KR20070027716A - 결정질 염산발라시클로버 내의 잔류 알콜을 감소시키는방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다습 조건에서 저장 시 N'-포르밀발라시클로버의 형성에 대해 안정성이 있는 염산발라시클로버, 및 이러한 염산발라시클로버를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

결정질 염산발라시클로버 내의 잔류 알콜을 감소시키는 방법{METHOD FOR REDUCING RESIDUAL ALCOHOLS IN CRYSTALLINE VALACYCLOVIR HYDROCHLORIDE}
관련 출원의 전후 참조
본 출원은 2002년 10월 16일에 출원된 미국 특허 가출원 60/419,270 및 2002년 11월 18일에 출원된 미국 가출원 60/427,320의 우선권 주장 출원인, 2003년 10월 16일에 출원된 미국 특허 출원 10/688,538의 일부 계속 출원(CIP 출원)이며, 이들 모두를 본 명세서에서 참조 인용하였다.
발라시클로버는 아시클로버의 L-발릴 에스테르 프로드러그이다. 아시클로버는 높은 항바이러스 활성을 갖는 것으로 확인된 천연 뉴클레오시드의 비환형 유사체이다. 아시클로버는 인체 내 바이러스 감염, 특히 허피스 바이러스 군에 의해 유발된 감염의 치료 및 예방에 널리 사용된다. 참조문헌[Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics 1193-1198 (9th ed. 1996)] 참조.
아시클로버는 측쇄에 3'-히드록실이 결여되어 있는 비환형 구아닌 뉴클레오시드 유사체이다. 아시클로버의 화학명은 6H-푸린-6-온, 2-아미노-1,9-디히드로-9-[(2-히드록시에톡시)메틸]이다. (CAS 등록 번호 59277-89-3.) 나트륨 염으로서의 아시클로버는 현재 ZOVIRAX®로 시판되고 있다. 아시클로버의 화학 구조는 화학식 I과 같이 나타낸다.
발라시클로버의 화학명은 1-발린, 2-[(2-아미노-1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)메톡시]에틸 에스테르이다. (CAS 등록 번호 124832-26-4.) 발라시클로버는 현재 VALTREX®로 시판되고 있다. 발라시클로버의 화학 구조는 구조식 I과 같이 나타낸다.
구조식 I
Figure 112007005635437-PCT00001
경구 투여에 있어서, 아시클로버보다는 발라시클로버를 투여하는 것이 유리한데, 이는 동물 및 인간 모두의 경구 투여 후, 아시클로버는 위장관으로부터의 흡수율이 낮기 때문이다. 이와 대조적으로, 발라시클로버는 경구 투여 후, 위장관으로부터 신속하게 흡수된다. 더욱이, 발라시클로버는 건강한 성인에게 경구 투여된 후, 아시클로버로 신속하고 실질적으로 완전하게 전환된다. 발라시클로버의 전환은 효소 가수분해에 의한 장 및 간에서의 1차 대사 과정으로부터 유래하는 것으로 생각된다.
염산발라시클로버의 후처리, 단리 및 정제 방법은 메탄올, 에탄올 또는 이소-프로판올과 같은 알콜이거나, 그러한 알콜을 함유하는 용매를 사용할 수 있으며 흔히 사용하고 있다. 미국 특허 4,957,924에서는 에탄올을 사용하는 방법, 예컨대 결정화 방법이 개시되어 있다. 이러한 경우, 후처리 또는 기타 절차에 알콜을 사용하는 경우, 염산발라시클로버는 5000 ppm 이상의 과잉 잔류 공정 알콜을 함유할 수 있다. 임의의 약학적 활성 성분(API) 내에 불필요한 이물질, 예컨대 과잉 잔류 공정 알콜이 존재하는 것은 바람직하지 못하다. 이러한 과잉 잔류 공정 알콜은 API 염산발라시클로버의 효능에 불필요하다. 상기 용매는 독성일 수 있고, 염산발라시클로버를 복용하는 환자에게 바람직하지 못한 영향을 미칠 수 있다. 잔류 공정 용매는 치료상 이점이 없기 때문에, 모든 잔류 용매는 품질 요건을 충족시킬 수 있는 정도로 제거되어야 한다.
