BR112012031297B1 - Formulação de spray oral biodisponível e uso da base de sildenafil - Google Patents

Abstract

formulações de spray oral e métodos para administração de sildenafil. a presente divulgação é direcionada às formulações de spray oral de sindenafil quimicamente estáveis e farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de disfunção erétil masculina, em que a formulação de spray oral tem um ph de cerca de 1,5 a menos de 3,0. a presente divulgação é também direcionada aos métods para o tratamento de disfunção erétil masculina.

Description

“FORMULAÇÃO DE SPRAY ORAL BIODISPONÍVEL E USO DA BASE DE SILDENAFIL”

REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO [001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório Norte-Americano No. de Série 61/352,130, depositado no dia 7 de junho de 2010, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

[002] Todos os documentos citados ou referenciados neste documento (“documentos aqui citados”), e todos os documentos citados ou referenciados nos documentos aqui citados, juntamente com quaisquer instruções, descrições, especificações de produto e manuais do fabricante para quaisquer produtos mencionados neste documento ou em qualquer documento aqui incorporado por referência, são por meio deste documento aqui incorporados por referência, e podem ser utilizados na prática da invenção.

CAMPO DA INVENÇÃO [003] A presente divulgação se refere aos métodos e formulações para a administração de sildenafila, e derivados da mesma ao sistema circulatório pela administração através de uma formulação de spray oral para tratar a disfunção erétil.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [004] A disfunção erétil é um grande problema médico em homens de meia idade a mais velhos. A impotência ou disfunção erétil masculina é definida como uma incapacidade de atingir e manter uma ereção suficiente para uma relação e um desempenho sexuais satisfatórios. A impotência, em qualquer caso, pode resultar de distúrbios psicológicos (psicogênica), de anormalidades fisiológicas (orgânica), de distúrbios neurológicos (neurogênica), de deficiências hormonais (endócrina) de uma combinação dos anteriores ou de outros fatores.

[005] A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 12/89

2/76 aprovou comprimidos de citrato de sildenafila para o tratamento da disfunção erétil masculina sob o nome comercial VIAGRA®. A sildenafila é relatada como sendo um inibidor seletivo da fosfodiesterase especifica de GMP-cíclico tipo 5 (PDE5), a isoenzima predominante que metaboliza o GMP-cíclico formado no corpo cavernoso. Devido ao seu efeito inibitório no corpo cavernoso, acreditase que a sildenafila aumente o efeito do óxido nítrico, aumentando, deste modo, o fluxo de sangue cavernoso no pênis, especialmente com a estimulação sexual. Enquanto a sildenafila, nas doses atualmente recomendadas de 25-100 mg (dose típica: 50 mg) tem pouco efeito na ausência de estimulação sexual, acredita-se que a sildenafila restaure a resposta erétil natural à estimulação sexual, mas sem causar ereções na ausência de tal estimulação (Goldstein e col., Oral Sildenafila in the Treatment of Erectile Dysfunction, “The New England Journal of Medicine”, 338, pp. 13971404 (1998)). O mecanismo localizado pelo qual GMP-cíclico estimula o relaxamento da musculatura lisa não foi elucidado.

[006] Apesar de sua eficácia no tratamento de disfunção erétil, a administração de formas de dosagem oral sólidas de sildenafila também pode causar efeitos colaterais indesejáveis. Em doses elevadas, a incidência de tais efeitos colaterais aumenta, por exemplo, problemas de visão anormais (que vão desde efeitos de halo azul ou verde até o embaçamento), dispepsia, congestão nasal, dores de cabeça ofuscantes, rubor, vermelhidão, diarreia, tontura, exantema e infecção do trato urinário. Outros efeitos colaterais mais graves podem ocorrer em alguns casos, resultantes de uma predisposição fisiológica, interação ou potencialização adversa de fármaco, ou por abuso de drogas. Tais efeitos colaterais incluem sincope (perda da consciência), priapismo (ereção com duração de 4 horas ou mais) e maior risco cardíaco (doença coronariana durante o coito). Em particular, a crise de hipotensão pode resultar da combinação de citrato de sildenafila e nitratos orgânicos, causando a morte em alguns casos. Portanto, a sua administração a pacientes que estejam usando simultaneamente nitratos orgânicos (como

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 13/89

3/76 nitroglicerina) em qualquer forma é contraindicada. Além disso, os efeitos de longo prazo de grandes doses de fármacos contento sildenafila são desconhecidos (Handy B., “The Viagra® Craze”, Time, pp. 50-57 (4 de maio de 1998)).

[007] Muitos fármacos apresentam biodisponibilidades baixas devido ao extensivo metabolismo de primeira passagem. Diferenças na biodisponibilidade podem ter profunda significância clínica. O citrato de sildenafila, por exemplo, apresenta uma biodisponibilidade de apenas 40% após a administração oral via forma de comprimido, da qual o metabólito ativo responde por cerca de metade.

[008] Em comparação com a administração de formas de dosagem sólidas orais absorvidas no trato gastrintestinal, a cavidade oral apresenta a possibilidade de uma administração mais rápida e eficiente do fármaco por causa de seu rico suprimento vascular. A cavidade oral apresenta uma barreira mínima para o transporte de fármaco e pode resultar em um rápido aumento na concentração sérica do fármaco.

[009] No entanto, a formulação de formas de dosagem para administração à mucosa oral muitas vezes apresenta problemas não triviais. Para a absorção significativa do fármaco ocorrer em toda a mucosa oral, o fármaco deve ter uma exposição prolongada à superfície da mucosa e a formulação deve ser tanto quimicamente estável quanto farmaceuticamente aceitável para os pacientes.

[010] WO 01/35926 divulga as formas de dosagem de sildenafila para uso não oral, tal como administração nasal. No entanto, não há atualmente nenhuma forma de dosagem comercialmente disponível para a administração de sildenafila por spray oral.

[011] Portanto, existe uma necessidade e um desejo permanentes por formas de dosagem discretas e convenientes de sildenafila para o tratamento da disfunção sexual em homens, que sejam tanto

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 14/89

4/76 quimicamente estáveis quanto farmaceuticamente aceitáveis.

SUMARIO DA INVENÇÃO [012] A presente divulgação é direcionada aos métodos e formulações para o tratamento da disfunção erétil. Em particular, essa divulgação se refere à administração oral de sildenafila ou de citrato de sildenafila.

[013] A divulgação da presente invenção é direcionada para uma formulação de spray oral para administração de sildenafila para tratar a disfunção erétil. A formulação em spray oral de sildenafila pode ser uma solução límpida, incolor a levemente amarela concebida para ser pulverizada diretamente na boca, sobre ou sob a língua.

[014] Em um aspecto, a formulação de spray oral pode compreender sildenafila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em outro aspecto, a formulação de spray oral pode compreender citrato de sildenafila.

[015] Em ainda outro aspecto, a formulação de spray oral que compreende sildenafila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode ter um pH de cerca de 1,5 a menos de 3,0. Em algumas concretizações, o pH da formulação é de cerca de 2,2 ± 0,5. Em urna certa concretização, o pH da formulação é de cerca de 2,2.

[016] Em ainda outro aspecto, a formulação de spray oral pode compreender um solvente polar. O solvente polar pode compreender propilenoglicol e álcool etílico. Em certas concretizações, a razão de propilenoglicol:álcool etílico é de cerca de 62,5:37,5% v/v.

[017] Em um aspecto, o dito solvente polar pode compreender um ou mais agentes de ajuste de pH. Os agentes de ajuste de pH podem ser agentes acidificantes, agentes alcalinizantes ou uma combinação dos mesmos. Em um aspecto, o agente acidificante pode ser

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 15/89

5/76 ácido clorídrico (HCl). Em urna concretização particular, o HCl está presente em urna quantidade de cerca de 10% v/v da formulação. Em outro aspecto, o agente alcalinizante pode ser hidróxido de sódio (NaOH). Em uma concretização particular, o NaOH está presente em uma quantidade de cerca de 2,1% v/v da formulação.

[018] Em um aspecto, a formulação de spray oral que compreende sildenafila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode compreender ainda um agente mascarador de sabor. Em certas concretizações, o agente mascarador de sabor compreende hortelã. Em algumas concretizações, a hortelã é hortelã-pimenta ou hortelã verde. Em outras concretizações, a formulação de spray oral compreende ainda um sabor de fruta e/ou chocolate. Em algumas concretizações, a formulação de spray oral compreende um edulcorante. Em uma certa concretização, o edulcorante é sucralose.

[019] Em outro aspecto, a formulação de spray oral pode compreender ainda um ou mais excipientes e veículos farmaceuticamente aceitáveis, ou uma combinação dos mesmos.

[020] A divulgação da presente invenção também é direcionada a um método para tratar a disfunção erétil, que pode compreender administrar a um paciente em necessidade disso uma formulação de spray oral de sildenafila. Em algumas concretizações, a exposição à sildenafila no paciente resulta em uma dose ln-transformada ajustada para a média geométrica de 25 mg da ASCc-t (ng-h/ml) de aproximadamente 299,36. Em outras concretizações, a exposição à sildenafila no paciente resulta em uma dose ln-transformada ajustada para a média geométrica de 25 mg da ASC0-t (ng-h/ml) de aproximadamente 323,16. Em ainda outras concretizações, a exposição à sildenafila no paciente resulta em uma dose ln-transformada ajustada para a média geométrica de 25 mg da ASC0-t (ng-h/ml) de aproximadamente 304,98. Em algumas concretizações, a exposição à

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 16/89

6/76 sildenafila no paciente resulta em uma dose ln-transformada ajustada para a média geométrica de 25 mg da ASCo-inf (ng-h/ml) de aproximadamente 310,60. Em outras concretizações, a exposição à sildenafila no paciente resulta em uma dose ln-transformada ajustada para a média geométrica de 25 mg da ASC0-inf (ng-h/ml) de aproximadamente 331,22. Em ainda outras concretizações, a exposição à sildenafila no paciente resulta em uma dose Intransformada ajustada para a média geométrica de 25 mg da ASC0-inf (ng-h/ml) de cerca de 311,05.

[021] Em certas concretizações, a sildenafila está presente em uma formulação de spray oral da invenção em uma quantidade de cerca de 7 a cerca de 9% p/v da formulação. Em certas concretizações, ela está presente em uma quantidade de cerca de 8,31% p/v da formulação. Em outras concretizações, o sal de sildenafila está presente em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 12% p/v da formulação. Em uma concretização particular, o sal de sildenafila está presente em uma quantidade de cerca de 11,67% p/v da formulação.

[022] Em algumas concretizações, a quantidade de sildenafila em uma formulação de spray oral da invenção que é administrada por spray é de 10 mg. Em outras concretizações, a quantidade de sildenafila administrada por spray é de 20 mg. Em ainda outras concretizações, a quantidade de sildenafila administrada por spray é de 30 mg.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [023] A Figura 1 (Figura 7.2.6-1-1) é um gráfico mostrando a concentração plasmática média de sildenafila não ajustada por dose (0-24 horas) N = 24.

[024] A Figura 2 (Figura 7.2.6.2-1) é um gráfico mostrando a concentração plasmática média de sildenafila ajustada por dose (0-24 horas) N = 24.

[025] A Figura 3 (Figura 7.2.6.3-1) é um gráfico mostrando

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 17/89

7/76 a concentração plasmática média de N-desmetil sildenafila não ajustada por dose (0-24 horas) N = 24.

[026] A Figura 4 (Figura 7.2.6.4-1) é um gráfico mostrando a concentração plasmática média de N-desmetil sildenafila ajustada por dose (0-24 horas) N = 24.

[027] A Figura 5 (Figura 7.2.6.6-1) é um gráfico mostrando a razão plasmática média de N-desmetil sildenafila/sildenafila (0-4 horas) N = 24.

DESCRIÇÃO DETALHADA [028] Sildenafila é designada quimicamente como 1-[[3(6,7- di-hidro-1-metil-7-oxo-3-propil-lH-pirazolo [4,3-d] pirimidin-5-il)-4etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina.

[029] A formulação de spray oral divulgada neste documento compreende sildenafila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se aos sais preparados a partir dos ácidos atóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos orgânicos e inorgânicos. Tais ácidos incluem o ácido acético, benzenossulfônico, benzoico, canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromidrico, clorídrico, isetiônico, lático, maleico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamoico, pantotênico, fosfórico, succinico, sulfúrico, tartárico e p-toluenossulfônico.

[030] N-desmetil sildenafila é um metabólito ativo conhecido da sildenafila.

[031] Sildenafila, administrada como a formulação comercialmente disponível VIAGRA®, é absorvida no trato gastrintestinal após administração oral, com biodisponibilidade absoluta de cerca de 40%. A farmacocinética é proporcional à dose na faixa de dose recomendada. Com base na literatura do produto do fabricante do VIAGRA©, as concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas dentro de 30 a 120 minutos

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 18/89

8/76 (média de 60 minutos) da dosagem oral no estado de jejum. Quando a formulação de VIAGRA® é tomada com uma refeição rica em gordura, a taxa de absorção é reduzida, com um atraso médio de Tmáx de 60 minutos e uma redução média na Cmáx de 29%. O volume de distribuição médio no estado estacionário (Vss) para a sildenafila é declaradamente de 105 l, indicando distribuição para os tecidos. Com base nas medições relatadas de sildenafila no sêmen de voluntários sadios 90 minutos após a dosagem, menos de 0,001% da dose administrada apareceu no sêmen dos pacientes.

[032] A formulação de spray oral divulgada neste documento é formulada para administração pela cavidade oral. A formulação de spray oral de sildenafila pode ser administrada pela via transmucosa, sublingual, através da cavidade bucal, através das membranas mucosas e/ou através do trato gastrintestinal.

[033] A formulação de spray oral conforme divulgada pode compreender base de sildenafila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de cerca de 6 a cerca de 14% p/v, de cerca de 7 a cerca de 13% p/v, ou de cerca de 8 a cerca de 12% p/v da formulação. Em um aspecto, a formulação de spray oral pode compreender sildenafila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de cerca de 8 a cerca de 10% p/v da formulação.

[034] Em outro aspecto, a formulação de spray oral conforme divulgada pode compreender base de sildenafila em urna quantidade de cerca de 6 a cerca de 10% p/v, de cerca de 7 a cerca de 9% p/v ou de cerca de 8% p/v da formulação. Em ainda outro aspecto, a formulação de spray oral pode compreender base de sildenafila em uma quantidade de cerca de 8,31% p/v da formulação.

[035] Em um aspecto, a formulação de spray oral conforme divulgada pode compreender citrato de sildenafila em urna quantidade de cerca de 10 a cerca de 14% p/v, de cerca de 11 a cerca de 13%

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 19/89

9/76 p/v, ou de cerca de 12% p/v da formulação. Em outro aspecto, a formulação de spray oral pode compreender citrato de sildenafila em uma quantidade de cerca de 11,67% p/v da formulação.

[036] A formulação de spray oral conforme divulgada pode fornecer base de sildenafila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade (por pulverização) de cerca de 3 a cerca de 25 mg, de cerca de 6 a cerca de 20 mg, de cerca de 8 a cerca de 18 mg, de cerca de 10 a cerca de 16 mg ou de cerca de 12 a cerca de 14 mg.

[037] Em um aspecto, a formulação de spray oral pode fornecer base de sildenafila em uma quantidade (por pulverização) de cerca de 6 a cerca de 14 mg, ou de cerca de 8 a cerca de 12 mg. Em outro aspecto, a formulação de spray oral pode fornecer cerca de 10 mg por pulverização.

[038] Em ainda outro aspecto, a formulação de spray oral pode fornecer citrato de sildenafila em uma quantidade (por pulverização) de cerca de 10 a cerca de 18 mg, ou de cerca de 12 a cerca de 16 mg. Em ainda outro aspecto, a formulação de spray oral pode fornecer cerca de 14 mg por pulverização.

[039] Em um aspecto, uma a cinco pulverizações da formulação de spray oral podem ser administradas a um paciente. Em outro aspecto, uma a três pulverizações da formulação de sildenafila são administradas a um paciente. Em ainda outro aspecto, a pulverização pode fornecer cerca de 100 a cerca de 120 μΙ (cerca de 0,1 a cerca de 0,12 ml) da formulação. Em ainda outro aspecto, a pulverização pode fornecer cerca de 120 μΙ da formulação. Em algumas concretizações, a pulverização fornece cerca de 200 a cerca de 250 μΙ da formulação. Em certas concretizações, a pulverização fornece cerca de 250 μΙ da formulação.

[040] A formulação de spray oral conforme divulgada pode ter um pH de cerca de 1,5 até menos de 3,0. Em um aspecto, o pH da formulação de spray oral pode ser 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4,

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 20/89

10/76

2,5, 2,6, 2,7, 2,8 ou 2,9. Em outro aspecto, o pH da formulação de spray oral pode ser de cerca de 2,2 ± 0,5, ou de cerca de 2,3 ± 0,5.

