PT806943E

PT806943E - Comprimidos de valaciclovir contendo dioxido de silicio coloidal

Info

Publication number: PT806943E
Application number: PT96900626T
Authority: PT
Inventors: Barry Howard Carter; Lloyd Gary Tillman
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1995-01-20
Filing date: 1996-01-19
Publication date: 2000-08-31
Also published as: HU226131B1; UY25778A1; CA2210891C; NO973327L; CN1494898A; BG63187B1; CZ296514B6; CN1313081C; AP666A; KR19980701524A; CA2210891A1; CN1131026C; EP0806943B1; PL185307B1; FI973062A0; AU710823B2; DK0806943T3; SK96497A3; CN1179100A; NO311488B1

Description

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DESCRIÇÃO

"COMPRIMIDOS DE VALACICLOVIR CONTENDO DIÓXIDO DE SILÍCIO COLOIDAL" A presente invenção refere-se a um comprimido do fármaco antiviral valaciclovir. O composto 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanina, também conhecido como aciclovir, possui uma potente actividade antiviral e é largamente utilizado no tratamento e na profilaxia de infecções virais em seres humanos, em particular de infecções causadas pelo grupo de vírus de herpes (cfr. por exemplo Schaeffer et al., Nature, 272, 583-585 (1978), UK-A--1523865, US-A-4.199.574). No entanto, o aciclovir é fracamente absorvido no tracto gastrointestinal após administração oral e esta reduzida biodisponibilidade significa que pode ser necessário administrar doses elevadas múltiplas do fármaco oral, em especial para o tratamento de vírus ou de infecções menos sensíveis a fim de alcançar e manter níveis antivirais eficazes no plasma.

Verificou-se que o éster de L-valina do aciclovir (L-valinato de 2-[(2-amino-l,6-di-hidro-6-oxo-9-purinil)-metoxi]etilo) (em seguida referido como valaciclovir) possui uma biodisponibilidade muito melhorada retendo ao mesmo tempo as propriedades antivirais do aciclovir. Uma forma preferida deste composto é o respectivo sal cloridrato que é aqui referido com cloridrato de valaciclovir. 0 valaciclovir e os seus sais, incluindo o cloridrato, são dados a conhecer em US--A-4.957.924 (cfr. em particular o exemplo 1B) e Beauchamp et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3), 157-164 (1992) (cfr. em particular a pág. 162 coluna 1) . São também dados a conhecer em geral comprimidos de aciclovir em US-A-4.957.924 e EP-A-0308065. 1 % 5*

Durante o desenvolvimento de uma formulação de comprimidos contendo uma elevada proporção de valaciclovir, foram encontradas dificuldades para a obtenção de comprimidos de dureza e friabilidade suficientes para o manuseamento farmacêutico e para revestimento com película.

Se o comprimido é demasiado friável, abrirá fendas ou partir-se-á durante a embalagem e o transporte. A Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) n.° 23, 1995, pág. 1981 na monografia 1216 requer que os comprimidos farmacêuticos tenham uma friabilidade que não seja superior a 1 %. Se o comprimido é demasiado brando, fragmentar-se-á durante o revolvimento no recipiente do revestimento com película.

No manual de referência 'Problem Solver' (compilado por EMC Corporation) nas páginas 8 e 9, as soluções para a reduzida dureza dos comprimidos são dadas entre outras como um aumento da força de compressão aplicada para formar o comprimido ou na redução da proporção de lubrificante na formulação do comprimido.

Foram tentados o aumento da dureza e a redução da friabilidade dos comprimidos de valaciclovir por aumento da força de compressão, pela redução da proporção do lubrificante e pelo aumento da proporção do aglomerante, mas verificou-se em cada caso que não foi possível produzir de modo prático um comprimido não friável e de dureza suficiente.

Para além disso, foram encontradas fissuras em alguns comprimidos como resultado do aumento da força de compressão. Adicionalmente, o valaciclovir tem propriedades de 'adesão' que provocam uma aderência aos punções de compressão e por conseguinte torna-se necessário uma boa lubrificação. É em consequência difícil reduzir a proporção de lubrificante sem causar a aderência dos comprimidos. Para além disso, o tempo de desintegração do comprimido de valaciclovir é também bastante longo e portanto qualquer possível solução para o problema da 2 V.

u.

dureza e da friabilidade não deve ter um efeito inconveniente substancial no tempo de desintegração ou na lubrificação (medida pela força de ejecção) da formulação de comprimido.

Em Zhonggus Yiyao Giongye Zazhi (1992), 23(8), 350-1 (Yuan et al.) adiciona-se sílica em pó a comprimidos de ibuprofeno como anti-aderente para evitar a aderência da formulação às faces dos punções (um problema particular associado com o ibuprofeno em climas de humidade elevada, tais como a China). Descreve-se que a dureza e o tempo de desintegração melhoram, mas não há qualquer menção ao efeito sobre a força de ejecção. Utilizou-se também microcelulose.

Em Pharmazie (1981), 36 (i), 34-4 (Ionchev et al.) descreve-se a optimização de comprimidos de noramidopirina que implica vários excipientes incluindo celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal (Aerosil - marca registada). A adição de Aerosil provoca um aumento substancial na friabilidade do comprimido (comparem-se os Exemplos 6 e 7) . Em Farmatsiya vol. 35, n.° 4, 1986, págs. 25-8 (Strel'tsova et al.) relata-se que a friabilidade e a facilidade de movimentação de comprimidos de celanide aumentaram 1,8 vezes quando se adicionaram 0,2 % de Aerosil.

Em J. Pharm. Pharmacol. 1985, 37:193-195 (Esezebo) refere--se a um comprimido de 500 mg de paracetamol em que se adicionaram vários excipientes incluindo Aerosil (isto é, dióxido de silício coloidal). O comprimido, no entanto, não continha uma carga celulósica extracelular.

Nenhuma das referências da técnica anterior citadas refere um comprimido de valaciclovir com uma elevada carga do fármaco que contenha a combinação de uma carga celulósica extragranular e dióxido de silício coloidal para evitar a fissuração sob tensão e para proporcionar um comprimido robusto viável comercialmente que possa ser revestido por uma película. 3 ι

É um objecto da presente invenção proporcionar uma formulação robusta de comprimido de valaciclovir e dos seus sais que pode ser revestida por película e que pode proporcionar de modo consistente comprimidos que possuem uma friabilidade que não é superior a 1 %, uma dureza de pelo menos 9 kP e uma força de ejecção que não é superior a 1000 newtons (1 kN) . A dureza do comprimido deve ser tal que não apenas tenha uma força de esmagamento aceitável (por medição do valor de kP) , mas também que o comprimido não se quebre durante o revolvimento. É ainda um objecto adicional preferido da presente invenção proporcionar uma formulação robusta que é capaz de proporcionar de modo consistente comprimidos substancialmente isentos de fissuras.

Os requerentes desenvolveram um método eficaz para ultrapassar os dois problemas anteriores de friabilidade e de dureza, o qual envolve a utilização extragranular de dióxido de silício coloidal e de uma carga celulósica na formulação do comprimido. O Handbook of Pharmaceutical Excipients 1994 nas págs. 253-256 não menciona o dióxido de silício coloidal como um agente para melhorar a dureza dos comprimidos. Também The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (terceira edição), por Lachman, Lieberman e Kanig, não menciona o dióxido de silício coloidal para este tipo de utilização.