실제로, 많은 국가의 건강 관리 기관이 약학적 활성 성분 내의 이물질에 대한 제한치를 설정하였고, 이물질을 감소시키거나 제거하기 위해 제조자가 제조 방법을 변경하도록 요구할 수 있다. 예를 들어, 미 식품의약청은 의약 물질 및 의약품 중의 잔류 용매에 적용하는 지침(Q3C)을 공표하였다
인간의 사용을 목적으로 하는 의약품 허가에 필요한 기술적인 요건의 합의를 위한 국제회의(The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)에서도 또한 약물 내 잔류 용매에 대한 지침안(Q3C)을 공표하였다. 참조문헌[Step 4 Draft, July 16, 1997, Dr. Shigeo Kojima, rapporteur (이하, ICH 지침)] 참조. 상기 지침안은 세 부류의 용매 및 이들의 허용가능한 수준을 정량화하는 다수의 옵션을 제안한다. 부류 3 용매는 5000 ppm으로 제한(옵션 1)되어야 하며, 단 1일 총 투여량이 50 mg 미만이어야 한다(정제 내 농도가 5000 ppm을 초과하면 안됨). 에탄올 및 프로판올은 우수한 의약품 제조 및 품질관리 기준(GMP)에 의해 제한되어야 하는 부류 3 용매 중에 포함된다.
또한, 잔류 공정 용매는 원치 않는 불순물의 축적으로 인해 약학적 활성 성분(예컨대, 발라시클로버 및 이의 염)의 "저장 수명"에 미치는 악영향과 관련될 수 있다. 발라시클로버 및 이의 염에 있어서, N'-포르밀발라시클로버(즉, 9-(2-(N'-포르밀)발레릴옥시)에톡시메틸-2-아미노-1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린)는 잔류 용매를 함유하는 발라시클로버의 저장 시 더욱 용이하게 형성될 수 있는 불순물이다.
API 또는 약물 제품 내에 약간의 공정 용매가 잔류하는 것은 제조 공정의 불가피한 결과물일지라도, 잔류 공정 용매의 수준은 최소한으로 감소시켜야 한다. 염산발라시클로버 내 알콜과 같은 과잉 공정 용매를 5000 ppm 미만의 수준으로 감소시키는 방법이 분명히 필요하다.
본 발명의 개요
한 양태에서, 본 발명은 과잉 잔류 공정 용매를 함유하는 염산발라시클로버 내의 과잉 잔류 공정 용매(> 5000 ppm), 특히 과잉 잔류 공정 알콜을 감소시키는 방법으로서, 과잉 잔류 공정 알콜을 함유하는 염산발라시클로버를 습윤 기체, 특히 습공기와 정적 또는 동적으로 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 과잉 잔류 공정 알콜을 함유하는 염산발라시클로버 내의 과잉 잔류 공정 알콜, 특히 과잉 잔류 공정 이소프로판올을 감소시키는 방법으로서, 상기 염산발라시클로버를 유동층 장치 내에서 습공기, 특히 ≥50% 상대 습도, 더욱 특히 ≥75% 상대 습도의 습공기와 동적으로 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 실질적으로 N'-포르밀발라시클로버가 없는 염산발라시클로버, 및 0.1% 미만, 가장 특히 약 0.03% 이하의 N'-포르밀발라시클로버를 함유하는 발라시클로버에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명은 과잉 잔류 공정 알콜을 함유하지 않고, 다습 조건에서, 특히 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)에서 교반하는 경우, 가장 특히 40℃ 및 75% 상대 습도에서 저장하는 경우 불순물, 특히 N'-포르밀발라시클로버 형성에 대해 안정성이 있는(즉, 불순물 형성에 저항성인) 염산발라시클로버에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명은 과잉 잔류 공정 