KR19980701524A - 콜로이드 이산화규소를 함유하는 발라시클로비르 정제(Valaciclovir Tablets Containing Colloidal Silicon Dioxide) - Google Patents

콜로이드 이산화규소를 함유하는 발라시클로비르 정제(Valaciclovir Tablets Containing Colloidal Silicon Dioxide) Download PDF

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Abstract

정제 과립의 양호한 윤활성을 여전히 유지하면서 우수한 경도 및 취쇄성(脆碎性)을 갖는, 발라시클로비르 50% w/w 이상 및 콜로이드 이산화규소 0.05% 내지 3% w/w를 포함하는 정제가 제공된다.

Description

콜로이드 이산화규소를 함유하는 발라시클로비르 정제
본 발명은 항바이러스 약물 발라시클로비르의 정제에 관한 것이다.
다르게는 아시클로비르로 알려져 있는 화합물 9-[(2-히드록시에톡시)메틸]구아닌은 항바이러스 작용을 갖고, 사람의 바이러스 감염, 특히 헤르페스군의 바이러스에 의해 야기된 감염의 치료 및 예방에 광범위하게 사용된다 [예를 들면, 쉐퍼(Schaeffer) 등, Nature, 272, 583-585 (1978), 영국 특허 제1523865호, 미국 특허 제4,199,574호 참조]. 그러나, 아시클로비르는 경구 투여시 위장관에서 열등하게 흡수되고, 이러한 낮은 생체이용성은, 특히 덜 감응성 바이러스 또는 감염의 치료의 경우, 플라스마내에서 효과적인 항바이러스 수준을 달성하고 유지하기 위해서는 경구 약물을 고 투여량으로 여러회 투여해야 할 필요가 있다.
아시클로비르의 L-발린 에스테르(2-[2-아미노-1,6-디히드로-6-옥소-푸린-9-일)메톡시]에틸 L-발리네이트 (본 명세서에서 발라시클로비르로 언급함))는 아시클로비르의 항바이러스성을 보유하면서 훨씬 개선된 생체이용성을 갖는 것으로 나타나 있다. 이 화합물의 바람직한 형태는 본 명세서에서 발라시클로비르 히드로클로라이드로 불리는 그의 히드로클로라이드 염이다. 발라시클로비르 및 히드로클로라이드 염을 비롯한 그의 염은 미국 특허 제4,957,924호 (구체적으로는 실시예 1B 참조), 유럽 특허 제0308065호 (구체적으로는 실시예 1B 참조), 및 문헌 [뷰샴(Beauchamp) 등, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3), 157-164 (1992) (구체적으로는 162 페이지 컬럼 1 참조)]에 발표되어 있다. 발라시클로비르의 정제도 또한 미국 특허 제4,957,924호 및 유럽 특허 제0308065호에서 일반적으로 기재되어 있다.
고 비율의 발라시클로비르를 함유하는 정제 제형의 개발 동안, 본 발명자들은 종종 제약학적 취급 및 피막 코팅에 충분한 경도 및 취쇄성 (脆碎性)을 갖는 정제를 얻는데 있어서 어려움을 겪었다.
정제가 너무 무르면, 포장 및 운송 동안에 이가 빠지거나 또는 파손되게 된다. 미국 약전(USP) no. 23, 1995, 단행서1216의 1981페이지에서는 제약학적 정제는 1%를 초과하지 않는 취쇄성을 가질 것을 요구하고 있다. 정제가 너무 연질이면, 피막 코팅 팬 중에서 텀블링 동안에 산산이 부서지게 된다.
참고 매뉴얼 'Problem solver' [에프엠씨 코포레이션 (FMC Corporation)이 편집함] 8 및 9페이지에서는, 낮은 정제 경도에 대한 대응책들은, 그 중에서도 특히, 정제를 형성시키기 위해 인가된 압축력을 증가시키거나 또는 정제 배합물 중에서의 윤활제 비율을 감소시키는 것으로 되어 있다.
본 발명자들은 압축력을 증가시킴으로써, 윤활제의 비율을 감소시킴으로써 및 결합제의 비율을 증가시킴으로써, 발라시클로비르 정제의 경도 및 취쇄성을 증가시키려는 시도를 하였으나, 각 경우에서 충분히 경질이고 무르지 않은 정제를 사실상 제조할 수 없음을 발견하였다.
게다가, 압축력을 증가시킨 결과, 일부 정제에서는 균열이 발견되었다. 추가로, 발라시클로비르는 정제 다이에 달라붙을 수 있다는 점에서 접착성을 가지므로, 효율적으로 윤활되어야 할 필요가 있다. 그러므로, 정제가 달라붙지 않도록 하면서 윤활제의 비율을 감소시키는 것이 어렵다. 게다가, 발라시클로비르 정제의 붕해 시간도 또한 매우 길고, 그러므로 경도 및 취쇄성 문제에 대한 가능한 해결책은 붕해 시간이나 또는 정제 제제의 윤활성 (돌출력으로 측정됨)에 대한 실질적인 해로운 효과를 갖지 않았다.
그러므로 본 발명의 목적은 피막 코팅될 수 있고, 1%를 초과하지 않는 취쇄성, 9 kP 이상의 경도 및 1000 뉴턴 (1 kN)을 초과하지 않는 돌출력을 갖는 정제를 일관되게 제공할 수 있는, 발라시클로비르 및 그의 염의 강건한 정제 제형을 제공하는 것이다.
정제의 경도는 허용되는 파쇄력 (kP값으로 측정됨)을 가질 뿐만 아니라 정제가 텀블링 동안에 파손되지 않아야 하는 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 목적은 균열이 실질적으로 없는 정제를 일관되게 제공할 수 있는 강건한 제형을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 이제 정제 배합물 중에 콜로이드 이산화규소의 사용을 포함하는, 상기한 취쇄성 및 경도의 문제점을 모두 극복할 수 있는 효과적인 방법을 발견하였다.
문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients 1994 253-256페이지]는 정제의 경도를 개선시키기 위한 약제로서의 콜로이드 이산화규소는 언급하지 않는다. 래치맨 (Lachman), 레버맨 (Lleberman) 및 카닉 (Kanig)의 문헌 [The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (제3판)]도 상기한 용도의 콜로이드 이산화규소를 언급하지 않는다.
따라서 본 발명의 제1면에서는, 정제의 과립내에 존재하는 약 50% w/w 이상의 발라시클로비르 또는 그의 염, 충전제, 결합제, 윤활제 및 약 0.05% 내지 약 3% w/w의 콜로이드 이산화규소를 포함하고, 이 때 윤활제 및 콜로이드 이산화규소는 과립 밖에 존재하고, 정제의 취쇄성이 1%를 넘지 않고, 경도는 9 kP 이상이고 및 돌출력은 1000 뉴턴 (1 kN)을 초과하지 않는 정제가 제공된다.
0.05% 내지 3% w/w의 콜로이드 이산화규소를 함유하는 이 배합물의 정제는 강건하고, 실질적으로 개선된 취쇄성 및 경도를 갖는다. 또한 배합물을 고전단하에서 블렌딩시킬 때조차도, 만족스러운 붕해 시간 및 윤활성을 여전히 보유하면서도 개선된 성질이 달성된다. 따라서 고도로 생체이용가능한 형태의 아시클로비르를 제공하는 우수한 정제는 본 발명을 바탕으로 하여 제공된다.
