CN110812350A - 用于快速缓解帕金森病的左旋多巴制剂 - Google Patents

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Abstract

本申请的发明名称为用于快速缓解帕金森病的左旋多巴制剂。本发明提供为帕金森病患者的运动波动提供快速缓解的方法。本发明的方法包括通过吸入来肺部施用治疗有效浓度的左旋多巴，使得与吸入所述左旋多巴前所述患者血浆中的左旋多巴浓度相比，所述患者的血浆左旋多巴浓度在吸入后10分钟或更少时间内增加了至少约200ng/ml，并且其中所述患者的血浆浓度在吸入后至少15分钟的时间段内保持增加至少约200ng/ml。本发明的方法尤其适用于治疗由患者的左旋多巴血浆水平控制较差造成的运动波动。

Description

用于快速缓解帕金森病的左旋多巴制剂
本申请为申请日是2013年10月21日、申请号是201380067424.3 (PCT/US2013/065838)、发明名称为“用于快速缓解帕金森病的左旋 多巴制剂”的中国申请的分案申请。
相关申请
本申请要求2012年10月22日提交的美国临时申请号 61/716,740、2013年4月18日提交的美国临时申请号61/813,605和 2013年4月19日提交的美国临时申请号61/813,725的权益。上述申 请完整教导以引用的方式并入本文。
发明背景
帕金森病的神经病理学特征是基底核中多巴胺神经元的变性并 且神经病学特征是衰弱震颤、运动迟缓和平衡问题。据估算，超过一 百万的人患有帕金森病。几乎所有患者接受通常与多巴脱羧酶抑制剂 卡比多巴结合的多巴胺前体左旋多巴或“L-多巴”。L-多巴在帕金森 病的早期阶段，充分控制该疾病的症状。然而，在疾病的过程中，在 一段时间后(可从若干月至若干年变化)它趋于变得不那么有效。
L-多巴有效性递减的一个实例为在经受治疗的受试者中，运动波 动的发展。“运动波动”意指受试者开始显示出对多巴胺替代疗法的 可变的反应，使得在某些时间段内，治疗剂表现出良好的功效，而在 其它时间段，药剂看起来几乎没有效果。运动波动可显示为功效的‘减 退(wearing-off)’，L-多巴治疗的功效持续不如初始所观察到的持久， 并且患者经受移动性波动不能的‘开通-关闭’症状随之发生。逐渐 地，在一段时间后，L-多巴的功效(也称为“开通时间(on-time)”)可 降低至多巴胺能治疗的有效性变得被严重限制的程度。
据信，L-多巴在帕金森病患者中变化的效果至少部分地涉及L- 多巴的血浆半衰期，所述血浆半衰期趋于非常短，在1至3小时的范 围内，即使当与卡比多巴共同施用时。在疾病的早期阶段，此因素被 靶向纹状体神经元的多巴胺存储容量减轻。L-多巴被神经元占据并且 存储，并且随时间推移释放。但是，随着疾病发展，多巴胺能神经元 变性，导致多巴胺储存容量降低。
相应地，L-多巴的积极效果变得与L-多巴的血浆水平的波动越来 越相关。此外，患者易于发生涉及胃排空和L-多巴的不良肠摄取的 问题。左旋多巴的不稳定的胃排空对移动性的随机波动有贡献。当血 浆水平下降至所谓的动力障碍，在施用L-多巴后，血浆水平暂时上 升过高时，患者表现出在帕金森病的症状中越来越明显的波动，在回 归到经典帕金森病的症状中变动。
仍存在对提供帕金森患者中运动波动的快速缓解的需要，其中效 果在临床上有意义的一段时间内发生并且其中所述效果允许患者有 足够的反应时间。
发明概述
本发明提供了提供帕金森患者中运动波动的快速缓解，同时也提 供了延长的效果的持续时间的方法。本发明的方法包括通过吸入来肺 部施用治疗有效浓度的左旋多巴，使得与吸入左旋多巴前患者血浆中 的左旋多巴浓度相比，患者的血浆中左旋多巴浓度在吸入后10分钟 或更少时间内增加至少约200ng/ml，并且其中患者的血浆浓度在吸入 后至少15分钟的时间段内，保持增加至少约200ng/ml。本发明的方 法尤其适用于治疗由患者的左旋多巴血浆水平控制较差造成的运动 波动。
附图简述
图1：在90/8/2吸入和口服左旋多巴施用后，平均血浆左旋多巴 浓度对时间数据。
图2：在吸入90/8/2后的平均血浆左旋多巴浓度对时间数据与口 服施用的比较。
图3：在进食和禁食条件下吸入50mg 90/8/2或口服施用100mg 的左旋多巴(CD/LD25/100mg)后，单个受试者中的血浆左旋多巴浓 度。
图4：左旋多巴AUC0-∞对90/8/2细小颗粒剂量。
图5：左旋多巴Cmax对90/8/2细小颗粒剂量。
图6：平均血浆浓度的药代动力学建模。符号代表观察到的平均 浓度并且线代表模型预测的浓度。
图7：具有和不具有卡比多巴(CD)预治疗的平均左旋多巴血浆浓 度。
图8：将患者的血浆左旋多巴浓度与UPDRS评分相比较。
图9：方案1。
发明详述
定义
半衰期时间(T1/2)为药物的浓度(C)在体液或组织内达到浓度C/2 的时间。
“CmaxPul”意指在肺部递送后所测量的观察到的最大血浆浓度 (Cmax)。“Cmaxoral”意指在口服递送后所测量的观察到的最大血浆浓 度。
曲线下面积AUC对应于在给定时间间隔内血浆浓度的积分。 AUC以质量(mg、g)×升-1×小时的单位表示，并且为药物的生物利 用度的量度。
“AUCPul”意指在肺部递送后所测量的血浆浓度对时间曲线下面 积(AUC)。“AUCoral”意指在口服递送后所测量的血浆浓度对时间曲 线下面积(AUC)。
以％CV表达的术语“变异系数”(CV)被定义为标准偏差σ与平均 μ的比率：
Cv＝σ/μ
如本文所用的短语“标称剂量”或“标称粉末剂量”意指存在于 被包含在贮器中的颗粒的总质量中的左旋多巴的百分比并且代表可 用于施用至患者的左旋多巴的最大量。
细小颗粒部分”或“FPF”对应于存在于贮器中颗粒的质量中具 有小于5.6μm的空气动力学直径的颗粒的百分比。
如本文所用的术语“细小颗粒剂量”被定义为乘以FPF的标称 剂量。
缩写表
Figure BDA0002235278000000041
Figure BDA0002235278000000051
本发明的特征和其它细节现将在权利要求中更具体地描述并且 指出。应当理解本发明的具体实施方案以例证的方式示出并且不为本 发明的限制。在不脱离本发明的范围的情况下，本发明的主要特征可 在各种实施方案中使用。除非上下文另外清楚地规定，否则如本文和 所附权利要求中所用，单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”以及 “所述(the)”包括复数指代物。
根据本发明，如本文所用的术语“左旋多巴的剂量”意指呈适用 于通过吸入递送至患者的剂型的包含一定量左旋多巴的制剂。在一个 实施方案中，根据本发明的左旋多巴的剂量包括含有左旋多巴的颗 粒。用于将左旋多巴递送至呼吸系统的颗粒和方法描述于例如美国专 利号:6,514,482和美国专利再颁发号RE43711中，所述专利的内容全 文以引用方式并入本文中。颗粒优选地为干粉形式并且通过细小颗粒 部分(FPF)、几何和空气动力学尺寸并且通过如下所述的其它特性来 表征。
使用级联撞击器的重量分析法为测量尘埃颗粒的尺寸分布的方 法。安得森级联撞击器(ACI)为基于空气动力学尺寸，可将气溶胶分 离为九种不同级分的八级撞击器。每级的尺寸截断取决于ACI所操 作的流速。优选地，ACI在60L/min校准。
