EA000276B1 - Таблетки валацикловира, содержащие коллоидный диоксид кремния - Google Patents

Таблетки валацикловира, содержащие коллоидный диоксид кремния Download PDF

Info

Publication number
EA000276B1
EA000276B1 EA199700123A EA199700123A EA000276B1 EA 000276 B1 EA000276 B1 EA 000276B1 EA 199700123 A EA199700123 A EA 199700123A EA 199700123 A EA199700123 A EA 199700123A EA 000276 B1 EA000276 B1 EA 000276B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tablet
valaciclovir
filler
lubricant
granules
Prior art date
Application number
EA199700123A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700123A1 (ru
Inventor
Бэрри Хауард Картер
Ллойд Гэри Тиллмен
Original Assignee
Де Веллкам Фаундейшн Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10768317&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA000276(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Де Веллкам Фаундейшн Лимитед filed Critical Де Веллкам Фаундейшн Лимитед
Publication of EA199700123A1 publication Critical patent/EA199700123A1/ru
Publication of EA000276B1 publication Critical patent/EA000276B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Изобретение относится к таблетке антивирусного лекарственного средства валацикловира.
Соединение 9-[(2-гидроксиэтокси)метил] гуанин, иначе известное как ацикловир, обладает сильной антивирусной активностью и широко применяется для лечения и профилактики вирусных инфекций человека, в особенности инфекций, вызываемых вирусами герпесной группы (Schaeffer et al, Nature, 272, 583-585 (1978), патент Великобритании № 1523865, патент США № 4199574). Однако при пероральном введении ацикловир плохо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, и такая низкая биодоступность обуславливает необходимость введения многократных высоких доз орального лекарственного препарата, особенно при лечении менее чувствительных вирусов или инфекций, для достижения и поддержания эффективных противовирусных уровней в плазме.
Показано, что L-валиновый эфир ацикловира, (2-[(2-амино-1,6-дигидро-6-оксопурин-9ил)метокси]этил-Е-валинат] (называемый далее валацикловиром), сохраняя антивирусные свойства ацикловира, характеризуется значительно лучшей биодоступностью. Предпочтительной формой этого соединения является его соль гидрохлорид, называемая далее гидрохлоридом валацикловира. Валацикловир и его соли, включая гидрохлорид, описаны (патент США № 4957924 (в частности, см. пример 1В); Европейский патент № 0308065 (в частности, см. пример IB); Beauchamp et al, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3), 157-164 (1992) (см. в частности страницу 162, колонку 1)). Описаны (патент США № 4957924 и Европейский патент № 0308065) таблетки валацикловира.
При разработке прописи таблетки, содержащей валацикловир в значительной пропорции, очень часто встречались трудности, связанные с получением таблеток достаточной степени твердости и хрупкости, необходимой для фармацевтического обращения и покрытия таблеток оболочкой.
Если таблетка слишком хрупкая, она будет ломаться в процессе упаковки и транспортировки. Существует требование (US Pharmacopoeia (USP) no. 23, 1995, р. 1981 at monograph 1216), согласно которому хрупкость фармацевтических таблеток не должна превышать 1%. Если таблетка слишком мягкая, она будет крошиться в процессе обработки в барабане для покрытия оболочкой.
Среди прочего рекомендуется (справочное руководство Problem Solver (составлено FMC Corporation), p. 8 and 9) в качестве средства для устранения недостаточной твердости таблеток увеличение силы прессования, прилагаемого для формования таблетки, или уменьшение доли смазывающего вещества в прописи таблетки.
Были предприняты попытки улучшения показателей твердости и хрупкости таблеток валацикловира с помощью увеличения силы прессования, уменьшения доли смазывающего вещества и увеличения доли связующего вещества, но каждый раз обнаруживалась невозможность практического получения достаточно твердой нехрупкой таблетки.
Кроме того, в некоторых таблетках, как результат повышения силы прессования, были обнаружены трещины. Вдобавок адгезивные свойства валацикловира проявляются в том, что он может прилипать к матрицам для изготовления таблеток, что обуславливает необходимость в эффективном умягчении. Вследствие этого трудно уменьшить долю смазывающего вещества, не вызывая при этом прилипания таблеток. К тому же время распадаемости таблетки валацикловира достаточно велико, и поэтому любое возможное решение проблемы твердости и хрупкости не должно существенным образом отрицательно сказываться на ни на времени распадаемости, ни на показателе смягчения (измеряемом как сила выталкивания ) таблетированного препарата.
Таким образом, задачей данного изобретения является создание прочного таблетированного препарата валацикловира и его солей, допускающего покрытие оболочкой и предусматривающего получение таблеток с хрупкостью, не превышающей 1%, твердостью, по меньшей мере, 9 кПа и силой выталкивания, не превышающей 1000 ньютонов (1 кН).
Твердость таблетки должна быть таковой, чтобы она не только обладала приемлемой устойчивостью к размельчению (измеряемой в величинах кПа), но и также не разрушалась при барабанной обработке.
В задачу данного изобретения входило также создание прочного препарата, обеспечивающего получение таблеток без трещин.
Для решения этой задачи найден эффективный способ преодоления вышеуказанных проблем хрупкости и твердости, заключающийся во внегранулярном применении коллоидного диоксида кремния и наполнителя на основе целлюлозы в таблетированном препарате.
Коллоидный диоксид кремния не упоминается в качестве агента, повышающего твердость таблеток (Handbook of Pharmaceutical Excipients 1994, p.253-256; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (third edition) by Lachman, Lieberman and Kanig).
В данном изобретении предлагается таблетка, содержащая, по меньшей мере, приблизительно 50% (мас./мас.) валацикловира или его соли внутри гранул таблетки, наполнитель на основе целлюлозы, связывающий агент, смазывающее вещество и приблизительно от 0,05 до приблизительно 3% (мас./мас.) коллоидного диоксида кремния, причем смазывающее вещество, диоксид кремния и, по меньшей мере, часть наполнителя на основе целлюлозы присутствуют внегранулярно, при этом хрупкость таблетки не превышает 1%, твердость составляет, по меньшей мере, 9 кПа, а сила выталкивания не превышает 1000 ньютонов.
Таблетка по данной прописи, содержащая от 0,05 до 3% (мас./мас.) коллоидного диоксида кремния и наполнитель на основе целлюлозы, является прочной и имеет значительно улучшенные показатели хрупкости и твердости. Кроме того, подобные улучшенные свойства достигаются при сохранении удовлетворительными таких параметров, как время распадаемости и смазываемость, даже тогда, когда препарат смешивают при большом срезывающем усилии. Таким образом, согласно данному изобретению, предлагается превосходная таблетка, обеспечивающая высокую биодоступность ацикловира.
Предпочтительно, чтобы время распадаемости таблетки не превышало приблизительно 30 мин, еще предпочтительнее, чтобы оно не превышало приблизительно 25 мин, и наиболее предпочтительно, не превышало приблизительно 20 мин.
Сила выталкивания не должна превышать приблизительно 1000 Н, предпочтительно не превышать приблизительно 800 Н, более предпочтительно не превышать приблизительно 500 Н для таблеток, прессование которых проводят в условиях приблизительно от 10 до 30 кН, предпочтительно от 10 до 20 кН.
Здесь и далее валацикловир и его соль обозначаются в основном как активный ингредиент или лекарственное средство.
Известно (The 1994 US Pharmacopoeia (монография)) следующее описание коллоидного диоксида кремния: субмикроскопический парообразный диоксид кремния, полученный с помощью гидролиза в паровой фазе соединения диоксида кремния.
Предпочтительно, чтобы коллоидный диоксид кремния присутствовал в количествах от приблизительно 0,05 до приблизительно 1% (мас./мас.) от массы всего препарата, более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 1% (мас./мас.) и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5% (мас./мас.). Достаточно приемлемыми оказались Aerosil (торговая марка) и Cabo-sil (торговая марка).
Содержание лекарственного средства в таблетке составляет, по меньшей мере, приблизительно 50% (мас./мас.), предпочтительно от приблизительно 60 (мас./мас.) до приблизительно 90% (мас./мас.), более предпочтительно от приблизительно 65 (мас./мас.) до приблизительно 85% (мас./мас.) и наиболее предпочтительно приблизительно 80% (мас./мас.). Предпочтительно, чтобы (насыпная) объемная плотность лекарственного средства составляла приблизительно от 0,1 до 0,9 г/см3, более предпочтительно от 0,3 до 0,7 г/см3, еще более предпочтительно от 0,34 до 0,66 г/см3 и наиболее предпочтительно от 0,4 до 0,6 г/см3. Приемлемое лекарственное средство представляет собой гидрохлорид валацикловира, предпочтительно в безводной кристаллической форме, по существу характеризующейся следующими значениями расстояний между кристаллографическими плоскостями d (полученной для дифракции рентгеновских лучей на порошке):
d, расстояния между кристаллографическими плоскостями (в ангстремах):
10,20 ± 0,08; 8,10 ± 0,06; 7,27 ± 0,06; 6,08 ± 0,05; 5,83 ± 0,03; 5,37 ± 0,02; 5,23 ± 0,02; 4,89 ± 0,02; 4,42 ±0,02; 4,06 ±0,02; 3,71 ± 0,02; 3,39 ± 0,02; 3,32 ± 0,02; 2,91 ± 0,02; 2,77 ± 0,02.