[041] Solventes polares da formulação de spray oral divulgada podem incluir, mas não se limitam, ao álcool etílico, propilenoglicol, glicerol e polietilenoglicóis com peso molecular nominal de 200-600 g/mol, Nmetil-2- pirrolidona, ou combinações dos mesmos. Em um aspecto, o solvente polar pode compreender propilenoglicol e álcool desidratado (por exemplo, álcool etílico). Propilenoglicol e álcool desidratado podem estar compreendidos na formulação de spray oral em uma razão de propilenoglicol:álcool de cerca de 70:30% v/v, cerca de 65:35% v/v, cerca de 60:40% v/v, cerca de 55:45% v/v ou cerca de 50:50% v/v. Em outro aspecto, a razão de propilenoglicol:álcool pode ser de cerca de 62,5:37,5% v/v.

[042] Em um aspecto, o propilenoglicol está presente em urna quantidade de cerca de 55% v/v e o álcool etílico está presente em uma quantidade de cerca de 33% v/v da formulação de spray oral final.

[043] As formulações, conforme divulgado, podem incluir um ou mais agentes de ajuste de pH. Os agentes de ajuste de pH podem incluir agentes acidificantes ou agentes alcalinizantes. Agentes acidificantes da presente invenção podem incluir, mas não estão limitados, ao ácido clorídrico, ácido cítrico, ácido lático, ácido glicólico, ácido acético, ácido acético glacial, ácido málico e ácido propiônico. Agentes alcalinizantes da presente invenção podem incluir, mas não estão limitados, ao hidróxido de sódio, edetol, carbonato de potássio, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, citrato de sódio, lactato de sódio e glicolato de sódio. Em um aspecto, a formulação de spray oral pode compreender um agente acidificante, um agente alcalinizante ou uma combinação dos mesmos. 0 agente acidificante pode estar presente no solvente em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 15% v/v do solvente, ou cerca de 10% v/v do solvente. O agente alcalinizante pode estar presente no solvente em uma quantidade de cerca de 1,5 a cerca de 4%

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 21/89

11/76 v/v do solvente, ou cerca de 2,1% v/v do solvente.

[044] A Cmáx obtida após a administração da formulação de spray oral divulgada pode ser, mas não está limitada, de cerca de 50 a cerca de 150% de uma Cmáx de referência. Em um aspecto, a Cmáx de referência pode ser a Cmáx obtida após a administração de comprimidos de citrato de sildenafila. Em outro aspecto, a Cmáx obtida após a administração da formulação de spray oral divulgada pode atender aos padrões de bioequivalência, conforme estabelecido pelo FDA, inclusive no fato de 90% do intervalo de confiança da razão de média geométrica de Cmáx entre o produto de teste e o produto referência estar dentro de 80-125%.

[045] A ASC obtida após a administração da formulação de spray oral divulgada pode ser, mas não está limitada, de cerca de 50 a cerca de 150% de uma ASC de referência. Em um aspecto, a ASC de referência pode ser a ASC obtida após a administração de comprimidos de citrato de sildenafila. Em outro aspecto, a ASC obtida após a administração da formulação de spray oral divulgada pode atender aos padrões de bioequivalência, conforme estabelecido pelo FDA, inclusive no fato de 90% do intervalo de confiança da razão de média geométrica de ASC entre o produto de teste e o produto referência estar dentro de 80-125%.

[046] O Tmáx obtido após a administração da formulação de spray oral divulgada pode ser, mas não está limitado, de cerca de 50 a cerca de 150% de um Tmáx de referência. Em um aspecto, o Tmáx de referência pode ser o Tmáx obtido após a administração de comprimidos de citrato de sildenafila. Em outro aspecto, o Tmáx obtido após a administração da formulação de spray oral divulgada pode atender aos padrões de bioequivalência, conforme estabelecido pelo FDA, inclusive no fato de 90% do intervalo de confiança da razão da média geométrica de Tmáx entre o produto de teste e o produto referência estar dentro de 80-125%. A formulação de spray oral pode compreender ainda um ou mais excipientes e veículos

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 22/89

12/76 farmaceuticamente aceitáveis, ou uma combinação dos mesmos.

[047] Os excipientes podem incluir, mas não estão limitados, aos cossolventes e/ou agentes solubilizantes, intensificadores de penetração, agentes estabilizantes, agentes tamponantes, agentes de tonicidade, agentes antimicrobianos e agentes modificadores de viscosidade.

[048] Cossolventes podem incluir, mas não estão limitados, ao álcool etílico, propilenoglicol, glicerol e polietilenoglicóis com peso molecular nominal de 200-600 g/mol, e N-metil-2-pirrolidona.

[049] Agentes solubilizantes podem incluir, mas não estão limitados, ao éter dietilenoglicol monoetílico purificado, ciclodextrinas, monoestearato de glicerol, lecitina, poloxômero, éteres polietilenoalquílicos, derivados polioxietilenos de óleo de rícino, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, estearatos de polioxietileno, ácido esteárico, ácido cítrico e ácido ascórbico, e similares; agentes ativos de superficie, podem incluir polissorbatos, ésteres de sorbitol, álcool polivinílico, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzitônio, cetrimida, docusato sódico, laurilsulfato de sódio e octoxinol.

[050] Intensificadores de solubilidade podem incluir, mas não estão limitados, a DL-metionina, cafeína, nicotinamida, vanilina, álcool benzílico, etanol e Transcutol (éter dietilenoglicol monoetílico). Em certas concretizações, uma formulação da invenção compreende cafeína como um intensificador de solubilidade. Em concretizações adicionais, a cafeína está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 25 mg/ml. Em certas concretizações, uma formulação da invenção compreende nicotinamida como um intensificador de solubilidade. Em concretizações adicionais, a nicotinamida está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 5% p/p.

[051] Agentes tamponantes podem incluir, mas não estão limitados, ao ácido clorídrico, acetato de sódio, ácido acético glacial, ácido ortofosfórico e di-hidrogeno- ortofosfato de potássio.

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 23/89

13/76 [052] Agentes estabilizantes podem incluir, mas não estão limitados, ao metabissulfito de sódio, bissulfito de sódio, EDTA dissódico e ácido ascórbico.

[053] Agentes antimicrobianos podem incluir, mas não estão limitados, ao álcool benzílico, cloreto de benzalcônio, acetato fenilmercúrico e álcool feniletílico.

[054] Agentes modificadores de viscosidade podem incluir, mas não estão limitados, à hidroxipropilmetilcelulose e ácido poliacrílico, ou polímeros solúveis em água como carbopol, carboximetilcelulose sódica, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose e vários graus de polivinilpirrolidona (por exemplo, K-15, K-30, K-60 e K- 90).

[055] A formulação de spray oral conforme divulgada pode compreender agentes mascaradores de sabor ou flavorizantes. Agentes mascaradores de sabor ou flavorizantes, conforme usado neste documento, são agentes que podem esconder ou minimizar um sabor indesejável como um sabor amargo ou azedo. Exemplos de agentes mascaradores de sabor ou flavorizantes adequados para uso em formulações da presente invenção incluem, mas não estão limitados, ao óleo de hortelã-pimenta sintético ou natural, óleo de hortelã verde, óleo de citrus, sabores de frutas (por exemplo, frutas cítricas, como laranja, limão, limão-galego; morango; melão; e suas misturas), chocolate, especiarias (por exemplo, anis, canela), baunilha, chiclete e edulcorantes (por exemplo, açúcares, aspartame, sacarina e sucralose). Em certas concretizações, a formulação de spray oral compreende um edulcorante que é a sucralose. Em certas concretizações, o agente mascarador de sabor ou flavorizante é hortelã. Em certas concretizações, a hortelã é hortelãpimenta. Em outras concretizações, a hortelã é hortelã forte, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta NF. Em ainda outras concretizações, uma formulação da invenção compreende um agente mascarador de sabor ou flavorizante que é hortelã chocolate.

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 24/89

14/76 [056] Agentes mascaradores de sabor e/ou flavorizantes podem ser avaliados em uma formulação da invenção de acordo com o Método do Perfil de Sabor (ver Keane, P. The Flavor Profile Method. Em C. Hootman (Ed.), Manual on Descriptive Analysis Testing for Sensory Evaluation ASTM Manual Series: MNL 13. Baltimore, MD (1992)), por exemplo, para identificar, caracterizar e/ou quantificar atributos sensoriais dos produtos, por exemplo, sabores básicos, aroma, textura e sensação bucal.

[057] Em certas concretizações, uma formulação da invenção compreende um agente mascarador de sabor e/ou flavorizante que atinge uma intensidade semelhante à de um spray comum de hálito de hortelã. Em algumas concretizações, a força do tampão da formulação é reduzida (por exemplo, através de uma redução nos níveis de NaOH) para atingir um equilíbrio desejado no sabor da formulação (por exemplo, sabores básicos equilibrados).

[058] A formulação de spray oral conforme divulgada pode ser embalada em garrafas Schott de vidro âmbar tipo 1 configuradas com bombas Pfeiffer de encaixe por pressão de 100 ou 120 pl, ou dentro de qualquer tipo de embalagem, recipiente, bomba ou garrafa farmaceuticamente aceitáveis.

[059] Em um aspecto, a formulação de spray oral, conforme divulgada, consiste em citrato de sildenafila, propilenoglicol, álcool etílico, ácido clorídrico e hidróxido de sódio.

[060] Em outro aspecto, a formulação de spray oral consiste em citrato de sildenafila, propilenoglicol, álcool etílico, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e um agente mascarador de sabor.

[061] Em ainda outro aspecto, a formulação de spray oral consiste essencialmente de citrato de sildenafila, propilenoglicol, álcool etílico, ácido clorídrico e hidróxido de sódio.

[062] Em ainda outro aspecto, a formulação de spray oral

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 25/89

15/76 consiste essencialmente de citrato de sildenafila, propilenoglicol, álcool etílico, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e um agente mascarador de sabor.

[063] Os exemplos não limitantes a seguir irão descrever adicionalmente a formulação de spray oral divulgada.

EXEMPLO 1 [064] A forma de sal citrato comercialmente disponível de sildenafila foi selecionada como o ingrediente farmacêutico ativo no desenvolvimento de uma forma de spray oral.

[065] O sistema solvente final incluiu uma combinação de 62,5% v/v de propilenoglicol para 37,5% v/v de uma mistura de álcool acidificada com 0,5 ml de HCl diluído e pH ajustado para 2,0 ou menos usando NaOH 5N. Esta combinação foi capaz de solubilizar de 12 a 14% p/v de citrato de sildenafila e manter o API em solução.

Tabela. Composição do veículo da formulação projetado para fornecer 14 mg de sal de citrato (10 mg de equivalente de base) por 0,12 ml de pulverização.

Ingrediente	Concentração	Quantidades alvo em 250 ml
Citrato de sildenafila	11,67% p/v	29,175 g
Mistura de propilenoglicol/etanol de 62,5%/37,5% v/v ou 68,4%/31,6% p/p	~70% v/v	175 ml
HCl diluído (10% v/v)	10% v/v	25 ml
NaOH 5 N	2,1% v/v	5,25 ml
Mistura de propilenoglicol/etanol	Qs	250 ml

[066] A solução de citrato de sildenafila (tendo uma concentração de sal de 11,67% p/v (11,67 mg/ml)) pode ser administrada a um paciente em um spray de bomba comercialmente disponível projetado para administrar 14 mg de sal/120 μΙ de spray (ou 10 mg de base/120 pl de spray).

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 26/89

16/76 [067] O veículo da formulação foi estável quando armazenado a 25°C/60% de UR e 40°C/75% de UR durante seis meses.

EXEMPLO 2 [068] Aos indivíduos é fornecido citrato de sildenafila em uma forma de dosagem de spray oral como uma parte de um estudo de dose única. Um subgrupo de indivíduos é administrado com uma pulverização de uma formulação de sildenafila de spray oral compreendendo 14 mg de citrato de sildenafila por pulverização (fornecendo uma quantidade administrada total equivalente a 10 mg de base de sildenafila). A um segundo subconjunto de indivíduos são administradas duas pulverizações de uma formulação de sildenafila de spray oral compreendendo 14 mg de citrato de sildenafila por pulverização (fornecendo uma quantidade total administrada equivalente a 20 mg de base de sildenafila). A um terceiro subconjunto de indivíduos são administradas três pulverizações de uma formulação de sildenafila de spray oral compreendendo 14 mg de citrato de sildenafila por pulverização (fornecendo uma quantidade total administrada equivalente a 30 mg de base de sildenafila).

EXEMPLO 3 [069] Um estudo de biodisponibilidade relativa de spray oral de sildenafila nas doses de 10 mg, 20 mg e 30 mg versus comprimidos de VIAGRA® 25 mg sob condições de jejum.

Objetivo [070] Este estudo avaliou a biodisponibilidade relativa de spray oral de sildenafila em comparação com aquela dos comprimidos de VIAGRA® dos laboratórios Pfizer após uma única dose oral [1 x 14 mg/0,12 ml de spray oral de citrato de sildenafila (equivalente a 10 mg de base de sildenafila), 2 x 14 mg/0,12 ml de spray oral de citrato de sildenafila (equivalente a 20 mg de base de sildenafila), 3 x 14 mg/0,12 ml de spray oral de citrato de sildenafila (equivalente a 30 mg de base de sildenafila) ou 1 x 25

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 27/89

17/76 mg de comprimido] em indivíduos adultos saudáveis, quando administrado em condições de jejum.

[071] Os objetivos secundários foram avaliar a segurança relativa do spray oral de sildenafila após a administração da dose oral única em comparação com aquela dos comprimidos de VIAGRA®. As avaliações incluem a avaliação das alterações na hipotensão ortostática, irritação oral, avaliações de sinais vitais, eletrocardiograma de 12 derivações (ECG) e avaliações clínicas.

MODELO DE ESTUDO [072] Este foi um estudo cruzado, aberto, randomizado, de quatro períodos e quatro tratamentos sob condições de jejum. O número total de indivíduos adultos saudáveis do sexo masculino incluídos no estudo foi de vinte e quatro (24). A duração total do estudo, da triagem até a saída do estudo, foi de aproximadamente nove semanas com pelo menos um período de três dias sem medicamentos entre as doses. Na admissão do estudo, os indivíduos se reportaram ao centro clínico pelo menos 36 horas antes da dosagem do Dia 1 para o Período I e pelo menos 12 horas antes da dosagem do Dia 1 para os Períodos II, III e IV. Foi necessário que os indivíduos permanecessem no local durante pelo menos 24 horas após cada período de tratamento.

[073] Após cada período sem medicamentos, os indivíduos retornaram para as instalações clínicas para serem dosados com os tratamentos alternativos conforme a randomização. A coleta de amostra de sangue foi obtida em 90 minutos, porém no mais tardar 30 minutos, antes da dosagem (0 horas) e após a administração da dose em 0,083, 0,167, 0,25, 0,33, 0,50, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 e 24 horas. O tempo efetivo de coleta de amostra foi documentado. Durante cada período de estudo, um total de 18 amostras de sangue foram coletadas para um total de 72 amostras e volume total de 432 ml. O tempo efetivo de coleta de amostra foi documentado.

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 28/89

18/76

Análises Bioanalíticas da Amostra [074] As concentrações plasmáticas de sildenafila e Ndesmetil sildenafila foram medidas utilizando um método bioanalítico validado e de acordo com os procedimentos operacionais padrão e diretrizes do FDA. A faixa de detecção validada para a sildenafila é de 1 a 300 ng/ml no plasma humano. A faixa de detecção validada para N-desmetil sildenafila é de 0,25 a 75 ng/ml no plasma humano.

Análises dos Dados Farmacocinéticos [075] Os parâmetros farmacocinéticos para a concentração plasmática de sildenafila e N-desmetil sildenafila foram calculados utilizando abordagens não compartimentais padrão, conforme indicado abaixo:

ASC0-t	A área sob a concentração plasmática versus curva de tempo, do tempo 0 até a última concentração mensurável, como calculada pelo método linear trapezoidal.
ASC0-inf	A área sob a concentração plasmática versus a curva de tempo, do tempo 0 até o infinito. ASC0-inf é calculada como a soma de ASC0-t mais a razão da última concentração plasmática mensurável para a taxa de eliminação constante.
ASC0-t/ASC0-inf	A razão de ASC0-t para ASC0-inf
Cmáx	Máxima concentração plasmática medida sobre o intervalo de tempo especificado.
Tmáx	Tempo da concentração plasmática máxima medida. Se o valor máximo ocorrer em mais de um ponto de tempo, Tmáx é definido como o primeiro ponto de tempo com esse valor.
Ke1	Taxa aparente de eliminação terminal de primeira ordem constante calculada a partir de um gráfico semilog da concentração plasmática versus curva de tempo. O parâmetro será calculado por análise de regressão linear de mínimos quadrados na fase log-linear terminal (três ou mais concentrações plasmáticas diferentes de zero).

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 29/89

19/76

T1/2	A meia-vida aparente de eliminação terminal de primeira ordem será calculada como 0,693/Ke1.
Razão Metabólito/ Original	A razão de metabólito/original será avaliada em cada concentração, bem como para os parâmetros farmacocinéticos Cmáx, ASC0-t e ASC0-inf.