在一个实施方案中，两级塌缩的ACI被用于颗粒优化。两级塌 缩的ACI由八级ACI的0级、2级和F级构成，并且允许收集两种 独立的粉末级分。在每级处，气溶胶流穿过喷嘴并且撞击在表面上。 气溶胶中具有足够大的惯性的颗粒将撞击在板上。不具有足够惯性以撞击在板上的较小的颗粒将保留在气溶胶流中并且被带入下一级。
校准ACI，使得在第一级上收集的粉末的部分被称为细小颗粒部 分FPF(5.6)。此FPF对应于具有小于5.6μm的空气动力学直径的颗 粒的百分比。穿过ACI的第一级并且沉积在收集过滤器上的粉末的 部分被称为FPF(3.4)。这对应于具有小于3.4μm的空气动力学直径 的颗粒的百分比。
FPF(5.6)部分已表现出与沉积在患者的肺中粉末的部分相关联， 而FPF(3.4)已表现出与到达患者肺的深部中粉末的部分相关联。
本发明的颗粒的至少50％的FPF小于约5.6μm。例如，但不限 于，颗粒的至少60％、或70％、或80％、或90％的FPF小于约5.6μm。
用于测量尘埃颗粒的尺寸分布的另一种方法为多级液体采样器(MSLI)。多级液体采样器(MSLI)与安得森级联撞击器(ACI)以同样的 原理操作，但是在MSLI中为五级而不是八级。此外，每个MSLI级 包括甲醇润湿的玻璃料，而不是每个级包括实心板。使用润湿的级以 防止反弹和二次夹带，这可在使用ACI中发生。使用MSLI提供粉末 的流速依赖型的指示。这可通过操作30、60和90L/min的MSLI并 且测量1级和收集过滤器上收集的粉末的部分来完成。如果每个级上 的部分在跨不同流速上保持相对恒定，那么认为粉末接近流速非依赖 型。
本发明的颗粒具有少于约0.4g/cm3的振实密度。在本文中，具 有少于约0.4g/cm3的振实密度的颗粒被称为“空气动力学上的轻颗 粒”。例如，颗粒具有少于约0.3g/cm3的振实密度，或少于约0.2g/cm3的振实密度、少于约0.1g/cm3的振实密度。振实密度可使用本领域的 技术人员已知的仪器，诸如双平台微处理器控制的振实密度测试仪 (Dual PlatformMicroprocessor Controlled Tap Density Tester)(Vankel, NC)或GEOPYCTM仪器(Micrometrics Instrument Corp.,Norcross,GA 30093)来测量。振实密度为外壳质量密度的标准量度。振实密度可通 过使用USP堆密度和振实密度，美国药典公约，Rockville，MD，第 十次增补，4950-4951,1999中的方法来测定。有助于低振实密度的特 征包括不规则的表面纹理和多孔结构。
各向同性颗粒的外壳质量密度被定义为颗粒的质量除以颗粒可 被包封在其内的最小球体外壳体积。在本发明的一个实施方案中，颗 粒具有少于约0.4g/cm3的外壳质量密度。
本发明的颗粒具有优选的尺寸，例如至少约1微米(μm)的体积中 值几何直径(VMGD)。在一个实施方案中，VMGD为约1μm至30μm， 或被约1μm至30μm涵盖的任何子范围，例如但不限于约5μm至 约30μm、或约10μm至30μm。例如，颗粒具有约1μm至10μm、 或约3μm至7μm、或约5μm至15μm、或约9μm至约30μm范围 内的VMGD。颗粒具有至少1μm，例如5μm或接近或大于约10μm 的中值直径、质量中值直径(MMD)、质量中值外壳直径(MMED)或质 量中值几何直径(MMGD)。例如，颗粒具有大于约1μm的MMGD， 并且在约30μm的范围内，或为被约1μm至30μm涵盖的任何子范 围，例如但不限于约5μm至30μm、或约10μm至约30μm。
喷雾干燥的颗粒的直径，例如VMGD，可使用激光衍射仪(例如 由Sympatec，Princeton，NJ制造的Helos)来测量。用于测量粒径的 其它仪器在本领域中为人们所熟知。样品中颗粒的直径将根据诸如颗 粒组成和合成方法等因素而变化。样品中颗粒的尺寸的分布可选择为 允许在呼吸道内到靶向部位的最佳沉积。
空气动力学轻粒子优选地具有的“质量中值空气动力学直径” (MMAD)，在本文中也被称为“空气动力学直径”在约1μm和约5μm 之间，或被约1μm至约5μm涵盖的任何子范围。例如，MMAD在 约1μm和约3μm之间，或者MMAD在约3μm和约5μm之间。
实验性地，空气动力学直径可通过重力沉降法测定，由此使用颗 粒的集合体沉降一定的距离的时间直接推断颗粒的空气动力学直径。 用于测量质量中值空气动力学直径(MMAD)的间接方法为多级液体 采样器(MSLI)。
空气动力学直径daer可从以下公式直接估算：
daer＝dg√ρtap
其中dg为几何直径，例如MMGD，并且ρ为粉末密度。
具有少于约0.4g/cm3的振实密度，少于约1μm的中值直径(例如 少于约5μm)和在约1μm和约5μm之间，优选地在约1μm和约3μm 之间的空气动力学直径的颗粒更能够在口咽区域惯性逃逸且重力沉 积，并且靶向气道，尤其靶向肺的深部。较大、较多孔的颗粒的使用是有利的，因为它们比较小、较稠密的气溶胶颗粒(诸如当前用于吸 入治疗的那些颗粒)能够更有效地雾化。
在与较小、相对稠密的颗粒的比较中，优选地具有至少约5μm 的中值直径的较大的空气动力学轻的颗粒由于吞噬细胞胞质腔对颗 粒的尺寸排阻，还可能更成功地避开肺泡巨噬细胞的噬菌细胞吞噬和 肺部的清除。因为颗粒直径增加超出约3μm，小泡的巨噬细胞对颗 粒的吞噬作用急剧减弱。Kawaguchi,H.,等Biomaterials，7:61-66 (1986)；Krenis,L.J.和Strauss,B.,Proc.Soc.Exp.Med.,107:748-750 (1961)；以及Rudt,S.和Muller,R.H.,J.Contr.Rel.,22:263-272(1992)。 对于统计学上各向同性的形状的颗粒(诸如具有粗糙表面的球体)，颗 粒外壳体积约等同巨噬细胞内完整的颗粒吞噬作用所需要的胞质腔 的体积。
颗粒可用适当的材料制作，可制作具有用于局部递送至呼吸道中 选定的区域诸如肺的深部或气道的上部或中部的表面粗糙度、直径和 振实密度。例如，较高的密度或较大的颗粒可用于气道的上部递送， 或可在一次施用中，施用具有相同或不同的治疗剂的样品中不同尺寸 的颗粒的混合物以靶向肺部的不同区域。具有约3μm至约5μm的空 气动力学直径的颗粒对递送至气道的中部和上部是优选的。具有约 1μm至约3μm的空气动力学直径的颗粒对递送至肺的深部是优选的。
气溶胶的惯性撞击和重量沉降是在正常呼吸状态下，气道和肺的 腺泡中的主要沉积机制。Edwards,D.A.,J.Aerosol Sci.,26:293-317 (1995)。两种沉积机制的重要性与气溶胶的质量，并且不与颗粒(或外 壳)体积成比例增加。因为气溶胶在肺中沉积的部位由气溶胶的质量 决定(至少对于平均空气动力学直径大于约1μm的颗粒)，故通过增 加颗粒表面不平度和颗粒孔隙率减小振实密度以允许较大的颗粒外 壳体积至肺中的递送，所有其它物理参数相同。
