12-17 | Ralph Hofmann | Use of roll compacted pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions |
| ATE481089T1 (de) * | 2006-05-31 | 2010-10-15 | Vertex Pharma | Orale formulierungen mit kontrollierter freisetzung eines interleukin-1-beta-converting- enzyme inhibitors |
| SI2040684T1 (sl) * | 2006-07-11 | 2013-06-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Večenotne tablete |
| US20080167325A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-10 | Bs Praveen Kumar | Valacyclovir compositions |
| US20090076039A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched valacyclovir |
| ITRM20080027A1 (it) * | 2008-01-18 | 2009-07-19 | Maria Balestrieri | Uso di aciclovir per il trattamento delle condilomatosi. |
| US20100124560A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Mcneil Ab | Multi portion intra-oral dosage form and use thereof |
| NZ595071A (en) * | 2009-03-13 | 2013-01-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Tablet and granulated powder containing 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide |
| CH703348A1 (de) * | 2010-06-29 | 2011-12-30 | Mepha Gmbh | Zusammensetzungen mit hohem Wirkstoffanteil an pharmazeutisch aktiven Substanzen. |
| GB2515486A (en) * | 2013-06-24 | 2014-12-31 | Kraft Foods R & D Inc | Soluble Beverage Ingredients |
| KR101497508B1 (ko) * | 2013-12-20 | 2015-03-03 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 펠라고니움 시도이데스 추출물 및 규산 화합물을 포함하는 고형 제제 및 이의 제조 방법 |
| CA2937365C (en) | 2016-03-29 | 2018-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same |
| WO2020049536A1 (en) * | 2018-09-07 | 2020-03-12 | Jubilant Generics Limited | Pharmaceutical compositions of valacyclovir or its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN110279667B (zh) * | 2019-07-30 | 2023-02-10 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种盐酸伐昔洛韦片及其制备方法 |
| AU2021392532A1 (en) * | 2020-12-01 | 2023-06-29 | Lg Chem, Ltd. | Oral formulation comprising 1-(3-cyano-1-isopropyl-indole-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid and method for preparing same |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1259924A (en) * | 1985-03-25 | 1989-09-26 | Wallace E. Becker | Pharmaceutical tableting method |
| AP55A (en) * | 1987-08-15 | 1989-09-26 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic Acyclic Nucleosides |
| DE68903605T2 (de) * | 1988-05-04 | 1993-04-01 | Smith Kline French Lab | Kautablette. |
| PL169106B1 (pl) * | 1991-01-30 | 1996-06-28 | Wellcome Found | Sposób wytwarzania dyspergowalnej w wodzie tabletki PL PL PL PL PL PL PL |
| GB9109862D0 (en) * | 1991-05-08 | 1991-07-03 | Beecham Lab Sa | Pharmaceutical formulations |
| GB9317146D0 (en) * | 1993-08-18 | 1993-10-06 | Wellcome Found | Therapeutic combinations |
| GB9501127D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Tablet |
-
1995
- 1995-01-20 GB GBGB9501127.6A patent/GB9501127D0/en active Pending
-
1996
- 1996-01-19 EA EA199700123A patent/EA000276B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 AU AU44534/96A patent/AU710823B2/en not_active Ceased
- 1996-01-19 IN IN100MA1996 patent/IN181318B/en unknown
- 1996-01-19 HU HU9801872A patent/HU226131B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 DE DE69607146T patent/DE69607146T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 CN CN96192661A patent/CN1131026C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 AT AT96900626T patent/ATE190483T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 BR BR9606769A patent/BR9606769A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 CZ CZ0229297A patent/CZ296514B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 WO PCT/GB1996/000111 patent/WO1996022082A1/en active IP Right Grant
- 1996-01-19 US US08/875,172 patent/US5879706A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 ZA ZA96448A patent/ZA96448B/xx unknown
- 1996-01-19 NZ NZ298846A patent/NZ298846A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 DK DK96900626T patent/DK0806943T3/da active
- 1996-01-19 UA UA97084269A patent/UA68325C2/uk unknown
- 1996-01-19 EE EE9700352A patent/EE03336B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 TR TR97/00657T patent/TR199700657T1/xx unknown
- 1996-01-19 RO RO97-01333A patent/RO118175B1/ro unknown
- 1996-01-19 SK SK964-97A patent/SK282030B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 ES ES96900626T patent/ES2145425T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 MY MYPI96000222A patent/MY126346A/en unknown
- 1996-01-19 IL IL11683096A patent/IL116830A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 PT PT96900626T patent/PT806943E/pt unknown
- 1996-01-19 AP APAP/P/1997/001057A patent/AP666A/en active
- 1996-01-19 JP JP52212696A patent/JP3350055B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 GE GEAP19963844A patent/GEP20022752B/en unknown
- 1996-01-19 CA CA002210891A patent/CA2210891C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 KR KR1019970704915A patent/KR100412298B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 CN CNB2003101029136A patent/CN1313081C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 EP EP96900626A patent/EP0806943B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-16 OA OA70052A patent/OA10500A/en unknown
- 1997-07-18 NO NO19973327A patent/NO311488B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-07-18 FI FI973062A patent/FI119722B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-07-18 PL PL96321361A patent/PL185307B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-14 BG BG101831A patent/BG63187B1/bg unknown
-
1998
- 1998-03-10 HK HK98101962A patent/HK1002851A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-28 UY UY25774A patent/UY25774A1/es unknown
- 1999-10-29 UY UY25778A patent/UY25778A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-14 GR GR20000401364T patent/GR3033677T3/el not_active IP Right Cessation
- 2000-08-23 CY CY0000042A patent/CY2182B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO311488B1 (no) | Valaciclovir-tabletter inneholdende kolloidalt silisiumdioksyd, anvendelse av valaciclovir for fremstilling avtablett, samt fremgangsmåte for fremstilling av nevnte tablett | |
| NO315558B1 (no) | Vannfri krystallinsk form av valaciclovir-hydroklorid | |
| AU2017241530B2 (en) | Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2(1H)-pyridone and method of making the same | |
| AU722304B2 (en) | Use of valaciclovir for the manufacture of a medicament for the treatment of genital herpes by a single daily application | |
| EP1490034B1 (en) | Novel pharmaceutical compositions for antihistaminic-decongestant combination and method of making such compositions | |
| JP2020186190A (ja) | イストラデフィリン製剤 | |
| MXPA97005459A (en) | Valaciclovir tablets containing silicon dioxide color | |
| JPH0632737A (ja) | 徐放性ニフェジピン製剤及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |