CZ296514B6

CZ296514B6 - Tableta

Info

Publication number: CZ296514B6
Application number: CZ0229297A
Authority: CZ
Inventors: Howard Carter@Barry; Gary Tillman@Lloyd
Original assignee: The Wellcome Foundation Limited
Priority date: 1995-01-20
Filing date: 1996-01-19
Publication date: 2006-03-15
Also published as: CN1494898A; UA68325C2; IL116830A; DE69607146D1; PL321361A1; KR19980701524A; CN1179100A; KR100412298B1; PL185307B1; NO973327D0; SK96497A3; EA000276B1; GR3033677T3; CZ229297A3; HUP9801872A3; NO973327L; NZ298846A; ES2145425T3; DE69607146T2; EE03336B1

Abstract

Tableta pro pouzití pri lécení virového onemocnení u savce, obsahující alespon 50 % hmotnostních valacykloviru nebo jeho soli, plnivo, pojivo a mazivo; kde valacyklovir nebo jeho sul jsou prítomny uvnitr granulí tablety; kde mazivo je prítomno extragranulárne; a kde mazivo je prítomno v mnozství 0,1 az 2,0 % hmotnostní; pricemz tato tableta obsahuje 0,05 az 3 % hmotnostní koloidního oxidu kremicitého; oxid kremicitý je prítomen extragranulárne; a drobivost tablety neprevysuje 1 %, tvrdost je alespon 9 kP a síla potrebná k vytlacení neprevysuje1000 N; pricemz tvrdost je merena jako síla potrebná k rozdrcení tablety podél delsí osy tablety. Zpusob výroby tablety pro pouzití pri lécení virového onemocnení u savce, kde uvedený zpusob zahrnujevytvorení granulí obsahujících valacyklovir nebo jeho sul a potom mísení maziva a koloidního oxidu kremicitého s uvedenými granulemi, a prípravu tablety ze získané smesi.

Description

(57) Anotace:

Tableta pro použití při léčení virového onemocnění u savce, obsahující alespoň 50 % hmotnostních valacykloviru nebo jeho soli, plnivo, pojivo a mazivo; kde valacyklovir nebo jeho sůl jsou přítomny uvnitř granulí tablety; kde mazivo je přítomno extragranulámě; a kde mazivo je přítomno v množství 0,1 až 2,0 % hmotnostní; přičemž tato tableta obsahuje 0,05 až 3 % hmotnostní koloidního oxidu křemičitého; oxid křemičitý je přítomen extragranulámě; a drobivost tablety nepřevyšuje 1 %, tvrdost je alespoň 9 kP a síla potřebná k vytlačení nepřevyšuje 1000 N; přičemž tvrdost je měřena jako síla potřebná k rozdrcení tablety podél delší osy tablety. Způsob výroby tablety pro použití při léčení virového onemocnění u savce, kde uvedený způsob zahrnuje vytvoření granulí obsahujících valacyklovir nebo jeho sůl a potom míšení maziva a koloidního oxidu křemičitého s uvedenými granulemi, a přípravu tablety ze získané směsi.

Tableta

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká tablety s obsahem antivirové sloučeniny valacykloviru.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanin, jinak známá pod názvem acyklovir, má silnou antivirovou účinnost a je široce používána při léčení a prevenci virových infekcí u člověka, zvláště infekcí způsobených herpetickou skupinou virů (viz např. Schaeffer a další, Nátuře, 272, 583 - 585 (1978), patent UK 1 523 865 a patent US 4 199 574). Acyklovir se však špatně absorbuje po orálním podání z gastrointestinálního traktu a kvůli této nízké biologické dostupnosti může být nutno podávat několikanásobně vyšší orální dávky léčiva, zvláště pro léčení méně citlivých virů nebo infekcí, aby byly dosaženy a zachovány účinné antivirové hladiny v plazmě.

Ukázalo se, že L-valinový ester acykloviru, totiž (2-[(2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-purin-9yl)methoxy]ethyl L-valinát (zde označovaný jako valacyklovir (valaciclovir)) má značně zlepšenou biologickou dostupnost a zachovává si přitom antivirové vlastnosti acykloviru. Výhodnou formou této sloučeniny je její hydrochloridová sůl, jinak známá jako valacyklovir hydrochlorid. Valacyklovir a jeho soli včetně hydrochloridové soli se popisují v patentu US 4 957 924 (viz zvláště příklad 1B), evropském patentu EP 0 308 065 (viz zvláště příklad IB) a publikaci Beauchamp a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3), 157- 164 (1992) (viz zvláště str. 162, sloupec 1). Tablety valacykloviru se obecně popisují v patentu US 4 957 924 a evropském patentu EP 0 308 065.

V průběhu vývoje formulace tablety obsahující vysoký podíl valacykloviru bylo často naráženo na nesnáze při získávání tablet s dostatečnou tvrdostí a drobivostí (jinak také lámavost nebo friabilita) pro farmaceutickou manipulaci a pro potahování filmem.

Jestliže je tableta příliš drobivá, v průběhu balení a transportu se štípe nebo láme. US lékopis (USP) No. 23, 1995, str. 1981 v monografii 1216 vyžaduje, aby drobivost farmaceutických tablet nepřesahovala 1 %. Jestliže je tableta příliš měkká, bude se drobit v průběhu převracení na pánvi pro povlékání tablet filmem.

V referenční příručce „Problém Solver“ (sestavené firmou FMC Corporation) se jako způsob odstranění nízké tvrdosti tablet popisuje na stranách 8 a 9 mimo jiné zvýšení lisovací síly pro vytvoření tablety nebo snížení podílu maziva (lubrikantu) ve složení tablety.

Autoři vynálezu se pokoušeli zvýšit tvrdost a snížit drobivost valacyklovirových tablet zvýšením lisovací síly, snížením podílu maziva a zvýšením podílu pojivá, ale ve všech případech zjistili, že prakticky nelze vyrobit dostatečně tvrdou a nedrobivou tabletu.

Navíc byly v některých tabletách nalezeny praskliny způsobené zvýšenou lisovací silou. Valacyklovir má dále „adhezivní“ vlastnosti v tom smyslu, že se může lepit na tabletové matrice, a proto musí být přítomno dostatečné množství maziva. Je proto obtížné snížit podíl maziva, aniž by došlo k lepení tablet. Navíc je doba rozpadání valacyklovirových tablet také poměrně dlouhá, a proto možné řešení problémů s tvrdostí a drobivostí by nemělo mít podstatný škodlivý účinek buď na dobu rozpadávání nebo na kluzné vlastnosti (měřeno silou potřebnou k vytlačení tablety) tabletové směsi.

-1 CZ 296514 B6

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je tedy poskytnutí odolné formulace tablety valacykloviru a jeho solí, která je schopna potahování filmem a je možno spolehlivě získat tablety s drobivostí nepřesahující 1 %, tvrdostí alespoň 9 kP a vytlačovací silou nepřesahující 1000 newtonů (1 kN).

Tvrdost tablety by měla být taková, aby tablety měly nejen přijatelnou sílu potřebnou pro rozdrcení (měřeno hodnotou kP), ale aby se tablety nelámaly při převracení v bubnu.

Dalším výhodným předmětem vynálezu je poskytnout odolnou formulaci tablety, schopnou spolehlivě poskytovat tablety v podstatě bez prasklin.

Autoři vynálezu nyní nalezli účinný způsob předcházení jak výše uvedené drobivostí, tak i problémům s tvrdostí, který zahrnuje použití koloidního oxidu křemičitého v tabletové směsi.

Publikace Handbook of Pharmaceutical Excipients 1994, str. 253 - 256, koloidní oxid křemičitý jako prostředek pro zvýšení tvrdosti tablet neuvádí. Pro toto použití neuvádí koloidní oxid křemičitý ani publikace The Theoiy and Practice of Industrial Pharmacy (třetí vydání), autoři Lachman, Lieberman a Kanig.

V prvním provedení vynálezu se tedy poskytuje tableta obsahující alespoň přibližně 50 % hmotnostních valacykloviru nebo jeho soli přítomných uvnitř granulí tablety, plnivo, pojivo, mazivo a přibližně 0,05 až přibližně 3 % hmotnostní koloidního oxidu křemičitého, přičemž mazivo a koloidní oxid křemičitý jsou přítomny extragranulámě, kde drobivost tablety nepřesahuje 1 %, tvrdost je alespoň 9 kP a síla potřebná pro vytlačení nepřesáhne 1000 N.

