KR20210075224A - 파킨슨병의 빠른 경감을 위한 레보도파 제형 - Google Patents

파킨슨병의 빠른 경감을 위한 레보도파 제형 Download PDF

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키비타스 테라퓨틱스, 인코포레이티드.
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Abstract

본 발명은 파킨슨병 환자에서 운동 변동의 빠른 경감을 제공하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은, 환자의 혈장 레보도파 농도가 레보도파의 흡입 전에 환자의 혈장 내 레보도파의 농도에 비해 흡입 후 10분 이하 내에 적어도 약 200ng/㎖만큼 증가되도록 치료적으로 유효한 농도에서 흡입에 의한 레보도파의 폐 투여를 포함하되, 환자의 혈장 농도는 흡입 후 적어도 15분의 시간 기간 동안 적어도 약 200ng/㎖만큼 증가된 채로 남아있다. 본 발명의 방법은 환자에서 불량하게 제어된 레보도파 혈장의 결과로서 생기는 운동 변동의 치료에 특히 유용하다.

Description

파킨슨병의 빠른 경감을 위한 레보도파 제형{LEVODOPA FORMULATIONS FOR RAPID RELIEF OF PARKINSON'S DISEASE}
관련 출원
본 출원은 2012년 10월 22일 출원된 미국 가출원 특허 제61/716,740호; 2013년 4월 18일 출원된 미국 가출원 특허 제61/813,605호 및 2013년 4월 19일 출원된 제61/813,725호의 유익을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시는 본 명세서에 참조로 포함된다.
파킨슨병은 신경병리학적으로 신경 기저핵에서 도파민 뉴런의 퇴행을 그리고 신경학적으로 쇠약하게 하는 미진, 느린 운동 및 균형 문제를 특징으로 한다. 1백만 명 이상의 사람들이 파킨슨병으로 고통받는 것으로 추정된다. 거의 모든 환자는 도파민 전구체 레보도파(levodopa) 또는 "L-도파(L-Dopa)"를 종종 도파-데카복실라제 저해제인 카르비도파(carbidopa)와 함께 받는다. L-도파는 질환의 조기 병기에서 파킨슨병의 증상을 적절하게 제어한다. 그러나, 이는 질환 과정에서 몇 개월 내지 몇 년으로 다를 수 있는 기간 후에 덜 효과적이 되는 경향이 있다.
L-도파의 감소되는 유효성의 일 예는 치료를 받고 있는 대상체에서의 운동변동(motor fluctuation)의 발생이다. "운동변동"은 치료 기간 동안 치료제가 양호한 효능을 나타내는 반면, 다른 시간 기간 동안 작용제(agent)는 효과가 거의 없는 것으로 나타나도록 도파민 대체요법에 대해 가변적 반응을 나타내기 시작하는 것을 의미한다. 운동변동은 효능의 약물소멸성 반응(wearing-off)으로서 나타날 수 있으며, L-도파 요법의 효능은 초기에 관찰되는 한 지속되지 않으며, 환자가 이동성에서의 불능화 변동(disabling fluctuation)을 경험하는 '온-오프(on-off)' 증후군이 뒤따른다. 점진적으로, 시간의 기간에 걸쳐, L-도파의 효능(소위 "제시간에")은 도파민성 치료의 유용성이 심하게 제한되는 정도로 감소될 수 있다.
파킨슨병 환자에서 L-도파의 변화하는 효과는 적어도 부분적으로 1 내지 3시간의 범위에서, 심지어 카르비도파와 공동 투여될 때조차 매우 짧게 되는 경향이 있는 L-도파의 혈장 반감기에 관한 것으로 믿어진다. 질환의 초기 병기에서, 이런 인자는 표적화된 선조체(striatal) 뉴런의 도파민 저장 능력에 의해 이동된다. L-도파는 신경에 의해 취해지고 저장되며 시간에 따라 방출된다. 그러나, 질환이 진행됨에 따라, 도파민성 뉴런은 퇴행하여 감소된 도파민 저장 능력을 야기한다.
따라서, L-도파의 긍정적 효과는 점점 더 L-도파의 혈장 수준 변동과 관련된다. 추가로, 환자는 L-도파의 위배출 및 불량한 장흡수를 수반하는 문제를 발생시키는 경향이 있다. 레보도파의 불규칙한 위배출은 이동성의 무작위 변동에 기여한다. 환자는 혈장 수준이 떨어질 때의 고전적 파킨슨병 증상에 대한 복귀로부터 혈장 수준이 L-도파 투여 후에 일시적으로 매우 높게 상승될 때의 소위 이상운동증까지의 범위에 있는 파킨슨병 증상에서 점점 더 뚜렷한 흔들림(swing)을 나타낸다.
해당 효과가 임상적으로 의미있는 시간 기간에 일어나고 효과가 환자에게 충분한 반응의 지속기간을 허용하는 경우 파킨슨 환자에서 운동 변동의 빠른 경감을 제공할 필요가 남아있다.