바람직하게는 정제의 붕해 시간은 약 30분 이하, 더욱 바람직하게는 약 25분 이하 및 가장 바람직하게는 약 20분 이하이다.
돌출력은 약 10 내지 30 kN, 바람직하게는 10 내지 20 kN으로 압축된 정제의 경우, 약 1000 N 이하, 바람직하게는 약 800 N 이하, 더욱 바람직하게는 약 500 N 이하이어야 한다.
발라시클로비르 또는 그의 염은 이하 일반적으로 '활성 성분'으로 언급된다.
1994년 미국 약전은 콜로이드 이산화규소를 (그의 단행서에서) 실리카 화합물의 증기상 가수분해에 의해 제조된 초현미경적 흄드 실리카로서 기재한다.
바람직하게는 콜로이드 이산화규소는 전체 배합물의 약 0.05% 내지 약 1% w/w, 더욱 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 1% w/w, 및 가장 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재한다. 본 발명자들은 에어로실(Aerosil)(상표) 및 캅-오-실 (Cab-o-sil) (상표)이 매우 적합함을 발견하였다.
정제 중의 약물의 함량은 약 50% w/w 이상, 바람직하게는 약 60% w/w 내지 약 90% w/w, 더욱 바람직하게는 약 65% w/w 내지 약 85% w/w, 가장 바람직하게는 약 80% w/w이다. 바람직하게는 약물의 (태핑된) 부피 밀도는 약 0.1 내지 0.9 g/cc, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 0.7 g/cc, 더욱 더 바람직하게는 0.34 내지 0.66 g/cc, 가장 바람직하게는 약 0.4 내지 0.6 g/cc이다. 적합하게는, 약물은 발라시클로비르 히드로클로라이드, 바람직하게는 실질적으로 다음과 같은 d-간격 패턴 (X선 분말 회절로부터 유도됨)을 포함하는 무수 결정형인 것이다:
d-간격 패턴 (옹스트롬 단위):
10.20 ± 0.08, 8.10 ± 0.06, 7.27 ± 0.06, 6.08 ± 0.05, 5.83 ± 0.03, 5.37 ± 0.02, 5.23 ± 0.02, 4.89 ± 0.02, 4.42 ± 0.02, 4.06 ± 0.02, 3.71 ± 0.02, 3.39 ± 0.02, 3.32 ± 0.02, 2.91 ± 0.02, 2.77 ± 0.02.
이하에서 본 발명에 따른 무수 결정형이란, 도 1 내지 도 3에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절을 갖거나 또는 상기 정의한 바와 실질적으로 동일한 d-간격 패턴을 갖는 결정형을 의미한다.
발라시클로비르 정제에 사용된 무수 결정질 발라시클로비르 히드로클로라이드의 임의의 상기한 약물 상품에서 결정형 순도는 바람직하게는 약 70% 이상, 더욱 바람직하게는 약 95% 이상의 무수 결정질 발라시클로비르 히드로클로라이드 (상기에서 특성화된 바와 같음)이다.
결정형 순도를 측정하기 위한 별법의 방법에서는, 발라시클로비르 히드로클로라이드의 무수 결정형이 실질적으로 결정수를 함유하지 않기 때문에 정제용으로 사용된 임의의 약물 상품에서의 발라시클로비르 히드로클로라이드의 다른 수화된 형태의 양은 결정수 함량에 의해 측정될 수 있다. 바람직하게는, 무수 결정질 발라시클로비르 히드로클로라이드의 임의의 상기한 약물 상품은 3% w/w 이하, 바람직하게는 2% w/w 이하, 더욱 더 바람직하게는 1% w/w 이하 및 가장 바람직하게는 0.5% w/w 이하의 결정수를 함유한다.
이 결정수 함량은 당업계에 공지되어 있고, 1990년 미국 약전 페이지 1619-1621, 및 유럽 약전, 제2판 (1 992), 제2부, 16 페지큘 (fasicule) v. 3.5-6.1에 기재되어 있는 칼 피셔법 (Karl Fischer method)에 의해 측정된다.
유리하게는, 충전제는 셀룰로스계 충전제로서, 적어도 부분적으로는 과립 밖에 존재하고, 이것은 정제의 응력 균열을 완화시킨다. 콜로이드 이산화규소 및 과립 밖의 셀룰로스계 충전제 (예를 들면 미정질 셀룰로스)를 포함하는 본 발명의 정제 배합물은 상승 효과를 갖고 발라시클로비르 정제가 심지어는 높은 압축력 하에서도 응력 균열을 생기게 하지 않고서 허용되는 경도를 갖도록 일관되게 제조될 수 있다는 점에서 특히 양호하고 강건하다.
본 발명의 바람직한 면에 따르면, 약 50% w/w 이상의 발라시클로비르 또는 그의 염, 결합제, 윤활제, 약 0.05% 내지 약 3% w/w의 콜로이드 이산화규소, 및 3 내지 30%의 셀룰로스계 충전제를 포함하고, 이 때 발라시클로비르 또는 그의 염이 정제의 과립내에 존재하고, 윤활제, 콜로이드 이산화규소 및 적어도 일부분의 셀룰로스계 충전제가 과립 밖에 존재하고, 정제의 취쇄성이 1%를 넘지 않고, 경도는 9 kP 이상이고 및 돌출력은 1000 뉴턴 (1 kN)을 초과하지 않는 정제가 제공된다.
바람직하게는 셀룰로스계 충전제는 미정질 셀룰로스 [예를 들면 아비셀(Avicel)]이고, 바람직하게는 5 내지 15% w/w, 가장 바람직하게는 약 10% w/w로 존재한다. 셀룰로스계 충전제의 입도는 바람직하게는 20 내지 300 μ, 보다 바람직하게는 30 내지 200 μ, 및 가장 바람직하게는 50 내지 100 μ이다.
본 발명의 다른 면에 따르면, 약 50% w/w 이상의 발라시클로비르 또는 그의 염, 결합제, 윤활제, 및 약 3 내지 30% w/w의 셀룰로스계 충전제를 포함하고, 이 때 발라시클로비르 또는 그의 염이 정제의 과립내에 존재하고, 윤활제 및 셀룰로스계 충전제가 과립 밖에 존재하는 정제가 제공된다.
결합제는 예를 들면 1차 및 2차 입자들을 함께 결합시켜 정제 경도를 개선시키도록 사용된다. 바람직하게는 결합제는 약 1% 내지 약 5% w/w, 보다 바람직하게는 약 2% 내지 약 4% w/w의 양으로 존재하고, 적합하게는 비전분 기재 결합제, 예를 들면 메틸셀룰로스 또는 가장 바람직하게는 포비돈이다. 포비돈의 등급은 유리하게는 K30, 가장 바람직하게는 K90이다.
결합제, 예를 들면 포비돈은 약물에 첨가되기 전에 과립화 용매 (예를 들면 물) 중에 용해될 수 있지만, 바람직하게는 약물 및 기타 부형제에 (적어도 부분적으로는) 건조하게 첨가된 다음 과립화 용액 (예를 들면 물 중의 포비돈)을 첨가한다.
윤활제는 적합하게는 약 0.1% 내지 약 2.0% w/w, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 1.0% w/w의 양으로 존재한다. 비록 탈크 또는 소듐 라우릴 설페이트와 같은 윤활제가 적합하지만, 바람직하게는 윤활제는 스테아레이트 유도체이고, 보다 바람직하게는 알칼리 금속 스테아레이트, 예를 들면 스테아르산마그네슘이다. 상기한 양이 스테아레이트에 적용되며, 이들은 이상적으로는 약 0.3% 내지 약 0.6%의 양으로 존재한다.