Здесь и далее согласно данному изобретению под термином безводная кристаллическая форма понимают кристаллическую форму, имеющую по существу такую же картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, как показана на фиг. 1-3, или имеющая, по существу, такие же значения расстояний между кристаллографическими плоскостями d, как определены выше.
Предпочтительно, чтобы чистота кристаллической формы в любой подобной лекарственной партии безводного кристаллического гидрохлорида валацикловира, применяемого для приготовления таблеток валацикловира, составляла, по меньшей мере, 70%, более предпочтительно, по меньшей мере, 80%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 90% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 95% безводного кристаллического гидрохлорида валацикловира (охарактеризованного выше).
Поскольку безводная кристаллическая форма гидрохлорида валацикловира не содержит гидратной воды, то в другом способе определения чистоты кристаллической формы можно оценить уровень других гидратированных форм гидрохлорида валацикловира в любой партии лекарства, используемого для приготовления таблеток, путем определения содержания гидратной воды. Предпочтительно, чтобы любая подобная лекарственная партия безводного кристаллического гидрохлорида валацикловира содержала гидратной воды не более 3% (мас./мас.), более предпочтительно не более 2% (мас./мас.), еще более предпочтительно не более 1% (мас./мас.) и наиболее предпочтительно не более 0,5% (мас./мас.).
Содержание гидратной воды измеряют известным (1990 U.S. Pharmacopoeia pages 16191621; the European Pharmacopoeia, second edition (1992), part 2, sixteenth facicule, v.3.5.6-1) методом Карла Фишера (Karl Fischer).
Преимущественным наполнителем является наполнитель на основе целлюлозы, по меньшей мере, частично представленный внегранулярно, что уменьшает напряжение, вызывающее появление трещин в таблетке. Таблетированный препарат по изобретению, содержащий коллоидный диоксид кремния и внегрануляр5 ный наполнитель на основе целлюлозы (например микрокристаллической целлюлозы), повидимому, обладает синергическим эффектом и является наиболее удобным и прочным в виде таких таблеток валацикловира, которые могут быть соответственно изготовлены с приемлемой твердостью и без возникновения трещин даже при высокой силе прессования.
Согласно предпочтительному воплощению данного изобретения предлагается таблетка, содержащая, по меньшей мере, 50% (мае./мае.) валацикловира или его соли, связывающий агент, смазывающее вещество, от 0,05 до 3% (мас./мас.) коллоидного диоксида кремния и от 3 до 30% наполнителя на основе целлюлозы. При этом валацикловир или его соль заключены внутри гранул таблетки, смазывающее вещество, коллоидный диоксид кремния и, по меньшей мере, часть наполнителя на основе целлюлозы присутствуют внегранулярно, причем хрупкость таблетки не превышает 1%, твердость составляет, по меньшей мере, 9 кПа, а сила выталкивания не превышает 1000 ньютонов.
Предпочтительно, чтобы наполнитель на основе целлюлозы представлял собой микрокристаллическую целлюлозу (например Avicel) и составляет предпочтительно от 5 до 15% (мас./мас.), наиболее предпочтительно приблизительно 10% (мас./мас.). Размер частиц наполнителя на основе целлюлозы предпочтительно составляет от 20 до 300 мкм, более предпочтительно от 30 до 200 мкм и наиболее предпочтительно от 50 до 100 мкм.
Связывающий агент служит, например, для связывания воедино первичных и вторичных частиц и повышения твердости таблетки. Связывающий агент предпочтительно представлен в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 5% (мас./мас.), более предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 4% (мас./мас.) и представляет собой соответствующее связывающее вещество некрахмальной природы, например метилцеллюлозу, или, более предпочтительно, повидон. Преимущественно используется марка повидона КЗО, более предпочтительна марка К90.
Связывающий агент, например повидон, перед добавлением к лекарственному средству может быть растворен в гранулирующем растворителе (например воде), но предпочтительно его добавляют к лекарственному средству и другим эксципиентам в сухом виде (по меньшей мере, частично) и только затем добавляют гранулирующий раствор (например раствор повидона в воде).
Смазывающее вещество присутствует, как правило, в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0% (мас./мас.), предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,0% (мас./мас.). Несмотря на то, что такие смазывающие вещества, как тальк или лаурилсульфат натрия, являются приемлемыми, смазывающее вещество предпочтительно представляет собой производное стеарата, более предпочтительно стеарат щелочно-земельного металла, например стеарат магния. Вышеуказанные количества относятся к стеарату, в идеале представленному в количестве от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,6% (мас./мас.).
Хотя валацикловир и хорошо растворим, особенно в виде соли, предпочтительно, чтобы в таблетированном препарате присутствовал разрыхлитель, приемлемо в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 20% (мас./мас.), более предпочтительно от приблизительно 0,5 до 7,0% (мас./мас.). Разрыхлитель преимущественно находится внутри гранул таблетки и может быть добавлен до или после связывающего агента. В качестве разрыхлителей могут быть использованы глины, например каолин, бентонит или Vccgum (товарный знак), целлюлозы, например микрокристаллическая целлюлоза или натриевая соль кроскармеллозы, в частности Ac-Di-Sol (товарный знак). Предпочтительно применяют разрыхлитель неионной природы, например кросповидон. Предпочтительное содержание кросповидона составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 7,0% (мас./мас.), более предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 5% (мас./мас.) и предпочтительно, чтобы часть его присутствовала внутригранулярно.
Согласно еще одному воплощению данного изобретения предлагается способ получения таблетки, содержащей, по меньшей мере, приблизительно 50% (мас./мас.) валацикловира или его соли, связывающий агент, наполнитель на основе целлюлозы, смазывающее вещество и приблизительно от 0,05 до 3,0% (мас./мас.) коллоидного диоксида кремния; причем твердость таблетки составляет, по меньшей мере, 9 кПа, хрупкость не превышает 1%, а сила выталкивания не превышает 1000 Н. Указанный способ включает формование гранул, содержащих валацикловир или его соль, а затем смешивание смазывающего вещества, диоксида кремния и, по меньшей мере, части наполнителя на основе целлюлозы с указанными гранулами.
Предпочтительно указанный способ включает формование гранул путем смешивания валацикловира или его соли, возможно, связывающего агента или его части и, возможно, части наполнителя на основе целлюлозы; гранулирование с помощью гранулирующего раствора с образованием гранул или растворение связывающего агента или его части в гранулирующем растворе перед добавлением к валацикловиру; высушивание гранул; смешивание гранул со смазывающим веществом, коллоидным диоксидом кремния и, возможно, наполнителем или его частью; и затем прессование перемешанной композиции с получением таблетки.
В предпочтительном воплощении данного изобретения предлагается способ получения таблетки, содержащей, по меньшей мере, 50% (мас./мас.) валацикловира или его соли, связывающий агент, смазывающее вещество, от 0,05 до 3,0% (мас./мас.) коллоидного диоксида кремния и от 3 до 30% (мас./мас.) наполнителя на основе целлюлозы; причем твердость таблетки составляет, по меньшей мере, 9 кПа, хрупкость не превышает 1%, а сила выталкивания не превышает 1000 Н. Указанный способ включает формование гранул посредством смешивания валацикловира или его соли, возможно, связывающего агента или его части и, возможно, части наполнителя на основе целлюлозы; гранулирование с помощью гранулирующего раствора с образованием гранул или растворение связывающего агента или его части в гранулирующем растворе перед добавлением к валацикловиру; высушивание гранул; смешивание гранул со смазывающим веществом, коллоидным диоксидом кремния и, по меньшей мере, частью наполнителя на основе целлюлозы; а затем прессование перемешанной композиции с получением таблетки.