与实际外壳球体直径相比，低振实密度颗粒具有小的空气动力学 直径。通过简化公式，空气动力学直径daer与外壳球体直径d相关 (Gonda,I.,"Physico-chemicalprinciples in aerosol delivery"，于Topics in Pharmaceutical Sciences 1991(D.J.A.Crommelin和K.K.Midha编)中， 第95-117页，Stuttgart:Medpharm ScientificPublishers,1992))：
daer＝d√ρ
其中外壳质量密度的单位为g/cm3。
人类肺中的肺泡区域中单分散气溶胶颗粒的最高沉积(～60％)发 生在约daer＝3μm的空气动力学直径的情况下。Heyder,J.等，J.Aerosol Sci.,17:811-825(1986)。由于它们较小的外壳质量密度，将表现出最 高肺深部沉积的包含单分散的吸入粉末的空气动力学轻颗粒的实际 直径d为：
d＝3/√ρμm(其中ρ_<1g/cm3)；
其中d总大于3μm。例如，显示外壳质量密度μ＝0.1g/cm3的空 气动力学轻颗粒将表现出具有外壳直径大至9.5μm的颗粒的最高沉 积。增加的粒度减弱了颗粒间粘附力。Visser,J.,Powder Technology,58: 1-10。因此，对于低外壳质量密度的颗粒，除了对较低的噬菌细胞的 损耗有所贡献，大的粒度增加了至肺深部的雾化的效率。
可计算空气动力学直径以在肺内提供最高的沉积。通过使用然后 受到吞噬作用，直径少于约5微米，优选约1和约3微米之间的非常 小的颗粒，实现先前所述。选自具有较大直径，但足够轻(由此特征 “空气动力学轻”)的颗粒，产生到肺的相同的递送，但是较大尺寸 的颗粒不被吞噬。通过使用相对于具有光滑表面的那些颗粒，具有粗 糙或不平的表面的颗粒，可实现具有改善的递送。
在本发明的另一个实施方案中，颗粒具有少于约0.4g/cm3的外 壳质量密度，本文中也被称为“质量密度”。在一些实施方案中，颗 粒密度为约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、 少于0.1，0.02至0.05，0.02至0.06g/cm3。质量密度以及质量密度、平均直径与空气动力学直径之间的关系在2001年7月3日颁予 Edwards等人的美国专利号6,254,854中有所描述，所述专利全文以 引用方式并入本文。
可通过包括但不限于喷雾干燥的若干方法生产具有上述组成和 空气动力学特性的颗粒。一般来讲，喷雾干燥技术在例如由K.Masters 在"Spray Drying Handbook",JohnWiley&Sons,New York,1984中有 所描述。
如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指需要实现所 需效果或功效的量。药物的实际有效量可根据所使用的具体的药物或 其组合、特定配制组成、施用模式以及患者的年龄、体重、病状和所 治疗发作的严重程度而变化。在多巴胺前体、激动剂或其组合的情况 下，它是降低需要治疗的帕金森病症状的量。特定患者的剂量在本文 中有所描述，并且可通过本领域普通技术人员使用常规考虑(例如， 借助于适当的常规药理方案)确定。
可通过诸如本领域中已知手段将颗粒施用至呼吸系统。例如，从 吸入装置诸如干粉吸入器(DPI)递送颗粒。也可使用定量喷雾器 (MDI)、喷雾器或滴注技术。
在一个实施方案中，通过描述于名称为“High Efficient Delivery of a LargeTherapeutic Mass Aerosol”的美国专利6,858,199和名称为 Highly EfficientDelivery of a Large Therapeutic Mass Aerosol”的美国 专利7,556,798中的方法来进行颗粒到肺部系统的递送。这些专利的 全部内容均以引用的方式并入本文。如本文所公开，颗粒被保持在、 包含在、存储在或包封在贮器中。贮器，例如胶囊或泡罩具有至少约0.37cm3的体积并且可具有适用于干粉吸入器中的设计。也可使用具 有至少约0.48cm3、0.67cm3或0.95cm3的体积的更大的贮器。如本 文所用，术语“贮器”包括但不限于例如胶囊、泡罩、被膜覆盖的容 器井、腔室以及本领域技术人员已知的吸入装置中存储颗粒、粉末或可吸入组合物的其它合适的部件。在一个实施方案中，贮器为胶囊， 例如指定具有特定胶囊尺寸，诸如2、1、0,00或000的胶囊。合适 的胶囊可例如从Shionogi(Rockville,MD)获得。在一个实施方案中， 胶囊壳可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在另一个实施方案中，胶 囊壳可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)和二氧化钛。泡罩可例如从 Hueck Foils(Wall,NJ)获得。本领域的技术人员对其适用于本发明的 其它贮器及其它体积已知。
在一个实施方案中，本发明提供了在少数步骤中将L-多巴施用 至肺部系统，并且优选地在单个呼吸启动的步骤中。在一个实施方案 中，将存储于吸入器贮器中的颗粒的质量的至少50％在单个呼吸启动 的步骤中递送至受试者的呼吸系统。在一个实施方案中，将存储于吸 入器贮器中的颗粒的质量的至少60％、优选至少70％并且优选至少 80％在单个呼吸启动的步骤中递送至受试者的呼吸系统。在另一个实 施方案中，通过在单次呼吸中施用包封在贮器中的颗粒，至少1至 80毫克的L-多巴被递送至受试者的呼吸道。优选地，至少10 15、20、 25、30、35、40、50、60、75和80毫克也可优选地被递送。
通过使用以相对低的能量，诸如以通常由受试者的吸入所提供的 能量分散的颗粒来增强单个呼吸启动的步骤中颗粒至肺部系统的递 送。此类能量在本文中被称作“低”。如本文所用，“低能量施用”是 指其中所施加以分散和/或吸入颗粒的能量通常在由受试者在吸入期 间所提供的范围内的施用。
本发明还涉及用于有效地将粉末颗粒递送至肺部系统的方法。例 如但不限于，实际递送了标称粉末剂量的至少约60％、优选地至少约 70％或优选地至少约80％。
在一个实施方案中，本发明中使用的组合物包含适用于肺部递送 的包含约60-99重量％(干重)的左旋多巴的颗粒诸如干粉颗粒。特别 优选地的为包含约75重量％或更多的左旋多巴且甚至更优选地包含 约90重量％或更多的左旋多巴的颗粒。颗粒可完全由L-多巴组成或 还可包括一种或多种另外的组分。此类合适的另外的组分的实例包括 但不限于磷脂、氨基酸、糖和盐。磷脂的特定实例包括但不限于磷脂 酰胆碱类二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺 (DPPE)、二硬脂酸磷脂胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)或 其任何组合。存在于本发明的颗粒中的磷脂(例如DPPC)的量通常少 于10重量％。
盐包括少量的强电解质盐，诸如但不限于氯化钠(NaCl)。可使用 的其它盐包括柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸钠、氟化钠、硫酸钠和碳酸钙。 通常，存在于颗粒中的盐的量少于10重量％，例如少于5重量％。
