BG105665A - Лекарствена форма с контролирано освобождаване, съдържаща натриев дивалпроекс - Google Patents

Лекарствена форма с контролирано освобождаване, съдържаща натриев дивалпроекс Download PDF

Info

Publication number
BG105665A
BG105665A BG105665A BG10566501A BG105665A BG 105665 A BG105665 A BG 105665A BG 105665 A BG105665 A BG 105665A BG 10566501 A BG10566501 A BG 10566501A BG 105665 A BG105665 A BG 105665A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
weight percent
microns
weight
particle size
silica
Prior art date
Application number
BG105665A
Other languages
English (en)
Inventor
Yihong Qui
Richard POSKA
Howard CHESKIN
J. Bollinger
Kevin ENGH
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/216,650 external-priority patent/US6419953B1/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of BG105665A publication Critical patent/BG105665A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Лекарствената форма е във вид на таблетка, приемасе веднъж дневно при лечение на епилепсия и включва в тегл. %: от 50 до 55 активна съставка, подбрана от валпроева киселина, фармацевтично приемливи сол или естер на валпроевата киселина, натриев дивалпроекс и валпромид; от 20 до около 40 хидроксипропилметилцелулоза; от 5 до 15 лактоза, от 4 до 6 микрокристална целулоза и от 1 до 5 силициев диоксид със среден размер на частиците в границите от около 1 и около 10 . Всички тегловни проценти са на базата на общото тегло на таблетката. Изобретението се отнася и до гранулирани състави преди таблетиране, до методи за получаване на гранулирани състави и таблетки, както и до метод за лечение на епилепсия, при който се прилагат посочените състави.

Description

Изобретението се отнася до лекарствена форма с контролирано освобождаване, съдържаща натриев дивалпроекс. По-точно, то се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ валпроева киселина, нейни фармацевтично приемливи сол, естер или амид или натриев дивалпроекс, под формата на таблетка с контролирано освобождаване.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
2-пропилпентановата киселина, известна повече като валпроева киселина (VPA), нейният амид, валпромид (VPO) и някои соли и естери на киселината са ефективни при лечението на епилептични припадъци или като антипсихотични агенти. Патент на САЩ 4,988,731 издаден на Meade описва олигомер с молно отношение 1:1 на натриев валпроат и валпроева киселина, съдържащ 4 единици, а Патент на САЩ 5,212,326 издаден на Meade, описва стабилна, нехигроскопична твърда форма на валпроева киселина, която включва олигомер с молно отношение 1:1 на натриев валпроат и валпроева киселина и съдържащ четири до шест единици. Натриевият дивалпроат (натриев хидрогендивалпроат) е един от най-широко възприетите антиепилептични агенти, достъпни в момента.
Но, въпреки ефикасността й при лечението на епилепсия, валпроева
та киселина е показала време на полуживот, което е по-късо от това на другите широко използвани антиепилептични агенти. Докладвани са времена на полуживот на лекарствено средство между шест и седемнадесет часа при възрастните и между четири и четиринадесет часа при деца. Това води до значителни флуктуации в плазмените нива на лекарството, особено при хронично приемане. За да се поддържат разумно стабилни плазмени концентрации е необходимо да се премине към често дозиране, което води до създаване на неудобство за пациента и в резултат занижено съответствие с предписания режим. Още повече, силно флуктуиращите плазмени нива на лекарственото средство могат да доведат до приемане на по-малки от терапевтичните количества от лекарството в консервативния режим на дозиране или до количества, твърде големи за дадения пациент, в агресивния режим на дозиране.
За да се преодолее този недостатък, концентрирано усилие е насочено към откриване на състави на валпроевата киселина, които ще поддържат по-постоянни плазмени нива на лекарството след приемането му. Крайната цел на тези изследвания е била откриване на състав, позволяващ постигане на стабилни плазмени нива при режим, сведен до един прием дневно. Тези усилия по принцип могат да се разделят в две категории: (а) намиране на форма на активната съставка, която се освобождава по-бавно метаболитно в тялото и (б) намиране на лекарстве на форма, която доставя лекарственото средство чрез регулирано или чрез контролирано освобождаване.
В Патент на САЩ 4,369,172, издаден на Schor и сътр. е описан, напр. терапевтичен състав с продължително освобождаване, на базата на смеси от хидроксипропилметилцелулоза, етилцелулоза и/или натриева карбоксиметилцелулоза. Заявителите на патента дават дълъг списък от терапевтични агенти, за които се твърди, че могат да бъдат включени в лекарствената
форма, включително и натриев валпроат.
Патент на САЩ 4,913,906, издаден на Friedman и сътр. описва дозирана форма с контролирано освобождаване на валпроева киселина, на нейния амид или на една от нейните соли или естери в комбинация с естествен или синтетичен полимер, пресована в таблетки под високо налягане.
Патент на САЩ 5,009,897, издадена на Brinker и сътр. описва гранули, подходящи за пресоване в таблетки, като гранулите представляват сърце
вина от натриев диваппроекс и покритие, представляващо смес от полимер и микрокристална целулоза.
Патент на САЩ 5,019,398, издаден на Daste описва таблетка с непрекъснато освобождаване на натриев дивалпроекс, включен в основен състав от хидроксипропилметилцелулоза и хидратиран силициев диоксид.
Патент на САЩ 5,055,306, издаден на Barry и сътр. описва ефервесцентна или диспергируема във вода гранулирана лекарствена форма с непрекъснато освобождаване, подходяща за прилагане с редица терапевтични агенти. Гранулите са съставени от сърцевина, включваща активната съставка и най-малко един ексципиент и неразтворимо, но набъбващо от вода покритие от съполимер на етилакрилат и метилметакрилат и разтворимо във вода производно на хидроксилирана целулоза. Заявителите предлагат списък от терапевтични агенти, които могат да се използват за лекарствената форма на изобретението, включително и натриев валпроат.