Коллоидный диоксид кремния перед смешиванием с гранулами может сначала быть смешан со смазывающим веществом, предпочтительно производным стеарата (например стеаратом магния), либо он может быть добавлен отдельно от смазывающего вещества. Если смазывающее вещество представляет собой производное стеарата, то предпочтительное значение соотношения стеарата к коллоидному диоксиду кремния составляет приблизительно от 1:1 до 10:1, более предпочтительно, приблизительно от 1:1 до приблизительно 3:1.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предлагается таблетка (описанная выше) для применения в медицине, например при лечении заболеваний вирусной природы у животных, в частности млекопитающих, а именно человека. Указанное соединение является наиболее полезным при лечении заболеваний, вызванных различными ДНК-вирусами, например герпесными инфекциями, в частности, простым герпесом 1 и 2, вирусом ветряной оспы, цитомегаловирусом, Эпстайна-Барр вирусом (EpsteinBarr) или вирусом герпеса человека-6 (HHV-6), равно как и заболеваний, вызванных вирусом гепатита В. Указанное активное соединение также может применяться для лечения инфекций вируса папилломы или бородавочного вируса и, кроме того, может вводиться в сочетании с другими терапевтическими агентами, например с зидовудином, для лечения ретровирусных сопутствующих инфекций, в частности ВИЧ-инфекций.
Помимо применения в лекарственной терапии человека активное соединение, с целью лечения заболеваний вирусной природы, может быть введено и другим животным, в частности млекопитающим.
В соответствии с настоящим изобретением также предлагается способ лечения вирусной инфекции, в частности герпесной вирусной инфекции, у животного, в частности млекопитающего, например человека, включающий введение реципиенту одной или большего числа таблеток по изобретению с целью обеспечения эффективного антивирусного количества активного соединения.
Помимо этого, согласно настоящему изобретению предлагается применение активного соединения в препаративной форме в виде таблетки по изобретению для лечения вирусной инфекции.
В зависимости от подлежащего лечению состояния таблетка по изобретению может быть введена любым способом, но предпочтителен пероральный способ введения. Несмотря на то, что в пределы объема изобретения попадают разные таблетки, например диспергируемая таблетка или таблетка для жевания, предпочтительной таблеткой является таблетка для глотания, более предпочтительной таблетка для глотания, покрытая оболочкой. Однако ясно, что предпочтительный способ применения может меняться в зависимости, например, от состояния реципиента.
Для каждого из указанных выше применений и показаний к применению требуемые количества активного ингредиента (определенного выше) будут зависеть от ряда факторов, включая тяжесть состояния, подлежащего лечению, и индивидуальность реципиента, и, в конечном счете, они выбираются по усмотрению лечащих врача или ветеринара. Однако обычно для каждого из этих применений и показаний к применению приемлемая эффективная доза будет лежать в интервале от 1 до 150 мг на килограмм веса тела реципиента в день, предпочтительно в интервале от 5 до 120 мг на килограмм веса тела в день (если не определено иначе, то все значения массы активного ингредиента вычисляют относительно валацикловира в форме свободного основания). Желаемую дозу предпочтительно представляют в виде одной, двух, трех или четырех, либо большего числа поддоз, вводимых через соответствующие интервалы в течение дня. Эти поддозы могут вводиться в единичных дозовых формах, например, содержащих приблизительно от 50 до 2000 мг, предпочтительно приблизительно 250, 500, 1000 или 2000 мг активного ингредиента в единичной дозовой форме.
В качестве рекомендуемых приводят следующие схемы приема:
лечение инфекции, вызываемой вирусом простого герпеса 1 и 2 типа:
- общая дневная доза приблизительно 1 или 2 г, вводимая по 500 мг два раза в день или по 1 г два раза в день в течение от 5 до 10 дней;
подавление инфекций, вызываемых вирусом простого герпеса 1 и 2 типа:
- общая дневная доза приблизительно от 250 мг до 1 г в продолжение приблизительно от 1 до 10 лет (в зависимости от пациента );
лечение инфекций, вызываемых вирусом ветряной оспы (например опоясывающего лишая):
- дневная доза приблизительно 3 г, вводимая по 1 г три раза в день в течение семи дней;
подавление цитомегаловирусных инфекций:
- общая дневная доза приблизительно 8 г, вводимая по 2 г 4 раза в день.
Для перенесших трансплантацию пациентов эту дневную дозу вводят в течение трехшести месяцев в период с повышенным риском, а для ВИЧ-положительных пациентов указанную дневную дозу вводят, как обычно рекомендуется, для повышения качества жизни, например в течение двух или более лет.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что валацикловир может применяться для эффективного подавления рецидивирующего генитального герпеса в однократной дневной дозе от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг в период эффективного лечения. Наиболее вероятные дневные дозы составляют 250, 500 или 1000 мг.
Гидрохлорид валацикловира получен, как описано ниже.
Пример 1. А. 2-[(2-амино- 1,6-дигидро-6оксо-9Н-пурин-9-ил)метокси]-этил-1\Г-[(бензилокси)карбонил] -L-валинат.
CBZ-L-валин (170 г) растворяли в диметилформамиде (DMF) (750 мл) и охлаждали. К нему добавляли охлажденный раствор Ν,Νдициклогексилкарбодиимида (DCC) (156,7 г) в DMF (266 мл) и перемешивали с охлаждением. Далее за один прием добавляли ацикловир (10,1 г) и затем, поддерживая охлаждение, 4(димстиламино)пиридин (9,4 г). Смесь перемешивали на холоду в течение ночи. Побочный продукт, выпавший в виде осадка белого цвета, удаляли фильтрованием. Объем фильтрата уменьшали с помощью вакуумной перегонки и концентрат обрабатывали водой (663 мл), после чего нагревали до 70°С. Суспензию охлаждали до 20°С, фильтровали и твердое вещество промывали водой.
Влажный неочищенный материал далее очищали перекристаллизацией из денатурированного спирта (1,2 л), получая поименованное в заголовке соединение в виде влажного твердого кристаллического вещества белого цвета (281,5 г).
Б. Гидрохлорид 2-[(2-амино-1,6-дигидро-6оксо-9Н-пурин-9-ил)метокси]этил-Г-валината.
2-[(2-амино-1,6-дигидро-6-оксо-9Н-пурин9-ил)метокси]этил-1\Г-[(бензилокси)карбонил]-Гвалинат (175 г) загружали в водный денатурированный спирт (335 мл/795 мл) и нагревали до начала флегмообразования. После этого раствор охлаждали до 40°С. Суспензию обрабатывали катализатором 5% палладием-на-угле (влажный вес 35 г, 50%-ная водная влажность), затем в течение одного часа добавляли муравьиную кислоту (30,6 мл, 90% (мас./мас.)). В течение следующего часа реакционную смесь перемешивали, после чего добавляли вторую порцию муравьиной кислоты (19,5 мл) и смесь фильтровали для удаления катализатора. Осадок на фильтре промывали денатурированным спиртом, объединенные фильтраты обрабатывали концентрированной соляной кислотой (33,7 мл) и полученную в результате смесь концентрировали с помощью вакуумной перегонки.
Затем в течение 15 мин к смеси добавляли ацетон (1295 мл) и суспензию перемешивали в течение 1 ч перед тем, как отфильтровать продукт. Твердое вещество после этого суспендировали в ацетоне (приблизительно 530 мл), повторно отфильтровывали и высушивали в вакууме при 60°С, получая поименованное в заголовке соединение (112,3 г; 81,6 %).
Образец этого материала весом 15 г смешивали с денатурированным спиртом (приблизительно 7 мл) до влажного состояния и нагревали при перемешивании при 60°С в течение ночи в закрытой колбе с целью избежать потери растворителя и поддержать влажность смеси. Затем смесь высушивали при 60°С в вакууме, получая продукт в желаемой структурной форме.
Физические данные.
Показатель Карла Фишера (Karl Fisher): 0,9% (мас./мас.) воды.
Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке продукта из примера 1Б показаны на фиг. 1 прилагаемых графических материалов. Значения расстояний d между кристаллографическими плоскостями и другие данные по дифракции рентгеновских лучей приведены в табл.1.
Таблица 1
Номер пика Угол (град.) Пик (имп.) Расстояния между кристаллографии, плоскостями, d (А) Погрешность d (±А) в I/Ι max (%)
1 3,56 680 24,8 0,5 24
2 8,62 1151 10,25 0,08 39
3 9 ,42 87 9,38 0,07 3
4 10,86 1438 8,14 0,06 49
5 12,10 835 7,31 0,06 28
6 13,22 198 6,69 0,05 6
7 14,49 2172 6,11 0,05 75
8 15,12 455 5,85 0,03 15
9 15,90 352 5,57 0,02 12
10 16,45 1969 5,38 0,02 68
11 16,90 744 5,24 0,02 25
12 17,33 119 5,11 0,02 4
13 18,12 1013 4,89 0,02 35
14 22,71 1429 4,43 0,02 49
15 20,55 256 4,32 0,02 8
16 21,21 370 4,19 0,02 12
17 21,83 753 4,07 0,02 26
18 22,71 95 3,91 0,02 3
19 23,95 2893 3,71 0,02 100
20 25, 10 171 3,54 0,02 5
21 25,21 1784 3,40 0,02 61
22 26,89 428 3,31 0,02 14
23 27,08 373 3,29 0,02 12
24 28,02 158 3,18 0,02 5
25 28,27 161 3,15 0,02 5
26 23,91 391 3,09 0,02 13
27 29,68 191 3,01 0,02 6
28 30,55 502 2,92 0,02 17
29 31,34 110 2,85 0,02 3
30 31,58 98 2,83 0,02 3
31 32,13 597 2,78 0,02 20
32 32,96 260 2,72 0,02 8
33 33,99 344 2,64 0,02 11
34 34,38 374 2,61 0,02 12
35 35,12 141 2,55 0,02 4
36 36,78 408 2,44 0,02 14
37 38,71 101 2,32 0,02 3
I/I max = (высота пика/высота максимального пика) х 100
Порошковый образец, использованный для получения приведенных данных по дифракции рентгеновских лучей, получали так же, как и порошковый образец, использованный для получения данных по дифракции рентгеновских лучей из табл.2 (описывается далее), за исключением следующих особенностей получения первого порошкового образца.
