CN105456218A - 一种丙戊酸镁缓释片及其制备方法 - Google Patents

一种丙戊酸镁缓释片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

<b>本发明公开了</b><b>一种丙戊酸镁缓释片及其制作方法，是由以下原材料：丙戊酸镁，羟丙甲纤维素，润滑剂；通过备料、混合、制粒、总混、压片、</b><b>铝塑等工艺步骤制成</b><b>。</b><b>本发明所述的丙戊酸镁缓释片，主要具有抗癫痫、抗躁狂疗效。采用的比较新颖的缓释制剂，缓释-是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更加稳定的治疗效果；能在较长时间内保持有效的血药浓度，还能降低了药物的毒副作用，提高了用药的安全性。方便用药，特别适用于长期服药的慢性病患者，提高患者的顺应性。本发明具有药物稳定性好，包装，运输，贮藏方便等优点，其制备方法简单易行，适用于工业生产。</b>

Description

一种丙戊酸镁缓释片及其制备方法
技术领域
本发明属于化药缓释制剂领域，具体涉及一种丙戊酸镁缓释片及其制备方法。
背景技术
癫痫(epilepsy)即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。据中国最新流行病学资料显示，国内癫痫的总体患病率为7.0‰，年发病率为28.8/10万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6‰。据此估计中国约有900万左右的癫痫患者，其中500～600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万，在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。
躁狂症(Mania)在中国精神疾病分类与诊断标准-第三版(CCMD-3)中，作为心境(情感)障碍(Mooddisorders)中的一独立单元，与双相障碍并列。以情感高涨或易激惹为主要临床相，伴随精力旺盛、言语增多、活动增多，严重时伴有幻觉、妄想、紧张症状等精神病性症状。躁狂发作时间需持续一周以上，一般呈发作性病程，每次发作后进入精神状态正常的间歇缓解期，大多数病人有反复发作倾向。
目前，市场上治疗癫痫、躁狂的丙戊酸镁药物中，存在药物释放稳定效果低，对胃肠道刺激性大，生物利用度低，包装、运输、贮藏不便，及制备方法复杂等不足。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗癫痫、抗躁狂疗效，药物释放稳定效果好，对胃肠道刺激性小，生物利用度高，包装、运输、贮藏方便，制备方法简单等优点的一种丙戊酸镁缓释片及其制备方法。
为了实现本发明的目的，本发明是通过以下技术方案实现的：一种丙戊酸镁缓释片，其特征在于：是由以下重量的原材料制成：250mg丙戊酸镁，150-245mg羟丙甲纤维素，5-20mg润滑剂。
所述原材料中优选的重量配比为：250mg丙戊酸镁，140mg羟丙甲纤维素，10mg润滑剂。
所述羟丙甲纤维素可以是以下型号的一种或两种组成：75hd100cr羟丙甲纤维素、75hd4000cr羟丙甲纤维素、75hd15000cr羟丙甲纤维素、100000cr羟丙甲纤维素。
所述润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或两种。
其制作方法包含如下工序：
步骤1：备料：按上述质量配比，将丙戊酸镁使用粉碎机粉碎，过100目筛；
步骤2：混合：按照上述质量配比称取丙戊酸镁、羟丙甲纤维素放入三维混合机中混合30分钟，制成药物细分，取出备用；
步骤3：制粒：将混合完的原辅料细粉放入湿法制粒机中，粘合剂放入供液槽中，开启机器，调整参数，开始加入润湿剂，同时开启剪切飞刀，2-5分钟，出料；使用摇摆式制粒机，用20目尼龙筛网制粒；后使用流化床干燥机烘干，首先用凉风干燥，待表皮干透后，开启热风加热，进风温度在50-55摄氏度，烘干后使用18目尼龙筛网摇摆式整理机整粒，备用。
步骤4：总混：将制好的颗粒，放入三维式混合机中，并加入处方量的润滑剂，总混30分钟，出料备用。
步骤5：压片：使用35冲旋转式高速压片机压片。
步骤6：铝塑：将上述素片使用铝塑泡罩包装机，包装成铝塑板，包装成品。
所述步骤3中：制粒方式可更换为：将混合好的原辅料细粉放入流化床制粒机中，粘合剂放入供液槽中，开启机器，调整参数，待物料流化状态良好后，开启喷雾，调整进风温度、供液速度、引风频率、雾化压力，实时观察，待颗粒大小适中后停止喷雾；开启热风加热，进风温度在50-55摄氏度，烘干后使用18目尼龙筛网摇摆式整理机整粒，备用。
本发明的有益效果：本发明所述的丙戊酸镁缓释片，主要具有抗癫痫、抗躁狂疗效。采用的比较新颖的缓释制剂，采用的比较新颖的缓释制剂，缓释-是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更加稳定的治疗效果；能在较长时间内保持有效的血药浓度，还能降低了药物的毒副作用，提高了用药的安全性。方便用药，特别适用于长期服药的慢性病患者，提高患者的顺应性。本发明具有药物稳定性好，包装，运输，贮藏方便等优点，其制备方法简单易行，适用于工业生产。
本发明经两组临床验证,其中一组为治疗组使用本发明，每天使用一次，7天为一个疗程，另一组对照使用现有盐酸坦洛新控释片，每组选择门诊病人130例，其中男75例，女55例，量大年龄64岁，最小年龄32岁，每天使用一次，5天为一个疗程，临床表现为失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作，急性躁狂、双相情感躁狂，表一为服用一个疗程后的对照数据：