Патент на САЩ 5,169,642, издаден на Brinkler и сътр. описва дозирана
форма с непрекъснато освобождаване, състояща се от гранули от натриев дивалпроекс или от амиди или естери на валпроевата киселина, покрити със състав за непрекъснато освобождаване, включващ етилцелулоза или метакрилов метилов естер, пластификатор, агент против слепване и полимерен вискозен агент за бавно освобождаване.
Патент на САЩ 5,185,159, издаден на Aubert и сътр. описва състав на валпроева киселина и натриев валпроат, който се получава без използването нито на свързващ агент, нито на гранулиращ такъв. По принцип, лекарствената форма съдържа утаен силициен диоксид, като агент против слепване и сгъстяване.
Патент на САЩ 5,589,191, издаден на Exigua и сътр. описва състав за таблетка от натриев валпроат с бавно освобождаване, в който таблетките са покрити с етилцелулоза, съдържаща анхидрид на силициевата киселина.
Публикуваното Приложение на PCT WO 94/27587 на Ayer и сътр. описва метод за контрол на епилепсия, чрез даване на терапевтичен състав, включващ валпроева киселина или нейно производно в комбинация с поли(алкиленов оксид).
Bialer et al., „Metabolism of Antiepileptic Drugs,,, pp. 143-151, R.H. Levy, Ed., Raven Press, New York, 1984; Int. J, Pharmaceutics. 20: 53-63 (1984); Biopharmaceutics and Drug Disposition. 6: 401-411 (1985) and Israel J, Med. Sei.. 20: 46-49 (1995) представя фармакокинетична оценка на няколко лекарствени форми на валпроева киселина с непрекъснато освобождаване.
Въпреки това, остава необходимостта от получаване на лекарствена форма на валпроева киселина с непрекъснато освобождаване, която да поддържа ефективно плазмените концентрации на лекарството на попостоянни нива.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Представеното изобретение дава, в основното изпълнение, дозирана форма във вид на таблетка с контролирано освобождаване, включваща от около 50 тегловни процента до около 55 тегловни процента активна съставка, подбрана от групата, състояща се от: валпроева киселина, фармацевтично приемливи сол или естер на валпроевата киселина, натриев дивалпроекс и ваппромид; от около 20 тегловни процента до около 40 тегловни процента хидроксипропилметилцелулоза; от около 5 тегловни процента до около 15 тегловни процента лактоза; от около 4 тегловни процента до около 6 тегловни процента микрокристална целулоза и от около 1 тегловен процент до около 5 тегловни процента силициев диоксид със среден размер на частиците в границите от около 1 до около 10 микрона; всички тегловни проценти са на базата на общото тегло на таблетираната дозирана форма.
Таблетката съдържа активната фармацевтична съставка в хидрофилна основна маса, която бавно освобождава активния агент за продължителен период от време по такъв начин, че да даде постоянни нива на концентрация в плазмата, в резултат на един прием дневно.
В алтернативно изпълнение, представеното изобретение дава сух гранулиран състав ва пресоване в дозирана форма във вид на таблетка, като гранулираният състав е с размер на частиците по-малък от около 1 мм и включва от около 50 тегловни процента до около 55 тегловни процента активна съставка, подбрана от групата, състояща се от: валпроева киселина, фармацевтично приемлива сол или естер на валпроевата киселина, натриев дивалпроекс и валпромид; от около 20 тегловни процента до около 40 тегловни процента хидроксипропилметилцелулоза; от около 5 тегловни процента до около 15 тегловни процента лактоза; от около 4 тегловни процента до около 6 тегловни процента микрокристална целулоза и от около 1 тегловен процент до около 5 тегловни процента силициев диоксид със среден размер на частиците в границите от около 1 до около 10 микрона; всички тегловни проценти са на базата на общото тегло на гранулирания състав.
В друго изпълнение, представеното изобретение дава гранулиран състав, подходящ за пресоване в дозирана форма във вид на таблетка с контролирано освобождаване, включващ следните етапи: (а) получаване чрез смесване на сухо на смес от около 50 тегловни процента до около 55 тегловни процента натриев дивалпроекс; от около 20 тегловни процента до около 40 тегловни процента хидроксипропилметилцелулоза; от около 5 тегловни процента до около 15 тегловни процента лактоза до получаване на хомогенна смес от сухи съставки; (б) мокро гранулиране на сухата хомогенна смес от етап (а); (в) сушене и сортиране по размер на влажните гранули от етап (б), за да се изберат гранулите със среден размер под 1 мм и (г) смесване на сухо на гранулите с от около 4 тегловни процента до около 6 тегловни процента микрокристална целулоза и с от около 1 тегловен процент до около 5 тегловни процента силициев диоксид със среден размер на частиците в границите от доколо 1 до 10 микрона или микрокристалната целулоза може да смеси на сухо в етап (а) с натриев дивалпроекс, хидроксипропилметилцелулоза и лактоза.
В друго изпълнение, представеното изобретение дава метод за получаване на дозирана форма от натриев дивалпроекс, във вид на таблетка с контролирано освобождаване, включващ следните етапи: (а)получаване чрез смесване на сухо на смес от около 50 тегловни процента до около 55 тегловни процента натриев дивалпроекс; от около 20 тегловни процента до около 35 тегловни процента хидроксипропилметилцелулоза; от около 5 тегловни процента до около 15 тегловни процента лактоза до получаване на хомогенна смес от сухи съставки; (б) мокро гранулиране на сухата хомогенна смес от етап (а); (в) сушене и сортиране по размер на влажните гранули от етап (б), за да се изберат гранулите със среден размер под 1 мм и (г) смесване на сухо на гранулите с от около 4 тегловни процента до около 6 тегловни процента микрокристална целулоза и с от около 1 тегловен процент до около 5 тегловни процента силициев диоксид със среден разер на частиците в границите от около 1 до 10 микрона и (д) пресоване на сместа от гранули от етап (г) със сила от около 2000 Ibf (8.9 х 103 нютона) до около 10 000 Ibf (4.45 х 104 нютона). По същия начин, микрокристапната целулоза може да се смеси на сухо в етап (а) с натриев дивалпроекс, хидроксипропилметилцелулоза и лактоза.