Образец готовили размалыванием в течение 5 мин 1 г образца в пластмассовой чашке, используя два акриловых полимерных шара, в Chemplex Spectromill. Затем образцы были вновь плотно утрамбованы в стеклянную щель на глубину 2 мм.
Обзорную дифрактограмму рентгеновских лучей получали с помощью Sintag PADV дифрактометра в режиме ступенчатого сканирования с шагом 0,02° и временем счета, равным 10 с на шаг. В процессе сканирования штатив с образцом вращался со скоростью 1 об./с. Дополнительные данные приведены ниже.
Г енератор рентгеновского 45 кВ, 40 мА
излучения
Излучение Фиксированная рассеиваю- К альфа излучение меди
щая щель Щель рассеяния падающего 1 мм
излучения Щель рассеяния дифрагиро- 2 мм
ванного излучения 0,5 мм
Приемная щель 0,3 мм
Радиус гониометра 235 мм
Детектор Сцинтилляционный с графитным монохроматором
Интенсивности пиков приведены в виде абсолютных значений числа импульсов в вершине пика. Единицы интенсивностей на графике дифракции рентгеновских лучей выражены как число импульсов/с. Абсолютное число импульсов = (число импульсов/с) х время счета = (число импульсов/с) х 10 с. Значения интенсивностей пиков в таблице скорректированы с учетом фона и вклада длины волны К альфа II рентгеновского излучения меди.
Пример 2. А. 2-[(2-амино- 1,6-дигидро-6оксо-9Н-пурин-9-ил)метокси]-этил-1\Г-[(бензилокси)карбонил] -L-валинат.
CBZ-L-валин (167 г) растворяли в диметилформамиде (DMF) (750 мл) и охлаждали до 0,5°С. К нему добавляли охлажденный раствор Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимида (DCC) (153,5 г) в DMF (266 мл) с последующим добавлением в один прием ацикловира (111,7 г). После этого к смеси добавляли 4-(диметиламино)пиридин (9,4 г) и смесь перемешивали на холоду в течение ночи. Побочный продукт, выпавший в виде осадка белого цвета, удаляли фильтрованием. Растворитель частично удаляли с помощью вакуумной перегонки и концентрат обрабатывали водой (663 мл), после чего нагревали до 70°С. Суспензию охлаждали до 20°С, фильтровали и твердое вещество промывали водой.
Влажный неочищенный материал далее очищали перекристаллизацией из денатурированного спирта (1,2 л), получая поименованное в заголовке соединение в виде влажного твердого кристаллического вещества белого цвета (215,3 г).
Б. Гидрохлорид 2-[(2-амино-1,6-дигидро-6оксо-9Н-пурин-9-ил)метокси]этил-Т-валината.
2-[(2-амино-1,6-дигидро-6-оксо-9Н-пурин9-ил)метокси]этил-1\Г-[(бензилокси)карбонил]-Твалинат (200 г) загружали в водный денатурированный спирт (382 мл/908 мл) и нагревали до начала флегнообразования для растворения твердых веществ. Раствор охлаждали до 40°С. Суспензию обрабатывали катализатором - 5% палладием-на-угле в виде 50%-ной (мае./мае.) пасты с водой (40 г), затем в течение одного часа добавляли муравьиную кислоту (96% (мас./мас.); 32,8 мл). В течение следующего часа реакционную смесь перемешивали, после чего добавляли вторую порцию муравьиной кислоты (20,88 мл) и смесь фильтровали для удаления катализатора. Фильтрат обрабатывали концентрированной соляной кислотой (38,56 мл) и полученную в результате смесь концентрировали под вакуумом.
Затем в течение 15 мин к смеси добавляли ацетон (1480 мл) и суспензию перемешивали в течение 1 ч перед тем, как отфильтровать продукт. Твердое вещество после этого суспендировали в ацетоне (приблизительно 500 мл), повторно отфильтровывали и высушивали в вакууме при 60°С, получая поименованное в заголовке соединение (137,75 г; 87,6%).
Образец этого материала весом 10 г смешивали с денатурированным спиртом (3,5 мл), нагревали в течение нескольких часов при 60°С и растворитель удаляли под вакуумом, получая продукт в желаемой структурной форме.
Чистота кристаллической формы: образец из примера 2Б содержал свыше 90% безводной кристаллической формы валацикловира.
Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке продукта из примера 2Б показаны на фиг.2 и 3 прилагаемых графических материалов, на которых:
фиг.2 представляет собой дифрактограмму рентгеновских лучей в линейном масштабе;
фиг.3 представляет собой дифрактограмму рентгеновских лучей в масштабе квадратного корня.
Значения расстояний между кристаллографическими плоскостями d и другие данные по дифракции приведены в табл.2.
Таблица 2
Номер пика Угол (град.) Пик (ими.) Расстояния между кристаллографии, плоскостями, d (А) I/I max (%)
1 3,62 2673 24,40 35
2 7,21 119 12,26 2
3 8,64 1910 10,22 25
4 9,43 180 9,37 2
5 10,86 2652 8,14 35
6 12,12 734 7,30 10
7 13,24 615 6,68 8
8 13,77 106 6,42 1
9 14,50 2333 6,11 31
10 15,14 635 5,85 8
11 15,89 511 5,57 7
12 16,44 2652 5,39 35
13 16,90 1267 5,24 17
14 17,33 475 5,11 6
15 18,13 1648 4,89 22
16 20,05 2172 4,43 28
17 20,56 640 4,32 8
18 21,20 1096 4,19 14
19 21,78 2034 4,08 27
20 21,90 1384 4,06 18
21 22,66 729 3,92 10
22 23,94 7621 3,71 100
23 24,39 1624 3,65 21
24 25,11 967 3,54 13
25 25,86 2460 3,44 32
26 26,21 5127 3,40 67
27 26,82 1892 3,32 25
28 26,89 1927 3,31 25
29 27,19 1429 3,28 19
30 27,99 1156 3,18 15
31 28,35 1076 3,15 14
32 28,87 1722 3,09 23
33 28,94 1529 3,08 20
34 29,62 1274 3,01 17
35 30,56 1673 2,92 22
36 31,30 999 2,86 13
37 32,25 2570 2,77 34
38 33,04 1376 2,71 18
39 34,00 1806 2,63 24
40 34,45 1225 2,60 16
41 35,13 1149 2,55 15
42 36,77 1600 2,44 21
43 38,01 576 2,37 8
44 38,76 729 2,32 10
45 39,52 524 2,28 7
46 40,70 751 2,22 10
Дифрактограммы продукта из примера 2Б были получены на автоматическом ренттенодифрактометре для порошковых образцов Phillips PW1800, используя развертку от 2 до 45 20 с шаговыми интервалами 0,02 градуса и временем интегрирования 4 с на шаг.
Режим генератора: 40 кВ, 45 мА, Си альфа 1, 2 длины волн: 1,54060, 1,54439 А; величина шага, время образца: 0,02 градуса, 4,00 с, 0,005 градус/с; использование монохроматора: да; рассеивающая щель: автоматическая (длина облучаемого образца: 10,0 мм); угловой диапазон пиков: 2,000-45,000 градусов; диапазон расстояний между кристаллографическими плоскостями D: 44,1372-2,01289 А; критерий положения пика: максимум сглаженных данных; диапазон ширины крист, пика: 0,00-2,00 градуса; минимальное значение величины пика: 0,75 максимальной интенсивности: 7621 импульсов в секунду, 1905,3 импульсов в секунду.
Порошковый образец готовили следующим образом.
