UA68325C2 - Valaciclovir tablet (variants), method for manufacture (variants) and method for treatment - Google Patents
Valaciclovir tablet (variants), method for manufacture (variants) and method for treatment Download PDFInfo
- Publication number
- UA68325C2 UA68325C2 UA97084269A UA97084269A UA68325C2 UA 68325 C2 UA68325 C2 UA 68325C2 UA 97084269 A UA97084269 A UA 97084269A UA 97084269 A UA97084269 A UA 97084269A UA 68325 C2 UA68325 C2 UA 68325C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tablet
- weight
- valacyclovir
- granules
- cellulose
- Prior art date
Links
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 title claims abstract description 49
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 55
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 44
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 35
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 35
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 34
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 26
- ZCDDBUOENGJMLV-QRPNPIFTSA-N Valacyclovir hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 ZCDDBUOENGJMLV-QRPNPIFTSA-N 0.000 claims description 15
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 14
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 14
- 229940064636 valacyclovir hydrochloride Drugs 0.000 claims description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 11
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 2
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 80
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 7
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- -1 2-amino-1.6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl Chemical group 0.000 description 2
- JILCEWWZTBBOFS-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)antipyrine Chemical compound O=C1C(NC)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 JILCEWWZTBBOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000021394 Veia Species 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009950 felting Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- JAYAGJDXJIDEKI-PTGWOZRBSA-N Lanatoside C Chemical compound O([C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@@H]1C[C@@H]2[C@]([C@@H]3[C@H]([C@]4(CC[C@@H]([C@@]4(C)[C@H](O)C3)C=3COC(=O)C=3)O)CC2)(C)CC1)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JAYAGJDXJIDEKI-PTGWOZRBSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960002614 lanatoside c Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M octadecanoate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000011163 secondary particle Substances 0.000 description 1
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 101150041594 soti gene Proteins 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід відноситься до таблеток антивірусного лікарняного засоба - валацикловіра. Сполука 2 9-К(2-гідроксіетокси)метилігуанін, яка відома під назвою ацикловір, має вильну антивірусну активність і широко використовується при лікуванні та профілактиці вірусних інфекційних захворювань людини, особливо захворювань, що визвані вірусами групи герпес ( дивись, наприклад, ЗПпаєїтег еї а), Майшге, 272, 583-585, (1978), ШК Раїфепі Мо 1523865, ИО5 Раїепі Мо 4.199.574). Однак, ацикловір погано поглинається з шлунково-кишкового тракту при оральному прийомі, і його низька біологічна придатність обумовлює необхідність 70 великих багаторазових доз ліків для орального вживання, особливо, при лікуванні захворювань, визваних менш чутливими вірусами, з тим, щоб досягти та підтримувати ефрктивний антивірусний рівень його у плазмі.
Ї-валіновий естер ацикловіра - І-валінат (2-(2-аміно-1,6-дигідро-6-оксо-9Н-пурін-9-іл)уметоксЦетила (названий тут валацикловіром) виявляє значне зростання біологічної придатності при збереженні антивірусної активності ацикловіру. Бажаною формою цієї сполуки є гідрохлорид, який далі згадується як гідрохлорид 12 валацикловіра. Валацикловір та його солі, включаючи гідрохлорид, розкриті у ОЗ Раїепі Мо4.957.924 (див., особливо приклад 18), Еигоріап Раїепі Мо 0308065 (див. особливо приклад 18) та Веайспатр еї аї., Апіїміга!
Спетівігу апа СпетоїНегару. 3(3), 157-164, (1992) (див. особливо сторінку 162, ряд.1). Таблетки валацикловіра також загалом розкриті в 5 Раїйепі Мо 4.957.924 та Еигоріап Раїепі Мо 0308065.
В процесі розробки рецептури таблеток з високим вмістом валацикловіра ми часто стикалися з труднощами отримання таблеток потрібної твердості і крихкості при фармацевтичному застосуванні і для нанесення плівки.
Якщо таблетка занадто крихка, вона буде розколюватися або ламатися в процесі упаковки або транспортування. Те Ш5 РНагтасороєїа (ОБР) по. 23, 1995, р1981 аг топодгаї 121 «5 вимена, щоб фармацевтичні таблетки мали крихкість менше 195. Якщо ж для нанесення плівки. У довіднику "Ргобіет Зо/імег" (складеному ЕМС Согрогайоп) на сторінках 8 та 9 серед іншого наведені засоби підвищення низької твердості с таблеток, які полягають або у підвищенні зусилля пресування при формуванні таблетки, або зменшенні вмісту Ге) змащувача в рецептурі таблетки.
Ми спробували підвищити твердість та знизити крихкість таблеток валацикловіра підвищенням зусилля пресування, зменшенням вмісту змащувача та збільшенням вмісту зв'язувача, однак кожна спроба показала, що так практично неможливо одержати таблетки задовільної твердості і некрихкі. о
Крім того, було виявлено, що в деяких таблетках тріщини утворювались саме в результаті зростання зусилля Га пресування. До того ж, Валацикловір має "адгезивні" властивості, які виявляються у тому, що він може налипати на штамп для виготовлення таблеток і тому його треба добре змащувати. Через це зменшити вміст змащувача о без того, щоб таблетки не злипались, важко. Крім того, дезінтеграція таблетки валацикловіра також Ге) відбувається досить довго, а тому будь-які можливі рішення проблеми твердості та крихкості не повинні негативно впливати як на час дезінтеграції, так і на змащування (що визначають через зусилля виштовхування) ее, рецептури таблеток. З публікації 7поподдиз Міуао Сіопдуе 7азпі (1992), 23 (8), 350-1 (Мцап еї аїЇ) відомо, що кварцову пудру додають до таблеток ібупрофену як засіб, що відвертає прилипання матеріалу таблетки до поверхні штампу (специфічна проблема з ібупрофеном у дуже вологому кліматі, подібному клімату Китаю). «
Показано, що твердість і час дезінтеграції таблетки стали більш прийнятними, але нічого не відомо про вплив З 740 на силу виштовхування. Повідомлено, що мікроцелюлозу також використовували. Публікація Рпагта?гліє (1981), с 36 (і), 32-4 (опспем еї а) повідомляє про оптимізацію у виготовленні таблеток норамідопірину, для чого
Із» вживають різні наповнювачі, серед яких згадують мікрокристалічну целюлозу та колоїдний діоксид силіцію (Аегозі! - товарний знак). Додавання аеросилу суттєво підвищує крихкість таблетки (порівняй Приклади 6 та 7).
Журнал ГРагтаївіуа мої. З5, Мо.4, 1986, р25-8 (Зігеїївома еї аі)) повідомляє, що крихкість і плинність 42 таблеток целаніду підвищились у 1,8 раза після додавання 0,290 аеросилу. б Журнал .). Ріагт. РІагтасої. 1985, 37:193-195 (Евзегеро) повідомляє, що до таблетки парацетамолу вагою
Ге | 50Омг додавали різні наповнювачі, включно з аеросилом (тобто колоїдним діоксидом силіцію). Таблетка все ж не мала целюлозного наповнювача зовні гранул. о Жодний з цитованих вище документів не повідомляє про таблетку валацикловіру з високим вмістом ка 20 медикаменту, яка мала б у своєму складі сукупність целюлозного наповнювача зовні гранул і колоїдного діоксиду силіцію для запобігання розтріскуванню таблетки внаслідок напруження та сприяння отриманню міцної сл комерційно життєздатної таблетки, яку можна покривати плівкою.
Ціль винаходу полягає у створенні рецептури валацикловіру та його солей для отримання міцної таблетки, які допускають покривання їх плівкою і незмінно забезпечують отримання таблеток, крихкість яких не перевищує 25 195, твердість не нижча від УкПа та які не потребують силу виштовхування більше 1000ОН(1кКН).
ГФ) Твердість таблетки повинна бути не тільки такою, щоб таблетка задовільно протистояла роздавлюванню (силу вимірюють у кПа), але й не руйнувалася під час галтування. о Ще однією переважною метою винаходу є створення рецептури з такими фізичними характеристиками, які дозволяють постійно виготовляти таблетки, що істотно вільні від тріщин. 60 Ми знайшли ефективний спосіб розв'язання обох вищезгаданих проблем крихкості та твердості, який полягає у використанні таблеток колоїдного діоксида силіція зовні гранул.
Кк!
