ES2270172T3 - Procedimiento para reducir alcoholes residuales en hidrocloruro de valaciclovir cristalino. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para reducir el alcohol de proceso residual en exceso en hidrocloruro de valaciclovir con alcohol residual de proceso en exceso, que comprende la etapa de poner en contacto partículas de hidrocloruro de valaciclovir con un gas húmedo a presión ambiente.
Description
Procedimiento para reducir alcoholes residuales
en hidrocloruro de valaciclovir cristalino.
El valaciclovir es un profármaco de aciclovir
con éster L-valílico. El aciclovir es un análogo
acíclico del nucleósido natural que se ha descubierto que posee gran
actividad antivírica. El aciclovir se utiliza ampliamente en el
tratamiento y la profilaxis de infecciones víricas en el hombre,
particularmente infecciones producidas por el grupo de virus del
herpes. Véase Goodman y Gilman's The Pharmacological Basis of
Therapeutics 1193-1198 (9ª ed. 1996).
El aciclovir es un análogo acíclico del
nucleósido guanina que carece de un 3'-hidroxilo en
la cadena lateral. El aciclovir tiene la denominación química
6H-purin-6-ona,
2-amino-1,9-dihidro-9-[(2-hidroxietoxi)metil].
(nº de registro CAS 59277-89-3). El
aciclovir en forma de sal sódica se comercializa actualmente como
ZOVIRAX®.
El valaciclovir posee la denominación química
l-valina, éster etílico de
2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]etílico.
(nº de registro de CAS 124832-26-4).
El valaciclovir se comercializa actualmente como VALTREX®. La
estructura química de valaciclovir se presenta en la Fórmula I.
Para la administración oral, presenta ventajas
administrar valaciclovir en lugar de aciclovir porque el aciclovir
se absorbe poco en el aparato digestivo tras la administración oral
tanto en animales como en el hombre. En cambio, el valaciclovir se
absorbe rápidamente en el tubo digestivo tras la administración
oral. Además, el valaciclovir se convierte rápida y prácticamente
por completo en aciclovir tras la administración oral en adultos
sanos. Se cree que la conversión de valaciclovir procede del primer
paso intestinal y del metabolismo hepático por hidrólisis
enzimática.
Los procedimientos de preparación, aislamiento y
purificación para el hidrocloruro de valaciclovir pueden y
frecuentemente hacen uso de disolventes que son o que contienen
alcoholes tales como metanol, etanol o isopropanol. La patente US nº
4.957.924 da a conocer dicho procedimiento de cristalización que
utiliza etanol. En tales casos, cuando se utilizan alcoholes en la
preparación u otros procedimientos, el hidrocloruro de valaciclovir
puede contener 5.000 ppm o más de alcohol de proceso residual en
exceso. La presencia de sustancias extrañas innecesarias es
indeseable, por ejemplo alcoholes de proceso residual en exceso, en
cualquier ingrediente farmacéutico activo (API). Estos alcoholes de
proceso residual en exceso no son necesarios para la eficacia del
hidrocloruro de valaciclovir API. Los disolventes pueden ser tóxicos
y pueden producir efectos indeseables en el paciente que recibe el
hidrocloruro de valaciclovir. Ya que no existe utilidad terapéutica
en los disolventes del proceso residual, todos los disolventes
residuales podrían eliminarse en la medida posible para satisfacer
los requisitos de calidad.
De hecho, las agencias reguladoras de la salud
en muchos países han establecido límites para las sustancias
extrañas en los ingredientes farmacéuticos activos y pueden
necesitar fabricantes para adaptar los procedimientos de fabricación
para reducirlos o eliminarlos. Por ejemplo, la United States Food
and Drug Administration ha promulgado directrices (Q3C) que aplican
a los disolventes residuales en las sustancias farmacéuticas y
productos farmacéuticos.
La Conferencia Internacional sobre armonización
de requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos
para utilización humana ha publicado también directrices
preliminares (Q3C) para disolventes residuales en productos
farmacéuticos Véase borrador de la Etapa 4, 16 de julio de 1997, Dr.