фигурите, които са част от това описание, имат следните значения: ФИГУРА 1 е графично представяне на освобождаването на лекарственото средство от няколко тестови състава като таблетки с контролирано освобождаване при условия in vitro.
ФИГУРА 2 е графично представяне на освобождаването на лекарственото средство in vitro от два предпочетени състава на изобретението във вид на таблетки с контролирано освобождаване.
ФИГУРА 3 е графично представяне на плазмената концентрация при човек, след приемане на два от предпочетените състава на изобретението под формата на таблетки с контролирано освобождаване.
ФИГУРА 4 е графика, показваща плазмените концентрации на валпроева киселина при човек, след многократно приемане на предпочетеният състав на изобретението с контролирано освобождаване.
Така както са използвани в представеното описание и приложените патентни претенции, термините „непрекъснато освобождаване,,, „продължително освобождаване,, и „контролирано освобождаване,,, когато се отнасят до лекарствени форми, имат значенията дадени в „Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., 1677, Mack Pub.Co., Easton, PA (1990). Лекарствена система c непрекъснато осбождаване включва всяка система, доставяща лекарствено средство, при която се постига бавно освобождаване на лекастрово за продължителен период от време и включва, както системите за продължително освобождаване, така и тези с контролирано освобождаване на лекарството. Ако такава система с непрекъснато освобождаване е ефективна в поддържане на относително постоянни нива на лекарственото средство в кръвта или в определена тъкан, тя се приема за система с контролирано освобождаване. Ако, обаче, системата за доставяне на лекарственото средство не е в състояние да поддържа относително постоянни нива на лекарствено средство в кръвта и тъканите, но въпреки това увеличава продължителността на действие на лекарството над тази, постигната при традиционната лекарствена форма, тя се приема като система с продължително освобождаване.
Лекарствените форми на представеното изобретение дават състав за контролирано освобождаване на валпроевата киселина. Терминът „валпроева киселина,, е предназначен да обхване самото съединение 2-пропилпентанова киселина, неговите фармацевтично приемливи фоли и съединения, които лесно метаболизират in vivo до валпроева киселина, напр. амид на валпроевата киселина (валпромид), както и други фармацевтично приемливи амиди и естери на киселината. Особено предпочетена форма на валпроевата киселина за съставите на представеното изобретение е комплексът, образуван между един мол 2-пропилпентанова киселина и натриевата й сол, широко известен като „натриев дивалпроекс,,. Натриевият дивалпроекс е описан в Патенти на САЩ № 4,988,731 и 5,212,326, издадени на Meade и може да се представи със следната формула, където m е границите от 2 до около 6:
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Приготвят се таблетки от 1 г, съдържащи 538 мг натриев дивалпроекс, магнезиев стеарат, двукалциев фосфат, микрокристална целулоза (Avicel®, FMC Corporation, Philadelphia, PA, USA) и/или лактоза и различни хидрофилни полимери. Тестваните хидрофилни полимери включват хидроксипропилметилцелулоза (Methocel®, марки K100LVP CR, К4МР CR, К15МР CR и К100МР CR, Dow Chemical, Midland, Ml, USA); хидроксипропилцелулоза (Klucel® LF, Hercules, Inc., Wilmington, DE, USA) и алгинат (Keltone®, марки LVCR и HVCR, Kelco Co., San Diego, CA, USA).
Плътният материал се смила преди употреба до размер, преминаващ през сито 40 меша (0.42 мм номинален отвор на ситото). Смляното и преся то лекарствено средство се смесва на сухо с полимер и ексципиенти в режещ миксер Collette Gral 10 в продължение на 5 минути при висока скорост на ножа 3000 об.мин’1 и на пропелера 200 об.мин’1. Гранулите се получават чрез прибавяне на 70 мл/кг гранулираща течност (вода или смеси вода/етанол) към прахообразната смес от полимер/лекарство/ ексципиент в продължение на 1 -2 минути при скорост на ножа 3000 об.мин’1 и скорост на пропелера 500 об.мин’1. Накрая, наведнъж се прибавят 10-165 мл допълнителна течност, в зависимост от необходимостта, за завършване на гранулирането. Общото време на гранулиране е в границите от 2 до 18 минути.
Съставките за основната маса за таблетките включват микрокристапна целулоза, лактоза, магнезиев стеарат и силициев диоксид. Получените гранули се сушат върху табла при 50°С-55°С в продължение на една нощ при понижено налягане. Изсушените гранули се смесват с мазилно средство (магнезиев стеарат) във въздушен слой и след това се прекарват през сито с размери 20 меша (0.84 мм номинален размер на отвора). Таблетки с тегло 1 г се пресоват в таблетиращата машина Carver Press, Model С с овална матрица 1.9 см х 0.91 см със сила от около 2000 Ibf (8.9 х 103 нютона) до около 10000 Ibf (4.45 х 104 нютона), за предпочитане в границите от 2300 Ibf (1.02 х 104 нютона) до около 5000 Ibf (2.25 х 104 нютона). Съставите на таблетките са дадени в Таблица 1.