Tableta s tímto složením obsahující 0,05 až 3 % hmotnostní koloidního oxidu křemičitého je odolná a má podstatně zlepšené hodnoty drobivostí a tvrdosti. Navíc je těchto zlepšených vlastností dosaženo při zachování uspokojivé doby rozpadávání a kluzných vlastností i v případě, kdy je formulace míšena s použitím vysokých střižných sil. S použitím vynálezu se tedy dosáhne vytvoření vynikající tablety, poskytující valacyklovir ve formě s vysokou biologickou dostupností.

Doba rozpadu tablety není s výhodou větší než přibližně 30 min, výhodněji není větší než přibližně 25 min a nejvýhodněji není větší než přibližně 20 min.

Síla pro vytlačení by neměla být vyšší než přibližně 1000 N, s výhodou ne větší než přibližně 800 N, výhodněji se více než přibližně 500 N pro tablety, lisované při přibližně 10 až 30 kN, s výhodou 10 až 20 kN.

Valacyklovir nebo jeho sůl se zde dále obecně označují jako „účinná látka“.

US lékopis z roku 1994 popisuje koloidní oxid křemičitý (v monografii, která se ho týká) jako: submikroskopický oxid křemičitý (fumed silica), připravený hydrolýzou křemičité sloučeniny v parní fázi.

Koloidní oxid křemičitý je přítomen s výhodou v množství přibližně 0,05 % až přibližně 1 % hmotnostní z celkové formulace, výhodněji v množství přibližně 0,1 až přibližně 1 % hmotnostní a nejvýhodněji přibližně 0,1 až přibližně 0,5 % hmotnostního. Bylo zjištěno, že velmi vhodný je Aerosil™ a Cab-o-Sil™.

Obsah účinné látky v tabletě je alespoň přibližně 50 % hmotnostních, s výhodou přibližně 60 % hmotnostních až přibližně 90 % hmotnostních, výhodněji přibližně 65 % hmotnostních až přibližně 85 % hmotnostních a nejvýhodněji přibližně 80 % hmotnostních. Sypná hmotnost (po setřese

-2CZ 296514 B6 ní, poklepání) účinné látky je přibližně 0,1 až 0,9 g/cm³, výhodněji 0,3 až 0,7 g/cm³, ještě výhodněji 0,34 až 0,66 g/cm³ a nej výhodněji 0,4 až 0,6 g/cm³. Vhodnou účinnou látkou je hydrochlorid valacykloviru, s výhodou v bezvodé krystalické formě včetně v podstatě následujícího rozložení hodnot d mezirovinných vzdáleností (získaných rentgenovou práškovou difrakcí) (v Angstrómech, 1Á - 0,1 nm):

10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02,4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± 0,02, 3,32 ± 0,02, 2,91 ± 0,02,2,77 ± 0,02.

Termín „bezvodá krystalická forma“ podle vynálezu od tohoto místa dále znamená krystalickou formu, která má v podstatě stejný rentgenový difrakční obrazec prášku, jak je ukázáno v obrázcích 1 až 3, nebo má v podstatě stejné rozložení hodnot mezirovinných vzdáleností d, jak je definováno výše.

S výhodou je čistota krystalické formy v jakékoliv šarži účinné látky bezvodého krystalického hydrochloridu valacykloviru alespoň 70 %, lépe 80 %, ještě lépe alespoň 90 % a nejlépe alespoň 95 % bezvodého krystalického hydrochloridu valacykloviru, jak je definováno výše.

Při alternativním způsobu měření čistoty krystalické formy, protože bezvodá krystalická forma hydrochloridu valacykloviru v podstatě neobsahuj e hydrátovou vodu, j e možno měřit podíl j iných hydrátových forem hydrochloridu valacykloviru v jakékoli šarži sloučeniny použité pro výrobu tablet, pomocí obsahu hydrátové vody. S výhodou je obsah hydrátové vody v jakékoliv takové šarži léčiva ne více než 3 % hmotnostní, výhodněji není obsah hydrátové vody větší než 2 % hmotnostní, ještě výhodněji není větší než 1 % hmotnostní a nejvýhodněji není větší než 0,5 % hmotnostního.

Obsah hydrátové vody se měří v oboru dobře známou Karl Fischerovou metodou, která se popisuje v US lékopisu 1990 na str. 1619 - 1621 a v evropském lékopisu, 2. vydání (1992), část2, sv. 16 v části 3.5.6-1.

Plnivem je s výhodou celulózové plnivo, a je alespoň částečně přítomno extragranulámě, což zmírňuje praskání tablety působením napětí. V tabletové formulaci podle vynálezu zahrnující koloidní oxid křemičitý a extragranulámí celulózové plnivo (jako je mikrokrystalická celulóza) se patrně projevuje synergický účinek a vhodnost a odolnost směsí spočívá v tom, že tablety valacykloviru je možno opakovaně vyrábět s přijatelnou tvrdostí, aniž by se tvořily praskliny způsobené napětím, dokonce při vysokých silách lisování.

Podle výhodného provedení vynálezu se poskytuje tableta, obsahující alespoň 50 % hmotnostních valacykloviru nebo jeho soli, pojivo, mazivo, 0,05 až 3 % hmotnostní koloidního oxidu křemičitého a 3 až 30 % celulózového plniva; přičemž valacyklovir nebo jeho sůl jsou přítomny uvnitř granulí tablety, mazivo, koloidní oxid křemičitý a alespoň část celulózového plniva jsou přítomny extragranulámě; přičemž drobivost tablety nepřekračuje 1 %, tvrdost je alespoň 9 kP, a vytlačovací síla nepřesahuje 1000 N.

Celulózovým plnivem je s výhodou mikrokrystalická celulóza (například Avicel), přičemž plnivo je s výhodou přítomno v množství 5 až 15 % hmotnostních, nej výhodněji přibližně 10 % hmotnostních. Velikost částic celulózového plnívaje přibližně 20 až 300 pm, výhodněji 30 až 200 pm a nejvýhodněji přibližně 50 až 100 pm.

Podle dalšího provedení vynálezu se poskytuje tableta obsahující alespoň 50 % hmotnostních valacykloviru nebo jeho soli, pojivo, mazivo a přibližně 3 až 30 % celulózového plniva; přičemž valacyklovir nebo jeho sůl jsou přítomny uvnitř granulí tablety a mazivo a celulózové plnivo jsou přítomny extragranulámě.

-3CZ 296514 B6

Pojivo slouží například pro vzájemné vázání primárních a sekundárních částic a pro zlepšení tvrdosti tablety. Pojivo je s výhodou přítomno v množství přibližně 1 % až přibližně 5 % hmotnostních, výhodněji v množství přibližně 2 % až přibližně 4 % hmotnostní a s výhodou se jedná o neškrobové pojivo, jako je methylcelulóza nebo nejvýhodněji povidon. Povidon je s výhodou ve stupni kvality K30 a nejvýhodněji K90.

Pojivo jako je povidon může být rozpuštěno v granulačním rozpouštědle (jako například voda) před přidáním k účinné látce, ale s výhodou se přidává (alespoň částečně) suché k účinné látce a jiným pomocným látkám a potom se přidá granulační roztok (jako je povidon ve vodě).

Mazivo je vhodně přítomno v množství přibližně 0,1 až přibližně 2,0 % hmotnostních, s výhodou přibližně 0,1 % až přibližně 1,0 % hmotnostního. Ačkoliv jsou vhodná maziva jako je talek nebo laurylsulfát sodný, výhodným mazivem je derivát kyseliny stearové, výhodněji stearan kovu alkalických zemin, jako je stearan hořečnatý. Výše uvedená množství platí pro stearan a jsou nejvýhodněji přibližně 0,3 % až přibližně 0,6 % hmotnostního.

Ačkoliv valacyklovir je velmi dobře rozpustný, zvláště ve formě svých solí, je výhodné, jestliže v tabletě je přítomno rozvolňovadlo (látka pro usnadnění rozpadávání, dezintegrační prostředek), s výhodou v množství přibližně 0,5 až přibližně 20 % hmotnostních, ještě výhodněji v množství přibližně 0,5 až 7 % hmotnostních. Rozvolňovadlo je s výhodou přítomno uvnitř granulí tablety a může se přidávat před nebo po pojivu. Jako rozvolňovadla mohou být použity jíly jako kaolin, bentonit nebo Veequm™, a celulózy, jako je mikrokrystalická celulóza nebo sodná sůl kroskarmelózy, například Ac-Di-Sol™. S výhodou se používá neiontové rozvolňovadlo, jako je krospovidon. S výhodou je krospovidon přítomen v množství přibližně 0,5 % až přibližně 7,0 % hmotnostních, výhodněji v množství přibližně 2 až přibližně 5 % hmotnostních, a s výhodou je jeho část přítomna intragranulámě.