알콜을 함유하지 않고, 불순물, 특히 N'-포르밀염산발라시클로버의 형성에 대해 충분한 안정성이 있어서(즉, 불순물 형성에 저항성이 있어서), 발라시클로버 내의 N'-포르밀염산발라시클로버의 양이, 염산발라시클로버를 다습 조건에서, 특히 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)에서 저장하는 경우에 실질적으로 불변하고, 발라시클로버를 40℃ 및 75% 상대 습도(RH)의 다습 조건 하에 저장하는 경우에 (초기량을 기준으로) 약 166% 이하까지 증가하는 염산발라시클로버에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 다습 조건에서, 특히 25℃ 및 60% RH, 더욱 특히 40℃ 및 75% RH에서 저장하는 경우에 N'-포르밀염산발라시클로버 형성에 대해 안정성이 있는 염산발라시클로버의 제조 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 염산발라시클로버, 특히 과잉 잔류 공정 용매(특히 알콜 공정 용매)를 함유한 염산발라시클로버를 습윤 기체, 예컨대 15% RH 이상, 특히 50% RH 이상, 가장 특히 75% RH 이상의 습공기와 정적 또는 동적으로 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 상세한 설명
유기 화합물 합성 분야의 당업자는 용매, 예컨대 알콜이 종종 합성 방법에 사용되고, 이들 용매의 잔류물, 때로는 상당량의 잔류물이 합성된 화합물 중에 잔존할 수 있다는 것을 이해한다. 잔류 공정 용매로 지칭할 수 있는 상기 잔존 용매는 제거하기 어려울 수 있다. 본 발명자들은, 발라시클로버 및 이의 염산염에 있어서, 이들 잔류 공정 용매, 특히 잔류 공정 알콜이 생성물 내의 화학적 불안정성과 관련 있을 수 있다는 것을 발견하였다. 구체적으로는, 본 발명자들은, 염산발라시클로버 내의 잔류 공정 알콜이, 저장 시, 특히 다습 조건에서 저장시 불순물 9-(2-(N'-포르밀)발레릴옥시)에톡시메틸-2-아미노-1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린(N'-포르밀발라시클로버, 구조식 Ⅱ), 또는 이의 염산염 형성이 증가되는 성향과 상호 관련될 수 있다는 것을 발견하였다.
백분율은, 불순물의 절대량과 관련하여 본 명세서에서 사용하는 경우, 고압 액체 크로마토그래피에 의해 수득된 크로마토그램 상의 상응하는 불순물 피크의 면적 백분율을 의미한다.
구조식 II
Figure 112007005635437-PCT00002
약학 화합물(궁극적으로는 이로부터 제조된 임의의 약학 조성물) 내의 잔류 공정 용매는 치료적 목적에 도움이 되지 환자에게 유해할 수 있다. 전술한 바와 같이, 정부 관리 기관 및 국제 자문 기구가 약학 화합물 내 잔류 (공정) 용매에 대한 규제 및 지침을 공표하였다. 또한, 전술한 바와 같이, API 내의 잔류 공정 용매는 저장 시, 특히 다습 조건에서 저장 시 API가 불순물을 형성하는 성향이 증가된다는 것과 상호 관련될 수 있다.
염산발라시클로버 내의 과잉 잔류 공정 용매는 ICH 지침에 의해 부류 3 용매(한 예로서 이소-프로판올)에 대해 설정된 농도 제한치와 관련하여 정의된다. 따라서, 염산발라시클로버 내의 과잉 공정 알콜은 중량 기준으로 5000 ppm을 초과하는 공정 알콜, 특히 에탄올 및 이소-프로판올을 의미한다. 과잉 잔류 공정 알콜을 함유하는 염산발라시클로버는 중량 기준으로 5000 ppm 이상의 잔류 공정 알콜을 함유하는 염산발라시클로버를 의미한다. 과잉 잔류 공정 알콜을 함유하는 염산발라시클로버는 본 발명의 방법의 실시에 사용하기 위한 바람직한 출발 물질이다.