Таблица 1
Тестови състави на основна маса за таблетки от дивалпроекс
Съставки1 A B C D E F G H 1
Натриев дивалпроекс 50 50 50 50 50 53.8 53.8 53.8 53.8
Methocel® K100LVPCR 18 20 - - - - - - 10
Methocel® K4MPCR 8 - - - - - - - -
Klucel® LF 20 .
Keltone® HVCR - - 30 - - - - - -
Methocel® K15MPCR - - - - 30 26 35 - 16
Methocel® K100MPCR - - - 15 - - - 30 -
Съставки1 А в С D Е F G Н 1
Лактоза 23 9.5 9.5 29.5 14.5 14.7 5.7 10.7 14.7
Avicel® РН101 - 0 5 5 5 5 5 5 5
PVP2 5 - -
Магнезиев стеарат 1 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
1 Тегловни процента, на базата на общото тегло на таблетката 2 поли(винилпиролидон)
Началният скрийнинг на основната маса на съставите за таблетки се извършва с няколко теста. Твърдостта на таблетката за всеки състав се измерва с анализатор на твърдостта на таблетките VanKel, Model VK2000 и се записва в килопаскала (кПа), като усреднена стойност за 10 теста.
Трошливостта на таблетките се тества чрез въртене на образци от таблетките 100 пъти в устройство за определяне на трошливостта Erweka ТА. Трошливостта на таблетките за всеки състав се изчислява на базата на тегловните загуби на таблетките по време на теста.
Обемната плътност на гранулите се измерва като се напълни внимателно градуиран цилиндър до белега 100 мл. Насипната плътност се определя след 100 изсипвания на напълнения цилиндър.
Определянето на разпределението на гранулите по размер се извършва чрез събиране на гранули с размер по-голям от 140 меша (около 0.105 мм номинален отвор на ситото) и 40 меша (около 0.42 мм номинален отвор на ситото) за оценка на процентното съдържание на фини и големи гранули.
Тестовете за разтваряне in vitro се извършват с Апаратура II, описана в United State Pharmacopeia XXI/National Formulary XVI. Взети са аликвотни проби от 1.5 мл и филтрувани през 0.45 мкм-ов филтър, като са анализира ни с TDX® флуоресцентен, поляризационен имунотест. При изтеглянето на всяка проба, към тестваната смес се прибавя същия обем среда, за да се запази постоянен общия обем. Условията на теста са следните:
Апаратура
Среда
Обем на средата
Температура
Скорост на бъркалката
Обем на пробата
Време за вземане на пробите
USPII, с лопаткова бъркалка
1М HCI за един час; през останалото време буфер с pH 6.8
900 мл
37°С ± 0.5°С
100 об. мин’1
1.5 мл
0, 0.5,1,2, 4, 6, 8,13, 24 часа
Резултатите са представени в Таблица 2.
На базата на тези начални изследвания и от данните, представени в
Таблица 2, са направени следните заключения:
(1) Влияние върху твърдостта на таблетките: Използването на етанол като гранулираща течност води до повишаване на твърдостта на таблетките. Съществува силна взаимна връзка между етанола и размера на частиците на лекарственото средство. Повишаването на твърдостта се наблюдава само при състави, съдържащи лекарствено средство с поголеми частици. Обратният ефект е установен при лекарства с по-малки частици.
(2) Влияние върху трошливостта: Използването на лекарство с малки размери на частиците понижава трошливостта. Но този ефект е от значение само при състави, при които е използвана вода като гранулираща течност.
(3) Влияние върху плътността: използването на етанол като гранулираща течност показва намаляване на плътността на гранулите. Но е наблюдавана значителна взаимна връзка между етанол с използване на Klucel® върху плътността на гранулите. Етанолът понижава плътността само при състави, съдържащи лекарствено средство с по-големи частици и/или при лекарствени средства без наличие на Klucel®. Обратните ефекти са установени при състави, съдържащи по-малки по размер частици и Klucel®. Същите заключения са получени както с обемната, така и с насипната плътност.
(4) Влияние върху размера на гранулите: получени са повече гранули с по-голям размер при използване на лекарствено средство, притежаващо по-голям размер на частиците. Още повече, установено е, че взаимодействието между етанол и Klucel® е от значение, т.е. използването на етанол е с тенденция към генериране на по-големи гранули, когато в състава няма наличен Klucel®. Такъв ефект не е наблюдаван при състави, съдържащи 4% Klucel®. факторите, които оказват значително влияние върху процентното съдържание на фини частици включват етанол, размера на частиците на лекарството и тяхното взаимодействие. Използването на лекарствено средство с по-малки частици е с тенденция за получаване на повече фини гранули. Повече фини гранули се получават, когато като гранулираща течност е използван етанол. Ефектът от етанола е позначителен при състави, съдържащи лекарственото средство като частици с малък размер.
(5) Влияние на обема на гранулиращата течност: с цел да се получи край на гранулирането, е необходим по-голям обем за съставите, съдържащи лекарствено средство с по-малък размер на частиците или с използване на етанол като гранулираща течност.
(6) Освобождаване на лекарството in vitro: На фиг. 1 е показано процентното освобождаване на валпроева киселина от таблетки с контролирано освобождаване. Разликата в профилите на освобождаване между различните състави е малка. В изследването, процентът на освободено лекарство на 8-ия час (Q8h) е използвано за означаване на скоростта на освобождаване за анализ на данните. Установено е, че използването на
Klucel® или лекарствено средство с по-голям размер на частиците в състава води до повишение на скоростта на освобождаване. Подобни резултати са получени, когато за оценка на скростта на освобождаване са използвани Q10h или Q24h.
