PL185307B1 - Tabletka zawierająca walacyklowir lub jego sól i koloidalny dwutlenek krzemu i sposób wytwarzania tabletki zawierającej walacyklowir lub jego sól i koloidalny dwutlenek krzemu - Google Patents

Tabletka zawierająca walacyklowir lub jego sól i koloidalny dwutlenek krzemu i sposób wytwarzania tabletki zawierającej walacyklowir lub jego sól i koloidalny dwutlenek krzemu

Info

Publication number
PL185307B1
PL185307B1 PL96321361A PL32136196A PL185307B1 PL 185307 B1 PL185307 B1 PL 185307B1 PL 96321361 A PL96321361 A PL 96321361A PL 32136196 A PL32136196 A PL 32136196A PL 185307 B1 PL185307 B1 PL 185307B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
weight
tablet according
valaciclovir
tablet
present
Prior art date
Application number
PL96321361A
Other languages
English (en)
Other versions
PL321361A1 (en
Inventor
Barry H. Carter
Lloyd G. Tillman
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10768317&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL185307(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of PL321361A1 publication Critical patent/PL321361A1/xx
Publication of PL185307B1 publication Critical patent/PL185307B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Tabletka zawierajaca co najmniej okolo 50% wagowych walacyklowiru lub jego soli, wypelniacz celulozowy, czynnik wiazacy i czynnik poslizgowy, znamienna tym, ze zawiera równiez okolo 0,05% do okolo 3% wagowych koloidalnego dwutlenku krzemu, w której walacyklowir lub jego sól obecny jest w granulkach tabletki, a czynnik poslizgo- wy, koloidalny dwutlenek krzemu i co najmniej czesc wypelniacza celulozowego sa obec- ne poza granulkami; w której to tabletce kruchosc tabletki jest nie wieksza niz 1%, twar- dosc wynosi co najmniej 4,1 kG (9 kP) i sila wyrzucajaca jest nie wieksza niz 1000 N. 44. Sposób wytwarzania tabletki zawierajacej co najmniej okolo 50% wagowych walacyklowiru lub jego soli, czynnik wiazacy, wypelniacz celulozowy, czynnik poslizgo- wy znamienny tym, ze formuje sie granulki zawierajace walacyklowir lub jego sól, a na- stepnie miesza sie z nimi czynnik poslizgowy, okolo 0,05% do 3% wagowych koloidalne- go dwutlenku krzemu, i co najmniej czesc wypelniacza celulozowego z wytworzeniem tabletki, której twardosc wynosi co najmniej 4,1 kG, kruchosc jest nie wieksza niz 1% i sila wyrzucajaca jest nie wieksza niz 1000 N. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest tabletka zawierająca walacyklowir lub jego sól i koloidalny dwutlenek krzemu stosowana jako lek antywirusowy i sposób wytwarzania tabletki zawierającej walacyklowir lub jego sól i koloidalny dwutlenek krzemu.
Związek 9-[(2-hydroksyetoksy)metylo]guanma< inaczej znany jako acyklowir, posiada silne działanie antywirusowe i jest szeroko wykorzystywany w leczeniu i profilaktyce wirusowych infekcji u ludzi, w szczególności infekcji powodowanych przez wirusy z grupy herpes (opryszczka) (patrz, na przykład Schaefer i inni, Naturę, 272, 583-585 (1978), opis patentowy Wielkiej Brytanii 1 5;3 865, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 4 199 574).
185 307
Jednakże, acyklowir jest słabo absorbowany z przewodu żołądkowo-jelitowego po podaniu doustnym i ta niska przyswajalność oznacza, że może być konieczne podawanie wielokrotnie wyższych dawek doustnych leku w celu osiągnięcia i utrzymania skutecznego antywirusowego poziomu w plazmie, zwłaszcza w leczeniu mniej wrażliwych wirusów lub infekcji.
Ester L-walinowy acyklowiru (L-walinian 2-[(2-amino-l,6-dwuhydro-6-oksopuryn-9-ylo)metoksy]etylu) wydawał się posiadać znacznie lepszą przyswajalność zachowując równocześnie właściwości antywirusowe acyklowiru. Korzystną formą tego związku jest jego sól chlorowodorowa. Walacyklowir i jego sole obejmujące sól chlorowodorową ujawniają: opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 4 957 924 (patrz w szczególności przykład IB), Europejski opis patentowy 0308065 (patrz w szczególności przykład IB), i Beauchamp i inni, Antiviral Chemistry i Chemotherapy, 3(3), 157-164 (1992) (patrz w szczególności str. 162 kolumna 1). Tabletki walacyklowiru są również ogólnie ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 4 957 924 i w Europejskim opisie patentowym 0308065. Podczas rozwijania receptury formowania tabletek zawierających duże porcje walacyklowiru, często napotykaliśmy trudności w otrzymaniu tabletek o twardości i kruchości odpowiedniej do aptecznej dystrybucji i do powlekania.
Jeżeli tabletka jest zbyt krucha będzie odłupywać się lub pękać podczas pakowania i transportu. U.S. Pharmacopoeia (USP) nr 23, 1995, pl981, monografia 1216 wymaga, żeby tabletki farmaceutyczne miały kruchość nie przekraczającą 1%. Jeżeli tabletka jest zbyt miękka, będzie kruszyć się podczas obracania w misie powlekającej. W odnośnej instrukcji „Problem Solver” (Rozwiązywanie problemów) (zebranej przez FMC Corporation), na str. 8 i 9 podane są środki zaradcze na niską twardość tabletek, między innymi takie, jak podwyższenie siły nacisku przyłożonej dla uformowania tabletki, lub obniżenie proporcji środka poślizgowego w procesie formowania tabletki.
Próbowaliśmy podwyższyć twardość i obniżyć kruchość tabletek walacyklowiru przez podwyższenie siły nacisku, przez obniżenie proporcji środka poślizgowego i podwyższenie proporcji środka wiążącego, ale w każdym przypadku stwierdziliśmy, że dostatecznie twarde i niekruszące się tabletki nie mogły być wytworzone w praktyczny sposób.
Co więcej, w pewnych tabletkach znaleziono pęknięcia jako wynik rosnącej siły nacisku. Dodatkowo, walacyklowir ma właściwości adhezyjne polegające na tym, że może przyklejać się do formy wytłaczającej i dlatego musi być skutecznie „smarowany”. Dlatego też trudne jest obniżenie proporcji środka poślizgowego bez spowodowania przyklejania się tabletek. Co więcej, czas rozpadania się tabletki walacyklowiru jest również całkiem długi i dlatego każde możliwe rozwiązanie problemu twardości i kruchości powinno mieć zasadniczy szkodliwy wpływ na czas rozpadania lub na właściwości poślizgowe (mierzone przez siłę wyrzucającą) przy formowaniu tabletki.
Celem wynalazku jest zapewnienie solidnego sposobu formowania mocnych tabletek z walacyklowiru i z jego soli, które nadają się do powlekania i konsekwentne zapewnienie tabletek posiadających kruchość nie przekraczającą 1%o, twardość co najmniej 4,1 kG i wymagających siły wyrzucającej nie przekraczającej 1000 N (1 kN).
Twardość tabletki powinna być taka, żeby wymagała ona nie tylko możliwej do przyjęcia siły kruszącej (mierzonej wartością w kG), ale również żeby nie pękała w trakcie obracania przy powlekaniu.
Ponadto, korzystnym przedmiotem wynalazku jest zapewnienie solidnej receptury formowania, która nadaje się do konsekwentnego zapewnienia tabletek zasadniczo wolnych od pęknięć.
Wynaleźliśmy tutaj skuteczną metodę przezwyciężenia obydwu powyższych problemów kruchości i twardości, która przy formowaniu tabletki obejmuje zastosowanie koloidalnego dwutlenku krzemu.
„The Handbook of Pharmaceutical Excipients 1994” (Poradnik farmaceutycznych rozczynników) na stronach 253-256 nie wymienia koloidalnego dwutlenku krzemu jako czynnika poprawiającego twardość tabletek. Również Lachman, Lieberman i Kanig w „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy” (wydanie trzecie), wymieni ają koloidalny dwutlenek krzemu w takim zastosowaniu.
185 307
W pierwszej postaci wynalazku stanowi go tabletka zawierająca co najmniej około 50% wagowych walacyklowiru lub jego soli, wypełniacz celulozowy, czynnik wiążący, czynnik, poślizgowy i około 0,05% do około 3% wagowych koloidalnego dwutlenku krzemu, w której walacyklowir lub jego sól obecny jest w granulkach tabletki, a czynnik poślizgowy, koloidalny dwutlenek krzemu i co najmniej część wypełniacza celulozowego są obecne poza granulkami; w której to tabletce kruchość tabletki jest nie większa niż 1%, twardość wynosi co najmniej 4,1 kG i siła wyrzucająca jest nie większa niż 1000 N.
W drugiej postaci wynalazku stanowi go tabletka zawierająca co najmniej 50% wagowych walacyklowiru lub jego soli, czynnik wiążący, czynnik poślizgowy, a charakteryzuje się ona tym, że zawiera również około 3 do 30% wagowych wypełniacza celulozowego i 0,05 do 3% wagowych koloidalnego dwutlenku krzemu, w której walacyklowir lub jego sól obecny jest w granulkach tabletki, a czynnik poślizgowy, koloidalny dwutlenek krzemu i wypełniacz celulozowy są obecne poza granulkami.
Tabletka według tej receptury formowania jest mocna i ma zasadniczo poprawioną kruchość i twardość. Co więcej, takie poprawione właściwości osiąga się przy zachowaniu zadowalającego czasu rozpadu i właściwości poślizgowych, nawet kiedy formowanie odbywa się przy mieszaniu przy wysokich naprężeniach ścinających. Bardzo dobra tabletka zapewniająca acyklowir w wysoce przyswajalnej formie jest zatem zapewniona przez istotę tego wynalazku.
Korzystnie, czas rozpadu tabletki jest nie dłuższy niż około 30 minut, korzystniej nie dłuższy niż około 25 minut i najkorzystniej nie dłuższy niż 20 minut.
Siła wyrzucająca nie powinna być większa niż około 1000 N, korzystnie nie większa niż około 800 N, jeszcze korzystniej nie większa niż około 500 N dla tabletek prasowanych przy około 10 do 30 kN, korzystnie 10 do 20 kN.