Další provedení vynálezu poskytuje způsob výroby tablety, obsahující alespoň přibližně 50 % hmotnostních valacykloviru nebo jeho soli, pojivo, plnivo, mazivo a přibližně 0,05 až 3,0 % hmotnostní koloidního oxidu křemičitého; přičemž tvrdost tablety je alespoň 9 kP, drobivost není větší než 1 % a síla pro vytlačení není větší než 1000 N; kde uvedený způsob zahrnuje vytváření granulí obsahujících valacyklovir nebo jeho sůl a potom míšení maziva a koloidního oxidu křemičitého s uvedenými granulemi.

Uvedený způsob s výhodou zahrnuje vytváření granulí míšením uvedeného valacykloviru nebo soli, popřípadě pojivá nebo jeho části, a popřípadě plniva nebo jeho části; granulaci pomocí granulačního roztoku za vytvoření granulí nebo rozpuštění pojivá nebo jeho části v granulačním roztoku před přídavkem k valacykloviru; sušení granulí; míšení granulí s mazivem, koloidním oxidem křemičitým a popřípadě plnivem nebo jeho částí; a potom lisování vytvořené směsi za vytvoření tablety.

Výhodné provedení vynálezu poskytuje způsob výroby tablety, obsahující alespoň 50 % hmotnostních valacykloviru nebo jeho soli, pojivo, mazivo, 0,05 až 3 % hmotnostní koloidního oxidu křemičitého a 3 až 30 % hmotnostních celulózového plniva; přičemž tvrdost tablety je alespoň 9 kP, drobivost není větší než 1 % a síla pro vytlačení není větší než 1000 N; přičemž uvedený způsob zahrnuje vytváření granulí míšením valacykloviru nebo soli, popřípadě pojivá nebo jeho části, a popřípadě části celulózového plniva; granulaci pomocí granulačního roztoku za vytvoření granulí nebo rozpuštění pojivá nebo jeho části v granulačním roztoku před přídavkem k valacykloviru; sušení granulí; míšení granulí s mazivem, koloidním oxidem křemičitým a alespoň částí celulózového plniva; a potom lisování vytvořené směsi za vytvoření tablety.

Koloidní oxid křemičitý může být nejprve smísen s mazivem, s výhodou derivátem kyseliny stearové (například stearanem hořečnatým) před smísením s granulemi nebo může být přidán odděleně od maziva. Jestliže je mazivem derivát kyseliny stearové, je s výhodou poměr stearanu

-4CZ 296514 B6 ke koloidnímu oxidu křemičitého přibližně 1 : 1 až 10 : 1, výhodněji přibližně 1 : 1 až přibližně 3 : 1.

Předkládaný vynález také poskytuje tabletu (jak je popsáno výše) pro použití v lékařství, například při léčení virového onemocnění u živočicha, například u savce, jako je člověk. Sloučenina je zvláště užitečná pro léčení onemocnění, způsobených různými DNA viry, jako jsou herpetické infekce, například herpes simplex 1 a 2, varicella zoster, cytomegalovirus, viry Epstein-Barrové nebo lidský herpetický virus 6 (HHV-6), stejně jako onemocnění, způsobených hepatitidou B. Aktivní sloučenina může být také použita pro léčení infekcí papilomaviry nebo viry bradavic a může být dále podávána v kombinaci s jinými terapeutickými prostředky, například se zidovudinem, pro léčení infekcí spojených s retroviry, zvláště infekcí HIV.

Navíc k použití v humánní medicíně může být aktivní sloučenina podávána pro léčení virových onemocnění i jiným živočichům, například jiným savcům.

Předkládaná tableta také poskytuje způsob léčení virové infekce, zvláště infekce herpetickými viry, u živočicha, například savce jako je člověk, který zahrnuje podávání jedné nebo více tablet podle vynálezu hostiteli pro poskytnutí účinného antivirového množství aktivní sloučeniny.

Předkládaný vynález také poskytuje použití aktivní sloučeniny při výrobě tablety podle vynálezu pro léčení virové infekce.

Tableta podle předkládaného vynálezu může být podávána jakoukoliv cestou, která je vhodná pro léčený stav, ale výhodným způsobem podání je podání orální. Ačkoliv v rámci vynálezu jsou zahrnuty tablety obecně, například i dispergovatelné tablety nebo žvýkací tablety, výhodnou tabletou je tableta pro polykání, nejvýhodněji filmem potažená tableta pro polykání. Je však zřejmé, že výhodný způsob podávání se může lišit například podle stavu pacienta.

Pro každé z výše uvedených využití a indikací budou požadovaná množství aktivní složky (jak je definováno výše) záviset na řadě faktorů včetně vážnosti léčeného onemocnění a stavu pacienta a konečné rozhodnutí bude vždy záviset na ošetřujícím lékaři nebo veterinárním lékaři. Obecně však bude pro každé toto použití a indikaci vhodná účinná dávka v rozmezí 1 až 150 mg na kg tělesné hmotnosti pacienta za den, s výhodou v rozmezí 5 až 120 mg na kg tělesné hmotnosti za den (pokud není uvedeno jinak, všechny hmotnosti aktivní složky jsou vztaženy na volnou bázi valacykloviru). Požadovaná dávka se s výhodou předkládá jako jedna, dvě, tři nebo čtyři nebo více dílčích dávek, podávaných ve vhodných intervalech během dne. Tyto dílčí dávky mohou být podávány v jednotkových dávkových formách, obsahujících například přibližně 50 až 2000 mg, s výhodou přibližně 250, 500, 1000 nebo 2000 mg aktivní složky na jednotkovou dávkovou formu.

Jako příklad jsou uvedeny následující dávkovači režimy:

- léčení infekce virem herpes simplex typu 1 a 2: - celková denní dávka přibližně 1 nebo 2 g podávaná dvakrát denně v dávkách 500 mg nebo 1 g po dobu 5 až 10 dnů; potlačení infekce virem herpes simplex typu 1 a 2: - celková denní dávka přibližně 250 mg až 1 g přibližně 1 až 10 let (v závislosti na pacientovi);

- léčení infekcí virem varicella zoster (například pásového oparu): - celková denní dávka přibližně 3 g podávaná třikrát denně v dávkách 1 g po dobu 7 dnů; potlačení infekce cytomegalovirem:

- celková denní dávka přibližně 8 g podávaná po 2 g čtyřikrát za den. U pacientů po transplantaci se tato denní dávka podává 3 až 6 měsíců v období rizika; u pacientů HIV pozitivních se podává uvedená denní dávka, jak je obvykle indikována pro zlepšení kvality života, například 2 roky a více.

-5CZ 296514 B6

Počáteční výsledky nyní naznačují, že valacykloviru je možno použít při účinném potlačení opakujícího se genitálního oparu v jedné denní dávce přibližně 200 mg až přibližně 1000 mg po dobu účinného léčení. Nejběžnější denní dávka jsou 250 mg, 500 mg nebo 1000 mg.

Valacyklovir hydrochlorid byl vyroben, jak se popisuje dále:

Příklad 1

A. 2-[(2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-N-[(benzyloxy)karbonyl]L-valinát

CBZ-L-valin (170 g) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (DMF) (750 ml) a ochlazen. Byl přidán chladný roztok Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) (156,7 g) vDMF (266 ml) a směs byla za stálého chlazení míchána. V jedné dávce byl přidán acyklovir (10,1 g) a potom za stálého chlazení 4-(dimethylamino)pyridin (9,4 g). Směs byla za chlazení míchána přes noc. Bílá sraženina vedlejšího produktu byla potom odstraněna filtrací. Objem filtrátu byl snížen vakuovou destilací, ke koncentrátu byla přidána voda (663 ml) a směs byla zahřáta na 70 °C. Suspenze byla ochlazena na 20 °C, zfiltrována a pevná látka promyta vodou.

Vlhký surový materiál byl potom čištěn rekrystalizací z denaturováného alkoholu (1,21) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako vlhké bílé krystalické pevné látky (281,5 g).

B. 2-[(2-amino-l ,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-N-[(benzoyloxy)karbonyl]-L-valinát hydrochlorid

2-[(2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-punn-9-yl)methoxy]ethyl-N-[(benzoyloxy)karbonyljL-valinát (175 g) byl přidán do vodného denaturovaného alkoholu (335 ml/795 ml) a zahříván pod zpětným chladičem. Roztok byl potom ochlazen na 40 °C. K suspenzi byl přidán katalyzátor 5 % palladia na uhlí (35 g mokré hmotnosti, 50% navlhčení vodou) a potom kyselina mravenčí (30,6 ml 90 % hmotnostních) v průběhu jedné hodiny. Reakční směs byla míchána další jednu hodinu, byla přidána druhá dávka kyseliny mravenčí (19,5 ml) a směs zfiltrována pro odstranění katalyzátoru. Filtrační koláč byl promyt denaturovaným alkoholem a spojené filtráty byly smíšeny s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (33,7 ml) a výsledná směs byla koncentrována vakuovou destilací.