본 발명은 파킨슨병 환자에서 운동 변동의 빠른 경감을 제공하는 한편, 또한 연장된 지속 효과를 제공하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 환자의 혈장 레보도파 농도가 레보도파 흡입 전 환자의 혈장에 내 레보도파 농도에 비해 흡입 후 10분 이내에 적어도 약 200ng/㎖만큼 증가하도록 치료적으로 유효한 농도에서 흡입에 의한 폐 투여를 포함하고, 환자의 혈장 농도는 흡입 후 적어도 15분의 시간 기간 동안 적어도 약 200ng/㎖만큼 증가된 채로 남아있다. 본 발명의 방법은 환자에서 불량하게 제어된 레보도파 혈장 수준의 결과로서 생기는 운동 변동의 치료에 대해 특히 유용하다.
도 1: 90/8/2 흡입 및 경구 레보도파 투여 후 평균 혈장 레보도파 농도 대 시간 데이터를 도시한 도면.
도 2: 경구 투여와 비교하여 90/8/2 흡입 후 평균 혈장 레보도파 농도 대 시간 데이터를 도시한 도면.
도 3: 섭식 및 금식 조건 하에서 50㎎ 90/8/2의 흡입 또는 100㎎ 레보도파의 경구 투여(CD/LD 25/100㎎) 후에 개개 대상체에서의 혈장 레보도파 농도를 도시한 도면.
도 4: 레보도파 AUC0-∞ 대 90/8/2 미립자 용량을 도시한 도면.
도 5: 레보도파 Cmax 대 90/8/2 미립자 용량을 도시한 도면.
도 6: 평균 혈장 농도의 약동학적 모델링을 도시한 도면. 기호는 관찰한 평균 농도를 표시하고, 선은 모델에 의해 예측되는 농도를 표시한다.
도 7: 카르비도파(CD) 전처리가 있는 평균 레보도파 혈장 농도 및 전처리가 없는 평균 레보도파 혈장 농도를 도시한 도면.
도 8: 환자 혈장 레보도파 농도를 UPDRS 스코어와 비교한 도면.
정의
반감기 T½은 농도 C/2에 도달하기 위한 체액 또는 조직 중에서의 약물 농도(C)에 대한 시간이다.
"Cmax폐"는 폐 전달 후에 측정한 바와 같은 최대 관찰 혈장 농도(Cmax)를 의미한다. "Cmax경구"는 경구 전달 후에 측정한 바와 같은 최대 관찰 혈장 농도를 의미한다.
곡선하 면적(AUC)은 부여된 시간 간격에 걸친 혈장 농도의 적분에 대응한다. AUC는 질량 단위(㎎, g)×리터-1×시간으로 표현되며, 약물의 생체이용가능성의 측정이다.
"AUC폐"는 폐 전달 후에 측정한 바와 같은 시간 곡선에 대한 혈장 농도 하 면적(AUC)을 의미한다. "AUC경구"는 경구 전달 후에 측정한 바와 같은 시간 곡선(AUC)에 대한 혈장 농도하 면적을 의미한다.
CV%로서 표현되는 용어 "변동계수"(coefficient of variation: CV)는 표준편차 σ 대 평균 μ의 비로서 정의된다:
Cv = σ/μ
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 어구 "공칭용량" 또는 "공칭 분말 용량"은 용기 내에 수용되는 입자의 총 질량에 존재하는 레보도파의 백분율을 의미하며, 환자에게 투여를 위해 이용가능한 레보도파의 최대량을 나타낸다.
"미립자 분획" 또는 "FPF"는 5.6㎛ 미만의 공기역학적 직경을 갖는, 용기 내에 존재하는 입자의 질량에서 입자의 백분율에 대응한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "미립자 용량"은 공칭 용량 곱하기 FPF로서 정의된다.
약어 목록
Figure pat00001
본 발명의 특징 및 다른 상세한 설명은 이제 특허청구범위에서 더 특별히 기재되고 언급될 것이다. 본 발명의 특정 실시형태는 본 발명의 예시로서 나타내며 본 발명의 제한으로서 나타내지 않는다는 것이 이해될 것이다. 본 발명의 원칙적 특징은 본 발명의 범주로부터 벗어나는 일 없이 다양한 실시형태로 사용될 수 있다. 본 명세서 및 첨부하는 특허청구범위에서 사용하는 바와 같은 단수 형태는 달리 명확하게 지시되지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본 명세서에서 사용되는 용어 "레보도파의 용량"은 흡입에 의해 환자에게 전달하기에 적합한 제형 중에서 레보도파의 양을 포함하는 제형을 의미한다. 일 실시형태에서, 본 발명에 따른 레보도파의 용량은 레보도파를 함유하는 입자를 포함한다. 호흡계에 레보도파를 전달하기 위한 입자 및 방법은, 예를 들어 미국 특허 제6,514,482호 및 미국 특허 재발행 RE43711호에 기재되어 있으며, 이들 둘 다 그들의 전문이 본 명세서에 참조로서 포함된다. 입자는 바람직하게는 건조 분말의 형태이며, 미립자 분획(fine particle fraction: FPF), 기하학적 및 공기역학적 치수 및 이하에 추가로 기재하는 바와 같은 다른 특성을 특징으로 한다.
캐스케이드 임팩터(Cascade impactor)를 사용하는 중량분석은 공기로 운반되는 입자의 크기 분포를 측정하는 방법이다. 앤더슨 캐스케이드 임팩터(Andersen Cascade Impactor: ACI)는 공기역학적 크기에 기반하여 에어로졸을 9개의 별개의 분획으로 분리할 수 있는 8-스테이지 임팩터이다. 각각의 스테이지의 크기 컷오프는 ACI가 작동되는 유속에 의존한다. 바람직하게는 ACI는 60 ℓ/분에서 교정된다.