Тпе Напароок ої РІагптасеціїсаІ! Ехсіріепів 1994, р.253-256 не згадує колоїдного діоксиду силіція як агента, що забезпечує твердість таблетки. Те Тпеогу апа Ргасіїсе ої Іпдивігіаї Рпагтасу ((йіга едйіоп) Бу бо І асптап, Ііерегтап апа Капід теж не вказує на використання колоїдного діоксиду силіція для цієї мети. Згідно з першим аспектом винаходу забезпечується таблетка, що містить щонайменше 5095 по масі валацикловіра або його солі, присутньої в середині гранул таблетки, целюлозний наповнювач, зв'язуючу речовину, змащувач, а також від 0,05 до 395 по масі колоїдного діоксида силіція, при цьому змащувач та колоїдний діоксид силіція та щонайменше частина целюлозного наповнювача знаходяться зовні гранул, Через що крихкість таблеток не перевищує 195, твердість становить щонайменше 9кПа і сила виштовхування не перевищує 1000Н.
Таблетка цієї рецептури, що містить від 0,05 до 395 по масі колоїдного діоксиду силіція є міцною і має кращі показники крихкості та твердості. Більш того, таких поліпшених властивостей досягнуто, не змінюючи прийнятного часу дезінтегрування та змащувальних властивостей, навіть коли компоненти рецептури змішують /о за великих зсувних зусиль. Завдяки винаходу одержують чудову таблетку, яка є джерелом ацикловіра високої біологічної вартості. Бажано, щоб час дезінтеграції не перевищував ЗОхв., переважно 25хв., І найкраще 20хв.
Зусилля виштовхування для таблеток, спресованих під тиском 10-3ОКкН, головно 10-20КН, не повинно перевищувати 1000Н, бажано не більше 8О0Н, найкраще 5О0ОН.
Загалом валацикловір або його солі далі позначаються як "активна речовина" або "медикамент".
У Фармакопеї США 1994 описано колоїдний діоксид силіція (у відповідному розділі) як субмікроскопічний високодисперсний діоксид силіція, отриманий гідролізом у газовій фазі сполук силіція.
Бажаний вміст діоксиду силіція складає від 0,05 до 195 від маси усієї композиції, краще від 0,1 до 195, а найкраще від 0,1 до 0,595. Саме Аегозі! (товарний знак) та Сар-о-5іЇ (товарний знак) виявились дуже придатними.
Вміст лікуючої речовини у таблетці повинен бути щонайменше 5095, бажано -6095-9095, ще бажаніше - 65-8595, а найбажаніше - біля 8095. Бажана насипна густина (після струшування) повинна бути 0,1-0,9г/см 3 бажаніше - 0,3-0,7г/см", ще бажаніше 0,34-0,66бг/см?, а найбажаніше - 0,4-0,бг/см?. Придатним лікуючим засобом є гідрохлорид валацикловіру, бажано у формі безводних кристалів, які в основному мають 4- параметри кристалічної решітки (що визначено по дебаєграмі), наведені нижче: а- параметри кристалічної решітки (в Ангстремах): с 10,20-0,08, 8,10-0,06, 7,27-0,06, 6,08-0,05, 5,8350,03, 5,37-0,02, 5,2320,02, 4,89--0,02, 4,42-0,02, 4,06--0,02, о 3,71 0,02, 3,39-0,02, 3,32-0,02, 2,91-0,02, 2,77-0,02.
Далі згідно з винаходом під "бСезводною кристалічною формою" ми маємо на увазі кристалічну форму, яка має практично таку ж дебаєграму, як показана на фіг. 1 -3, або має такі ж а- параметри, як вищенаведені.
Бажаною чистотою кристалічної форми в будь-якій партії безводного кристалічного гідрохлорида т) валацикловіра, який використовується в таблетках, є щонайменше 7095, бажаніше не менше 8095, ще бажаніше с 90905, а найбажаніше - 9595 безводного кристалічного гідрохлорида валацикловіра (охарактеризованого вище).
При альтернативному способі визначення чистоти кристалічної форми гідрохлорида валацикловіра при о умові, що він практично не містить гідратної води, рівень інших гідратованих форм гідрохлорида валацикловіра со з будь-якої партії лікарняного засоба може бути визначеним по вмісту гідратної води. Бажано, щоб будь-яка партія безводного кристалічного гідрохлорида валацикловіра містила не більше 395 по масі к гідратної води, іс), бажаніше - 295, ще бажаніше - 195 і найбажаніше - 0,595.
Цей вміст гідратної води можна виміряти способом Фішера, добре відомим спеціалістам, який описаний в 1990 5 РНнаптасороеїа, р. 1619-1621 та Ешгоріап Рпаптасороеїак), зесопі едйоп (1992), рай 2, 16(п Тавісше « ас м.3,5,6-1.
Придатним наповнювачем є целюлозний, при чому щонайменше частина його знаходиться поза гранулами, о, с що пом'якшує напруження розтріскування таблетки. "» Рецептура таблетки, що згідно з винаходом включає колоїдний діоксид силіцію та наповнювач для нанесення " на гранули (такий, як мікрокристалічна целюлоза), виявляє синергетичний ефект і є особливо гарною та міцною, завдяки чому можна виготовити таблетки валацикловіра необхідної твердості без появи розтріскування за рахунок напруження навіть при високих зусиллях пресування. (22) Згідно з бажаним аспектом винаходу забезпечується таблетка, що містить щонайменше 5095 по масі оо валацикловіра або його солі, зв'язуючу речовину, змащувач, від 0,05 до 395 колоїдного діоксиду силіція та від
З до 3096 целюлозного наповнювача; в якій валацикловір або його сіль знаходиться всередині гранул таблетки, о змащувач, колоїдний діоксид силіця та щонайменше частина целюлозного наповнювача знаходяться поза з 50 гранулами; при цьому крихкість таблетки не перевищує 195, твердість щонайменше кПа, а сила виштовхування не перевищує 1000Н. сл Бажаним целюлозним наповнювачем є мікрокристалічна целюлоза (наприклад, Амісеї), бажаний її вміст - від 5 до 1595 по масі, найбажаніше - близько 1095. Розмір часток целюлозного наповнювача, бажано, від 20 до
ЗО0Омкм, бажаніше - від 30 до 200мкм, найбажаніше - від 50 до 10О0мкм. 52 Згідно з подальшим аспектом винаходу забезпечується таблетка, що містить щонайменше 5095 по масі о валацикловіра або його солі, зв'язуючу речовину, змащувач, від приблизно З до 3095 целюлозного наповнювача; та від 0,05 до 395 по масі колоїдного діоксиду силіція; валацикловір або його сіль знаходиться всередині о гранул таблетки, а змащувач, колоїдний діоксид силіція та целюлозний наповнювач знаходяться поза гранулами. бо Зв'язуючий агент слугує, наприклад, для зв'язування між собою первинних та вторинних часток та наданню таблетці твердості. Бажаним вмістом зв'язуючого агента є від 1 до 595 по масі, бажаніше - від 2 до 4965, придатними є зв'язувачі не на основі крохмалю, а такі, як метілцелюлоза, або найбажаніше повідон. Маркою повідона переважно є КЗО, а найбажаніше - КОО,
Вищенаведений вміст придатний і для стеаратів, а в ідеалі вони повинні бути присутніми у кількості від бо 0,3 до 0,695 по масі.
Хоча валацикловір є дуже розчинним, особливо у формі солі, бажано, щоб у складі таблетки був присутній розпушуючий агент, придатним вмістом якого є від 0,5 до2095 по масі, бажаніше - від 0,5 до 7,095.
Розпушуючий агент переважно знаходиться всередині гранул, додавати його можна як перед, так і після зв'язуючого агента. Такі глини, як каолін, бентоніт або Меедит (торгова марка), а також такі целюлози, як мікрокристалічна целюлоза або натрійова сіль поперечно зшитої кармелози, наприклад, Ас-0і-Зо! (торгова марка), можуть бути використаними як розпушувачі. Бажано використовувати такий неіоногенний розпушувач, як поперечно зшитий повідон (кросповідон). Бажаний вміст кросповідона - від 0, до 795 по масі, бажаніше - від 2 до 595, при цьому бажано, щоб уся порція знаходилася всередині гранул.