Deste modo, num primeiro aspecto da presente invenção proporciona-se um comprimido que compreende pelo menos 50 % p/p de valaciclovir ou de um seu sal presente no interior dos grânulos do comprimido, um agente de carga celulósico, um aglomerante, um lubrificante e 0,05 % a 3 % p/p de dióxido de silício coloidal, estando o lubrificante, o dióxido de silício 4

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L· coloidal e pelo menos uma porção do agente de carga celulósico presentes extragranularmente, em que a friabilidade do comprimido não ultrapassa 1 %, a dureza é de pelo menos 9 kP e a força de ejecção não é superior a 1000 newtons.

Um comprimido desta formulação que contém 0,05 % a 3 % p/p de dióxido de silício coloidal e um agente de carga celulósico é robusto e tem uma friabilidade e uma dureza substancialmente melhoradas. Para além disso, estas propriedades melhoradas são alcançadas mantendo simultaneamente um tempo de desintegração satisfatório e propriedades de lubrificação, mesmo quando a formulação é misturada sob um elevado esforço de cisalhamento. É possível preparar deste modo, em virtude da presente invenção, um comprimido excelente que proporciona aciclovir numa forma altamente biodisponivel.

De preferência o tempo de desintegração do comprimido não é superior a 30 minutos, de modo especialmente preferido não é superior a 25 minutos e de modo muito especialmente preferido não é superior a 20 minutos. A força de ejecção não deve ser superior a 1000 N, de preferência não mais de 800 N e de modo especialmente preferido ainda não mais de 500 N para comprimidos preparados por compressão com 10 a 30 kN, de preferência com 10 a 20 kN. O valaciclovir ou um seu sal são doravante referidos em geral como o 'ingrediente activo' ou o 'fármaco'. A Farmacopeia dos Estados Unidos (U.S. Pharmacopoeia) de 1994 descreve o dióxido de silício coloidal (na respectiva monografia) como: uma sílica submicroscópica fumada preparada pela hidrólise em fase de vapor de um composto de sílica.

De preferência o dióxido de silício coloidal está presente em quantidades de 0,05 % a 1 % p/p da formulação total, de modo especialmente preferido de 0,1 % a 1 % p/p e de um modo muito 5 especialmente preferido de 0,1 % a 0,5 %. Os requerentes verificaram que o Aerosil (marca registada) e o Cab-o-Sil (marca registada) são muito adequados. O conteúdo de fármaco no comprimido é de pelo menos 50 % p/p, de preferência de 60 % a 90 % p/p, de modo especialmente preferido de 65 % a 85 % p/p e de modo muito especialmente preferido de cerca de 80 % p/p. De preferência a densidade a granel (após batimento) é de 0,1 a 0,9 g/cm3, de modo especialmente preferido de 0,3 a 0,7 g/cm3, de modo mais especialmente preferido de 0,34 a 0,66 g/cm3 e de modo muito especialmente preferido de 0,4 a 0,6 g/cm3. De modo adequado o fármaco é cloridrato de valaciclovir, de preferência apresentando-se sob forma cristalina anidra incluindo substancialmente um padrão de espaçamento d (derivado de difracção de raios X de pó) do modo seguinte: padrão de espaçamento d (em ângstrõms): 10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0, 06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0, 03, 5, 37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± 0,02, 3,32 ± 0,02, 2,91 0,02, 2,77 ± 0,02.

Doravante, por "forma cristalina anidra", de acordo com a presente invenção, pretende-se significar uma forma cristalina que tem substancialmente o mesmo padrão de difracção de raios X de pó semelhante ao apresentado nas figuras 1 a 3 ou que tem substancialmente o mesmo padrão de espaçamento d como o definido atrás.

De preferência a pureza da forma cristalina em qualquer lote do fármaco em questão de cloridrato de valaciclovir cristalino anidro utilizado para comprimidos de valaciclovir é de pelo menos 70 %, de preferência de pelo menos 80 %, de modo especialmente preferido de pelo menos 90 % e de modo muito especialmente preferido de pelo menos 95 % de cloridrato de valaciclovir cristalino anidro (conforme caracterizado atrás). 6

t

Num método alternativo para a medição da pureza da forma cristalina, uma vez que a forma cristalina anidra do cloridrato de valaciclovir não contém substancialmente água de hidratação, pode ser medido o nível de outras formas hidratadas de cloridrato de valaciclovir em qualquer lote de fármaco utilizado para comprimidos pelo conteúdo de água de hidratação. De preferência qualquer lote do fármaco em questão de cloridrato de valaciclovir cristalino anidro não contém mais de 3 % p/p, de preferência não mais de 2 % p/p, de modo especialmente preferido não mais de 1 % p/p e de modo muito especialmente preferido não mais de 0,5 % p/p de água de hidratação.

Este conteúdo de água de hidratação é medido pelo método de Karl Fischer que é bem conhecido na técnica e se encontra descrito na Farmacopeia dos Estados Unidos de 1990 às páginas 1619-1621 e na Farmacopeia Europeia, segunda edição (1992), parte 2, fascículo dezasseis EM V. 3.5.6-1. 0 agente de carga é uma carga celulósica e está pelo menos em parte presente extragranularmente, o que mitiga a tensão de fissuração do comprimido. Verifica-se que uma formulação de comprimido da presente invenção incluindo dióxido de silício coloidal e um agente de carga extracelular celulósico (tal como celulose microcristalina) tem um efeito sinergístico e é particularmente boa e robusta no que se refere a que os comprimidos de valaciclovir podem ser preparados de modo consistente com uma dureza aceitável sem introduzir fissuras de tensão mesmo sob uma força de compressão elevada.

De acordo com um aspecto preferido da presente invenção, proporciona-se um comprimido que compreende pelo menos 50 % p/p de valaciclovir ou de um seu sal, um aglomerante, um lubrificante, 0,05 % a 3 % p/p de dióxido de silício coloidal e 3 a 30 % de um agente de carga celulósico; em que o valaciclovir ou o seu sal está presente no interior dos grânulos do comprimido, o lubrificante, o dióxido de silício coloidal e pelo menos uma porção do agente de carga celulósico 7 t estão presentes extragranularmente; em que a friabilidade do comprimido não ultrapassa 1 %, a dureza é de pelo menos 9 kP e a força de ejecção não é superior a 1000 newtons.

De preferência o agente de carga celulósico é celulose microcristalina (p. ex. Avicel); e está de preferência presente numa quantidade de 5 a 15 % p/p, de modo especialmente preferido de cerca de 10 % p/p. A dimensão da partícula do agente de carga celulósico é de preferência de 20 a 300 μιη, de modo especialmente preferido de 30 a 200 μιη e de modo mais especialmente preferido de 50 a 100 μιη. O aglomerante serve, por exemplo, para ligar em conjunto as partículas primárias e secundárias e para melhorar a dureza do comprimido. De preferência o aglomerante está presente numa quantidade de 1 % a 5 % p/p, de modo especialmente preferido de 2 % a 4 % p/p, e é de modo adequado um aglomerante não baseado em amido, tal como metilcelulose ou de modo especialmente preferido povidona. O grau de povidona é com vantagem K30 e de modo especialmente preferido K90. O aglomerante, como seja a povidona, pode ser dissolvido no solvente de granulação (tal como água) antes de ser adicionado ao fármaco, mas de preferência é adicionado (pelo menos em parte) a seco ao fármaco e aos outros excipientes e em seguida adiciona-se a solução de granulação (como seja povidona em água). O lubrificante está de modo adequado presente numa quantidade de 0,1 % a 2,0 % p/p, de preferência de 0,1 % a 1,0 % p/p. Se bem que sejam adequados lubrificantes tais como talco ou laurilsulfato de sódio, de preferência o lubrificante é um derivado estearato, de modo especialmente preferido um estearato de um metal alcalinoterroso, tal como estearato de magnésio. As quantidades mencionadas anteriormente aplicam-se ao estearato e estão presentes de modo ideal numa quantidade de 0,3 % a 0,6 % p/p. 8