일 실시형태에서, 2-스테이지 붕괴 ACI는 입자 최적화를 위해 사용된다. 2-스테이지 붕괴 ACI는 8-스테이지 ACI의 스테이지 0, 2 및 F로 이루어지며, 2개의 별개 분말 분획의 수집을 허용한다. 각각의 스테이지에서, 에어로졸 스트림은 노즐을 통과하며 표면에 악영향을 미친다. 크고 충분한 관성을 지니는 에어로졸 스트림 내 입자는 플레이트에 영향을 미칠 것이다. 플레이트 상에 영향을 미치기 위한 충분한 관성을 갖지 않는 더 작은 입자는 에어로졸 스트림 내에 남아있고, 다음 스테이지로 이동될 것이다.
ACI는 제1 스테이지 상에서 수집된 분말의 분획이 미립자 분획 FPF(5.6)로 지칭되도록 교정된다. 이 FPF는 5.6㎛ 미만의 공기역학적 직경을 갖는 입자의 %에 대응한다. ACI의 제1 스테이지를 통과하고 수집 필터 상에 침착된 분말의 분획은 FPF(3.4)로서 지칭된다. 이는 공기역학적 직경이 3.4㎛ 미만인 입자의 %에 대응한다.
FPF(5.6) 분획은 환자의 폐 내에 침착되는 분말의 분획에 대응하는 것으로 입증된 반면, FPF(3.4)는 환자의 깊은 폐에 도달되는 분말의 분획에 대응하는 것으로 입증되었다.
본 발명의 입장의 적어도 50%의 FPF는 약 5.6㎛ 미만이다. 예를 들어, 입자의 적어도 60% 또는 70% 또는 80% 또는 90%(이들로 제한되지 않음)의 FPF는 약 5.6㎛ 미만이다.
공기로 운반되는 입자의 크기 분포를 측정하기 위한 다른 방법은 멀티 스테이지 액체 임핀저(multi stage liquid impinger: MSLI)이다. 멀티-스테이지 액체 임핀저(MSLI)는 앤더슨 캐스케이드 임팩터(ACI)와 동일한 원리로 작동하지만, 8개 스테이지 대신 MSLI에서 5개 스테이지가 있다. 추가적으로, 각각의 스테이지가 고체 플레이트로 이루어지는 것 대신에, 각각의 MSLI 스테이지는 메탄올-습윤 유리 프릿으로 이루어진다. 습윤 스테이지는 ACI를 사용하여 생길 수 있는 바운싱(bouncing) 및 재-비말동반을 방지하기 위해 사용된다. MSLI는 분말의 유속 의존도의 징후를 제공하기 위해 사용된다. 이는 30, 60 및 90ℓ/분에서 MSLI를 작동시키는 단계 및 스테이지 1 및 수집 필터 상에서 수집된 분말의 분획을 측정하는 단계를 수반할 수 있다. 각각의 단계에 대한 분획이 상이한 유속에 걸쳐 상대적으로 일정하게 남아있다면, 분말은 유속 독립에 접근하는 것으로 고려된다.
본 발명의 입자는 약 0.4g/㎤ 미만의 탭 밀도를 가진다. 약 0.4g/㎤ 미만의 탭 밀도를 갖는 입자는 본 명세서에서 "공기역학적으로 가벼운 입자"로서 지칭된다. 예를 들어, 입자는 약 0.3g/㎤ 미만의 탭 밀도를 갖거나, 약 0.2g/㎤ 미만의 탭 밀도를 갖거나, 약 0.1g/㎤ 미만의 탭 밀도를 가진다. 탭 밀도는 이중 플랫폼 마이크로프로세서 제어 탭 밀도 시험기(Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester)(노스캐롤라이나주에 소재한 반켈사(Vankel)) 또는 제오픽(GEOPYC)(상표명)기기(미국 조지아주 30093 노르크로스에 소재한 마이크로메트릭스 인스트루먼트 코포레이션(Micrometrics Instrument Corp.))와 같은 당업자에게 공지된 기기를 사용함으로써 측정될 수 있다. 탭 밀도는 외피(envelope) 질량 밀도의 표준 측정이다. 탭 밀도는 문헌[USP Bulk Density and Tapped Density, United States Pharmacopia convention, Rockville, MD, 10th Supplement, 4950 4951, 1999]의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 낮은 탭 밀도에 기여할 수 있는 특징은 불규칙적 표면 질감 및 다공성 구조를 포함한다.
등방성 입자의 외피 질량 밀도는 입자의 질량을 그것이 둘러싸일 수 있는 최소 구체 외피 용적으로 나누는 것으로 정의된다. 본 발명의 일 실시형태에서, 입자는 약 0.4g/㎤ 미만의 외피 질량 밀도를 가진다.