在一个优选的实施方案中，适用于通过吸入肺部递送至患者的左 旋多巴的制剂包含90重量％的左旋多巴、8重量％的二棕榈酰磷脂酰 胆碱(DPPC)和2重量％的氯化钠并且在本文中被称为“90/8/2”。
在一个实施方案中，本发明的方法提供快速缓解帕金森病患者的 运动波动的方法。本发明的方法尤其适用于治疗由患者的左旋多巴血 浆水平控制较差造成的运动波动。
在一个实施方案中，本发明的方法包括通过吸入来肺部施用治疗 有效浓度的左旋多巴，使得与吸入左旋多巴前患者血浆中的左旋多巴 浓度相比，患者的血浆中左旋多巴浓度在吸入后10分钟或更少时间 内增加了至少约200ng/ml，并且其中患者的血浆浓度在吸入后至少 15分钟的时间段内，保持增加至少约200ng/ml。
在一个实施方案中，在施用后至少约20分钟的时间段，患者的 血浆左旋多巴浓度保持至少约200ng/ml的增加。在一个实施方案中， 在施用后至少约30分钟的时间段，患者的血浆左旋多巴浓度保持所 述至少约200ng/ml的增加。在一个实施方案中，在施用后至少约60 分钟的时间段，患者的血浆左旋多巴浓度保持至少约200ng/ml的所 述增加。在其它实施方案中，所述增加大于200ng/ml、200至500ng/ml、 300至400ng/ml或250至450ng/ml。在一个实施方案中，在10分钟 内，患者的血浆左旋多巴浓度增加不超过约1000ng/ml。
在一个实施方案中，本发明的方法提供了帕金森患者中运动波动 的快速缓解，所述方法包括通过吸入将约20mg至约75mg的左旋多 巴施用至患者，其中患者在所述吸入的10分钟内得到运动波动的直 接缓解，并且其中患者维持所述缓解达至少30分钟的时间段。
根据本发明的方法中的任一种，在通过吸入施用左旋多巴的剂量 后约10分钟，与在通过吸入施用左旋多巴前患者的血浆左旋多巴浓 度比，每施用4mg的左旋多巴，患者血浆中左旋多巴曲线下面积(AUC) 增加至少约1000ng-min/ml。在一个实施方案中，在通过吸入施用左 旋多巴的剂量后约10分钟，与在通过吸入施用左旋多巴前患者的血 浆左旋多巴浓度比，每施用4mg的左旋多巴，血浆中所述左旋多巴 的AUC增加至少约1000-1500ng-min/ml。
根据本发明的任何方法，与通过吸入施用左旋多巴前患者的血浆 左旋多巴浓度相比，在通过吸入施用一剂量的左旋多巴约10分钟内， 每递送10mg的左旋多巴，患者的血浆左旋多巴浓度增加至少约 175ng/ml，其中所述患者的血浆左旋多巴浓度在施用后至少约15分 钟，优选约20分钟，优选约25分钟，优选约30分钟，优选约45分 钟或优选约60分钟的时间段，维持至少约175ng/ml的所述增加。
在一个实施方案中，本发明提供了一种为帕金森病患者中运动波 动提供快速缓解的方法，所述方法包括通过吸入将约20mg至约75mg 的左旋多巴施用至患者，其中CmaxPul/AUCPul除以CmaxOral/AUCOral大于1，其中口服给药的左旋多巴的剂量与通过肺部递送给药的剂量 相对相同。
在一个实施方案中，本发明提供了一种为帕金森病患者中运动波 动提供快速缓解的方法，所述方法包括通过吸入施用一个或多个剂量 的左旋多巴，其中T1/2/Tmax的比率小于1/2并且优选地小于1/5。
在一个实施方案中，用于本发明的方法中的任一个的剂量包含约 10mg至约75mg递送至患者的左旋多巴。在一个实施方案中，剂量 包含约12mg至约35mg的左旋多巴。在一个实施方案中，左旋多巴 的剂量包含至少约10mg的左旋多巴，优选至少约25mg的左旋多巴， 优选至少约35mg的左旋多巴，优选至少约50mg的左旋多巴以及优 选至少约75mg的左旋多巴。
在一个实施方案中，在吸入一个或多个胶囊后，递送至肺部系统 的左旋多巴的量为约25至约60mg的左旋多巴。在另一个实施方案 中，在吸入一个或多个胶囊后，递送至肺部系统的左旋多巴的量为约 35至55mg、约30至50mg、约40至50mg、约45至55mg。
在一些实施方案中，在吸入一个胶囊的左旋多巴中的粉末后，发 生左旋多巴的快速运动缓解或血浆增加。在其它实施方案中，在吸入 两个、三个、四个或五个胶囊中的粉末后，发生左旋多巴的快速运动 缓解或血浆增加。
在一个实施方案中，用于本发明的方法中任一个的剂量含有盐。 在一个实施方案中，剂量含有磷脂。
在一个实施方案中，本发明的方法中任一个还包括将多巴脱羧酶 抑制剂共施用至患者。在一个实施方案中，将多巴脱羧酶抑制剂在通 过吸入施用左旋多巴之前、同时或之后施用至患者。
在一个实施方案中，本发明的方法中任一个还包括将口服剂量的 左旋多巴施用至所述患者。
在一个实施方案中，本发明的方法中任一个包括将运动波动的缓 解维持至少2小时，优选至少3小时，优选至少4小时，优选至少5 小时以及更优选至少6小时或更久。
在一个实施方案中，根据本发明的方法中任一个治疗的帕金森病 患者为2级、3级或4级帕金森病患者。
根据本发明的方法中任一个，左旋多巴的剂量不受中枢神经系统 食物效应的影响。
在一个优选的实施方案中，用于本发明的方法中任一个的左旋多 巴的剂量包含90重量％的左旋多巴、8重量％的二棕榈酰磷脂酰胆碱 (DPPC)和2重量％的氯化钠。
可提供施用多于一种多巴胺前体、多巴脱羧酶抑制剂或其组合 (包括但不限于L-多巴、卡比多巴、阿朴吗啡和苄丝肼)，根据本发明 同时或按时间依序通过吸入施用左旋多巴。在一个实施方案中，多于 一种多巴胺前体或多巴脱羧酶抑制剂的施用可通过肌内、皮下、口服 和其它施用途径施用。在一个实施方案中，这些其它药剂还可通过肺 部系统共同施用。这些化合物或组合物可在通过吸入施用左旋多巴之 前、之后或同时施用，并且当结合根据本文所述的方法通过吸入的左 旋多巴的施用使用时，被认为是“共施用”。
在一个实施方案中，患者不需要多巴脱羧酶抑制剂的共同施用， 或者允许较低或较少频率的剂量的多巴脱羧酶抑制剂。在另一个实施 方案中，与口服接受L-多巴的患者相比，患者不需要卡比多巴的共 同施用，或者允许较低或较少频率的剂量的卡比多巴。在另一个实施 方案中，与口服接受L-多巴的患者相比，患者不需要苄丝肼的共同 施用，或者允许较低或较少频率的剂量的苄丝肼。在一个实施方案中， 通过肺部途径施用的左旋多巴和通过口服途径施用的左旋多巴之间 对卡比多巴的依赖之间的关系为：
Figure BDA0002235278000000161
其中“w/o CD”意指不具有卡比多巴，“w/CD”意指具有卡比 多巴，“INN”是指肺部途径，并且口服是指至患者的左旋多巴递送 的口服途径。
在一个实施方案中，需要精确剂量的左旋多巴开启患者。例如， 在一个实施方案中，左旋多巴的剂量必须将患者的血浆左旋多巴浓度 增加约200ng/ml和500ng/ml之间。有趣地是，左旋多巴浓度的这种 小的增加适用于宽泛的患者给药计划表的范围。可需要使1500-2000ng/ml的左旋多巴的血浆水平为“开通”的患者可被血浆中 200-500ng/ml的左旋多巴开启，而需要使500-1000ng/ml的左旋多巴 的血浆水平为“开通”的患者可被血浆中200-500ng/ml的左旋多巴 开启。更具体地，通过将患者血浆浓度增加200-400ng/ml、 250-450ng/ml、300-400ng/ml或约375-425ng/ml可开启患者。