알콜은 염산발라시클로버의 합성, 후처리 및 정제시 용매로서 사용될 수 있다. 본 발명은, 예를 들어 후처리, 단리 또는 기타 처리 방법, 예컨대 재결정화로부터 잔존하는, 과잉 잔류 공정 알콜, 예컨대 에탄올, n-프로판올 또는 이소-프로판올을 함유하는 결정질 염산발라시클로버의 과잉 잔류 공정 알콜 함량을 감소시키는 방법을 제공한다.
잔류 공정 알콜이 중량을 기준으로 ≥5000 ppm인 경우에 염산발라시클로버가 과잉 잔류 공정 알콜을 함유하는 것으로 간주된다. 잔류 공정 알콜, 특히 과잉 잔류 공정 알콜(5000 ppm 이상의 잔류 공정 알콜)을 함유하는 염산발라시클로버는 임의의 공급원으로부터 유래할 수 있다. 전형적으로, 염산발라시클로버는 알콜 또는 알콜 함유 용매가 사용되는 방법, 예컨대 알콜이 사용되는 결정화 방법으로부터 수득하게 된다. 그러나, 과잉 잔류 공정 알콜을 함유하는 염산발라시클로버는 알콜이 사용되는 합성 방법으로부터 직접 수득할 수 있다. 이러한 경우, 과잉 공정 알콜은 5000 ppm을 초과할 수 있다.
본 발명의 방법은 과잉 잔류 공정 알콜을 갖는 염산발라시클로버의 입자(예컨대, 개별 결정체)를, 바람직하게는 상압(약 750 mmHg 내지 약 765 mmHg)에서 습윤 기체와 접촉시키는(습윤 기체에 노출시키는) 단계를 포함한다.
상기 접촉 공정 중에 염산발라시클로버의 화학적 분해를 유도하거나 촉진시키지 않는 임의의 기체를 사용할 수 있다. 바람직한 기체는 공기이다. 습윤 기체는 약 15% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 더욱 바람직하게는 약 75% 이상의 상대 습도(RH)를 가진다. 상대 습도는 특정 온도 및 압력에서의 기체 중의 실제 수증기압 대 기체 중의 포화 수증기압의 비율(x100)을 의미한다.
상기 접촉은 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도 및 상압에서 수행한다. 상기 접촉은 정적이거나, 동적일 수 있다.
정적 접촉에 있어서, 염산발라시클로버 입자는 정지 상태에 있다. 즉, 이들을 기계적으로, 또는 다른 방식으로 진탕시키거나 교반하지 않는다. 정적 접촉은, 예를 들어 트레이 상에, 바람직하게는 박층으로 지지되어 있는 과잉 잔류 공정 알콜을 갖는 염산발라시클로버의 입자를 적절한 밀폐 공간, 예컨대 항습 챔버 내에서 습윤 기체와 접촉시켜 수행할 수 있다.
동적 접촉에 있어서, 염산발라시클로버의 입자는 습윤 기체와 접촉하면서 기계적 교반 또는 기타 교반에 의해 유도된 동적 상태에 있다. 기계적 교반은, 예를 들어 습윤 기체가 통과하는 리본형 배합기에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 과잉 잔류 공정 알콜을 갖는 염산발라시클로버가 유동층 장치 내에서 습윤 기체와 접촉시키며, 상기 장치 내에서 염산발라시클로버는 습윤 기체에 의해 유동화된다. 유동층 장치는 당업계에 공지되어 있다. 적합한 유동층 장치의 한 예로는 Retsch 모델 TG-100이 있다.
잔류 공정 알콜, 특히 과잉 잔류 공정 알콜을 갖는 염산발라시클로버는 잔류 공정 알콜을 5000 ppm 미만, 바람직하게는 약 1000 ppm 이하로 감소시키기에 충분한 접촉 시간 동안 습공기와 접촉시킨다. 당업자는 잔류 공정 알콜 또는 초기에 존재한 잔류 공정 알콜의 양, 염산발라시클로버 입자 크기, 및 습윤 기체의 습도와 같은 인자를 고려하여 통상적인 실험에 의해 접촉 시간을 최적화하는 방법을 알고 있다. 과잉 잔류 공정 알콜의 초기량이 많을수록, 염산발라시클로버의 입자는 커지고, 습윤 기체의 습도가 낮을수록, 일반적으로 접촉 시간은 길어진다. 과잉 잔류 공정 알콜의 초기량이 적고 습윤 기체의 습도가 높을수록, 일반적으로 접촉 시간은 짧아진다.