Подальший аспект винаходу забезпечує спосіб виготовлення таблетки, що містить щонайменше 5095 по масі /о валацикловіра або його солі, зв'язуючу речовину, целюлозний наповнювач, змащувач, а також від 0,05 до 395 колоїдного діоксиду силіція; при цьому крихкість таблетки не перевищує 195, твердість щонайменше кПа, а сила виштовхування не перевищує 1000Н; вказаний спосіб включає утворення гранул, в склад яких входить валацикловір або його сіль, а потім змішування вказаних гранул зі змащувачем колоїдним діоксидом силіцію і щонайменше частиною целюлозного наповнювача. Бажано, щоб вказаний процес включав утворення гранул /5 Змішуванням вказаного валацикловіра або його солі, зв'язуючого агента або його частини, а також по вибору наповнювача або його частини; грануляцією з гранулюючим розчинником до утворення гранул або розчиненням зв'язуючого агента чи його порції в гранулюючому розчиннику перед додаванням до валацикловіру; сушкою гранул; перемішуванням гранул зі змащувачем, колоїдним діоксидом силіцію та по вибору, наповнювачем або його частиною; а під кінець - пресуванням одержаної суміші з одержанням таблетки.
Згідно з представленим аспектом винаходу пропонується спосіб виготовлення таблетки, яка містить щонайменше 5095 по масі валацикловіра або його солі, зв'язуючу речовину, змащувач, від 0,05 до 395 колоїдного діоксиду силіція та від З до 3095 целюлозного наповнювача; при цьому крихкість таблетки не перевищує 196, твердість щонайменше кПа, а сила виштовхування не перевищує 1000Н; ; вказаний спосіб включає утворення гранул, в склад яких входить валацикловір або його сіль, вибраний зв'язуючий агент або його частина, а також с г по вибору частина целюлозного наповнювача; грануляцією з гранулюючим розчинником до утворення гранул або розчиненням зв'язуючого агента чи його порції в гранулюючому розчиннику перед додаванням до і) валацикловіру; сушкою гранул; перемішуванням гранул зі змащувачем, колоїдним діоксидом силіцію та щонайменше частиною целюлозного наповнювача; а під кінець - пресуванням одержаної суміші з одержанням таблетки. ю зо Колоїдний діоксид силіція можна попередньо до перемішування з гранулами змішати зі змащувачем, бажано стеаратним похідним (наприклад, стеаратом магнію), а можна додавати його окремо від змащувача. Якщо с змащувач - стеаратне похідне, бажане співвідношення стеарату з колоїдним діоксидом силіцію - від 1:1 до 1071, с бажаніше - від 1:1 до 3:1.
Пропонуємий винахід також забезпечує таблетку (як описано вище) для використання при терапевтичному со лікуванні, наприклад, при лікуванні вірусних захворювань тварин, наприклад, таких ссавців, як людина. Сполука «о особливо придатна при лікуванні захворювань, обумовлених такими різноманітними ДНК-вірусами, як збудниками герпеса, наприклад, простого герпеса 1 та 2, вітряної віспи зостера, ци-томегаловірусом, вірусом
Епштейна-Барра або вірусом-б6 герпеса людини (ВГЛ-6), а також збудниками гепатита Б. Активна речовина може також бути використана для лікування папілом або бородавок вірусного походження, і може бути крім того « запропонована у комбінації з іншими терапевтичними агентами, наприклад, зидовудином, для лікування в с захворювань, обумовлених ретровірусами, в т.ч. ВІЛ.
Й На додаток до цього використання при терапевтичному лікуванні людини, активна сполука може бути а запропонована для лікування вірусних захворювань інших тварин, наприклад, інших ссавців.
Дана таблетка також забезпечує спосіб лікування вірусних інфекцій тварин, особливо обумовлених вірусом
Герпеса, наприклад, таких ссавців, як людина, який включає прийом однієї або більше таблеток згідно з
Ге» винаходом, забезпечуючих ефективну кількість активної сполуки.
Запропонований винахід також забезпечує використання активної речовини при виготовленні таблетки згідно со з винаходом для лікування вірусних інфекцій. оо Таблетка згідно з винаходом може бути використана будь-яким шляхом, необхідним в умовах лікування, 5р проте бажано застосовувати її орально. Хоч таблетки включені в рамки винаходу взагалі, наприклад, розчині де таблетки або таблетки для жування, бажаними є таблетки для ковтання, найбажанішими ж - покриті плівкою с таблетки для ковтання. Однак, слід розуміти, що придатний шлях може бути різним в залежності від, наприклад, стану реципієнта.
Кожний з вищевказаних способів вживання, а також визначення необхідної кількості активного інгредієнта в (як вказано вище) залежить від ряду факторів, що включають небезпечність стану хворого та індивідуальність реципієнта і вимагають від лікаря або ветеринара обережності. Однак, взагалі в усіх випадках цього вживання (Ф) або визначення придатна ефективна доза знаходиться в межах від 1 до 15Омг/кг маси тіла реципієнта за добу, ка бажано - від 5 до 120мг/кг (поки не визначено інше, усі маси активного інгредієнта розраховуються відносно чистого валацикловіра). Вибрану дозу бажано розділяти на одну, дві, три, чотири або більше піддоз, які во приймають через підходящі інтервали впродовж доби. Ці піддози можуть бути застосованими у формі одиничних доз, які містять, наприклад, від 50 до 200Омг, бажано - 250, 500, 1000 або 2000Омг активного інгредієнта на одне дозування. Нижченаведені режими дозування надані для керування: лікуванням захворювань, обумовлених простими вірусами герпеса типу 1 чи 2: загальна добова доза прийому 1 або 2г, приймати двічи на добу по 50Омг або 1г 65 впродовж 5 - 10 діб; стримування захворювань, обумовлених простими вірусами герпеса типу 1 чи 2: загальна добова доза - 250Омг - 1г протягом від одного до десяти років (залежно від пацієнта);
лікування захворювань, обумовлених вірусом герпеса вітряної віспи (наприклад, оперізувальний лишай): добова доза біля Зг, розподілена на три прийоми на добу по 1г протягом семи діб; стримування захворювань, обумовлених цитомегаловірусом: загальна добова доза біля 8г, розподілена на 4 прийоми по 2г, Для трансплантованих пацієнтів цю добову дозу застосовують протягом від трьох до шости місяців періода риску; а для ВІЛ-інфікованих вказану добову дозу застосовують як звичайно визначену для поліпшення якості життя, наприклад протягом двох років.
Раніше отримані результати зараз свідчать, що валацикловір можна використовувати для ефективного стримування повторного генітального герпеса одиничною добовою дозою від 200 до 1000мг впродовж періода 70 ефективного лікування. Найприйнятнішими добовими дозами є 250, 500 або 100Омг.
Гідрохлорид валацикловіра був отриманий як нижче вказано:
Приклад 1
А. 2-((2-аміно-1,6-дигідро-6-оксо-9Н-пурін-9-іл)-метоксі|етіл-м-Кбензілокси)- карбоніл|)-І -валінат
СВІ-І-валін (170г) розчинили у 750мл диметилформаміда (ДМФ) і охолодили. Додали холодний розчин
М,М-дициклогексил-карбодіїміда (ДЦК) (156,7г) в 26бмл ДМФ і перемішували при охолодженні. Однією порцією було додано ацикловір (10,1г), а потім, підтримуючи охолодження, додали 4-(диметиламіно)піридин (9,4г). Суміш на холоду перемішували впродовж ночі. Був отриманий білий осад побічного продукта, який видалили фільтруванням. Фільтрат випарювали під вакуумом до зменшення об'єму, концентрат обробили водою (66бЗмл), а потім нагріли до 70"С. Суспензію охолодили до 20"С, відфільтрували і тверду речовину промили водою.
Вогкий сирий матеріал потім чистили перекристалізацією з денатурованого спирту (1,2л) з отриманням названої сполуки у вигляді вогких білих кристалів (281,5Гг).
Б. Гідрохлорид 2-((2-аміно-1,6-дигідро-6-оксо-9Н-пурін-9-іл)-метоксі|етил|-І -валіната 1751 2-(2-аміно-1,6-дигідро-6-оксо-9Н-пурін-9-іл)-метоксі|етил о -М-Кбензілокси)-карбоніл|-І -валіната були с внесені у водний денатурований спирт (3ЗБ5мл/795мл) і нагріті до кипіння. Потім розчин охолодили до 40"С.
Суспензію обробили 5956-ним паладієво-карбоновим каталізатором (З5г зі вмістом води 5095), потім впродовж о години додавали мурашину кислоту (Збмл 9095 по масі). Після перемішування реакційної суміші на протязі години знов додали другу порцію мурашиної кислоти (19,5мл), після чого суміш відфільтрували для видалення каталізатора. Відфільтровану масу промили денатурованим спиртом і комбінований фільтрат обробили 33,7мл концентрованої соляної кислоти, після чого отриманий розчин концентрували вакуумною відгонкою.