본 발명의 입자는 바람직한 크기, 예를 들어, 적어도 약 1 마이크론(㎛)의 용적 중앙 기하학적 직경(volume median geometric diameter: VMGD)을 가진다. 일 실시형태에서, VMGD는 약 1㎛ 내지 30㎛이거나, 또는 예를 들어, 약 5㎛ 내지 약 30㎛, 또는 약 10㎛ 내지 30㎛으로 제한되지 않는, 약 1㎛ 내지 30㎛에 의해 포함되는 임의의 하위 범위이다. 예를 들어, 입자는 VMGD가 약 1㎛ 내지 10㎛, 또는 약 3㎛ 내지 7㎛, 또는 약 5㎛ 내지 15㎛ 또는 약 9㎛ 내지 약 30㎛의 범위에 있다. 입자는 적어도 1㎛, 예를 들어, 5㎛ 또는 약 10㎛ 근처이거나 초과의 중앙 직경, 질량 중앙 직경(MMD), 질량 중앙 외피 직경(MMED) 또는 질량 중앙 기하학적 직경(MMGD)을 가진다. 예를 들어, 입자는 약 1㎛ 초과이며 약 30㎛까지의 범위에 있는, 또는 약 5㎛ 내지 약 30㎛ 또는 약 10㎛ 내지 30㎛으로 제한되지 않는, 약 1㎛ 내지 30㎛에 의해 포함되는 임의의 하위 범위의 MMGD를 가진다.
분무 건조된 입자의 직경, 예를 들어, VMGD는 레이저 회절 기기(예를 들어, 뉴저지주 프린스턴에 소재한 심파텍(Sympatec)에 의해 제조된 헬로스(Helos))를 사용하여 측정될 수 있다. 입자 직경을 측정하기 위한 다른 기기는 당업계에 잘 공지되어 있다. 샘플 내 입자의 직경은 입자 조성 및 합성 방법과 같은 인자에 의존하는 범위에 있을 것이다. 샘플 내 입자의 크기 분포는 호흡관 내에서 표적화된 부위에 최적으로 침착시키도록 선택될 수 있다.
공기역학적으로 가벼운 입자는 바람직하게는, 본 명세서에서 "공기역학적 직경"으로서도 지칭되는 약 1㎛ 내지 약 5㎛의 또는 약 1㎛ 내지 약 5㎛에 포함되는 임의의 하위범위의 "질량 중앙 공기역학적 직경"(MMAD)을 가진다. 예를 들어, MMAD는 약 1㎛ 내지 약 3㎛이거나, 또는 MMAD는 약 3㎛ 내지 약 5㎛이다.
실험적으로, 공기역학적 직경은 중력침강 속도 방법을 사용함으로써 결정될 수 있고, 입자의 총체가 특정 거리로 침강하는 동안의 시간은 입자의 공기역학적 직경을 직접적으로 추론하기 위해 사용된다. 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)을 측정하기 위한 간접적 방법은 멀티 스테이지 액체 임핀저(MSLI)이다.
공기역학적 직경, daer는 하기 식으로부터 추정될 수 있다:
daer = dg√ρtap
여기서 dg는 기하학적 직경, 예를 들어 MMGD이고, ρ는 분말 밀도이다.
약 0.4g/㎤의 탭 밀도, 적어도 약 1㎛, 예를 들어, 적어도 약 5㎛의 중앙값 직경, 및 약 1㎛ 내지 약 5㎛, 바람직하게는 약 1㎛ 내지 약 3㎛의 공기역학적 직경을 갖는 입자는 구강인두 영역에서 관성 및 중력 침착을 더 잘 벗어날 수 있고, 기도, 특히 깊은 폐로 표적화된다. 더 크고 더 다공성인 입자의 사용은 그들이 흡입 요법에 대해 현재 사용되는 것과 같은 더 작고, 더 밀집한 에어로졸 입자보다 더 효율적으로 에어로졸화할 수 있기 때문에 유리하다.
더 작고, 상대적으로 더 밀집한 입자에 비해, 더 크고 공기역학적으로 가벼운, 바람직하게는 적어도 약 5㎛의 중앙값 직경을 갖는 가벼운 입자는 또한 포식세포의 세포기질 공간으로부터의 입자의 크기 배제에 기인하여, 폐포대식세포에 의한 포식세포의 탐식(phagocytic engulfment) 및 폐로부터의 클리어런스를 잠재적으로 더 성공적으로 회피할 수 있다. 폐포대식세포에 의한 입자의 식균작용은 입자 직경이 약 3㎛ 이상으로 증가함에 따라 가파르게 감소된다. 문헌[Kawaguchi, H., et al., Biomaterials, 7: 61-66 (1986); Krenis, L.J. and Strauss, B., Proc. Soc. Exp. Med., 107: 748-750 (1961); 및 Rudt, S. and Muller, R.H., J. Contr. Rel., 22: 263-272 (1992)]. 거친 표면을 지니는 구체와 같은 통계적으로 등방성인 형상의 입자에 대해, 입자 외피 용적은 완전한 입자 식균작용을 위해 대식세포 내에서 필요한 세포기질 공간의 용적과 거의 동일하다.
입자는 깊은 폐 또는 상부 또는 중심 기도와 같은 호흡관의 선택된 영역까지 국소화된 전달을 위해 적절한 재료, 표면 거칠기, 직경 및 탭 밀도를 지니도록 제작될 수 있다. 예를 들어, 더 고밀도 또는 더 큰 입자가 상부 기도 전달을 위해 사용될 수 있고, 혹은 동일 또는 상이한 치료제가 제공된 샘플 내 다양한 크기의 입자의 혼합물이 1회 투여에서 폐의 상이한 영역을 표적화하도록 투여될 수 있다. 약 3 내지 약 5㎛의 범위에 있는 공기역학적 직경을 갖는 입자는 중심 및 상부 기도에 대한 전달에 바람직하다. 약 1 내지 약 3㎛의 범위에 있는 공기역학적 직경을 갖는 입자는 깊은 폐에 대한 전달에 바람직하다.