본 발명의 방법에 의해, 염산발라시클로버 내의 과잉 잔류 공정 알콜은 < 5000 ppm, 바람직하게는 약 1000 ppm 이하로 감소하게 된다. 염산발라시클로버 내의 알콜은 당업계에 공지된 임의의 수단, 예컨대 기체 크로마토그래피(GC)에 의해 측정할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 처리된 염산발라시클로버는 다습 조건(>50% RH)에서의 저장 시, 특히 25℃ 및 60% RH, 또는 더욱 특히는 40℃ 및 75% RH에서 3 개월 이상 저장하였을 경우의 N'-포르밀염산발라시클로버(이하, N'-포르밀발라시클로버로 약칭함)의 형성 또는 축적에 대해 안정성이 있다(즉, 상대적으로 이의 형성에 저항성이 있다). N'-포르밀발라시클로버의 양(HPLC에 의해 측정)이, 어떠한 경우라도 약 0.1 면적% 이하, 바람직하게는 약 0.07 면적% 이하로 유지되면서, 약 3 개월 동안 저장 시 실질적으로 불변하거나, 이의 초기값의 175% 이하, 바람직하게는 약 166% 이하로 증가하는 경우, 염산발라시클로버는 다습 조건에서 저장시 N'-포르밀발라시클로버의 형성에 대해 안정적이다. 염산발라시클로버가 약 0.1 면적% 미만의 N'-포르밀발라시클로버를 함유한다면, 실질적으로 N'-포르밀발라시클로버가 없는 것으로 간주한다.
발라시클로버 내의 불순물, 특히 N'-포르밀발라시클로버는 고압 액체 크로마토그래피에 의해 측정할 수 있다. 상기 크로마토그래피 방법은 역상 칼럼 Inertsil ODS-3V 5 μm 150x4.6 mm (GL Sciences, Cat. No. 5020-01731)와 같은 적합한 크로마토그래피 칼럼을 사용한다. 용리액으로는 아세토니트릴(27%), 및 0.05% 인산(물 1 L 중 85% H3PO4 0.5 g)을 함유하는 물(73%)이 바람직하다. 약 0.1 mL/min의 유속이 분리에 적합하다. 상기 칼럼 온도는 실온, 바람직하게는 약 25℃일 수 있다. 검출기로는 200-600 nm의 범위, 바람직하게는 약 210 nm에서 작동하는 UV-분광 광도계가 사용될 수 있다. 주입 (샘플) 부피는 약 50μL이다. 상기 샘플을 칼럼으로 로딩하는 데 사용되는 희석액은, 예를 들어 상기 용리액일 수 있다.
염산발라시클로버는 바이러스성 감염, 특히 허피스 바이러스 군에 의해 유발되는 감염으로 고통받는 환자 치료에 유용한 다양한 약학 조성물 및 제형으로 제형화될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 I 형, II 형, IV 형, V 형, VI 형 또는 VII 형 중 하나 이상의 형태로 염산발라시클로버를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 활성 성분(들) 이외에, 본 발명의 염산발라시클로버 약학 조성물은 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 부형제를 다양한 목적으로 상기 조성물에 첨가하게 된다.
희석액은 고형 약학 조성물의 부피(bulk)를 증가시키고, 상기 조성물을 함유하는 약학 제형을 환자 및 간호인이 취급하기에 보다 용이하게 할 수 있다. 고형 조성물을 위한 희석액으로는, 예를 들어 미정질 셀룰로스(예컨대, AVICEL®), 초미립 셀룰로스, 락토스, 전분, 전호화전분(pregelatinized starch), 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 제2 인산칼슘 이수화물, 제3 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예컨대, Eudragit®), 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크를 들 수 있다.