Walacyklowir lub jego sole są w dalszej części niniejszego opisu nazywane ogólnie „składnikiem czynnym” lub lekiem.
„The 1994 U.S. Pharmacopoeia” opisuje koloidalny dwutlenek krzemu (w poświęconej mu monografii) jako submikroskopową dymiącą krzemionkę przygotowaną przez hydrolizę związku krzemu w fazie parowej.
Korzystnie koloidalny dwutlenek krzemu występuje w ilościach około 0,1% do około 0,5% wagowego całkowitej masy preparatu.
Znaleźliśmy, że Aerosil (znak towarowy) i Cab-o-Sil (znak towarowy) powinny być bardzo odpowiednie.
Zawartość leku w tabletce wynosi co najmniej około 50% wagowych, korzystnie około 60% wagowych do około 90% wagowych, jeszcze korzystniej około 65% wagowych do około 85% wagowych i najkorzystniej około 80% wagowych. Korzystnie gęstość objętościowa (nasypowa) wynosi około 0,1 do 0,9 g/cm3, korzystniej 0,3 do 0,7 g/cm^Jeszcze korzystniej 0,34 do 0,66 g/cm3 i najkorzystniej 0,4 do 0,6 g/cm3. Stosownie, lek jest chlorowodorkiem walacyklowiru, korzystnie będący w krystalicznej bezwodnej postaci, dającej obraz odległości międzypłaszczyznowych, d, (wyprowadzony z proszkowej metody rozpraszania rentgenowskiego) jak następuje:
obraz dyfrakcyjny odległości międzypłaszczyznowych (w angstremach, A):
10,20 ± ±0,08; 8,10 ± 0,06; 7,27 ± O0)<5; 6,08 ± 0,05; 5,83 ± 0,03; 5,37 ± 0,02; 5,23 ± 0,02; 4,89 ± 0,(^^; 4,42 ± 0,02; 4,06 ± 0,02; 3,,71 ± 0,02; 3,39 ± 0,02; 3,32 ± 0,02; 2,91 ± 0,02; 2,77 ± 0,02.
W dalszej części, według niniejszego wynalazku, przez „bezwodną krystaliczną formę” będziemy rozumieli krystaliczną postać mającą zasadniczo taki sam obraz dyfrakcyjny z metody proszkowej, jak pokazują rysunki 1 do 3, lub posiadającą zasadniczo taki sam obraz odległości międzypłaszczyznowych, d, jak zdefiniowano powyżej.
Korzystnie czystość postaci krystalicznej w każdej takiej partii leku, bezwodnego krystalicznego chlorowodorku walacyklowiru, użytego na tabletki walacyklowiru wynosi co najmniej 70% korzystniej co najmniej 80%, jeszcze korzystniej co najmniej 90% i najkorzystniej co najmniej 95% bezwodnego krystalicznego chlorowodorku walacyklowiru (jak scharakteryzowany wyżej).
185 307
W alternatywnym sposobie pomiaru czystości postaci krystalicznej, ponieważ bezwodna krystaliczna postać chlorowodorku walacyklowiru zasadniczo nie zawiera wody hydratacyjnej, poziom innych uwodnionych postaci chlorowodorku walacyklowiru w każdej partii leku użytego na tabletki może być mierzony przez zawartość wody hydratacyjnej. Korzystnie każda taka partia leku bezwodnego krystalicznego chlorowodorku walacyklowiru zawiera nie więcej niż 3% wagowych, korzystniej nie więcej niż 2% wagowych, jeszcze korzystniej nie więcej niż 1% wagowy i najkorzystniej nie więcej niż 0,5% wagowego wody hydratacyjnej.
Ta zawartość wody hydratacyjnej jest mierzona metodą Karla Fischera, która jest dobrze znana w technice i jest opisana w „1990 U. S. Pharamacopoeia” na stronach 1619-1621 i w „Europejska Pharmacopoeia”, wydanie drugie (1992), część 2, zeszyt 16, werset 3.5.6-1.
Wypełniacz celulozowy, co najmniej częściowo obecny poza granulkami, zmniejsza naprężenia powodujące pękanie tabletek. Połączenie koloidalnego dwutlenku krzemu i pozagranulkowego wypełniacza celulozowego (takiego jak mikrokrystaliczna celuloza), wydaje się mieć wpływ synergiczny, co jest szczególnie dobre i ma silny wpływ na to, że tabletki walacyklowiru mogą być konsekwentnie wytwarzane z możliwą do przyjęcia twardością, bez wprowadzania pęknięć naprężeniowych nawet pod wysoką siłą nacisku.
Korzystnie celulozowy wypełniacz jest mikrokrystaliczną celulozą (na przykład Avicel); i korzystnie występuje w 3 do 30% wagowych, jeszcze korzystniej 5% do 15% wagowych, a najkorzystniej w około 10% wagowych. Rozmiar cząstek wypełniacza celulozowego wynosi korzystnie 20 do 300 pm, korzystniej 30 do 200 pm i najkorzystniej 50 do 100 pm.
Czynnik wiążący służy, na przykład, do wiązania pierwotnych i wtórnych cząstek i do ulepszania twardości tabletki. Korzystnie czynnik wiążący występuje w ilości około 1% do około 5% wagowych, korzystniej około 2% do około 4% wagowych, i jest stosownym, nie opartym na skrobii spoiwem takim jak metyloceluloza lub najkorzystniej homopolimer 1-etynylo-2-pirolidonu 1'povidone'). Korzystnie, jeśli 'povidone' jest z rodzaju K30 i najkorzystniej K90.
Czynnik wiążący taki jak 'povidone' może być rozpuszczony w rozpuszczalniku granulującym (takim jak woda) przed dodaniem do leku, ale korzystnie, jeśli jest dodany (co najmniej częściowo) w postaci suchej do leku i innych rozczynników, i wtedy dodany jest roztwór granulujący (taki jak 'povidone' w wodzie).
Czynnik poślizgowy jest stosownie obecny w ilości około 0,1% do około 2,0% wagowych, korzystnie około 0,01% do około 1% wagowego. Chociaż substancje poślizgowe takie jak talk czy siarczan sodowo-laurylowy są odpowiednie, korzystnie czynnikiem poślizgowym jest pochodna stearynianowa, korzystniej stearynian metalu ziem alkalicznych, taki jak stearynian magnezu. Powyższe ilości stosują się do stearynianu i korzystnie wynoszą od około 0,1% do około 1,0% wagowego, jeszcze korzystniej od około 0,3% do około 0,6% wagowego.
Chociaż walacyklowir jest bardzo dobrze rozpuszczalny, zwłaszcza w postaci soli, korzystnie jest jeśli czynnik rozsadzający występuje w recepturze tabletki, stosownie w ilości od około 0,5% do około 20% wagowych, korzystniej około 0,05% do 7,0% wagowych. Czynnik rozsadzający jest korzystnie obecny w granulkach tabletki i może być dodany przed lub po czynniku wiążącym. Glinki takie jak kaolin, bentonit lub Veegum (znak towarowy) i celulozy takie jak mikrokrystaliczna celuloza łub croscarmellosa sodowa, na przykład Ac-Di-Sol (znak towarowy) mogą być użyte jako czynniki powodujące rozpad. Korzystnie, wykorzystywany jest niejonowy czynnik rozsadzający, taki jak usieciowany 1-etynylo-2-pirolidon 'crospovidone'. Korzystnie, 'crospovidone' występuje w około 0,5% do około 7,0% wagowych, korzystniej około 2 do około 5% wagowych i korzystnie, część występuje poza granulkami.
Korzystnie tabletka jest powlekana.
Kolejna postać wynalazku to tabletka zawierająca około 65% do około 85% wagowych bezwodnego krystalicznego chlorowodorku walacyklowiru dającego obraz dyfrakcyjny odległości międzypłaszczyznowych, d, jak następuje:
obraz dyfrakcyjny odległości międzypłaszczyznowych, d, (w angstremach, A):
10,20 ± ±0,08; 8,10 ± 0,06; 7,27 ± 0,06; 6,08 ± 0,05; 5,83 ± 0,03; 5,37 ± 0,02; 5,23 ± 0,02; 4,89 ± 0,02; 4,42 ± 0,02; 4,06 ± 0,02; 3,71 ± 0,02; 3,39 ± 0,02; 3,32 ± 0,02; 2,91 ± 0,02; 2,77 ± 0,02;
185 307 około 1% do około 5% wagowych poliwinylopirolidonu, około 3% do około 30% wagowych wypełniacza celulozowego, około 0,5% do około 7% wagowych niejonowego czynnika rozsadzającego, około 0,1% do około 1,0% wagowych stearynianowego czynnika poślizgowego i około 0,1% do około 0,5% wagowych koloidalnego dwutlenku krzemu, w której chlorowodorek walacyklowiru jest obecny w granulkach; i w której wypełniacz celulozowy, stearynianowy czynnik poślizgowy i koloidalny dwutlenek krzemu są obecne poza granulkami.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania tabletki zawierającej co najmniej około 50% wagowych walacyklowiru lub jego soli, czynnik wiążący, wypełniacz celulozowy, czynnik poślizgowy i około 0,05% do 3% wagowych koloidalnego dwutlenku krzemu; w którym twardość tabletki wynosi co najmniej 4,1 kG, kruchość jest nie większa niż 1% i siła wyrzucająca jest nie większa niż 1000 N; polegający na tym, że składa się z formowania granulek, które zawierają walacyklowir lub jego sól, z mieszania czynnika poślizgowego, koloidalnego dwutlenku krzemu i co najmniej części wypełniacza celulozowego z granulkami, i następnie prasuje się mieszaninę w tabletki.
Korzystnie sposób polega na tym, że formuje się granulki przez mieszanie walacyklowiru lub jego soli, ewentualnie czynnika wiążącego lub jego części i ewentualnie części wypełniacza celulozowego; granuluje się z roztworem granulującym z wytworzeniem granulek lub rozpuszcza się czynnik wiążący lub jego część w roztworze granulującym przed jego dodaniem do walacyklowiru; suszy się granulki; miesza się granulki z czynnikiem poślizgowym, koloidalnym dwutlenkiem krzemu i wypełniaczem celulozowym lub jego częścią; i następnie prasuje się wymieszaną mieszaninę w tabletki.