비록 발라시클로비르는, 특히 그의 염 형태에서 매우 가용성이지만, 적합하게는 약 0.5% 내지 약 20% w/w, 보다 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 7.0% w/w의 양으로, 정제 배합물 중에 붕해제가 존재하는 경우가 바람직하다. 붕해제는 유리하게는 정제의 과립내에 존재하고, 결합제의 첨가 전 또는 후에 첨가될 수 있다. 점토, 예를 들면 카올린, 벤토나이트 또는 베에굼 (veegum) (상표), 및 셀룰로스, 예를 들면 미정질 셀룰로스 또는 크로스카멜로스 나트륨, 예를 들면 Ac-Di-Sol (상표)가 붕해제로서 사용될 수 있다. 바람직하게는 비이온계 붕해제, 예를 들면 크로스포비돈이 사용된다. 바람직하게는, 크로스포비돈은 약 0.5% 내지 약 7.0% w/w, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 5% w/w로 존재하고, 바람직하게는 일부분이 과립내에 존재한다.
본 발명의 다른 면은 발라시클로비르 또는 그의 염을 포함하는 과립을 형성시킨 다음 상기 과립과 윤활제 및 콜로이드 이산화규소를 블렌딩시키는 것을 포함하는, 약 50% w/w 이상의 발라시클로비르 또는 그의 염, 결합제, 충전제, 윤활제 및 약 0.05% 내지 약 3% w/w 콜로이드 이산화규소를 포함하고, 이 때 정제의 경도는 9 kP 이상이고, 취쇄성은 1%를 넘지 않고, 및 돌출력은 1000 N을 초과하지 않는 정제를 제조하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 방법은 상기 발라시클로비르 또는 그의 염, 임의적으로는 결합제 또는 그의 일부분, 및 임의적으로는 충전제 또는 그의 일부분을 혼합시키고; 과립화 용액으로 과립화시켜 과립을 형성시키거나 또는 과립화 용액 중에 결합제 또는 그의 일부분을 용해시킨 후 발라시클로비르에 첨가하고; 과립을 건조시키고; 과립을 윤활제, 콜로이드 이산화규소 및 임의적으로는 충전제 또는 그의 일부분과 블렌딩시키고; 및 이어서 블렌딩된 혼합물을 압축시켜 정제를 형성시킴으로써 과립을 형성시키는 것을 포함한다.
본 발명의 바람직한 면은 발라시클로비르 또는 그의 염, 임의적으로는 결합제 또는 그의 일부분, 및 임의적으로는 셀룰로스계 충전제 일부분을 혼합시키고; 과립화 용액으로 과립화시켜 과립을 형성시키거나 또는 과립화 용액 중에 결합제 또는 그의 일부분을 용해시킨 후 발라시클로비르에 첨가하고; 과립을 건조시키고; 과립을 윤활제, 콜로이드 이산화규소 및 적어도 일부분의 셀룰로스계 충전제와 블렌딩시키고; 및 이어서 블렌딩된 혼합물을 압축시켜 정제를 형성시킴으로써 과립을 형성시키는 것을 포함하는, 약 50% w/w 이상의 발라시클로비르 또는 그의 염, 결합제, 윤활제 및 약 0.05% 내지 약 3% w/w의 콜로이드 이산화규소, 및 3 내지 30% w/w의 셀룰로스계 충전제를 포함하고, 이 때 정제의 경도는 9 kP 이상이고, 취쇄성은 1%를 넘지 않고, 및 돌출력은 1000 N을 초과하지 않는 정제를 제조하는 방법을 제공한다.
콜로이드 이산화규소를 과립과 블렌딩시키기 전에 먼저 윤활제, 바람직하게는 스테아레이트 유도체(예를 들면 스테아르산마그네슘)와 블렌딩시키거나, 또는 윤활제와는 별도로 첨가할 수 있다. 윤활제가 스테아레이트 유도체일 경우, 바람직하게는 스테아레이트 대 콜로이드 이산화규소의 비는 약 1:1 내지 10:1, 보다 바람직하게는 약 1:1 내지 3:1이다.
본 발명은 또한 의학적 요법, 예를 들면 동물, 예를 들면 사람과 같은 포유동물의 바이러스성 질환의 치료에 사용하기 위한 정제 (상기한 바와 같음)를 제공한다. 화합물은 각종의 DNA 바이러스에 의해 야기된 질병, 예를 들면 헤르페스 감염, 예를 들면 단순포진 1 및 2, 수두 대상포진, 사이토메갈로바이러스, 엡스타인-바르 바이러스 또는 사람의 헤르페스 바이러스-6(HHV-6) 뿐만 아니라 B형 간염에 의해 야기된 질환의 치료에 특히 유용하다. 활성 화합물은 또한 유두종 또는 우췌 바이러스 감염에 사용할 수 있고, 또한 레트로바이러스 관련 감염, 특히 HIV 감염을 치료하기 위하여, 다른 치료제, 예를 들면 지도부딘과 함께 투여될 수 있다.
사람의 의학적 요법에서의 사용 외에, 활성 화합물은 바이러스 질환을 치료하기 위하여 다른 동물, 예를 들면 포유동물에 투여할 수 있다.
본 발명의 정제는 또한 숙주에게 1개 이상의 정제를 투여하여 활성 성분의 항바이러스 유효량을 제공하는 것을 포함하는, 동물, 예를 들면 사람과 같은 포유동물의 바이러스 감염, 특히 헤르페스 바이러스 감염의 치료 방법도 제공한다.
본 발명은 또한 바이러스 감염을 치료하기 위한 본 발명의 정제의 제조에 사용되는 활성 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 정제는 치료하고자 하는 상태에 적합한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있지만, 바람직한 투여 경로는 경구이다. 비록 정제, 예를 들면 분산성 정제 또는 씹을 수 있는 정제가 일반적으로 본 발명의 영역내에 포함되지만, 바람직하게는 정제는 팽윤성 정제이고, 더욱 바람직하게는 피막 코팅된 팽윤성 정제이다. 그러나, 바람직한 경로는 환자의 상태에 따라 변할 수 있음을 알 수 있을 것이다.
상기한 각각의 용도 및 증상의 경우, 활성 성분 (상기 정의함)의 필요량은 치료하고자 하는 질병의 심도, 환자의 개인특성을 포함하는 많은 인자에 의존하게 되고, 궁극적으로는 담당 의사 및 수의사의 재량에 맡겨진다. 그러나 일반적으로는, 이들 각각의 용도 및 증상의 경우, 적합한 유효 투여량은 1일 당 환자의 체중 1 kg 당 1 내지 150 mg의 범위, 바람직하게는 1일 당 환자의 체중 1 kg 당 5 내지 120 mg의 범위내이다 (달리 언급하지 않는 한, 활성 성분의 모든 중량은 유리 염기 발라시클로비르에 대하여 계산된다). 소정의 투여량은 바람직하게는 하루 동안에 걸쳐 적절한 간격으로 투여되는 1회, 2회, 3회 또는 4회 이상의 분할투약량으로 제공된다. 이들 분할투약량은 단위 투여형, 예를 들면 단위 투여 당 활성 성분 약 50 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 250, 500, 1000 또는 2000 mg을 함유하는 단위 투여형으로 투여될 수 있다.