정제와 같은 제형으로 압착되는 고형 약학 조성물은 압축 후 활성 성분 및 기타 부형제의 결합을 돕는 기능을 포함하는 부형제를 포함할 수 있다. 고형 약학 조성물을 위한 결합제로는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예컨대, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아 고무, 수소화 식물성유, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스(예컨대, KLUCEL®), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(예컨대, METHOCEL®), 액체 글루코스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예컨대, KOLLIDON®, PLASDONE®), 전호화전분, 알긴산나트륨 및 전분을 들 수 있다.
환자 위에서의 압착된 고형 약물 조성물의 분해 속도는 상기 조성물에 붕해제를 첨가하여 증가시킬 수 있다. 붕해제로는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(예컨대, Ac-DI-SOL®, PRIMELLOSE®), 콜로이드 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨(croscarmellose sodium), 크로스포비돈(예컨대, KOLLIDON®, POLYPLASDONE®), 구아 고무, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로스, 전호화전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예컨대, EXPLOTAB®) 및 전분을 들 수 있다.
활택제를 첨가하여 비압착된 고형 조성물의 흐름 특성을 개선하고 투약 정확성을 개선할 수 있다. 활택제로서 작용할 수 있는 부형제로는 콜로이드 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로스, 전분, 탈크 및 제3 인산칼슘을 들 수 있다.
정제와 같은 제형을 분말 조성물의 압착에 의해 제조하는 경우, 상기 조성물은 펀치 및 다이로부터 압력을 받게 된다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이 표면에 부착하는 경향을 가지며, 이는 생성물에 함몰부 및 기타 표면 불규칙성을 유발시킬 수 있다. 윤활제를 상기 조성물에 첨가하여 접착력을 감소시키고 다이로부터 생성물을 용이하게 이탈시킬 수 있다. 윤활제로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물성유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 파마레이트, 스테아르산, 탈크 및 아연 스테아레이트를 들 수 있다.
향미제 및 조미료를 사용하여 제형이 환자의 입맛에 더 맞도록 할 수 있다. 본 발명의 조성물 중에 포함될 수 있는 약학적 생성물을 위한 일반 향미제 및 조미료로는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산 에틸 말톨 및 타르타르산을 들 수 있다.
또한, 조성물은 약학적으로 허용가능한 착색제를 사용하여 착색함으로써 이들의 외관을 개선하고/하거나 제품 및 단위 투여량 수준을 환자가 용이하게 확인하도록 할 수 있다.
부형제 및 사용량의 선택은 해당 분야의 표준 방법 및 참조 작업의 경험 및 고찰을 바탕으로 제형 전문가에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 고형 조성물로는 분말, 과립, 응집체 및 압착 조성물을 포함한다. 상기 투약은 경구, 협측, 직장, 비경구(피하, 근육 내 및 정맥 내 투여 포함), 흡입 및 안구 투여에 적합한 투약을 포함한다. 어떠한 경우라도 가장 적합한 경로는 치료되는 증상의 성질 및 심각성에 의존하게 되지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구이다. 투약량은 편리하게는 단위 제형으로 제공되며, 약학 분야에 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
제형으로는 정제, 분말, 캡슐, 좌약, 샤세이(sachet), 트로키 및 로젠지뿐만 아니라, 액체 시럽, 현탁액 및 엘릭서를 들 수 있다. 본 발명의 특히 바람직한 제형은 정제이다.
정제, 캡슐, 로젠지 및 기타 단위 제형은, 바람직하게는 약 50 mg 내지 약 300 mg, 더욱 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 200 mg의 투여량의 모다피닐을 함유한다.
발라시클로버(VALTREX®)의 현 시판 형태는 500 mg 발라시클로버에 상응하는 염산발라시클로버, 및 불활성 성분인 카르나우바 왁스, 콜로이드 이산화규소, 크로스포비돈, FD&C Blue No. 2 Lake, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 미정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 80, 포비돈 및 이산화티탄을 함유한다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 예시될 수 있다.