Потім впродовж 15 хвилин додавали 1295мл ацетона, отриману суспензію перед фільтруванням продукта с перемішували на протязі 1 години. Отриманий твердий продукт потім було суспендовано в приблизно 530мл со ацетону, знов відфільтровано і висушено при 60"С у вакуумі, в результаті отримано титульний продукт (1123Гг, 81,69). со 15г зразка цього матеріалу змочили денатурованим спиртом (приблизно 7мл), та гріли з перемішуванням при «о 60С протягом ночі у закритій колбі для запобігання втратам спирту і підтримання зволоженості суміші. Після цього суміш висушили у вакуумі при 607С і отримали продукт потрібної морфологічної форми.
Фізичні випробування: «
Вміст води, визначений способом Фішера - 0,995 по мавсі.
Дебаєграма продукта з прикладу 1Б показана на фіг.1 на відповідному малюнку. - с а-відстані та подальші рентгенографічні дані наведені у таблиці 1
І» в
Ф
(ее) яю 1мя00111111008м000011000ю6 в о ва 1вв0100000130000010000060 в ще вза 1000960001000000656000001000061 6 сл Свв 16000100 5я0000010000030 5 вв 10355001 5510000010000ю»0109 ювяв 000з9660100000вз000000000020 вв о т юю 100066000100000432000001000002 в во бо 21 26.21 1784 3.40 0.02 61 яю 10000910010000003010000010000ю9 6 о бю змо 100098600000100000028300000100000» 3 зва 0000601000000290000010000091 8 і
І / Імакс-(висота піку/висота макс, піку) Х 100
Зразок порошка, використаний для отримання вищенаведених рентгенографічних даних, було виготовлено аналогічно зразку порошка , використаного для отримання рентгенографічних даних таблиці 2 (описаних нижче) за винятком того, що для вищенаведених даних була використана нижченаведена процедура приготування зразка порошка.
Зразок готували перемелюванням 1 г зразка у пластмасовій посудині, використовуючи дві акрилові кульки, с впродовж 5 хвилин на Спетріех ЗресіготіїЇ. Після цього зразок було перенесено знов на предметне скло шаром товщиною 2мм. о
Рентгенодифракційна розгортка була отримана з використанням Зсіпівда РАЮМ аїйтгасіотеїй з кроком розгортки 0,027 на інтервал та часом підрахунку 10с на крок Держак зразка обертали зі швидкістю 1 оберт за секунду протягом сканування. Додаткові установки наведені нижче. юю
Рентгеновипромінювач АБКВ, 40МА с
Випромінювання Мідь, К-альфа випромінювання со
Фіксована дивергентна щілина 1мм
Побічна розсіююча щілина 2мМм со
Дифракційна розсіююча щілина О,5мм (Се)
Сприймаюча щілина О,Змм
Гоніометричний радіус 235мм
Детектор Сцинтиляційний з графітовим монохроматором «
Інтенсивності піків наведені в абсолютних числах імпульсів в максимумі піка. Одиницею інтенсивності ств») с дифракційної картини є число імпульсів/сек (ч/с). Абсолютне число імпульсів -ч/сХчас підрахунку -ч/с Х 10с
Інтенсивності піків в таблиці скоректовані з урахуванням внеска зворотнього та мідь-К-альфа ІІ випромінювання. з Приклад 2
А. 2-((2-аміно-1.6-дигідро-6-оксо-9Н-пурін-9-ілУметокси|етил-м-(бензілокси)карбоніл)-і-валінат
СВІ-І -валін (167г) розчинили у 7б6бмл диметилформаміда (ДМФ) і охолодили до 0,57"С. Додали холодний
Ге») розчин М,М-дициклогексил-карбодіїміда (ДЦК) (153,5г) в 26бмл ДМФ і перемішували при охолодженні. Однією порцією було додано ацикловір (111,7г), а потім додали 4-(диметиламіно)піридин (9,4г). Суміш на холоду бо перемішували впродовж ночі. Був отриманий білий осад побічного продукта, який видалили фільтруванням. со Розчинник частково випарили під вакуумом, концентрат обробили водою (ббЗмл), а потім нагріли до 707С. Суспензію охолодили до 20"С, відфільтрували і тверду речовину промили водою. Вогкий сирий матеріал потім о чистили перекристалізацією з денатурованого спирту (1,2л) з отриманням названої сполуки у вигляді вогких 4 білих кристалів (215,3Гг).
Б. Б. Гідрохлорид 2-К(2-аміно-1.6-дигідро-6-оксо-9Н-пурін-9-іл)-метоксілетил-! -валіната 200г2-(2-аміно-1,6-дигідро-6-оксо-9Н-пурін-9-іл)у-метоксЦетил-М-(бензілокси)-карбоніл/)-І -валіната були
Внесені у водний денатурований спирт (З82мл/9О8мл) і нагріті до кипіння для розчинення твердої фази. Потім розчин охолодили до 40"С. Суспензію обробили 5095 по масі пастою 595-ного паладієво-карбонового іФ) каталізатора та води (40г), потім впродовж години додавали мурашину кислоту (32,8мл 90905 по масі). Після ко перемішування реакційної суміші протягом години знов додали другу порцію мурашиної кислоти (20,88мл), після чого суміш відфільтрували для видалення каталізатора. Фільтрат обробили 38,5бмл концентрованої соляної бо кислоти, після чого отриманий розчин концентрували вакуумною відгонкою.
Потім впродовж 15хв. додавали 1480мл ацетона, отриману суспензію перед фільтруванням продукта перемішували протягом 1 години. Отриманий твердий продукт потім було суспендовано в приблизно 500мл ацетону, знов відфільтровано і висушено при 60"С у вакуумі, в результаті отримано титульний продукт (137,75г, 87,65). 65 10г зразка цього матеріалу змочили денатурованим спиртом (З3,5мл), та гріли з перемішуванням при 607 кілька годин. Після цього розчинник видалили у вакуумі І отримали продукт потрібної морфологічної форми.
Чистота кристалічної форми: зразок з прикладу 2Б містив вище 9095 безводної кристалічної форми валацикловіра
Дебаєграма продукта з прикладу 2Б наведена у фіг. 2 та З у відповідних вимірах, в яких
Фіг.2 є лінійною рентгенодифрактограмою;
Фіг.3. відображає квадратні корені даних рентгенограми. а-параметри та інші рентгенодифракційні дані відображені у таблиці 2 а ів а» 10м011ю10 прози 17855158 в врзт 1766161 в| ме 10000061 поровм 17660111 56111108 рол яв в сч о прю 16601114 8 ю зо сч
Фо со ї-о « то що - з і
Ф зврозію 1000899010000000286000000013 со с ю сл розв 10560121 8 з о ю зро 1вв6010000000026000018 во рови 17819318
Дифракційні діаграми продукту з прикладу 2Б отримали на РАйірз РМУ1800 Аціотаїййс Х-Кеу Ромдег 65 ріпгасіотеїг з використанням розгортки від 2 до 45 29 з кроком 0,02" та інтегральним часом 4с/крок.
Характеристики рентгеновипромінювача:4ОкВ, 45мА, довжини хвиль Си-альфа 1,2:1,54060, 1,54439; розмір крока -0,02град., час визначення -4с, О,005град./с; використано монохроматор, автоматичне регулювання розсіюючої щілини (довжина опромінюваного зразка: 10,Омм), граничні кути піків: 2,000-45,00Оград; граничні структурні відстані: 44,1372-2,01289 ангстрем, критерій розташування піка: висота по відношенню до гладкої лінії ширини піків кристалів в межах 0,00-2,0Оград.; мінімальна величина піка: 0,75 максимальної інтенсивності: 7621 імпульсів, 1905, Зімп./с. грам порції гідрохлорида валацикловіра перенесли до Кеїзсп 10мл полістирольного контейнера 31-762, що містить дві акрилових кульки 26-253, потім розмелювали до дуже тонкого порошку, використовуючи Кеїзсп ММ2 шаровий млин з 10095 потужністю протягом 5хв. Розмелений порошок знов був перенесений до держака зразка 70 РПййрзе РУУ 1811,10, який був оборотно розташований на бездоганно гладкій поверхні, яка наприклад, забезпечується скляною пластинкою або гарно відшліфованим листом металу. Після цього порошок вміщують в держак, аж поки останній не заповниться. Донна пластинка РпПїйїрз РМУ 1811 00 далі закріплювалася в держаку і все це разом далі перевертали догори дном, після чого видаляли скляну/металічну пластинку уверх до відкриття гладенької поверхні зразка, що заповнює держак врівень з його поверхнею.