表1服用前后两组疗程比较(单位:人)
治疗组和对照组有显著差异，从而可以看出本发明在临床上的应用有显著的疗效。
本发明的工艺特点：1、选择原料科学，生产工艺先进，其产品方便存放和使用；2、产品中药物成分易被人体吸收；3、原料来源广泛，加工艺线路短，产品易加工制造。
具体实施方式：
实施例1
一种丙戊酸镁缓释片，其特征在于：是由以下重量的原材料制成：250mg丙戊酸镁，150-245mg羟丙甲纤维素，5-20mg润滑剂。
所述原材料中优选的重量配比为：250mg丙戊酸镁，140mg羟丙甲纤维素，10mg润滑剂。
所述羟丙甲纤维素可以是以下型号的一种或两种组成：75hd100cr羟丙甲纤维素、75hd4000cr羟丙甲纤维素、75hd15000cr羟丙甲纤维素、100000cr羟丙甲纤维素。
所述润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或两种。
其制作方法包含如下工序：
步骤1：备料：按上述质量配比，将丙戊酸镁使用粉碎机粉碎，过100目筛；
步骤2：混合：按照上述质量配比称取丙戊酸镁、羟丙甲纤维素放入三维混合机中混合30分钟，制成药物细分，取出备用；
步骤3：制粒：将混合完的原辅料细粉放入湿法制粒机中，粘合剂放入供液槽中，开启机器，调整参数，开始加入润湿剂，同时开启剪切飞刀，2-5分钟，出料；使用摇摆式制粒机，用20目尼龙筛网制粒；后使用流化床干燥机烘干，首先用凉风干燥，待表皮干透后，开启热风加热，进风温度在50-55摄氏度，烘干后使用18目尼龙筛网摇摆式整理机整粒，备用。
步骤4：总混：将制好的颗粒，放入三维式混合机中，并加入处方量的润滑剂，总混30分钟，出料备用。
步骤5：压片：使用35冲旋转式高速压片机压片。
步骤6：铝塑：将上述素片使用铝塑泡罩包装机，包装成铝塑板，包装成品。
所述步骤3中：制粒方式可更换为：将混合好的原辅料细粉放入流化床制粒机中，粘合剂放入供液槽中，开启机器，调整参数，待物料流化状态良好后，开启喷雾，调整进风温度、供液速度、引风频率、雾化压力，实时观察，待颗粒大小适中后停止喷雾；开启热风加热，进风温度在50-55摄氏度，烘干后使用18目尼龙筛网摇摆式整理机整粒，备用。
实施例2
适应症：
1.抗癫痫：用于治疗全身性或部分性癫痫，尤其是以下类型：失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作以及部分性癫痫：简单性或复杂性发作；继发性全身性发作；特殊类型的综合征(West,Lennox-Gastaut)。
2.抗躁狂：主要用于急性躁狂、双相情感躁狂相与分裂情感躁狂相疾病的治疗。
实施例3
药物相互作用:
1.饮酒可加重镇静作用。
2.全麻药或中枢神经抑制药与丙戊酸使用，前者的临床效应可更明显。
3.与抗凝药如华法林或肝素等，以及溶血栓药合用，出血的危险性增加。
4.与阿司匹林或双嘧达莫合用，由于减少血小板凝聚而延长出血时间。
5.与苯巴比妥类合用，后者的代谢减慢，血药浓度上升，因而增加镇静作用而导致嗜睡。
6.与扑米酮合用，也可引起血药浓度升高导致中毒，必要时需减少扑米酮的用量。
7.与氯硝西泮合用防治失神发作，曾有报道少数病例反而诱发失神状态。
8.与苯妥英合用时，因与蛋白结合的竞争可使两者的血药浓度发生改变，由于苯妥英浓度变化较大，须经常测定。但是否需要调整剂量应视临床情况与血药浓度而定。
9.与卡马西平合用，由于肝酶的诱导而致药物代谢加速，可使二者的血药浓度和半衰期降低，故须监测血药浓度以决定是否需要调整用量。
10.与对肝脏有毒性的药物合用时，有潜在肝脏中毒的危险。有肝病史者长期应用须经常检查肝功能。
11.与氟哌啶醇、洛沙平(Loxapine)、马普替林(maprotiline)、单胺氧化酶抑制药、吩噻嗪类、噻吨类和三环类抗抑郁药合用，可以增加中枢神经系统的抑制，降低惊厥阈和丙戊酸的效应，须及时调整用量以控制发作。
12.制酸药可降低本品的血药浓度。
13.拉莫三嗪：丙戊酸能减少拉莫三嗪代谢，需要时应调整剂量(减少拉莫三嗪剂量)。
14.叠氮胸苷：丙戊酸可提高血浆叠氮胸苷浓度导致叠氮胸苷毒性的增加。
15.FELBAMATE和丙戊酸联合应用时，可增高血清丙戊酸浓度，丙戊酸剂量应予以监测。
16.甲氟喹增加丙戊酸代谢并有引起惊厥作用，因此，在联合治疗时可能出现癫痫发作。
17.当与甲氰咪胍或红霉素同时应用时，血清丙戊酸水平可以增高(由于肝脏代谢等降低的结果)。
18.同时应用维生素K依赖性因素抗凝剂时，应严密监测凝血酶原率。
实施例4
药理毒理
1、药理:动物实验证明：本品具有抗惊厥、抗躁狂作用。其机理一般认为丙戊酸类药物使全脑或脑神经末梢GABA都升高，丙戊酸类药物及其丙戊酸代谢物，既抑制GABA降解，又增加GABA合成。
2、毒理:小鼠灌胃、腹腔注射及静脉注射的半衰致死量LD50分别为(974.4±141.3)mg/kg、(471.2±59.7)mg/kg和(214.7±22.9)mg/kg。动物实验表明本品对动物有致畸胎作用。
实施例5
药代动力学
本品为缓释片，服药后药物在体内缓慢释放，单剂量口服本品500mg后，达峰时间为14.0±6.5小时；相对生物利用度为101％±6％；消除半衰期为17.3±4.0小时；多剂量口服本品500mg，每日2次，每次250mg，达稳态谷浓度约为52.87±11.03μg/ml。
本品在人体内与血浆蛋白结合率高，可达85-95％，有效血药浓度为40-100μg/ml，超过120μg/ml时可出现明显不良反应。
本品主要分布在细胞外液和肝、肾、肠和脑组织等。大部分由肝脏代谢，包括与葡萄糖醛酸结合和某些氧化过程，主要由肾排出，少量随粪便排出及呼出。能通过胎盘，能分泌入乳汁。