Shigeo Kojima, ponente (en lo sucesivo Directrices ICH). El borrador
propone tres clases de disolventes y varias opciones para
cuantificar el nivel permisible de ellos. Los disolventes de clase 3
deberían limitarse (Opción 1) a 5.000 ppm, siempre que la
dosificación diaria total sea inferior a 50 mg (la concentración en
el comprimido no debería exceder de 5.000 ppm). El etanol y los
propanoles están entre los disolventes de clase 3 que deberían
limitarse por buenos procedimientos de fabricación (GMP).
Aunque algún disolvente del proceso residual en
un API o un producto farmacéutico puede ser una consecuencia
inevitable del procedimiento de fabricación, el nivel de disolvente
residual de proceso debería reducirse al mínimo. Claramente, se
necesitan procedimientos para reducir los disolventes del proceso en
exceso como los alcoholes en el hidrocloruro de valaciclovir hasta
un nivel inferior a 5.000 ppm.
En un aspecto, la presente invención se refiere
a un procedimiento de reducción del alcohol de proceso residual en
exceso (>5.000 ppm) en el hidrocloruro de valaciclovir con
alcohol de proceso residual en exceso, que comprende la etapa de
poner en contacto estática o dinámicamente el hidrocloruro de
valaciclovir con alcohol de proceso residual en exceso con un gas
húmedo, especialmente aire húmedo.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento de reducción del alcohol de proceso
residual en exceso, especialmente isopropanol del proceso residual
en exceso, en hidrocloruro de valaciclovir con alcohol de proceso
residual en exceso que comprende la etapa de poner en contacto de
forma dinámica dicho hidrocloruro de valaciclovir con aire húmedo,
especialmente aire húmedo de \geq50% de humedad relativa, más
especialmente \geq75% de humedad relativa, en un aparato de lecho
fluidificado.
Un experto en la técnica de síntesis de
compuestos orgánicos entiende que con frecuencia se utilizan
disolventes, p. ej. alcoholes, en procedimientos de síntesis y que
los vestigios, a veces vestigios sustanciales, de estos disolventes
pueden permanecer en el compuesto sintetizado. Los disolventes
restantes, que pueden denominarse disolventes del proceso residual,
pueden ser difíciles de eliminar.
Los disolventes residuales de proceso en los
compuestos farmacéuticos (y últimamente cualquiera de las
composiciones farmacéuticas preparadas a partir de ellos) no sirven
para ningún objetivo terapéutico y pueden ser perjudiciales para el
paciente. Tal como se ha expuesto anteriormente, las agencias
reguladoras gubernamentales y las organizaciones consultivas
internacionales han publicado reglas y directrices para los
disolventes residuales (del proceso) en compuestos farmacéuticos. El
disolvente residual de proceso en exceso en hidrocloruro de
valaciclovir se define en relación con los límites de concentración
indicados para los disolventes de clase 3, de los que el isopropanol
es un ejemplo, por las Directrices ICH. Por consiguiente, el alcohol
en exceso del proceso en el hidrocloruro de valaciclovir se refiere
al alcohol de proceso, especialmente etanol e isopropanol, en exceso
de 5.000 ppm en peso. El hidrocloruro de valaciclovir con alcohol
residual de proceso en exceso se refiere al hidrocloruro de
valaciclovir con 5.000 ppm o más, en peso, de alcohol residual de
proceso.
Pueden utilizarse alcoholes como disolventes en
la síntesis, preparación y purificación de hidrocloruro de
valaciclovir. La presente invención proporciona un procedimiento
para reducir el contenido de alcohol residual de proceso en exceso
de hidrocloruro de valaciclovir cristalino con alcoholes residuales
de proceso en exceso, por ejemplo etanol, n-propanol o
isoropanol, que quedan, por ejemplo, de la preparación, aislamiento
u otros procedimientos de tratamiento, por ejemplo recristalización.