Винахід нижче ілюструється прикладами, властивості таблеток показані в таб.3 далі.
С лпюд1,1301131 51 5 1 7
Серцевичатутаний 11111111 2о
Мікрокристалічна целюлоза (АміовіРНІОї) 700 100 | 700 | 100 700 00 | - | - | - | -
Певдонкзо 71111111 сч дво девнтвант 11 о
Мікробкристалічна целюлоза (дмсвіРНТОЮ | 11111111111101700 010000
Мвооювідно 00000000 90 20 мо 20 золоідний діоксид силіця (слові М: 2003 100001000020 03 старатматя 00000000 40000060701000040 05200640 | 06Ю зо сч » 1 Маса серцевинних інгредієнтів на партію::0,5572кг у прикладах 3, 4 і 5; 0,490Окг у прикладах 6 і 7. с 2 Коефіцієнт 1,153-100
З Середній розмір часток приблизно 5ХОмкм Ге) оприлвд/////// 17111819 « ю З с ї» 15 золоідний доидсиліцю детюві?00) 0000000 059 00
Ф
(ее) :
Середній розмір часток біля ХОмкм з 50 сл
Гідрохлорид 58О 81,01 58О 82,60 воша 00000000
Ф. лава 11111 ю Мікрокристалічна? целюлоза (АмсвіРНІО у транулаю 00007981 мірофисталчна целюлоза сов тяну 00000000700010002000100005 пвджко 00111111111101360014903010 60 й твіднкю 10010301 309 зрословідон ові та) 10000001 ве ЗАГАЛЬНА МАСА 716 100,0 702,2 100,0
Таблетки у прикладах були виготовлені, як описано нижче.
Приклади 3-7
Операція (0) 1. Серцевинні інгредієнти просіювали крізь ручне сито 20меш (840Омкм), а далі змішували у
М-подібному змішувачі підходящого розміру протягом 1Охв. 0.2. Змішаний порошок після 0.1 гранулювали в 10-літровому міксері з високим зусиллям зсуву (модель 5Р1), додаючи чисту воду в процесі змішування. Далі додавали приблизно 11-1495 води від маси серцевинних інгредієнтів і протягом 3-4,5 в. з суміші утворювали суцільну масу.
О.3 Гранулу після 0.2 сушили на піддоні (приклади 5,6 та 7) або у вакуумному сушильнику 5Р1 (приклади З та 4) при температурі близько 50"С до прийнятного вмісту вологи, приблизно 1,0-2,0965.
О.4. Інгредієнти, що залишилися, просіювали крізь ручне сито 20 меш (84Омкм) і додавали до серцевинних інгредієнтів з О.3, після цього суміш просіювали, використовуючи Соті! Моде! 197 А5, оснащений 0,062" (1,57мм) сіткою.
О.5. Далі суміш перемішували у М-подібному змішувачі придатного розміру протягом 5хв. 0.6. Змішані гранули після О.5 пресували на пресі Мапезіу Вейа, оснащеному капсуло-подібною пресформою, 18,25мм Х 7,14мм, маса для пресування приблизно 7О0Омг, зусилля пресування від 14,5 до 18кКН.
О.7, Далі за бажанням таблетки можна покривати плівкою з використанням стандартних методів, наприклад, застосовуючи білий концентрат, метилгідроксипропилцелюлозу, діоксид титан, поліетиленгліколь та полісорбат.
Твердість (силу роздавлювання по довгій осі), визначали на Кеу твердомірі, модель НТ-300. Крихкість (втрати маси у процентах після 100 падінь з висоти 6 футів (15,25см) була визначена згідно з ОБР Мо23, 1995, р1981 у розділі 1216 з використанням приладу для визначення крихкості Еплека, модель ТА-3. Фізичні властивості визначали під припустимим тиском. Час дезінтеграції визначали згідно з відповідним розділом в ОБР с
Мо23, (1995), р1790. о
Приклади 8 та 9
О.1.Нижчезазначені інгредієнти просіювали на ручному ситі.
ЗО меш (бООмкм) гідрохлорид валацикловіра 5,289кг лактоза 1,76бЗкг юю мікрокристалічна целюлоза 0,6450Окг повідон КЗО 0,1548кг Га крос-повідон 0,1548кг 60 меш (250Мкм) і. стеарат магнія 0,03096кг Ге) колоїдний діоксид силіція (КДС) 0,002598кг
О.2. Інгредієнти з 0.1, просіяні через сито 30 меш (бООмкм), змішували, за винятком повідону, в о
М-подібному змішувачі об'ємом один кубічний фут (0,028м7) протягом 10 хв. 0.3. 1,540кг спирта ЗОЗА (етанол, денатурований 595 метанола) змішали з 0,66бО0Окг очищеної води, 0,1548кг просіяного повідона розчинили в 0,6192кг змішаного розчинника ручним помішуванням. « 20 О.4. Суміш після 0.2 далі гранулювали в змішувачі І іШегога І одіде об'ємом Ткуб.фут (0,028м 3) з додаванням -в с розчиненого повідона в процесі змішування. Було додано ще 1,315кг змішаного розчинника і з суміші утворювали суцільну масу впродовж загалом семи хвилин, як зазначено нижче. :з» Розпушування плужком 7хв. Подрібнення 6,5хв.
О.5. Гранули з 0.4 далі сушили у сушарці з киплячим шаром Ріціа Вей Огуег (бСбіай СРСОБ) при температурі 507С вхідного повітря до досягнення прийнятної вологості приблизно 1,0-3,095. й й й й ов й бо О.6. Гранули з О.5 просіювали з помірною швидкістю на ножовому подрібнювачі Рі; Мі! Моде! М, оснащеному ситом ЗО меш (бООмкм), з увімкненими ножами. (ее) 0.7. Просіяний стеарат магнія з О.1 додали до гранул з 0.6 і змішували протягом 5хв., використовуючи сю змішувач з 0.2. Це відповідає прикладу 10 (2,650ОКгГ). 0.8. Частину змішаних гранул з 0.7 пресували на пресі Мапезіу Вейа Ргезз, оснащеному капсулоподібною ко пресформою, 19,1 Х 10,2мм, силою стискання пресформи приблизно 934,бмг. сп 0.9. Гранули зі змащувачем, що залишилися від 2,650Окг (з 0.7), зважили і до них додали просіяний КДС з
О.1, потім диспергували вручну і цю суміш далі змішували протягом бхв. в змішувачі з 0.3. Ця частина відповідає прикладу 11. Суміш пресували у таблетки. Приклади 10 та 11 по суті аналогічні прикладам 9 та 10 за вв / Винятком наступного. 1. Усі інгредієнти сіяли через сито 20 меш (84Омкм). (Ф) 2. Медикамент та внутрішньогранулярні інгредієнти змішували протягом 10хв.
Ге З. Кількість води та спирта ЗОЗА брали в залежності від порції. 4. Висушені гранули розмелювали на млині Сотії Модеї! 197А5 з ситом 0,062" (1,57мм). во 5. У прикладі 11 сушку проводили у поличковій сушарці. 6. Стеарат магнія змішували протягом 10хв. після 10-хвилинного попереднього змішування змолотих гранул та інших інгредієнтів. б5 пресування (кН) (кПа) (о) дезінтеграції |виштовхування нагрівання 7) (хв.)