에어로졸의 관성충돌(inertial impaction) 및 에어로졸의 중력 침강 속도는 정상 호흡 조건 동안 기도 및 폐의 소핵에서의 우세한 침착 메커니즘이다. 문헌[Edwards, D.A., J. Aerosol Sci., 26: 293-317 (1995)]. 침착 메커니즘 둘 다의 중요성은 에어로졸의 질량에 비례하여 증가하며, 입자(또는 외피) 용적에 대해서는 그렇지 않다. 폐에서의 에어로졸 침작 부위는 (적어도 평균 공기역학적 직경이 대략 1㎛ 초과인 입자에 대해) 에어로졸의 질량에 의해 결정되기 때문에, 입자 표면 불규칙 및 입자 다공성을 증가시키는 것에 의한 탭 밀도의 감소는 폐 내로 더 큰 입자 외피 용적을 전달하게 한다(모든 다른 물리적 파라미터는 동일함).
낮은 탭 밀도 입자는 실제 외피 구체 직경에 비해 작은 공기역학적 직경을 가진다. 공기역학적 직경(d aer )은 하기의 단순화한 식에 의해 외피 구체 직경(d)와 관련된다(Gonda, I., "Physico chemical principles in aerosol delivery", Topics in Pharmaceutical Sciences, 1991 (eds. D.J.A. Crommelin and K.K. Midha), pp. 95 117, Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers, 1992)):
d aer = d√ρ
여기서, 외피 질량 밀도는 단위가 g/㎤이다.
인간 폐의 폐포 영역 내에서 단분산 에어로졸 입자의 최대 침착(~60%)은 대략 daer=3㎛의 공기역학적 직경에 대해 일어난다. 문헌[Heyder, J. et al., J. Aerosol Sci., 17: 811-825 (1986)]. 그들의 작은 외피 질량 밀도에 기인하여, 최대의 깊은-폐 침착을 나타낼 단분산 흡입 분말을 포함하는 공기역학적으로 가벼운 입자의 실제 직경 d는 하기와 같다:
d = 3/√ρ㎛ (ρ≤ 1g/㎤임);
여기서 d는 항상 3㎛ 초과이다. 예를 들어, 외피 질량 밀도를 나타내는 공기역학적으로 가벼운 입자(μ = 0.1g/㎤)는 9.5㎛만큼 큰 외피 직경을 갖는 입자에 대해 최대 침착을 나타낼 것이다. 증가된 입자 크기는 입자간 부착력을 감소시킨다. 문헌[Visser, J., Powder Technology, 58: 1-10]. 따라서, 큰 입자 크기는 더 낮은 포식세포 손실에 기여하는 것에 추가로 낮은 외피 질량 밀도의 입자에 대해 깊은 폐에 대한 에어로졸화 효율을 증가시킨다.
공기역학적 직경은 폐 내에서 최대 침착을 제공하도록 계산될 수 있다. 이전에 이것은 직경이 약 5 마이크론 미만이고, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 마이크론인 매우 작은 입자의 사용에 의해 달성된 다음 식균작용을 받는다. 더 큰 직경을 가지지만 충분히 가벼운(따라서 "공기역학적으로 가벼운"으로 특징 지어짐) 입자의 선택은 폐에 대해 동일한 전달을 초래하지만, 더 큰 크기의 입자는 식균작용되지 않는다. 부드러운 표면을 지니는 입자에 비해 거칠거나 또는 불균일한 표면을 지니는 입자를 사용하여 개선된 전달이 얻어질 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 입자는 본 명세서에서 약 0.4g/㎤ 미만의 "질량 밀도"로서도 지칭되는 외피 질량 밀도를 가진다. 일부 실시형태에서, 입자 밀도는 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1 미만, 0.02 내지 0.05, 0.02 내지 0.06g/㎤이다. 질량 밀도, 평균 직경과 공기역학적 직경의 관계는 에드워드(Edwards) 등에 의해 2001년 7월 3일 등록된 미국 특허 제6,254,854호에서 논의되며, 이는 그의 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
상기 기재한 조성물 및 공기역학적 특성을 갖는 입자는 분무건조를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 몇몇 방법에 의해 생성될 수 있다. 일반적으로, 분무건조 기법은, 예를 들어, 문헌[K. Masters, "Spray Drying Handbook", John Wiley & Sons, New York, 1984]에 기재되어 있다.
상기 사용한 바와 같은 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 목적으로 하는 효과 또는 효능을 달성하기 위해 필요한 양을 의미한다. 약물의 실제 유효량은 이용 중인 구체적 약물 또는 이들의 조합, 제형화되는 특정 조성물, 투여 방식 및 환자의 연령, 체중, 병태 및 치료 중인 에피소드의 중증도에 따라 다를 수 있다. 도파민 전구체, 작용물질(agonist) 또는 이의 조합의 경우에, 이는 요법을 필요로 하는 파킨슨 증상을 감소시키는 양이다. 특정 환자에 대한 투약량은 본 명세서에 기재되어 있고, 통상적인 고려사항을 사용하여(예를 들어, 적절한, 통상적인 약학적 프로토콜에 의해) 당업자에 의해 결정될 수 있다.