Potom byl přidán v průběhu 15 minut aceton (1295 ml) a suspenze byla míchána 1 hodinu a produkt byl potom odfiltrován. Potom byla vytvořena kaše pevné látky v acetonu (přibližně 530 ml), která byla znovu zfiltrována a usušena při 60 °C ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (1123 g, 81,6 %).

g vzorku tohoto materiálu bylo navlhčeno přibližně 7 ml denaturovaného alkoholu a za míchání zahříváno při 60 °C přes noc v uzavřené baňce, aby se zabránilo ztrátě alkoholu a zachovala se vlhkost směsi. Směs byla potom zahřívána při 60 °C ve vakuu za získání produktu ve formě s požadovanou morfologií.

Fyzikální údaje:

Vlhkost metodou Karl Fischer: 0,9 % hmotnostních vody.

Rentgenové práškové difrakční diagramy produktu z příkladu IB jsou uvedeny v obrázku 1 výkresů.

Hodnoty mezirovinné vzdálenosti d a další rentgenová difrakční data jsou uvedeny v tabulce 1, přičemž platí že 1Á = 0,1 nm.

-6CZ 296514 B6

Tabulka 1

Vrchol č.	Úhel (Stupně)	Vrchol (impulzy)	Hodnoty d <A)	Chyba d (±A)	l/l max (%)
1	.3,56	680	24,8	0,5	24
2	8,62	1151	10,25	0,08	39
3	9,42	87	9,38	0,07	3
4	10,86	1438	8,14	0,06	49
5	12,10	835	7,31	0,06	28
6	13,22	198	6,69	0,05	6
7	14,49	2172	6,11	0,05	75
8	15,12	455	5,85	0,03	15
9	15,90	352	5,57	0,02	12
10	16,45	1969	5,38	0,02	68
11	16,90	744	5,24	0,02	25
12	17,33	119	5,11	0,02	4
13	18,12	1013	4,89	0,02	35
14	22,71	1429	4,43	0,02	49
15	20,55	256	4,32	0,02	8
16	21,21	370	4,19	0,02	12
17	21,83	753	. 4,07	0,02	26
18	22,71	95	3,91	0,02	3
19	23,95	2893	3,71	0,02	100
20	25,10	171	3,54	0,02	5
21	26,21	1784	3,40	0,02	61
22	26,89	428	3,31	0,02	14
23	27,08	373	3,29	0,02	12
24	28,02	158	3,18	0,02	5
25	28,27	161	3,15	0,02	5
26	28,91	391	3,09	0,02	13
27	29,68	191	3,01	0,02	6
28	30,55	502	2,92	0,02	17
29	31,34	110	2,85	0,02	3
30	31,58	98	2,83	0,02	3
31	32,13	597	2,78	0,02	20
32	32,96	260	2,72	0,02	8
33	33,99	344	2,64	0,02	11

Tabulka 1 - pokračování
Vrchol	Úhel (stupně)	Vrchol (impulzy)
34	34,38	374
35	35,12	141
36	36,78	408
37	38,71	101

Hodnoty d	Chyba d	l/l max
(A)	(+A)	(%)
2,61	0,02	12
2,55	0,02	4
2,44	0,02	14
2,32	0,02	3

l/l

1A = O,1 nm max = (výška vrcholu/maximální výška vrcholu) x 100

Vzorek prášku použitý pro určení výše uvedených rentgenových difrakčních dat byl připraven stejným způsobem jako vzorek prášku použitý pro rentgenová difrakční data v tabulce 2 (popisované dále) s tím rozdílem, že pro výše uvedená data byl použit pro přípravu vzorku prášku následující postup.

Vzorek byl připraven mletím 1 g vzorku v plastickém kalíšku s použitím dvou akrylových kuliček po dobu 5 minut v přístroji Chemplex Spectromill. Vzorky pak byly stlačeny proti skleněné destičce na hloubku 2 mm.

Rentgenový difrakční diagram byl získán s použitím difraktometru Scintag PADV v krokovacím skanovacím módu při 0,02 stupni na krok a počítání impulzů 10 sna 1 krok. V průběhu skanování byl držák vzorku otáček rychlostí 1 ot/s. Další nastavení je uvedeno dále.

Rentgenový generátor:

Záření:

Pevná divergentní štěrbina Štěrbina rozptylu dopadu Štěrbina rozptylu difrakt. paprsku Přijímací štěrbina

Průměr goniometru:

Detektor:

kV, 40 mA záření K alfa měď mm mm

0,5 mm

0,3 mm

235 mm scintilační s grafitovým monochromátorem

Intenzity vrcholů se udávají jako absolutní počet impulzů nejvyšší části vrcholu. Jednotky intenzity na ose rentgenové difrakce jsou impulz/s. Absolutní počet impulzů = impulzy/s x doba čítání = impulzy/s x 10 s. Intenzity vrcholů v tabulce byly opraveny na pozadí a příspěvek rentgenového záření α Π K mědi.

Příklad 2

A. 2-[(2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-N-[(benzoyloxy)karbonyl]-L-valinát

CBZ-L-valin (167 g) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (DMF) (750 ml) a ochlazen na 0,5 °C. Byl přidán chladný roztok Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) (153,5 g) v DMF (266 ml). V jedné dávce byl přidán acyklovir (111,7 g) a potom za stálého chlazení 4-(dimethylamino)pyridin (9,4 g). Směs byla za chlazení míchána přes noc. Bílá sraženina vedlejšího produktu byla

-8CZ 296514 B6 potom odstraněna filtrací. Filtrát byl zahuštěn vakuovou destilací a koncentrát byl smísen s vodou (663 ml) a potom zahřát na 70 °C. Suspenze byla ochlazena na 20 °C, zfiltrována a pevná látka promyta vodou.

Vlhký surový materiál byl potom čištěn rekrystalizací zdenaturovaného alkoholu (1,21) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako vlhké bílé krystalické pevné látky (215,3 g).

B. 2-[(2-amino-l ,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-L-valinát hydrochlorid

2-[(2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-N-[(benzoyloxy)karbonyl]L-valinát (200 g) byl přidán do vodného denaturovaného alkoholu (382 ml/908 ml) a zahříván pod zpětným chladičem pro rozpuštění pevných látek. Roztok byl potom ochlazen na 40 °C. K suspenzi byl přidán katalyzátor 5 % palladia na uhlí ve formě vodné pasty 50 % hmotnostních (40 g) a potom kyselina mravenčí (32,8 ml 96 % hmotnostních) v průběhu jedné hodiny. Reakční směs byla míchána další hodinu, byla přidána druhá dávka kyseliny mravenčí (20,88 ml) a směs zfiltrována pro odstranění katalyzátoru. K filtračnímu koláči byla přidána koncentrované kyselina chlorovodíková (38,56 ml) a výsledná směs byla koncentrována vakuovou destilací.

Potom byl přidán v průběhu 15 minut aceton (1480 ml) a suspenze byla míchána 1 hodinu a produkt byl potom odfiltrován. Potom byla vytvořena kaše pevné látky v acetonu (přibližně 500 ml), která byla znovu zfiltrována a usušena při 60 °C ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (137,75 g, 87,6 %).

g vzorku tohoto materiálu bylo navlhčeno 3,5 ml denaturovaného alkoholu a zahříváno při 60 °C několik hodin a potom bylo ve vakuu rozpouštědlo odstraněno za získání produktu s požadovanou morfologií.

Čistota krystalické formy: vzorek z příkladu 2(B) obsahoval více než přibližně 90 % bezvodé krystalické formy valacykloviru.

Rentgenové práškové difrakční hodnoty produktu z příkladu 2(B) jsou ukázány v obrázcích 2 a 3 na výkresech, ve kterých:

obr. 2 ukazuje lineární rentgenový difraktogram; a obr. 3 ukazuje kvadratické vynesení rentgenového difraktogramu.

Mezirovinné vzdálenosti d a další rentgenová difrakční data jsou uvedena v tabulce 2.