하기하는 단위 투여 양생법을 안내용으로 제공한다:
단순포진 타입 1 및 2 감염의 치료: - 하루에 500 mg 2회 또는 하루에 1 g 2회로 투여되는 약 1 또는 2 g의 총 1일 투여량을 5 내지 10일 동안; 단순포진 바이러스 타입 1 및 2 감염의 억제: - 약 250 mg 내지 1 g의 총 1일 투여량을 약 1 내지 10년 동안 (환자에 따라 상이함);
수두 대상포진 바이러스 감염 (예를 들면 대상포진)의 치료: - 하루에 1 g 3회로 투여되는 약 3 g의 총 1일 투여량을 수 일 동안; 사이토메갈로바이러스 감염의 억제: - 하루에 2 g 4회로 투여되는 약 8 g의 총 1일 투여량. 이식 환자의 경우, 이 일일 투여량을 위험이 있는 기간 동안 3 내지 6개월간 투여하고, HIV 양성 환자의 경우, 상기 투여량이 일반적으로 생활의 질을 개선시키는 것으로 지시되는, 예를 들면 2 년 이상 동안 투여된다.
초기의 결과는 발라시클로비르가 효과적인 치료 기간 동안 약 200 mg 내지 약 1000 mg의 1일 1회 투여량으로 재발성 생식기 헤르페스의 효과적인 억제에 사용될 수 있음을 이제 보여준다. 가장 적합한 일일 투여량은 250 mg, 500 mg 및 1000 mg이다.
발라시클로비르 히드로클로라이드는 하기 실시예에서 기재하는 바와 같이 제조되었다.
실시예 1
A.2-[(2-아미노-1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)메톡시]에틸-N-[(벤질옥시)카르보닐]-L-발리네이트
CBZ-L-발린 170 g을 디메틸포름아미드(DMF) 750 ml 중에 용해시키고 냉각시켰다. DMF 266 ml 중의 N,N-디시클로헥실-카르보디이미드 (DCC) 156.7 g의 차가운 용액을 첨가하고 냉각시키면서 교반하였다. 아시클로비르 10.1 g을 한번에 첨가한 다음 4-(디메틸아미노)피리딘 9.4 g을 냉각을 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 밤동안 차갑게 교반시켰다. 이어서 부산물로 된 백색 침전물을 여과시켜 제거하였다. 여액을 진공 증류시켜 부피를 감소시킨 다음 물 663 ml로 처리한 농축물을 70 ℃로 가열시켰다. 현탁액을 20 ℃로 냉각시키고, 여과시키고 고상물을 물로 세척하였다.
이어서 습기찬 조 물질을 변질 알콜 1.2 리터로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 습기찬 백색 결정질 고상물 281.5 g으로 얻었다.
B.2-[(2-아미노-1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)메톡시]에틸-L-발리네이트 히드로클로라이드
2-[(2-아미노-1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)메톡시]에틸-N-[(벤질옥시)카르보닐]-L-발리네이트 175 g을 수성 변질 알콜 335 ml/795 ml에 충전시키고 가열 환류시켰다. 이어서 용액을 40 ℃로 냉각시켰다. 현탁액을 탄소 상의 5% 팔라듐 촉매 (물로 50% 습윤시켰을 때의 습윤 중량 35 g)로 처리한 다음 1 시간에 걸쳐 포름산 (90% w/w) 30.6 ml을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반시킨 다음 포름산의 2차 충전물 19.5 ml를 넣고 혼합물을 여과시켜 촉매를 제거하였다. 여과 케이크를 변질 알콜로 세척하고, 합한 여액을 진한 염산 33.7 ml로 처리하고 생성된 혼합물을 진공 증류로 농축시켰다.
이어서 아세톤 1295 ml를 15분에 걸쳐 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 교반시킨 후 생성물을 여과해냈다. 이어서 고상물을 아세톤 약 530 ml로 슬러리화시키고, 재여과시키고 진공하에 60 ℃에서 건조시켜 표제 화합물 1123 g (81.6%)을 얻었다.
이 물질의 샘플 15 g을 변질 알콜 약 7 ml와 합하여 수분함유시키고, 닫혀진 플라스크 중에서 60 ℃에서 밤동안 교반하면서 가열시켜 알콜의 손실을 피하고, 혼합물의 물기있음을 유지시켰다. 이어서 혼합물을 진공하에 60 ℃에서 건조시켜 생성물을 소정의 형태로 얻었다.
물리학적 데이타:
칼 피셔 값: 0.9% w/w 물.
실시예 1B의 생성물의 X선 분말 회절을 수반하는 도면의 도 1에 나타낸다.
d 간격 및 추가의 X선 회절 데이타는 표 1에 나타낸다.
피크 번호 각 (도) 피크 (수) d 간격 패턴(Å) d의 오차(±Å) I/Imax (%)
1 3.56 680 24.8 0.5 24
2 8.62 1151 10.25 0.08 39
3 9.42 87 9.38 0.07 3
4 10.86 1438 8.14 0.06 49
5 12.10 835 7.31 0.06 28
6 13.22 198 6.69 0.05 6
7 14.49 2172 6.11 0.05 75
8 15.12 455 5.85 0.03 15
9 15.90 352 5.57 0.02 12
10 16.45 1969 5.38 0.02 68
11 16.90 744 5.24 0.02 25
12 17.33 119 5.11 0.02 4
13 18.12 1013 4.89 0.02 35
14 22.71 1429 4.43 0.02 49
15 20.55 256 4.32 0.02 8
16 21.21 370 4.19 0.02 12
17 21.83 753 4.07 0.02 26
18 22.71 95 3.91 0.02 3
19 23.95 2893 3.71 0.02 100
20 25.10 171 3.54 0.02 5
21 26.21 1784 3.40 0.02 61
22 26.89 428 3.31 0.02 14
23 27.08 373 3.29 0.02 12
24 28.02 158 3.18 0.02 5
25 28.27 161 3.15 0.02 5
26 28.91 391 3.09 0.02 13
27 29.68 191 3.01 0.02 6
28 30.55 502 2.92 0.02 17
29 31.34 110 2.85 0.02 3
30 31.58 98 2.83 0.02 3
31 32.13 597 2.78 0.02 20
32 32.96 260 2.72 0.02 8
33 33.99 344 2.64 0.02 11
34 34.38 374 2.61 0.02 12
35 35.12 141 2.55 0.02 4
36 36.78 408 2.44 0.02 14
37 38.71 101 2.32 0.02 3
I/Imax = (피크 높이/최대 피크 높이) x 100
상기 X선 회절 데이타를 생성시키기 위해 사용된 분말 시료를 상기 데이타의 경우 하기하는 제제를 사용하여 분말 시료를 제조한 것을 제외하고는 표 2(하기함)의 X선 회절 데이타를 생성시키기 위해 사용한 분말 시료와 등가의 방법으로 제조하였다.
2개의 아크릴 볼을 사용하는 플라스틱 컵 중에서 시료 1 g을 5분 동안 켐플렉스 스펙트로밀 (Chemplex Spectromill)로 밀링시켜 시료를 제조하였다. 이어서 2 mm의 깊이로 유리 슬라이드에 대해 시료를 이면 팩킹시켰다.
단계 당 0.02도 및 단계 당 10초에서 단계 스캔 모드로 신택 (Scintag) PADV 회절계를 사용하여 X선 회절 스캔을 얻었다. 시료 홀더를 스캔 동안 초 당 1회전으로 회전시켰다. 추가의 세팅은 하기하는 바와 같다.