将患者血浆浓度增加200-500ng/ml可通过多种方式完成。患者 可口服、通过肺部途径或经肠胃外给予左旋多巴。如果通过肺部途径 给药，可向患者提供25-50mg剂量的左旋多巴至患者的肺部系统。在 一个实施方案中，向患者肺部系统提供的剂量可为25-35mg、27-32mg、28-32mg、29-31mg或约30mg。将剂量提供至患者肺部系 统可以多种方式完成。在一个实施方案中，胶囊含有35-40mg的左旋 多巴粉末、所述胶囊将胶囊中粉末的40-60％提供至患者的肺部系统 并且所述粉末包含75-98％的左旋多巴。
以下实施例旨在说明本发明，而不能认为是对其范围的限制。
实施例1
概述
提供90/8/2干粉状左旋多巴制剂，以在施用90/8/2肺部左旋多巴 粉末后，评估与成年健康志愿者中口服左旋多巴的安全性、耐受性和 左旋多巴药代动力学(PK)。这些实例中所述的肺部左旋多巴粉末由 90％左旋多巴颗粒、8％二棕榈酰磷脂酰胆碱和2％氯化钠组成(均以干 重计)并且在本文中被称为“90/8/2”。此数据提供在单次吸入90/8/2 的剂量后左旋多巴的PK说明、与在禁食和进食条件下口服施用左旋 多巴(LD)的对比，以及在使用和不使用卡比多巴(CD)预治疗的情况下PK的对比。这是健康成年男性和女性受试者中的两部分研究中，如 下：A部分-与口服左旋多巴相比，剂量递增环节；和B部分-90/8/2 加上或减去卡比多巴预治疗环节。
A部分是开放标签、3周期交叉、单剂量上升研究。每个受试者 在一个疗程中在进食或禁食状态下接受单个口服剂量的CD/LD (25/100mg)并且在两个不同的治疗疗程中以单剂量上升接受两种不 同吸入剂量的90/8/2(10和30mg或20和50mg左旋多巴细小颗粒剂量(FPD)。招募两组受试者，每组九个。
B部分是一个开放标签、随机、两个周期，周期平衡交叉研究。 八个受试者在使用和不使用CD预治疗的情况下，施用单个90/8/2吸 入剂量(40mg左旋多巴FPD)后，进行安全性、耐受性和左旋多巴PK 的评估。
24小时后收集血液样品并且通过Simbec Research公司(UK)，使 用具有9.84ng/ml定量下限，经过验证的液相色谱-串联质谱仪 (LC-MS-MS)试验测定血浆左旋多巴浓度。使用非房室分析方法，之 后通过使用具有滞后时间的双房室模型的PK建模进行药代动力学分 析。通过吸入以10至50mg左旋多巴FPD的剂量施用的90/8/2快速 产生与剂量成比例的血浆左旋多巴浓度的增加，在20至50mg的细 小颗粒剂量在健康成人中后，在5至10分钟内达到潜在治疗相关的 水平。
在吸入90/8/2后，左旋多巴血浆浓度比之后禁食条件下口服施用 的那些增加得快，并且比在进食条件下的那些快得多。药剂施用后前 十分钟内的暴露，其表示为血浆浓度对时间曲线下部分面积即0到 10分钟的AUC(AUC0-10m)和给药后前10分钟内所观察到的最大血浆 浓度(Cmax,10m)，显示在90/8/2吸入后，与口服施用相比，更早全身暴 露。
与口服施用相比，受试者至受试者血浆浓度的可变性被吸入大大 降低，并且预期发生在肺部施用中。所述分析还表明与进食状态相比， 在禁食状态下口服施用导致更快的吸收，但仍远低于之后的吸入。药 代动力学建模表明，与90/8/2吸入后少于0.5分钟的滞后时间比，在 进食或禁食状态下，口服施用后为约9至10分钟的滞后时间。此外， 与口服施用比，在吸入后吸收半衰期更短。
在90/8/2吸入后，全身左旋多巴暴露与所施用的90/8/2剂量成比 例。剂量标准化Cmax和AUC在所施用的90/8/2剂量上非常相似。吸 入后的剂量标准化(基于所估算的细小颗粒剂量)暴露与口服施用相 比大于基于AUC的1.3至1.6倍，并且大于基于Cmax的1.6至2.9倍。 如文献中所描述的，在口服施用后，在进食的受试者中观察到Cmax相当大的减少和Tmax相当大的延长，但是，在进食和禁食的受试者之 间，AUC是相似的。
研究的B部分中的血浆浓度表现出达到潜在治疗水平的血浆浓 度的快速吸收，在B部分中以交叉设计在使用或未使用卡比多巴预 治疗的情况下吸入40mg 90/8/2的细小颗粒剂量。在未用CD预治疗 的情况下，血浆左旋多巴清除清除率约快四倍。相应地，在未用CD预治疗的情况下，Cmax和AUC较低，并且Tmax和T1/2稍短。此研究 的主要发现为：
·吸入90/8/2使得血浆左旋多巴浓度的快速增加；
·与口服药物施用相比，在用90/8/2吸入给药后前10分钟内， 基于Cmax和AUC的与左旋多巴的全身暴露大得多；
·健康成人在吸入20至50mg的细小颗粒剂量后5至10分钟内， 达到潜在治疗相关的左旋多巴血浆浓度；
·与口服施用相比，在吸入后，受试者至受试者血浆左旋多巴浓 度的可变性显著更小，并且预期发生在肺部施用中；
·全身左旋多巴暴露与所施用的左旋多巴细小颗粒剂量成比例；
·药代动力学建模表明吸入90/8/2具有比口服施用短得多的滞 后时间和快得多的吸收速率；
·吸入后的剂量标准化(基于所估算的细小颗粒剂量)暴露，与口 服施用相比，大于基于AUC的1.3至1.6倍，并且大于基于Cmax的 1.6至2.9倍；
·在缺少卡比多巴预治疗的情况下，血浆左旋多巴清除率大约大 四倍，并且左旋多巴暴露减少。
引言
在此实施例中，90/8/2作为经受对他们标准口服药物间歇不充分 的响应的患有帕金森病的患者中运动波动(关闭期发作)的阶段性治 疗而测试。90/8/2可用作患者现存包括左旋多巴脱羧酶抑制剂(即卡比 多巴或苄丝肼)在内的帕金森病药物方案的辅助剂。此研究为90/8/2 用于人类的首个研究，并且被设计为在施用90/8/2后，评估与成年健 康志愿者中口服左旋多巴相比的安全性、耐受性和左旋多巴药代动力 学(PK)。
在临床实验中测试安全性和耐受性结果。此PK数据提供在单次 吸入90/8/2的剂量后左旋多巴的PK说明、与在禁食和进食条件下口 服施用左旋多巴(LD；L-多巴)的对比，以及在使用和不使用卡比多巴 (CD)预治疗的情况下左旋多巴的PK的对比。将口服的左旋多巴，如 常规规定与卡比多巴/左旋多巴制剂组合施用。
研究设计和目的
这是健康成年男性和女性受试者中的两部分研究中，如下：
·A部分：对比口服左旋多巴的剂量递增环节。
·B部分：90/8/2±卡比多巴预治疗环节
本研究的A部分的主要药代动力学目的是调查在健康成人中施 用90/8/2的单个吸入剂量后，左旋多巴的药代动力学。第二个目的是 探究在施用单个吸入剂量后左旋多巴的剂量比例性，并且将90/8/2 的PK与在禁食状态或进食状态下施用的口服左旋多巴相比。B部分 的目的是比较在使用和未使用卡比多巴预治疗的情况下，90/8/2的耐 受性和药代动力学。
A部分是开放标签、3周期交叉、单剂量上升研究。在研究药物 治疗前和研究药物治疗的那一天，将所有受试者用口服卡比多巴治疗 一天。每个受试者在一个疗程中在进食或禁食状态下接受单个口服剂 量的CD/LD(25/100mg)并且在两个不同的治疗疗程中以单剂量上升 接受两种不同吸入剂量的90/8/2。招募两组受试者，每组九个。A部 分的研究设计概括于下方表1中：