Se considera que el hidrocloruro de valaciclovir tiene alcohol
residual de proceso en exceso si el alcohol residual de proceso es
\geq5.000 ppm en peso. El presente procedimiento incluye la etapa
de poner en contacto (exponer) partículas (p. ej. cristales) de
hidrocloruro de valaciclovir con alcohol residual de proceso en
exceso con un gas húmedo, a presión atmosférica ambiente (750 a 765
mn Hg).
El hidrocloruro de valaciclovir con alcohol
residual de proceso en exceso o alcohol de proceso (alcohol residual
de proceso de 5.000 ppm o más) puede ser de cualquier procedencia.
Típicamente, el hidrocloruro de valaciclovir se obtendrá a partir de
un proceso en el que se utiliza un alcohol o un disolvente que
contiene alcohol, por ejemplo de un procedimiento de cristalización
en el que se utiliza un alcohol. Pero el hidrocloruro de
valaciclovir con alcohol residual de proceso en exceso puede
obtenerse directamente de un procedimiento de síntesis en el que se
utiliza un alcohol. En tales casos, el alcohol residual de proceso
en exceso puede ser superior a 5.000 ppm.
Puede utilizarse cualquier gas que no produzca o
acelere la degradación química del hidrocloruro de valaciclovir
durante el proceso de tratamiento. El aire es el gas preferido. El
gas húmedo posee una humedad relativa (RH) de por lo menos el 15%,
preferentemente de por lo menos el 50%, más preferentemente de por
lo menos el 75%. Humedad relativa se refiere a la relación (100
veces) de la presión de vapor existente de agua en un gas a la
presión de vapor de saturación del agua en el gas a una temperatura
y presión determinadas.
La puesta en contacto se realiza a la presión
ambiental y a una temperatura comprendida entre 10ºC y 60ºC. La
puesta en contacto puede ser estática o dinámica.
En la puesta en contacto estática, las
partículas (p. ej. cristales) de hidrocloruro de valaciclovir están
en reposo. Es decir, no están agitadas o removidas mecánicamente o
de otro modo. La puesta en contacto estática puede realizarse, por
ejemplo, poniendo en contacto las partículas de hidrocloruro de
valaciclovir con alcohol residual de proceso en exceso en una
bandeja, preferentemente en una capa fina, con gas húmedo en un área
confinada adecuada tal como, por ejemplo, una cámara de humedad
constante.
En la puesta en contacto dinámica, las
partículas de hidrocloruro de valaciclovir están en movimiento
producido por agitación mecánica o de otro tipo mientras están en
contacto con el gas húmedo. Puede proporcionarse agitación mecánica,
por ejemplo, mediante un mezclador de tipo cinta a través de la cual
se pasa el gas húmedo.
En una forma de realización preferida, el
hidrocloruro de valaciclovir con alcohol residual de proceso en
exceso se pone en contacto con el gas húmedo en un aparato de lecho
fluidificado en el que el hidrocloruro de valaciclovir se fluidifica
con gas húmedo. El aparato de gas fluidificado es bien conocido en
la técnica. Un ejemplo de aparato de lecho fluidificado adecuado es
un Retsh modelo TG-100.
El hidrocloruro de valaciclovir con alcohol
residual de proceso en exceso se pone en contacto con aire húmedo
durante un tiempo de contacto suficiente para reducir el alcohol
residual de proceso en exceso a menos de 5.000 ppm, preferentemente
a 1.000 ppm o menos. El experto en la materia sabrá optimizar el
tiempo de contacto por experimentación de rutina, teniendo en
consideración factores tales como la cantidad de alcohol residual de
proceso en exceso inicialmente presente, el tamaño de las partículas
de hidrocloruro de valaciclovir y la humedad del gas húmedo. Cuanto
mayor es la cantidad inicial del alcohol residual de proceso en
exceso, mayores serán las partículas de hidrocloruro de valaciclovir
y menor la humedad del gas húmedo, mayor será, en general, el tiempo
de contacto. Cuanto menor sea la cantidad inicial del alcohol
residual de proceso en exceso y mayor la humedad del gas húmedo,
menor, en general, será el tiempo de contacto.