[076] Nenhum valor de Ke1, ASCo-inf ou T1/2 será relatado para os casos que não apresentam uma fase log-linear terminal na concentração versus o perfil de tempo. Outros parâmetros farmacocinéticos podem ser calculados, se for considerado necessário.

Análises Estatísticas [077] Médias aritméticas, desvios padrão e coeficientes de variação foram calculados para os parâmetros listados acima. Além disso, as médias geométricas foram calculadas para ASC0-t, ASC0-inf 6 Cmáx.

[078] As análises de variância (ANOVA) foram realizadas nos parâmetros farmacocinéticos ln-transformados ASC0-t, ASC0-inf e Cmáx. O modelo ANOVA inclui sequência, formulação e período como efeitos fixos e o indivíduo hierarquizado na sequência como um efeito aleatório. A sequência é testada usando o indivíduo hierarquizado na sequência como o termo de erro. Um nível de significância de 10% é usado para testar o efeito da sequência. Cada análise de variância inclui o cálculo das médias de mínimos quadrados, a diferença entre as médias de formulação ajustadas e o desvio-padrão associado com esta diferença. As análises estatísticas acima foram realizadas usando o procedimento SAS® apropriado.

[079] De acordo com os dois testes unilaterais de bioequivalência, 90% dos intervalos de confiança para a diferença entre as médias de mínimos quadrados (LSM) da formulação de fármaco foram calculados para os parâmetros ASC0-t, ASC0-inf e Cmáx usando dados lntransformados. Os intervalos de confiança são expressos como porcentagem relativa para as LSM da formulação de referência.

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 30/89

20/76 [080] As razões das médias foram calculadas utilizando LSM para ASC0-t, ASC0-inf e Cmáx ln-transformadas. Os valores da média geométrica são reportados. As razões das médias são expressas como uma porcentagem das LSM para a formulação de referência.

[081] A bioequivalência baseia-se nos intervalos de confiança de 90% para a sildenafila.

Preparação Bucal [082] Entre 1,25 horas (hora de estudo -1,25) e 1 hora (hora de estudo -1) antes da dosagem, incluindo a dose de placebo do período I do Dia -1, os indivíduos escovaram os dentes e a língua com creme dental fornecido pelo centro clínico. Após terminar a escovação, os indivíduos lavaram imediatamente as suas bocas três vezes com cerca de 80 ml de água em temperatura ambiente até o total de 240 ml (8 onças fluidas).

Avaliações do pH da Saliva [083] O pH da saliva foi medido em 2300 horas (± 30 minutos) no Dia -1, e no Dia 1 em 30 minutos antes da escovação dos dentes e língua, em 30 minutos do término da escovação dos dentes e língua, e em 15 minutos antes da dosagem. Para a dose de placebo (Dia -1 do Período I), o pH da saliva foi medido em 2300 horas (± 30 minutos) no Dia -2, e no Dia -1 em 30 minutos antes da escovação dos dentes e língua, em 30 minutos do término da escovação dos dentes e língua e em 15 minutos antes da dosagem de placebo. O pH foi medido usando fitas de teste de pH com uma faixa de 5-9. Qualquer indivíduo que tinha um pH de 5 foi adicionalmente testado com fitas de teste de pH com uma faixa de 0 - 6.

Administração de Spray Oral [084] Em 30 minutos antes da administração, a garrafa do produto de spray foi preparada pelo acionamento de 5 pulverizações de acordo com as instruções de preparo fornecidas pelo patrocinador antes do início do

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 31/89

21/76 estudo. Uma nova garrafa de spray foi usada para cada indivíduo para cada dose.

[085] No momento da dosagem, os indivíduos foram instruídos a abrir as suas bocas e deixar as suas línguas relaxadas contra as suas fileiras inferiores dos dentes. A equipe do estudo, a seguir, administrou o número apropriado de pulverizações de acordo com o cronograma de randomização.

[086] Após a dosagem, os indivíduos foram instruídos a fechar as suas bocas e deixar as suas línguas contra a sua fileira inferior de dentes durante dois minutos. Os indivíduos foram instruídos a não engolir ou assobiar ao redor do produto na sua boca durante os dois minutos. Após dois minutos, os indivíduos foram instruídos a engolir e qualquer desvio deste tempo foi registrado. Depois de terminar a deglutição, uma avaliação objetiva da irritação oral (irritação do tecido mole na mucosa bucal ou labial e língua) foi realizada.

Administração do Produto de Referência [087] Uma dose única de 25 mg de Comprimidos de Viagra® (1 x 25 mg) foi administrada no Dia 1 da dosagem com aproximadamente 240 ml (8 onças fluidas) de água em temperatura ambiente. A equipe local assegurou que toda a dose e o fluido foram engolidos.

Questionário pós-dose [088] Imediatamente após o término da dosagem e em uma hora após a dosagem, os indivíduos foram consultados sobre as seguintes relações com o produto de teste:

• Sabor do produto.

• Desejo de tomar o produto novamente.

• Qualquer presença de salivação excessiva.

[089] Se a irritação oral persistiu durante mais de uma

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 32/89

22Π6 hora, os indivíduos foram consultados em todas as avaliações de irritação após uma hora com o seguinte: “Como se sente a sua boca?”

PROCEDIMENTOS DE ESTUDO

Admissão no Estudo (Dia -2 do Período I) [090] Na admissão do estudo, os indivíduos se reportaram ao centro clinico pelo menos 36 horas antes da dosagem do Dia 1 e foi necessário que permanecessem por 24 horas após a dosagem do Dia 1. Os indivíduos foram avaliados para avaliar se eles continuaram a atender aos critérios de inclusão/exclusão e restrição do estudo. Água foi permitida à vontade durante o jejum. A pressão sanguínea em supinação e em pé, a taxa de frequência cardíaca e um eletrocardiograma foram coletados. Uma amostra de urina foi coletada para um teste de abuso de drogas.

[091] Os indivíduos iniciaram o jejum pelo menos dez horas antes da dosagem no Dia -1. Ao longo do estudo, refeições e bebidas padronizadas foram servidas. As refeições eram iguais em termos de conteúdo e quantidade durante cada período de confinamento. Em 2300 horas (± 30 minutos), o pH da saliva foi medido antes da escovação de dentes noturna. Os indivíduos foram instruídos a ir para a cama depois de completar esta avaliação.

[092] Apenas no Dia -1 do Período I, os indivíduos receberam três pulverizações do produto teste placebo em 24 horas antes da dosagem do Período I, no Dia 1. A preparação e administração da dose foram idênticas aos procedimentos do produto de teste.

Admissão no Estudo (Dia -1 dos Períodos, II, III e IV) [093] Na admissão do estudo, os indivíduos se reportaram ao centro clínico pelo menos 12 horas antes da dosagem do Dia 1 e foi necessário que permanecessem por 24 horas após a dosagem do Dia 1. Os indivíduos foram avaliados rapidamente para verificar se eles continuavam a

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 33/89

23/76 atender aos critérios de inclusão/exclusão e restrição do estudo. Água foi permitida à vontade durante o jejum. A pressão sanguínea em supinação e em pé, a taxa de frequência cardíaca e um eletrocardiograma foram coletados. Uma amostra de urina foi coletada para um teste de abuso de drogas. Os indivíduos iniciaram o jejum pelo menos dez horas antes da dosagem no Dia 1. Ao longo do estudo, refeições e bebidas padronizadas foram servidas. As refeições eram iguais em termos de conteúdo e quantidade durante cada período de confinamento. Em 2300 horas (± 30 minutos), o pH da saliva foi medido antes da escovação de dentes noturna. Os indivíduos foram instruídos a ir para a cama depois de completar esta avaliação.

Procedimentos do Dia de Estudo (Dia -1 do Período I) [094] Antes da dosagem com placebo, as seguintes atividades foram feitas:

• O pH da saliva foi medido antes do indivíduo escovar os seus dentes e língua.

• Os indivíduos escovaram os seus dentes e língua antes da administração da dose.

• O pH da saliva foi medido após o indivíduo escovar os seus dentes e língua.

• O pH da saliva foi medido em 15 minutos antes da administração da dose.

• A cavidade oral foi avaliada quanto à irritação oral de linha de base antes da administração de placebo.

• Nenhum líquido foi permitido de uma hora antes da administração da dose até uma hora após a dosagem.

[095] Em 24 horas antes da dosagem do Dia 1, cada indivíduo foi dosado sequencialmente com uma dose (três pulverizações) de

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 34/89

24/76 spray oral de placebo durante o Período I para um total de uma dose por indivíduo.

[096] Após a dosagem do placebo, as seguintes atividades foram feitas:

• As avaliações tanto objetivas quanto subjetivas da irritação oral foram realizadas imediatamente após a dosagem e em uma hora após a administração da dose de placebo.

• Um jejum foi mantido até pelo menos quatro horas após a dose de placebo. Durante o período de confinamento de estudo, o consumo de líquidos foi retomado não antes do que uma hora após a administração da dose. Quando os fluidos não foram restritos, eles foram permitidos à vontade.

• Não foi permitido que os indivíduos escovassem os dentes e a língua durante as primeiras duas horas após a dosagem.

• O almoço foi servido na hora de estudo 4,25 após a administração da dose de placebo.

• O jantar foi servido na hora de estudo 10,25 após a administração da dose de placebo.

• Um lanche da noite foi servido a 10,5 horas antes da administração da dose no Dia 1.

• Em 2300 horas (± 30 minutos), o pH da saliva foi medido antes da escovação noturna de dentes e da língua. Os indivíduos foram instruídos a ir para a cama depois de completar esta avaliação.

• Os indivíduos começaram o jejum pelo menos dez horas antes da dosagem no Dia 1.

Dia 1 [097] Antes da dosagem, as seguintes atividades foram concluídas:

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 35/89

25/76 • A pressão sanguínea e a frequência cardíaca em supinação e em pé foram coletadas.

• O pH da saliva foi medido antes do indivíduo escovar os seus dentes e a língua.

• Os indivíduos escovaram os seus dentes e a língua antes da administração da dose.

• O pH da saliva foi medido após o indivíduo escovar os seus dentes e a língua.

• Foi coletada uma amostra de sangue de pré-dose na hora 0 para análise farmacocinética.

• O pH da saliva foi medido em 15 minutos antes da administração da dose.

• A cavidade oral foi avaliada quanto à irritação oral de linha de base.

• Nenhum líquido, exceto aquele dado referente à administração do fármaco, foi permitido de uma hora antes da administração da dose até uma hora após a dosagem.

[098] Cada indivíduo foi dosado sequencialmente com uma dose (1 x 14 mg/0,12 ml de spray oral, 2 x 14 mg/0,12 ml de spray oral, 3 x 14 mg/0,12 ml de spray oral ou 1 x de 25 mg de comprimido) em cada um dos quatro períodos de dosagem por um total de quatro doses por indivíduo.

[099] Após a dosagem, as seguintes atividades foram completadas:

• As avaliações tanto objetivas quanto subjetivas da irritação oral foram realizadas imediatamente após a dosagem e em uma hora após a administração da dose.

• Um jejum foi mantido até pelo menos quatro horas após

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 36/89

26/76 a dosagem. Durante o período de confinamento de estudo, o consumo de líquidos foi retomado não antes do que uma hora após a administração da dose. Quando os fluidos não foram restringidos, eles foram permitidos à vontade.

• Não foi permitido que os indivíduos escovassem os dentes e a língua durante as primeiras duas horas após a dosagem.

• Os indivíduos foram supervisionados de perto e sob a observação da equipe de estudo por quatro horas após receberem as suas doses iniciais.

• Os indivíduos permaneceram sentados na vertical durante as primeiras quatro horas após a dosagem, salvo se necessário de outra forma para os procedimentos de estudo ou necessidades pessoais. Não foi permitido que os indivíduos deitassem (exceto conforme determinado pela equipe clínica, secundário aos eventos adversos) durante as primeiras quatro horas após a dosagem. Os indivíduos não se engajaram em qualquer atividade extenuante durante o confinamento na clínica e seguiram as regras que regiam as suas atividades conforme estabelecidas pela clínica.

• O almoço foi servido na hora de estudo 4,25.

• O jantar foi servido na hora de estudo 10,25.

• Um lanche da noite foi servido na hora de estudo 14,25.

• As coletas de amostras de sangue foram obtidas conforme o perfil.

• A pressão sanguínea e a frequência cardíaca em supinação e em pé foram medidas em aproximadamente urna hora após cada dose.

• Um eletrocardiograma foi medido em cerca de urna hora após cada dose.

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 37/89

27/76 • Todos os indivíduos foram avaliados quanto à presença de quaisquer efeitos adversos.

Dia 2 [0100] As coletas de amostras de sangue foram obtidas conforme o perfil.

[0101] A pressão sanguínea e a frequência cardíaca em supinação e em pé foram medidas em cerca de 24 horas após cada dose.

[0102] Todos os indivíduos foram avaliados quanto à presença de quaisquer eventos adversos antes da liberação do local do estudo.

[0103] Antes da liberação, os indivíduos foram avaliados para garantir que a sua liberação do local do estudo fosse segura.

[0104] Os indivíduos foram liberados do local de estudo em aproximadamente 24 horas após a administração da dose.

AVALIAÇÕES DA IRRITAÇÃO ORAL [0105] Imediatamente antes da primeira dose (hora 0) de cada tratamento com spray oral, incluindo a administração do placebo e em intervalos de tempo conforme especificado abaixo, cada cavidade oral dos voluntários foi avaliada quanto à irritação local. A irritação local foi avaliada em relação à observação da hora zero. Sempre que possível, o mesmo avaliador realizou todas as avaliações para um único indivíduo durante todos os períodos de estudo. Se a irritação fosse verificada, uma descrição especifica definindo a localização, o grau e a extensão da irritação era feita. As informações de avaliação da irritação e o tempo para solucionar a irritação foram registrados no CRF.

Cronograma de Avaliação de Irritação [0106] As avaliações de irritação foram realizadas nos seguintes pontos de tempo: antes de cada administração de spray oral,

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 38/89

28/76 imediatamente após engolir (2 minutos) e em 1 hora após a administração.

[0107] Se qualquer irritação persistisse além de uma hora da avaliação, as avaliações continuariam a cada duas horas até a resolução até dez horas após a dose. Se a irritação ainda fosse reportada em dez horas, o indivíduo seria avaliado pelo investigador para avaliar se o indivíduo deveria ser descontinuado do estudo. Quaisquer avaliações após uma hora também incluíram uma pergunta de avaliação subjetiva.

Avaliação da Irritação [0108] O exame consistiu em uma inspeção/avaliação visual do tecido mole para irritação da mucosa labial e bucal e da língua. O momento e a data desses exames foram registrados. Uma pequena lanterna ou outro dispositivo similar foi usado para facilitar os exames. As superfícies da mucosa oral, da direita e da esquerda, as junções labiais e a língua foram examinadas quanto à irritação e classificadas de acordo com o seguinte sistema de classificação.

Escala de Avaliação de Irritação [0109] Eritema de Grau Numérico - Mucosa Oral (Esquerda e Direita) e Língua:

Ausência de Eritema;

Eritema muito brando (pouco perceptível);

Eritema Brando (bordas de área bem definidas por elevação delineada);

Eritema moderado (elevado em cerca de 1,0 mm);

Eritema grave (elevado em mais de 1,0 mm, estendendo-se além da área de exposição).

INDIVÍDUOS DO ESTUDO

Distribuição dos Indivíduos

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 39/89

29/76 [0110] Vinte e oito (28) voluntários se inscreveram para o Período I e um total de 24 indivíduos foi aceito. O estudo foi realizado com 24 (23 completaram) adultos do sexo masculino saudáveis.

[0111] Os indivíduos se inscreveram nas dependências da clínica em 30 de julho de 2010, para o período I, em 6 de agosto de 2010, para o período II, em 13 de agosto de 2010, para o período III, e em 20 de agosto de 2010, para o período IV. A admissão ocorreu dois dias antes da administração da dose para o Período I e um dia antes da administração da dose para os Períodos II, III e IV. Os indivíduos permaneceram confinados nas instalações da clínica até após a coleta de amostra de sangue de 24 horas de cada período.

[0112] A Tabela 6.1-1 apresenta todos os indivíduos descontinuados, a(s) razão(razões) para a descontinuação e os pontos de tempo durante o estudo em que cada indivíduo foi descontinuado.

Tabela 6.1-1. Indivíduos Descontinuados

No do Indivíduo	Razão	Sexo	Idade	Raça
24	Saiu antes da admissão no Período IV devido a motivos pessoais (conflito de agenda)	M	19	Índio americano ou nativo do Alasca

[0113] A Tabela 6.1-2 apresenta o número de indivíduos que foram randomizados de acordo com cada sequência de tratamento e a descontinuação pós-randomização que ocorreu durante o curso do estudo.

[0114] A Tabela 6.1-3 apresenta o sumário da disposição de indivíduo por período de estudo.