Лекарствените състави, съдържащи полимери с голямо тегло и висок вискозитет, често показват лоши характеристики на пресоване. Смята се, че това е в резултат от повишаване порядъка на полимера и еластичността му с повишаване на молекулното тегло. Твърдостта на таблетките остава почти непроменена при сили на пресоване в границите от около 3000 Ibf (1.3 х 104 нютона) до около 10000 Ibf (4.45 х 104 нютона).
Таблица 2
Със -тав Обем на грануд. течност Твърдост (кПа) Трошливост (% загуби) Насипна плътност (г/мл) Обемна плътн. (г/мл) % гранули с размер > 40 меша фини1 Q8lk (%Г
А 100 11.9 0.049 0.504 0.429 22.6 6.1 27.6
В 80 7.2 0.16 0.515 0.438 31.3 9.8 29.0
С 115 12.2 0.025 0.459 0.39 30.2 3.3 28.6
D 80 8.4 0.162 0.459 0.406 38.2 6.6 30.4
Е 235 10.4 0.060 0.599 0.509 21.5 40.7 27.0
F 110 12.2 0.006 0.400 0.340 49.2 1.8 28.0
G 200 9.4 0.085 0.596 0.506 24.0 29.7 29.7
Н 150 12.9 0.142 0.593 0.504 35.0 22.8 30.0
I 130 9.5 0.015 0.475 0.404 33.8 1.2 28.8
1 Дефинирани като процент гранули преминаващи сито с номинален размер на отворите 0.105 мм.
2 Дефинирано като процент лекарствено средство, освободено за осемчасов период при тестови условия in vitro
С цел да се повиши твърдостта на таблетките, са тествани микрокристална целулоза и колоиден силициев диоксид чрез допълни телно (външно) прибавяне на малки количества от тях към гранулите при нива от 1 до 5%. На Таблица 3 са представени резултатите от този тест. Установено е, че допълнителното (външно) прибавяне на малки количества от микрокристална целулоза или колоиден силициев диоксид повишават значително твърдостта на таблетките.
Таблица 3
Ефект на допълнително (външно) прибавяне на микрокристална целулоза
или силициев диокс ИД
Състав за тест на твърдост Прибавка Твърдост (кПа)
la Никаква 6.2
lb 5% Avicel® 9.6
Ic 5% Avicel® и 1 % силициев диоксид1 13.8
Па Никаква —
lib 1% силициев диоксид1 10.9
lie 5% Avicel® и 1% силициев диоксид1 14.4
Illa Никаква 5.8
lllb 1% силициев диоксид1 10.8
lllc 5% Avicel® и 1% силициев диоксид1 14.8
1 Силициевият диоксид е Cab-O-Sil М-5 опушен силициев диоксид Cabot Corp., Boyertown, PA, USA) със средна големина на частиците в границите между около 0.2 и 0.3 микрона
Както показват данните на Табица 3, прибавянето на 1% силициев диоксид или на 5% микрокристална целулоза към основните хидрофилни състави на изобретението, почти удвоява твърдостта на таблетките, докато прибавянето и на двете съставки води до по-голям ефект от удвояването на твърдостта на таблетките. Но въпреки че резулатите, дадени по-горе показват подобрение в твърдостта на таблетката, чрез комбинирано използване на допълнително прибавени микрокристална целулоза Avicel® и силициев диоксид Cab-0-sil®, проблемите, свързани със слепване на частиците и относително ниската плътност, остават. Ниската обемна плътност (т.е. 40 г/л) на малките частици от опушен силициев диоксид СаЬO-sil® са причина във формата за таблетката да не може да се прибави допълнителен материал.
В отговор на този проблем, е използван различен силициев диоксид с по-голям среден размер на частиците, в границите от около 1 до около 10 микрона, за предпочитане в границите от около 2 до около 5 микрона и още по-добре, с размери от около 2-3 микрона. Такъв материал се предлага като Syloid® 244, от фирмата W.R. Grace, Lexington, МА, USA. Когато се използва този материал, с първоначално приложение като втвърдяващ агент и такъв против слепване при таблетиране, съставите получиха неочаквано и изненадващо полезно качество, както е посочено по-долу. Материалът се прибавя „външно,, (допълнително) към състава т.е.
ф активната съставка, полимерите и ексципиентите са смесени на сухо, гранулирани чрез омокряне и след това доведени до размер. Силициевият диоксид се привабя след това към гранулирания състав и получената смес се смесва, преди пресоването й в таблетки.
|На базата на горните открития, бяха избрани предпочетени състави за таблетки за изследване in vivo на абсорбцията при здрави хора. Съставките на фармацевтичните състави и скоростите на освобождаване in vitro са показани, съответно на Таблица 4 и фиг. 2. Лекарствените състави са проектирани да имат различни скорости на освобождаване, чрез * използване само на хидроксипропилметилцелулоза (ХПМЦ) с голям вискозитет или в смес с ХПМЦ с малък вискозитет. Зададените скорости на освобождаване in vitro са така подбрани, че да осигурят освобождаване in vivo в продължение на 16-20 часа.
С използване на предпочетените състави, дадени в Таблица 4, са проведени две изследвания in vivo с хора. На фиг. 3 са показани средните профили на плазмени концентрации на валпроева киселина спрямо времето при хора, след единична орална доза от двата състава. Установено е, че предпочетените състави А и В осигуряват продължителна абсорбция на валпроева киселина за около 10 и 24 часа, съответно. Явно е, че лекарствената форма с по-бавно освобождаване, т.е. съставът В, показва пожелателни плазмени нива. Следователно, този състав беше тестван понататък в изследване с многократна доза, със здрави хора, при орална доза от 1 г, давана веднъж дневно. Резултатите, дадени на фиг. 4 показват, че средните равновесни плазмени нива са добре контролирани в границите между 62.3 и 78.2 мкг/мл с минимални отклонения, които попадат в терапевтичните граници за валпроевата киселина (30 -100 мкг/мл).