ПИ ПИ ПОН ПОН ПОЛОН КОНЯ НО
ПИ ПИ ПОН ПОН ПОЛОН КОНЯ НО о пил п ПО ПНЯ ПОЛЯ ПОН ПО вала 1ове бив 18171111
ПИ ПИ ПОН ПОН ПОЛОН КОНЯ НО ва1лвевв пе | бив | ля | 30670000 Таюнезначеу// вели ми |роомя отв 1зм 11111111
ПИ ПИ ПОН ПОН ПОЛОН КОНЯ НО пи о ПО ПНЯ ПОН ПОЛ ва 1ма 1 Бе | бле фневизачеюу/ ОО| 77777771 в 118141 0 ло невизначено 40 пил п ПО ПНЯ ПОЛЯ ПОН ПО ва 1мто роз ові лова пгт лим Ех ДИ ЕС ГИ ПЕ У ПОООЕ ЕП ПОЛО сч
ПИ ПИ ПОН ПОН ПОЛОН КОНЯ НО о 701 Умовиб 44 | (невизначено не визначено! тає пил п ПО ПНЯ ПОЛЯ ПОН ПО м) Умови? | аББ 1 не визначено невизначено /Г/Н
Іо) 1. Нагрівали в печі з примусовою подачею повітря з температурою 50 "С для імітації покривання плівкою с 2. Розтріскування внаслідок напруження до та після нагрівання со 3. Одна таблетка переломилася навпіл (неприйнятна твердість)
На таблиці З видно, що таблетка з прикладу 4 (в якій нема діоксиду силіцію, а мікрокристалічна целюлоза со
Зз5 присутня назовні гранул) ламається навпіл при галтуванні, імітуючому умови утворення покриваючої плівки. Ге)
Твердість таблетки тому загалом неприйнятна. | навпаки, коли додали колоїдний діоксид силіцію (приклад 3), таблетка, що несподівано, не ламалася, а крім того час дезінтеграції та сила виштовхування зростали суттєво слабше, ніж можна було чекати. В таблетках з прикладів 5 та б, так же як з прикладу 3, при нагріванні розвиваються тріщини за рахунок внутрішніх напруг. В складі таблетки з прикладу З присутній колоїдний діоксид « силіція та всередині гранул мікрокристалічна целюлоза; у прикладі 5 мікрокристалічна целюлоза також шщ с знаходиться всередині гранул, але діоксид силіція відсутній; а у прикладі б теж в складі таблетки відсутній й діоксид силіція, але мікрокристалічна целюлоза знаходиться зовні гранул. Однак, що несподівано, коли в складі «» таблетки присутній колоїдний діоксид силіція, а мікрокристалічна целюлоза знаходиться зовні гранул, виявляється синергетичний ефект, що запобігає утворенню тріщин, і крім того, твердість та крихкість
Виявляються дуже гарними. Як видно з прикладу З таблиці, сили дезінтеграції та виштовхування зростають
Ге») значно менше, ніж можна було чекати.
Як також можна бачити з взятого для порівняння приклада 8, значення твердості дуже мале, а крихкість не бо досягає стандарта 5 РІаптасоровіа (БР) -195. Навіть при дуже великій силі пресування, використаній у г) прикладі 860, крихкість трохи не досягає стандарта ОБР.
По контрасту з випадком, коли додано біля 0,195 по масі колоїдного діоксиду силіція (в прикладах 9а та о 9р), твердість та крихкість різко поліпшуються. Крім того, сила виштовхування яка була гарною до додавання сл колоїдного діоксиду силіція стала ще краще, тобто дійсно поліпшилася завдяки його додаванню. Час дезінтеграції для таблеток з прикладу 9 теж дуже задовільний.
На додаток, коли рецептура з прикладу 11 повторюється з включенням в неї колоїдного діоксиду силіція у кількості від 0,05 до 395, можна, відповідно, отримати чудові таблетки, що мають високу твердість та низьку крихкість і не розтріскуються внаслідок напруження. іФ) Таким чином, рецептура міцних таблеток згідно з винаходом може відповідно забезпечити отримання ко таблеток валацикловіра, що мають прекрасні характеристики при їх використанні і придатні для покриття плівкою, а також мають потрібні мастильні якості та час дезінтеграції. 60 б5 о (А)
СР5 1766 ВЕЗА 5901 36 3559 2975 7552 2752 9013. 182355 той, Мо па вб- 90 т 395.7 ей ь в 58. -70 . Е
Е | мех 6 Е х ЕІ ло . тю зо В
Е 1976- 0 ГУ 158.24 -30 З 98.4 20 од - -10 0 о 5 115 2025 3035 4045 50 720 (градуси)
ФІГ г ія ях 100 е ща
Е 090 ж 5опв сч х 070 я ! о) - ово
Со х т- 050
Б
ЛИ іс) ш ї-
В оз сч
Е о 0 со 0 (ее) бо 105 205 з0о 500 (се)
Дифракційні кути в градусах 22
Фіг.2 ї
Хо добоо - ч г с Болі е
І
"з хо ов. я : . пд?
Н
Е оз. 3 б - п
Б
(ее) ЕТ г
ГУ Й по т ма 70 0.0 до сл в.о 10.0 20 ЕТ мо
Дитфракційн; кум у градусах 20 25 чг.з іме)
Claims (32)
1. Таблетка, що містить щонайменше приблизно 5095 за масою валацикловіру або його солі, наповнювач на основі целюлози, зв'язуючий агент, змащувач та від приблизно 0,05 до приблизно 395 за масою колоїдного діоксиду силіцію, причому валацикловір або його сіль знаходяться у таблетці всередині гранул, причому змащувач, колоїдний діоксид силіцію та щонайменше частина наповнювача на основі целюлози - поза бо гранулами, та при цьому крихкість таблетки не перевищує 195, твердість щонайменше 9 кПа, а сила виштовхування не перевищує 1000ОН.
2. Таблетка, що містить щонайменше 5095 за масою валацикловіру або його солі, зв'язуючий агент, змащувач, від приблизно 395 до 3095 за масою наповнювача на основі целюлози та від 0,05 до 395 за масою колоїдного діоксиду силіцію, валацикловір або його сіль знаходяться у таблетці всередині гранул та змащувач, колоїдний діоксид силіцію та наповнювач на основі целюлози - поза гранулами.
3. Таблетка за п. 1, яка відрізняється тим, що наповнювач входить в її склад у кількості від приблизно З до приблизно 30905 за масою.
4. Таблетка за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що наповнювач на основі целюлози входить в Її 7/0 вклад у кількості від приблизно 5 до 15 95 за масою.
5. Таблетка за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що наповнювачем є мікрокристалічна целюлоза.
6. Таблетка за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що розмір часток наповнювача на основі целюлози приблизно від 20 до ЗО НМ,
7. Таблетка за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що колоїдний діоксид силіцію входить в її склад 75 У кількості від приблизно 0,1 95 до приблизно 1 95 за масою.
8. Таблетка за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що зв'язуючий агент входить в її склад у кількості від приблизно 1 95 до приблизно 5 95 за масою.
9. Таблетка за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що зв'язуючим агентом є метилцелюлоза або повідон.
10. Таблетка за п. 9, яка відрізняється тим, що зв'язуючим агентом є повідон.
11. Таблетка за п. 10, яка відрізняється тим, що повідоном є повідон марки КОО.
12. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-11, яка відрізняється тим, що змащувач входить в її склад у кількості від приблизно 0,1 до приблизно 2,0 95 за масою.
13. Таблетка за п. 12, яка відрізняється тим, що змащувачем є похідне стеарату та співвідношення стеарату с З колоїдним діоксидом силіцію - приблизно від 1:1 до 10:1.
14. Таблетка за пп. 12 чи 13, яка відрізняється тим, що змащувачем є стеарат магнію, який входить в її о склад у кількості від приблизно 0,1 до приблизно 1,0 95 за масою.
15. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-14, яка відрізняється тим, що валацикловір або його сіль знаходяться у таблетці у кількості від приблизно 65 до приблизно 85 9о за масою. юю
16. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-15, яка відрізняється тим, що містить гідрохлорид валацикловіру.
17. Таблетка за п. 16, яка відрізняється тим, що гідрохлорид валацикловіру знаходиться у вигляді безводних с кристалів, яким відповідають а-параметри кристалічної решітки (у ангстремах), надані нижче: со 10,20-0,08, 8,10-0,06, 7,27-0,06, 6,08-0,05, 5,83-0,03, 5,37-0,02, 523-0,02, 4,89-0,02, 4,4250,02, 4,0620,02, 3,7120,02, 3,39520,02, 3,3250,02, 2,9120,02, 2,770,02. со
18. Таблетка за будь-яким з пп. 1-17, яка відрізняється тим, що насипна об'ємна густина валацикловіру або «о його солі знаходиться в межах від 0,34 до 0,66 г/см3.
19. Таблетка за будь-яким з пунктів 1-18, яка відрізняється тим, що містить розпушувач, який входить в її склад у кількості від приблизно 0,595 до приблизно 2095 за масою. «
20. Таблетка за п. 19, яка відрізняється тим, що розпушувач є неіоногенним розпушувачем.
21. Таблетка за п. 20, яка відрізняється тим, що розпушувачем є кросповідон, який входить у її склад у - с кількості від приблизно 0,5 до приблизно 795 за масою. и
22. Таблетка, що містить від приблизно 65 до приблизно 8595 за масою безводного кристалічного "» гідрохлориду валацикловіру, якому відповідають відстані 4 між кристалографічними площинами кристалічної решітки за п. 17, а також від приблизно 1 до приблизно 595 за масою повідону, від приблизно З до приблизно З0у5 за масою наповнювача на основі целюлози, від приблизно 0,5 до приблизно 795 за масою неіоногенного (о) розпушувача, від приблизно 0,1 до приблизно 1,095 за масою змащувача на основі стеарату та від приблизно 0,1 со до приблизно 0,595 за масою колоїдного діоксиду силіцію, при цьому гідрохлорид валацикловіру знаходиться в таблетці всередині гранул; а наповнювач на основі целюлози, змащувач на основі стеарату та колоїдний діоксид (95) силіцію в таблетці знаходяться зовні гранул. т 50
23. Таблетка за будь-яким з пп. 1-22, яка відрізняється тим, що покрита оболонкою.