호흡계에 대한 입자의 투여는 당업계에 공지된 바와 같은 수단에 의할 수 있다. 예를 들어, 입자는 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler: DPI)와 같은 흡입 장치로부터 전달된다. 정량 흡입기(metered dose inhaler: MDI), 네뷸라이저 또는 점적 기법이 또한 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 입자의 폐 시스템에 대한 전달은 미국 특허 제6,858,199호(발명의 명칭: "High Efficient Delivery of a Large Therapeutic Mass Aerosol"), 및 미국 특허 제7,556,798호(발명의 명칭: "Highly Efficient Delivery of a Large Therapeutic Mass Aerosol")에 기재되어 있는 방법에 의한다. 이들 환자 둘 다의 전문은 본 명세서에 참조로 포함된다. 이들에 개시된 바와 같은 입자는 용기 내에 보유, 수용, 저장 또는 동봉된다. 용기, 예를 들어 캡슐 또는 블리스터는 적어도 약 0.37㎤의 용적을 가지며, 건조 분말 흡입기에서의 사용에 적합한 설계를 가질 수 있다. 적어도 약 0.48㎤, 0.67㎤ 또는 0.95㎤의 용적을 갖는 더 큰 용기가 또한 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "용기"는, 예를 들어 캡슐, 블리스터, 필름으로 덮인 컨테이너 웰(container well), 챔버 및 입자, 분말 또는 당업자에게 공지된 흡입 장치로 호흡할 수 있는 조성물을 저장하는 다른 적합한 수단을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 용기는 캡슐, 예를 들어 2, 1, 0, 00 또는 000과 같은 특정 크기를 지니도록 지정된 캡슐이다. 적합한 캡슐은, 예를 들어, 시오노키사(Shionogi)(메릴랜드주 록빌에 소재)로부터 얻을 수 있다. 일 실시형태에서, 캡슐 쉘(shell)은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)를 포함할 수 있다. 추가 실시형태에서, 캡슐 쉘은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 및 이산화티타늄을 포함할 수 있다. 블리스터는, 예를 들어 휴엑 포일스사(Hueck Foils)(뉴저지주 월에 소재)로부터 얻을 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 다른 용기 및 이들의 다른 용적은 당업자에게 공지되어 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 소수의 단계에서, 바람직하게는 단일의 호흡 활성화 단계에서 폐 시스템에 L-도파를 투여하는 단계를 제공한다. 일 실시형태에서, 흡입기 용기에 저장된 입자 질량의 적어도 50%는 단일의 호흡 활성화 단계에서 대상체의 호흡계에 전달된다. 일 실시형태에서, 흡입기 용기 내에 저장된 입자 질량의 적어도 60% 및 바람직하게는 적어도 70% 및 바람직하게는 적어도 80%는 단일의 호흡 활성화 단계에서 대상체의 호흡계에 전달된다. 다른 실시형태에서, 적어도 1 내지 80 밀리그램의 L-도파가 대상체의 호흡관에 용기 내에 동봉된 입자를 단일 호흡으로 투여함으로써 전달된다. 바람직하게는 적어도 10 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 75 및 80 밀리그램이 또한 바람직하게 전달될 수 있다.
단일 호흡 작동(breath actuated) 단계에서 입자의 폐기관계에 대한 전달은, 상대적으로 낮은 에너지에서, 예를 들어 대상체의 흡입에 의해 전형적으로 공급되는 에너지에서 분산되는 입자를 사용함으로써 향상된다. 이러한 에너지는 본 명세서에서 "낮은" 것으로 언급된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, "저 에너지 투여"는, 입자를 분산하고/하거나 흡입하기 위해 사용되는 에너지가 흡입 동안 대상체에 의해 전형적으로 공급되는 범위에 있는 투여를 지칭한다.
본 발명은 또한 폐기관계에 분말 입자를 효율적으로 전달하기 위한 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 적어도 약 60%, 바람직하게는 적어도 약 70%, 또는 바람직하게는 적어도 약 80%의 공칭 분말 용량이 실제로 전달된다.
일 실시형태에서, 본 발명에서 사용되는 조성물은 레보도파의 약 60 내지 99중량%(건조중량)를 포함하는 폐전달에 적합한 건조 분말 입자와 같은 입자를 포함한다. 약 75중량% 이상의 레보도파를 포함하는 입자가 특히 바람직하며, 훨씬 더 바람직하게약 90중량% 이상의 레보도파를 포함한다. 입자는 완전히 L-도파로 이루어질 수 있고, 혹은 추가로 하나 이상의 추가 성분을 포함할 수 있다. 이러한 추가 성분의 예는 인지질, 아미노산, 당 및 염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 인지질의 구체적 예는 포스파티딜콜린 다이팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC), 다이팔미토일 포스파티딜에탄올아민(DPPE), 다이스테아로일 포스파티딜콜린(DSPC), 다이팔미토일 포스파티딜 글라이세롤(DPPG) 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 입자에 존재하는 인지질, 예를 들어, DPPC의 양은 일반적으로 10중량% 미만이다.
염은 염화나트륨(NaCl)으로 제한되지 않지만 이와 같은 소량의 강 전해질염을 포함한다. 사용될 수 있는 다른 염은 시트르산나트륨, 락트산나트륨, 인산나트륨, 불화나트륨, 황산나트륨 및 탄산칼슘을 포함한다. 일반적으로 입자 내에 존재하는 염의 양은 10중량% 미만, 예를 들어, 5중량% 미만이다.