Tabela 6.1-2. Sumário da Disposição de Indivíduo por Sequência

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 40/89

30/76

	Sequência	Total
ABCD	BDAC	CADB	DCBA
Indivíduos randomizados	6	6	6	6	24
Indivíduos que concluíram o estudo com sucesso	6	6	5	6	23
Indivíduos que retiraram o consentimento	0	0	1	0	1
Indivíduos descontinuados pelo patrocinador	0	0	0	0	0
Indivíduos excluídos da análise de PK	0	0	1	0	1

[0115] Tratamento A: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (1 pulverização, equivalente a 10 mg de sildenafila);

[0116] Tratamento B: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (2 pulverizações, equivalente a 20 mg de sildenafila);

[0117] Tratamento C: Spray Oral de Citrato de Sildenafila

11,55% p/p (3 pulverizações, equivalente a 30 mg de sildenafila);

[0118] Tratamento D: Comprimidos de Viagra® de 25 mg

Tabela 6.1-3. Sumário da Disposição de Indivíduo por

Período de Estudo

	Total	Período I	Período II	Período III	Período IV
Número de indivíduos randomizados	24	24	24	24	23
Número de indivíduos que completaram o período/estudo	23	24	24	24	23
Número de indivíduos descontinuados pelo investigador médico	0	0	0	0	0
Número de indivíduos descontinuados pelo patrocinador	0	0	0	0	0
Número de indivíduos que se retiraram	1	0	0	0	1

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 41/89

31/76

AVALIAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

Conjuntos de Dados Analisados [0119] Vinte e quatro (24) indivíduos se inscreveram no estudo, e todos os indivíduos eram adultos saudáveis.

[0120] Vinte e quatro (24) indivíduos começaram o estudo e 23 indivíduos completaram a parte clínica do estudo na totalidade.

[0121] Os dados para todos os 24 indivíduos foram utilizados na análise estatística para sildenafila e N-desmetil sildenafila para as comparações do Produto de Teste A (1 pulverização; 10 mg) versus o Produto de Referência D (1 comprimido, 25 mg) e comparações do Produto de Teste C (3 pulverizações; 30 mg) versus o Produto de Referência D (1 comprimido, 25 mg). O indivíduo 24 escolheu sair do estudo antes da admissão no Período IV devido a um conflito de agenda. Os dados para 23 dos 24 indivíduos foram utilizados na análise estatística para a sildenafila e N-desmetil sildenafila para as comparações do Produto de Teste B (2 pulverizações; 20 mg) versus o Produto de Referência D (1 comprimido, 25 mg). Os tempos reais foram utilizados no cálculo dos parâmetros farmacocinéticos.

Sumário do Método Bioanalítico [0122] O laboratório bioanalítico de Cetero Research Toronto determinou as concentrações plasmáticas de sildenafila e N-desmetil sildenafila. A análise foi realizada em um sistema Micromass Quattro Ultima LC/MS/MS, equipado com Z-spray. Os íons positivos foram medidos no modo MRM. O analito foi quantificado usando um procedimento de extração líquidolíquido. Após a extração, uma alíquota de 20 pl foi injetada em um sistema de LC/MSIMS. Os dados foram obtidos por e calculados no software Micromass “Mass lynx”, versão 4.1. A regressão linear com ponderação l/x² foi usada para obter o melhor ajuste dos dados para a curva de calibração. O limite inferior de quantificação (LLOQ) foi de 1,000/0,2500 ng/ml, e o limite superior de

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 42/89

32/76 quantificação (ULOQ) foi de 300,0/75,00 ng/ml para sildenafila N-desmetil sildenafila. As amostras padrões da curva de calibração e do controle de qualidade (CQ) de sildenafila e N-desmetil sildenafila atenderam aos critérios de aceitação para as corridas usadas para os dados finais, demonstrando um desempenho satisfatório do método durante a análise das amostras de indivíduo do estudo.

Resultados Farmacocinéticos e Tabulações de Dados Individuais de Indivíduo

Questões Analíticas Estatísticas [0123] Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados utilizando WinNonlin®, versão 5.0.1, um programa projetado especificamente para a análise dos dados farmacocinéticos. WinNonlin® Modelo 200, para inserção extravascular, foi utilizado.

[0124] Uma Análise de Variância (ANOVA) foi realizada em cada um dos parâmetros farmacocinéticos usando o programa SAS®. O modelo de ANOVA contendo fatores para a sequência de produtos, indivíduos dentro da sequência, períodos e produtos foi utilizado na comparação dos efeitos entre os produtos de teste e de referência.

Manipulação de Dados de Evasão ou Faltantes [0125] Os dados de nível plasmático dos indivíduos que completaram o estudo foram incluídos na análise final dos dados. Os dados de nível plasmático dos indivíduos que se retiraram ou foram descontinuados por qualquer motivo não foram utilizados na análise final. Os dados dos indivíduos com valores de concentração faltantes (por exemplo, retiradas de sangue faltantes, amostras perdidas, amostras não aptas de serem quantificadas) foram usados se os parâmetros farmacocinéticos pudessem ser estimados usando os pontos de dados restantes; caso contrário, os dados destes indivíduos foram excluídos da análise final.

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 43/89

33/76

Resultados Farmacocinéticos [0126] Sildenafila (Dose não ajustada) [0127] A Tabela 7.2.6.1-1 resume os parâmetros farmacocinéticos de sildenafila de dose não ajustada para cada produto, utilizando análise não-compartimental.

Tabela 7.2.6.1-1. Resumo dos Valores de Parâmetros

Farmacocinéticos e Estatísticos para os Dados de Sildenafila de Dose Não

Ajustada para a Análise não-compartimental

Parâmetro	Média aritmética (% CV) Mediana (Faixa) para Tmáx
Produto de Teste A (1 spray; 10 mg)	Produto de Teste B (2 sprays; 20 mg)	Produto de Teste C (3 sprays; 30 mg)	Produto de referência D (1 comprimido; 25 mg)
ASC0-t	137,53	267,73	393,86	294,43
(ng.h/ml)	(70,51)	(44,86)	(39,88)	(49,18)
ASC0-inf	142,33	274,15	401,20	301,24
(ng.h/ml)	(69,56)	(44,36)	(39,62)	(48,90)
Cmáx (ng/ml)	44,48	85, 86	123,91	107,46
	(68,35)	(45,35)	(38,90)	(51,32)
Tmáx (h)	1,00 (0,50	1,00 (0,33	1,00 (0,50	0,75 (0,50
	- 3,00)	- 2,05)	- 2,00)	- 2,00)
Ke1 (1/h)	0,3359	0,2784	0,2498	0,2681
	(27,03)	(34,05)	(36,79)	(36,08)
T1/2 (h)	2,25	2,78	3,14	2,95
	(32,36)	(34,02)	(34,73)	(39,82)

[0128] Tratamento A: Spray Oral de Citrato de Sildenafila

11,55% p/p (1 pulverização, equivalente a 10 mg de sildenafila);

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 44/89

34/76 [0129] Tratamento B: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (2 pulverizações, equivalente a 20 mg de sildenafila);

[0130] Tratamento C: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (3 pulverizações, equivalente a 30 mg de sildenafila);

[0131] Tratamento D: Comprimidos de 25 mg de Viagra® [0132] Em geral, as concentrações plasmáticas de sildenafila foram bem caracterizadas nas doses de 10 mg, 20 mg e 30 mg de spray oral e na dose de 25 mg de comprimido oral, e diminuíram de modo monoexponencial após os sprays orais e a administração oral do comprimido em voluntários saudáveis do sexo masculino.

[0133] Em geral, quando os produtos de teste de 10 mg, 20 mg e 30 mg de sildenafila em spray oral foram administrados a homens adultos saudáveis, a extensão total da exposição à sildenafila e as concentrações plasmáticas máximas, conforme avaliado pela ASC média e Cmáx, respectivamente, aumentaram proporcionalmente com as doses crescentes de 10 mg a 30 mg. Para todos os tratamentos, as concentrações máximas de sildenafila tenderam a ser rapidamente atingidas em aproximadamente 1,00 hora após a dose. Os valores médios de meias-vidas terminais foram, em geral, semelhantes para todos os quatro tratamentos, com meias-vidas médias estimadas entre 2,25 e 3,14 horas.

[0134] As Tabelas 7.2.6.1-2, 7.2.6.1-3 e 7.2.6.1-4 resumem os resultados das análises realizadas nos parâmetros farmacocinéticos para a sildenafila de dose não ajustada.

Tabela 7.2.6.1-2. Médias Geométricas, Razões das Médias e Intervalos de Confiança de 90% dos Dados ln-transformados de Sildenafila de Dose Não Ajustada para o Produto de Teste A (1 pulverização; 10 mg) versus o Produto de Referência D (25 mg); (N = 24)

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 45/89

35/76

Parâmetro	Teste A	Referência D	% de Razão	IC de 90%
Cmáx (ng/ml)	38,46	96,97	39,66	(35,34, 44,51)
ASC0-t (ng-h/ml)	119,75	266,13	44,99	(41,28, 49,05)
ASC0-inf (ng-h/ml)	124,24	272,68	45,56	(41,84, 49,62)

[0135] Tratamento A: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (1 pulverização, equivalente a 10 mg de sildenafila);

[0136] Tratamento D: Comprimidos de 25 mg de Viagra®

Tabela 7.2.6.1-3. Médias Geométricas, Razões das Médias e Intervalos de Confiança de 90% dos Dados ln-transformados de Sildenafila de Dose Não Ajustada para o Produto de Teste B (2 pulverizações; 20 mg) versus o Produto de Referência D (25 mg); (N = 23)

Parâmetro	Teste B	Referência D	% de Razão	IC de 90%
Cmáx (ng/ml)	82,26	97,13	84,69	(75,40, 95,13)
ASC0-t (ng-h/ml)	258,53	266,84	96,89	(88,82, 105,68)
ASC0-inf (ng-h/ml)	264,97	273,35	96,94	(88,96, 105,63)

[0137] Tratamento B: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (2 pulverizações, equivalente a 20 mg de sildenafila);

Tratamento D: Comprimidos de 25 mg de Viagra®

Tabela 7.2.6.1-4. Médias Geométricas, Razões das Médias e Intervalos de Confiança de 90% dos Dados ln-transformados de Sildenafila de Dose Não Ajustada para o Produto de Teste C (3 pulverizações; 30 mg) versus o Produto de Referência D (25 mg); (N = 24)

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 46/89

36/76

Parâmetro	Teste C	Referência D	% de Razão	IC de 90%
Cmáx (ng/ml)	114,84	96,97	118,42	(105,52, 132,90)
ASC0-t (ng-h/ml)	365,98	266,13	137,52	(126,15, 149,90)
ASC0-inf (ng-h/ml)	373,26	272,68	136,89	(125,70, 149,07)

[0138] Tratamento C: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (3 pulverizações, equivalente a 30 mg de sildenafila);

[0139] Tratamento D: Comprimidos de 25 mg de Viagra® [0140] Quando os parâmetros farmacocinéticos ASC e Cmáx para os produtos de Teste A (10 mg), Teste B (20 mg) e Teste C (30 mg) em spray oral não tiveram a dose ajustada para o comprimido de Referência D (25 mg), a biodisponibilidade relativa da sildenafila nos produtos teste de spray oral em comparação com o produto de referência em comprimido demonstrou que:

• As ASCs de dose não ajustada de sildenafila para o produto de Teste B de 2 pulverizações (dose de 20 mg) foram comparáveis com o produto de Referência D em comprimido de 25 mg. A estimativa de ponto para Cmáx foi aproximadamente 15% menor do que o comprimido de Referência D de 25 mg, e o limite inferior do IC de 90% para Cmáx estava apenas ligeiramente abaixo da faixa de aceitação inferior a 75,40%.

• Como esperado, os valores de ASCs e Cmáx para o produto de Teste A de 1 pulverização (dose de 10 mg) foram significativamente menores, e para o Produto de Teste C de 3 pulverizações (dose de 30 mg), foram significativamente maiores do que o produto de Referência D (comprimido de 25 mg).

Sildenafila (Dose Ajustada)

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 47/89

37/76 [0141] A Tabela 7.2.6.2-1 apresenta um resumo dos parâmetros farmacocinéticos de sildenafila de dose ajustada para cada produto, utilizando análise não-compartimental.

Tabela 7.2.6.2-1. Resumo dos Valores de Parâmetros

Farmacocinéticos e Estatísticos para os Dados de Sildenafila de Dose Ajustada para a Análise Não-compartimental

Parâmetro	Média aritmética (% CV) Mediana (Faixa) para Tmáx
Produto de Teste A (1 spray; 10 mg)	Produto de Teste B (2 sprays; 20 mg)	Produto de Teste C (3 sprays; 30 mg)	Produto de referência D (1 comprimido; 25 mg)
ASC0-t	343,83	334,66	328,21	294,43
(ng.h/ml)	(70,51)	(44,86)	(39,88)	(49,18)
ASC0-inf	355,82	342,69	334,33	301,24
(ng.h/ml)	(69,56)	(44,36)	(39,62)	(48,90)
Cmáx (ng/ml)	111,19	107,32	103,26	107,46
	(68,35)	(45,35)	(38,90)	(51,32)

[0142] Tratamento A: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (1 pulverização, equivalente a 10 mg de sildenafila);

[0143] Tratamento B: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (2 pulverizações, equivalente a 20 mg de sildenafila);

[0144] Tratamento C: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (3 pulverizações, equivalente a 30 mg de sildenafila);

[0145] Tratamento D: Comprimidos de 25 mg de Viagra® [0146] A Cmáx de dose ajustada para os produtos de spray oral de sildenafila de Teste A (10 mg), Teste B (20 mg) e Teste C (30 mg) foi comparável ao Comprimido de Referência D (25 mg), enquanto que a extensão

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 48/89

38/76 total da exposição de sildenafila conforme avaliado pela ASC de dose ajustada foi consistentemente maior do que o comprimido de Referência D (25 mg) com faixa de ASC0-t de 328 a 344 ng-h/ml para o spray oral em comparação com 294 ng-h/ml para o comprimido de 25 mg de referência e com faixa de ASC0-inf de 334 a 356 ng-h/ml para o spray oral, em comparação com 301 ng-h/ml para o comprimido de referência de 25 mg.

[0147] As concentrações plasmáticas de pico, conforme avaliado por Cmáx, foram comparáveis em todas as doses de teste (spray oral de 10 mg, 20 mg e 30 mg) com a dose de referência (comprimido oral de 25 mg). Para todos os tratamentos, as concentrações plasmáticas de pico variaram de 103,26 ng/ml - 111,19 ng/ml.

[0148] As Tabelas 7.2.6.2-2, 7.2.6.2-3 e 7.2.6.2-4 resumem os resultados das análises realizadas nos parâmetros farmacocinéticos para a sildenafila de dose ajustada.

Tabela 7.2.6.2-2. Médias Geométricas, Razões das Médias e Intervalos de Confiança de 90% dos Dados ln-transformados de Sildenafila de Dose Ajustada para o Produto de Teste A (1 pulverização; 10 mg) versus o Produto de Referência D (25 mg); (N = 24)

Parâmetro	Teste A	Referência D	% de Razão	IC de 90%
Cmáx (ng/ml)	96,16	96, 97	99,16	(88,36, 111,28)
ASC0-t (ng-h/ml)	299,36	266,20	112,46	(103,16, 122,59)
ASC0-inf (ng-h/ml)	310,60	272,74	113,88	(104,57, 124,02)

[0149] Tratamento A: Spray Oral de Citrato de Sildenafila

11,55% p/p (1 pulverização, equivalente a 10 mg de sildenafila);

[0150] Tratamento D: Comprimidos de 25 mg de Viagra®

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 49/89

39/76

Tabela 7.2.6.2-3. Médias Geométricas, Razões das Médias e Intervalos de Confiança de 90% dos Dados ln-transformados de Sildenafila de Dose Ajustada para o Produto de Teste B (2 pulverizações; 20 mg) versus o Produto de Referência D (25 mg); (N = 23)

Parâmetro	Teste B	Referência D	% de Razão	IC de 90%
Cmáx (ng/ml)	102,83	97,13	105,87	(94,25, 118,92)
ASCc-t (ng-h/ml)	323,16	266,91	121,08	(111,00, 132,07)
ASCc-inf (ng-h/ml)	331,22	273,41	121,14	(111,17, 132,01)

[0151] Tratamento B: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (2 pulverizações, equivalente a 20 mg de sildenafila);

[0152] Tratamento D: Comprimidos de 25 mg de Viagra®

Tabela 7.2.6.2-4. Médias Geométricas, Razões das Médias e Intervalos de Confiança de 90% dos Dados ln-transformados de Sildenafila de Dose Ajustada para o Produto de Teste C (3 pulverizações; 30 mg) versus o Produto de Referência D (25 mg); (N = 24)

Parâmetro	Teste C	Referência D	% de Razão	IC de 90%
Cmáx (ng/ml)	95,70	96, 97	98,69	(87,94, 110,75)
ASCc-t (ng-h/ml)	304,98	266,20	114,57	(105,10, 124,89)
ASCc-inf (ng-h/ml)	311,05	272,74	114,04	(104,72, 124,20)

[0153] Tratamento C: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (3 pulverizações, equivalente a 30 mg de sildenafila);

[0154] Tratamento D: Comprimidos de 25 mg de Viagra® [0155] Quando os parâmetros farmacocinéticos ASC e Cmáx para os produtos de Teste A (10 mg), Teste B (20 mg) e Teste C (30 mg)

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 50/89

40/76 em spray oral tiveram a dose ajustada ao comprimido de Referência D (25 mg), a biodisponibilidade relativa da sildenafila nos produtos de teste em spray oral em comparação com o comprimido do produto de referência demonstrou que:

• Os valores de Cmáx de dose ajustada de sildenafila para os produtos em spray oral de 10 mg, 20 mg e 30 mg eram comparáveis com o produto de referência D (comprimido de 25 mg) e todos estavam dentro do IC de 90%.