Порцию гидрохлорида валацикловира весом 1 г помещали в полистирольный контейнер емкостью 10 мл (Retsch, ref 31-762), содержащий 2 акриловых шарика (ref 26-253), и перетирали до очень тонкого порошка с помощью Retsch ММ2 буровой мельницы в режиме 100%ной мощности в течение 5 мин. Измельченный порошок загружали в держатель образца PW1811/10 фирмы Philips который был помещен в перевернутом состоянии на совершенно гладкую поверхность (например, как у стеклянной пластинки или хорошо отполированного листа металла). После этого порошок упаковывали в держатель, добавляя его до тех пор, пока держатель не заполнится. Затем нижнюю пластину PW 1811 00 фирмы Philips прижимали к держателю и собранную целиком систему переворачивали перед тем, как удалить находящуюся теперь сверху стеклянную/металлическую пластинку и открыть гладкую поверхность образца, которая была закрыта поверхностью держателя.
Изобретение проиллюстрировано приведенными ниже примерами, а описание свойств таблеток приведено в табл.З.
Примеры
Пример 3 4 5
Ингредиенты мг/ табл. кг/пар- тию мае./ мае. мг/ табл. кг/пар- тию мас./ма с. мг/ табл. кг/пар- тию мае./ мае.
Внутриграну- лярные
Гидрохлорид валациклови- *2 Ра 576,5 0,9916 82,0 576,5 0,9916 82,8 576,5 0,9916 82,3
Микрокри- сталлическая целлюлоза (Avicel РН101) 70,0 0,1204 10,1 70,0 0,1204 10,0 70,0 0,1204 10,0
Кросповидон 28,0 0,04816 4,0 28,0 0,04816 4,0 28,0 0,04816 4,0
Повидон КЗО
Повидон К90 22,0 0,03784 3,1 22,0 0,03784 3,2 22,0 0,03784 3,1
Внегрануляр- ные
Микро3 кристаллическая целлюлоза (Avicel РН101) - - - - - - - - -
Кросповидон - - - - - - - - -
Коллоидный диоксид кремния (CAB-OSIL M-5r) 2,0 0,00160 0,3 - - - - - -
Стеарат магния 4,0 0,0032 0,6 - - - 4,0 0,00320 0,6
ОБЩИЙ ВЕС 702,5 1,2028 100,0 696,5 1,198 100,0 700,5 1,2012 100,0
Пример 6 7
Ингредиенты мг/ табл. кг/ партию мас./мас. мг/табл. кг/партию мас./мас.
Внутригранулярные 1
Гидрохлорид вала-циклови*2 Ра 576,5 0,9973 82,3 576,5 0,9973 82,0
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН101) - - - - -
Кросповидон 14,0 0,02422 2,0 14,0 0,02422 2,0
Повидон КЗО
Повидон К90 22,0 0,03806 3,1 22,0 0,03806 3,1
Внегранулярные
Микро3 кристаллическая целлюлоза (Avicel РН101) 70,0 0,05600 10,0 70,0 0,05600 10,0
Кросповидон 14,0 0,11200 2,0 14,0 0,01120 2,0
Коллоидный диоксид кремния (CAB-O-SIL M-5r) 2,0 0,00160 0,3
Стеарат магния 4 ,0 0 .00320 0,6 4,0 0,00320 0,6
ОБЩИЙ ВЕС 700,5 1,12998 100,0 702,5 1,13158 100,0
* - объемная плотность 0,6 г/см3 после 5() встряхиваний (для безводной кристаллической формы): содержание воды по Карлу Фишеру = 0,4;
- вес внутригранулярных ингредиентов на партию: 0,5572 кг для примеров 3, 4 и 5; 0,4900 кг для примеров 6 и 7;
- фактор 1,153 = 100;
- средний размер частиц приблизительно 50 мкм.
Пример 8 9
Ингредиенты мг/ таблетку мае. /мае. мг/таблетку мае./ мае.
Гидрохлорид валацикловира* 615 65,80 615 65,74
Лактоза 205 21,93 205 21,91
Микрокристаллическая1 целлюлоза (Avicel PH101) (в нутр и гра ну ляр ная) 75 8,02 75 8,02
Повидон КЗО 18 19,3 18 1,92
Кросповидон (внутригранулярный) 18 1,93 18 1,92
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) 0,0 0,0 0,69 0,10
Стеарат магния 3,6 0,39 3,6 0,38
ОБЩИЙ ВЕС 934,6 100,0 935,5 100,0
* - объемная плотность 0,45 г/см3 после 5() встряхиваний (для безводной кристаллической формы);
- средний размер частиц приблизительно 50 мкм.
Пример 10 11
Ингредиенты мг/таблетку Mac./мас. мг/таблетку мас./мас.
Гидрохлорид валацикловира* 580 81,01 580 82,60
Лактоза - - - -
Микрокристаллическая2 целлюлоза (Avicel PH101) (внутригранулярная) 70 9,78 - -
Микрокристаллическая целлюлоза (внегранулярная) 70,4 10,03
Повидон КЗО 35 4,89 - -
Повидон К90 - - 21,7 3,09
Кросповидон (внутригранулярный) 28 3,91 12 1,71
Кросповидон (внегранулярный) - - 14,1 2,01
Стеарат магния 3,0 0,42 4,0 0,57
ОБЩИЙ ВЕС 716 100,0 702,2 100,0
* - объемная плотность 0,38 г/см3 после 50 встряхиваний (для безводной кристаллической формы);
- средний размер частиц приблизительно 50 мкм.
Таблетки в примерах готовили, как описано ниже.
Примеры 3-7.
Этап 1. Внутренние ингредиенты просеивали с помощью ручного сита (20 меш) и затем перемешивали в смесителе с V-оболочкой подходящих размеров в течение 10 мин.
Этап 2. Перемешанные порошки с этапа 1 гранулировали в 10-литровом сильнорежущем миксере (модель - SP1) путем добавления чистой воды во время смешивания. Затем добавляли воду в количестве приблизительно 11-14% от массы внутренних ингредиентов и смесь собирали в общую массу в течение 3-4,5 мин.
Этап 3. Гранулы с этапа 2 высушивали в поддонной (примеры 5, 6 и 7) или вакуумной (примеры 3 и 4) сушилке (модель - SP1) при температуре 50°С до приемлемого содержания влаги, составляющего приблизительно 1,0-2,0% L.O.D.
Этап 4. Остальные ингредиенты просеивали через сито (20 меш) и добавляли к внутренним ингредиентам с этапа 3, после чего смесь просеивали с помощью Comil Model 197 AS, снабженной 0,062-ситом.
Этап 5. Смесь перемешивали в смесителе с V-оболочкой подходящих размеров в течение 5 мин.
Этап 6. Перемешанные гранулы с этапа 5 прессовали на Manestry Beta Press, снабженном формирующим капсулы оборудованием (18,25 мм х 7,14 мм) при значениях веса прессования приблизительно 700 мг и силы прессования приблизительно от 14,5 до 18 кН.
Этап 7. Таблетки могут быть дополнительно покрыты оболочкой с использованием стандартных методов, таких как применение концентрата белого цвета, метилгидроксипропилцеллюлозы, диоксида титана, полиэтиленгликоля и полисорбата.
Твердость (раздавливающее усилие вдоль длинной оси) измеряли с помощью Key склерометра. Model НТ-300. Хрупкость (процент потери массы после 100 падений с 6-дюймовой высоты) измеряли известным (USP № 23, 1995, р.1981 at monograph) методом, используя Erweka прибор для измерения хрупкости Model ТА-3. Физические свойства определяли при сравнимых силах прессования. Время распадаемости измеряли известным (USP 23 (1995), р.1790 at monograph) методом.
Примеры 8 и 9.
Этап 1. Нижеследующие ингредиенты просеивали с помощью ручного сита.
меш
Гидрохлорид валацикловира Лактоза 5,289 кг 1,763 кг
Микрокристаллическая
целлюлоза 0,6450 кг
Повидон КЗО 0,1548 кг
Кросповидон 0,1548 кг
60 меш
Стеарат магния 0,03096 кг
Коллоидный диоксид
кремния (CSD) 0,002598 кг
Этап 2. Ингредиенты с этапа 1 за исключением повидона, просеянные через сито в 30 меш, смешивали в течение 10 мин в смесителе с V-оболочкой емкостью 1 кубический фут.
Этап 3. 1,540 кг SD3A-cnnpTa (этанол, денатурированный 5% метанола) смешивали с 0,6600 кг очищенной воды и просеянный повидон (0,1548 кг) растворяли при ручном перемешивании в 0,6192 кг смешанных растворителей.
Этап 4. Смешанные порошки с этапа 2 гранулировали в Littleford Lodige смесителе емкостью 1 кубический фут путем добавления в ходе перемешивании растворенного повидона. Добавляли еще 1,315 кг смешанного растворителя и смесь собирали в общую массу в общей сложности в течение 7 мин, для чего использовали: лопасти - 7 мин, вибраторы - 6,5 мин.