X선 발생기: 45 kv, 40 mA
방사선: 구리 K 알파 방사선
고정 발산 슬릿: 1 mm
입사 산란 슬릿: 2 mm
회절 산란 슬릿: 0.5 mm
수용 슬릿: 0.3 mm
측각기 반경: 235 mm
검출기: 흑연 모노크로미터를 이용한 신틸레이션
피크 세기를 피크 탑의 절대수로 보고한다. X선 회절 플롯 상의 세기 단위는 수/초이다. 절대수 = 초/수 x 수 시간 = 수/초 x 10초. 표에서의 피크 세기는 배경 및 구리 K 알파 II X선 파장에 대해 보정하였다.
실시예 2
A.2-[(2-아미노-1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)메톡시에틸-N-[(벤질옥시)카르보닐]-L-발리네이트
CBZ-L-발린 167 g을 디메틸포름아미드 (DMF) 750 ml 중에 용해시키고 0.5 ℃로 냉각시켰다. DMF 266 ml 중의 N,N-디시클로헥실-카르보디이미드 (DCC) 153.5 g의 차가운 용액을 첨가한 후 아시클로비르 111.7 g을 한번에 첨가하였다. 이어서 4-(디메틸아미노)피리딘 9.4 g을 첨가한 후 혼합물을 밤동안 차갑게 교반시켰다. 이어서 부산물로 된 백색 침전물을 여과시켜 제거하였다. 용액을 진공 증류시켜 부분적으로 제거하고, 이어서 물 663 ml로 처리한 농축물을 70 ℃로 가열시켰다. 현탁액을 20 ℃로 냉각시키고, 여과시키고 고상물을 물로 세척하였다.
이어서 습기찬 조 물질을 변질 알콜 1.2 리터로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 습기찬 백색 결정질 고상물 215.3 g으로 얻었다.
B.2-[(2-아미노-1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)메톡시]에틸-L-발리네이트 히드로클로라이드
2-[(2-아미노-1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)메톡시]에틸-N-[(벤질옥시)카르보닐]-L-발리네이트 200 g을 수성 변질 알콜 382 ml/908 ml에 충전시키고 가열 환류시켜 고상물을 용해시켰다. 용액을 40 ℃로 냉각시켰다. 현탁액을 탄소 상의 5% 팔라듐 촉매 및 물의 50% w/w 페이스트 40 g으로 처리한 다음 1 시간에 걸쳐 포름산 (90% w/w) 32.8 ml을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반시킨 다음 포름산의 2차 충전물 20.88 ml를 넣고 혼합물을 여과시켜 촉매를 제거하였다. 여액을 진한 염산 38.56 ml로 처리하고 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다.
이어서 아세톤 1480 ml를 15분에 걸쳐 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 교반시킨 후 생성물을 여과해냈다. 이어서 고상물을 아세톤 약 500 ml로 슬러리화시키고, 재여과시키고 진공하에 60 ℃에서 건조시켜 표제 화합물 137.75 g (87.6%)을 얻었다.
이 물질의 샘플 10 g을 변질 알콜 약 3.5 ml와 합하고, 60 ℃에서 수시간 동안 가열시키고 용매를 진공하에 제거시켜 생성물을 소정의 형태로 얻었다.
결정형 순도: 실시예 2(B)의 시료는 약 90% 이상의 무수 결정형 발라시클로비르를 함유하였다.
실시예 2(B)의 생성물의 X선 분말 회절 패턴을 수반하는 도면의 도 2 및 3에 나타내며, 이 때
도 2는 선형 플롯 X선 회절도이고,
도 3은 제곱근 플롯 X선 회절도이다.
d 간격 및 추가의 X선 회절 데이타를 표 2에 나타낸다.
피크 번호 각 (도) 피크 (수) d 간격 패턴 (Å) I/Imax (%)
1 3.62 2673 24.40 35
2 7.21 119 12.26 2
3 8.64 1910 10.22 25
4 9.43 180 9.37 2
5 10.86 2652 8.14 35
6 12.12 734 7.30 10
7 13.24 615 6.68 8
8 13.77 106 6.42 1
9 14.50 2333 6.11 31
10 15.14 635 5.85 8
11 15.89 511 5.57 7
12 16.44 2652 5.39 35
13 16.90 1267 5.24 17
14 17.33 475 5.11 6
15 18.13 1648 4.89 22
16 20.05 2172 4.43 28
17 20.56 640 4.32 8
18 21.20 1096 4.19 14
19 21.78 2034 4.08 27
20 21.90 1384 4.06 18
21 22.66 729 3.92 10
22 23.94 7621 3.71 100
23 24.39 1624 3.65 21
24 25.11 967 3.54 13
25 25.86 2460 3.44 32
26 26.21 5127 3.40 67
27 26.82 1892 3.32 25
28 26.89 1927 3.31 25
29 27.19 1429 3.28 19
30 27.99 1156 3.18 15
31 28.35 1076 3.15 14
32 28.87 1722 3.09 23
33 28.94 1529 3.08 20
34 29.62 1274 3.01 17
35 30.56 1673 2.92 22
36 31.30 999 2.86 13
37 32.25 2570 2.77 34
38 33.04 1376 2.71 18
39 34.00 1806 2.63 24
40 34.45 1225 2.60 16
41 35.13 1149 2.55 15
42 36.77 1600 2.44 21
43 38.01 576 2.37 8
44 38.76 729 2.32 10
45 39.52 524 2.28 7
46 40.70 751 2.22 10
47 41.28 870 2.19 11
48 41.88 686 2.16 9
49 42.47 718 2.13 9
50 43.40 548 2.08 7
51 44.53 729 2.03 10
실시예 2B의 생성물의 회절 패턴을 0.02도의 단계 간격 및 단계 당 4초의 적분 시간으로 2 내지 45 2Θ의 스캔을 사용하여 필립스 (Phillips) PW1800 자동 X선 분말 회절계 상에 발생시켰다.
발생기 세팅: 40 kV, 45 mA, Cu 알파 1,2 파장: 1.54060, 1.54439 Å; 단계 크기, 시료 시간: 0.020도, 4.00초, 0.005 도/초; 사용된 모노크로미터: 있음; 발산 슬릿: 자동 (조사된 시료 길이: 10.0 mm); 피크 각 범위: 2.000 - 45.000도; D 간격 범위: 44.1372-2.01289 Å; 피크 위치 기준: 표준화된 데이타의 최고치; 결정 피크 폭 범위: 0.00 - 2.00 도; 최소 피크 의미: 0.75 최대 세기: 7621 cts, 1905.3 cps.
분말 시료를 다음과 같이 제조하였다:
발라시클로비르 히드로클로라이드 1 g 분량을 2개의 아크릴 볼 ref 26-253을 함유하는 렛치 (Retsch) 10 ml 폴리스티롤 용기 ref 31-762에 넣은 다음 렛치 MM2 마이저 밀 세트를 사용하여 100% 전력으로 5분 동안 매우 미세한 분말로 분쇄시켰다. 분쇄된 분말을 완전히 평활한 표면상에 거꾸로 놓여있는 (예를 들면 유리판 또는 아주 잘 연마된 금속 시트에 의해 제공됨) 필립스 PW1811/10 시료 홀더내로 이면 부하하였다. 이어서 분말을 홀더 내로 팩킹시키고, 추가로 분말을 첨가하여 홀더가 찰 때까지 팩킹시켰다. 이어서 필립스 PW1811 00 바닥판을 홀더내로 클램핑시킨 다음 전체 조립체를 가꾸로 한 후 유리/금속판을 윗방향으로 제거하여 홀더의 것과 같은 높이의 평활한 시료 표면을 드러나도록 하였다.