Również korzystnie sposób polega na tym, że wytwarza się tabletki zawierające około 3% do około 30% wagowych wypełniacza celulozowego, przy czym formuje się granulki przez mieszanie walacyklowiru lub jego soli, ewentualnie czynnika wiążącego lub jego części i ewentualnie części celulozowego wypełniacza; granuluje się z roztworem granulującym z wytworzeniem granulek lub rozpuszcza się czynnik wiążący lub jego część w roztworze granulującym przed jego dodaniem do walacyklowiru; suszy się granulki; miesza się granulki z czynnikiem poślizgowym, koloidalnym dwutlenkiem krzemu i co najmniej częścią celulozowego wypełniacza; i następnie sprasowuje się wymieszaną mieszaninę w tabletkę.
Koloidalny dwutlenek krzemu może przed wymieszaniem z granulkami być wpierw mieszany z czynnikiem poślizgowym, korzystnie pochodną stearynianową (na przykład stearynianem magnezu), lub może być dodany oddzielnie od czynnika poślizgowego. Kiedy czynnikiem poślizgowym jest pochodna stearynianowa, stosunek stearynianu do koloidalnego dwutlenku krzemu wynosi korzystnie około 1:1 do 10:1, korzystniej około 1:1 do około 3:1.
Tabletkę według wynalazku można stosować w medycznej terapii, na przykład w leczeniu chorób wirusowych zwierząt, na przykład ssaków takich jak ludzie. Związek jest szczególnie użyteczny w leczeniu chorób, takich jak infekcje opryszczki, powodowane przez różne wirusy DNA, na przykład wirusy opryszczki zwykłej typu 1 i 2 (herpes simplex), ospy wietrznej-półpaśca (varicella-zoster), cytomegalowirus, wirusy Epsteina-Barra lub wirus-6 opryszczki ludzkiej, jak również choroby powodowane przez wirus żółtaczki typu B (hepatitis B). Związek czynny może być również stosowany w leczeniu wirusowych infekcji brodawczaka (papilloma) lub kurzajek i może być ponadto podawany w połączeniu z innymi czynnikami terapeutycznymi, na przykład z zidowudyną, w leczeniu infekcji związanych z retrowirusami, w szczególności infekcji HIV.
W dodatku do jego zastosowania w medycznej terapii ludzi, związek czynny może być podawany w leczeniu chorób wirusowych innych zwierząt, na przykład innych ssaków.
Niniejszy wynalazek zapewnia również użycie czynnego związku w przygotowaniu tabletki według wynalazku do leczenia infekcji wirusowych.
Tabletka według wynalazku może być podawana dowolną drogą odpowiednio do sytuacji w jakiej ma się odbywać leczenie, ale korzystną drogą jest podawanie doustne. Chociaż tabletki są ogólnie włączone w zakres niniejszego wynalazku, na przykład tabletka rozpadająca się w zawiesinę lub tabletka do ssania, korzystnie tabletka jest tabletką do połykania, korzystniej powlekaną tabletką do połykania. Docenione będzie jednakże to, że droga podawania może się zmieniać, na przykład, w zależności od stanu przyjmującego lek.
185 307
Dla każdej z wyżej zaleconych użyteczności i wskazań wymagane ilości czynnego składnika (jak zdefiniowano wyżej) będą zależeć od liczby czynników obejmujących powagę przypadku, który ma być leczony i indywidualność przyjmującego, i w końcu będą do uznania nadzorującego lekarza lub weterynarza. W ogólności, jednak, dla każdej z tych użyteczności i wskazań odpowiednia skuteczna dawka będzie zawierać się w zakresie 1 do 150 mg na 1 kg masy ciała na 1 dzień (jeżeli nie wskazano inaczej wszystkie masy składnika czynnego są obliczone w stosunku do wolnego zasadowego walacyklowiru). Pożądana dawka jest przedstawiana korzystnie jako jedna, dwie, trzy lub cztery lub więcej dawek podzielonych podawanych w odpowiednich przedziałach czasowych w ciągu dnia. Te dawki podzielone mogą być podane w postaci dawki jednostkowej, na przykład zawierającej około 50 do 2000 mg, korzystnie około 250, 500, 1000 lub 2000 mg składnika czynnego na dawkę w postaci jednostkowej .
Następujące obostrzenia dawkowania podano dla informacji: leczenie infekcji wirusem herpes simplex typu 1 i 2 (opryszczki zwyczajnej typu 1 i 2): - całkowita dawka dzienna około 1 lub 2 g podawane po 500 mg dwa razy dziennie lub po 1 g dwa razy dziennie przez 5 do 10 dni; tłumienie wirusów herpes simplex typu 1 i 2: - całkowita dawka dzienna około 250 mg do 1 g przez 1 rok do 10 lat (zależnie od pacjenta); leczenie infekcji wirusem varicella zoster (na przykład półpaśca) dzienna dawka około 3 g podawana po 1 g trzy razy dziennie przez 7 dni; tłumienie infekcji cytomegalowirusem: całkowita dawka dzienna około 8 g podawana po 2 g cztery razy dziennie. Pacjentom po transplantacji ta dzienna dawka jest podawana przez trzy do sześciu miesięcy w czasie okresu ryzyka; i dla pacjentów - nosicieli HIV rzeczona dawka dzienna jest podawana jak zwykle wskazane dla poprawy jakości życia, na przykład przez dwa lata lub więcej.
Wczesne wyniki wskazują teraz, że walacyklowir może być użyty w skutecznym tłumieniu nawrotów opryszczki genitaliów przy jednej dziennej dawce od około 200 mg do około 1000 mg przez rzeczywisty okres leczenia. Najbardziej prawdopodobne dzienne dawki wynoszą 250 mg, 500 mg lub 1000 mg.
Chlorowodorek walacyklowiru był syntezowany jak opisano niżej:
Przykład I
L-walinian 2-[(2-amino-1,6-dwuhydro-6-okso-9H-puryn-9-ylo)rneeolky]eeylo-N-[(be]:nylo]ky)kεj·bonylowy]
CBZ-L-walina (170 g) została rozpuszczona w dwumetyloformamidzie (DMF) (750 ml) i schłodzona. Dodano zimny roztwór N,N-dwucykloheksylo-karbodwuimidu (DCC) (156,7 g) w DMF (266 ml) i mieszano chłodząc. Dodano pojedynczą porcję acyklowiru (10,1 g) i następnie dodawano 4-(dwumetyloamino)-pirydynę (9,4 g) przy ciągłym chłodzeniu. Mieszaninę mieszano na zimno przez całą noc. Biały osad produktu ubocznego został wtedy usunięty przez sączenie. Objętość przesączu zmniejszono przez destylację próżniową i zatężony roztwór potraktowano wodą (663 ml) ogrzewając następnie do 70°C. Zawiesinę schłodzono do 20°C, odsączono i substancję stałą przemyto wodą.
Wilgotny, surowy materiał był następnie oczyszczany przez rekrystalizację ze skażonego alkoholu etylowego (1,2 1), żeby dostarczyć tytułowy związek jako wilgotne, białe, krystaliczne ciało stałe (281,5 g).
B. Chlorowodorek L-walinianu 2-[(2-amino-1,6-dwuhydro-6-okso-9H-puryn-9-ylo)metoksy]etylu .
L-walinian 2-[(2-amino-1,6-dwuhydro-6-okso-9H-puryn-9-ylo)metoksy]etylo-N-[(benzyloksy)karbonylowy] (175 g) umieszczono w skażonym alkoholu z wodą (335 ml, 795 ml) i ogrzewano pod refluksem (pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika). Roztwór następnie schłodzono do 40°C. Do zawiesiny dodano jako katalizator 5% palladu na węglu (35 g mokrej masy zwilżonej do 50% wody), a następnie dodawano wciągu 1 godziny kwas mrówkowy (30,6 ml 90% wagowych). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez następną godzinę po czym dodano drugą porcję kwasu mrówkowego (19,5 ml) i mieszaninę odsączono w celu usunięcia katalizatora. Placek filtracyjny przemyto skażonym alkoholem i połączone przesącze potraktowano kwasem solnym (33,7 ml), i końcową mieszaninę zatężono przez destylację próżniową.
185 307
Następnie wciągu 15 minut dodawano aceton (1;95 ml) i zawiesinę mieszano przez 1 godzinę zanim produkt odsączono. Substancję stałą rozrobiono wtedy acetonem (około 53, ml) na papkę, ponownie odsączono i wysuszono w temperaturze 6,°C pod próżnią dając tytułowy związek (11;,3 g: 81,6%).
g próbkę tego materiału połączono ze skażonym alkoholem (około 7 ml) w celu zwilżenia i ogrzewano mieszając w temperaturze 6,°C w zamkniętej kolbie w celu uniknięcia strat alkoholu i utrzymania wilgotności mieszaniny. Mieszaninę następnie wysuszono w temperaturze 6,°C pod próżnią żeby dostarczyć tytułowy produkt w pożądanej postaci morficznej.
Dane fizyczne:
Wartość z metody Karla-Fischera: 0,9% wagowego wody. Obraz dyfrakcyjny z metody proszkowej produktu z przykładu IB jest przedstawiony na rys. 1 z załączonych rysunków. Odległości międzypłaszczyznowe, d, i dalsze dane dyfrakcji promieni rentgenowskich są przedstawione w tabeli 1.