Этап 5. Гранулы с этапа 4 высушивали в Fluid Bed Dryer (Glatt GPCG5) с входной температурой воздуха 50°С до приемлемого значения влажности, составляющего приблизительно от 1,0 до 3,0%L.O.D.
Этап 6. Гранулы с этапа 5 просеивали с помощью Fitz Mill Model М, снабженного ситом в 30 меш, с ножевой подачей, работающего на средней скорости.
Этап 7. К гранулам с этапа 6 добавляли просеянный стеарат магния с этапа 1 и перемешивали в течение 5 мин, используя смеситель с этапа 2. Данный продукт обозначали как продукт примера 10 (2,650 кг).
Этап 8. Часть перемешанных гранул с этапа 7 подвергали прессованию на Manestry Beta Press, снабженном формирующим овальные капсулы оборудованием (19,1 мм х 10,2 мм) при значениях веса прессования приблизительно 934,6 мг.
Этап 9. Остаток перемешанных со смазывающим веществом гранул (с этапа 7) взвешивали (2,650 кг) и к нему добавляли просеянный CSD с этапа 1, далее материал диспергировали вручную и перемешивали в течение 5 мин в смесителе с этапа 3. Эту часть продукта обозначали как продукт примера 11. Смесь подвергали прессованию для формования таблеток.
Примеры 10 и 11 были выполнены аналогично примерам 9 и 10 за исключением следующих пунктов.
1. Все ингредиенты просеивали через сито в 20 меш.
2. Лекарство и внегранулярные ингредиенты перемешивали в течение 10 мин.
3. Количество воды и SD3A-cnnpTa изменяли в соответствии с размерами загрузки.
4. Высушенные гранулы измельчали с помощью Comil Model 197 AS, снабженного 0,062-ситом.
5. Продукт примера 11 высушивали в поддонной сушилке.
6. Стеарат магния перемешивали в течение 10 мин после 10 мин предварительного перемешивания измельченных гранул и других ингредиентов.
Таблица 3
Номера примеров Сила прессования, кН Твер- дость, кПа Хрупкость, % Время распадаемости, мин Сила вытал- кивания, Н Трещины от напряжения (после нагревания)
За) 15,256 10,0 0,035 15,36 395 есть
36) 17,896 13,3 0,041 16,60 452 есть
4 14,746 8,23 0,107 13,94 305 есть2
5а) 15,343 9,9 0,15 17,95 300 есть
56) 17,956 12,5 0,10 19,96 329 есть
6а) 15,658 11,9 0,15 18,04 306 есть/ слабые
66) 17,771 14,7 0,14 17,68 324 есть
7а) 15,495 12,6 0,13 18,89 366 нет
76) 17,896 15,3 0,14 20,11 411 нет
8а) 14,3 5,9 1,78 нет данных (н/д) 410
86) 31,4 9,7 1,70 н/д 450
9а) 14,7 13,6 0,04 10,3 332
96) 30,7 22,8 0,03 12,6 330
10 установка 6 14,4 н/д н/д есть
11 установка 7 15,5 н/д н/д нет
- нагреты при температуре 50°С в печи с нагнетанием воздуха для стимуляции покрытия оболочкой;
- трещины от напряжения до и после нагревания;
- одна таблетка сломалась пополам (неприемлемая твердость).
Как видно из результатов, таблетка из примера 4 (не содержащая коллоидного диоксида кремния и содержащая внутригранулярную микрокристаллическую целлюлозу) в процессе переворачивания с целью моделирования условий покрытия оболочкой сломалась пополам. Следовательно, твердость такой таблетки является полностью неприемлемой. Напротив, когда был добавлен коллоидный диоксид кремния (пример 3), таблетка, как оказалось, не сломалась и более того, время распадаемости и сила выталкивания увеличились значительно меньше, чем можно было ожидать.
В таблетках из примеров 5 и 6, так же как и из примера 3, после нагревания образовывались трещины от напряжения. В состав таблетки из примера 3 входил коллоидный диоксид кремния и внутригранулярная микрокристаллическая целлюлоза; в примере 5 микрокристаллическая целлюлоза входила также внутригранулярно, но эти таблетки не содержали коллоидного диоксида кремния; и таблетки из примера 6 также не содержали коллоидного диоксида кремния, но микрокристаллическая целлюлоза входила в них внегранулярно. Как ни странно, однако, в присутствии коллоидного диоксида кремния и внегранулярной микрокристаллической целлюлозы появляется синергизм, препятствующий возникновению трещин от напряжения. Этот эффект можно наблюдать в случае таблетки из примера 7, не подверженной образованию трещин и более того, обладающей очень хорошей твердостью и хрупкостью. Как и для таблетки из примера 3 время распадаемости и сила выталкивания увеличились значительно меньше, чем можно было ожидать.
Вдобавок, как можно видеть из сравнительного примера 8а), величина твердости оказывается очень низкой, а хрупкость выходит за рамки предела в 1%, установленного Фармакопеей США (USP). Даже при очень высокой силе прессования, примененной в примере 86), хрупкость выходит за рамки USP-теста.
В противоположность этому, добавление приблизительно 0,1% (мас./мас.) коллоидного диоксида кремния (в примерах 9а и б) драматически улучшает твердость и хрупкость таблеток. Более того, сила выталкивания, значение которой было хорошим до добавления коллоидного диоксида кремния, остается по-прежнему хорошей и фактически на самом деле ее значение улучшается в результате его добавления. Время распадаемости таблеток из примера 9 также удовлетворительно.
В дополнение к этому, когда состав из примера 11 готовят, включая колоидный диоксид кремния в количествах от 0,05 до 3% (мас./мас.), можно получить превосходные таблетки, обладающие высоким значением твердости и низким значением хрупкости, в значительной степени не образующие трещин от напряжения.
Таким образом, согласно прописи по изобретению могут быть предложены прочные таблетки валацикловира, обладающие превосходными характеристиками, пригодные для покрытия оболочкой и по-прежнему характеризую25 щиеся адекватными смазываемостыо и временем распадаемости.

Claims (27)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Таблетка, содержащая, по меньшей мере, приблизительно 50% (мас./мас.) валацикловира или его соли, наполнитель на основе целлюлозы, связывающий агент, смазывающее вещество и приблизительно от 0,05 до приблизительно 3% (мас./мас.) коллоидного диоксида кремния, причем валацикловир или его соль присутствуют внутри гранул таблетки, смазывающее вещество, диоксид кремния и, по меньшей мере, часть наполнителя на основе целлюлозы присутствуют внегранулярно; причем хрупкость таблетки не превышает 1%, твердость составляет, по меньшей мере, 9 кПа, а сила выталкивания не превышает 1000 Н.
  2. 2. Таблетка по π. 1, отличающаяся тем, что коллоидный диоксид кремния присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5% (мас./мас.).
  3. 3. Таблетка по π. 1 или 2, отличающаяся тем, что наполнитель на основе целлюлозы присутствует в количестве от приблизительно 3% (мас./мас.) до приблизительно 30% (мас./мас.).
  4. 4. Таблетка по п.З, отличающаяся тем, что наполнитель на основе целлюлозы присутствует в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 15% (мас./мас.).
  5. 5. Таблетка по п.4, отличающаяся тем, что наполнитель на основе целлюлозы присутствует в количестве приблизительно 10% (мас./мас.).
  6. 6. Таблетка по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
  7. 7. Таблетка по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что размер частиц наполнителя на основе целлюлозы составляет от приблизительно 20 до приблизительно 300 мкм.
  8. 8. Таблетка по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что связывающий агент присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 5% (мас./мас.).
  9. 9. Таблетка по любому из пп. 1-8, отличающаяся тем, что связывающий агент представляет собой метилцеллюлозу или повидон.
  10. 10. Таблетка по п.9, отличающаяся тем, что связывающий агент представляет собой повидон.
  11. 11. Таблетка по п. 10, отличающаяся тем, что повидон представляет собой повидон марки К90.
  12. 12. Таблетка по любому из пп. 1-11, отличающаяся тем, что смазывающее вещество присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0% (мас./мас.).
  13. 13. Таблетка по п. 12, отличающаяся тем, что смазывающее вещество представляет собой производное стеарата.
  14. 14. Таблетка по и. 13, отличающаяся тем, что смазывающее вещество представляет собой стеарат магния и присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,0% (мас./мас.).
  15. 15. Таблетка по любому из пп. 1-14, отличающаяся тем, что валацикловир или его соль присутствуют в количестве от приблизительно 65 до приблизительно 85% (мас./мас.).
  16. 16. Таблетка по любому из пп. 1-15, отличающаяся тем, что она содержит гидрохлорид валацикловира.