본 발명을 하기하는 실시예에서 예시하고, 정제의 성질들을 하기 표 3에 나타낸다.
실시예 3 4 5
성분 정제 mg 배치 kg w/w 정제 mg 배치 kg w/w 정제 mg 배치 kg w/w
코어1(과립내)
발라시클로비르 히드로클로라이드*2 576.5 0.9916 82.0 576.5 0.9916 82.8 576.5 0.9916 82.3
미결정질 셀룰로스 (아비셀 PH101) 70.0 0.1204 10.1 70.0 0.1204 10.0 70.0 0.1204 10.0
크로스포비돈 28.0 0.04816 4.0 28.0 0.04816 4.0 28.0 0.04816 4.0
포비돈 K30
포비돈 K90 22.0 0.03784 3.1 22.0 0.03784 3.2 22.0 0.03784 3.1
과립외
미결정질 셀룰로스 (아비셀 PH101) - - - - - - - - -
크로스포비돈 - - - - - - - - -
콜로이드 이산화규소 [CAB-O-SIL, M-5(등록상표)] 2.0 0.00160 0.3 - - - - - -
스테아르산마그네슘 4.0 0.0032 0.6 4.0 0.0032 0.6 4.0 0.0032 0.6
총 중량 702.5 1.2028 100.0 696.5 1.198 100.0 700.5 1.2012 100.0
실시예 6 7
성분 정제 mg 배치 kg w/w 정제 mg 배치 kg w/w
코어1(과립내)
발라시클로비르 히드로클로라이드*2 576.5 0.9916 82.0 576.5 0.9916 82.8
미결정질 셀룰로스 (아비셀 PH101) 70.0 0.1204 10.1 70.0 0.1204 10.0
크로스포비돈 28.0 0.04816 4.0 28.0 0.04816 4.0
포비돈 K30
포비돈 K90 22.0 0.03784 3.1 22.0 0.03784 3.2
과립외
미결정질 셀룰로스 (아비셀 PH101) - - - - - -
크로스포비돈 - - - - - -
콜로이드 이산화규소 [CAB-O-SIL, M-5(등록상표)] 2.0 0.00160 0.3 - - -
스테아르산마그네슘 4.0 0.0032 0.6 4.0 0.0032 0.6
총 중량 702.5 1.2028 100.0 696.5 1.198 100.0
* 50 탭후 부피 밀도 0.6 g/cc(무수 결정형): 칼 피셔 수분 함량 = 0.41 배치 당 코어 중량: 실시예 3, 4 및 5의 경우 0.5572 kg; 실시예 6 및 7의 경우 0.4900 kg.2 인자 1.153 = 1003 평균 입도 약 50 μ
실시예 8 9
성분 정제 mg w/w 정제 mg w/w
발라시클로비르 히드로클로라이드* 615 65.80 615 65.74
락토스 205 21.93 205 21.91
미결정질1셀룰로스 (아비셀 PH101)(과립내) 75 8.02 75 8.02
포비돈 K30 18 19.3 18 1.92
크로스포비돈(과립내) 18 1.93 18 1.92
콜로이드 이산화규소 (에어로실 200) 0.0 0.0 0.69 0.10
스테아르산마그네슘 3.6 0.39 3.6 0.38
총 중량 934.6 100.0 935.5 100
* 50탭 후의 부피 밀도 0.45 g/cc (무수 결정형)1 평균 입도 약 50 μ
실시예 10 11
성분 정제 mg w/w 정제 mg w/w
발라시클로비르 히드로클로라이드* 580 81.01 580 82.60
락토스 - - - -
미결정질 셀룰로스2(아비셀 PH101)(과립내) 70 9.78 - -
미결정질 셀룰로스 (과립외) - - 70.4 10.03
포비돈 K30 35 4.89 - -
포비돈 K90 - - 21.7 3.09
크로스포비돈 (과립내) 28 3.91 12 1.71
크로스포비돈 (과립외) - - 14.1 2.01
스테아르산마그네슘 3.0 0.42 4.0 0.57
총 중량 716 100.0 702.2 100.0
* 50탭 후의 부피 밀도 0.45 g/cc (무수 결정형)1 평균 입도 약 50 μ
실시예의 정제들을 하기하는 바와 같이 제조하였다:
실시예 3 내지 7
단계 1. 코어 성분을 20 메쉬 핸드 스크린으로 체질한 다음 적절한 크기의 V-쉘 블렌더 중에서 10분 동안 블렌딩하였다.
단계 2. 단계 1의 블렌딩한 분말을 10 리터 고전단 믹서 (모델-SPI) 중에서 혼합하면서 순수한 물을 첨가하여 과립화시켰다. 이어서 약 11-14% 물, w/w의 코어 성분을 첨가한 다음 혼합물을 3 내지 4½분 동안 덩어리화시켰다.
단계 3. 단계 2의 과립을 트레이 (실시예 5, 6 및 7) 또는 진공 (실시예 3및 4) 건조기 (모델-SPI) 중에서 50 ℃의 온도에서 약 1.0 내지 2.0% L.O.D.의 허용되는 함습량으로 건조시켰다.
단계 4 . 나머지 성분들을 20 메쉬 스크린을 통해 체질하고 단계 3의 코어 성분에 첨가한 다음 혼합물을 0.062 스크린이 장착된 코밀 (Comil) 모델 197 AS를 사용하여 체질하였다.
단계 5. 이어서 혼합물을 적절한 크기의 V-쉘 블렌더 중에서 5분 동안 블렌딩하였다.
단계 6. 단계 5의 블렌딩시킨 혼합물을 18.25 mm x 7.14 mm의 캡슐형 공구가 장착된 마네스티 베타 프레스 (Manesty Beta Press) 상에서 약 700 mg의 압축 중량 및 약 14.5 내지 18 kN의 압축력에서 압축시켰다.
단계 7. 이어서 정제를 임의로 백색 농축물, 메틸히드록시프로필셀룰로스, 이산화티탄, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트를 사용하는 것과 같은 표준 방법을 사용하여 피막 코팅할 수 있다.
경도 (장축을 통한 파쇄력)를 키 (Key) 경도 테스터, 모델 HT-300을 사용하여 측정하였다. 취쇄성 (100회의 6 인치 액적 후의 중량 손실%)을 어베카 (Erweka) 취쇄성 시험기 모델 TA-3을 사용하여 USP no.23, 1995, 단행서 1216의 p1981에 따라 측정하였다. 물성을 필적할 만한 압축력에서 측정하였다. 붕해 시간을 USP 23 (1995), p1790에 따라 측정하였다.
실시예 8 및 9
단계 1. 나타낸 바와 같은 하기 성분들을 핸드 스크린으로 체질하였다.
30 메쉬
발라시클로비르 히드로클로라이드 5.289 kg
락토스 1.763 kg
미결정질 셀룰로스 0.6450 kg
포비돈 K30 0.1548 kg
크로스포비돈 0.1548 kg
60 메쉬
스테아르산마그네슘 0.03096 kg
콜로이드 이산화규소 (CSD) 0.002598 kg
단계 2. 이어서 포비돈을 제외한 단계 1의 30 메쉬 체질한 성분들을 1 ft3V-쉘 블렌더 중에서 10분 동안 블렌딩하였다.