Таблица 4
Предпочетени състави на изобретението с контролирано освобождаване
Съставка Предпочетен състав А Предпочетен състав В
Натриев дивалпроекс (смян)1 53.82%2 53.82%
Хидроксипропилметилцелулоза (Methcel® К15М, CR) 8% 30%
Метилцелулоза (Methocel® K100L, CR) 18% —
Безводна лактоза 12.18% 8.18%
Съставка Предпочетен състав А Предпочетен състав В
Микрокристална целулоза (Avicel® PH 101) 5% 5%
Силициев диоксид (среден размер на часиците 1мкм <> 10 мкм) (Syloid® 244) 3% 3%
Общо тегло на таблетката 1 г 1 г
1 Лекарствено средство с размери на частиците, преминаващи през сито меша (0.42 мм номинален размер на отворите.
2 Всички проценти в таблицата са тегловни проценти на базата на общото тегло на таблетката
Съставите за таблетки с контролирано освобождаване на представеното изобретение дават по този начин ефективна система за освобождаване, позволяваща даване веднъж дневно на валпроева киселина (натриев дивалпроекс) на пациентите, нуждаещи се от такова лечение. Съставите на изобретението дават постоянни плазмени концентрации на валпроева киселина, попадащи в терапевтичните граници за лекарството за период от верме, позволяващ приемането му веднъж дневно.
Докато в представеното описание са показани и описани предпочетени изпълнения на изобретението, всеки специалист в областта на фармацевтичните състави ще прецени, че могат да се направят различни модификации в лекарствените форми и методи, без да се излезе от обсега на действие на изобретението, както е дефиниран в приложените патентни претенции.
ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

Claims (15)

1. Дозирана форма с контролирано освобождаване във вид на таблетка, включваща:
(а) от около 50 тегловни процента до около 55 тегловни процента активна съставка, подбрана от групата, състояща се от валпроева киселина, фармацевтично приемливи сол или естер на валпроева киселина, натриев дивалпроекс и валпромид;
(б) от около 20 тегловни процента до около 40 тегловни процента хидроксипропилметилцелулоза;
(в) от около 5 тегловни процента до около 15 тегловни процента лактоза, от около 4 тегловни процента до около 6 тегловни процента микрокристална целулоза и от около 1 до около 5 тегловни процента силициев диоксид, притежаващ среден размер на частиците в границите между около 1 микрон и около 10 микрона;
всички тегловни проценти са на базата на общото тегло на дозираната форма във вид на таблетка.
2. Дозирана форма с контролирано освобождаване във вид на таблетка, съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че споменатата активна съставка е натриев дивалпроекс.
3. Дозирана форма с контролирано освобождаване във вид на таблетка, съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че споменатата хидроксипропилметилцелулоза е застъпена в количество между около 20 тегловни процента и около 40 тегловни процента, на базата на общото тегло на дозираната форма във вид на таблетка.
4. Дозирана форма с контролирано освобождаване във вид на таблетка, съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че споменатият силициев диоксид е със среден размер на частиците, в границите между около 2 и около 5 микрона.
(а)
5. Състав за таблетка с контролирано освобождаване, характеризиращ се с това, че включва около 54 тегловни процента натриев дивалпроекс, около 30 тегловни процента хидроксипропилметилцелулоза, около 8 тегловни процента лактоза, около 5 тегловни процента микрокристална целулоза и около 3 тегловни процента силициев диоксид, притежаващ среден размер на частиците в границите от около 2 микрона до около 5 микрона.
6. Гранулиран състав за пресоване в дозирана форма във вид на таблетки с контролирано освобождаване, притежаващ размер на частиците в границите между около 0.100 мм и около 0.84 мм, характеризиращ се с това, че включва:
от около 50 тегловни процента до около 55 тегловни процента активна съставка, подбрана от групата, състояща се от валпроева киселина, фармацевтично приемливи сол или естер на валпроева киселина, натриев дивалпроекс и валпромид; от около 20 тегловни процента до около 35 тегловни процента хидроксипропилметилцелулоза;
от около 5 тегловни процента до около 15 тегловни процента лактоза, от около 4 тегловни процента до около 6 тегловни процента микрокристална целулоза и от около 1 до около 5 тегловни процента силициев диоксид, притежаващ среден размер на частиците в границите между около 1 микрон и около 10 микрона;
всички тегловни проценти са на базата на общото тегло на гранулирания състав.
7. Гранулираният състав, съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че споменатата активна съставка е натриев дивалпроекс.
(б) (д)
8. Гранулираният състав, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че споменатата хидроксипропилметилцелулоза е застъпена в количество между около 25 тегловни процента и около 40 тегловни процента, на базата на общото тегло на дозираната форма във вид на таблетка.
9. Гранулираният състав, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че споменатият силициев диоксид е със среден размер на частиците в границите между около 2 микрона и около 5 микрона.
10. Гранулиран състав за пресоване в дозирана форма с контролирано освобождаване във вид на таблетка, характеризиращ се с това, че съдържа около 54 тегловни процента натриев дивалпроекс, около 30 тегловни процента хидрокспропилметилцелулоза, около 8 тегловни процента лактоза, около 5 тегловни процента микрокристална целулоза и около 3 тегловни процента силициев диоксид, притежаващ среден размер на частиците в границите от около
2 микрона до около 5 микрона.