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Se bem que o valaciclovir seja muito solúvel, em especial na sua forma de sal, é preferível que esteja presente um agente de desintegração na formulação do comprimido, de modo adequado numa quantidade de 0,5 a 20 % p/p, de modo especialmente preferido de 0,5 % a 7,0 % p/p. O agente de desintegração está com vantagem presente no interior dos grânulos do comprimido e pode ser adicionado antes ou depois do aglomerante. Podem ser utilizados como agentes de desintegração argilas, tais como caulino, bentonite ou Veegum (marca registada) e celuloses tais como celulose microcristalina ou croscarmelose sódica, p. ex. Ac-Di-Sol (marca registada). De preferência utiliza-se um desintegrante não iónico tal como crospovidona. De preferência a crospovidona está presente numa quantidade de 0,5 % a 7,0 % p/p, de modo especialmente preferido de 2 a 5 % p/p e de preferência uma porção está presente intragranularmente.

Um aspecto adicional da presente invenção proporciona um processo para a preparação de um comprimido que contém pelo menos 50 % p/p de valaciclovir ou de um seu sal, um aglomerante, um agente de carga celulósico, um lubrificante e 0,05 a 3,0 % p/p de dióxido de silício coloidal; em que a dureza do comprimido é de pelo menos 9 kP, a friabilidade não é superior a 1 % e a força de ejecção não é superior a 1000 N; processo este que compreende a formação dos grânulos que contêm valaciclovir ou um seu sal e em seguida a mistura do lubrificante, do dióxido de silício coloidal e de pelo menos uma porção do agente de carga celulósico com os referidos grânulos.

De preferência o referido processo compreende a formação de grânulos por mistura do referido valaciclovir ou sal, opcionalmente de um aglomerante ou uma porção deste e opcionalmente de uma porção de um agente de carga celulósico; a granulação com uma solução de granulação de modo a formar grânulos ou a dissolução do aglomerante ou de uma porção na solução de granulação antes de a adicionar ao valaciclovir; a secagem dos grânulos; a mistura dos grânulos com o 9 ? lubrificante, ο dióxido de silício coloidal e o agente de carga celulósico ou uma sua porção; e em seguida a compressão da mistura resultante de modo a formar um comprimido.

Um aspecto preferido da presente invenção proporciona um processo para a preparação de um comprimido que compreende pelo menos 50 % p/p de valaciclovir ou de um seu sal, um aglomerante, um lubrificante, 0,05 a 3 % p/p de dióxido de silício coloidal e 3 a 30 % p/p de um agente de carga celulósico; em que a dureza do comprimido é de pelo menos 9 kP, a friabilidade não é superior a 1 % e a força de ejecção não é superior a 1000 N; processo este que compreende a formação de grânulos por mistura do valaciclovir ou do seu sal, opcionalmente de um aglomerante ou de uma sua porção e opcionalmente de uma porção de um agente de carga celulósico; a granulação com uma solução de granulação de modo a formar grânulos ou a dissolução do aglomerante ou de uma sua porção na solução de granulação antes de adicionar ao valaciclovir; a secagem dos grânulos; a mistura dos grânulos com o lubrificante, o dióxido de silício coloidal e pelo menos uma porção do agente de carga celulósico; e em seguida a compressão da mistura resultante de modo a formar um comprimido. 0 dióxido de silício coloidal pode ser misturado em primeiro lugar com o lubrificante, de preferência um derivado estearato (p. ex. estearato de magnésio) antes de ser misturado com os grânulos ou pode ser adicionado separadamente do lubrificante. Quando o lubrificante é um derivado estearato, de preferência a proporção entre o estearato e o dióxido de silício coloidal é de 1:1 a 10:1, de modo especialmente preferido de 1:1 a 3:1. A presente invenção proporciona também um comprimido (conforme descrito anteriormente) para utilização em terapia médica, p. ex. no tratamento de uma doença virai num animal, p. ex. num mamífero, como seja um ser humano. 0 composto é útil em especial para o tratamento de doenças causadas por vários vírus 10

L-Cj de ADN, tais como as infecções de herpes, por exemplo, herpes simples 1 e 2, varicela zoster, citomegalovírus, vírus de Epstein-Barr ou vírus de herpes 6 humano (HHV-6) bem como de doenças causadas por hepatite B. O composto activo pode também ser utilizado para o tratamento de papiloma ou de infecções por vírus de verrugas e pode para além disso ser administrado em combinação com outros agentes terapêuticos, por exemplo com zidovudina, a fim de tratar infecções associadas a retrovírus, em particular infecções por HIV.

Para além da sua utilização na terapia médica humana, o composto activo pode ser administrado a outros animais para o tratamento de doenças por vírus, p. ex. a outros mamíferos. A presente invenção proporciona também a utilização do composto activo na preparação de um comprimido da presente invenção para o tratamento de infecções por vírus.

Um comprimido da presente invenção pode ser administrado por qualquer via apropriada para a condição que se pretende tratar, mas a via preferida de administração é a oral. Se bem que os comprimidos em geral estejam incluídos no âmbito da presente invenção, por exemplo um comprimido dispersível ou mastigável, de preferência o comprimido é um comprimido para deglutir, de modo especialmente preferido um comprimido para deglutir revestido por uma película. Deverá notar-se no entanto que a via preferida pode variar com, por exemplo, o estado do sujeito a tratar.

Para cada uma das utilidades e indicações anteriormente indicadas, as quantidades necessárias do ingrediente activo (conforme anteriormente definido) dependerão de vários factores incluindo a gravidade do estado a tratar e a identidade do sujeito e serão em última instância ao critério do médico ou do veterinário assistente. Em geral, no entanto, para cada uma dessas utilidades e indicações, uma dose eficaz adequada deverá situar-se entre os limites de 1 a 150 mg por quilograma de peso 11

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u, K t corporal do sujeito a tratar por dia, de preferência entre os limites de 5 a 120 mg por quilograma de peso corporal por dia (a menos que seja dada indicação em contrário, todos os pesos da ingrediente activo são calculados com respeito à base livre do valaciclovir). A dose pretendida é de preferência apresentada sob a forma de uma, duas, três ou quatro ou mais sub-doses administradas a intervalos apropriados ao longo do dia. Estas sub-doses podem ser administradas em formas de dosagem unitárias, por exemplo, contendo 50 a 2000 mg, de preferência 250, 500, 1000 ou 2000 mg do ingrediente activo por forma de dose unitária.

Os seguintes regimes de dosagem são apresentados para guia; tratamento da infecções pelo virus de herpes simples tipos 1 e 2:- dose diária total de 1 ou 2 g administrada a 500 mg duas vezes ao dia ou 1 g duas vezes ao dia durante 5 a 10 dias; supressão de infecções por vírus de herpes simples tipos 1 e 2:- dose diária total de 250 mg a 1 g durante um a dez anos (dependendo do doente); tratamento de infecções pelo vírus de varicela zoster (por exemplo zona)dose diária de cerca de 3 g administrada a 1 g três vezes ao dia durante sete dias; supressão de infecções por citomegalovírus:- dose diária total de cerca de 8 g administrada a 2 g 4 vezes ao dia. Para doentes com transplantes, esta dose diária é administrada durante três a seis meses no decurso do período de risco; e para doentes positivos para HIV a referida dose diária é administrada como normalmente indicado para melhorar a qualidade de vida, por exemplo durante dois anos ou mais.