Tabela 1
Nr piku Kąt (stopnie) Pik (zliczenia) Odległości d (A) Błąd w d (±A) (%)
1 ; 3 4 5 6
1 3,56 68, ;4,8 0,5 ;4
2 8,6; 1151 10,;5 0,08 39
3 9,4; 87 9,38 0,07 3
4 1,,86 1438 8,14 0,06 49
5 1;,10 835 7,31 0,06 ;8
6 13,;; 198 6,69 0,05 6
7 14,49 ;17; 6,11 0,05 75
8 15,1; 455 5,85 0,03 15
9 15,9, 35; 5,57 ο,ο; 1;
10 16,45 1969 5,38 ο,ο; 68
11 16,9, 744 5,;4 ο,ο; ;5
1; 17,33 119 5,11 ο,ο; 4
13 18,1; „13 4,89 ο,ο; 35
14 14;9 4,43 ο,ο; 49
15 ;0,55 ;56 4,3; ο,ο; 8
16 ;1,;1 37, 4,19 ο,ο; 1;
17 753 4,07 ο,ο; ;6
18 ;;,71 95 3,91 ο,ο; 3
19 ;3,95 ;893 3,71 ο,ο; 100
;0 ;5,10 171 3,54 ο,ο; 5
;1 ;6,;1 1784 3,40 ο,ο; 61
185 307
c.d. tabeli
1 2 3 4 5 6
22 26,89 428 3,31 0,02 14
23 27,08 373 3,29 0(02 12
24 28,02 158 3(18 0(02 5
25 28(27 161 3,15 0,02 5
26 28(91 391 3,09 0,02 13
27 29,68 191 3,01 0,02 6
28 30,55 502 2,92 0,02 17
29 31,34 110 2(85 0,02 3
30 31(58 98 2,83 0,02 3
31 32(13 597 2,78 0,02 20
32 32,96 260 2,72 0,02 8
33 33,99 344 2(64 0(02 11
34 34,38 374 2,61 0,02 12
35 35,12 141 2,55 0,02 4
36 36(78 408 2,44 0(02 14
37 38,71 101 2,32 0(02 3
I/Imax = (wysokość piku/maks. wysokość piku) x 100
Proszkowa próbka użyta do wytworzenia powyższych danych obrazu dyfrakcyjnego była przygotowana sposobem równoważnym sposobowi zastosowanemu do wytworzenia próbki proszkowej użytej do wytworzenia danych obrazu dyfrakcyjnego w tabeli 2 (opisanego w dalszej części) z tą różnicą, że do powyższych danych zastosowano następujący przepis przygotowania próbki proszkowej.
Próbka była przygotowana przez mielenie w ciągu 5 minut 1 g próbki w plastikowym naczyniu z dwiema akrylowymi kulkami z użyciem młynka Chemplex Spectromill. Następnie próbki zostały upakowane od tyłu, dociskane do szklanej płytki, do głębokości 2 mm.
Skaning dyfrakcji promieni rentgenowskich przeprowadzono zużyciem dyfraktometru Scintag PADV w trybie krokowego skanowania z krokiem 0,02° i 10 sekundowym zliczaniem na krok. Uchwyt próbki wirował z prędkością 1 obrót na sekundę w czasie skanowania. Dodatkowe nastawy opisano niżej.
kV, 40 mA
Cu, promieniowanie Ka mm mm
0,5 mm
0,3 mm
Generator promieni rentgenowskich: Promieniowanie:
Szczelina o stałej rozbieżności: Szczelina w wiązce padającej: Szczelina w wiązce rozproszonej: Szczelina detektora:
Promień goniometru:
Detektor:
235 mm licznik scyntylacyjny z monochromatorem węglowym
Intensywności piku podane sąjako bezwzględne zliczenia w szczycie piku. Jednostkami intensywności na wykresie dyfrakcji promieni rentgenowskich są zliczenia/sekundę. Bezwzględna liczba zliczeń = (zliczenia/sekundę) x czas zliczania = (zliczenia/sekundę) x 10 se12
185 307 kund. W intensywności pików w tabeli uwzględniono poprawki na tło i udział długości fali promieniowania Cu, Ka II.
Przykład II
A. L-walinian 2-[(2-αmino-1,6-9wuhydrd-6-dkso-9H-puryn-9-yld)metdksy]etylo-N[(benzyldksy)korbonyldwy]
CBZ-L-walina (167 g) została rozpuszczona w dwumetyloformamidzie (DMF) (750 ml) i schłodzona do 0,5°C. Dodano zimny roztwór N,N-dwucykloheksylo-kαrbodwuimi9u (DCC) (153,5 g) w DMF (266 ml) dodając następnie pojedynczą porcję acykldwiru (111,7 g). Następnie dodawano 4-(9wumetyloαmino)-piry9ynę (9,4 g) i mieszaninę mieszano na zimno przez całą noc. Biały osad produktu ubocznego został wtedy usunięty przez sączenie. Rozpuszczalnik częściowo usunięto przez destylację próżniową i zatężony roztwór potraktowano wodą (663 ml) ogrzewając następnie do 70°C. Zawiesinę schłodzono do 20°C, odsączono i substancję stałą przemyto wodą.
Wilgotny, surowy materiał był następnie oczyszczany przez rekrystalizację ze skażonego alkoholu etylowego (1,2 1), żeby dostarczyć tytułowy związek jako wilgotne, białe, krystaliczne ciało stałe (215,3 g).
B. Chlorowodorek L-walinianu 2-[(2-a.mino-1,6-dwuhydro-6-okso-9H-puryn-9-ylo)metoksy]etylu
L-walinian 2-[(2-αmino-1,6-9wuhydro-6-dkso-9H-puryn-9-ylo)metdksy]etylo-N-[(renzyloksy)karrdnyldwy] (200 g) umieszczono w skażonym alkoholu z wodą (382 ml/908 ml) i ogrzewano pod refluksem w celu rozpuszczenia ciała stałego. Roztwór następnie schłodzono do 40°C. Do zawiesiny dodano 50% pastę katalizatora 5% palladu na węglu z wodą (40 g), a następnie dodawano w ciągu 1 godziny kwas mrówkowy (32,8 ml 96% wagowych). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez następną godzinę po czym dodano drugą porcję kwasu mrówkowego (20,88 ml) i mieszaninę odsączono w celu usunięcia katalizatora. Przesącz potraktowano stężonym kwasem solnym (38,56 ml) i końcową mieszaninę zatężono przez destylację próżniową.
Następnie wciągu 15 minut dodawano aceton (1480 ml) i zawiesinę mieszano przez 1 godzinę zanim produkt odsączono. Substancję stałą rozrobiono wtedy acetonem (około 500 ml) na papkę, ponownie odsączono i wysuszono w temperaturze 60°C pod próżnią dając tytułowy związek (137,75 g: 87,6%).
g próbkę tego materiału połączono ze skażonym alkoholem (około 3,5 ml), ogrzewano w temperaturze 60°C przez kilka godzin i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią żeby dostarczyć produkt w pożądanej postaci morficznej.
Czystość postaci krystalicznej: próbka z przykładu IIB zawierała ponad 90% bezwodnej krystalicznej postaci walacykldwiru.
Obraz dyfrakcyjny z metody proszkowej produktu z przykładu IIB jest przedstawiony na rys. 2 i rys. 3 spośród załączonych rysunków, na których: rys. 2 jest liniowym wykresem dyfraktogramu rentgenowskiego; i rys. 3 jest wykresem pierwiastka kwadratowego dyfroktorramu rentgenowskiego.
Odległości międzypłaszczyznowe, d, i dalsze dane dyfrakcji promieni rentgenowskich są przedstawione w tabeli 2.
Tabela 2
Kąt Pik Odległości d
(stopnie) (zliczenia) (A) (%)
1 2 3 4 5
1 3,62 2673 24,40 35
2 7,21 119 12,26 2
3 8,64 1910 10,22 25
4 9,43 180 9,37 2
5 10,86 2652 8,14 35
185 307 13
c.d. tabeli
1 2 3 4 5
6 12,12 734 7,30 10
7 13,24 615 6,68 8
8 13,77 106 6,42 1
9 14,50 2333 6,11 31
10 15,14 635 5,85 8
11 15,89 511 5,57 7
12 16,44 2652 5,39 35
13 16,90 1267 5,24 17
14 17,33 475 5,11 6
15 18,13 1648 4,89 22
16 20,05 2172 4,43 28
17 20,56 640 4,32 8
18 21,20 1096 4,19 14
19 21,78 2034 4,08 27
20 21,90 1384 4,06 18
21 22,66 729 3,92 10
22 23,94 7621 3,71 100
23 24,39 1624 3,65 21
24 25,11 967 3,54 13
25 25,86 2460 3,44 32
26 26,21 5127 3,40 67
27 26,82 1892 3,32 25
28 26,89 1927 3,31 25
29 27,19 1429 3,28 19
30 27,99 1156 3,18 15
31 28,35 1076 3,15 14
32 28,87 1722 3,09 23
33 28,94 1529 3,08 20
34 29,62 1274 3,01 17
35 30,56 1673 2,92 22
36 31,30 999 2,86 13
37 32,25 2570 2,77 34
38 33,04 1376 2,71 18
39 34,00 1806 2,63 24
185 307
c.d. tabeli
1 2 3 4 5
40 34,45 1225 3,8Θ 16
41 35,i0 1149 2,55 15
42 36,77 tóM 2,44 21
43 576 2,37 8
44 00,76 729 3,33 10
45 08,53 524 3,38 7
46 40,70 751 3,33 10
47 4i,38 870 2,19 11
48 41,88 686 2,16 9
49 42,47 718 9
50 43,40 548 3,Θ8 7
51 44,53 729 3,00 10
Obraz dyfrakcyjny produktu z przykładu HB został wygenerowany na Proszkowym Automatycznym Dyfraktometrze Rentgenowskim Phillips PW1800 wykorzystując skaning kąta 2Θ od 2 do 45°, krokowo w odstępach 0,02^ z czasem całkowania 4 sekundy/krok.
Nastawy generatora: 40 kV, 45 mA, Cu K(1 1,2 o długościach fali: 1.54060 A, 1,54439 A; wielkość kroku, czas: 0,030°, 4,00 sekundy, 0,005 deg/sekundę; używany monochromator: tak; szczelina w wiązce rozbieżnej: automatyczna (długość naświetlanej próbki: 10,0 mm); zakres mierzonych kątów: 2,000° + 45,000°; zakres odległości międzypłaszczyznowych, d: 44,1372 A 2,0288 9 A; btrierimn położeniapiuu: szczyt wygładzoyychdanych; aakres szerokości piku: 0,00° ± 2,00°; min. znaczący pik: 0,75; maks. intensywność: 7621 zliczeń, 1905,3 zliczeń/sekuodę.