11. Метод за получаване на гранулиран състав, подходящ за пресоване във форма с контролирано освобождаване във вид на таблетка, характеризиращ се с това, че включва:
(а) получаване чрез смесване на сухо на смес от около 50 тегловни процента до около 55 тегловни процента натриев дивалпроекс, от около 20 тегловни процента до около 40 тегловни процента
Ϊ хидроксипропилметилцелулоза и от около 5 тегловни процента | до около 15 тегловни процента лактоза за образуване на хомогенна смес от сухи съставки;
(б) мокро гранулиране на сухата хомогенна смес от етап (а);
| (в) сушене и сортиране по размер на гранулите от етап (б), за да се подберат гранули със среден размер под около 0.84 мм и
I
НМй (г) смесване на сухо на гранулите с около 4 тегловни процента до около 6 тегловни процента микрокристална целулоза и от около 1 до около 5 тегловни процента силициев диоксид, притежаващ среден размер на частиците в границата между около 1 микрон и около 10 микрона.
12. Метод за получаване на форма с контролирано освобождаване във вид на таблетка от натриев дивалпроекс, характеризиращ се с това, че включва етапите:
(а) смилане на обемен натриев дивалпроекс и довеждане до среден размер на частиците, по-малък от около 0.5 мм;
(б) получаване чрез смесване на сухо на смес от около 50 тегловни процента до около 55 тегловни процента натриев дивалпроекс, от около 20 тегловни процента до около 35 тегловни процента хидроксипропилметилцелулоза и от около 5 тегловни процента до около 15 тегловни процента лактоза за образуване на хомогенна смес от сухи съставки;
(в) мокро гранулиране на сухата хомогенна смес от етап (а);
(г) сушене и сортиране по размер на мокрите гранули от етап (б), за да се подберат гранули със среден размер под 1 мм и (д) смесване на сухо на гранулите с от около 4 тегловни процента до около 6 тегловни процента микрокристална целулоза и с от около 1 до около 5 тегловни процента силициев диоксид, притежаващ среден размер на частиците в границата между около 1 микрон и около 10 микрона и (е) пресоване на смесените гранули от етап (д) със сила в границите между около 2000 Ibf (около 8.9 х 103 нютона) и 10000 Ibf (около 4.45 х 104 нютона).
13. Методът, съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че споменатият силициев диоксид е със среден размер на частиците в границите между около 2 микрона и около 5 микрона.
14. Метод за лечение на епилепсия, характеризиращ се с това, че включва даването веднъж дневно на пациент, нуждаещ се от такова лечение, на дозирана форма с контролирано освобождаване във вид на таблетка, на дневна терапевтична доза от натриев дивалпроекс в основен състав, включващ:
(а) от около 20 тегловни процента до около 40 тегловни процента хидроксипропилметилцелулоза;
(б) от около 5 тегловни процента до около 15 тегливни процента лактоза;
(в) от около 4 тегловни процента до около 6 тегловни процента микрокристална целулоза и (г) от около 1 до около 5 тегловни процента силициев диоксид, притежаващ среден размер на частиците в границите от около 1 микрон до около 10 микрона;
всички тегловни процента са на базата на общото тегло на таблетката.
15. Методът, съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че споменатият силициев диоксид е със среден размер на частиците в границите от около 2 микрона до около 5 микрона.
BG105665A 1998-12-18 2001-07-03 Лекарствена форма с контролирано освобождаване, съдържаща натриев дивалпроекс BG105665A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/216,650 US6419953B1 (en) 1998-12-18 1998-12-18 Controlled release formulation of divalproex sodium
US12155799P 1999-02-25 1999-02-25
PCT/US1999/029204 WO2000037055A1 (en) 1998-12-18 1999-12-09 Controlled release formulation of divalproex sodium

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG105665A true BG105665A (bg) 2002-03-29

Family

ID=26819594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG105665A BG105665A (bg) 1998-12-18 2001-07-03 Лекарствена форма с контролирано освобождаване, съдържаща натриев дивалпроекс

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1140034B1 (bg)
JP (1) JP2003513882A (bg)
KR (1) KR20010101295A (bg)
CN (1) CN1335769A (bg)
AR (1) AR021443A1 (bg)
AT (1) ATE254907T1 (bg)
AU (1) AU2478900A (bg)
BG (1) BG105665A (bg)
BR (1) BR9916361A (bg)
CA (1) CA2330480C (bg)
CO (1) CO5160287A1 (bg)
CZ (1) CZ20012201A3 (bg)
DE (1) DE69913197T2 (bg)
DK (1) DK1140034T3 (bg)
ES (1) ES2212667T3 (bg)
HK (1) HK1043043B (bg)
HU (1) HUP0105463A3 (bg)
IL (1) IL143407A0 (bg)
NO (1) NO20012986L (bg)
PL (1) PL356899A1 (bg)
PT (1) PT1140034E (bg)
SI (1) SI20624A (bg)
SK (1) SK8252001A3 (bg)
TW (1) TW585788B (bg)
WO (1) WO2000037055A1 (bg)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020025341A1 (en) * 1998-12-18 2002-02-28 Yihong Qiu Controlled release formulation of divalproex sodium
US6419953B1 (en) 1998-12-18 2002-07-16 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
US6713086B2 (en) 1998-12-18 2004-03-30 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
US6528090B2 (en) 1998-12-18 2003-03-04 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
US6511678B2 (en) 1998-12-18 2003-01-28 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