表1：A部分研究设计。
Figure BDA0002235278000000211
*90/8/2施用的左旋多巴剂量表明所估算的细小颗粒剂量(FPD； 即‘肺递送’剂量)；口服CD/LD(25mg/100mg)。
B部分是一个开放标签、两个周期，周期平衡交叉研究。在初步 查看A部分的安全性和PK数据后，八个受试者以随机、平衡方式， 在使用和不使用CD预治疗的情况下施用单个90/8/2吸入剂量(40mg 左旋多巴FPD)后，进行安全性、耐受性和左旋多巴PK的评估，以使相等数目的受试者接受两种给药顺序A->B或B->A中的任一种， 定义如下：
方案A：90/8/2，使用CD预治疗
方案B：90/8/2，不使用CD预治疗
根据表2中的计划表，将研究中A部分和B部分的卡比多巴治 疗标准化。
在A部分中，在给药前和口服施用CD/LD后10分钟、20分钟、 30分钟、45分钟、60分钟、75分钟、90分钟、120分钟、4小时、 8小时、16小时和24小时，收集血液样品。在A部分和B部分中90/8/2 吸入治疗疗程期间，在相同的时间收集样品，外加在1、2和5分钟 的样品。通过Simbec Research公司，使用具有9.84ng/ml(2，3)定量 下限，经过验证的液相色谱-串联质谱仪(LC-MS-MS)试验测定血浆左 旋多巴浓度。
表2：卡比多巴治疗计划表。
Figure BDA0002235278000000221
*当口服和吸入给药疗程计划在连续两天内发生时，用于第一给药疗程所施 用的CD给药方案适当地涵盖第二给药疗程所要求的CD预治疗。在接受 研究药物前一天，A部分和B部分(+CD)中的受试者接受3剂量的CD。
**不适用于随机进入进食状态的受试者。
***注意：在T0，25mg卡比多巴也作为口服CD/LD施用的一部分施用
药代动力学分析方法
非房室分析
对于每个受试者和每次治疗，对血浆浓度和时间进行数据分析。 使用
Figure BDA0002235278000000231
专业版5.3进行非房室分析。使用线性梯形法估 算从时间零至最后可测量的时间点的曲线下面积(AUC0-t)。使用最后 三个或更多个时间点上的线性回归来估算消除速率常数(λ)，所述消除 速率常数(λ)用于从以下公式估算终末半衰期(T1/2)和零至无穷的 AUC(AUC0-∞)：
T1/2＝ln(2)/λ
AUC0-∞＝AUC0-t+Ct/λ
其中Ct为回归线所预测的最后可测量的浓度。从以下公式估算 血清清除率除以生物利用度(CL/F)和终末相中的表观分布容积除以 生物利用度(Vz/F)：
CL/F＝剂量/AUC0-∞
Vz/F＝剂量/(λ*AUC0-∞)
直接从数据确定最大浓度(Cmax)和所观察到的时间(Tmax)。
通过梯形法计算在施用药物后前10分钟内的部分AUC(AUC 0-10m)。将在前10分钟所观察到的最大血浆浓度(Cmax,10m)确定为从给 药直至包括10分钟取样时间内的最高血浆浓度。通过将90/8/2吸入 后剂量标准化Cmax或AUC除以口服施用后剂量标准化参数来计算每个受试者的吸入与口服暴露比率。所述基于AUC的暴露比率为吸入 对口服药物的相对生物利用度。
通过在容纳从Cmax除以2计算的血浆浓度的血浆浓度的两个时 间点之间的线性插值法计算(Microsoft Excel)另一个参数即达到观察 到的最大血浆浓度的一半的时间(TCmax50)。
药代动力学建模
使用专业版5.3进行药代动力学建模。评估许多 不同的模型，包括具有和不具有滞后时间的一房室和二房室模型。所 有评估的模型具有第一指令(firstorder)输入。基于多个诊断标准评估 模型，包括Aikaike信息准则、残差的平方和、所估算参数的相对值 和它们相应的标准误差估计值、观察和预测到的浓度的相关关系，以 及预测和观察到的浓度之间变化的总趋势。
最佳描述血浆浓度对时间曲线的大部分的模型为具有滞后时间 的两房室模型(
Figure BDA0002235278000000242
模型12)。来自接受吸入90/8/2的受试 者的数据集中大部分由不具有滞后时间的模型很好地描述，因为所估 算的来自这些受试者的滞后时间非常短，在大多数情况下少于一分 钟。然而，对于来自口服施用的数据集的对比，滞后时间模型被用于 所有受试者和治疗。两房室模型比一房室模型更好地描述大多数数据 集。在一些情况下，一房室模型不适合。在其中一房室模型更佳的情 况中，基于统计诊断标准，两种模型之间的差别非常小。因此，在本 文中呈现使用两房室模型建模的结果。方案1中的两房室模型的模 型，产生分布容积除以所吸收的剂量的部分(V/F)、滞后时间(Tlag)、 分别与吸收和消除有关的速率常数，k01和k10，以及房室内速率常 数k12和k21的估算值。从k12、k21和k10计算与曲线的分布和消 除相有关的速率常数α和β。从初级参数计算得来的其它二级参数包 括AUC、Cmax、Tmax、CL/F和与曲线的吸收、分布、消除相有关的 半衰期(T1/2k01、T1/2α、T1/2β)。模型可由以下公式表示：
Ct＝Ae-αt+Be-βt+Ce-k01t
Ct为施用后在时间t处的血浆左旋多巴浓度，A、B、C为曲线的 分布、消除和吸收相的y轴截距，并且从剂量、容积和速率常数计算。
在所有分析中使用均一重量，并且将报告为低于测试的定量水平 的血浆浓度(BLQ，<9.84ng/ml)处理为丢失值。没有数据点被排除在 分析之外。
结果和讨论
通过吸入以10至50mg左旋多巴FPD的剂量施用的90/8/2快速 产生与剂量成比例的血浆左旋多巴浓度的增加，在20至50mg左旋 多巴的细小颗粒剂量在健康成人中后，在5至10分钟内达到潜在治 疗相关性的水平(400至500ng/ml)。
图1表示在90/8/2吸入后和在进食和禁食条件下100mg口服剂 量后的平均左旋多巴血浆左旋多巴浓度。针对每个10mg、20mg、30mg 和50mg左旋多巴的吸入剂量以及分别在进食和禁食条件下与使用和 未使用卡比多巴预处理情况下的口服100mg左旋多巴推算单个值和 浓度对时间曲线。
在吸入90/8/2后的血浆左旋多巴浓度比在禁食条件下口服施用 后的那些增加得快，并且比在进食条件下的那些快得多。在吸入 90/8/2后约五分钟，达到潜在治疗相关性血浆浓度。在吸入90/8/2(20 至50mg FPD)五分钟内，血浆浓度为400至500ng/ml或更高，已经 观察到具有潜在治疗相关性的范围(4)。在90/8/2(40和50mg FPD)后 所达到的血浆浓度与在口服CD/LD(25/100mg)给药后所观察到的那 些在相同的范围内(图3)。
图2示出了与在口服施用后的平均血浆浓度相比，前十分钟内的 平均血浆浓度。在施用药物后前十分钟内的暴露在表3中表示为0至 10分钟的AUC(AUC0-10m)和前十分钟内所观察到的最大血浆浓度 (Cmax,10m)两者。在一些个体中，在少于10分钟内观察到Cmax,10m。
与进食状态相比，在禁食状态下口服施用导致更快的吸收，但仍 远低于在吸入后。如文献(5)中所描述，在口服施用后，在进食的受 试者中观察到Cmax相当大的减少和Tmax相当大的延长，但是，在进 食和禁食的受试者之间，AUC(表5)是相似的。