  17. 17. Таблетка по п. 16, отличающаяся тем, что гидрохлорид валацикловира представляет собой безводную кристаллическую форму, по существу имеющую следующие значения расстояний d между кристаллографическими плоскостями:
    d, расстояние между кристаллографическими плоскостями (в ангстремах):
    10,20 ± 0,08; 8,10 ± 0,06; 7,27 ± 0,06; 6,08 ± 0,05; 5,83 ± 0,03; 5,37 ± 0,02; 5,23 ± 0,02; 4,89 ± 0,02; 4,42 ± 0,02; 4,06 ±0,02; 3,71 ± 0,02; 3,39 ± 0,02; 3,32 ± 0,02; 2,91 ± 0,02; 2,77 ± 0,02.
  18. 18. Таблетка по любому из пп.1-17, отличающаяся тем, что насыпная объемная плотность валацикловира или его соли составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,9 г/см3.
  19. 19. Таблетка по любому из пп. 1-18, отличающаяся тем, что дополнительно содержит разрыхлитель в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 20% (мас./мас.).
  20. 20. Таблетка по п. 19, отличающаяся тем, что разрыхлитель представляет собой разрыхлитель неионной природы.
  21. 21. Таблетка по п.20, отличающаяся тем, что разрыхлитель представляет собой кросповидон в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 7% (мас./мас.).
  22. 22. Таблетка по π. 1, отличающаяся тем, что она содержит от приблизительно 65 до приблизительно 85% (мас./мас.) безводного кристаллического гидрохлорида валацикловира, характеризующегося дифракционной картиной со значениями расстояний d между кристаллографическими плоскостями по п. 17, от приблизительно 1 до приблизительно 5% (мас./мас.) повидона, от приблизительно 3 до приблизительно 30% (мас./мас.) наполнителя на основе целлюлозы, приблизительно от 0,5 до приблизительно 7% (мас./мас.) разрыхлителя неионной природы, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,0% смазывающего вещества на основе стеарата и от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5% (мас./мас.) коллоидного диоксида кремния, причем гидрохлорид валацикловира присутствует внутригранулярно, а наполнитель на основе целлюлозы, смазывающее вещество на основе стеарата и коллоидный диоксид кремния присутствуют внегранулярно.
  23. 23. Таблетка по любому из пп.1-22, отличающаяся тем, что она покрыта оболочкой.
  24. 24. Способ лечения вирусной герпесной инфекции у человека, при котором реципиенту вводят одну или большее число таблеток по любому из пп.1-23 так, чтобы реципиент получил эффективное против вируса герпеса количество валацикловира или его соли.
  25. 25. Способ получения таблетки, содержащей, по меньшей мере, приблизительно 50% (мас./мас.) валацикловира или его соли, связывающий агент, наполнитель на основе целлюлозы, смазывающее вещество и от приблизительно 0,05 до приблизительно 3,0% (мас./мас.) коллоидного диоксида кремния, причем хрупкость таблетки не превышает 1%, твердость составляет, по меньшей мере, 9 кПа, а сила выталкивания не превышает 1000 Н, при котором формуют гранулы, которые содержат валацикловир или его соль, а затем смешивают смазывающее вещество, коллоидный диоксид кремния и, по меньшей мере, часть наполнителя на основе целлюлозы с указанными гранулами.
  26. 26. Способ по п.25, отличающийся тем, что формуют гранулы путем смешивания указанного валацикловира или его соли, связывающего агента или его части и части наполнителя на основе целлюлозы; гранулируют с помощью гранулирующего раствора до образования гранул или растворяют связывающий агент или его часть в гранулирующем растворе перед добавлением к валацикловиру; высушивают гранулы; смешивают гранулы со смазывающим веществом, коллоидным диоксидом кремния и наполнителем на основе целлюлозы или его частью; и затем прессуют перемешанную смесь для формования таблетки.
  27. 27. Способ по п.25, отличающийся тем, что содержание наполнителя на основе целлюлозы в таблетке составляет приблизительно от 3 до 30% (мас./мас.), гранулы формуют посредством смешивания валацикловира или его соли, связывающего агента или его части и части наполнителя на основе целлюлозы; гранулируют с помощью гранулирующего раствора до образования гранул или растворяют связывающий агент или его часть в гранулирующем растворе перед добавлением к валацикловиру; высушивают гранулы; смешивают гранулы со смазывающим веществом, коллоидным диоксидом кремния и, по меньшей мере, частью наполнителя на основе целлюлозы; а затем прессуют перемешанную смесь для формования таблетки.
    Патент действует на территории всех Договаривающихся государств, кроме AM и MD.
EA199700123A 1995-01-20 1996-01-19 Таблетки валацикловира, содержащие коллоидный диоксид кремния EA000276B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9501127.6A GB9501127D0 (en) 1995-01-20 1995-01-20 Tablet
PCT/GB1996/000111 WO1996022082A1 (en) 1995-01-20 1996-01-19 Valaciclovir tablets containing colloidal silicon dioxide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700123A1 EA199700123A1 (ru) 1997-12-30
EA000276B1 true EA000276B1 (ru) 1999-02-25

Family

ID=10768317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700123A EA000276B1 (ru) 1995-01-20 1996-01-19 Таблетки валацикловира, содержащие коллоидный диоксид кремния

Country Status (39)

Country Link
US (1) US5879706A (ru)
EP (1) EP0806943B1 (ru)
JP (1) JP3350055B2 (ru)
KR (1) KR100412298B1 (ru)
CN (2) CN1313081C (ru)
AP (1) AP666A (ru)
AT (1) ATE190483T1 (ru)
AU (1) AU710823B2 (ru)
BG (1) BG63187B1 (ru)
BR (1) BR9606769A (ru)
CA (1) CA2210891C (ru)
CY (1) CY2182B1 (ru)
CZ (1) CZ296514B6 (ru)
DE (1) DE69607146T2 (ru)
DK (1) DK0806943T3 (ru)
EA (1) EA000276B1 (ru)
EE (1) EE03336B1 (ru)
ES (1) ES2145425T3 (ru)
FI (1) FI119722B (ru)
GB (1) GB9501127D0 (ru)
GE (1) GEP20022752B (ru)
GR (1) GR3033677T3 (ru)
HK (1) HK1002851A1 (ru)
HU (1) HU226131B1 (ru)
IL (1) IL116830A (ru)
IN (1) IN181318B (ru)
MY (1) MY126346A (ru)
NO (1) NO311488B1 (ru)
NZ (1) NZ298846A (ru)
OA (1) OA10500A (ru)
PL (1) PL185307B1 (ru)
PT (1) PT806943E (ru)
RO (1) RO118175B1 (ru)
SK (1) SK282030B6 (ru)
TR (1) TR199700657T1 (ru)
UA (1) UA68325C2 (ru)
UY (2) UY25774A1 (ru)
WO (1) WO1996022082A1 (ru)
ZA (1) ZA96448B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2670888C2 (ru) * 2013-06-24 2018-10-25 Конинклейке Дауве Эгбертс Б.В. Смесь растворимого напитка

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501127D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Tablet
EP0874631B1 (en) * 1996-01-19 2003-11-19 Glaxo Group Limited Use of valaciclovir for the manufacture of a medicament for the treatment of genital herpes by a single daily application
AR016827A1 (es) 1997-08-22 2001-08-01 Smithkline Beecham Corp PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA
AR017512A1 (es) * 1997-08-22 2001-09-12 Smithkline Beecham Corp Tabletas de metilcelulosa rapidamente desintegrables para administracion por via oral y procedimiento para prepararlas
SI20624A (sl) * 1998-12-18 2002-02-28 Abbott Laboratories Formulacija divalproeks natrija za kontrolirano sproščanje
GB0010446D0 (en) * 2000-04-28 2000-06-14 Glaxo Wellcome Kk Pharmaceutical formulation
CZ20032959A3 (cs) * 2001-05-01 2004-01-14 Pfizer Products Inc. Způsob přípravy farmaceutické kompozice s nízkou dávkou léčiva mající rovnoměrnou distribuci a účinnost léčiva
US7815936B2 (en) * 2001-10-30 2010-10-19 Evonik Degussa Gmbh Use of granular materials based on pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions
US20040197396A1 (en) * 2001-11-05 2004-10-07 Fain Helen S Anhydrous crystal form of valaciclovir hydrochloride
PL371732A1 (en) * 2001-11-14 2005-06-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Synthesis and purification of valacyclovir
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
EP1517678A2 (en) * 2002-06-24 2005-03-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of robust formulations of valacyclovir hydrochloride tablets
US20050051922A1 (en) * 2002-09-20 2005-03-10 Avinash Nangia Pharmaceutical composition with sodium lauryl sulfate as an extra-granular absorption/compression enhancer and the process to make the same
ATE335743T1 (de) * 2002-10-16 2006-09-15 Teva Pharma Verfahren zur verminderung von restalkoholen im kristallinen valacyclovir-hydrochlorid
US20050059684A1 (en) * 2002-10-16 2005-03-17 Ben-Zion Dolitzky Method for reducing residual alcohols in crystalline valacyclovir hydrochloride
US20040109889A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-10 Bunick Frank J. Surface treatment composition for soft substrates
WO2004106338A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
US20050085491A1 (en) * 2003-06-02 2005-04-21 Igor Lifshitz Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
US7632521B2 (en) * 2003-07-15 2009-12-15 Eurand, Inc. Controlled release potassium chloride tablets
EP2316442A1 (en) 2003-09-12 2011-05-04 Amgen Inc. Rapid dissolution formulation of a calcium receptor-active compound
DE10351448A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
ATE301455T1 (de) * 2003-12-09 2005-08-15 Helm Ag Pharmazeutische zubereitung enthaltend valaciclovir
US7344907B2 (en) * 2004-11-19 2008-03-18 International Business Machines Corporation Apparatus and methods for encapsulating microelectromechanical (MEM) devices on a wafer scale
KR101116747B1 (ko) 2004-12-06 2012-02-22 에스케이케미칼주식회사 안정성이 개선된 말레인산 암로디핀 약제 조성물
CN104688697A (zh) 2005-03-07 2015-06-10 拜尔健康护理有限责任公司 用于治疗癌症的包含ω-羧芳基取代的二苯基脲的药物组合物
US7846937B2 (en) * 2005-05-25 2010-12-07 Eli Lilly And Company Cyclopropanecarboxylate esters of acyclovir
EP1746098A1 (en) * 2005-07-21 2007-01-24 SOLMAG S.p.A. Valacyclovir polymorphs and a process for the preparation thereof
WO2007090595A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-16 Fidia Pharmaceutici S.P.A. Solid formulations of valacyclovir hydrochloride
CN101484140B (zh) * 2006-05-10 2012-10-03 赢创德固赛有限责任公司 辊压热解制备的二氧化硅在药物组合物中的应用
PL2037887T3 (pl) * 2006-05-31 2011-03-31 Vertex Pharma Doustne preparaty o kontrolowanym uwalnianiu inhibitora enzymu konwertującego interleukinę 1 beta
WO2008006534A2 (en) * 2006-07-11 2008-01-17 Lek Pharmaceuticals D.D. Multiple unit tablets
US20080167325A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-10 Bs Praveen Kumar Valacyclovir compositions
US20090076039A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched valacyclovir
ITRM20080027A1 (it) * 2008-01-18 2009-07-19 Maria Balestrieri Uso di aciclovir per il trattamento delle condilomatosi.