WO2002051402A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
US7297346B2 (en) 2001-05-25 2007-11-20 Cephalon Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
US7229644B2 (en) 2002-05-23 2007-06-12 Cephalon, Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
US20040005357A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Sherman Bernard Charles Extended-release tablets comprising divalproex sodium
US20040048931A1 (en) 2002-07-12 2004-03-11 Craig Heacock Modafinil pharmaceutical compositions
US20040116532A1 (en) 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
WO2004082615A2 (en) * 2003-03-14 2004-09-30 Nirmal Mulye A process for preparing sustained release tablets
HUP0301537A3 (en) * 2003-06-03 2005-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Deramcyclane fumarate tablets and process for producing them
US7713550B2 (en) 2004-06-15 2010-05-11 Andrx Corporation Controlled release sodium valproate formulation
WO2006025029A2 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Ranbaxy Laboratories Limited Extended release composition of divalproex
BRPI0606932A2 (pt) * 2005-01-26 2009-07-28 Elan Pharma Int Ltd formulação, forma de dosagem, e, uso de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma formulação
US20070202164A1 (en) * 2006-02-28 2007-08-30 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Andrographis Extract Formulations
JP5866279B2 (ja) * 2009-05-12 2016-02-17 株式会社アモーレパシフィックＡｍｏｒｅｐａｃｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 脱毛防止又は育毛促進のための組成物
WO2012121862A2 (en) * 2011-02-17 2012-09-13 University Of Florida Research Foundation Valproic acid derivative compounds
CN102138911B (zh) * 2011-03-28 2012-12-12 孙卫东 一种双丙戊酸钠缓释片及其制备方法
CN102895201B (zh) * 2011-07-26 2014-09-10 北大方正集团有限公司 丙戊酸半钠片剂及其制备方法
CN105050708A (zh) 2012-11-14 2015-11-11 格雷斯公司 含有生物活性材料与无序无机氧化物的组合物
CN105012264B (zh) * 2014-04-16 2019-11-29 四川科瑞德制药股份有限公司 丙戊酸钠缓释片及其制备工艺和用途
CN106389368B (zh) * 2015-07-29 2021-11-12 四川科瑞德制药股份有限公司 一种丙戊酸钠缓释制剂及其制备工艺和用途
CN105456218A (zh) * 2015-12-07 2016-04-06 黑龙江省智诚医药科技有限公司 一种丙戊酸镁缓释片及其制备方法
CN107028907B (zh) * 2016-02-04 2021-05-14 成都康弘药业集团股份有限公司 一种双丙戊酸钠缓释片
CN114681419A (zh) * 2020-12-28 2022-07-01 湖南省湘中制药有限公司 一种丙戊酰胺缓释片的组合物及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5009897A (en) * 1988-06-24 1991-04-23 Abbott Laboratories Pharmaceutical granules and tablets made therefrom
US5169642A (en) * 1988-06-24 1992-12-08 Abbott Laboratories Sustained-release drug dosage units
FR2643556B1 (fr) * 1989-02-27 1993-03-05 Sanofi Sa Composition pharmaceutique a liberation prolongee d'acide valproique
IL96311A (en) * 1989-12-01 1995-05-26 Abbott Lab Medications with delayed release
US5075114A (en) * 1990-05-23 1991-12-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals
TW224049B (bg) * 1991-12-31 1994-05-21 Sunkyong Ind Ltd
TW222585B (bg) * 1992-09-11 1994-04-21 Hoechst Ag
JP3552285B2 (ja) * 1993-08-03 2004-08-11 三菱化学株式会社 経口コレステロール低下剤
GB9501127D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Tablet
CA2216215A1 (en) * 1997-04-05 1998-10-05 Isa Odidi Controlled release formulations using intelligent polymers having opposing wettability characteristics of hydrophobicity and hydrophilicity

Also Published As

Publication number Publication date
ES2212667T3 (es) 2004-07-16
NO20012986L (no) 2001-08-15
DE69913197T2 (de) 2004-09-02
CO5160287A1 (es) 2002-05-30
CA2330480C (en) 2002-05-21
CN1335769A (zh) 2002-02-13
HUP0105463A2 (hu) 2002-05-29
DK1140034T3 (da) 2004-03-08
EP1140034B1 (en) 2003-11-26
EP1140034A1 (en) 2001-10-10
JP2003513882A (ja) 2003-04-15
CZ20012201A3 (cs) 2001-09-12
BR9916361A (pt) 2002-11-05
IL143407A0 (en) 2002-04-21
KR20010101295A (ko) 2001-11-14
PL356899A1 (en) 2004-07-12
SI20624A (sl) 2002-02-28
HK1043043B (zh) 2004-09-10
ATE254907T1 (de) 2003-12-15
TW585788B (en) 2004-05-01
WO2000037055A1 (en) 2000-06-29
HUP0105463A3 (en) 2003-03-28
SK8252001A3 (en) 2001-12-03
NO20012986D0 (no) 2001-06-15
PT1140034E (pt) 2004-03-31
HK1043043A1 (en) 2002-09-06
CA2330480A1 (en) 2000-06-29
AR021443A1 (es) 2002-07-17
AU2478900A (en) 2000-07-12
DE69913197D1 (de) 2004-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG105665A (bg) Лекарствена форма с контролирано освобождаване, съдържаща натриев дивалпроекс
US6419953B1 (en) Controlled release formulation of divalproex sodium
JP3382950B2 (ja) 医薬品用の徐放性マトリックス
JP3624123B2 (ja) 医薬用放出制御マトリックス
CA1313133C (en) Therapeutic agents
JP5420590B2 (ja) ｐＨ非依存延長放出性医薬組成物
US6720004B2 (en) Controlled release formulation of divalproex sodium
AU2003240164A1 (en) Extended release formulation of divalproex sodium
JPH0757726B2 (ja) 高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを基剤にした徐放性錠剤
US20070160667A1 (en) Controlled release formulation of divalproex sodium
EP1815850A1 (en) Controlled release formulation of divalproic acid and its derivatives
AU2006335344A1 (en) Controlled release formulation of divalproic acid and its derivatives
MXPA01006202A (es) Formulacion de liberacion controlada de sodio de divalproex
AU2004210543A1 (en) Controlled release formulation of divalproex sodium
CA2341805C (en) Controlled release formulation of divalproex sodium
HUE029193T2 (en) Delayed release drug formulations of thiocolchicoside