IPróbkę proszkowąprzygotowano następująco:
Porcjk ί g chiotowodzrku waiazyidowinj yłzeniesiono do pojemnika polistyrenowego Retsch oo mb rn Chl. ΟΝ762, aawierałyzago dwie akridhpo Pule, pr kat. 25ζ-ΙΖι i mielono go bardco d0obny pr5łze0dvykorc.amurac mZyned we świdrom ryżkhPyomRrtsch 5.3Μ2 nasłowie, barn na IOCOó mocy ζϋ^ζ 5 minut. Zmielony prośnek bym z^adowany ort tyłu do 201^7^1 na Ozóbkę, PUllips PWiCrl/1 0, który bmizezczono k dwrócoda wy yosaoyat egu^c^l^^^j po, wirrkchni hna przykład 1akiej -η5^^ y-je sikiznc ytytOd Wuó ponoee wypkłerowaga meża-owa Wacha). Proszek byk ηίΐ-Τζφηζο d5akadvyP'·z5y w ucZtiycle i dnjej yhdnpίaoo zwiadu ,οΖκΖ wa bchwyt był ^chk·.Z)oiwajpytha, Pikllips PW1 W u 0w, byk wieży aładmoełłwane ku azhρyiż u cow zesjc-I byłprzzd wrunięeiem izidanej/moΐaio88e· pły-W odzrρ0cυby co ^εοα^ο- „do joty”, yrczsniół ąc gładką popiefcchmę daóbkr lmżądą wpł0^rcponlzt uchwytu.
Wnnaiazey (dat {^owizozc· οΙρο] óc nasroąyjąeych dzdzkładr5h, a właecłwości tabletek pojawią zię w dak szej capsci w tzbelij·
Podnkłaa III IV V VI VII
Składniki mg 1 twbl % wzg. mg 1 twbl % wag. mg 1 twbl % wag. mg 1 tzbl % wag. mg 1 tabl % wag.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Razhńi (skł. w yodnelkdcO):
185 307 15
c.d. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
chlorowodorek walacyklowiru’2 576,5 82,0 576,5 82,8 576,5 82,3 576,5 82,3 576,5 82,0
celuloza mikrokryst. (Avicel PH101) 70,0 10,0 70,0 10,0 70,0 10,0 - - - -
crospovidone 28,0 4,0 28,0 4,0 28,0 4,0 14,0 2,0 14,0 2,0
povidone K30
povidone K90 22,0 3,1 22,0 3,2 22,0 3,1 22,0 3,1 22,0 3,1
skł poza granulkami:
celuloza mikrokryst. (Avicel PH101) - - - - - - 70,0 10,0 70,0 10,0
crospovidone - - - - - - 14,0 2,0 14,0 2,0
koloidalny SiO2 (CAB-O-SIL M5® 2,0 0,3 - - - - - - 2,0 0,3
stearynian Mg 4,0 0,6 4,0 0,6 4,0 0,6 4,0 0,6 4,0 0,6
MASA CAŁKOWITA 702,5 100,0 696,5 100,0 700,5 10 700,5 100,0 702,5 100,0
* Gęstość objętościowa nasypowa = 0,6 g/cm3 po 50 zaczerpnięciach (bezwodna krystaliczna postać): zaw. wody wg metody Karla-Fischera = 0,4.
Masa rdzenia na partię: 0,5572 kg w przykładach II, IV i V; 0,4900 kg w przykładach VI i VII.
Współczynnik 1,153 = 100 3 Średni rozmiar cząstek około 50 pm
Przykład VIII IX
Składniki mg/tabletkę % wag. mg/tabletkę % wag.
chlorowodorek walacyklowiru* 615 65,80 615 65,74
laktoza 205 21,93 205 21,91
celuloza mikrokrystaliczna1 (Avicel PH 101) (w granulkach) 75 8,02 75 8,02
'povidone K30' 18 1,93 18 1,92
'crospovidone' (w granulkach) 18 1,93 18 1,92
koloidalny SiO2 (Aerosil 200) 0,0 0,0 0,69 0,10
Stearynian Mg 3,6 0,39 3,6 0,38
MASA CAŁKOWITA 934,6 100,0 935,5 100,0
*Gęstość objętościowa nasypowa 0,45 g/cm3 po 50 zaczerpnięciach (bezwodna krystaliczna postać) ' Średni rozmiar cząstek około 50 pm
185 307
Przykład X XI
Składniki mg/tabletkę % wag. mg/tabletkę % wag.
chlorowodorek walacyklowiru* 580 81,01 580 82,60
laktoza - - - -
celuloza mikrokrystaliczna2 (Avicel PH 101) (wewnątrz granulek) celuloza mokro (poza granulkami) - - 70,4 10,03
'povidone K30' 35 4,89 - -
'povidone K90' - - 21,7 3,09
'crospovidone' (w granulkach) 28 3,91 12 1,71
'crospovidone' (poza granulkami) - - 14,1 2,01
Stearynian Mg 3,0 0,42 4,0 0,57
MASA CAŁKOWITA 716,0 100,0 702,2 100,0
*Gęstość objętościowa nasypowa 0,38 g/cm3 po 50 zaczerpnięciach (bezwodna krystaliczna postać) 1 Średni rozmiar cząstek około 50 pm.
Tabletki w przykładach były wykonane jak ujawniono poniżej.
P r z y k ł a d y III do VII
Etap 1. Składniki do wytworzenia granulek zostały przesiane przez ręczne sito 20 mesh (840 pm), a następnie mieszane w mieszalniku typu-V o odpowiednich rozmiarach przez 10 minut.
Etap 2. Zmieszane proszki z Etapu 1 były następnie granulowane przez dodanie czystej wody podczas mieszania w 10 litrowym mikserze o wysokim naprężeniu ścinającym (model SP1). Dodano w przybliżeniu 11-14% wody, wagowo w stosunku do składników w granulkach, i mieszaninę wyrabiano przez 3 do 4,5 minuty.
Etap 3. Granulki z Etapu 2 suszono w suszarce talerzowej (model SP1) (przykłady V, VI i VII) lub próżniowej (przykłady III i IV) w temperaturze 50°C do możliwej do przyjęcia zawartości wilgotności w przybliżeniu 1,0 do 2,0% L.O.D. (ang. loss on drying - utrata w wyniku suszenia).
Etap 4. Pozostałe składniki zostały przesiane ręcznie przez sito 20 mesh (840 pm) i dodane do składników w granulkach z Etapu 3, a następnie mieszanina była przesiana z użyciem urządzenia Comil Model 197AS połączonego z sitem o oczkach 0,062 cale 1,57 mm.
Etap 5. Mieszanina była następnie mieszana w mieszalniku typu-V o odpowiednich rozmiarach przez 5 minut.
Etap 6. Wymieszane granulki z Etapu 5 prasowano na prasie Manesty Beta wyposażonej w narzędzie w kształcie kapsułki, 18,25 mm x 7,14 mm, przy ilości prasowanej masy w przybliżeniu 700 mg i sile nacisku około 14,5 do 18 kN.
Etap 7. Tabletki mogą być następnie, opcjonalnie, powlekane z użyciem standardowych sposobów takich jak wykorzystanie koncentratu o białej barwie, metylohydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu, glikol polietylenowy i polisorbat.
Twardość (siła krusząca wzdłuż długiej osi) mierzono z użyciem twardościomierza Key, Model HT-300.
Kruchość (procentowy ubytek masy po 100 upadkach z wysokości 15,25 cm mierzono zgodnie z „US Pharmacopoeia” nr 23, 1995, str. 1981 w monografii 1216, używając przyrzą185 307 du do testowania kruchości Erweka, Model TA-3. Właściwości fizyczne mierzono przy porównywalnych siłach nacisku.
Czas rozpadu mierzono zgodnie z monografią w „US Pharmacopoeia” 23 (1995) str.
1790.
Przykłady VIII i IX
Etap 1. Następujące składniki zostały, jak pokazano, przesiane przez ręczne sito.
mesh (600 pm) chlorowodorek walacyklowiru 5,289 kg laktoza 1,763 kg celuloza mikrokrystaliczna 0,6450 kg 'povidone K30' 0,1548 kg 'crospovidone' 0,1548 kg mesh (250 pm) stearynian magnezu 0,03096 kg koloidalny dwutlenek krzemu (KDK) 0,002598 kg
Etap 2. Składniki z Etapu 1, wyłączając 'povidone'( przesiane przez sito 30 mesh (600 pm) mieszano następnie w mieszalniku typu-V o pojemności 0,028 m3 przez 10 minut.
Etap 3. 1,540 kg alkoholu SD3A (etanol skażony 5% metanolu) wymieszano z 0,6600 kg oczyszczonej wody po czym rozpuszczono 0,1548 kg povidone'u w 0,6192 kg wymieszanych rozpuszczalników, mieszając ręcznie.
Etap 4. Wymieszane proszki z Etapu 2 były następnie granulowane w 0,028 m3 mieszalnika Littleford Lodige przez dodawanie w trakcie mieszania rozpuszczonego ''povidone'u''. Dodano 1,315 kg mieszanego rozpuszczalnika i mieszaninę wyrabiano na gęstą pastę przez łącznie 7 minut, jak pokazano niżej.
Zgarniacze 7 minut Rębaki 6,5 minuty
Etap 5. Granulki z Etapu 4 suszono następnie w suszarce ze złożem fluidalnym (Glatt GPCG5) przy temperaturze powietrza wlotowego 50°C do dowolnej możliwej do przyjęcia zawartości wilgoci, w przybliżeniu 1,0 do 3, 0% L.O.D.
Etap 6. Granulki z Etapu 5 były następnie przesiewane używając urządzenia Fitz Mili Model M połączonego z sitem 30 mesh (600 pm, z nożami ostrzem do przodu, działającego przy średniej szybkości.
Etap 7. Przesiany stearynian magnezu z Etapu 1 dodano do granulek z Etapu 6 i mieszano przez 5 minut używając mieszalnika z Etapu 2. Ten produkt oznaczono jako przykład X (2,650 kg).
Etap 8. Część wymieszanych granulek z Etapu 7 prasowano na prasie Manesty Beta wyposażonej w owalne narzędzie, 19,1 mm x 10,2 mm, przy ilości prasowanej masy w przybliżeniu 934(6 mg.
Etap 9. Pozostałość granulek z czynnikiem poślizgowym, 2,650 kg (z Etapu 7), zważono i dodany został przesiany KDK z Etapu 1, wtedy rozproszony ręcznie i mieszaninę mieszano przez 5 minut w mieszalniku z Etapu 3. Tę część oznaczono jako przykład XI. Mieszaninę prasowano do postaci tabletek.