表3：90/8/2吸入或口服左旋多巴施用后的左旋多巴暴露。
Figure BDA0002235278000000261
吸入90/8/2后，受试者之间的治疗后血浆浓度的可变性远小于口 服施用后。如图3中所看到，在吸入(实心符号)后，接受50mg 90/8/2 的大多数受试者的血浆浓度在给药后10分钟在400ng/ml以上，一些 在5分钟时在400ng/ml以上，并且截至20分钟时全部在400ng/ml 以上。在口服施用(空心符号)后，反应慢得多，其中没有受试者在给 药10分钟内达到400ng/ml。其它剂量组的单个血浆浓度和可变性数 据表明在给药5至10分钟内，在一些受试者中，在20mg的左旋多 巴FPD剂量和血浆浓度以上，达到400ng/ml以上，并且反应比口服 施用后变化小得多。表示为在给定的取样时间，在治疗组内血浆浓度 中的％CV的可变性的程度，示于表4，表明在给药的前30分钟内， 经90/8/2治疗的受试者的可变性比见于禁食口服组的一半还少，并且 比所有口服受试者(进食和禁食合并)少约五倍。
表4：血浆左旋多巴浓度的可变性(％CV)。
Figure BDA0002235278000000271
*是指估算的左旋多巴细小颗粒剂量
**口服左旋多巴剂量100mg
由非房室分析所估算的药代动力学参数的概述示于表5中。从每 个10mg、20mg、30mg和50mg的吸入剂量以及在进食和禁食条件下 与使用和未使用CD预处理情况下100mg口服剂量的非房室PK分析 来测定个体的参数估算值。结果表明左旋多巴暴露与所施用的90/8/2 剂量成比例。剂量标准化Cmax和AUC在所有90/8/2剂量上非常相似。 剂量比例性进一步示于图4和图5中。对于所有剂量，T1/2为相似的。
表5：通过非房室分析所估算的左旋多巴药物代谢动力学参数(平 均值±SD)。
Figure BDA0002235278000000272
*剂量：左旋多巴剂量
**是指估算的细小颗粒剂量
***中值
从剂量标准化的AUC0-∞的比率对单个受试者计算相对于口服左 旋多巴吸入90/8/2的生物利用度。因为该研究A部分中的每个受试 者接受一个口服和两个吸入剂量，对于每个受试者测定两个生物利用 度估算值，每个吸入剂量一次。还以剂量标准化Cmax值进行了相对 暴露计算。单独地对在进食和禁食条件下所施用的口服剂量进行计 算。相对生物利用度计算的平均值和标准偏差示于表6中。将单个值 计算为与从剂量标准化Cmax计算的卡比多巴/左旋多巴25/100mg口 服施用相比，在吸入90/8/2(10-50mg左旋多巴细小颗粒剂量)后的相 对左旋多巴暴露。在进食和禁食受试者或剂量组之间，似乎不存在重 大差别。吸入后的剂量标准化(基于所估算的细小颗粒剂量)暴露，与 口服施用相比，大于基于AUC的约1.3至1.6倍，并且大于基于Cmax的1.6至2.9倍。
表6：相对于口服左旋多巴，吸入90/8/2的暴露比率(平均值±SD)
Figure BDA0002235278000000281
血浆浓度对时间曲线的最佳描述是通过具有第一指令输入和滞 后时间的双房室模型。使用
Figure BDA0002235278000000282
模型12对单个数据集进 行建模并作出所观察到和预测到的浓度对时间图。在一些情况下，由 于曲线的终末相中具有相似或波动的浓度的几个点，终末半衰期(T1/2β) 的估算值非常大，从而导致具有平缓的斜率。在许多这些情况中，大 的T1/2β为AUC产生非常大的估算值。模型参数估算值中的其它变化 在一些参数估算值中引起少些异常值。这些值不排除在数据分析之外 或作为异常值经统计学处理。相反，数据由中值而不是平均值概括。 因此非常高或非常低的值保留在所给出的数据中，但不对组概括统计 施加过大的影响。
示于表7中的药代动力学建模结果表明口服施用后存在约九分 钟的滞后时间。通过比较，与吸入90/8/2相关的滞后时间为可以忽略， 少于0.5分钟。此外，吸入90/8/2的吸收速率比在禁食状态下口服施 用后快(更短的T1/2k01)，并且比进食状态下的吸收快约十倍。在吸入 90/8/2后，短得多的滞后时间和快得多的吸收速率说明与口服施用相 比，在给药后前5至10分钟内观察到更大的全身暴露。所计算的参 数即达到Cmax的50％的时间(TCmax50)也表明吸入90/8/2比口服施用更 早产生左旋多巴全身暴露。除在进食状态下口服施用之外，吸收远快 于消除。
滞后时间和在施用后前几分钟内的血浆浓度的吸收速率的综合 效应在图6中示出，所述图6示出了平均血浆浓度数据的药代动力学 建模。此曲线图示出了由药代动力学模型预测的在给药后前60分钟 内吸入90/8/2和口服施用左旋多巴的浓度。符号代表观察到的平均浓 度并且线代表由药代动力学模型预测的浓度。预测值与观察到的值良 好相关表示该模型很好地描述所述数据。该图还示出了吸入90/8/2 导致血浆左旋多巴浓度的快速增加的研究的其它观察结果，潜在临床 相关的血浆浓度可在给药5至10分钟内达到，并且暴露与剂量成比 例。
表7：由药代动力学建模估算的药代动力学参数(中值)
Figure BDA0002235278000000291
*是指估算的细小颗粒剂量
B部分
研究的B部分的血浆浓度在图7中示出，在B部分中，以交叉 设计在使用或未使用卡比多巴预治疗的情况下吸入90/8/2(40mg左旋 多巴FPD)。用卡比多巴进行预处理的峰值血浆浓度和暴露更高。在 未用CD预治疗的情况下，血浆左旋多巴清除率约快四倍。相应地，在未用CD预治疗的情况下，Cmax和AUC较低，并且Tmax和T1/2稍 短(表8)。
表8：在使用和未使用卡比多巴预治疗的情况下，在吸入40mg 90/8/2后，由非房室分析所估算的左旋多巴药代动力学参数(平均值± SD)
Figure BDA0002235278000000301
*中值
结论
此研究的主要发现为：(i)吸入90/8/2导致血浆左旋多巴浓度快速 增加；(ii)与口服药物施用相比，在用90/8/2吸入给药后前10分钟， 基于Cmax和AUC的左旋多巴的全身暴露大得多；(iii)在20至50mg 左旋多巴细小颗粒剂量的90/8/2剂量在健康成人中后5至10分钟内 达到潜在治疗相关血浆左旋多巴浓度；(iv)与口服施用相比，受试者 至受试者血浆左旋多巴浓度的可变性在吸入后大大减少；(v)全身左 旋多巴暴露与所施用的左旋多巴细小颗粒剂量成比例；(vi)药代动力 学建模表明吸入90/8/2具有比口服施用短得多的滞后时间和快得多 的吸收速率；vii)吸入后的剂量标准化(基于所估算的细小颗粒剂量) 暴露，与口服施用相比，大于基于AUC的1.3至1.6倍，并且大于基 于Cmax的1.6至2.9倍；和viii)在缺少卡比多巴预治疗的情况下，血 浆左旋多巴清除率大约大四倍，并且左旋多巴暴露减少。
实施例2