-9CZ 296514 B6

Tabulka 2

Vrchol	Úhel	Vrchol	Vzdálenosti d	l/l max (%)
	(stupně)	(impulzy)	(A)
1	3,62	2673	24,40	35
2	7,21	119	12,26	2
3	8,64	1910	10,22	25
4	9,43	180	9,37	2
5	10,86	2652	8,14	35
6	12,12	734	7,30	10
7	13,24	615	6,68	8
8	13,77	106	6,42	1
9	14,50	2333	6,11	31
10	15,14	635	5,85	8
11	15,89	511	5,57	7
12	16,44	2652	5,39	35
13	16,90	1267	5,24	17
14	17,33	475	5,11	6
15	18,13	1648	4,89	22
16	20,05	2172	4,43	28
17	20,56	640	4,32	⁸
18	21,20	1096	4,19	14
19	21,78	2034	4,08	27
20	21,90	1384	4,06	18
21	22,66	729	3,92	10
22	23,94	7621	3,71	100
23	24,39	1624	3,65	21
24	25,11	967	3,54	13
25	25,86	2460	3,44	32
26	26,21	5127	3,40	67
27	26,82	1892	3,32	25

-10CZ 296514 B6

Tabulka 2 - pokračováni

Vrchol	Úhel (stupně)	Vrchol (impulzy)	Vzdálenosti d (A)	l/l max (%)
28	26,89	1927	3,31	25
29	27.19	1429	3,28	19
30	27,99	1156	3,18	15
31	28,35	1076	3,15	14
32	28,87	1722	3,09	23
33	28,94	1529	3,08	20
34	29,62	1274	3,01	17
35	30,56	1673	2,92	22
36	31,30	999	2,86	13
37	32,25	2570	2,77	34
38	33,04	1376	2,71	18
39	34,00	1806	2,63	24
40	34,45	1225	2,60	16
41	35,13	1149	2,55	15
42	36,77	1600	2,44	21
43	38,01	576	2,37	8
44	38,76	729	2,32	10
45	39,52	524	2,28	7
46	40,70	751	2,22	10
47	41,28	870	2,19	11
48	41,88	686	2,16	9
49	42,47	718	2,13	9
50	43,40	548	2,08	7
51	44,53	729	2,03	10

(1 Á = 0,1 nm)

Difrakční diagramy produktu z příkladu 2B byly generovány na přístroji Philips PW1800 Automatic X-ray Powder Diffractometer s použitím skenu 2Θ 2 - 45, s intervalem kroku 0,02° 5 a integrační dobou 4 s na krok.

Nastavení generátoru: 40 kV, 45 mA, Cu alfa vlnové délky 1,2: 1,54060, 1,54439 A; velikost kroku, doba vzorkování: 0,020 deg, 4,00 s, 0,005 deg/s; použit monochromátor: ano; divergenční štěrbina: automatická (ozařovaná délka vzorku: 10,0 mm); rozsah úhlu vrcholů: 2,000

-11 CZ 296514 B6

45,000 deg; rozsah vzdálenosti D: 44,1372 - 2,01289 Á; kritérium polohy vrcholu: vrchol vyhlazených dat; rozsah šířky vrcholu krystalu: 0,00-2,00 deg; minimální významný vrchol: 0,75 maxima intenzity: 7621 pulzů, 1905,3 pulzů/s.

Práškový vzorek byl připraven následujícím způsobem:

g hydrochloridu valacykloviru byl převeden do polystyrénové nádobky Retsch 10 ml ref 31762, obsahující dvě akrylové kuličky ref 26-253 a potom byl rozemlet na velmi jemný prášek použitím přístroje Retsch MM2 miser milí nastaveným na 100 % výkonu po dobu 5 minut. Rozemletý prášek byl potom naplněn do držáku vzorku Philips PW 1811/10, který byl umístěn v převrácené poloze na ideálně hladký povrch (tj. uskutečněný skleněnou destičkou nebo vysoce leštěnou kovovou vrstvou). Držák byl naplněn práškem a prášek byl potom přidáván do držáku, dokud držák nebyl plný. K držáku byla potom připojena spodní destička Philips PW 1811 00 a celá sestava byla pak před odstraněním skleněné/kovové destičky převrácena, aby se odkryl hladký povrch vzorku v rovině s držákem.

Vynález je dále ilustrován následujícími příklady a vlastnostmi tablet, které jsou uvedeny v tabulce 3.

-12CZ 296514 B6

Příklady provedení vynálezu

* Sypná hmotnost 0,6 g/cm³ po 50 poklepech (bezvodá krystalická forma); obsah vody Karl Fischer = 0,4 ¹ Hmotnost jádra na šarži: 0,5572 kg pro příklady 3, 4 a 5; 0,4900 kg pro příklady 6 a 7 ² Faktor 1,153 = 100 ³ Průměrná velikost částice přibližně 50 pm

-13CZ 296514 B6

b~

% hmotn.

82,0

1

2,0

CO*

10.0

9 CM*

¢0 o

9. o’

100,0

φ CD OJ Já

CO r>σ> σ> o’

CM CM CM O o”

CD O CO co o o’

o o CD to o o

o CM 9. o'

o CD ΤΟ o o

o CM co o 9 o*

co 10 T— CO <b t—

S E

IO CD* b~ 10

1

o_ V’

co CM* CM

q_ o* b-

o -t

o CM*

9 Mř

9. CM O í^.

CD

i

CO <N 00

o CM*

T“ CO

9. o* v

9 CM

1

CD A O

9. o* o v

Φ >N 03 «Λ

co b~ <33 σι o

CM CM. Tj·CM O O

CD © 00 CO o o*

O o CD iD Q O*

o o CM ν- Ο*

1

o ČN CO O o o*

CO 03 0) CM «V-

j5 σ> {Z

uo CD* b- 10

1

c>

o CM* CM

o_ o b~

9 Tb

1

O tf*

10 o’ O b-

TJ mZ CL

>. jí >N O σ>

ίφ E <0 3 c 03 L— Φ3 E .E o TJ MB

N 1« s > o jí o JO CB > X3 ιΟ x: o o ι- Τ) * \

Mikr. celulóza (Avicel PH 101) |

c o T3 > O Q. tň O

O co c O > O CL

O 03 Stí c O TJ ’> o 0.

>Φ e l— 2 3 C CD lO> CD u. ♦—< X LU

/·“···. o T— T Ol Φ co > < A^· CB N <3 3 Φ <0 ί— tíi >♦ ξ

c O TJ '5 o O. W O L_

Koloidní oxid křemičitý (CAB-0-S1L M5®)

CD G X0 Φ «ιΟ XL c CD ffi Φ CO

+-> «3 O c «♦·* O E MB > O Jí Φ O

-14CZ 296514 B6

Příklad	8	9
Složky	mg/tbl	% hmotn.	mg/tbl	% hmotn.
Hydrochlorid valacykloviru’	615	65,80	615	65,74

Laktóza	205	21,93	205	21,91

Mikrokrystalická celulóza¹(Avicel PH1Q1, intragranulární)	75	8,02	75	8,02

Povidon K30	18	19,3	18	1,92

Krospovidon (intragranulární)	18	1,93	18	1,92

Koíoidní oxid křemičitý (Aerosil200)	O.Ó	0,0	0,69	0,10

Stearan horečnatý	3,6	0,39	3,6	0,38

Celková hmotnost	934,6	100,0	935,5	100

Sypná hmotnost 0,45 g/ml po 50 poklepech pro setřesení (bezvodá krystalická forma) ¹ Průměrná velikost částic přibližně 50 pm.

- 15CZ 296514 B6

Příklad	10	11
Složky	mg/tbl	% hmotn.	mg/tbl	% hmotn.
Hydrochlorid valacykloviru’	580	81,01	580	82,60
Laktóza	-	-	-	-

Mikrokrystalická celulóza²(Avicel PH101, intragranulární)	70	9,78
Mikrokrystalická celulóza (extragranulární)	•	-	70,4	10,03

Povidon K30	35	4,89	-	-
Povidon K90	-	-	21,7	3,09
Krospovidon (intragranulární)	28	3,91	12	1,71
Krospovidon (extragranulární)	-	-	14,1	2,01

Stearan hořečnatý	3,0	0,42	4,0	0,57

Celková hmotnost	716	100,0	702,2	100,0

Sypná hmotnost 0,38 g/ml po 50 poklepech pro setřesení (bezvodá krystalická forma) ² Průměrná velikost Částic přibližné 50 pm.

Tablety podle příkladů byly připraveny následujícím způsobem:

Příklady 3 až 7:

Krok 1. Součásti jádra tablety byly prosáty ručním sítem 850 pm (20mesh) a potom míšeny v mísiči s pláštěm V o vhodné velikosti 10 minut.

-16CZ 296514 B6

Krok 2. Smíšené prášky z kroku 1 pak byly granulovány s přídavkem čisté vody při míšení v mixéru s vysokými střižnými silami (model SPI) o objemu 10 1. Potom bylo přidáno přibližně 11 — 14 % hmotnostních vody, vztaženo na složky jádra, a směs byla zpracovávána 3 - 4,5 minuty.

Krok 3. Granule z kroku 2 byly sušeny na tácu (příklady 5, 6 a 7) nebo ve vakuu (příklady 3 a 4, vakuová sušárna model SPI) při teplotě 50 °C na přijatelný obsah vlhkosti přibližně 1,0 2,0 % L.O.D.