Os resultados preliminares indicam actualmente que o valaciclovir pode ser utilizado na supressão eficaz de herpes genital recorrente a uma dose diária de desce 200 mg a 1000 mg durante um período eficaz de tratamento. As dosagens mais prováveis são 250 mg, 500 mg ou 1000 mg. 0 cloridrato de valaciclovir foi preparado conforme se descreve em seguida: 12 p ^^

Exemplo 1 A. L-Valinato de 2-[(2-amino-l,6-di-hidro-6-oxo-9H-purinil--9)metoxi]etil-N-[(benziloxi)carbonilo]

Dissolveu-se CBZ-L-valina (170 g) em dimetilformamida (DMF) (750 ml) e arrefeceu-se. Adicionou-se uma solução fria de Ν,Ν-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) (156,7 g) em DMF (266 ml) e agitou-se com arrefecimento Adicionou-se aciclovir (10,1 g) numa única porção e em seguida adicionou-se 4-(dimetilamino)-piridina (9,4 g) mantendo o arrefecimento. A mistura foi agitada a frio de um dia para o outro. Removeu-se em seguida por filtração um precipitado branco do produto secundário. 0 filtrado foi reduzido em volume por destilação sob vácuo e o concentrado foi tratado com água (663 ml) e em seguida aquecido a 70 °C. A suspensão foi arrefecida até 20 °C e filtrada e o sólido foi lavado com água. 0 material bruto e húmido foi em seguida purificado por recristalização a partir de álcool desnaturado (1,2 litros), obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de um sólido cristalino branco húmido (281,5 g). B. Cloridrato de L-valinato de 2-[(2-amino-l,6-di-hidro-6--oxo-9H-purinil-9)metoxi]etilo

Carregou-se L-valinato de 2-[(2-amino-l,6-di-hidro-6-oxo--9H-purinil-9)metoxi]etil-N-[(benziloxi)carbonilo] (175 g) em álcool desnaturado aquoso (335 ml/795 ml) e aqueceu-se até refluxo. A solução foi em seguida arrefecida a 40 °C. A suspensão foi tratada com catalisador de paládio sobre carvão a 5 % (35 g de peso seco húmido a 50 % com água) e em seguida adicionou-se ácido fórmico (30,6 ml a 90 % p/p) no decurso de uma hora. A mistura reaccional foi agitada durante mais uma hora e em seguida fez-se uma segunda carga de ácido fórmico (19,5 ml) e a mistura foi filtrada para remover o catalisador. 0 bolo do filtro foi lavado com álcool desnaturado, os 13

I—Õ filtrados combinados foram tratados com ácido clorídrico concentrado (33,7 ml) e a mistura resultante foi concentrada por destilação sob vácuo.

Adicionou-se em seguida acetona (1295 ml) no decurso de 15 minutos e a suspensão foi agitada durante uma hora antes de se remover o produto por filtração. 0 sólido foi então empapado com acetona (cerca de 530 ml) , refiltrado e seco a 60 °C sob vácuo, tendo-se obtido o composto em epígrafe (1123 g : 81,6 %)

Combinou-se uma amostra de 15 g deste material com álcool desnaturado (cerca de 7 ml), para humedecer, e em seguida aqueceu-se com agitação a 60 °C de um dia para o outro num balão fechado a fim de evitar perda de álcool e manter a humidade da mistura. A mistura foi em seguida seca a 60 °C sob vácuo, tendo-se obtido o produto na forma mórfica pretendida.

Dados físicos

Valor de Karl Fischer : 0,9 % p/p de água. OS padrões de difracção de pó por raios X do produto do Exemplo 1B são apresentados na Figura 1 dos desenhos anexos. Os espaçamentos d e os restantes dados de difracção de raios X são apresentados no Quadro 1. 14 ν Λ V Γ U ^^ Quadro 1 Pico n.° Ângulo Pico padrão de Erro em I/Imáx (graus) (contagem) espaçamento d 0 d (± Â) 1 3, 56 680 24,8 0, 5 24 2 8,62 1151 10,25 0, 08 39 3 9, 42 87 9, 38 0, 07 3 4 10,86 1438 8,14 0, 06 49 5 12,10 835 7, 31 0, 06 28 6 13,22 198 6, 69 0, 05 6 7 14,49 2172 6,11 0, 05 75 8 15,12 455 5, 85 0, 03 15 9 15, 90 352 5, 57 0, 02 12 10 16, 45 1969 5, 38 0,02 68 11 16, 90 744 5,24 0, 02 25 12 17,33 119 5,11 0, 02 4 13 18, 12 1013 4, 89 0, 02 35 14 22,71 1429 4,43 0, 02 49 15 20, 55 256 4,32 0, 02 8 16 21,21 370 4,19 0, 02 12 17 21,83 753 4, 07 0, 02 26 18 22,71 95 3,91 0, 02 3 19 23, 95 2893 3,71 0, 02 100 20 25,10 171 3, 54 0, 02 5 21 26,21 1784 3, 40 0, 02 61 22 26, 89 428 3, 31 0, 02 14 23 27, 08 373 3,29 0, 02 12 24 28, 02 158 3,18 0, 02 5 25 28,27 161 3,15 0, 02 5 26 28, 91 391 3, 09 0,02 13 27 29, 68 191 3,01 0, 02 6 28 30, 55 502 2,92 0, 02 17 29 31,34 110 2, 85 0, 02 3 30 31,58 98 2,83 0, 02 3 31 32,13 597 2,78 0, 02 20 32 32,96 260 2,72 0, 02 8 33 33, 99 344 2,64 0, 02 11 34 34,38 374 2, 61 0, 02 12 35 35,12 141 2, 55 0, 02 4 36 36,78 408 2,44 0, 02 14 37 38, 71 101 2,32 0, 02 3 I/Imáx = (altura do pico/máx. alt. de pico) x 100 15 A amostra de pó utilizada para produzir os anteriores dados de difracção por raios X foi preparada por um método equivalente ao da amostra de pó utilizada para produzir os dados de difracção por raios X do Quadro 2 (em seguida descrito) excepto em que para os dados anteriores se utilizou a seguinte preparação para preparar a amostra de pó. A amostra foi preparada por moagem de uma amostra de 1 g num recipiente de plástico utilizando duas bolas acrílicas durante 5 minutos com um Chemplex Spectromill. As amostras foram em seguida pressionadas contra uma lâmina de vidro até uma espessura de 2 mm. O varrimento de difracção por raios X foi obtido utilizando um difractómetro Scintag PADV em modo de varrimento por degraus a 0,02° por degrau e uma contagem de 10 segundos por degrau. 0 suporte de amostras foi feito rodar a 1 rotação por segundo durante o varrimento. Os ajustes adicionais são os descritos em seguida:

Gerador de raios X: Radiação: Abertura divergente fixa: 45 kV, 40 mA radiação K alfa de cobre 1 mm

Abertura do dispersor incidente: 2 mm

Abertura do dispersor difractado: 0,5 mm

Abertura de recepção: 0,3 mm

Raio do goniómetro: 235 mm

Detector: Cintilação com um monocromador de grafite.