US20100124560A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Mcneil Ab Multi portion intra-oral dosage form and use thereof
EP2407166B1 (en) * 2009-03-13 2013-08-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Tablet and granulated powder containing 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
CH703348A1 (de) * 2010-06-29 2011-12-30 Mepha Gmbh Zusammensetzungen mit hohem Wirkstoffanteil an pharmazeutisch aktiven Substanzen.
KR101497508B1 (ko) * 2013-12-20 2015-03-03 한국유나이티드제약 주식회사 펠라고니움 시도이데스 추출물 및 규산 화합물을 포함하는 고형 제제 및 이의 제조 방법
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
WO2020049536A1 (en) * 2018-09-07 2020-03-12 Jubilant Generics Limited Pharmaceutical compositions of valacyclovir or its pharmaceutically acceptable salts thereof
CN110279667B (zh) * 2019-07-30 2023-02-10 珠海润都制药股份有限公司 一种盐酸伐昔洛韦片及其制备方法
TW202231270A (zh) * 2020-12-01 2022-08-16 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 用於口服投予的包含１－（３－氰基－１－異丙基－吲哚－５－基）吡唑－４－羧酸之複合調製劑和製備彼之方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0308065A2 (en) * 1987-08-15 1989-03-22 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1259924A (en) * 1985-03-25 1989-09-26 Wallace E. Becker Pharmaceutical tableting method
ATE82680T1 (de) * 1988-05-04 1992-12-15 Smith Kline French Lab Kautablette.
FR2671970B1 (fr) * 1991-01-30 1995-06-23 Wellcome Found Comprimes dispersables dans l'eau.
GB9109862D0 (en) * 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
GB9317146D0 (en) * 1993-08-18 1993-10-06 Wellcome Found Therapeutic combinations
GB9501127D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Tablet

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0308065A2 (en) * 1987-08-15 1989-03-22 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 102, no. 18, 6 May 1985 Columbus, Ohio, US; abstract no. 154736, XP002003237 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 105, no. 16, 20 October 1986 Columbus, Ohio, US; abstract no. 139549, XP002003236 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 118, no. 10, 8 March 1993 Columbus, Ohio, US; abstract no. 87553, XP002003233 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 69, no. 4, 22 July 1968 Columbus, Ohio, US; abstract no. 11048, XP002003234 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 95, no. 2, 13 July 1981 Columbus, Ohio, US; abstract no. 12656, XP002003235 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2670888C2 (ru) * 2013-06-24 2018-10-25 Конинклейке Дауве Эгбертс Б.В. Смесь растворимого напитка
RU2670888C9 (ru) * 2013-06-24 2018-12-11 Конинклейке Дауве Эгбертс Б.В. Смесь растворимого напитка

Also Published As

Publication number Publication date
HU226131B1 (en) 2008-05-28
UY25778A1 (es) 2000-08-21
CA2210891C (en) 2009-05-19
NO973327L (no) 1997-09-16
CN1494898A (zh) 2004-05-12
BG63187B1 (bg) 2001-06-29
CZ296514B6 (cs) 2006-03-15
CN1313081C (zh) 2007-05-02
AP666A (en) 1998-08-24
KR19980701524A (ko) 1998-05-15
CA2210891A1 (en) 1996-07-25
CN1131026C (zh) 2003-12-17
EP0806943B1 (en) 2000-03-15
PT806943E (pt) 2000-08-31
PL185307B1 (pl) 2003-04-30
FI973062A0 (fi) 1997-07-18
AU710823B2 (en) 1999-09-30
DK0806943T3 (da) 2000-07-24
SK96497A3 (en) 1998-01-14
CN1179100A (zh) 1998-04-15
NO311488B1 (no) 2001-12-03
KR100412298B1 (ko) 2004-04-21
ES2145425T3 (es) 2000-07-01
PL321361A1 (en) 1997-12-08
CY2182B1 (en) 2002-08-23
EA199700123A1 (ru) 1997-12-30
GEP20022752B (en) 2002-08-26
NZ298846A (en) 1998-06-26
OA10500A (en) 2002-04-10
ZA96448B (en) 1996-08-07
FI119722B (fi) 2009-02-27
NO973327D0 (no) 1997-07-18
CZ229297A3 (cs) 1998-02-18
JP3350055B2 (ja) 2002-11-25
WO1996022082A1 (en) 1996-07-25
DE69607146T2 (de) 2000-09-21
AU4453496A (en) 1996-08-07
UA68325C2 (en) 2004-08-16
RO118175B1 (ro) 2003-03-28
ATE190483T1 (de) 2000-04-15
IN181318B (ru) 1998-05-09
MY126346A (en) 2006-09-29
UY25774A1 (es) 2000-10-31
US5879706A (en) 1999-03-09
GR3033677T3 (en) 2000-10-31
AP9701057A0 (en) 1997-10-31
BR9606769A (pt) 1997-12-30
EP0806943A1 (en) 1997-11-19
IL116830A (en) 2000-02-29
FI973062A (fi) 1997-09-18
IL116830A0 (en) 1996-05-14
SK282030B6 (sk) 2001-10-08
HK1002851A1 (en) 1998-09-25
HUP9801872A3 (en) 2001-02-28
JPH10512564A (ja) 1998-12-02
HUP9801872A2 (hu) 1999-10-28
GB9501127D0 (en) 1995-03-08
TR199700657T1 (xx) 1998-02-21
EE03336B1 (et) 2001-02-15
DE69607146D1 (de) 2000-04-20
MX9705459A (es) 1997-10-31
BG101831A (en) 1998-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000276B1 (ru) Таблетки валацикловира, содержащие коллоидный диоксид кремния
AP662A (en) Anhydrous crystalline valaciclovir hydrochloride.
RU2395280C2 (ru) Фармацевтическая лекарственная форма аторвастатина
IE60069B1 (en) Controlled release dihydrocodeine composition
JP4097698B2 (ja) 一日一回の投与による陰部ヘルペス治療用医薬の製造のためのバラシクロビールの使用
EP1923057A1 (en) Atorvastatin pharmaceutical formulation
MXPA97005459A (en) Valaciclovir tablets containing silicon dioxide color
EP1808162A1 (en) Atorvastatin pharmaceutical formulation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ KG TJ TM RU