Krok 4. Zbylé složky byly prosáty sítem 850 pm (20 mesh) a přidány ke složkám jádra z kroku 3; směs byla potom prosáta na přístroji Comil Model 197 AS se sítem 1,58 mm.

Krok 5. Směs byla potom míšena v mísiči s pláštěm V o vhodné velikosti po dobu 5 minut.

Krok 6. Směs granulí z kroku 5 byla lisována v přístroji Manesty Beta Press s raznicí ve tvaru kapsle 18,25 mm x 7,14 mm s kompresní hmotností přibližně 700 mg a kompresní silou přibližně 14,5-18 kN.

Krok 7. Tablety je možno popřípadě potáhnout filmem s použitím standardních způsobů, například s použitím koncentrátu bílé barvy, methylhydroxypropylcelulózy, oxidu titaničitého, polyethylenglykolu a polysorbátu.

Tvrdost (síla potřebná pro rozdrcení podél delší osy) byla měřena s použitím přístroje Key hardness tester; Model HT-300. Drobivost (ztráta v % hmotnostních po 100 pádech z výšky 152,5 mm) byla měřena podle US lékopisu No. 23, 1995, str. 1981 monografie 1216, s použitím přístroje Erweka friability tester, Model TA-3. Fyzikální vlastnosti byly měřeny při srovnatelných lisovacích silách. Doba rozpadu byla měřena podle monografie v US lékopisu No. 23 (1995) na str. 1790.

Příklady 8 a 9:

Krok 1. Následující složky byly prosáty ručním sítem.

600 pm (30 mesh) hydrochlorid valacykloviru 5,289 kg laktóza 1,763 kg mikrokrystalická celulóza 0,6450 kg povidon K30 0,1548 kg krospovidon 0,1548 kg

250 pm (60 mesh) stearan hořečnatý 0,03096 kg koloidní oxid křemičitý (CSD) 0,002598 kg

Krok 2. Složky 600 pm (30 mesh) z kroku 1 byly 10 min míšeny kromě povidonu v mísiči o objemu 28 1 s pláštěm V.

Krok 3.1,540 kg alkoholu SD3A (ethanol denaturovaný 5 % methanolu) bylo potom smíseno s 0,6600 kg čištěné vody a prosátý povidon (0,1548 kg) byl ručním mícháním rozpuštěn v 0,6192 kg směsi rozpouštědel.

-17CZ 296514 B6

Krok 4. Smíšené prášky z kroku 2 byly potom granulovány v mixéru Littleford Lodige o objemu 281 s přídavkem rozpuštěného povidonu v průběhu míchání. Bylo navíc přidáno 1,315 kg směsi rozpouštědel a směs byla míšena celkem 7 minut, jak je ukázáno níže.

Shrnování 7 min Sekání 6,5 min

Krok 5. Granule z kroku 4 byly sušeny v přístroji Fluid Bed Dryer (Glatt GPCG5) s teplotou vstupního vzduchu 50 °C na přijatelný obsah vlhkosti přibližně 1,0 - 3,0 % L.O.D.

Krok 6. Materiál z kroku 5 byl potom prosát na přístroji Fitz Milí Model M se sítem 600 pm (30 mesh) s nožovým posunem a při střední rychlosti.

Krok 7. Ke granulím z kroku 6 byl přidán prosátý stearan hořečnatý z kroku 1 a směs byla míšena 5 minut v mísiči z kroku 2. Tato směs byla označena jako příklad 8 (2,650 kg).

Krok 8. Část smíšených granulí z kroku 7 byla lisována do formy tablet na přístroji Manestry Beta Press s oválnou raznicí 19,1 mm x 10,2 mm při kompresní hmotnosti přibližně 934,6 mg.

Krok 9. Zbytek granulí s mazivem o hmotnosti 2,650 kg (z kroku 7) byl zvážen a byl přidán prosátý CSD z kroku 1, potom bylo provedeno ruční promíchání a směs pak byla 5 min míchána v mísiči z kroku 3. Tato část byla označena jako příklad 9. Směs byla lisována za vytvoření tablet.

V příkladech 10 a 11 bylo použito v podstatě podobného způsobu výroby jako u příkladů 8 a 9, s následujícími výjimkami:

1. Všechny složky byly prosátý sítem 850 pm (20 mesh).

2. Účinná látka a intragranulámí složky byly míšeny 10 min.

3. Množství vody a alkoholu SD3A byly upraveny na rozdíl ve velikosti šarže.

4. Sušené granule byly mlety na přístroji Comil Model 197AS se sítem 1,57 mm.

5. Materiál z příkladu 11 byl sušen v sušárně na tácu.

6. Stearan hořečnatý byl 10 min míšen, po 10 minutách předběžného míšení mletých granulí a dalších složek.

-18CZ 296514 B6

Tabulka 3

Prask, napětím

Έ •co > v-- jz co N O Q.

O c CO

O c co

CM O c co

θ c CD

ano

Φ c 1— <w <0 Cl Φ c o c co

o <0

^ne 1

c

ano

Φ c

φ

*Φ

-Φ

c

CL

a

z*^-**».

to

LO

CO

O

CD

Xf

CD

y*·

o

CN

o

3

□

>ó

z

CD

CN

o

O

CN

O

CN

CD

x—

ID

CO

co

<0

co

CO

«Φ

co

CO

co

CO

X

sr

CO

co

o

«Μ».

TJ

Φ

>

c

3

•o

'Φ

•φ

•Φ

Φ

c

CL N O

cr

co co

O CD

tr CD

ID CD

CO CD

o

CO <0

CD CO

V-

a o

CL □

CO

00

CL O

CL 3 Μ-»'

Ě

td

cd

b-

cd

co'

b*'

co'

o

ω o

CO o

o“

oí

co o

co O

v-

x—

***

X—

T“

CN

ó

Ό

TJ

Tj

Φ

Q D

c

C

{=.

c

co

o > ÍQ

iO co

T— XT

bo y-*

ID

o

ID

t

CO

γ

<50

o

Tř

co

oS

o

Y“

X—

Y“

V

X”

fy.

b-

o_

o

O u.

o

o’

ó

o*

o

o*

O i

o

v-

XT*

o'

o

D

«fM*

co

CD

co

O

CL

O

co

fj CM

CD

b._

©

co 1

CD

b-

CD

xr

LO

U.

o'

cd

CD

cd

x—

d

CN

id

ID

CD

CO

CN

X!^

id

>

γ··

v

00

Y*

v·

V

γ·»

X*·

XT-

CN

Y·

T“

H

co

b* 1

CO

co

CO

co

00

T-

ID

CD

o c

o

o co

tO

σι

Xf·

ID

b-

CD

CO

xř

b-

b~

Φ >.

Φ

CN

CO

b-

co

CD

CO

fy

X

CO

xt

-r-'

ó“

> 1

>

cd

fd

d

td

b-

id

r-d

cd

b-'

CO

t—

co

<C i

O

Y“

V*

V“

X“

r—

T—

Y*

γ-

ω

OT

(ň □

co

CO

c

xS

TJ

CO

__

1

(0

JO

co

J2

co

ja

co

jo'

(0

-Q

áj

JO

o

Q.

¢0

co

μ· i

ID

CO

co

b-

b~

CO

00

CD

Υ»

'H

u

gaaau

1.......

1. Zahřívání v sušárně s nuceným oběhem vzduchu při 50 °C pro simulaci potahování filmem.

2. Praskliny z napětí před a po zahřátí, 3. Jedna tableta se zlomila na dva díly (nepřijatelná tvrdost)

-19CZ 296514 B6

Jak je vidět z výsledků, tableta z příkladu 4 (ve které chybí koloidní oxid křemičitý a mikrokrystalická celulóza je přítomna extragranulámě) se během překlápění v bubnu, které simulovalo podmínky při potahování tablet filmem, zlomila napůl. Tvrdost tablety je proto zcela nepřijatelná. Pokud se naopak přidá koloidní oxid křemičitý (příklad 3), tableta se překvapivě nezlomila a doba rozpadu a síla pro vytlačení se zvýšily podstatně méně, než by se dalo očekávat.