As intensidades de pico são expressas como contagens absolutas do cimo do pico. As unidades de intensidade do registo de difracção de raios X são contagens/s. As contagens absolutas são = contagens/s x tempo de contagem = contagens/s x 10 s. As intensidades de pico no quadro foram corrigidas para o fundo e a contribuição do comprimento de onda de raios X de K 16 Γ u

alfa II de cobre.

Exemplo 2 A. L-Valinato de 2-[(2-amino-l,6-di-hidro-6-oxo-9H-purinil--9)metoxi]etil-N-[(benziloxi)carbonilo]

Dissolveu-se CBZ-L-valina (167 g) em dimetilformamida (DMF) (750 ml) e arrefeceu-se a 0,5 °C. Adicionou-se uma solução fria de Ν,Ν-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) (153,5 g) em DMF (266 ml) e em seguida adicionou-se aciclovir (111,7 g) numa única porção. Adicionou-se em seguida 4-(dimetilamino)-piridína (9,4 g) e mistura foi agitada a frio de um dia para o outro. Removeu-se em seguida por filtração um precipitado branco do produto secundário. Removeu-se parcialmente o solvente por destilação sob vácuo e o concentrado foi tratado com água (663 ml) e em seguida aquecido a 7 0 °C. A suspensão foi arrefecida até 20 °C e filtrada e o sólido foi lavado com água. O material bruto e húmido foi em seguida purificado por recristalização a partir de álcool desnaturado (1,2 litros), obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de um sólido cristalino branco húmido (215,3 g). B. Cloridrato de L-valinato de 2-[(2-amino-l,6-di-hidro-6--oxo-9H-purinil-9)metoxi]etilo

Carregou-se L-valinato de 2-[(2-amino-l,6-di-hidro-6-oxo--9H-purinil-9)metoxi]etil-N-[(benziloxi)carbonilo] (200 g) em álcool desnaturado aquoso (382 ml / 908 ml) e aqueceu-se até refluxo a fim de dissolver os sólidos. A solução foi em seguida arrefecida a 40 °C. A suspensão foi tratada com uma pasta a 50 % p/p de catalisador de paládio sobre carvão a 5 % e água (40 g) e em seguida adicionou-se ácido fórmico (96 % p/p : 32,8 ml) no decurso de uma hora. A mistura reaccional foi agitada durante mais uma hora e em seguida fez-se uma segunda carga de 17 Γ ácido fórmico (20,88 ml) e a mistura foi filtrada para remover o catalisador. O filtrado foi tratado com ácido clorídrico concentrado (38,56 ml) e a mistura resultante foi concentrada por destilação sob vácuo.

Adicionou-se em seguida acetona (1480 ml) no decurso de 15 minutos e a suspensão foi agitada durante uma hora antes de se remover o produto por filtração. 0 sólido foi então empapado com acetona (cerca de 500 ml), refiltrado e seco a 60 °C sob vácuo, tendo-se obtido o composto em epígrafe (137,75 g : 87,6 %)

Combinou-se uma amostra de 10 g deste material com álcool desnaturado (3,5 ml), aqueceu-se com agitação a 60 °C durante várias horas e removeu-se o solvente sob vácuo, tendo-se obtido o produto na forma mórfica pretendida.

Pureza da forma cristalina: A amostra do Exemplo 2 (B) continha mais de 90 % da forma cristalina anidra de valaciclovir.

Os padrões de difracção de pó por raios X do produto do Exemplo 2B são apresentados nas Figuras 2 e 3 dos desenhos anexos, em que:- A Figura 2 é um registo linear do difractograma de raios X; e A Figura 3 á um registo dà raiz quadrada do difractograma de raios X.

Os espaçamentos d e os restantes dados de difracção de raios X são apresentados no Quadro 2. 18

Quadro 2

Pico n.° Ângulo Pico padrão de I/Imáx (graus) (contagem) espaçamento d o (Ã) 1 3, 62 2673 24,40 35 2 7,21 119 12,26 2 3 8, 64 1910 10, 22 25 4 9, 43 180 9, 37 2 5 10,86 2652 8,14 35 6 12,12 734 7,30 10 7 13, 24 615 6, 68 8 8 13, 77 106 6, 42 1 9 14,50 2333 6,11 31 10 15, 14 635 5, 85 8 11 15, 89 511 5, 57 7 12 16, 44 2652 5, 39 35 13 16, 90 1267 5,24 17 14 17,33 475 5,11 6 15 18,13 1648 4,89 22 16 20, 05 2172 4,43 28 17 20, 56 640 4,32 8 18 21,20 1096 4,19 14 19 21,78 2034 4,08 27 20 21,90 1384 4,06 18 21 22, 66 729 3, 92 10 22 23, 94 7621 3,71 100 23 24,39 1624 3, 65 21 24 25,11 967 3, 54 13 25 25, 86 2460 3, 44 32 26 26,21 5127 3, 40 67 27 26, 82 1892 3, 32 25 28 26, 89 1927 3, 31 25 29 27,19 1429 3,28 19 30 27,99 1156 3,18 15 31 28, 35 1076 3, 15 14 32 28, 87 1722 3, 09 23 33 28, 94 1529 3, 08 20 34 29, 62 1274 3, 01 17 35 30, 56 1673 2,92 22 36 31,30 999 2,86 13 37 32,25 2570 2, 77 34 38 33, 04 1376 2, 71 18 39 34,00 1806 2, 63 24 40 34, 45 1225 2, 60 16 41 35, 13 1149 2,55 15 42 36,77 1600 2,44 21 43 38,01 576 2, 37 8 44 38, 76 729 2,32 10 19

Pico n.° Ângulo Pico (graus) (contagem) 45 39, 52 524 46 40, 70 751 47 41,28 870 48 41, 88 686 49 42,47 718 50 43, 40 548 51 44,53 729 rJ L, Γ K- padrão de espaçamento d I/Imáx (Â) 2,28 7 2,22 10 2,19 11 2, 16 9 2,13 9 2,08 7 . 2, 03 10

Os padrões de difracção do produto do Exemplo 2B foram gerados num Difractómetro de Pó de Raios X Automático Phillips PW1800 utilizando um varrimento de 2 a 45 2Θ com intervalos graduais de 0,02 graus e um tempo de integração de 4 segundos por degrau.

Ajustes do gerador: 40 kV, 45 mA, alfa 1,2 de Cu com comprimentos de onda: 1,54060 e 1,54439 Ã; dimensão do degrau, tempo de amostragem: 0,020 graus, 4,00 s, 0,005 graus/s; monocromador utilizado: sim; abertura de divergência: automática (comprimento da amostra irradiada: 10,0 mm); gama do ângulo de pico: 2,000 a 45,000 graus; gama no espaçamento D: 44,1372 a 2,01289 Ã; critério de posição de pico: cimo de dados alisados; gama de largura de cristã de pico: 0,00 a 2,00 graus; significância de pico mínima: 0,75 da intensidade máxima: 7621 cts, 1905,3 cps. A amostra de pó foi preparada do modo seguinte:

Transferiu-se uma porção de 1 g de cloridrato de valaciclovir para um contentor de poliestireno Retsch de 10 ml ref. 31-762 que continha duas bolas acrílicas ref. 26-253 e moeu-se até se obter um pó muito fino utilizando um conjunto de moinho económico Retsch MM2 ajustado a 100 % de potência durante cinco minutos. O pó moído foi voltado a carregar num suporte de amostra Philips PW1811/10 que tinha sido colocado invertido numa superfície perfeitamente lisa (p. ex. como a proporcionada por uma placa de vidro ou por uma placa de metal 20