하나의 바람직한 실시형태에서, 흡입에 의해 환자에게 폐 전달하는데 적합한 레보도파의 제형은 90중량%의 레보도파, 8중량%의 다이팔미토일 포스파티딜콜린 (DPPC) 및 2중량%의 염화나트륨을 포함하며, 본 명세서에서 "90/8/2"로서 지칭된다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 파킨슨병 환자에서 운동 변동의 빠른 경감을 제공한다. 본 발명의 방법은 환자에서 불량하게 제어된 레보도파 혈장 수준의 결과로서 생기는 운동 변동의 치료에 특히 유용하다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은, 환자의 혈장 레보도파 농도가 레보도파의 흡입 전에 환자의 혈장 내 레보도파 농도에 비해 흡입 후 10분 이내에 적어도 약 200ng/㎖만큼 증가되도록 치료적으로 유효한 농도에서 흡입에 의한 레보도파의 폐 투여를 포함하며, 환자의 혈장 농도는 흡입 후 적어도 15분의 시간 기간 동안 적어도 약 200ng/㎖만큼 증가된 채로 남아있다.
일 실시형태에서, 환자의 혈장 레보도파 농도는 투여 후 적어도 약 20분의 시간 기간 동안 적어도 약 200ng/㎖의 증가를 유지한다. 일 실시형태에서, 환자의 혈장 레보도파 농도는 투여 후 적어도 약 30분의 시간 기간 동안 적어도 약 200ng/㎖의 상기 증가를 유지한다. 일 실시형태에서, 환자의 혈장 레보도파 농도는 투여 후 적어도 약 60분의 시간 기간 동안 적어도 약 200ng/㎖의 상기 증가를 유지한다. 다른 실시형태에서, 증가는 200ng/㎖ 초과, 200 내지 500ng/㎖, 300 내지 400ng/㎖ 또는 250 내지 450ng/㎖이다. 일 실시형태에서, 환자의 혈장 레보도파 농도는 10분 내에 약 1000ng/㎖ 초과로 증가되지 않는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 흡입에 의해 환자에게 약 20㎎ 내지 약 75㎎의 레보도파를 투여하는 단계를 포함하는 파킨슨병 환자에서 운동 변동의 빠른 경감을 제공하되, 상기 환자는 상기 흡입의 10분 이내에 운동 변동의 즉각적인 경감을 받고, 상기 환자는 적어도 30분의 기간 동안 상기 경감을 유지한다.
임의의 본 발명의 방법에 따르면, 흡입에 의한 레보도파의 용량의 투여 후 약 10분에 환자의 혈장에서 레보도파의 곡선하 면적(AUC)은 흡입에 의한 레보도파의 투여 전의 환자의 혈장 레보도파 농도에 비해 투여되는 레보도파 4㎎마다에 대해 적어도 약 1000ng-분/㎖만큼 증가된다. 일 실시형태에서, 흡입에 의한 레보도파의 용량 투여 후에 약 10분에 혈장에서 상기 레보도파의 AUC는 흡입에 의한 레보도파의 투여 전의 환자의 혈장 레보도파 농도에 비해 투여되는 레보도파 4㎎마다에 대해 적어도 약 1000 내지 1500ng-분/㎖만큼 증가된다.
임의의 본 발명의 방법에 따르면, 흡입에 의한 레보도파 용량 투여의 약 10분 이내에, 환자의 혈장 레보도파 농도는 흡입에 의한 레보도파의 투여 전의 환자의 혈장 레보도파 농도에 비해 전달되는 레보도파 10㎎마다에 대해 적어도 약 175㎖만큼 증가되되, 상기 환자의 혈장 레보도파 농도는 투여 후 적어도 약 15분, 바람직하게는 약 20분, 바람직하게는 약 25분, 바람직하게는 약 30분, 바람직하게는 약 45분 또는 바람직하게는 약 60분의 시간 기간 동안 적어도 약 175ng/㎖의 상기 증가를 유지한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 흡입에 의해 환자에게 약 20㎎ 내지 약 75㎎의 레보도파를 투여하는 단계를 포함하는, 파킨슨병 환자에서 운동 변동의 빠른 경감을 제공하는 방법을 제공하되, Cmax폐/AUC폐를 Cmax경구/AUC경구로 나눈 것은 1 초과이고, 경구로 부여된 레보도파의 용량은 폐 전달을 통해 부여된 용량과 상대적으로 동일하다.
일 실시형태에서, 본 발명은 흡입에 의해 레보도파의 1회 이상의 용량을 투여하는 단계를 포함하는 파킨슨병 환자에서 운동 변동의 빠른 경감을 제공하는 방법을 제공하되, T1/2/Tmax의 비는 ½ 미만이고, 바람직하게는 1/5 미만이다.
일 실시형태에서, 임의의 본 발명의 방법에서 사용되는 용량은 환자에게 전달된 레보도파의 약 10㎎ 내지 약 75㎎을 포함한다. 일 실시형태에서, 용량은 약 12㎎ 내지 약 35㎎의 레보도파를 포함한다. 일 실시형태에서, 레보도파의 용량은 적어도 약 10㎎의 레보도파, 바람직하게는 적어도 약 25㎎ 레보도파, 바람직하게는 적어도 약 35㎎ 레보도파, 바람직하게는 적어도 약 50㎎ 레보도파 및 바람직하게는 적어도 약 75㎎ 레보도파를 포함한다.