U tablet z příkladů 5 a 6, podobně jako je tomu u příkladu 3, se napětím po zahřátí vytvořily praskliny. V tabletě z příkladu 3 byl přítomen koloidní oxid křemičitý a intragranulámí mikrokrystalická celulóza; v tabletě z příkladu 5 byla mikrokrystalická celulóza rovněž intragranulámí, ale nebyl přítomen koloidní oxid křemičitý; a v tabletě z příkladu 6 nebyl opět přítomen koloidní oxid křemičitý, ale mikrokrystalická celulóza byla přítomna extragranulámě. Je však překvapující, že jestliže je přítomen koloidní oxid křemičitý a mikrokrystalická celulóza je přítomna extragranulámě, zdá se, že dojde k synergii, která zabrání praskání při napětí. Tento jev je možno sledovat v tabletě podle příkladu 7, kde nedochází při napětí k prasklinám a navíc se získají dobré hodnoty tvrdosti a drobivosti. Stejně jako u tablety podle příkladu 3, zvýšení rozpadávání a vytlačovací síly byly podstatně nižší, než by se dalo očekávat.

Ze srovnávacího příkladu 8a) je také možno vidět, že hodnota tvrdosti je velmi nízká a hodnota drobivosti přesahuje limit US lékopisu 1 %. I když se použije pro tabletu z příkladu 8b) velmi vysoké lisovací síly, hodnota drobivosti stále nevyhovuje testu US lékopisu.

Naopak při přidání přibližně 0,1 % hmotnostního koloidního oxidu křemičitého (v příkladech 9a) a b)) se dramaticky zlepšila tvrdost i drobivost. Navíc síla nutná pro vytlačení, která byla před přídavkem koloidního oxidu křemičitého dobrá, zůstává stále dobrá, a ve skutečnosti se přídavkem oxidu křemičitého zlepšila. Doba rozpadu tablet z příkladu 9 je také velmi uspokojivá.

Navíc pokud se zopakuje složení prostředku z příkladu 11 za přídavku koloidního oxidu křemičitého v množství od 0,05 do 3 % hmotnostních, mohou být spolehlivě vyráběny vynikající tablety s vysokou tvrdostí a nízkou hodnotou drobivosti, u kterých se v podstatě nevyskytují praskliny způsobené napětím.

Formulace pro výrobu odolných tablet podle vynálezu může proto spolehlivě poskytovat tablety valacykloviru s vynikajícími vlastnostmi při manipulaci, které jsou vhodné pro potahování filmem a přitom stále mají odpovídající kluzné vlastnosti a dobu rozpadu.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Tableta pro použití při léčení virového onemocnění u savce, obsahující alespoň 50 % hmotnostních valacykloviru nebo jeho soli, plnivo, pojivo a mazivo; kde valacyklovir nebo jeho sůl jsou přítomny uvnitř granulí tablety; kde mazivo je přítomno extragranulámě; a kde mazivo je přítomno v množství 0,1 až 2,0 % hmotnostních, vyznačující se tím, že:

tableta obsahuje 0,05 až 3 % hmotnostní koloidního oxidu křemičitého; oxid křemičitý je přítomen extragranulámě; a drobivost tablety nepřevyšuje 1 %, tvrdost je alespoň 9 kP a síla potřebná k vytlačení nepřevyšuje 1000 N;

přičemž tvrdost je měřena jako síla potřebná k rozdrcení tablety podél delší osy tablety.

2. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že koloidní oxid křemičitý je přítomen v množství 0,05 až 1 % hmotnostní z celkové formulace.

-20CZ 296514 B6

3. Tableta podle nároku 2, vyznačující se tím, že koloidní oxid křemičitý je přítomen v množství 0,05 až 0,5 % hmotnostního.

4. Tableta podle nároku 2, vyznačující se tím, že koloidní oxid křemičitý je přítomen v množství 0,1 až 1 % hmotnostní.

5. Tableta podle nároku 4, vyznačující se tím, že koloidní oxid křemičitý je přítomen v množství 0,1 až 0,5 % hmotnostního.

6. Tableta podle některého z nároků laž5, vyznačující se tím, že koloidní oxid křemičitý je Aerosil 200.

7. Tableta podle některého z nároků 1 až 6, v y z n a č u j í c í se tí m, že plnivo je přítomno v množství 3 až 30 % hmotnostních.

8. Tableta podle nároku 7, vyznačující se přítomno v množství 5 až 15 % hmotnostních.

9. Tableta podle některého z nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8, vyznačující plnivem je celulózové plnivo a je alespoň zčásti přítomno extragianulámě.

10. Tableta podle některého z nároků 1 až 9, mikrokrystalická celulóza.

11. Tableta podle nároku 10, vyznačující t í m , že plnivem je celulózové plnivo a je se t í m , že vyznačující se tím, že plnivem je se t í m , že velikost částic plniva mikrokrystalické celulózy je 20 až 300 pm.

12. Tableta podle nároku 11, vyznačující talické celulózy je 30 až 200 pm.

s e t í m , že velikost částic plniva mikrokryss e t í m , že velikost částic plniva mikrokrys-

13. Tableta podle nároku 11, vyznačující talické celulózy je 50 až 100 pm.

14. Tableta podle nároku 11, vyznačující talické celulózy je 50 pm.

15. Tableta podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že pojivo je přítomno v množství 1 až 5 % hmotnostních.

16. Tableta podle nároku 15, vyznačující se tím, že pojivo je přítomno v množství 2 až 4 % hmotnostní.

s e t í m , že velikost částic plniva mikrokrys-

17. Tableta podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že pojivo je methylcelulóza nebo povidon.

18. Tableta podle nároku 17, vyznačuj ící se t í m , že pojivo je povidon.

19. Tableta podle nároku 18, vyznačující se tím, že povidonem je povidon typu K30 nebo povidon typu K90.

20. Tableta podle nároku 18, vyznačující se tím, že povidonem je povidon typu K90.

21. Tableta podle některého z nároků laž20, vyznačující se tím, že mazivo je přítomno v množství 0,1 až 1,0 % hmotnostního.

-21 CZ 296514 B6

22. Tableta podle některého z nároků 1 až 21, vyznačující se tím, že mazivo je talek, laurylsulfát sodný nebo derivát kyseliny stearové.

23. Tableta podle nároku 22, vyznačující se tím, že mazivo je derivát kyseliny stearové.

24. Tableta podle nároku 22, vyznačuj ící se t í m , že mazivo je stearan hořečnatý.

25. Tableta podle nároku 23 nebo 24, vyznačující se tím, že stearanové mazivo je přítomno v množství 0,3 až 0,6 % hmotnostního.

26. Tableta podle nároku 23, 24 nebo 25, vyznačující se t í m , že poměr stearanu ke koloidnímu oxidu křemičitému je 1 : 1 až 10 : 1.

27. Tableta podle nároku 26, vyznačující se tím, že poměr stearanu ke koloidnímu oxidu křemičitému je 1 : 1 až 3 : 1.

28. Tableta podle některého z nároků laž27, vyznačující se tím, že obsah valacykloviru nebo jeho soli v tabletě je 60 až 90 % hmotnostních.

29. Tableta podle některého z nároků laž28, vyznačující se tím, že valacyklovir nebo jeho sůl jsou přítomny v množství 65 až 85 % hmotnostních.

30. Tableta podle některého z nároků laž29, vyznačující se tím, že obsahuje hydrochlorid valacykloviru.

31. Tableta podle nároku 30, vyznačující se tím, že hydrochlorid valacykloviru je v bezvodé krystalické formě, která má v podstatě následující rozložení mezirovinných vzdáleností d odvozených z rentgenové práškové difrakce:

rozložení mezirovinných vzdáleností d v Angstromech, kde 1 A = 0,1 nm:

10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± 0,02, 3,32 ± 0,02, 2,91 ± 0,02, 2,77 ± 0,02.

32. Tableta podle nároku 31, vyznačující se tím, že čistota krystalové formy v kterékoli takové šarži léčiva bezvodého krystalického hydrochloridu valacykloviru použitého pro tablety valacykloviru je alespoň 70 % bezvodého krystalického hydrochloridu valacykloviru charakterizovaného v nároku 31.

33. Tableta podle některého z nároků laž32, vyznačující se tím, že objemová hustota valacykloviru nebo jeho soli po setřesení je 0,1 až 0,9 g/cm³.

34. Tableta podle některého z nároků laž33, vyznačující se tím, že objemová hustota valacykloviru nebo jeho soli po setřesení je 0,3 až 0,7 g/cm³.

35. Tableta podle některého z nároků laž34, vyznačující se tím, že objemová hustota valacykloviru nebo jeho soli po setřesení je 0,34 až 0,66 g/cm³.

36. Tableta podle některého z nároků laž35, vyznačující se tím, že rozvolňovací prostředek je přítomen v množství 0,5 až 20 % hmotnostních.

-22CZ 296514 B6

37. Tableta podle nároku 36, vyznačující se tím, že rozvolňovací prostředek je přítomen v množství 0,5 až 7,0 % hmotnostních.

38. Tableta podle nároku 36 nebo 37, vyznačující se tím, že rozvolňovací prostředek je neiontový rozvolňovací prostředek.