Przykłady X i XI wytworzono w zasadniczo podobny sposób jak przykłady IX i X z następującymi wyjątkami.
1. Wszystkie składniki były przesiane przez sito 20 mesh (840 pm).
2. Lek i składniki występujące poza granulkami mieszano przez 10 minut.
3. Ilości wody i alkoholu SD3A były dostosowane do różnicy w wielkości porcji.
4. Suszone granulki mielono używając urządzenia Comil Model 197AS z sitem o oczkach 1,57 mm.
5. Produkt z przykładu XI suszono w suszarce talerzowej.
6. Stearynian magnezu był mieszany przez 10 minut po 10 minutach wstępnego mieszania zmielonych granulek i innych składników.
185 307
Tabela 3
Przykład Siła nacisku (kN) Twardość (kPa) Kruchość (%) Czas rozpadu (minuty) Siła wyrzucająca (N) Pęknięcia napręż. (po ogrzaniu)1
IIIa 15,256 10,0 0,035 15,36 395 tak
IIIb 17,896 13,3 0,041 16,60 452 tak
IV 14,746 8,23 0,107 13,94 305 tak2
Va 15,343 9,9 0,15 17,95 300 tak
Vb 17,956 12,5 0,10 19,96 329 tak
VIo 15,658 11,9 0,15 18,04 306 tak/słabe
VIb 17,771 14,7 0,14 17,68 324 tak
VIIa 15,495 12,6 0,13 18,89 366 nie
VIIb 17,896 15,3 0,14 20,11 411 nie
VIIIo 14,3 5,9 1,78 N/D 410
VIIIb 31,4 9,7 1,70 N/D 450
IXa 14,7 13,6 0,04 10,3 332
IXb 30,7 22,8 0,03 12,6 330
X nastawa 6 14,4 N/D N/D tak
XI nastawa 7 15,5 N/D N/D nie
1. Ogrzewane w 50°C w piecu z wymuszonym obiegiem powietrza dla symulacji powlekania.
2. Pęknięcia naprężeniowa przed i po ogrzewaniu.
3. Jedna tabletka pękła na pół (twardość nie do przyjęcia).
N/D - dane nie dostępne
Jak widać z powyższych wyników tabletka z przykładu IV (w której brak jest koloidalnego dwutlenku krzemu, a zawiera mikrokrystaliczną celulozę poza granulkami) pękła na pół podczas obracania w bębnie symulującego warunki powlekania. Twardość tabletki jest zatem całkowicie nie do przyjęcia. Przeciwnie, kiedy dodany został koloidalny dwutlenek krzemu (przykład III) tabletka niespodziewanie nie pękała i co więcej czas rozpadu oraz siła wyrzucająca wzrosły zasadniczo mniej niż by się spodziewano.
W tabletkach z przykładów V i VI, podobnie jak z przykładu III, po ogrzaniu pojawiły się pęknięcia naprężeniowe. W tabletce z przykładu III obecny był koloidalny dwutlenek krzemu i zawarta w granulkach mikrokrystaliczna celuloza; w przykładzie V mikrokrystaliczna celuloza była również zawarta w granulkach, ale nie było w nich koloidalnego dwutlenku krzemu; i w przykładzie VI znowu nie było koloidalnego dwutlenku krzemu, ale mikrokrystaliczna celuloza była poza granulkami.
Niespodziewanie jednakże, kiedy obecny jest koloidalny dwutlenek krzemu i mikrokrystaliczna celuloza jest poza granulkami, wydaje się występować współdziałanie, które zapobiega pęknięciom naprężeniowym. Ten wpływ może być widoczny w tabletce z przykładu VII, gdzie nie występują pęknięcia naprężeniowe i co więcej, dobre były twardość i kruchość. Jak w tabletce z przykładu III, rozpad i siła wyrzucająca wzrosły zasadniczo mniej niż by się spodziewano.
Jak może być również widoczne z porównawczego przykładu Vila wartość twardości jest bardzo niska i kruchość nie mieści się w wymaganej w „US Pharmacopoeia” (USP) gra185 307 nicy 1%. Nawet przy bardzo niskiej sile nacisku zastosowanej w przykładzie VIIIb, kruchość nadal nie spełnia wymagań testu USP.
Przeciwnie, po dodaniu około 0,1% wagowego koloidalnego dwutlenku krzemu (w przykładach IXa i IXb), twardość i kruchość bardzo znacznie poprawiły się. Co więcej, siła wyrzucająca, która była dobra przed dodaniem koloidalnego dwutlenku krzemu, jest nadal dobra i w rzeczywistości poprawiła się z jego dodaniem. Czas rozpadu tabletek z przykładu IX jest również bardzo zadowalający.
Dodatkowo, kiedy powtórzone jest formowanie z przykładu XI włączające koloidalny dwutlenek krzemu w ilościach zawierających się w zakresie od 0,05 do 3% wagowych, doskonałe tabletki posiadające wysoką twardość i niską kruchość, zasadniczo wolne od pęknięć naprężeniowych, mogą być konsekwentnie wytworzone.
Formowanie mocnej tabletki według niniejszego wynalazku może zatem konsekwentnie zapewnić· tabletki walacyklowiru mające doskonałą charakterystykę pod względem dystrybucji, które są odpowiednie do powlekania i które nadal mają odpowiednie właściwości poślizgowe i czas rozpadu.
185 307
FIG.3
CD <Z3 rr~i
O
CD
Csl ®
CM ffi
U <
H
Ά
O
W >D
CJ <
cc
Ł tn
Cl
Eh <
CD 2 O
___ CD — o Ό un Ό o i—
O co o m c-m CD CD CD
X o o o o CD O CD O CD
o
CD (ilSTUdWI 3S0333IM) £1313 3IN3Z31VN
185 307
FIG.2.
o o o o o <o o o o o
o o co c~~- ό LT) m C-J τ—;
o o o o o o c5 o CO
(nSTfldWI 05ΟΗΊ3ΙΜ) Ω3Ι3 3TN3Z31YN
185 307
FIG.1
NATĘŻENΙΕ z
WZGLĘDNE z
UJ
O co o Ό Csi
lH tn sO r^' r< CO
o m O Csj CSJ O
aiNazaiYN
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (42)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Tabletka zawierająca co najmniej około 50% wagowych walacyklowiru lub jego soli, wypełniacz celulozowy, czynnik wiążący i czynnik poślizgowy, znamienna tym, że zawiera również około 0,05% do około 3% wagowych koloidalnego dwutlenku krzemu, w której walacyklowir łub jego sól obecny jest w granulkach tabletki, a czynnik poślizgowy, koloidalny dwutlenek krzemu i co najmniej część wypełniacza celulozowego są obecne poza granulkami; w której to tabletce kruchość tabletki jest nie większa niż 1%, twardość wynosi co najmniej 4,1 kG (9 kP) i siła wyrzucająca jest nie większa niż 1000 N.
  2. 2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że wypełniacz celulozowy jest obecny w ilości od około 3% do około 30% wagowych.
  3. 3. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że wypełniacz celulozowy jest obecny w około 5% do 15% wagowych.
  4. 4. Tabletka według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienna tym, że wypełniaczem celulozowym jest celuloza mikrokrystaliczna.
  5. 5. Tabletka według zastrz. 4, znamienna tym, że wymiar cząstek mikrokrystalicznocelulozowego wypełniacza wynosi od około 20 pmdo około 300 m»·
  6. 6. Tabletka według zastrz. 4, znamienna tym, że wymiar cząstek mirdkrystaliczndcelulozowego wypełniacza wynosi 50 pm.
  7. 7. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że koloidalny dwutlenek krzemu jest obecny w ilości od około 0,1% do około 1% wagowego.
  8. 8. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że czynnik wiążący jest obecny w około 1 % do około 5% wagowych.
  9. 9. Tabletka według zastrz. 8, znamienna tym, że czynnikiem wiążącym jest metyloceluloza lub polhymylopirolidon.
  10. 10. Tabletka według zastrz. 9, znamienna tym, że czynnikiem wiążącym jest poliwinylopirolidon.
  11. 11. Tabletka według zastrz. 10, znamienna tym, że poliwinylopirolidon jest z rodzaju pdliwinylopirdlidon K90.
  12. 12. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że czynnik poślizgowy jest obecny w około 0,1% do około 2,0% wago wych.
  13. 13. Tabletka według zastrz. 12, znamienna tym, że czynnikiem poślizgowym jest pochodna stearynianowa, a stosunek pochodnej stearyni^owej do ko loidalnego dwutlenku krzemu wynosi od 1:1 do 10:1.
  14. 14. Tabletka według zastrz. 13, znamienna tym, że czynnikiem poślizgowym jest stearynian magnezu i jest obecny w około 0,1% do około 1,0% wagowych.
    n5. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że walacyklowir lub jego sól obecny jest w około 65% do około 85% wagowy/di.
  15. 16. Tabletka według zastrz. 7 albo 15, znamienna tym, że jako walacyklowir lub jego sól zawiera chlorowodorek walacykldwiru.
    °7. Table^a według zastrz. 116, znamienna tym, że chlorowodorek walacykldwiru jest w bezwodnaj krystalicznej postzc i dając aj rzeczywisty obraz odległości mię9zypoαszczuznOt wych, d, obraz dyfrakcyjny odległości międzypłaszczyznowych, d, (w angstremach, A), jak następuje:
    W0 u ±0,08; 8,10 ± 0,06; 7,27 ± 0,06 ; 6,08 O 0,05; 5,83 ± 0,03; 5,37 ± 0,02; 5,23 ± 00^22;
    4,89± Ο,Ο20 4,42± 0^ 6,07 ± 0,00, ^,*71 ± 0,02; 0,39 ± O,O20 ,,ΎΙ ± 7,020 2,91 ± 0,02; 2,22
    4 09)2.
    185 307
  16. 18. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że objętościowa gęstość nasypowa walacyklowiru lub jego soli wynosi 0,34 do 0,66 g/cm3.
  17. 19. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto obejmuje czynnik rozsadzający obecny w około 0,5% do około 20% wagowych.
  18. 20. Tabletka według zastrz. 19, znamienna tym, że czynnikiem rozsadzającym jest niejonowy czynnik rozsadzający.