测试两种剂量的肺部左旋多巴(25mg和50mg的研究药物)的2期 研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照、单剂量、具有三个组别(安 慰剂、25mg和50mg)的交叉设计且包括“开放标签”口服息宁(Sinemet) 组别。每次随访时对在本研究中接受治疗的二十四(24)位患者的L- 多巴血浆水平、运动反应和安全性进行连续评估。对关闭状态的患者 施用本研究药物且连续评估在给药前开始并在给药后持续长达180 分钟。使用敲击测试、统一帕金森病评定量表第III部分(UPDRS III) 以及“有意义的”开通和关闭的主观评价来评量运动功能。监测的安 全参数包括肺功能、临床实验室数据、EGC和生命征象(血压、心率 以及直立性血压)。此研究被设计为测量时间、幅度和肺部左旋多巴 对运动功能影响的持久性，以评估肺部左旋多巴在帕金森疾病患者中 的安全性和耐受性。
在药代动力学参数与药效动力学参数的比较中，本发明人发现了 处于关闭状态的患者和处于开通状态的患者之间令人惊讶的较陡的 曲线。在图8中，将患者血浆左旋多巴浓度与UPDRS评分相比较。 UPDRS为测试帕金森病患者对药物治疗的反应和他们疾病进展的标 准测试。如从图8可见，处于开通状态的患者和处于关闭状态的患者 之间存在非常小的左旋多巴血浆浓度差异。小至200-400ng/ml的左 旋多巴血浆浓度造成处于关闭状态和处于开通状态之间的差异。才是 真正异乎寻常的是，此处所示的四个不同患者，他们都具有显著不同 的基线左旋多巴血浆浓度。不同的基线左旋多巴血浆水平涉及下列事 实：每个患者具有对每个患者有影响的不同的左旋多巴的有效剂量或 有效浓度。尽管在患者群体中有不同的有效剂量或有效浓度，但从关 闭到开通所需的血浆浓度增加非常小。
本文引用的专利和科学文献建立了本领域技术人员可获得的知 识。本文所引用的所有美国专利和公开的或未公开的美国专利申请以 引用方式并入。本文引用的所有公开的外国专利和专利申请在此以引 用方式并入。本文引用的所有其它公开的参考文献、文件、手稿和科 技文献在此以引用方式并入。
虽然本发明已参考其优选实施方案进行特定显示和描述，但是本 领域技术人员应了解，可在不脱离由随附权利要求书所涵盖的本发明 的范围的情况下对其中的形式和细节做出各种改变。还应理解本文所 述的实施方案不是相互排斥的，而且根据本发明，来自各种实施方案 的特征可全部或部分地组合。

Claims (23)

1.至少一个剂量的左旋多巴在制备通过吸入施用从而为帕金森病患者的运动波动提供快速缓解的药物中的用途，其中：
左旋多巴的所述剂量包含90干重％的左旋多巴、8干重％的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和2％氯化钠；
至少一个剂量的左旋多巴通过吸入被施用至帕金森病患者；
其中在通过吸入施用左旋多巴约10分钟内，与施用前所述患者的血浆左旋多巴浓度相比，所述患者的血浆左旋多巴浓度增加至少约200ng/ml；并且
其中在施用后至少约15分钟的时间段，所述患者的血浆左旋多巴浓度保持至少约200ng/ml的所述增加，其中所述剂量包含约40mg-50mg细小颗粒剂量(FPD)的左旋多巴。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述剂量含有盐。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述剂量含有磷脂。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述剂量包含约50mgFPD的左旋多巴。
5.根据权利要求1所述的用途，其还包括将多巴脱羧酶抑制剂共施用至所述患者。
6.根据权利要求1所述的用途，其中在施用后至少约20分钟的时间段，所述患者的血浆左旋多巴浓度保持至少约200ng/ml的所述增加。
7.根据权利要求1所述的用途，其中在施用后至少约30分钟的时间段，所述患者的血浆左旋多巴浓度保持至少约200ng/ml的所述增加。
8.根据权利要求1所述的用途，其中在施用后至少约60分钟的时间段，所述患者的血浆左旋多巴浓度保持至少约200ng/ml的所述增加。
9.根据权利要求1所述的用途，其中左旋多巴的所述剂量包含约40mgFPD的左旋多巴。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者的血浆左旋多巴浓度在10分钟内增加不超过约1000ng/ml。
11.至少一个剂量的左旋多巴在制备通过吸入施用从而为帕金森病患者的运动波动提供快速缓解的药物中的用途，其中：
左旋多巴的所述剂量包含90干重％的左旋多巴、8干重％的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和2％氯化钠；
至少一个剂量的左旋多巴通过吸入被施用至患者；
其中所述患者在所述吸入的10分钟内得到运动波动的立即缓解；并且
其中所述患者保持所述缓解达至少30分钟的时间段，
其中所述剂量包含约40mg-50mg细小颗粒剂量(FPD)的左旋多巴。
12.根据权利要求11所述的用途，其中口服剂量的左旋多巴进一步被施用至所述患者。
13.根据权利要求11所述的用途，其中运动波动的所述缓解保持至少4小时的时间段。
14.根据权利要求1所述的用途，其中所述帕金森病患者为2级、3级或4级帕金森病患者。
15.根据权利要求1所述的用途，其中左旋多巴的所述剂量不受中枢神经系统食物效应的影响。
16.一个或多个剂量的左旋多巴在制备通过吸入施用从而为帕金森病患者的运动波动提供快速缓解的药物中的用途，其中：
左旋多巴的所述剂量包含90干重％的左旋多巴、8干重％的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和2％氯化钠；
一个或多个剂量的左旋多巴通过吸入被施用；
其中T1/2/Tmax的比率小于1/2，
其中所述剂量包括约40mg-50mg细小颗粒剂量(FPD)的左旋多巴。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述比率小于1/5。
18.根据权利要求5所述的用途，其中所述多巴脱羧酶抑制剂在通过吸入施用左旋多巴之前、同时或之后施用至所述患者。
19.至少一个剂量的左旋多巴在制备用于为帕金森病患者的运动波动提供快速缓解的药物中的用途，其中：
左旋多巴的所述剂量包含90干重％的左旋多巴、8干重％的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和2％氯化钠；
至少一个剂量的所述左旋多巴被施用至所述患者，使得所述患者的血浆左旋多巴水平增加约200-500ng/ml，
其中所述剂量包含约40mg-50mg细小颗粒剂量(FPD)的左旋多巴。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述左旋多巴通过口服途径、肺部途径或肠胃外途径施用。
21.根据权利要求19所述的用途，其中所述血浆左旋多巴水平增加200-400ng/ml、300-400ng/ml、350-450ng/ml或约400ng/ml。
22.根据权利要求19所述的用途，其中所述左旋多巴通过肺部途径施用并且以约50mgFPD的左旋多巴的剂量施用至肺部系统。
23.根据权利要求19所述的用途，其中所述患者在施用所述左旋多巴的20分钟内，UPDRS评分具有至少100％的改善。
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