Claims (6)

1.一种丙戊酸镁缓释片，其特征在于：是由以下重量的原材料制成：250mg丙戊酸镁，150-245mg羟丙甲纤维素，5-20mg润滑剂。
2.根据权利要求1所述的一种丙戊酸镁缓释片，其特征在于：所述原材料中优选的重量配比为：250mg丙戊酸镁，140mg羟丙甲纤维素，10mg润滑剂。
3.根据权利要求1所述的一种丙戊酸镁缓释片，其特征在于：所述羟丙甲纤维素可以是以下型号的一种或两种组成：75hd100cr羟丙甲纤维素、75hd4000cr羟丙甲纤维素、75hd15000cr羟丙甲纤维素、100000cr羟丙甲纤维素。
4.根据权利要求1-2所述的一种丙戊酸镁缓释片，其特征在于：所述润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或两种。
5.根据权利要求1-2所述的一种丙戊酸镁缓释片的制备方法，其特征在于：包含如下工序：
步骤1：备料：按上述质量配比，将丙戊酸镁使用粉碎机粉碎，过100目筛；
步骤2：混合：按照上述质量配比称取丙戊酸镁、羟丙甲纤维素放入三维混合机中混合30分钟，制成药物细分，取出备用；
步骤3：制粒：将混合完的原辅料细粉放入湿法制粒机中，粘合剂放入供液槽中，开启机器，调整参数，开始加入润湿剂，同时开启剪切飞刀，2-5分钟，出料；然后使用摇摆式制粒机，用20目尼龙筛网制粒；后使用流化床干燥机烘干，首先用凉风干燥，待表皮干透后，开启热风加热，进风温度在50-55摄氏度，烘干后使用18目尼龙筛网摇摆式整理机整粒，备用；
步骤4：总混：将制好的颗粒，放入三维式混合机中，并加入处方量的润滑剂，总混30分钟，出料备用；
步骤5：压片：使用35冲旋转式高速压片机压片；
步骤6：铝塑：将上述素片使用铝塑泡罩包装机，包装成铝塑板，包装成品。
6.根据权利要求5所述的一种丙戊酸镁缓释片的制备方法，其特征在于：所述步骤3中：制粒方式可更换为：将混合好的原辅料细粉放入流化床制粒机中，粘合剂放入供液槽中，开启机器，调整参数，待物料流化状态良好后，开启喷雾，调整进风温度、供液速度、引风频率、雾化压力，实时观察，待颗粒大小适中后停止喷雾；开启热风加热，进风温度在50-55摄氏度，烘干后使用18目尼龙筛网摇摆式整理机整粒，备用。
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