• As estimativas do ponto de razão de Teste/Referência para a ASC0-inf de dose ajustada para todas as doses de spray oral de sildenafila eram de aproximadamente 114% a 121%. O limite superior de IC de 90% foi de 124% para as doses do Teste A (10 mg) e do Teste C (30 mg), logo abaixo do limite superior de 125%. As estimativas do ponto de razão de teste/referência para a ASC0-t de dose ajustada para todas as doses de spray oral de sildenafila eram de aproximadamente 112% a 121%. O limite superior de IC de 90% foi 123% para as doses de Teste A (10 mg) e 125% para as doses de Teste C (30 mg). Para o spray oral do teste B (20 mg), as estimativas de ponto para ASCs foram aproximadamente 21% maiores e o IC de 90% para ASCs estava acima da faixa de aceitação superior a 132%.

[0156] Estes dados indicam que a exposição total sistêmica à sildenafila para o produto de teste em spray oral é sistemicamente mais biodisponível do que o produto de referência em comprimido oral de 25 mg, provavelmente por conta de evitar o metabolismo de primeira passagem através da absorção transmucosa.

N-desmetil sildenafila (Dose Não Ajustada) [0157] A Tabela 7.2.6.3-1 apresenta um resumo dos parâmetros farmacocinéticos da N-desmetil sildenafila de dose não ajustada para cada produto usando análise não-compartimental.

Tabela 7.2.6.3-1. Resumo dos Valores de Parâmetros

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 51/89

41/76

Farmacocinéticos e Estatísticos para os Dados de N-desmetil sildenafila de

Dose Não Ajustada para a Análise Não Compartimental

Parâmetro	Média aritmética (% CV) Mediana (Faixa) para Tmáx
Produto de Teste A (1 spray; 10 mg)	Produto de Teste B (2 sprays; 20 mg)	Produto de Teste C (3 sprays; 30 mg)	Produto de referência D (1 comprimido; 25 mg)
ASCc-t	30,57	68,79	110,03	86,74
(ng.h/ml)	(41,21)	(37,52)	(36,06)	(31,44)
ASC0-inf	32,18	71,58	113,10	89,34
(ng.h/ml)	(40,51)	(37,10)	(35,72)	(31,11)
Cmáx (ng/ml)	8,78	20,05	30,68	29,04
	(34,19)	(36,47)	(30,52)	(38,26)
Tmáx (h)	1,00 (0,33-2,00)	1,00 (0,50- 2,05)	1,00 (0,50-2,00)	0,75 (0,50-2,00)
Ke1 (1/h)	0,2407	0,1828	0,1606	0,1695
	(26,65)	(33,77)	(29,29)	(25,90)
T1/2 (h)	3,22	4,27	4,66	4,42
	(47,61)	(35,61)	(27,37)	(30,71)

[0158] Tratamento A: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (1 pulverização, equivalente a 10 mg de sildenafila);

[0159] Tratamento B: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (2 pulverizações, equivalente a 20 mg de sildenafila);

[0160] Tratamento C: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (3 pulverizações, equivalente a 30 mg de sildenafila);

[0161] Tratamento D: Comprimidos de 25 mg de Viagra® [0162] Em geral, a extensão total da exposição à N

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 52/89

42/76 desmetil sildenafila e as concentrações plasmáticas de pico para os produtos de Teste A (10 mg), Teste B (20 mg) e Teste C (30 mg) em spray oral, conforme avaliado pelas ASCs e Cmáx médias, aumentou proporcionalmente com o aumento das doses de 10 mg a 30 mg. Para todas as doses dos tratamentos de sildenafila de spray oral, o tempo para atingir as concentrações máximas de N-desmetil sildenafila foi levemente menor do que o Tmáx do produto de referência em comprimido oral de 0,75 horas; no entanto, as faixas de Tmáx para todos os sprays orais teste de sildenafila e o comprimido oral de referência foram semelhantes. Os valores de meia-vida terminal média foram, em geral, semelhantes para todos os quatro tratamentos.

[0163] As Tabelas 7.2.6.3-2, 7.2.6.3-3, e 7.2.6.3-4 resumem os resultados das análises realizadas nos parâmetros farmacocinéticos para a N-desmetil sildenafila de dose não ajustada.

Tabela 7.2.6.3-2. Médias Geométricas, Razões das Médias e Intervalos de Confiança de 90% dos Dados ln-transformados de Ndesmetil sildenafila para o Produto de Teste A (1 pulverização; 10 mg) versus o Produto de Referência D (25 mg); (N = 2 4)

Parâmetro	Teste A	Referência D	% de Razão	IC de 90%
Cmáx (ng/ml)	8,31	26,95	30, 84	(28,17, 33,76)
ASC0-t (ng-h/ml)	28,27	81,90	34,51	(32,12, 37,08)
ASC0-inf (ng-h/ml)	29,87	84,49	35,35	(32,98, 37,89)

[0164] Tratamento A: Spray Oral de Citrato de Sildenafila

11,55% p/p (1 pulverização, equivalente a 10 mg de sildenafila);

[0165] Tratamento D: Comprimidos de 25 mg de Viagra®

Tabela 7.2.6.3-3. Médias Geométricas, Razões das

Médias e Intervalos de Confiança de 90% dos Dados ln-transformados de N

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 53/89

43/76 desmetil sildenafila para o Produto de Teste B (2 pulverizações; 20 mg) versus o Produto de Referência D (25 mg); (N = 23)

Parâmetro	Teste B	Referência D	% de Razão	IC de 90%
Cmáx (ng/ml)	18,91	27,08	69,84	(63,76, 76,49)
ASC0-t (ng-h/ml)	65,07	82,68	78,71	(73,27, 84,54)
ASC0-inf (ng-h/ml)	67,84	85,28	79,54	(74,24, 85,23)

[0166] Tratamento B: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (2 pulverizações, equivalente a 20 mg de sildenafila);

[0167] Tratamento D: Comprimidos de 25 mg de Viagra®

Tabela 7.2.6.3-4. Médias Geométricas, Razões das Médias e Intervalos de Confiança de 90% dos Dados ln-transformados de Ndesmetil sildenafila para o Produto de Teste C (3 pulverizações; 30 mg) versus o Produto de Referência D (25 mg); (N = 24)

Parâmetro	Teste C	Referência D	% de Razão	IC de 90%
Cmáx (ng/ml)	29,28	26,95	108,65	(99,25, 118,94)
ASC0-t (ng-h/ml)	102,91	81,90	125,65	(116,95, 134,99)
ASC0-inf (ng-h/ml)	105,88	84,49	125,32	(116,93, 134,31)

[0168] Tratamento C: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (3 pulverizações, equivalente a 30 mg de sildenafila);

[0169] Tratamento D: Comprimidos de 25 mg de Viagra® [0170] Quando os parâmetros farmacocinéticos de ASC e Cmáx da N-desmetil sildenafila para os produtos de Teste A (10 mg), Teste B (20 mg) e Teste C (30 mg) em spray oral não tiveram a dose ajustada ao comprimido de Referência D (25 mg), a biodisponibilidade relativa da N

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 54/89

44/76 desmetil sildenafila nos produtos de teste de spray oral em comparação com o produto ) de referência em comprimido demonstrou que:

• As estimativas de ponto para ASCs de dose não ajustada de N-desmetil sildenafila entre as doses de spray oral de teste de 10 mg, 20 mg e 30 mg foram, em geral, comparáveis à diferença para o comprimido de referência de 25 mg.

• As estimativas de ponto para Cmáx entre as doses de spray oral de teste de 10 mg, 20 mg e 30 mg foram geralmente menores do que a diferença para o comprimido oral de referência de 25 mg.

N-desmetil sildenafila (Dose ajustada) [0171] A Tabela 7.2.6.4-1 apresenta um resumo dos parâmetros farmacocinéticos de N-desmetil sildenafila de dose ajustada para cada produto, utilizando análise não-compartimental.

Tabela 7.2.6.4-1. Resumo dos Valores de Parâmetros

Farmacocinéticos e Estatísticos para os Dados de N-desmetil sildenafila de

Dose Ajustada para a Análise Não-Compartimental

Parâmetro	Média aritmética (% CV) Mediana (Faixa) para Tmáx
Produto de Teste A (1 spray; 10 mg)	Produto de Teste B (2 sprays; 20 mg)	Produto de Teste C (3 sprays; 30 mg)	Produto de referência D (1 comprimido; 25 mg)
ASCc-t	76,44	85,99	91,69	86,74
(ng.h/ml)	(41,21)	(37,52)	(36,06)	(31,44)
ASCü-inf	80,46	89,47	94,25	89,34
(ng.h/ml)	(40,51)	(37,10)	(35,72)	(31,11)
Cmáx (ng/ml)	21,94	25,06	25,57	29,04
	(34,19)	(36,47)	(30,52)	(38,26)

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 55/89

45Π6 [0172] Tratamento A: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (1 pulverização, equivalente a 10 mg de sildenafila);

[0173] Tratamento B: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (2 pulverizações, equivalente a 20 mg de sildenafila);

[0174] Tratamento C: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (3 pulverizações, equivalente a 30 mg de sildenafila);

[0175] Tratamento D: Comprimidos de 25 mg de Viagra® [0176] Após o ajuste da dose dos parâmetros farmacocinéticos ASC e Cmáx de N-desmetil sildenafila para os produtos de Teste A (10 mg), Teste B (20 mg) e Teste C (30 mg) de spray oral em relação ao comprimido de referência D (25 mg), a medida total da exposição de N-desmetil sildenafila, conforme avaliado por ASC, mostra uma tendência a aumentar ligeiramente com o aumento das doses de 10 mg a 30 mg. No entanto, as concentrações plasmáticas de pico de Ndesmetil sildenafila com dose ajustada, conforme avaliado por Cmáx, foram semelhantes às doses de spray oral de teste de 20 mg e 30 mg, porém ligeiramente menores para a dose de spray oral de teste de 10 mg. Para todos os quatro produtos, as concentrações plasmáticas de pico variaram de 21,94 ng/ml a 29,04 ng/ml.

[0177] As Tabelas 7.2.6.4-2, 7.2.6.4-3 e 7.2.6.4-4 resumem os resultados das análises realizadas nos parâmetros farmacocinéticos para a N-desmetil sildenafila de dose ajustada.

Tabela 7.2.6.4-2. Médias Geométricas, Razões das Médias e Intervalos de Confiança de 90% dos Dados ln-transformados de Ndesmetil sildenafila de Dose Ajustada para o Produto de Teste A (1 pulverização; 10 mg) versus o Produto de Referência D (25 mg); (N = 24)

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 56/89

46/76

Parâmetro	Teste A	Referência D	% de Razão	IC de 90%
Cmáx (ng/ml)	20,78	26,95	77,09	(70,42, 84,40)
ASC0-t (ng-h/ml)	70,67	81,90	86,28	(80,31, 92,70)
ASC0-inf (ng-h/ml)	74,67	84,49	88,38	(82,46, 94,72)

[0178] Tratamento A: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (1 pulverização, equivalente a 10 mg de sildenafila);

[0179] Tratamento D: Comprimidos de 25 mg de Viagra®

Tabela 7.2.6.4-3. Médias Geométricas, Razões das Médias e Intervalos de Confiança de 90% dos Dados ln-transformados de Ndesmetil sildenafila de Dose Ajustada para o Produto de Teste B (2 pulverizações; 20 mg) versus o Produto de Referência D (25 mg); (N = 23)

Parâmetro	Teste B	Referência D	% de Razão	IC de 90%
Cmáx (ng/ml)	23,64	27,08	87,29	(79,70, 95,62)
ASC0-t (ng-h/ml)	81,34	82,68	98,38	(91,59, 105,68)
ASC0-inf (ng-h/ml)	84,80	85,28	99,43	(92,80, 106,54)

[0180] Tratamento B: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (2 pulverizações, equivalente a 20 mg de sildenafila);

[0181] Tratamento D; Comprimidos de 25 mg de Viagra®

Tabela 7.2.6.4-4. Médias Geométricas, Razões das Médias e Intervalos de Confiança de 90% dos Dados ln-transformados de Ndesmetil sildenafila de Dose Ajustada para o Produto de Teste C (3 pulverizações; 30 mg) versus o Produto de Referência D (25 mg); (N = 24)

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 57/89

47/76

Parâmetro	Teste C	Referência D	% de Razão	IC de 90%
Cmáx (ng/ml)	24,40	26,95	90,55	(82,71, 99,12)
ASC0-t (ng-h/ml)	85,76	81,90	104,71	(97,46, 112,49)
ASC0-inf (ng-h/ml)	88,23	84,49	104,43	(97,44, 111,92)

[0182] Tratamento C: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (3 pulverizações, equivalente a 30 mg de sildenafila);

[0183] Tratamento D: Comprimidos de 25 mg de Viagra® [0184] Após o ajuste de dose dos parâmetros farmacocinéticos ASC e Cmáx de N-desmetil sildenafila para os produtos de Teste A (10 mg), Teste B (20 mg) e Teste C (30 mg) de spray oral em relação ao comprimido de referência D (25 mg), os resultados farmacocinéticos e estatísticos demonstraram que, com exceção da Cmáx para as doses de 10 mg e 20 mg de spray oral de teste, os valores de ASCs e de Cmáx estavam todos dentro dos critérios de IC de 90% de 80% - 125%.

Proporcionalidade da Dose [0185] Os resultados para a proporcionalidade da dose em doses de administrações únicas por spray oral de 10 mg, 20 mg e 30 mg de sildenafila demonstram que, enquanto a ASCinf aumenta linearmente com a dose, ela não o faz exatamente de uma forma proporcional à dose; especificamente, um aumento levemente maior do que aquele proporcional à dose é observado. Como os resultados da tabela 7.2.6.5-1 demonstram, um aumento médio de 2,24 e 3,13 vezes na ASCinf é observado de 1 a 2 sprays e de 1 a 3 sprays, respectivamente. Resultados semelhantes maiores do que a dose não-proporcional após a administração oral de dose única dos comprimidos de sildenafila em voluntários saudáveis do sexo masculino foram relatados por Nichols e col. e, como observado naquele estudo e neste estudo,

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 58/89

48/76 é improvável que a extensão desta desproporcionalidade seja clinicamente significativa.

Tabela 7.2.6.5-1. Proporcionalidade de Dose para o Spray

Oral Teste de Sildenafila

	Teste A ao Teste B (1 a 2 pulverizações)	Teste A ao Teste C (1 a 3 pulverizações)
Teórico	2	3
Ind. Média observada	2,24	3,13
Desvio padrão	0,50	0,85
% CV	22,31	27,23

[0186] Tratamento A: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (1 pulverização, equivalente a 10 mg de sildenafila);

[0187] Tratamento B: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (2 pulverizações, equivalente a 20 mg de sildenafila);

[0188] Tratamento C: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (3 pulverizações, equivalente a 30 mg de sildenafila);

[0189] Razão metabólito/original (razão N-desmetil sildenafila/sildenafila) [0190] A Tabela 7.2.6.6-1 resume os parâmetros farmacocinéticos da razão de metabólito/original (N-desmetil sildenafila/sildenafila) para cada produto teste de tratamento.

Tabela 7.2.6.6-1. Resumo dos Valores de Parâmetros Farmacocinéticos e Estatísticos para a Razão Metabólito/Original (N-desmetil sildenafila/sildenafila)

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 59/89

49/76

Parâmetro	Média aritmética (% CV)
Produto de Teste A (1 spray; 10 mg)	Produto de Teste B (2 sprays; 20 mg)	Produto de Teste C (3 sprays; 30 mg)	Produto de referência D (1 comprimido; 25 mg)
ASC0-t	0,26	0,28	0,30	0,34
	(41,90)	(38,01)	(35,76)	(46,49)
ASC0-inf	0,26	0,28	0,30	0,34
	(40,42)	(37,18)	(35,39)	(45,97)
Cmáx	0,24	0,26	0,27	0,31
	(45,81)	(45,40)	(33,68)	(48,46)

[0191] Tratamento A: Spray Oral de Citrato de Sildenafila

11,55% p/p (1 pulverização, equivalente a 10 mg de sildenafila);

[0192] Tratamento B: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (2 pulverizações, equivalente a 20 mg de sildenafila);

[0193] Tratamento C: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (3 pulverizações, equivalente a 30 mg de sildenafila);

[0194] Tratamento D: Comprimidos de 25 mg de Viagra® [0195] As Tabelas 7.2.6.6-2, 7.2.6.6-3 e 7.2.6.6-4 resumem os resultados das análises realizadas nos parâmetros farmacocinéticos para a razão N-desmetil sildenafila/sildenafila.