단계 3. SD3A 알콜 (5% 메탄올로 변질된 에탄올) 1.540 kg을 정제수 0.6600 kg과 혼합시키고 체질한 포비돈 0.1548 kg을 수동 교반으로 혼합 용매 0.6192 kg 중에 용해시켰다.
단계 4. 이어서 단계 2의 블렌딩시킨 분말을 용해시킨 포비돈을 혼합하면서 첨가하여 1 ft3리틀포드 로디지 (Littleford Lodige) 믹서 중에서 과립화시켰다. 혼합 용매 1.315 kg 이상을 첨가하고 혼합물을 하기한 바와 같은 전체 시간 (분) 동안 덩어리화하였다.
플라우 (Ploughs) 7분 챠퍼 (Choppers) 6.5분
단계 5. 이어서 단계 4의 과립을 50 ℃의 유입 공기 온도와 함께 유동상 건조기 (Glatt GPCG5) 중에서 약 1.0 내지 3.0% L.O.D.의 허용되는 함습량으로 건조시켰다.
단계 6. 중간 속도에서 작동하는, 전방 나이프를 갖는, 30 메쉬 스크린이 장착된 핏츠 밀 (Fitz Mill) 모델 M을 사용하여 체질하였다.
단계 7. 단계 1의 체질한 스테아르산마그네슘을 단계 6의 과립에 첨가하고, 단계 2의 블렌더를 사용하여 5분 동안 블렌딩하였다. 이것을 실시예 10으로 표시하였다 (2.650 kg).
단계 8. 단계 7의 블렌딩한 과립 부분을 19.1 mm x 10.2 mm의 타원형 공구가 장착된 마네스티 베타 프레스 상에서 약 934.6 mg의 압축 중량에서 압축하였다.
단계 9. 윤활 과립 2.650 kg (단계 7)의 나머지 부를 칭량하고 단계 1의 체질한 CSD를 첨가한 다음 수동으로 분산시키고 혼합물을 단계 3의 블렌더 중에서 5분 동안 블렌딩시켰다. 이 부분을 실시예 11로 표시하였다. 혼합물을 압축시켜 정제를 형성시켰다.
실시예 10 및 11을 하기한 사항을 제외하고는 실시예 9 및 10과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였다:
1. 모든 성분들을 20 메쉬 스크린을 통해 체질하였다.
2. 약물 및 과립내 성분들을 10분 동안 블렌딩하였다.
3. 물 및 SD3A 알콜의 양을 배치 크기의 차이에 대해 조절하였다.
4. 건조시킨 과립을 0.062 스크린을 갖는 코밀 모델 197AS를 사용하여 밀링시켰다.
5. 실시예 11을 트레이 건조기 중에서 건조시켰다.
6. 밀링시킨 과립 및 기타 성분들의 10분의 예비블렌딩 후에 스테아르산마그네슘을 블렌딩하였다.
실시예 번호 압축력 (kN) 경도 (kP) 취쇄성 (%) 붕해시간 (분) 돌출력 (뉴턴) 응력 균열 10(가열1후)
3a) 15.256 10.0 0.035 15.36 395 있음
3b) 17.896 13.3 0.041 16.60 452 있음
4 14.746 8.23 0.107 13.94 305 있음2
5a) 15.343 9.9 0.15 17.95 300 있음
5b) 17.956 12.5 0.10 19.96 329 있음
6a) 15.658 11.9 0.15 18.04 306 있음/흐림
6b) 17.771 14.7 0.14 17.68 324 있음
7a) 15.495 12.6 0.13 18.89 366 없음
7b) 17.896 15.3 0.14 20.11 411 없음
8a) 14.3 5.9 1.78 불측정(N/A) 410
8b) 31.4 9.7 1.70 N/A 450
9a) 14.7 13.6 0.04 10.3 332
9b) 30.7 22.8 0.033 12.6 330
10 세팅 6 14.4 N/A B/A 있음
11 세팅 7 15.5 N/A N/A 없음
1. 50 ℃ 강제 대기 오븐 중에서 가열시켜 피막 코팅을 모의함2. 가열 전 및 후의 응력 균열3. 1개의 정제가 반으로 파손(허용되지 않는 경도)
결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 4의 정제 (콜로이드 이산화규소가 없고, 미결정질 셀룰로스를 과립 밖에 가짐)는 피막 도포 조건을 모의하기 위하여, 텀블링 동안에 반으로 부서졌다. 그러므로 정제의 경도는 완전히 허용될 수 없는 것이다. 이와는 달리, 콜로이드 이산화규소를 첨가하였을 때 (실시예 3) 정제는 놀랍게도 부서지지 않았고, 또한 붕해 시간 및 돌출력은 예상했던 것보다 상당히 적게 증가하였다.
실시예 3의 것과 마찬가지로 실시예 5 및 6의 정제는 가열 후에 응력 균열을 전개시켰다. 실시예 3의 정제에서는, 콜로이드 이산화규소 및 과립내 미결정질 셀룰로스가 존재했고, 실시예 5에서는 미결정질 셀룰로스가 역시 과립내에 있지만, 콜로이드 이산화규소는 없었고, 실시예 6에서도 역시, 콜로이드 이산화규소는 없었지만, 미결정질 셀룰로스가 세포밖에 있었다. 그러나, 놀랍게도 콜로이드 이산화규소가 존재하고 미결정질 셀룰로스가 세포밖에 있을 때 응력 균열을 막는 상승작용이 있는 듯하다. 이러한 효과는 응력 균열이 없고, 또한 경도 및 취쇄성이 양호한 실시예 7의 정제에서 찾아볼 수 있다. 실시예 3의 정제의 경우, 붕해 시간 및 돌출력이 예상했던 것보다 상당히 적게 증가하였다.
비교 실시예 8a)로부터 알 수 있는 바와 같이, 경도 값은 매우 낮고, 취쇄성은 1%의 미국 약전 (USP)의 제한을 만족시키지 못했다. 실시예 8b)에서 사용된 매우 높은 압축력에서조차도 취쇄성은 여전히 USP 시험을 통과하지 못했다.
약 0.1% w/w의 콜로이드 이산화규소의 첨가 (실시예 9a 및 b)와는 대조적으로, 경도 및 취쇄성은 극적으로 개선되었다. 또한 콜로이드 이산화규소의 첨가 전에 양호했던 돌출력은 여전히 양호하며, 사실상 콜로이드 이산화규소의 첨가시에 개선되었다. 실시예 9의 정제의 붕해 시간도 역시 만족스러웠다.
추가로 0.05 내지 3% w/w 범위의 양의 콜로이드 이산화규소를 혼입시켜 실시예 11의 정제화를 반복하였을 때, 높은 경도 및 낮은 취쇄성 값을 갖고 실질적으로 응력 균열이 없는 우수한 정제가 일관되게 제조될 수 있었다.
그러므로 본 발명의 강건한 정제 배합물은 피막 코팅에 적합한 우수한 취급 특성을 갖고 적절한 윤활성 및 붕해 시간을 여전히 갖는 발라시클로비르 정제를 일관되게 제공할 수 있다.