Mediante el procedimiento de la presente
invención, el alcohol residual de proceso en exceso en hidrocloruro
de valaciclovir se reduce a <5.000 ppm, preferentemente a 1.000
ppm o menos. El alcohol en el hidrocloruro de valaciclovir puede
medirse por cualquier medio conocido en la técnica, por ejemplo por
cromatografía de gases (GC).
La presente invención puede ilustrarse con los
siguientes ejemplos no limitativos.
El hidrocloruro de valaciclovir (aproximadamente
10 g), cristalizado en isopropanol/agua y con aproximadamente 6.000
ppm de disolvente residual de proceso en exceso, se secó en un
secador de lecho fluidificado a aproximadamente 40ºC durante
aproximadamente 4 horas en una corriente de aire húmedo (aprox. 80%
RH). Tras el secado, el material así tratado contenía menos de
aproximadamente 300 ppm de disolvente residual de proceso y
aproximadamente el 9% de agua en peso.
Claims (19)
1. Procedimiento para reducir el alcohol de
proceso residual en exceso en hidrocloruro de valaciclovir con
alcohol residual de proceso en exceso, que comprende la etapa de
poner en contacto partículas de hidrocloruro de valaciclovir con un
gas húmedo a presión ambiente.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el gas húmedo es el aire húmedo.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
en el que el aire húmedo presenta una humedad relativa de por lo
menos el 15%.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
en el que el aire húmedo presenta una humedad relativa de por lo
menos el 50%.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
en el que el aire húmedo presenta una humedad relativa de por lo
menos el 75%.
6. Procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la puesta en contacto es estática.
7. Procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la puesta en contacto es dinámica.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
en el que la puesta en contacto se produce en un aparato de lecho
fluidificado.
9. Procedimiento según la reivindicación 1 en
el que, tras la puesta en contacto, el alcohol residual de proceso
en el hidrocloruro de valaciclovir contactado es inferior a 5.000
ppm en peso.
10. Procedimiento según la reivindicación 9 en
el que, tras la puesta en contacto, el alcohol residual de proceso
en el hidrocloruro de valaciclovir contactado es de 1.000 ppm en
peso o menos.
11. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el alcohol de proceso es el etanol.
12. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el alcohol de proceso es el isopropanol.
13. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el alcohol de proceso es el isopropanol y en el que dicho
procedimiento comprende la etapa de poner en contacto el
hidrocloruro de valaciclovir que tiene isopropanol residual de
proceso en exceso con aire húmedo a presión ambiente en un aparato
de lecho fluidificado, en el que la humedad relativa del aire es por
lo menos del 15%.
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
en el que la humedad relativa del aire es por lo menos del 50%.
15. Procedimiento según la reivindicación 13,
en el que el isopropanol residual en el hidrocloruro de valaciclovir
contactado es de 5.000 ppm en peso o menos.
16. Procedimiento según la reivindicación 15,
en el que el isopropanol residual en el hidrocloruro de valaciclovir
contactado es de 1.000 ppm en peso o menos.
17. Procedimiento según la reivindicación 1
para reducir a 1.000 ppm en peso o menos el alcohol residual de
proceso en hidrocloruro de valaciclovir que tiene más de 1.000 ppm
en peso de alcohol residual de proceso que comprende la etapa de
poner en contacto, a presión ambiente, el hidrocloruro de
valaciclovir que tiene más de 1.000 ppm en peso de alcohol residual
de proceso con gas húmedo que presenta una humedad relativa de por
lo menos el 15%.
18. Procedimiento según la reivindicación 17,
en el que el gas húmedo presenta una humedad relativa de por lo
menos el 50%.
19. Procedimiento según la reivindicación 18,
en el que la puesta en contacto se produce en un aparato de lecho
fluidificado.
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