Tabela 7.2.6.6-2. Médias Geométricas, Razões das Médias e Intervalos de Confiança de 90% da Razão ln-transformada de Ndesmetil sildenafila/Sildenafila para o Produto de Teste A (1 pulverização; 10 mg) versus o Produto de Referência D (25 mg); (N = 24)

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 60/89

50/76

Parâmetro	Teste A	Referência D	% de Razão	IC de 90%
Cmáx	0,22	0,28	77,84	(71,32, 84,96)
ASC0-t	0,24	0,31	76,56	(71,78, 81,66)
ASC0-inf	0,24	0,31	77,85	(73,01, 83,01)

[0196] Tratamento A: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (1 pulverização, equivalente a 10 mg de sildenafila);

[0197] Tratamento D: Comprimidos de 25 mg de Viagra®

Tabela 7.2.6.6-3. Médias Geométricas, Razões das Médias e Intervalos de Confiança de 90% da Razão ln-transformada de Ndesmetil sildenafila/Sildenafila para o Produto de Teste B (2 pulverizações; 20 mg) versus o Produto de Referência D (25 mg); (N = 23)

Parâmetro	Teste B	Referência D	% de Razão	IC de 90%
Cmáx	0,23	0,28	82,71	(75,72, 90,34)
ASC0-t	0,25	0,31	80,97	(75,92, 86,36)
ASC0-inf	0,26	0,31	81,86	(76,78, 87,27)

[0198] Tratamento B: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (2 pulverizações, equivalente a 20 mg de sildenafila);

[0199] Tratamento D: Comprimidos de 25 mg de Viagra®

Tabela 7.2.6.4-4. Médias Geométricas, Razões das Médias e Intervalos de Confiança de 90% da Razão ln-transformada de Ndesmetil sildenafila/Sildenafila para o Produto de Teste C (3 pulverizações; 30 mg) versus o Produto de Referência D (25 mg); (N = 24)

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 61/89

51/76

Parâmetro	Teste C	Referência D	% de Razão	IC de 90%
Cmáx	0,25	0,28	92,00	(84,29, 100,42)
ASC0-t	0,28	0,31	91,21	(85,51, 97,28)
ASC0-inf	0,28	0,31	91,67	(85,97, 97,74)

[0200] Tratamento C: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (3 pulverizações, equivalente a 30 mg de sildenafila);

[0201] Tratamento D: Comprimidos de 25 mg de Viagra® [0202] De modo geral, os resultados das análises de razões metabólito para original (M/P) demonstraram que a formação do metabólito, conforme avaliado pelas razões M/P para as doses de spray oral de Teste A (10 mg) e de Teste B (20 mg) foram menores do que os da razão M/P do comprimido de referência D (25 mg), enquanto que as razões M/P para a dose de spray oral de Teste C (30 mg) foram comparáveis com as razões M/P observadas para o comprimido de referência D (25 mg).

[0203] A razão M/P para cada intervalo de concentração foi calculada para cada tratamento e representada graficamente versus o tempo para avaliar visualmente a taxa de formação do metabólito. Isto foi feito até quatro horas após a dose. Este gráfico é mostrado na Figura 7.2.6.6-1. Pode ser observado que houve um pico imediato na razão M/P para o comprimido oral de referência, enquanto que a razão M/P com o tempo para todas as dosagens das doses de spray oral de teste foram significativamente mais baixas do que o comprimido de referência. Esta observação indica que há urna diminuição acentuada na taxa de formação de metabólito nos produtos de spray oral de teste em comparação com o produto de comprimido oral de referência e é indicativo de que o spray oral de teste está, na maior parte, ignorando o metabolismo de primeira passagem devido à absorção transmucosa.

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 62/89

52/76

Avaliações do pH da Saliva [0204] A absorção transmucosa de fármacos pode ser dependente do pH da cavidade oral, quando administrados aos pacientes. Portanto, neste estudo, o pH da saliva foi medido em voluntários adultos saudáveis do sexo masculino a 2300 horas (± 30 minutos) no Dia -1 e no Dia 1 em 30 minutos antes da escovação dos dentes e da língua. Houve urna alteração mínima no pH da saliva antes e após a escovação dos dentes e da língua. O pH da saliva foi, a seguir, medido em 30 minutos após o término da escovação dos dentes e da língua (~ 45 minutos antes da dose) e em cerca de 15 minutos antes da dosagem. O pH foi medido usando fitas de teste de pH com uma faixa de 5-9. Nenhum indivíduo tinha um pH de 5, portanto, não houve nenhum teste adicional com tiras de teste de pH com uma escala de 0 a

6. Não houve diferenças significativas encontrada no pH da saliva entre os tratamentos ou períodos em 45 minutos e 15 minutos antes da administração da dose, conforme mostrado na Tabela 7.2.7-1.

Tabela 7.2.7-1. Resumo do pH Médio da Saliva por

Tratamento e por Período

pH Médio da Saliva, por Tratamento, 45 e 15 minutos Antes da Administração da Dose
Teste A	Teste B	Teste C	Referência D
(1 spray; 10 mg)	(2 sprays; 20 mg)	(3 sprays; 30 mg)	(1 comprimido; 25
			mg)
45 min 15 min	45 min 15 min	45 min 15 min	45 min 15 min
6,3 6,2	6,3 6,3	6,4 6,5	6,3 6,2
pH Médio da Saliva, por Período, 45 e 15 minutos Antes da Administração da
	Dose
Período I	Período II	Período III	Período IV
45 min 15 min	45 min 15 min	45 min 15 min 45 min 15 min
6,3 6,3	6,3 6,4	6,4 6,4	6,4 6,2

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 63/89

53/76 [0205] Tratamento A: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (1 pulverização, equivalente a 10 mg de sildenafila);

[0206] Tratamento B: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (2 pulverizações, equivalente a 20 mg de sildenafila);

[0207] Tratamento C: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (3 pulverizações, equivalente a 30 mg de sildenafila);

[0208] Tratamento D: Comprimidos de 25 mg de Viagra®

Questionário pós-dose [0209] Imediatamente após o término da dosagem (2 minutos) e uma hora após a dosagem, os indivíduos foram consultados sobre as seguintes questões relacionadas ao produto de teste:

• Sabor do produto • Desejo de tomar o produto novamente • Qualquer presença de salivação excessiva

Tabela 7.2.8-1. Resumo dos resultados do questionário de sabor

Teste A (1 spray)	Teste B (2 sprays)	Teste C (3 sprays)
Após engolir	1 hora após a dose	Após engolir	1 hora após a dose	Após engolir	1 hora após a dose
	Pontuação Média de Sabor (1 = ruim; 5	= muito bom)
2,2	3,0	1,9	3,0	1,8	2,9
Desejo de tomar o produto novamente (% de respostas afirmativas)
79%	92%	74%	87%	63%	75%
Presença de qualquer salivação excessiva [(%) de respostas afirmativas (%)]
6 de 24	3 de 24	9 de 23	3 de 23	12 de 24	2 de 24
(25%)	(12,5%)	(39%)	(13%)	(50%)	(8%)

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 64/89

54/76 [0210] Tratamento A: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (1 pulverização, equivalente a 10 mg de sildenafila);

[0211] Tratamento B: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (2 pulverizações, equivalente a 20 mg de sildenafila);

[0212] Tratamento C: Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p (3 pulverizações, equivalente a 30 mg de sildenafila)

Avaliação da Irritação Oral [0213] O exame consistiu em uma inspeção/avaliação visual do tecido mole para irritação da mucosa labial e bucal, e da língua. As superfícies da mucosa oral, direita e esquerda, e as junções labiais e língua foram examinadas quanto à irritação e classificadas de acordo com o seguinte sistema de classificação descrito abaixo.

[0214] Eritema de Grau Numérico - Mucosa Oral (Esquerda e Direita) e Língua

Ausência de Eritema

Eritema muito brando (pouco perceptível)

Eritema Brando (bordas de área bem definidas por elevação delineada)

Eritema moderado (elevado em cerca de 1,0 mm)

Eritema grave (elevado em mais de 1,0 mm, estendendo-se além da área de exposição) [0215] A avaliação da irritação do tecido mole dentro da mucosa bucal ou labial e da língua foi feita após a dosagem com princípio ativo e com placebo. As avaliações de irritação foram coletadas nos seguintes pontos de tempo: antes de cada administração de spray oral, imediatamente após deglutição (2 minutos) e em 1 hora após a administração. Se qualquer irritação persistisse além de uma hora da avaliação, as avaliações

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 65/89

55/76 continuariam a cada duas horas até a resolução até dez horas após a dose. Se a irritação ainda fosse reportada em dez horas, o indivíduo seria avaliado pelo investigador para avaliar se o indivíduo deveria ser descontinuado do estudo. Quaisquer avaliações após uma hora também incluíram uma pergunta de avaliação subjetiva.

[0216] Os resultados da avaliação da irritação oral não encontraram nenhuma irritação oral após a administração de placebo (3 pulverizações). Além disso, nenhuma irritação oral foi encontrada após a administração do Teste A (1 pulverização), Teste B (2 pulverizações) ou Teste C (3 pulverizações), quando observado imediatamente após a administração (mantido durante dois minutos, após deglutição) e quando observado em 1 hora após a dose.

DISCUSSÃO [0217] Os valores de Cmáx de dose ajustada de sildenafila para os produtos de Teste A (10 mg), Teste B (20 mg) e Teste C (30 mg) de spray oral foram, em geral, comparáveis com o comprimido oral de referência D (25 mg). As estimativas do ponto de razão de Teste/Referência para as ASCs de dose ajustada para todas as doses de spray oral de sildenafila foram de aproximadamente 112 a 121%, e o IC de 90% para as ASCs foi de 124% a 132%, com uma faixa de aceitação superior de 125%. Além disso, as estimativas de ponto de dose não ajustada para as ASCs para o Teste B, 2 doses de pulverização (20 mg) de spray oral, foram de cerca de 97%, demonstrando uma biodisponibilidade comparável com o comprimido oral de referência D (25 mg). Estes dados indicam que a exposição total à sildenafila para o produto spray oral de teste é sistemicamente mais biodisponível do que o comprimido oral de referência, provavelmente por evitar o metabolismo de primeira passagem através da absorção transmucosa.

[0218] A sildenafila é conhecida por ser metabolizada no seu metabólito principal N-desmetil sildenafila através do metabolismo de

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 66/89

56/76 primeira passagem em mais de 50% [a biodisponibilidade absoluta é de 41% (faixa de 25-63%)]. Os resultados farmacocinéticos e estatísticos após a administração do spray oral de sildenafila em indivíduos adultos saudáveis do sexo masculino demonstraram maior exposição sistêmica, que pode ser logicamente atribuída aos processos de absorção oral transmucosa.

[0219] A avaliação da razão M/P (razão de metabólito (Ndesmetil sildenafila) para o original (sildenafila)) para os produtos de Teste A (10 mg), Teste B (20 mg) e Teste C (30 mg) de spray oral em comparação com o comprimido oral de referência D (25 mg) demonstrou diferenças na taxa de formação do metabólito, indicativas da absorção transmucosa.

[0220] Houve alteração mínima encontrada no pH médio da saliva entre os tratamentos e períodos neste estudo, portanto, o pH da saliva do indivíduo não foi, provavelmente, um fator que contribui na absorção transmucosa aparente observada após a administração de spray oral.

[0221] Não houve irritação oral observada em qualquer um dos indivíduos após a administração de placebo ou doses ativas de spray oral de sildenafila (até 3 pulverizações, dose de 30 mg).

[0222] Em geral, o citrato de sildenafila foi bem tolerado nas doses de 10 mg, 20 mg, 30 mg e foi bem tolerado como uma dose oral única de 25 mg (comprimido de 1 x 25 mg) administrado a indivíduos adultos saudáveis sob condições de alimentação.

EXEMPLO 4

OBJETIVO [0223] O objetivo seguinte foi avaliar as exposições parciais de ASC de sildenafila na primeira, quarta, décima segunda e vigésima quarta hora (ASC0-1, ASC0-4, ASC0-12 e ASC0-24) para os produto de teste de 10, 20 e 30 mg de spray oral com a do produto de referência comprimido de 25 mg de sildenafila.

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 67/89

57/76

MODELO DE ESTUDO [0224] Um modelo cruzado, randomizado, de quatro períodos foi usado neste estudo para comparar a biodisponibilidade relativa (taxa e extensão de absorção) de um produto de teste em três diferentes níveis de dose (10 mg, 20 mg e 30 mg) com um produto de referência sob condições de jejum. Neste estudo, uma formulação de teste em três níveis de doses diferentes (10 mg, 20 mg e 30 mg de uma dose oral de citrato de sildenafila spray oral 14 mg/0,12 ml foi comparada com os Comprimidos de VIAGRA® de 25 mg.

[0225] Vinte e quatro indivíduos adultos saudáveis do sexo masculino e nenhum substituto foram aleatoriamente designados a uma das quatro sequências dos seguintes produtos:

Produto de Teste (A): Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p; (1 pulverização; 10 mg)

Produto de Teste (B): Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p; (2 pulverizações; 20 mg)

Produto de teste (C): Spray Oral de Citrato de Sildenafila 11,55% p/p; (3 pulverizações; 30 mg)

Produto de referência (D): Comprimidos de Viagra® de 25 mg;

[0226] As quatro sequências foram como a seguir:

Sequência 1 = A B C D

Sequência 2 = B D A C

Sequência 3 = C A D B

Sequência 4 = D C B A [0227] Uma única dose oral do produto de teste ou referência foi administrada a voluntários em quatro ocasiões distintas sob

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 68/89

58/76 condições de jejum com pelo menos um período de 3 dias sem medicamento entre as doses. A ingestão de alimentos e líquidos foi controlada durante cada período de confinamento.

[0228] Os parâmetros farmacocinéticos para ASC0-1, ASC0-4, ASC0-12 e ASC0-24 tanto para a dose ajustada quanto para a dose não ajustada de sildenafila e seu metabólito, N-desmetil sildenafila, foram calculados utilizando o programa WinNonlin®, versão 5.0.1, projetado especificamente para analisar dados farmacocinéticos. WinNonlin®, Modelo 200 para inserção extravascular, foi utilizado.

[0229] Uma Análise de Variância (ANOVA) foi realizada em cada um dos parâmetros farmacocinéticos parciais ASC0-1, ASC0-4, ASC0-12 e ASC0-24 usando o programa SAS®. O modelo ANOVA contendo os fatores para a sequência de produtos, indivíduos na sequência, períodos e produtos foi utilizado na comparação dos efeitos entre os produtos de teste e de referência. O cálculo de ASC0-24 para a maioria dos indivíduos não pôde ser calculado devido aos valores de concentração de BLQ na hora 24.

RESULTADOS FARMACOCINÉTICOS E DISCUSSÃO [0230] A Tabela 1 apresenta um resumo dos parâmetros farmacocinéticos de sildenafila para cada produto, utilizando análise nãocompartimental.

Tabela 1. Resumo dos Valores estatísticos e parciais de

ASC para Sildenafila de Dose Não Ajustada

Parâmetro	Média aritmética (% CV)
Produto de Teste A (1 spray; 10 mg)	Produto de Teste B (2 sprays; 20 mg)	Produto de Teste C (3 sprays; 30 mg)	Produto de referência D (25 mg)
ASC 0-1	14,55	38,00	52,14	51,89
(ng.h/ml)	(59,09)	(70,53)	(68,57)	(78,06)

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 69/89

59/76

ASC 0-4	99,13	192,46	279,07	214,41
(ng.h/ml)	(66,54)	(42,74)	(37,77)	(48,29)
ASC 0-12	137,14	262,86	383,79	288,63
(ng.h/ml)	(68,42)	(42,35)	(38,10)	(47,65)
ASC 0-24	**(**)	670,90	661,69	516,90
(ng.h/ml)		(***)	(12,16)	(46,74)

** Não calculado devido ao BLQ no instante de 24 horas

Fonte: Tabelas 1.1.1-1.1.4 [0231] Em geral, quando os produtos de teste de 10, 20 e 30 mg de sildenafila em spray oral foram administrados a homens adultos saudáveis, a extensão parcial da exposição à sildenafila foi avaliada pela proporcionalidade aumentada de ASC0-1, ASC0-4 e ASC0-12 de dose não ajustada com doses crescentes.

[0232] As ASCs parciais de dose não ajustada de spray oral de sildenafila e do comprimido de referência, tal como apresentado na Tabela 1, demonstram que a ASC0-1, ASC0-4 e ASC0-12 e ASC0-24 parcial é consistente com a diferença de ASCc-t e ASCc-inf (Tabela 7.2.6.1-1) observada entre o spray oral e o comprimido de referência com a dose de 20 mg com 2 pulverizações, tendo essencialmente a mesma ASC que o comprimido de referência de 25 mg.

[0233] As Tabelas 2, 3 e 4 resumem os resultados estatísticos das análises realizadas nos intervalos parciais de ASC para sildenafila de dose não ajustada.