Claims (29)

  1. 약 50% w/w 이상의 발라시클로비르 또는 그의 염, 충전제, 결합제, 윤활제 및 약 0.05% 내지 약 3% w/w의 콜로이드 이산화규소를 포함하며, 여기서 발라시클로비르 또는 그의 염은 정제의 과립내에 존재하고, 윤활제 및 이산화규소는 과립 밖에 존재하며, 정제의 취쇄성 (脆碎性)은 1%를 넘지 않고 경도는 8 kP 이상이며 돌출력은 1000 뉴턴을 넘지 않는 정제.
  2. 제1항에 있어서, 콜로이드 이산화규소가 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 정제.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, 충전제가 약 3% w/w 내지 약 30% w/w의 양으로 존재하는 정제.
  4. 제3항에 있어서, 충전제가 약 5% 내지 약 15% w/w로 존재하는 정제.
  5. 제4항에 있어서, 충전제가 셀룰로스계 충전제인 정제.
  6. 제4 또는 5항에 있어서, 셀룰로스계 충전제가 적어도 부분적으로는 과립 밖에 존재하는 정제.
  7. 제5 또는 6항에 있어서, 셀룰로스계 충전제의 입도가 약 20 내지 약 300 μ인 정제.
  8. 제1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 약 1% 내지 약 5% w/w로 존재하는 정제.
  9. 제1 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 메틸셀룰로스 또는 포비돈인 정제.
  10. 제9항에 있어서, 결합제가 포비돈인 정제.
  11. 제10항에 있어서, 포비돈이 포비돈 K90 등급의 것인 정제.
  12. 제1 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제가 약 0.1% 내지 약 2.0% w/w로 존재하는 정제.
  13. 제12항에 있어서, 윤활제가 스테아레이트 유도체인 정제.
  14. 제13항에 있어서, 윤활제가 스테아르산마그네슘으로서 약 0.1% 내지 약 1.0% w/w로 존재하는 정제.
  15. 제1 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 발라시클로비르 또는 그의 염이 약 65% 내지 약 85% w/w로 존재하는 정제.
  16. 제1 내지 15항 중 어느 한 항에 있어서, 발라시클로비르 히드로클로라이드를 포함하는 것인 정제.
  17. 제16항에 있어서, 발라시클로비르 히드로클로라이드가 실질적으로 하기하는 바와 같은 d 간격 패턴을 포함하는 무수 결정형의 것인 정제.
    d 간격 패턴 (옹스트롬 단위):
    10.20 ± 0.08, 8.10 ± 0.06, 7.27 ± 0.06, 6.08 ± 0.05, 5.83 ± 0.03, 5.37 ± 0.02, 5.23 ± 0.02, 4.89 ± 0.02, 4.42 ± 0.02, 4.06 ± 0.02, 3.71 ± 0.02, 3.39 ± 0.02, 3.32 ± 0.02, 2.91 ± 0.02, 2.77 ± 0.02.
  18. 제1 내지 17항 중 어느 한 항에 있어서, 발라시클로비르 또는 그의 염의 태핑된 부피 밀도가 약 0.1 내지 약 0.9 g/cc인 정제.
  19. 제1 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.5% 내지 약 20% w/w로 존재하는 붕해제를 더 포함하는 정제.
  20. 제19항에 있어서, 붕해제가 비이온계 붕해제인 정제.
  21. 제20항에 있어서, 붕해제가 약 0.5% 내지 약 7% w/w로 존재하는 크로스포비돈인 정제.
  22. 약 65% 내지 약 85% w/w의 제16항 기재의 d 간격 패턴을 포함하는 무수 결정질 발라시클로비르 히드로클로라이드, 약 0.5% 내지 약 5% w/w의 포비돈, 약 3% 내지 약 30% w/w의 셀룰로스계 충전제, 약 0.5% 내지 약 7% w/w의 비이온계 붕해제, 약 0.1% 내지 약 1.0% w/w의 스테아레이트 윤활제 및 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 콜로이드 이산화규소를 포함하며, 여기서 발라시클로비르 히드로클로라이드는 과립내에 존재하고, 셀룰로스계 충전제, 스테아레이트 윤활제 및 콜로이드 이산화규소는 과립 밖에 존재하는 정제.
  23. 제1 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서, 피막 코팅된 것인 정제.
  24. 제1 내지 23항 중 어느 한 항에 있어서, 의학적 요법에 사용하기 위한 것인 정제.
  25. 숙주에게 1개 이상의 제1 내지 24항 중 어느 한 항 기재의 정제를 투여하여 발라시클로비르 또는 그의 염의 항헤르페스 바이러스 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 사람의 헤르페스 바이러스 감염의 치료 방법.
  26. 정제의 과립내에 존재하는 발라시클로비르 또는 그의 염, 및 과립 밖에 존재하는 윤활제 및 콜로이드 이산화규소를 갖는, 약 50% w/w 이상의 발라시클로비르 또는 그의 염, 결합제, 윤활제 및 약 0.05% 내지 약 3.0% w/w의 콜로이드 이산화규소를 포함하며, 여기서 정제의 취쇄성은 1%를 넘지 않고 경도는 9 kP 이상이며 돌출력은 1000 N을 넘지 않는 정제의 제조 방법.
  27. 발라시클로비르 또는 그의 염을 포함하는 과립을 형성시킨 다음 상기 과립과 윤활제 및 콜로이드 이산화규소를 블렌딩시키는 것을 포함하는, 약 50% w/w 이상의 발라시클로비르 또는 그의 염, 결합제, 충전제, 윤활제 및 약 0.05% 내지 약 3.0% w/w의 콜로이드 이산화규소를 포함하고, 여기서 정제의 경도는 9 kP 이상이고 취쇄성은 1% 이하이며 돌출력은 1000 N 이하인 정제의 제조 방법.
  28. 제26 또는 27항에 있어서, 발라시클로비르 또는 그의 염, 임의로는 결합제 또는 그의 일부분, 및 임의로는 충전제 또는 그의 일부분을 혼합시키고; 과립화 용액으로 과립화시켜 과립을 형성시키거나 또는 과립화 용액 중에 결합제 또는 그의 일부분을 용해시킨 후 발라시클로비르에 첨가하며; 과립을 건조시키고; 과립을 윤활제, 콜로이드 이산화규소 및 임의로는 충전제 또는 그의 일부분과 블렌딩시키며; 이어서 블렌딩된 혼합물을 압축시켜 정제를 형성시키는 것을 포함하는 방법.
  29. 발라시클로비르 또는 그의 염, 임의로는 결합제 또는 그의 일부분, 및 임의로는 셀룰로스계 충전제의 일부분을 혼합시키고; 과립화 용액으로 과립화시켜 과립을 형성시키거나 또는 과립화 용액 중에 결합제 또는 그의 일부분을 용해시킨 후 발라시클로비르에 첨가하며; 과립을 건조시키고; 과립을 윤활제, 콜로이드 이산화규소 및 셀룰로스계 충전제의 적어도 일부분과 블렌딩시키며; 이어서 블렌딩된 혼합물을 압축시켜 정제를 형성시키는 것을 포함하는, 약 50% w/w 이상의 발라시클로비르 또는 그의 염, 결합제, 윤활제, 약 0.05% 내지 약 3% w/w의 콜로이드 이산화규소 및 약 3% 내지 약 30% w/w의 셀룰로스계 충전제를 포함하고, 여기서 정제의 경도는 9 kP 이상이고 취쇄성은 1% 이하이며 돌출력은 1000 N 이하인 정제의 제조 방법.
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