24. Таблетка за будь-яким з пп. 1-23, яка відрізняється тим, що призначена для використання при сл терапевтичному лікуванні.
25. Таблетка за будь-яким з пп. 1-24, яка відрізняється тим, що її використовують при лікуванні вірусних інфекцій у ссавців.
26. Таблетка за п. 25, яка відрізняється тим, що вірусною інфекцією є вірусна герпесна інфекція.
27. Спосіб лікування вірусної герпесної інфекції людини, що полягає у введенні хворому однієї або більше о таблеток за будь-яким з пп. 1-26, що призначені в такій кількості, щоб пацієнт отримав ефективну проти вірусу іме) герпесу кількість валацикловіру або його солі.
28. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що таблетку призначають для приймання у відповідні інтервали бо часу впродовж дня як один, два, три, чотири або більше субдоз у одиночних лікарських формах, які містять приблизно від 50 до 2000 мг валацикловіру або його солі (обчислені відносно вільної основи валацикловіру) на одиничну лікарську форму.
29. Спосіб одержання таблетки, яка містить щонайменше приблизно 5095 за масою валацикловіру або його солі, зв'язуючий агент, наповнювач на основі целюлози, змащувач та від приблизно 0,05 до 395 за масою 65 колоїдного діоксиду силіцію; крихкість таблетки не перевищує 195, твердість складає щонайменше 9 кПа, а сила виштовхування не перевищує 1000 Н, який полягає в тому, що валацикловір або його сіль вводять в таблетку у вигляді гранул, а змащувач, колоїдний діоксид силіцію та щонайменше частину наповнювача на основі целюлози вводять поза гранулами.
30. Спосіб одержання таблетки, що містить щонайменше приблизно 5095 за масою валацикловіру або його солі, зв'язуючий агент, наповнювач на основі целюлози, змащувач, та від приблизно 0,05 до 395 за масою колоїдного діоксиду силіцію; який забезпечує твердість таблетки щонайменше 9 кПа, крихкість не більше 195, а сила виштовхування не перевищує 1000 Н; який полягає в тому, що формують гранули, які містять валацикловір або його сіль, а потім перемішують гранули зі змащувачем, колоїдним діоксидом силіцію та хоча б частиною наповнювача на основі целюлози. 70
31. Спосіб за п. 29 або п. 30, який відрізняється тим, що гранули формують змішуванням вказаного валацикловіру або його солі, за вибором зв'язуючого агента чи його частини, та за вибором частини наповнювача на основі целюлози; гранулюють за допомогою гранулюючого розчину до утворення гранул або розчиняють зв'язуючий агент чи його частину в гранулюючому розчині перед додаванням до валацикловіру, висушують гранули, змішують гранули зі змащувачем, колоїдним діоксидом силіцію та наповнювачем на основі /5 Челюлози або його частиною; після чого пресують перемішану суміш для формування таблеток.
32. Спосіб одержання таблетки, що містить щонайменше 5095 за масою валацикловіру або його солі, зв'язуючий агент, змащувач та від приблизно 0,05 до приблизно 3,095 за масою колоїдного діоксиду силіцію та від приблизно З до приблизно 3095 за масою наповнювача на основі целюлози, який забезпечує твердість таблетки щонайменше 9 кПа, крихкість не більше 195, а силу виштовхування - не більше 1000 Н; який включає формування гранул змішуванням валацикловіру або солі, за вибором із зв'язуючим агентом чи його частиною та за вибором із частиною целюлозного наповнювача; грануляцію з використанням гранулюючого розчинника для утворення гранул або розчинення зв'язуючого агента чи його частини в гранулюючому розчиннику перед додаванням до валацикловіру; висушування гранул; перемішування гранул зі змащувачем, колоїдним діоксидом силіцію та щонайменше частиною целюлозного наповнювача; після чого пресування перемішаної суміші у формі сч ов таблеток. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 8, 15.08.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ю с (зе) (ее) (Се)
- . и? (о) (ее) (95) іме) сл іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9501127.6A GB9501127D0 (en) | 1995-01-20 | 1995-01-20 | Tablet |
| PCT/GB1996/000111 WO1996022082A1 (en) | 1995-01-20 | 1996-01-19 | Valaciclovir tablets containing colloidal silicon dioxide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA68325C2 true UA68325C2 (en) | 2004-08-16 |
Family
ID=10768317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97084269A UA68325C2 (en) | 1995-01-20 | 1996-01-19 | Valaciclovir tablet (variants), method for manufacture (variants) and method for treatment |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5879706A (uk) |
| EP (1) | EP0806943B1 (uk) |
| JP (1) | JP3350055B2 (uk) |
| KR (1) | KR100412298B1 (uk) |
| CN (2) | CN1313081C (uk) |
| AP (1) | AP666A (uk) |
| AT (1) | ATE190483T1 (uk) |
| AU (1) | AU710823B2 (uk) |
| BG (1) | BG63187B1 (uk) |
| BR (1) | BR9606769A (uk) |
| CA (1) | CA2210891C (uk) |
| CY (1) | CY2182B1 (uk) |
| CZ (1) | CZ296514B6 (uk) |
| DE (1) | DE69607146T2 (uk) |
| DK (1) | DK0806943T3 (uk) |
| EA (1) | EA000276B1 (uk) |
| EE (1) | EE03336B1 (uk) |
| ES (1) | ES2145425T3 (uk) |
| FI (1) | FI119722B (uk) |
| GB (1) | GB9501127D0 (uk) |
| GE (1) | GEP20022752B (uk) |
| GR (1) | GR3033677T3 (uk) |
| HK (1) | HK1002851A1 (uk) |
| HU (1) | HU226131B1 (uk) |
| IL (1) | IL116830A (uk) |
| IN (1) | IN181318B (uk) |
| MY (1) | MY126346A (uk) |
| NO (1) | NO311488B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ298846A (uk) |
| OA (1) | OA10500A (uk) |
| PL (1) | PL185307B1 (uk) |
| PT (1) | PT806943E (uk) |
| RO (1) | RO118175B1 (uk) |
| SK (1) | SK282030B6 (uk) |
| TR (1) | TR199700657T1 (uk) |
| UA (1) | UA68325C2 (uk) |
| UY (2) | UY25774A1 (uk) |
| WO (1) | WO1996022082A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA96448B (uk) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9501127D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Tablet |
| JP4097698B2 (ja) * | 1996-01-19 | 2008-06-11 | グラクソ、グループ、リミテッド | 一日一回の投与による陰部ヘルペス治療用医薬の製造のためのバラシクロビールの使用 |
| AR017512A1 (es) * | 1997-08-22 | 2001-09-12 | Smithkline Beecham Corp | Tabletas de metilcelulosa rapidamente desintegrables para administracion por via oral y procedimiento para prepararlas |
| AR016827A1 (es) * | 1997-08-22 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Corp | PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA |
| SI20624A (sl) * | 1998-12-18 | 2002-02-28 | Abbott Laboratories | Formulacija divalproeks natrija za kontrolirano sproščanje |
| GB0010446D0 (en) * | 2000-04-28 | 2000-06-14 | Glaxo Wellcome Kk | Pharmaceutical formulation |
| MXPA03009391A (es) * | 2001-05-01 | 2004-01-29 | Pfizer Prod Inc | METODO PARA FABRICAR UNA COMPOSICIoN FARMACEUTICA DE DOSIS BAJA. |
| US7815936B2 (en) * | 2001-10-30 | 2010-10-19 | Evonik Degussa Gmbh | Use of granular materials based on pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions |
| EP1453834A1 (en) * | 2001-11-05 | 2004-09-08 | Glaxo Group Limited | Anhydrous crystal form of valaciclovir hydrochloride |
| US6849737B2 (en) * | 2001-11-14 | 2005-02-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis and purification of valacyclovir |
| GB0203296D0 (en) * | 2002-02-12 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
| GB0209265D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2004000265A2 (en) * | 2002-06-24 | 2003-12-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of robust formulations of valacyclovir hydrochloride tablets |
| US20050051922A1 (en) * | 2002-09-20 | 2005-03-10 | Avinash Nangia | Pharmaceutical composition with sodium lauryl sulfate as an extra-granular absorption/compression enhancer and the process to make the same |
| US20050059684A1 (en) * | 2002-10-16 | 2005-03-17 | Ben-Zion Dolitzky | Method for reducing residual alcohols in crystalline valacyclovir hydrochloride |
| ES2270172T3 (es) * | 2002-10-16 | 2007-04-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento para reducir alcoholes residuales en hidrocloruro de valaciclovir cristalino. |
| US20040109889A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-10 | Bunick Frank J. | Surface treatment composition for soft substrates |