실시예 1
이소프로판올/물로부터 결정화되고 약 6000 ppm의 과잉 잔류 공정 용매를 함유하는 염산발라시클로버(약 10 g)를 습기류(약 80% RH) 중에서 약 4 시간 동안 약 40℃의 유동층 건조기 내에서 건조시켰다. 건조 후, 상기 처리된 물질은 약 300 ppm 미만의 잔류 공정 용매 및 약 9 중량%의 물을 함유하였다.
실시예 2
약 1700 ppm의 잔류 용매 이소프로판올을 함유하는 염산발라시클로버의 샘플(샘플 X)을 2개의 부분으로 분할하였다. 한 부분은 본 발명의 방법으로 처리하였고, 이 처리 후에 500 ppm 미만의 잔류 이소프로판올을 함유하였다(샘플 Y). 샘플 Y, 및 샘플 X의 미처리 부분을 대략 동등한 2개의 부분으로 각각 분할하였다. 각 샘플의 한 부분을 25℃ 및 60% RH에서 3 개월 동안 저장하고, 각 샘플의 다른 하나를 40℃ 및 75% RH에서 3 개월 동안 저장하였다. 저장 후, 각 4개 부분 내의 N'-포르밀발라시클로버의 양을 HPLC로 측정하였다. 결과를 하기에 나타내었다.
회분 번호 잔류 용매(ppm) N'-포르밀발라시클로버 수준(면적%)
T=0 T=3 개월, 25℃, 60% 습도 T=3 개월, 40℃, 75% 습도
X 1671 0.05 0.08 0.15
Y 497 0.03 0.03 0.05

Claims (19)

  1. 다습 조건에서 저장 시 N'-포르밀발라시클로버의 형성에 대해 안정성이 있는 염산발라시클로버.
  2. 제1항에 있어서, 다습 조건에서의 저장이 약 25℃ 및 60% RH에서의 저장인 염산발라시클로버.
  3. 제2항에 있어서, 저장 기간은 약 3 개월이고, 발라시클로버 내의 N'-포르밀발라시클로버의 양은 상기 저장 기간 중에 실질적으로 불변하는 것인 염산발라시클로버.
  4. 제1항에 있어서, 다습 조건에서의 저장이 약 40℃ 및 약 75% RH에서의 저장인 염산발라시클로버.
  5. 제1항에 있어서, 다습 조건에서의 저장 기간은 약 3 개월이고, 상기 저장 기간 중의 발라시클로버 내의 N'-포르밀발라시클로버의 양은 상기 저장 기간 중 이의 초기값의 약 166% 이하로 증가하는 것인 염산발라시클로버.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 저장 후 N'-포르밀발라시클로버의 양이 약 0.1% 이하인 염산발라시클로버.
  7. 제1항 또는 제6항에 있어서, 저장 후 N'-포르밀발라시클로버의 양이 약 0.07% 이하인 염산발라시클로버.
  8. 다습 조건에서 저장 시 N'-포르밀발라시클로버의 형성에 대해 안정성이 있는 염산발라시클로버의 제조 방법으로서, 과잉 잔류 공정 알콜을 함유하는 염산발라시클로버를 상압에서 습윤 기체와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 습윤 기체가 습공기인 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 습윤 기체의 상대 습도가 약 15% 이상인 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 습윤 기체의 상대 습도가 약 50% 이상인 방법.
  12. 제9항 또는 제11항에 있어서, 습윤 기체의 상대 습도가 약 75% 이상인 방법.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 접촉은 정적 접촉인 방법.
  14. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 접촉은 동적 접촉인 방법.
  15. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 접촉은 유동층 장치 내에서 수행하는 것인 방법.
  16. 다습 조건에서의 저장 시 N'-포르밀발라시클로버의 형성에 대해 안정성이 있는 염산발라시클로버 및 약학적으로 허용가능한 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 다습 조건에서의 저장이 25℃ 및 60% RH에서의 저장인 약학 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 다습 조건에서의 저장이 약 45℃ 및 약 75% RH에서의 저장인 약학 조성물.
  19. 약학적으로 허용가능한 하나 이상의 부형제 및 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 염산발라시클로버를 포함하는 약학 조성물.
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