Tabela 2. Resumo da Análise Estatística da ASC Parcial de Dose Não Ajustada do Produto de Teste A (1 pulverização/10 mg) vs. Produto de referência (25 mg)

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 70/89

60/76

Produto de Teste A (1 spray; 10 mg) vs. Produto de referência D Médias Geométricas, Razão das Médias e Dados ln-transformados de Intervalos de Confiança de 90 % de Sildenafila (Dose Não Ajustada) N = 24
Parâmetro	Teste A	Referência D	% de Razão	IC de 90%
ASC0-1 (ng-h/ml)	12,26	33,54	36,56	(25,72, 51,97)
ASCo-4 (ng-h/ml)	87,88	194,76	45,12	(40,99, 49,68)
ASC 0-12 (ng-h/ml)	120,34	262,60	45,83	(42,10, 49,88)
ASCo-24 (ng-h/ml)	**	**	**	**

** Não calculado devido ao BLQ no instante de 24 horas

Fonte: Tabela 1.2.1

Tabela 3. Resumo da Análise Estatística da ASC Parcial de Dose Não Ajustada do Produto de Teste B (2 pulverizações/20 mg) vs. Produto de referência (25 mg)

Produto de Teste B (2 sprays; 20 mg) vs. Produto de referência D Médias Geométricas, Razão das Médias e Dados ln-transformados de Intervalos de Confiança de 90 % de Sildenafila (Dose Não Ajustada) N = 23
Parâmetro	Teste B	Referência D	% de Razão	IC de 90%
ASCo-1 (ng-h/ml)	28,75	32,09	89,58	(63,07, 127,25)
ASCo-4 (ng-h/ml)	186,46	195,08	95,58	(86,76, 105,31)
ASC 0-12 (ng-h/ml)	255,44	263,26	97,03	(89,08, 105,69)
ASCo-24 (ng-h/ml)	**	**	**	**

** Não calculado devido ao BLQ no instante de 24 horas

Fonte: Tabela 1.2.2

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 71/89

61/76

Tabela 4. Resumo da Análise Estatística da ASC Parcial de Dose Não Ajustada do Produto de Teste C (3 pulverizações/30 mg) vs. Produto de referência (25 mg)

Produto de Teste C (3 sprays; 30 mg) vs. Produto de referência D Médias Geométricas, Razão das Médias e Dados ln-transformados de Intervalos de Confiança de 90 % de Sildenafila (Dose Não Ajustada) N = 24
Parâmetro	Teste C	Referência D	% de Razão	IC de 90%
ASCo-1 (ng-h/ml)	39,05	33,54	116,44	(81,91, 165,51)
ASCo-4 (ng-h/ml)	260,69	194,76	133,85	(121,59, 147,36)
ASC o-12 (ng-h/ml)	358,71	262,60	136,60	(125,49, 148,70)
ASCo-24 (ng-h/ml)	**	**	**	**

** Não calculado devido ao BLQ no instante de 24 horas

Fonte: Tabela 1.2.3 [0234] Quando os parâmetros farmacocinéticos de ASCo1, ASCo-4 e ASCo-12 para os produtos de Teste A (10 mg), Teste B (20 mg) e Teste C (30 mg) de spray oral não tiveram a dose ajustada ao comprimido de referência D (25 mg), os resultados estatísticos para a extensão parcial da exposição de sildenafila de 0 a 1, 4, 12 e 24 horas nos produtos de teste de spray oral em comparação com o produto do comprimido de referência demonstraram que:

- Houve uma diferença significativa para ASC0-1, ASCo-4 e ASC0-12 parcial para o Produto de Teste A de dose não ajustada (1 pulverização oral, dose de 10 mg) de sildenafila em comparação com o comprimido de 25 mg do produto de Referência D. O grau de exposição de sildenafila, como calculado para urna hora (ASC0-1) foi aproximadamente 63% mais baixo, enquanto que as ASC calculadas para 4 e 12 horas foram cerca de 55% menores, respectivamente, do que o produto de referência em

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 72/89

62/76 comprimido, consistente com a diferença de dose. (Consulte a Tabela 2).

- O grau de exposição, conforme calculado para 4 e 12 horas (para ASCo-4, ASC0-12 de dose não ajustada) do produto de Teste B (2 pulverizações orais, dose de 20 mg) foi comparável com o produto de referência D em comprimido, uma vez que estes valores estavam dentro do IC de 90%. No entanto, a ASC parcial calculada para 1 h não estava incluída no IC de 90%, embora a estimativa de ponto foi apenas ligeiramente inferior a cerca de 10%. (conforme apresentado na Tabela 3).

- Para o Produto de Teste C, o produto de spray oral de 30 mg, as ASC0-1, ASC0-4 e ASC0-12 parciais de dose não ajustada de sildenafila foram, em geral, o reflexo da diferença na dose do produto de referência de comprimido de 25 mg (cerca de 16, 34 e 37% maiores, respectivamente) e todos os valores calculados para ASC parcial de 0, 1, 4 e 12 horas não estavam dentro do IC de 90% (consulte a Tabela 4).

Sildenafila (Dose Ajustada) [0235] A Tabela 5 apresenta um resumo dos parâmetros farmacocinéticos de sildenafila com dose ajustada para cada produto utilizando análise não-compartimental.

Tabela 5. Resumo dos Valores Estatísticos e de ASC

Parcial para Sildenafila 25 mg de Dose Ajustada

Parâmetro	Média aritmética (% CV)
Produto de Teste A (1 spray; 10 mg)	Produto de Teste B (2 sprays; 20 mg)	Produto de Teste C (3 sprays; 30 mg)	Produto de referência D (25 mg)
ASC0-1 (ng-	36,38	47,50	43,45	51,89
h/ml)	(59,09)	(70,53)	(68,57)	(78,06)
ASC0-4 (ng-	247,84	240,57	232,56	214,41
h/ml)	(66,54)	(42,74)	(37,77)	(48,29)

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 73/89

63/76

ASC 0-12 (ng-	342,86	328,57	319,82	288,63
h/ml)	(68,42)	(42,35)	(38,10)	(47,65)
ASC0-24 (ng-	**	838,63	551,41	516,90
h/ml)		(***)	(12,16)	(46,74)

** Não calculado devido ao BLQ no instante de 24 horas

Fonte: Tabelas 2.1.1 - 2.1.4 [0236] Os resultados estatísticos apresentados na Tabela 5 para os parâmetros farmacocinéticos parciais de dose ajustada ASC0-1, ASC0-4 e ASC0-12 e ASC0-24 demonstraram que:

» as ASC0-4 de dose ajustada para o spray oral de sildenafila de 10, 20 e 30 mg foram, em geral, comparáveis com o comprimido de referência de sildenafila de 25 mg » em geral, a ASC parcial calculada de 0 a 12 horas para todos os 3 produtos de teste de spray oral de sildenafila foi ligeiramente maior do que o produto de referência em comprimido de 25 mg (por aproximadamente 11 a 19%, respectivamente).

» estes resultados indicam que a extensão parcial da exposição à sildenafila calculada para a primeira hora (ASC0-1) foi menor e para as 4 horas seguintes (ASC0-4) foi comparável, porém ainda maior quando calculada para 12 h (ASC0-12) para todos os produtos de teste de spray oral em comparação com o produto de referência de comprimido oral.

[0237] As Tabelas 6, 7 e 8 resumem os resultados das análises realizadas nos parâmetros farmacocinéticos para a sildenafila de dose ajustada.

Tabela 6. Resumo da Análise Estatística da ASC Parcial do Produto de Teste A com Dose Ajustada (1 pulverização/10 mg) vs. Produto de referência (25 mg)

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 74/89

64/76

Produto de Teste A (1 pulverização; 10 mg) vs. Produto de referência D Médias Geométricas, Razão das Médias e Dados ln-transformados dos Intervalos de Confiança de 90% de Sildenafila (Dose Ajustada) N = 24
Parâmetro	Teste A	Referência D	% de Razão	IC de 90%
ASC0-1 (ng-h/ml)	30,65	33,54	91,40	(64,30, 129,92)
ASCo-4 (ng-h/ml)	219,70	194,76	112,81	(102,47, 124,19)
ASC0-12 (ng-h/ml)	300,85	262,60	114,57	(105,25, 124,71)
ASC0-24 (ng-h/ml)	**	**	**	**

** Não calculado devido ao BLQ no instante de 24 horas

Fonte: Tabela 2.2.1

Tabela 7. Resumo da Análise Estatística da ASC Parcial do Produto de Teste B com Dose Ajustada (2 pulverizações/20 mg) vs. Produto de referência (25 mg)

Produto de Teste B (2 pulverizações; 20 mg) vs. Produto de referência D Médias Geométricas, Razão das Médias e Dados ln-transformados dos Intervalos de Confiança de 90% de Sildenafila (Dose Ajustada) N = 23
Parâmetro	Teste B	Referência C	% de Razão	IC de 90%
ASC0-1 (ng-h/ml)	35, 93	32,09	111,98	(78,84, 159,06)
ASC0-4 (ng-h/ml)	233,08	195,08	119,48	(108,45, 131,63)
ASC0-12 (ng-h/ml)	319,29	263,26	121,28	(111,35, 132,11)
ASC0-24 (ng-h/ml)	**	**	**	**

** Não calculado devido ao BLQ no instante de 24 horas

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 75/89

65/76

Fonte: Tabela 2.2.2

Tabela 8. Resumo da Análise Estatística da ASC Parcial do Produto de Teste C com Dose Ajustada (3 pulverizações/30 mg) vs. Produto de referência (25 mg)

Produto de Teste C (3 pulverizações; 30 mg) vs. Produto de referência D Médias Geométricas, Razão das Médias e Dados ln-transformados dos Intervalos de Confiança de 90% de Sildenafila (Dose Ajustada) N = 24
Parâmetro	Teste C	Referência D	% de Razão	IC de 90%
ASCo-1 (ng-h/ml)	32,54	33,54	97,03	(68,26, 137,92)
ASCo-4 (ng-h/ml)	217,24	194,74	111,54	(101,32, 122,80)
ASCo-12 (ng-h/ml)	298,93	262,60	113,83	(104,57, 123,91)
ASCo-24 (ng-h/ml)	**	**	**	**

** Não calculado devido ao BLQ no instante de 24 horas [0238] Quando os parâmetros farmacocinéticos das ASCo1, ASCo-4 e ASCo-12 parciais para sildenafila foram ajustados em relação à dose para a formulação do comprimido de referência de 25 mg, a exposição sistêmica parcial de sildenafila nos produtos de spray oral em comparação com a formulação do comprimido de referência de 25 mg demonstrou que (consulte as Tabelas 6 a 8):

~ os valores de ASC de dose ajustada de 0 a 4 e 12 horas de sildenafila para os produtos de spray oral de 1o mg e 3o mg foram, em geral, comparáveis com o produto de referência do comprimido de 25 mg, e estavam dentro do IC de 90%. O produto de Teste B de 20 mg, que foi levemente maior em comparação com o produto de referência comprimido de 25 mg, e não estava dentro do IC de 90%.

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 76/89

66/76 ~ os valores obtidos para ASC parcial calculados de 0 a 1 h não estavam, em geral, dentro do IC de 90%, indicando que a extensão parcial da exposição à sildenafila calculada para 1 hora para todos os produtos de teste de spray oral não foram comparáveis com o produto de referência, comprimido de 25 mg.

~ como as estimativas de ponto da % de teste/referência indicam, a exposição sistêmica parcial à sildenafila na ASC0-1, ASC0-4 e ASC0-12 para o spray oral de 20 mg (Produto de Teste B) foi ligeiramente mais biodisponível de modo sistêmico do que o comprimido de referência oral de 25 mg (112% vs. 119,5% vs. 121,3%, respectivamente).

ASC Parcial de N-desmetil sildenafila (Dose Não Ajustada) [0239] A Tabela 9 apresenta um resumo da ASC parcial de N-desmetil sildenafila para cada produto, utilizando análise nãocompartimental.

Tabela 9. Resumo dos Valores Estatísticos e de ASC

Parcial e para N-desmetil sildenafila de Dose Não Ajustada

Parâmetro	Média aritmética (% CV)
Produto de Teste A (1 spray; 10 mg)	Produto de Teste B (2 sprays; 20 mg)	Produto de Teste C (3 sprays; 30 mg)	Produto de referência D (25 mg)
ASC0-1 (ng-	2,80	8,35	11,85	14,30
h/ml)	(78,07)	(67,48)	(66,83)	(63,65)
ASC0-4 (ng-	18,03	39,94	61,44	51,27
h/ml)	(39,47)	(37,04)	(36,28)	(31,44)
ASC0-12 (ng-	30,43	64,28	100,62	80,25
h/ml)	(37,65)	(35,26)	(35,15)	(30,02)
ASC0-24 (ng-	(**)	87,14	67,21	69,32
h/ml)		(28,07)	(26,25)	(32,30)

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 77/89

67/76 ** Não calculado devido ao BLQ no instante de 24 horas

Fonte: Tabelas 3.1.1 - 3.1.4 [0240] Os resultados estatísticos conforme apresentados na Tabela 9 para os parâmetros de ASC parcial de dose não ajustada ASC0-1, ASC0-4, ASC0-12 e ASC0-24 do metabólito N-desmetil sildenafila demonstram que:

~ em geral, para todas as doses do produto spray oral de sildenafila, o grau de exposição de N-desmetil sildenafila, conforme avaliado pela ASC parcial, calculada a partir de 0 a 4 e 12 horas, aumentou 10 proporcionalmente com o aumento das doses de 10 a 30 mg.

~ em geral, as diferenças encontradas entre a ASC parcial de N-desmetil sildenafila foram consistentes com a diferença de dose do spray oral e o comprimido de referência de 25 mg.

[0241] As Tabelas 10, 11 e 12 resumem os resultados das análises realizadas nos parâmetros de ASC parciais para N-desmetil sildenafila de dose não ajustada.

Tabela 10. Resumo da Análise Estatística da ASC Parcial do Produto de Teste com Dose Não Ajustada (1 pulverização/10 mg) vs. Produto de referência (25 mg)

Produto de Teste A (1 pulverização; 10 mg) vs. Produto de referência D Médias Geométricas, Razão das Médias e Dados ln-transformados dos Intervalos de Confiança de 90% de N-desmetil sildenafila (Dose Não Ajustada) N = 24
Parâmetro	Teste A	Referência D	% de Razão	IC de 90%
ASC0-1 (ng-h/ml)	1,83	10,54	17,40	(10,78, 28,11)
ASC0-4 (ng-h/ml)	16,88	48,57	34,76	(32,35, 37,47)
ASC0-12 (ng-h/ml)	28,38	76,21	37,24	(34,82, 39,83)
ASC0-24 (ng-h/ml)	**	**	**	**

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 78/89

68/76 ** Não calculado devido ao BLQ no instante de 24 horas

Fonte: Tabela 3.2.1

Tabela 11. Resumo da Análise Estatística da ASC Parcial do Produto de Teste com Dose Não Ajustada (2 pulverizações; 20 mg) vs. Produto de referência (25 mg)

Produto de Teste B (2 pulverizações; 20 mg) vs. Produto de referência D Médias Geométricas, Razão das Médias e Dados ln-transformados dos Intervalos de Confiança de 90% de N-desmetil sildenafila (Dose Não Ajustada) N = 23
Parâmetro	Teste B	Referência D	% de Razão	IC de 90%
ASC0-1 (ng-h/ml)	5,05	10,09	50,00	(30,92, 80,87)
ASCo-4 (ng-h/ml)	37,66	48,75	77,27	(71,65, 83,32)
ASC0-12 (ng-h/ml)	61,21	76,65	79,86	(74,65, 85,44)
ASCo-24 (ng-h/ml)	70,10	86,34	81,19	(66,31, 99,40)

Fonte: Tabela 3.2.2

Tabela 12. Resumo da Análise Estatística da ASC Parcial do Produto de Teste com Dose Não Ajustada (3 pulverizações; 30 mg) vs. Produto de referência (25 mg)

Produto de Teste C (3 pulverizações; 30 mg) vs. Produto de referência D Médias Geométricas, Razão das Médias e Dados ln-transformados dos Intervalos de Confiança de 90% de N-desmetil sildenafila (Dose Não Ajustada) N = 24
Parâmetro	Teste C	Referência D	% de Razão	IC de 90%
ASCo-1 (ng-h/ml)	8,20	10,54	77,79	(48,16, 125,63)
ASCo-4 (ng-h/ml)	57,64	48,57	118,67	(110,1, 127,91)
ASCo-12 (ng-h/ml)	94,51	76,21	124,01	(115,94, 132,63)
ASCo-24 (ng-h/ml)	106,35	85,41	124,52	(101,71, 152,46)

Fonte: Tabela 3.2.3

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 79/89

69/76 [0242] A dose não ajustada para ASC0-1, ASC0-4, ASC0-12 e ASC0-24 parcial de N-desmetil sildenafila do comprimido de referência de 25 mg das doses de spray oral, em comparação com a formulação do comprimido de referência de 25 mg, demonstrou que:

» as estimativas de ponto para a ASC parcial de dose não ajustada conforme calculado de 0 a 1 hora (ASC0-1) de N- desmetil sildenafila para as doses de spray oral de 10, 20 e 30 mg foram, em geral, menores do que a diferença nas doses para o comprimido de referência de 25 mg;

» as estimativas de ponto para a ASC parcial calculada para 4, 12 e 24 horas para as doses de spray oral de 10 mg e 20 mg foram, em geral, consistentes com a diferença em mg de dose em relação ao comprimido oral de 25 mg.