U, t perfeitamente polida). 0 pó foi em seguida pressionado no suporte, adicionou-se mais pó e pressionou-se até que o suporte ficou cheio. Prendeu-se em seguida uma placa de fundo Philips PW 1811 00 no suporte e todo o conjunto foi em seguida invertido antes de remover a placa de vidro ou metal numa direcção para cima para revelar a superfície lisa da amostra que estava ao nível com a do suporte. A invenção é ilustrada em seguida pelos exemplos que se seguem e pelas propriedades dos comprimidos apresentadas no Quadro 3 seguinte. 21 ν' \

ΐ

Exemplo 3 4 5 Ingredientes mg/ comp. kg/ lote p/p mg/ comp. kg/ lote p/p mg/ comp. kg/ lote p/p Núcleo1 (intra-granuiar): cloridrato de valaciclovir*2 576,5 0,4612 82,0 576,5 0,9916 82,8 576,5 0,4612 82,3 celulose microcristalina (Avicel PH101) 70,0 0, 056 10, 0 70,0 0,1204 10,0 70,0 0,056 10,0 c r o s povi dona 28,0 0,0224 4,0 28,0 0,04816 4,0 28,0 0,0224 4,0 povidona K30 povidona K90 22,0 0,01764 3,1 22,0 0,03784 3,2 22,0 0,01764 3,1 extragranular: celulose micro3-cristalina (Avicel PH101) crospovidona - - - - - - - - - dióxido de silício coloidal (Cab-o-Sil M-5 ®) 2,0 0,00160 0,3 estearato de magnésio 4,0 0,0032 0, 6 - - - 4,0 0,00320 0,6 PESO TOTAL 702,5 0,562 100,0 696, 5 1,198 100,0 700,5 0,5604 100, 0 22

V

t

Exemplo 6 7 Ingredientes mg/ compr. kg/ lote p/p mg/ compr. kg/ lote p/p Núcleo1 (intra-granular): cloridrato de valaciclovir*2 576,5 0,4612 82, 3 576, 5 0,4612 82, 0 celulose microcristalina (Avicel PH101) crospovidona 14,0 0,0112 2,0 14, 0 0,0112 2,0 povidona K30 povidona K90 22, 0 0,01766 3,1 22, 0 0,0176 3,1 extragranular: celulose micro3-cristalina (Avicel PH101) 70, 0 0,05600 10,0 70, 0 0,05600 l·-1 O o crospovidona 14,0 0,01120 2,0 14,0 0,01120 2,0 dióxido de silício coloidal (Cab-o-Sil M-5®) 2,0 0,00160 0, 3 estearato de magnésio 4,0 0,00320 0, 6 4,0 0,00320 0, 6 PESO TOTAL 700, 5 0,5605 100, 0 702,5 0,562 100, 0 Densidade a granel 0,6 g/cm3 após 50 batimentos (forma cristalina anidra); conteúdo de água por Karl Fischer = 0,4. -1' Peso de núcleos por lote: 0,5572 kg para os Exemplos 3, 4 e 5; 0,4900 kg para os Exemplos 6 e 7 2· Factor 1,153 = 100 3' Dimensão média de partícula de cerca de 50 μιη 23 t Γ

Exemplo 8 9 Ingredientes mg/compr. p/p mg/compr. p/p cloridrato de valaciclovir* 615 65, 80 615 65, 74 lactose 205 21,93 205 21, 91 celulose microcristalina1 (Avicel PH101) (intragranular) 75 8, 02 75 8,02 povidona K30 18 1,93 18 1,92 crospovidona (intragranular) 18 1, 93 18 1,92 dióxido de silício coloidal (Aerosil 200) 0,0 0, 0 0,9 0, 10 estearato magnésio 3, 6 0, 39 3,6 0, 38 PESO TOTAL 934, 6 100, 0 935, 5 100 densidade a granel 0,45 g/cm3 após 50 batimentos (forma cristalina anidra) 1 Dimensão média de particula de cerca de 50 μη 24 v

U

Exemplo 10 11 Ingredientes mg/ compr. p/p mg/ compr. p/p cloridrato de valaciclovir* 580 81, 01 580 82, 60 lactose - - - - celulose microcristalina2 (Avicel PH101) (intragranular) 70 9,78 celulose microcristalina (extragranular) 70, 4 10, 03 povidona K30 35 4,89 - - povidona K90 - - 21,7 3, 09 crospovidona (intragranular) 28 3, 91 12 1,71 crospovidona (extragranular) - - 14,1, 2,01 estearato de magnésio 3, 0 0,42 4,0 0, 57 PESO TOTAL 716 100, 0 702,2 100, 0 densidade a granel 0,38 g/cm3 após 50 batimentos (forma cristalina anidra) 2 Dimensão média de partícula de cerca de 50 μκι 25

Os descrito Exemplos Fase 1. Fase 2.

Fase 3. Fase 4. Fase 5. Fase 6. U, ^ comprimidos dos exemplos foram preparados conforme em seguida. 3 a 7

Os ingredientes do núcleo foram peneirados com uma rede manual de 20 malhas (840 μιη) e em seguida misturados num misturador em forma de V de dimensão apropriada durante 10 minutos.

Os pós misturados da fase 1 foram em seguida granulados num misturador de elevado esforço de cisalhamento de 10 litros (modelo SP1) adicionando água pura durante a mistura. Adicionaram-se em seguida 11 a 14 % de água, p/p dos ingredientes do núcleo e a mistura foi amassada durante 3 a 4,5 minutos. O granulado da fase 2 foi seco num secador de bandejas (Exemplos 5, 6 e 7) ou de vácuo (Exemplos 3 e 4) (modelo SP1) a uma temperatura de 50 °C até um teor de humidade aceitável de aproximadamente 1,0 a 2,0% L.O.D..

Os restantes ingredientes foram peneirados através de uma rede de 20 malhas (840 μιη) e adicionados aos ingredientes do núcleo da fase 3 e em seguida a mistura foi peneirada utilizando um Comil Modelo 197 AS equipado com uma rede de 1,57 mm (0,062"). A mistura foi em seguida homogeneizada num misturador em forma de V de dimensão apropriada durante 5 minutos. O granulado homogéneo da fase 5 foi comprimido numa prensa Manesty Beta equipada com punções em forma de cápsulas de 18,25 mm x 7,14 mm com um peso de 26

compressão de aproximadamente 700 mg e uma força de compressão de 14,5 a 18 kN.

Fase 7. Os comprimidos podem em seguida ser revestidos com uma película utilizando métodos normalizados tais como a utilização de um concentrado de cor branca, metil-hidroxipropilcelulose, dióxido de titânio, propilenoglicol e polissorbato.

Mediu-se a dureza (força de esmagamento ao longo do eixo maior) utilizando um medidor de dureza Key Modelo HT-300. Mediu-se a friabilidade (perda de peso após 100 quedas de 15,25 cm (seis polegadas)) de acordo com a USP n.° 23, 1995, pág. 1981 na monografia 1216, utilizando um medidor de friabilidade Erweka Modelo TA-3. As propriedades físicas foram medidas com forças de compressão comparáveis. Mediu-se o tempo de desintegração de acordo com a monografia na USP 23 (1995) na página 1790.

Exemplos 8 e 9

Fase 1. Peneiraram-se os ingredientes mencionados em seguida com um tamis manual. 30 Malhas (600 μπι) 5,289 kg 1,763 kg 0, 6450 kg 0,1548 kg 0,1548 kg cloridrato de valaciclovir lactose celulose microcristalina povidona K30 crospovidona 60 Malhas (250 μη) 0,03096 kg 0,002598 kg estearato de magnésio dióxido de silício coloidal (DSC) 27 p ^^

Fase 2.