39. Tableta podle nároku 38, vyznačující se t í m , že neiontový rozvolňovací prostředek je krospovidon přítomný v množství 0,5 až 7,0 % hmotnostních.

40. Tableta podle některého z nároků 36 až 39, vyznačující se t í m , že rozvolňovací prostředek je přítomen uvnitř granulí tablety.

41. Tableta pro použití při léčení virového onemocnění u savce, obsahující 0,5 až 5 % hmotnostních povidonu, 3 až 30 % hmotnostních celulózového plniva a 0,1 až 1,0 % hmotnostní stearanového maziva; kde stearanové mazivo je přítomno extragranulámě, vyznačující se t í m, že:

tableta obsahuje 65 až 85 % hmotnostních bezvodého krystalického hydrochloridu valacykloviru s difrakčním obrazcem mezirovinných vzdáleností d podle nároku 31, 0,5 až 7 % hmotnostních neiontového rozvolňovacího prostředku a 0,1 až 0,5 % hmotnostního koloidního oxidu křemičitého, kde hydrochlorid valacykloviru je přítomen intragranulámě; a kde celulózové plnivo a koloidní oxid křemičitý jsou přítomny extragranulámě.

42. Tableta podle nároku 41, vy zn a č u j í c í se t í m , že tableta obsahuje 5 až 30 % hmotnostních celulózového plniva.

43. Tableta podle nároku 41 nebo 42, vyznačující se tím, že celulózové plnivo je mikrokrystalická celulóza.

44. Tableta podle nároku 43, vyznačující se tím, že velikost částic plniva mikrokrystalické celulózy je 50 pm.

45. Tableta podle některého z nároků 41 až 44, vyznačující se tím, že koloidní oxid křemičitý je Aerosil 200.

46. Tableta podle některého z nároků 41 až 45, vyznačující se tím, že stearanové mazivo je stearan hořečnatý.

47. Tableta podle některého z nároků 41 až 46, vyznačující se tím, že poměr stearanu ke koloidnímu oxidu křemičitému je 1 : 1 až 10 : 1.

48. Tableta podle některého z nároků 41 až 47, vyznačující se tím, že povidonem je povidon typu K30 nebo povidon typu K90 a je přítomen v množství 1 až 5 % hmotnostních.

49. Tableta podle některého z nároků laž48, vyznačující se tím, že je potažená filmem.

50. Tableta podle některého z nároků laž49, vyznačující se tím, že je pro orální způsob podávání.

51. Tableta podle některého z nároků laž50, vyznačující se tím, že je tabletou pro polykání.

52. Tableta podle některého z nároků 1 až 51 pro použití při léčení virového onemocnění u člověka.

-23 CZ 296514 B6

53. Tableta podle nároku 52, vyznačující se t í m, že virová infekce nebo virové onemocnění je infekce herpetickým virem.

54. Tableta podle některého z nároků laž53, vyznačující se tím, že tableta je pro podávání ve vhodných intervalech v průběhu dne jako jedna, dvě, tři nebo čtyři nebo více dílčích dávek v jednotkových dávkových formách obsahujících 50 až 2000 mg valacykloviru nebo jeho soli, počítáno na volnou bázi valacykloviru, na jednotkovou dávkovou formu.

55. Tableta podle nároku 54, v y z n a č u j í c í se t í m , že tableta je pro podávání ve vhodných intervalech v průběhu dne jako jedna, dvě, tři nebo čtyři nebo více dílčích dávek, v jednotkových dávkových formách obsahujících 250, 500, 1000 nebo 2000 mg valacykloviru nebo jeho soli, počítáno na volnou bázi valacykloviru, na jednotkovou dávkovou formu.

56. Způsob výroby tablety pro použití při léčení virového onemocnění u savce, kde tableta obsahuje alespoň 50 % hmotnostních valacykloviru nebo jeho soli, pojivo, plnivo a mazivo; a kde mazivo je přítomno v množství 0,1 až 2,0 % hmotnostních, vyznačující se tím, že:

tableta obsahuje 0,05 až 3,0 % hmotnostní koloidního oxidu křemičitého; kde tvrdost tablety je alespoň 9 kP, drobivost nepřevyšuje 1 %, a síla potřebná k vytlačení nepřevyšuje 1000 N; a kde tvrdost je měřena jako síla potřebná k rozdrcení tablety podél delší osy tablety;

a kde uvedený způsob zahrnuje vytvoření granulí obsahujících valacyklovir nebo jeho sůl a potom míšení maziva a koloidního oxidu křemičitého s uvedenými granulemi, a přípravu tablety ze získané směsi.

57. Způsob podle nároku 56, vyznačující se tím, že v tabletě je plnivem celulózové plnivo, které je alespoň zčásti přítomno extragranurálně.

58. Způsob podle nároku 56 nebo 57, vy z n a č uj í c í se t í m , že zahrnuje následující kroky:

(i) vytvoří se granule míšením uvedeného valacykloviru nebo soli, popřípadě pojivá nebo jeho části, a popřípadě plniva nebo jeho části; a granuluje se granulačním roztokem za vytvoření granulí, nebo se pojivo nebo jeho část rozpustí v granulačním roztoku před přidáním k valacykloviru nebo jeho soli a granuluje se za vytvoření granulí;

(ii) granule se suší;

(iii) granule se mísí s mazivem, koloidním oxidem křemičitým a popřípadě plnivem nebo jeho částí;

(iv) a potom se získaná směs lisuje za vytvoření tablety.

59. Způsob výroby tablety pro použití při léčení virového onemocnění u savce, kde tableta obsahuje alespoň 50 % hmotnostních valacykloviru nebo jeho soli, pojivo, mazivo, a 3 až 30 % hmotnostních celulózového plniva; a kde mazivo je přítomno v množství 0,1 až 2,0 % hmotnostní, vyznačující se tím,že:

tableta obsahuje 0,05 až 3 % hmotnostní koloidního oxidu křemičitého; kde tvrdost tablety je alespoň 9 kP, drobivost nepřesahuje 1 % a síla potřebná k vytlačení není vyšší než 1000 N; a kde tvrdost je měřena jako síla potřebná k rozdrcení tablety podél delší osy tablety;

a kde uvedený způsob zahrnuje:

-24CZ 296514 B6 (i) vytvoření granulí míšením valacykloviru nebo jeho soli, popřípadě pojivá nebo jeho části, a popřípadě části celulózového plniva; a granuluje se granulačním roztokem za vytvoření granulí, nebo se rozpustí pojivo nebo jeho část v granulačním roztoku před přidáním k valacykloviru nebo jeho soli a granuluje se za vytvoření granulí;

(ii) granule se suší;

(iii) granule se mísí s mazivem, koloidním oxidem křemičitým a alespoň částí celulózového plniva;

(iv) a potom se vytvořená směs lisuje za vytvoření tablety.

60. Způsob podle některého z nároků 56 až 59, vyznačující se t í m , že zahrnuje lisování tablet při 10 až 30 kN.

61. Způsob podle nároku 58 nebo 59, vy z n a č uj í c í se t í m , že pojivo se rozpustí v granulačním rozpouštědle před přidáním k valacykloviru nebo jeho soli.

62. Způsob podle nároku 58 nebo 59, vyznačující se t í m , že pojivo se přidá, alespoň z části, suché k valacykloviru nebo jeho soli a jiným pomocným látkám, a potom se přidá granulační roztok.

63. Způsob podle nároku 61 nebo 62, vyznačující se t í m, že granulační rozpouštědlo nebo granulační roztok je voda.

64. Způsob podle některého z nároků 56 až 63, vyznačující se t í m , že pojivo je přítomno v množství 1 až 5 % hmotnostních.

65. Způsob podle některého z nároků 56 až 64, vyznačující se t í m, že koloidní oxid křemičitý je jak definováno v některém znároků 2 až 6.

66. Způsob podle některého z nároků 56 až 65, vyznačující se t í m , že plnivo je přítomno v množství 3 až 30 % hmotnostních.

67. Způsob podle nároku 66, vyznačující se tím, že plnivo je celulózové plnivo přítomné v množství 5 až 15 % hmotnostních.

68. Způsob podle některého znároků 56 až 67, vy z n ač uj í c í se t í m, že plnivem v tabletě je mikrokrystalická celulóza.

69. Způsob podle nároku 68, vyznačující se tím, že plnivo mikrokrystalická celulóza má velikost částic 50 pm.

70. Způsob podle některého znároků 56 až 69, vyznačující se t í m , že mazivo je derivát kyseliny stearové, přítomný v množství 0,1 až 2,0 % hmotnostní, a kde poměr stearanu ke koloidnímu oxidu křemičitému je 1 : 1 až 10 : 1.