  19. 21. Tabletka według zastrz. 20, znamienna tym, że czynnikiem rozsadzającym jest usieciowany poliwinylopirolidon obecny w około 0,5% do około 7% wagowych.
  20. 22. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, albo 13, albo 14, albo 15, albo 19, albo 20, albo 21, znamienna tym, że jest powlekana.
  21. 23. Tabletka zawierająca około 65% do około 85% wagowych soli walacyklowiru, około 1% do około 5% wagowych poliwinylopirolidonu, około 3% do około 30% wagowych wypełniacza celulozowego i około 0,1 % do około 1,0% wagowych stearynianowego czynnika poślizgowego, znamienna tym, że zawiera również około 0,5 do około 7% wagowych niejonowego środka rozsadzającego i około 0,1% do około 0,5% wagowych koloidalnego dwutlenku krzemu; przy czym sól walacyklowiru jest obecna wewnątrz granulek i jest bezwodnym krystalicznym chlorowodorkiem walacyklowiru dającym obraz dyfrakcyjny odległości międzypłaszczyznowych, d, jak następuje (w angstremach, A):
    10,20 ± ±0,08 ; 8,10 ± 0,06; 7,27 ± 0,76; 6,08 ± 0,05; 5,85 ± 0,03; 5,37 ± 0,02; 5,03 ± 0,02; 4,89 ± 0,02; 4,42 ± 0,02; 4,06 ± 0,02; 3,71 ± 0,02; 3,39 ± 0,02; 3,32 ± 0,02; 2,91 ± 0,02; 2,77 ± 0,02;
    i w której wypełniacz celulozowy, stearynianowy czynnik poślizgowy i koloidalny dwutlenek krzemu są obecne poza granulkami.
  22. 24. Tabletka zawierająca co najmniej 50% wagowych walacyklowiru lub jego soli, czynnik wiążący, czynnik poślizgowy, około 3 do 30% wagowych wypełniacza celulozowego, znamienna tym, że zawiera również 0,05 do 3% wagowych koloidalnego dwutlenku krzemu, w której walacyklowir lub jego sól obecny jest w granulkach tabletki, a czynnik poślizgowy, koloidalny dwutlenek krzemu i wypełniacz celulozowy są obecne poza granulkami.
  23. 25. Tabletka według zastrz. 24, znamienna tym, że wypełniacz celulozowy jest obecny w około 5% do 15% wagowych.
  24. 26. Tabletka według zastrz. 24, znamienna tym, że wypełniaczem celulozowym jest celuloza mikrokrystaliczna.
  25. 27. Tabletka według zastrz. 26, znamienna tym, że wymiar cząstek mikrokrystalicznocelulozowego wypełniacza wynosi od około 20 pm do około 308 pm.
  26. 28. Tabletka według zastrz. 24, znamienna tym, że koloidalny dwutlenek krzemu jest obecny w ilości od około 0,1% do około 1% wagowego.
  27. 29. Tabletka według zastrz. 24, znamienna tym, że czynnik wiążący jest obecny w około 1% do około 5% wagowych.
  28. 30. Tabletka według zastrz. 29, znamienna tym, że czynnikiem wiążącym jest metyloceluloza lub poliwinylopirolidon.
  29. 31. Tabletka według zastrz. 30, znamienna tym, że czynnikiem wiążącym jest poliwinylopirolidon.
  30. 32. Tabletka według zastrz. 31, znamienna tym, że poliwinylopirolidon jest z rodzaju poliwinylopirolidon K90.
  31. 33. Tabletka według zastrz. 24, znamienna tym, że czynnik poślizgowy jest obecny w około 0,1% do około 2,0% wagowych.
  32. 34. Tabletka według zastrz. 33, znamienna tym, że czynnikiem poślizgowym jest pochodna stearynianowa przy czym stosunek tej pochodnej do koloidalnego dwutlenku krzemu wynosi od 1:1 do 10:1.
  33. 35. Tabletka według zastrz. 34, znamienna tym, że czynnikiem poślizgowym jest stearynian magnezu i jest obecny w około 0,1% do około 1,0% wagowych.
  34. 36. Tabletka zastrz. 24, znamienna tym, że walacyklowir lub jego sól obecny jest w około 65% do około 85% wagowych.
    185 307
  35. 37. Tabletka według zastrz. 24 albo 36, znamienna tym, że walacyklowirem lub jego soląjest chlorowodorek walacyklowiru.
  36. 38. Tabletka według zastrz. 37, znamienna tym, że chlorowodorek walacyklowiru jest w bezwodnej krystalicznej postaci dającej rzeczywisty obraz odległości międzypłaszczyznowych, d, obraz dyfrakcyjny odległości międzypłaszczyznowych, d, (w angstremach, A), jak następuje:
    10,20 ± ±0,08; 8,10 ± 0,06 ; 7,27 ± 0,06; 6,08 ± 0,05; 5,83 ± 0,03; 5,37 ± 0,02; 5,23 ± 00^^; 4,89 ± 0,02; 4,42 ± 4,06 ± 0,<^^; 3,-71 ± 0,02; 3,39 ± 0,(^^; 3,32 ± 0,02; 2,91 ± 0,<^^; 2,77 ± 0,02.
  37. 39. Tabletka według zastrz. ;4 albo 36, znamienna tym, że objętościowa gęstość nasypowa walacyklowiru lub jego soli wynosi ,,34 do ,,66 g/cm3.
    4(). Tabletka według zastrz. ;4, znamienna tym, że ponadto obejmuje czynnik rozsadzający obecny w około ,,5% do około ;,% wagowych.
  38. 41. Tabletka według zastrz. 4,, znamienna tym, że czynnikiem rozsadzającym jest niejonowy czynnik rozsadzający.
    4;. Tabletka według zastrz. 41, znamienna tym, że czynnikiem rozsadzającym jest usieciowany poliwinylopirolidon obecny w około ,,5% do około 7% wagowych.
  39. 43. Tabletka według zastrz. ;4 albo ;5, albo ;6, albo ;7, albo ;8, albo ;9, albo 3,, albo 31, albo 32, albo 33, albo 34, albo 35, albo 36, albo 40, albo 41, albo 42, znamienna tym. że jest powlekana.
  40. 44. Sposób wytwarzania tabletki zawierającej co najmniej około 5,% wagowych walacyklowiru lub jego soli, czynnik wiążący, wypełniacz celulozowy, czynnik poślizgowy, znamienny tym, że formuje się granulki zawierające walacyklowir lub jego sól, a następnie miesza się z nimi czynnik poślizgowy, około ,,,5% do 3% wagowych koloidalnego dwutlenku krzemu, i co najmniej część wypełniacza celulozowego z wytworzeniem tabletki, której twardość wynosi co najmniej 4,1 kG, kruchość jest nie większa niż 1% i siła wyrzucająca jest nie większa niż KM N.
  41. 45. Sposób według zastrz. 44, znamienny tym, że formuje się granulki przez mieszanie walacyklowiru lub jego soli, ewentualnie czynnika wiążącego lub jego porcji i ewentualnie porcji wypełniacza celulozowego; granuluje się z roztworem granulującym z wytworzeniem granulek lub rozpuszcza się czynnik wiążący lub jego porcję w roztworze granulującym przed jego dodaniem do walacyklowiru; suszy się granulki; miesza się granulki z czynnikiem poślizgowym, koloidalnym dwutlenkiem krzemu i wypełniaczem celulozowym lub jego porcją; i następnie prasuje się wymieszaną mieszaninę w tabletki.
  42. 46. Sposób według zastrz. 44, znamienny tym, że wytwarza się tabletki zawierające około 3% do około 3,% wagowych wypełniacza celulozowego, przy czym formuje się granulki przez mieszanie walacyklowiru lub jego soli, ewentualnie czynnika wiążącego lub jego porcji i ewentualnie porcji celulozowego wypełniacza; granuluje się z roztworem granulującym z wytworzeniem granulek lub rozpuszcza się czynnik wiążący lub jego porcję w roztworze granulującym przed jego dodaniem do walacyklowiru; suszy się granulki; miesza się granulki z czynnikiem poślizgowym, koloidalnym dwutlenkiem krzemu i co najmniej porcją celulozowego wypełniacza; i następnie sprasowuje się wymieszana mieszaninę w tabletkę.
PL96321361A 1995-01-20 1997-07-18 Tabletka zawierająca walacyklowir lub jego sól i koloidalny dwutlenek krzemu i sposób wytwarzania tabletki zawierającej walacyklowir lub jego sól i koloidalny dwutlenek krzemu PL185307B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9501127.6A GB9501127D0 (en) 1995-01-20 1995-01-20 Tablet
PCT/GB1996/000111 WO1996022082A1 (en) 1995-01-20 1996-01-19 Valaciclovir tablets containing colloidal silicon dioxide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL321361A1 PL321361A1 (en) 1997-12-08
PL185307B1 true PL185307B1 (pl) 2003-04-30

Family

ID=10768317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96321361A PL185307B1 (pl) 1995-01-20 1997-07-18 Tabletka zawierająca walacyklowir lub jego sól i koloidalny dwutlenek krzemu i sposób wytwarzania tabletki zawierającej walacyklowir lub jego sól i koloidalny dwutlenek krzemu

Country Status (38)

Country Link
US (1) US5879706A (pl)
EP (1) EP0806943B1 (pl)
JP (1) JP3350055B2 (pl)
KR (1) KR100412298B1 (pl)
CN (2) CN1131026C (pl)
AP (1) AP666A (pl)
AT (1) ATE190483T1 (pl)
AU (1) AU710823B2 (pl)
BG (1) BG63187B1 (pl)
BR (1) BR9606769A (pl)
CA (1) CA2210891C (pl)
CY (1) CY2182B1 (pl)
CZ (1) CZ296514B6 (pl)
DE (1) DE69607146T2 (pl)
DK (1) DK0806943T3 (pl)
EA (1) EA000276B1 (pl)
EE (1) EE03336B1 (pl)
ES (1) ES2145425T3 (pl)
FI (1) FI119722B (pl)
GB (1) GB9501127D0 (pl)
GE (1) GEP20022752B (pl)
GR (1) GR3033677T3 (pl)
HU (1) HU226131B1 (pl)
IL (1) IL116830A (pl)
IN (1) IN181318B (pl)
MY (1) MY126346A (pl)
NO (1) NO311488B1 (pl)
NZ (1) NZ298846A (pl)
OA (1) OA10500A (pl)
PL (1) PL185307B1 (pl)
PT (1) PT806943E (pl)
RO (1) RO118175B1 (pl)
SK (1) SK282030B6 (pl)
TR (1) TR199700657T1 (pl)
UA (1) UA68325C2 (pl)
UY (2) UY25774A1 (pl)
WO (1) WO1996022082A1 (pl)
ZA (1) ZA96448B (pl)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501127D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Tablet
ES2210490T3 (es) * 1996-01-19 2004-07-01 Glaxo Group Limited Uso de valaciclovir para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del herpes genital por una unica administracion diaria.