Os ingredientes peneirados a 30 malhas (600 μια) da fase 1 foram em seguida misturados, com exclusão da povidona, num misturador em forma de V de 0,028 m3 (1 pé cúbico) durante 10 minutos.

Fase 3.

Misturaram-se em seguida 1,540 kg de álcool SD3A (álcool desnaturado com 5 % de metanol) com 0,6600 kg de água purificada e a povidona peneirada, 0,1548 kg, foi dissolvida em 0,6192 kg dos solventes misturados por agitação manual.

Fase 4.

Os pós misturados da fase 3 foram em seguida granulados num misturador Littleford Lodige de 0,028 m3 (1 pé cúbico) com adição da povidona dissolvida durante a mistura. Adicionaram-se 1,315 kg dos solventes misturados e amassou-se a mistura durante um tempo total de sete minutos conforme se apresenta em seguida. dentes 7 min cutelos 6,5 min

Fase 5. O granulado da fase 4 foi em seguida seco num Secador de Leito Fluidizado (Glatt GPCGS) com uma entrada de ar à temperatura de 50 °C até um teor qualquer aceitável de humidade de aproximadamente 1,0 a 3,0 % L.O.D..

Fase 6. O granulado da fase 5 foi em seguida peneirado utilizando um Moinho Fitz Mill Modelo M equipado com uma rede de 30 malhas (600 μιη) , com facas para o lado de fora, operando a velocidade média.

Fase 7. 0 estearato de magnésio peneirado da fase 1 foi adicionado ao granulado da fase 6 e misturou-se durante 5 minutos utilizando o misturador da fase 2. O resultado foi designado como Exemplo 10 (2,650 kg).

Fase 8.

Parte do granulado misturado da fase 7 foi comprimido 28 Γ u, κ t numa prensa Manesty Beta equipada com punções ovais, de 19,1 mm x 10,2 mm, a um peso de compressão de aproximadamente 934,6 mg.

Fase 9. Os restantes 2,650 kg do granulado lubrificado (da fase 7) foram pesados e adicionou-se o DSC da fase 1, em seguida dispersou-se manualmente e homogeneizou-se a mistura durante 5 minutos no misturador da fase 3. Esta porção foi designada como Exemplo 11. A mistura foi comprimida para formar comprimidos.

Os Exemplos 10 e 11 foram preparados de um modo substancialmente semelhante ao dos Exemplos 9 e 10 com as seguintes excepções. 1. Todos os ingredientes foram peneirados através de um tamis de 20 malhas (840 μια) . 2. O fármaco e os ingredientes intragranulares foram misturados durante 10 minutos. 3. As quantidades de água e de álcool SD3A foram ajustadas de acordo com a diferença na dimensão do lote. 4. 0 granulado seco foi moído utilizando um Comil Modelo 197AS com uma rede de 1,57 mm (0,062"). 5. 0 Exemplo 11 foi seco num secador de bandejas. 6. O estearato de magnésio foi misturado durante 10 minutos após 10 minutos de pré-mistura do granulado moído e de outros ingredientes. 29 Γ

QUADRO 3

Exemplo n. ° Força de compressão (kN) Dureza (kP) Friabilidade (%) Tempo de desintegração (min) Força de ej ecção (newtons) Fissuração sob tensão (após aquecimento1) 3a) 15 256 10 0 0,035 15,36 395 sim 3b) 17 896 13 3 0, 041 16, 60 sim 4 14 746 8,23 0,107 13, 94 305 5a) 15 343 9,9 0,15 17,95 300 sim2 5b) 17 956 12,5 0,10 19, 96 329 sim 6a) 15 658 11,9 0,15 18,04 306 sim fraca 6b) 17 771 14,7 0,14 17,68 324 sim 7a) 15 495 12,6 0,13 18,89 366 não 7b) 17 896 15, 3 0,14 20,11 411 não 8a) 14 3 5,9 1,78 não disponível (N/D) 410 8b) 31 4 9,7 1,70 N/D 450 9a) 14 7 13,6 0, 04 10, 3 332 9b) 30 7 22,8 0 03 12,6 330 10 ajuste 6 14,4 N/D N/D sim 11 ajuste 7 15 5 N/D N/D não 1. Aquecido a 50 °C em forno de ar forçado para simular revestimento com película. 2. Fissuras de tensão antes e depois do aquecimento. 3. Um comprimido quebrou-se ao meio (dureza inaceitável). 30 Γ

Conforme se pode observar a partir dos resultados, o comprimido do Exemplo 4 (que não tem dióxido de silício coloidal e que tem intragranularmente celulose microcristalina) partiu-se ao meio durante o revolvimento para simular as condições de revestimento por película. A dureza do comprimido é por conseguinte totalmente inaceitável. Pelo contrário,' quando se adicionou dióxido de silício coloidal (Exemplo 3), o comprimido surpreendentemente não se quebrou e para além disso o tempo de desintegração e a força de ejecção aumentaram substancialmente menos do que seria de esperar.

Os comprimidos dos Exemplos 5 e 6, como o do Exemplo 3, desenvolveram uma tensão de fissuração após aquecimento. No comprimido do Exemplo 3 estava presente dióxido de silício coloidal e celulose microcristalina intragranular; no Exemplo 5 a celulose microcristalina era também intragranular, mas não havia dióxido de silício coloidal; e no Exemplo 6 novamente não havia dióxido de silício coloidal, mas e celulose microcristalina era extragranular.

No entanto, quando está presente dióxido de silício coloidal e a celulose microcristalina é extragranular, surpreendentemente parece haver uma sinergia que evita a fissuração sob tensão. Este efeito pode ser observado no comprimido do Exemplo 7 em que não há fissuras de tensão e além disso a dureza e a friabilidade eram boas. Como com o comprimido do Exemplo 3, a desintegração e a força de ejecção tinham aumentado substancialmente menos do que seria de esperar.

Conforme pode ser observado a partir do Exemplo comparativo 8a), o valor da dureza é muito baixo e a friabilidade não respeita o limite de 1 % da Farmacopeia dos Estados Unidos (USP). Mesmo com a força de compressão muito elevada utilizada no Exemplo 8b), a friabilidade ainda não respeita o ensaio da USP. 31

Pelo contrário, com a adição de cerca de 0,1 % p/p de dióxido de silício coloidal (nos Exemplos 9a e b), a dureza e a friabilidade melhoraram drasticamente. Para além disso, a força de ejecção, que era boa antes da adição do dióxido de silício coloidal, é ainda boa e até melhorou de facto com a adição daquele. 0 tempo de desintegração dos comprimidos do Exemplo 9 é também muito satisfatório.

Para além do exposto, quando a formulação do Exemplo 11 é repetida incorporando dióxido de silício coloidal em quantidades entre os limites de 0,05 a 3 % p/p, é possível preparar de modo consistente comprimidos excelentes que apresentam uma dureza elevada e um valor de friabilidade baixo, substancialmente isentos de fissuração sob tensão. A formulação de comprimidos robusta da presente invenção pode por conseguinte proporcionar de modo consistente comprimidos de valaciclovir que possuem excelentes características de manuseamento, que são adequados para serem revestidos por película e que ainda apresentam uma lubrificação e um tempo de desintegração adequados.