ASC Parcial de N-desmetil sildenafila (Dose Ajustada) [0243] A Tabela 13 apresenta um resumo dos parâmetros farmacocinéticos de N-desmetil sildenafila de dose ajustada para cada produto utilizando análise não-compartimental.

Tabela 13. Resumo dos Valores Estatísticos e de ASC

Parcial para a Dose Ajustada para 25 mg de N-desmetil sildenafila

Parâmetro	Média aritmética (% CV)
Produto de Teste A (1 spray; 10 mg)	Produto de Teste B (2 sprays; 20 mg)	Produto de Teste C (3 sprays; 30 mg)	Produto de referência D (25 mg)
ASC 0-1	6,99	10,44	9,87	14,30
(ng.h/ml)	(78,07)	(67,48)	(66,83)	(63,65)
ASC 0-4	45,09	49,93	51,20	51,27
(ng.h/ml)	(39,47)	(37,04)	(36,28)	(31,44)
ASC 0-12	76,07	80,35	83,85	80,25
(ng.h/ml)	(37,65)	(35,26)	(35,15)	(30,02)
ASC 0-24	(**)	108,93	56,01	69,32
(ng.h/ml)		(28,07)	(26,25)	(32,30)

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 80/89

70/76 ** Não calculado devido ao BLQ no instante de 24 horas

Fonte: Tabelas 4.1.1 - 4.1.4 [0244] Após o ajuste da dose, verificou-se que a ASC0-1 parcial para as doses de spray oral de 10, 20 e 30 mg era menor do que a dose de comprimido oral de 25 mg.

[0245] As ASCs de dose ajustada calculadas de 0 a 4 e 12 horas para o metabólito dos Produtos de Teste A, B e C foram, em geral, comparáveis, enquanto que nenhuma tendência especifica foi observada para a ASC0-24 para todos os produtos de teste de spray oral em relação ao produto comprimido de referência.

[0246] As Tabelas 14, 15 e 16 resumem os resultados das análises realizadas na ASC parcial para N-desmetil sildenafila com dose ajustada.

Tabela 14. Resumo da Análise Estatística da ASC Parcial do Produto de Teste A com Dose Ajustada (1 pulverização/10 mg) vs. Produto de referência (25 mg)

Produto de Teste A (1 pulverização; 10 mg) vs. Produto de referência D Médias Geométricas, Razão das Médias e Dados ln-transformados dos Intervalos de Confiança de 90% de N-desmetil sildenafila (Dose ajustada) N = 24
Parâmetro	Teste A	Referência D	% de Razão	IC de 90%
ASC0-1 (ng-h/ml)	4,58	10,54	43,51	(26,94, 70,28)
ASC0-4 (ng-h/ml)	42,21	48,57	86,90	(80,62, 93,66)
ASC0-12 (ng-h/ml)	70,95	76,21	93,10	(87,04, 99,57)
ASC0-24 (ng-h/ml)	**	**	**	**

** Não calculado devido ao BLQ no instante de 24 horas

Fonte: Tabela 4.2.1

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 81/89

71/76

Tabela 15. Resumo da Análise Estatística da ASC Parcial do Produto de Teste B com Dose Ajustada (2 pulverizações/20 mg) vs. Produto de referência (25 mg)

Produto de Teste B (2 pulverizações; 20 mg) vs. Produto de referência D Médias Geométricas, Razão das Médias e Dados ln-transformados dos Intervalos de Confiança de 90% de N-desmetil sildenafila (Dose ajustada) N = 23
Parâmetro	Teste B	Referência D	% de Razão	IC de 90%
ASC0-1 (ng-h/ml)	6,31	10,09	62,51	(38,65, 101,09)
ASCo-4 (ng-h/ml)	47,08	48,75	96,58	(89,56, 104,15)
ASC0-12 (ng-h/ml)	76,51	76,65	99,83	(93,31, 106,80)
ASC0-24 (ng-h/ml)	87,62	86,34	101,48	(82,89, 124,25)

Fonte: Tabela 4.2.2

Tabela 16. Resumo da Análise Estatística da ASC Parcial do Produto de Teste C com Dose Ajustada (3 pulverizações/30 mg) vs. Produto de referência (25 mg)

Produto de Teste C (3 pulverizações; 30 mg) vs. Produto de referência D Médias Geométricas, Razão das Médias e Dados ln-transformados dos Intervalos de Confiança de 90% de N-desmetil sildenafila (Dose ajustada) N = 24
Parâmetro	Teste C	Referência D	% de Razão	IC de 90%
ASC0-1 (ng-h/ml)	6,83	10,54	64,82	(40,13, 104,69)
ASCo-4 (ng-h/ml)	48,03	48,57	98,89	(91,75, 106,59)
ASC0-12 (ng-h/ml)	78,76	76,21	103,34	(96,62, 110,53)
ASC0-24 (ng-h/ml)	88,63	85,41	103,77	(84,75, 127,05)

Fonte: Tabela 4.2.3

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 82/89

72/76 [0247] Ao comparar as ASC0-1, ASC0-4, ASC0-12 e ASC0-24 parciais de N-desmetil sildenafila com dose ajustada para as doses de spray oral, os resultados estatísticos e farmacocinéticos para a N-desmetil sildenafila demonstraram que:

~ para 1 pulverização (dose de 10 mg), 2 pulverizações (dose de 20 mg) e 3 pulverizações (dose de 30 mg), os valores de ASC do metabólito, conforme calculado para 4 e 12 horas estavam, em geral, todos dentro dos critérios de IC de 90% de 80-125% e, portanto, foram considerados comparáveis ao produto de referência comprimido de 25 mg.

~ os valores obtidos para a ASC parcial calculada para a primeira hora demonstraram que, em geral, para todos os produtos de teste de spray oral, os valores para ASC0-1 foram significativamente menores do que os do produto comprimido de referência.

ASC Parcial da Razão metabólito/original (razão de Ndesmetil sildenafila/sildenafila) [0248] A Tabela 17 apresenta um resumo dos parâmetros farmacocinéticos da razão metabólito/original (N-desmetil sildenafila/sildenafila) para cada produto.

Tabela 17. Resumo dos Valores Estatísticos e de ASC

Parcial para a Razão Metabólito/Original (N-desmetil sildenafila/Sildenafila)

Parâmetro	Média aritmética (% CV)
Produto de Teste A (1 spray; 10 mg)	Produto de Teste B (2 sprays; 20 mg)	Produto de Teste C (3 sprays; 30 mg)	Produto de referência D (25 mg)
ASC0-1	0,19	0,22	0,24	0,36
	(70,09)	(52,90)	(46,41)	(56,31)
ASC0-4	0,21	0,22	0,24	0,28
	(43,62)	(37,91)	(36,00)	(45,49)

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 83/89

73/76

ASC0-12	0,26	0,27	0,28	0,32
	(40,54)	(37,03)	(34,57)	(44,25)
ASC 0-24	**(**)	**(**)	**(**)	**(**)

** Não calculado devido ao BLQ no instante de 24 horas

Fonte: Tabelas 5.1.1 - 5.1.4 [0249] As Tabelas 18, 19, e 20 resumem os resultados das análises realizadas nos parâmetros farmacocinéticos para a razão Ndesmetil sildenafila/sildenafila.

Tabela 18. Resumo da Análise Estatística da ASC Parcial da Razão M/P do Produto de Teste (1 pulverização; 10 mg) vs. Produto de referência (25 mg)

Produto de Teste A (1 pulverização; 10 mg) vs. Produto de referência D Médias Geométricas, Razão das Médias e Dados ln-transformados dos Intervalos de Confiança de 90% da Razão de N- desmetil sildenafila/Sildenafila N = 24
Parâmetro	Teste A	Referência D	% de Razão	IC de 90%
ASC0-1	0,15	0,31	47,79	(37,73, 60,52)
ASCo-4	0,19	0,25	77,29	(72,37, 82,54)
ASC0-12	0,23	0,29	80,47	(75,53, 85,72)
ASCo-24	**	**	**	**

** Não calculado devido ao BLQ no instante de 24 horas

Fonte: Tabela 5.2.1

Tabela 19. Resumo da Análise Estatística da ASC Parcial da Razão M/P do Produto de Teste (2 pulverizações; 20 mg) vs. Produto de referência (25 mg)

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 84/89

74/76

Produto de Teste B (2 pulverizações; 20 mg) vs. Produto de referência D Médias Geométricas, Razão das Médias e Dados ln-transformados dos Intervalos de Confiança de 90% da Razão de N-desmetil sildenafila/Sildenafila N = 23
Parâmetro	Teste A	Referência D	% de Razão	IC de 90%
ASC0-1	0,18	0,31	55,91	(44,07, 70,94)
ASC0-4	0,20	0,25	80,83	(75,65, 86,37)
ASCo-12	0,24	0,29	82,09	(77,01, 87,49)
ASCo-24	**	**	**	**

** Não calculado devido ao BLQ no instante de 24 horas

Fonte: Tabela 5.2.2

Tabela 20. Resumo da Análise Estatística da ASC Parcial da Razão M/P do Produto de Teste (3 pulverizações; 30 mg) vs. Produto de referência (25 mg)

Produto de Teste C (3 pulverizações; 30 mg) vs. Produto de referência D Médias Geométricas, Razão das Médias e Dados ln-transformados dos Intervalos de Confiança de 90% da Razão de N- desmetil sildenafila/Sildenafila N = 24
Parâmetro	Teste A	Referência D	% de Razão	IC de 90%
ASCo-1	0,21	0,31	66,71	(52,67, 84,48)
ASCo-4	0,22	0,25	87,99	(82,39, 93,97)
ASCo-12	0,26	0,29	90,58	(85,03, 96,49)
ASCo-24	**	**	**	**

** Não calculado devido ao BLQ no instante de 24 horas

Fonte: Tabela 5.2.3 [0250] Em geral, a formação do metabólito, conforme avaliado pela razão M/P para as doses de spray oral de 10, 20 e 30 mg,

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 85/89

75/76 demonstra que a diferença mais substancial foi observada para o intervalo de ASC (0-1). Estas diferenças também foram essencialmente independentes do Teste como dose (1 pulverização, 2 pulverizações e 3 pulverizações), uma vez que apenas mínimas diferenças foram observadas entre os números de pulverizações. Essencialmente, não houve diferença na razão M/P de ASC parcial observada para os intervalos de hora de ASC0-4 e ASC 0-12.

DISCUSSÃO [0251] A avaliação da ASC parcial indica que a diferença mais substancial entre a sildenafila spray oral e o comprimido de referência Viagra ocorre no intervalo de ASC (0-1). Não há, portanto, diferenças substanciais encontradas nos intervalos de ASC parciais 0-4, 0-12 e 0-24 entre o spray oral de teste e o comprimido de referência. Isto foi novamente demonstrado com a razão de metabólito/original, onde a diferença mais substancial é vista para o intervalo de ASC (0-1). Estas diferenças também foram essencialmente independentes da dose de spray oral de sildenafila (1 pulverização, 2 pulverizações e 3 pulverizações).

REFERÊNCIAS

- Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations. Center for Drug Evaluation and Research, Março de 2003.

- Chow, S.C. e J. P. Liu. Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies, Segunda Edição, Revista e Expandida. Nova Iorque: Marcei Dekker, Inc., 2000.

- Pharsight Corporation. Guia do Usuário WinNonlin®. Pharsight Corporation, 1998-2005. SAS Institute, Inc. SAS OnlineDoc®, Versão 9.1. Cary, NC: SAS Institute, Inc., 2002-2006.

- Pharmacokinetics of sildenafila after single oral doses in

Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 86/89

76/76 healthy male subjects: absolute bioavailability, food effects and dose proportionality. Donald J. Nichols, Gary J. Muirhead, Jane A. Harness Br. J. Clin Pharmaco, Vol 53 su- pp. páginas: 5S-12S, Fevereiro de 2002

Comparative human pharmacokinetics and metabolism of single-dose oral and intravenous sildenafila authors: Gary J. Muirhead, David J. Ranee, Br. J. Clin Pharmaco, Vol 53 supp. Páginas, 13S-20S, Março de 2002.

*** [0252] Tendo, assim, descrito detalhadamente as concretizações preferenciais da presente invenção, deve ser entendido que a invenção definida pelos parágrafos acima não deve ser limitada aos detalhes particulares estabelecidos na descrição acima, urna vez que muitas variações evidentes das mesmas são possíveis sem se afastar do espirito ou do escopo da presente invenção.

[0253] Os termos “incluem”, “inclui”, ou “incluindo” devem ser considerados como sendo acompanhados pelas palavras “sem limitação”, salvo indicação em contrário.

[0254] Cada patente, pedido de patente e publicação citada ou descrita no presente pedido é, por meio deste documento, incorporada por referência na sua totalidade, como se cada patente, pedido de patente ou publicação individual fosse especificamente e individualmente indicados como sendo incorporados por referência.

Claims (21)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. FORMULAÇÃO DE SPRAY ORAL BIODISPONÍVEL compreendendo base de sildenafil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente em quantidades de 6% a 14% p/v da dita formulação caracterizada pelo fato de o pH da formulação ser de 1,5 a 2,4 e em que dita formulação é administrada via transmucosa ou sob a língua.
2. 2. FORMULAÇÃO DE SPRAY ORAL BIODISPONÍVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a base de sildenafil estar presente a uma quantidade de 7 a 9% p/v da formulação.
3. 3. FORMULAÇÃO DE SPRAY ORAL BIODISPONÍVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o sal de sildenafil estar presente a uma quantidade de 10 a 12% p/v da formulação.
4. 4. FORMULAÇÃO DE SPRAY ORAL BIODISPONÍVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o sal de sildenafil ser citrato de sildenafil.
5. 5. FORMULAÇÃO DE SPRAY ORAL BIODISPONÍVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a formulação compreender adicionalmente um solvente polar.
6. 6. FORMULAÇÃO DE SPRAY ORAL BIODISPONÍVEL, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de o solvente polar compreender propilenoglicol e álcool etílico.
7. 7. FORMULAÇÃO DE SPRAY ORAL BIODISPONÍVEL, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de a proporção de propilenoglicol:álcool etílico ser de 70:30%, 65:35%, 60:40%, 55:45%, 50:50% ou 62,5:37,5% v/v.
8. 8. FORMULAÇÃO DE SPRAY ORAL BIODISPONÍVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a formulação compreender um ou mais agentes de ajuste de pH selecionados dentre a lista compreendendo: agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, ou combinação

   Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 9/89

   2/3 dos mesmos.
9. 9. FORMULAÇÃO DE SPRAY ORAL BIODISPONÍVEL, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de o agente acidificante ser HCl e/ou o agente alcalinizante ser NaOH.
10. 10. FORMULAÇÃO DE SPRAY ORAL BIODISPONÍVEL, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de o HCl estar presente a uma quantidade de 10% v/v da formulação e/ou o NaOH está presente em quantidade de 2,1% v/v da formulação.
11. 11. FORMULAÇÃO DE SPRAY ORAL BIODISPONÍVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a formulação compreender um ou mais excipientes, veículos farmacêuticamente aceitáveis, ou uma combinação dos mesmos.
12. 12. FORMULAÇÃO DE SPRAY ORAL BIODISPONÍVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a quantidade de sildenafil administrada por pulverização ser entre 10 mg e 30 mg.
13. 13. USO DA BASE DE SILDENAFIL, ou de um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo presente em quantidade de 6% a 14% p/v da formulação, para preparar um medicamento com formulação oral biodisponível em spray para o tratamento da disfunção erétil, caracterizado pelo fato de o pH do medicamento com formulação oral em spray ser de 1,5 a 2,4 e em que sildenafil é administrado via transmucosa, através da cavidade bucal ou sob a língua.
14. 14. USO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de a formulação compreender adicionalmente um solvente polar.
15. 15. USO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de o solvente polar compreender propilenoglicol e álcool etílico.
16. 16. USO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de a proporção propilenoglicol:álcool etílico ser 70:30%, 65:35%, 60:40%, 55:45%, 50:50% ou 62,5:37,5% v/v.

    Petição 870190129686, de 07/12/2019, pág. 10/89

    3/3
17. 17. USO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de a formulação compreender um ou mais agentes ajustadores de pH selecionados dentre lista compreendendo: agentes acidificantes, agentes alcalinizantes ou combinação dos mesmos.
18. 18. USO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de o agente acidificante ser HCl e/ou o agente alcalinizante ser NaOH.
19. 19. USO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de o HCl estar presente em quantidade de 10% v/v da formulação e/ou o NaOH estar presente em uma quantidade de 2,1% v/v da formulação.
20. 20. USO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de a formulação compreender um ou mais excipientes, veículos farmacêuticamente aceitáveis ou combinação dos mesmos.
21. 21. USO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de a quantidade de sildenafil contida em cada spray estar entre 3 mg e 25 mg.