AR017512A1 (es) * 1997-08-22 2001-09-12 Smithkline Beecham Corp Tabletas de metilcelulosa rapidamente desintegrables para administracion por via oral y procedimiento para prepararlas
AR016827A1 (es) 1997-08-22 2001-08-01 Smithkline Beecham Corp PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA
HK1043043B (en) * 1998-12-18 2004-09-10 Abbott Laboratories Controlled release formulation of sodium divalproex
GB0010446D0 (en) * 2000-04-28 2000-06-14 Glaxo Wellcome Kk Pharmaceutical formulation
HUP0401391A3 (en) * 2001-05-01 2009-06-29 Pfizer Prod Inc Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency and the pharmaceutical compositin
US7815936B2 (en) * 2001-10-30 2010-10-19 Evonik Degussa Gmbh Use of granular materials based on pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions
AU2002348022B2 (en) * 2001-11-05 2006-06-15 Glaxo Group Limited Anhydrous crystal form of valaciclovir hydrochloride
CA2465928C (en) * 2001-11-14 2010-01-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Synthesis and purification of valacyclovir
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
GB0209265D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2004000265A2 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of robust formulations of valacyclovir hydrochloride tablets
US20050051922A1 (en) * 2002-09-20 2005-03-10 Avinash Nangia Pharmaceutical composition with sodium lauryl sulfate as an extra-granular absorption/compression enhancer and the process to make the same
US20050059684A1 (en) * 2002-10-16 2005-03-17 Ben-Zion Dolitzky Method for reducing residual alcohols in crystalline valacyclovir hydrochloride
AU2003277433A1 (en) * 2002-10-16 2004-05-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method for reducing residual alcohols in crystalline valacyclovir hydrochloride
US20040109889A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-10 Bunick Frank J. Surface treatment composition for soft substrates
AU2003232719A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-21 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
EP1638972A2 (en) * 2003-06-02 2006-03-29 Teva Pharmaceutical Industries Limited Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
US7632521B2 (en) * 2003-07-15 2009-12-15 Eurand, Inc. Controlled release potassium chloride tablets
HUE044822T2 (hu) 2003-09-12 2019-11-28 Amgen Inc Cinakalcet HCl gyors feloldódású készítménye
DE10351448A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
DE60301277T2 (de) * 2003-12-09 2006-03-30 Helm Ag Pharmazeutische zubereitung enthaltend valaciclovir
US7344907B2 (en) * 2004-11-19 2008-03-18 International Business Machines Corporation Apparatus and methods for encapsulating microelectromechanical (MEM) devices on a wafer scale
KR101116747B1 (ko) 2004-12-06 2012-02-22 에스케이케미칼주식회사 안정성이 개선된 말레인산 암로디핀 약제 조성물
CA2601955C (en) 2005-03-07 2012-07-10 Bayer Healthcare Ag Pharmaceutical composition comprising an omega-carboxyaryl substituted diphenyl urea for the treatment of cancer
WO2006127217A2 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Eli Lilly And Company Cyclopropanecarboxylate esters of acyclovir
EP1746098A1 (en) * 2005-07-21 2007-01-24 SOLMAG S.p.A. Valacyclovir polymorphs and a process for the preparation thereof
WO2007090595A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-16 Fidia Pharmaceutici S.P.A. Solid formulations of valacyclovir hydrochloride
WO2007128350A1 (en) * 2006-05-10 2007-11-15 Evonik Degussa Gmbh Use of roll compacted pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions
AU2007254990A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oral controlled release formulations of an interleukin-1 beta converting enzyme inihibitor
WO2008006534A2 (en) * 2006-07-11 2008-01-17 Lek Pharmaceuticals D.D. Multiple unit tablets
US20080167325A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-10 Bs Praveen Kumar Valacyclovir compositions
US20090076039A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched valacyclovir
ITRM20080027A1 (it) * 2008-01-18 2009-07-19 Maria Balestrieri Uso di aciclovir per il trattamento delle condilomatosi.
US20100124560A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Mcneil Ab Multi portion intra-oral dosage form and use thereof
NZ595071A (en) * 2009-03-13 2013-01-25 Toyama Chemical Co Ltd Tablet and granulated powder containing 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
CH703348A1 (de) * 2010-06-29 2011-12-30 Mepha Gmbh Zusammensetzungen mit hohem Wirkstoffanteil an pharmazeutisch aktiven Substanzen.
GB2515486A (en) * 2013-06-24 2014-12-31 Kraft Foods R & D Inc Soluble Beverage Ingredients
KR101497508B1 (ko) * 2013-12-20 2015-03-03 한국유나이티드제약 주식회사 펠라고니움 시도이데스 추출물 및 규산 화합물을 포함하는 고형 제제 및 이의 제조 방법
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
WO2020049536A1 (en) * 2018-09-07 2020-03-12 Jubilant Generics Limited Pharmaceutical compositions of valacyclovir or its pharmaceutically acceptable salts thereof
CN110279667B (zh) * 2019-07-30 2023-02-10 珠海润都制药股份有限公司 一种盐酸伐昔洛韦片及其制备方法
US20230201234A1 (en) * 2020-06-01 2023-06-29 Shilpa Medicare Ltd Fast dispersible pharmaceutical composition comprising capecitabine
KR102749901B1 (ko) * 2020-12-01 2025-01-03 주식회사 엘지화학 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 포함하는 경구용 제제, 및 그의 제조방법
CA3266275A1 (en) * 2022-08-31 2024-03-07 Astrazeneca Ab PHARMACEUTICAL FORMULATION

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1259924A (en) * 1985-03-25 1989-09-26 Wallace E. Becker Pharmaceutical tableting method
AP160A (en) * 1987-08-15 1991-11-18 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic acyclic nucleosides.
ES2052911T3 (es) * 1988-05-04 1994-07-16 Smith Kline French Lab Tableta masticable.
DE69207656T2 (de) * 1991-01-30 1996-10-17 The Wellcome Foundation Ltd., London Wasserlösliche tabletten
GB9109862D0 (en) * 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
GB9317146D0 (en) * 1993-08-18 1993-10-06 Wellcome Found Therapeutic combinations
GB9501127D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Tablet

Also Published As

Publication number Publication date
ATE190483T1 (de) 2000-04-15
DE69607146D1 (de) 2000-04-20
NO973327D0 (no) 1997-07-18
TR199700657T1 (xx) 1998-02-21
SK282030B6 (sk) 2001-10-08
KR19980701524A (ko) 1998-05-15
GB9501127D0 (en) 1995-03-08
EP0806943B1 (en) 2000-03-15
UA68325C2 (en) 2004-08-16
FI973062A0 (fi) 1997-07-18
FI119722B (fi) 2009-02-27
SK96497A3 (en) 1998-01-14
IN181318B (pl) 1998-05-09
BG101831A (en) 1998-04-30
BG63187B1 (bg) 2001-06-29
CN1313081C (zh) 2007-05-02
JP3350055B2 (ja) 2002-11-25
RO118175B1 (ro) 2003-03-28
KR100412298B1 (ko) 2004-04-21
HUP9801872A3 (en) 2001-02-28
CA2210891C (en) 2009-05-19
MX9705459A (es) 1997-10-31
HK1002851A1 (en) 1998-09-25
CY2182B1 (en) 2002-08-23
NO311488B1 (no) 2001-12-03
DE69607146T2 (de) 2000-09-21
AU710823B2 (en) 1999-09-30
FI973062L (fi) 1997-09-18
AP666A (en) 1998-08-24
CN1179100A (zh) 1998-04-15
CN1494898A (zh) 2004-05-12
IL116830A (en) 2000-02-29
BR9606769A (pt) 1997-12-30
UY25774A1 (es) 2000-10-31
DK0806943T3 (da) 2000-07-24
GEP20022752B (en) 2002-08-26
NZ298846A (en) 1998-06-26
ZA96448B (en) 1996-08-07
EE03336B1 (et) 2001-02-15
CZ296514B6 (cs) 2006-03-15
NO973327L (no) 1997-09-16
US5879706A (en) 1999-03-09
GR3033677T3 (en) 2000-10-31
HU226131B1 (en) 2008-05-28
OA10500A (en) 2002-04-10
EA000276B1 (ru) 1999-02-25
CZ229297A3 (cs) 1998-02-18
MY126346A (en) 2006-09-29
AP9701057A0 (en) 1997-10-31
EP0806943A1 (en) 1997-11-19
PL321361A1 (en) 1997-12-08
HUP9801872A2 (hu) 1999-10-28
WO1996022082A1 (en) 1996-07-25
CA2210891A1 (en) 1996-07-25
CN1131026C (zh) 2003-12-17
JPH10512564A (ja) 1998-12-02
AU4453496A (en) 1996-08-07
PT806943E (pt) 2000-08-31
ES2145425T3 (es) 2000-07-01
UY25778A1 (es) 2000-08-21
IL116830A0 (en) 1996-05-14
EA199700123A1 (ru) 1997-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL185307B1 (pl) Tabletka zawierająca walacyklowir lub jego sól i koloidalny dwutlenek krzemu i sposób wytwarzania tabletki zawierającej walacyklowir lub jego sól i koloidalny dwutlenek krzemu
AU702794B2 (en) Guanine derivative
CA2243237C (en) Use of valaciclovir for the manufacture of a medicament for the treatment of genital herpes by a single daily application
HK1002851B (en) Valaciclovir tablets containing colloidal silicon dioxide
MXPA97005459A (en) Valaciclovir tablets containing silicon dioxide color
HK1003055B (en) Guanine derivative
HK1003055A1 (en) Guanine derivative

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110119