Lisboa, 8 de Junho de 2000

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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Claims

I"— I—õ ^^ REIVINDICAÇÕES 1. Comprimido caracterizado por compreender pelo menos 50 % p/p de valaciclovir ou de um seu sal, um agente de carga celulósico, um aglomerante, um lubrificante e 0,05 a 3 % p/p de dióxido de silício coloidal, em que o valaciclovir ou um seu sal está presente no interior dos grânulos do comprimido, o lubrificante, o dióxido de silício e pelo menos uma porção do agente de carga celulósico estão presentes extragranularmente; em que a friabilidade do comprimido não é superior a 1 %, a dureza é de pelo menos 9 kP e a força de ejecção não é superior a 1000 newtons.
2. Comprimido de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o dióxido de silício coloidal estar presente numa quantidade de 0,1 % a 0,5 % p/p.
3. Comprimido de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o agente de carga celulósico estar presente numa quantidade de 3 % p/p a 30 % p/p.
4. Comprimido de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o agente de carga celulósico estar presente numa quantidade de 5 % a 15 % p/p.
5. Comprimido de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o agente de carga celulósico estar presente numa quantidade de cerca de 10 % p/p.
6. Comprimido de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o agente de carga celulósico ser celulose microcristalina.
7. Comprimido de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a dimensão de partícula do agente de carga celulósico ser de 20 a 300 μιη. 1 Γ u κ t
8. Comprimido de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o aglomerante estar presente numa quantidade de 1 % a 5 % p/p.
9. Comprimido de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o aglomerante ser metil-celulose ou povidona.
10. Comprimido de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o aglomerante ser povidona.
11. Comprimido de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a povidona ser povidona de grau K90.
12. Comprimido de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o lubrificante estar presente numa quantidade de 0,1 % a 2,0 % p/p.
13. Comprimido de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o lubrificante ser um derivado estearato.
14. Comprimido de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o lubrificante ser estearato de magnésio e estar presente numa quantidade de 0,1 % a 1,0 % p/p.
15. Comprimido de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o valaciclovir ou o seu sal estar presente numa quantidade de 65 % a 85 % p/p.
16. Comprimido de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por conter cloridrato de valaciclovir.
17. Comprimido de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o cloridrato de valaciclovir ser uma forma cristalina anidra incluindo substancialmente um padrão de espaçamento d como se segue: 2 padrão de espaçamento d (em ângstrõms): 10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0, 06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5, 83 ± 0, 03, 5, 37 ± 0, 02, 5,23 ± 0,02, 4, 89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0, 02, 3, 39 ± 0, 02, 3,32 ± 0,02, 2,91 0,02, 2,77 ± 0,02.
18. Comprimido de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a densidade a granel após batimento do valaciclovir ou do seu sal ser de 0,1 a 0,9 g/cm3.
19. Comprimido de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por conter ainda um desintegrante presente numa quantidade de 0,5 % a 20 % p/p.
20. Comprimido de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o desintegrante ser um desintegrante não iónico.
21. Comprimido de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por o desintegrante ser crospovidona presente numa quantidade de 0,5 % a 7 % p/p.
22. Comprimido caracterizado por compreender 65 % a 85 % p/p de cloridrato de valaciclovir cristalino anidro incluindo o padrão de difracção de espaçamento d da reivindicação 17, 1 % a 5 % p/p de povidona, 3 % a 30 % p/p de um agente de carga celulósico, 0,5 a 7 % p/p de um desintegrante não iónico, 0,1 % a 1,0 % de um lubrificante de estearato e 0,1 % a 0,5 % p/p de dióxido de silício coloidal, em que o cloridrato de valaciclovir está presente intragranular-mente; e em que o agente de carga celulósico, o lubrificante de estearato e o dióxido de silício coloidal estão presentes extragranularmente.
23. Comprimido de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 22, caracterizado por ser revestido por uma película. 3 J- í
24. Comprimido de acordo com qualquer das reivindicações anteriores para utilização em terapia médica.
25. Utilização de valaciclovir ou de um seu sal na preparação de um comprimido de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 23 para o tratamento ou para a profilaxia de uma infecção virai de herpes.
26. Utilização de acordo com a reivindicação 25, caracterizada por o comprimido conter 50 mg a 2000 mg de valaciclovir ou de um seu sal.
27. Utilização de acordo com as reivindicações 25 ou 26, caracterizada por o tratamento ser a supressão de herpes genital recorrente a uma dose diária única de 200 mg a 1000 mg.
28. Processo para a preparação de um comprimido caracterizado por este compreender pelo menos 50 % p/p de valaciclovir ou de um seu sal, um aglomerante, um agente de carga celulósico, um lubrificante e 0,05 a 3 % de dióxido de silício coloidal, em que a friabilidade do comprimido não é superior a 1 %, a dureza é de pelo menos 9 kP e a força de ejecção não é superior a 1000 N; em que no referido processo o valaciclovir ou um seu sal está presente no interior dos grânulos do comprimido e o lubrificante, o dióxido de silício coloidal e pelo menos uma porção do agente de carga celulósico estão presentes extragranular-mente.
29. Processo para a preparação de um comprimido que compreende pelo menos 50 % p/p de valaciclovir ou de um seu sal, um aglomerante, um agente de carga celulósico, um lubrificante e 0,05 a 3 % p/p de dióxido de silício coloidal, em que a dureza do comprimido é de pelo menos 9 kP, a friabilidade não é superior a 1 % e a força de ejecção não é superior a 1000 N; sendo o referido processo caracterizado por 4 (P ^ compreender a formação de grânulos que contêm valaciclovir ou um seu sal e em seguida a mistura do lubrificante, do dióxido de silício coloidal e de pelo menos uma porção do agente de carga celulósico com os referidos grânulos.
30. Processo de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracte-rizado por compreender a formação de grânulos por mistura do referido valaciclovir ou do seu sal, opcionalmente de um aglomerante ou de uma sua porção e opcionalmente de uma porção do agente de carga celulósico; a granulação com uma solução de granulação de modo a formar grânulos ou a dissolução do aglomerante ou de uma porção na solução de granulação andes de adicionar ao valaciclovir, a secagem dos grânulos; a mistura dos grânulos com o lubrificante, o dióxido de silício coloidal e o agente de carga celulósico ou uma sua porção; e em seguida a compressão da mistura homogénea de modo a formar um comprimido.
31. Processo para a preparação de um comprimido que compreende pelo menos 50 % p/p de valaciclovir ou de um seu sal, um aglomerante, um lubrificante, 0,05 a 3 % p/p de dióxido de silício coloidal e 3 a 30 % p/p de um agente de carga celulósico; em que a dureza do comprimido é de pelo menos 9 kP, a friabilidade não é superior a 1 % e a força de ejecção não é superior a 1000 N; sendo o referido processo caracterizado por compreender a formação de grânulos por mistura do valaciclovir ou do seu sal, opcionalmente de um aglomerante ou de uma sua porção e opcionalmente de uma porção do agente de carga celulósico; a granulação com uma solução de granulação de modo a formar grânulos ou a dissolução do aglomerante ou de uma porção deste na solução de granulação andes de adicionar ao valaciclovir; a secagem dos grânulos; a mistura dos grânulos com o lubrificante, o dióxido de silício coloidal e pelo menos uma porção do agente de carga celulósico; e em seguida a compressão da mistura homogénea de modo a formar um comprimido. 5
32. Utilização de uma combinação de 0,05 a 3 % p/p de dióxido de silício coloidal e de um agente de carga celulósico presente extragranularmente num comprimido que contém pelo menos 50 % p/p de cloridrato de valaciclovir intragranular e lubrificante extragranular para evitar a fissuração sob tensão. Lisboa, 8 de Junho de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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