| AU2003232719A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-21 | Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. | Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
| TW200510414A (en) * | 2003-06-02 | 2005-03-16 | Teva Pharma | Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
| US7632521B2 (en) * | 2003-07-15 | 2009-12-15 | Eurand, Inc. | Controlled release potassium chloride tablets |
| ES2655435T3 (es) | 2003-09-12 | 2018-02-20 | Amgen Inc. | Formulación de disolución rápida de cinacalcet |
| DE10351448A1 (de) * | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften |
| DE60301277T2 (de) * | 2003-12-09 | 2006-03-30 | Helm Ag | Pharmazeutische zubereitung enthaltend valaciclovir |
| US7344907B2 (en) * | 2004-11-19 | 2008-03-18 | International Business Machines Corporation | Apparatus and methods for encapsulating microelectromechanical (MEM) devices on a wafer scale |
| KR101116747B1 (ko) | 2004-12-06 | 2012-02-22 | 에스케이케미칼주식회사 | 안정성이 개선된 말레인산 암로디핀 약제 조성물 |
| CN104688697A (zh) | 2005-03-07 | 2015-06-10 | 拜尔健康护理有限责任公司 | 用于治疗癌症的包含ω-羧芳基取代的二苯基脲的药物组合物 |
| ATE546451T1 (de) * | 2005-05-25 | 2012-03-15 | Lilly Co Eli | Cyclopropancarbonsäureester von acyclovir |
| EP1746098A1 (en) * | 2005-07-21 | 2007-01-24 | SOLMAG S.p.A. | Valacyclovir polymorphs and a process for the preparation thereof |
| WO2007090595A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Fidia Pharmaceutici S.P.A. | Solid formulations of valacyclovir hydrochloride |
| CN101484140B (zh) * | 2006-05-10 | 2012-10-03 | 赢创德固赛有限责任公司 | 辊压热解制备的二氧化硅在药物组合物中的应用 |
| RU2446800C2 (ru) * | 2006-05-31 | 2012-04-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Препаративные формы с контролируемым высвобождением |
| EP2040684B1 (en) * | 2006-07-11 | 2013-01-23 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Multiple unit tablets |
| US20080167325A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-10 | Bs Praveen Kumar | Valacyclovir compositions |
| US20090076039A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched valacyclovir |
| ITRM20080027A1 (it) * | 2008-01-18 | 2009-07-19 | Maria Balestrieri | Uso di aciclovir per il trattamento delle condilomatosi. |
| US20100124560A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Mcneil Ab | Multi portion intra-oral dosage form and use thereof |
| PT2407166E (pt) * | 2009-03-13 | 2013-11-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Comprimido e pó granulado que contêm 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida |
| CH703348A1 (de) * | 2010-06-29 | 2011-12-30 | Mepha Gmbh | Zusammensetzungen mit hohem Wirkstoffanteil an pharmazeutisch aktiven Substanzen. |
| GB2515486A (en) * | 2013-06-24 | 2014-12-31 | Kraft Foods R & D Inc | Soluble Beverage Ingredients |
| KR101497508B1 (ko) * | 2013-12-20 | 2015-03-03 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 펠라고니움 시도이데스 추출물 및 규산 화합물을 포함하는 고형 제제 및 이의 제조 방법 |
| CA2937365C (en) | 2016-03-29 | 2018-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same |
| WO2020049536A1 (en) * | 2018-09-07 | 2020-03-12 | Jubilant Generics Limited | Pharmaceutical compositions of valacyclovir or its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN110279667B (zh) * | 2019-07-30 | 2023-02-10 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种盐酸伐昔洛韦片及其制备方法 |
| AU2021392532A1 (en) * | 2020-12-01 | 2023-06-29 | Lg Chem, Ltd. | Oral formulation comprising 1-(3-cyano-1-isopropyl-indole-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid and method for preparing same |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1259924A (en) * | 1985-03-25 | 1989-09-26 | Wallace E. Becker | Pharmaceutical tableting method |
| AP160A (en) * | 1987-08-15 | 1991-11-18 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic acyclic nucleosides. |
| EP0349103B1 (en) * | 1988-05-04 | 1992-11-25 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Chewable tablet |
| AU653203B2 (en) * | 1991-01-30 | 1994-09-22 | Wellcome Foundation Limited, The | Water-dispersible tablets |
| GB9109862D0 (en) * | 1991-05-08 | 1991-07-03 | Beecham Lab Sa | Pharmaceutical formulations |
| GB9317146D0 (en) * | 1993-08-18 | 1993-10-06 | Wellcome Found | Therapeutic combinations |
| GB9501127D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Tablet |
-
1995
- 1995-01-20 GB GBGB9501127.6A patent/GB9501127D0/en active Pending
-
1996
- 1996-01-19 ES ES96900626T patent/ES2145425T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 CN CNB2003101029136A patent/CN1313081C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 RO RO97-01333A patent/RO118175B1/ro unknown
- 1996-01-19 HU HU9801872A patent/HU226131B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 AT AT96900626T patent/ATE190483T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 US US08/875,172 patent/US5879706A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 SK SK964-97A patent/SK282030B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 DE DE69607146T patent/DE69607146T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 JP JP52212696A patent/JP3350055B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 GE GEAP19963844A patent/GEP20022752B/en unknown
- 1996-01-19 PT PT96900626T patent/PT806943E/pt unknown
- 1996-01-19 AU AU44534/96A patent/AU710823B2/en not_active Ceased
- 1996-01-19 BR BR9606769A patent/BR9606769A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 EA EA199700123A patent/EA000276B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 MY MYPI96000222A patent/MY126346A/en unknown
- 1996-01-19 TR TR97/00657T patent/TR199700657T1/xx unknown
- 1996-01-19 WO PCT/GB1996/000111 patent/WO1996022082A1/en active IP Right Grant
- 1996-01-19 KR KR1019970704915A patent/KR100412298B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 CZ CZ0229297A patent/CZ296514B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 UA UA97084269A patent/UA68325C2/uk unknown
- 1996-01-19 CN CN96192661A patent/CN1131026C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 IN IN100MA1996 patent/IN181318B/en unknown
- 1996-01-19 AP APAP/P/1997/001057A patent/AP666A/en active
- 1996-01-19 IL IL11683096A patent/IL116830A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 DK DK96900626T patent/DK0806943T3/da active
- 1996-01-19 ZA ZA96448A patent/ZA96448B/xx unknown
- 1996-01-19 NZ NZ298846A patent/NZ298846A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 EP EP96900626A patent/EP0806943B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 EE EE9700352A patent/EE03336B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 CA CA002210891A patent/CA2210891C/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-16 OA OA70052A patent/OA10500A/en unknown
- 1997-07-18 NO NO19973327A patent/NO311488B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-07-18 FI FI973062A patent/FI119722B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-07-18 PL PL96321361A patent/PL185307B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-14 BG BG101831A patent/BG63187B1/bg unknown
-
1998
- 1998-03-10 HK HK98101962A patent/HK1002851A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-28 UY UY25774A patent/UY25774A1/es unknown
- 1999-10-29 UY UY25778A patent/UY25778A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-14 GR GR20000401364T patent/GR3033677T3/el not_active IP Right Cessation
- 2000-08-23 CY CY0000042A patent/CY2182B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA68325C2 (en) | Valaciclovir tablet (variants), method for manufacture (variants) and method for treatment | |
| AP662A (en) | Anhydrous crystalline valaciclovir hydrochloride. | |
| AU722304B2 (en) | Use of valaciclovir for the manufacture of a medicament for the treatment of genital herpes by a single daily application | |
| JP2020186190A (ja) | イストラデフィリン製剤 | |
| CN100415756C (zh) | 草酸阿地福韦酯及其晶型和制备方法及用途 | |
| MXPA97005459A (en) | Valaciclovir tablets containing silicon dioxide color | |
| EP2756841A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising an acid salt |