일 실시형태에서, 폐기관계에 전달되는 레보도파의 양은 하나 이상의 캡슐의 흡입 후에 약 25 내지 약 60㎎의 레보도파이다. 다른 실시형태에서, 폐기관계에 전달되는 레보도파의 양은 하나 이상의 캡슐의 흡입 후에 약 35 내지 55㎎, 약 30 내지 50㎎, 약 40 내지 50㎎, 약 45 내지 55㎎이다.
일부 실시형태에서, 레보도파의 빠른 운동 경감 또는 혈장 증가는 레보도파의 하나의 캡슐에서 분말의 흡입 후에 일어난다. 다른 실시형태에서, 레보도파의 빠른 운동 경감 또는 혈장 증가는 2, 3, 4 또는 5개의 캡슐에서 분말의 흡입 후에 일어난다.
일 실시형태에서, 임의의 본 발명의 방법에서 사용한 용량은 염을 함유한다. 일 실시형태에서, 용량은 인지질을 함유한다.
일 실시형태에서, 임의의 본 발명의 방법은 환자에게 도파 데카복실라제 저해제를 공동투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 도파 데카복실라제 저해제는 흡입에 의한 레보도파의 투여 전에, 흡입에 의한 레보도파의 투여와 동시에 또는 흡입에 의한 레보도파의 투여 후에 환자에게 투여된다.
일 실시형태에서, 임의의 본 발명의 방법은 상기 환자에게 레보도파의 경구 투약량을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 임의의 본 발명의 방법은 적어도 2시간, 바람직하게는 적어도 3시간, 바람직하게는 적어도 4시간, 바람직하게는 적어도 5시간 및 더 바람직하게는 적어도 6시간 이상의 기간 동안 운동 변동의 경감을 유지하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서 본 발명의 임의의 방법에 따라 처리된 파킨슨병 환자는 2, 3 또는 4기 파킨슨병 환자이다.
임의의 본 발명의 방법에 따르면, 레보도파의 투약량은 중추신경계 식품 효과에 의해 영향받지 않는다.
하나의 바람직한 실시형태에서, 임의의 본 발명의 방법에서 사용되는 레보도파의 용량은 90중량% 레보도파, 8중량% 다이팔미토일포스파티딜콜린(DPPC) 및 2중량%의 염화나트륨을 포함한다.
L-도파, 카르비도파, 아포몰핀 및 벤세라자이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 하나 이상의 도파민 전구체, DOPA 데카복실라제 저해제 또는 이들의 조합물의 투여는 본 발명에 따른 흡입에 의해 레보도파의 투여에 대한 시간과 동시에 또는 순차적으로 제공될 수 있다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 도파민 전구체 또는 DOPA 데카복실라제 저해제의 투여는 근육내, 피하, 경구 및 다른 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 이들 다른 작용제는 또한 폐기관계를 통해 공동투여된다. 이들 화합물 또는 조성물은 흡입에 의해 레보도파의 폐투여 전에, 후에 또는 동시에 투여될 수 있고, 본 명세서에 기재된 방법에 따른 흡입을 통해 레보도파의 투여와 함께 사용될 때에 "공동 투여"되는 것으로 여겨진다.
일 실시형태에서, 환자는 DOPA 데카복실라제 저해제의 공동 투여를 필요로 하지 않거나 또는 DOPA 데카복실라제 저해제의 더 낮은 또는 덜 빈번한 용량을 참작한다. 다른 실시형태에서, 환자는 카르비도파의 공동 투여를 필요로 하지 않거나 또는 L-도파를 경구로 받는 환자에 비해 카르비도파의 더 낮은 또는 덜 빈번한 용량을 참작한다. 추가 실시형태에서, 환자는 벤세라자이드의 공동 투여를 필요로 하지 않거나 또는 L-도파를 경구로 받는 환자에 비해 벤세라자이드의 더 낮은 또는 덜 빈번한 용량을 참작한다. 일 실시형태에서, 폐경로를 통해 투여된 레보도파와 경구 경로를 통해 투여된 레보도파 간의 카르비도파에 대한 의존도 간의 관계는 하기와 같다:
Figure pat00002
여기서 "w/o CD"는 카르비도파가 없음을 의미하고, "w/ CD"는 카르비도파가 있음을 의미하며, "INN"은 폐 경로를 지칭하고, 경구는 환자에 대한 레보도파 전달의 경구 경로를 지칭한다.
일 실시형태에서, 환자를 약물 반응(on)시키기 위해 정확한 용량의 레보도파가 필요하다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 레보도파의 용량은 약 200ng/㎖ 내지 500ng/㎖만큼 환자의 혈장 레보도파 농도를 증가시켜야 한다. 흥미롭게도, 레보도파 농도에서의 이러한 약간의 증가는 넓은 범위의 환자 투약 스케줄에 적용된다. "약물 반응 상태"가 되기 위해 레보도파의 혈장 수준이 1500 내지 2000ng/㎖이 될 필요가 있을 수 있는 환자는 혈장 내 레보도파의 200 내지 500ng/㎖만큼 반응할 수 있는 반면, 약물 반응 상태가 되기 위해 레보도파의 혈장 수준이 500 내지 1000ng/㎖이 될 필요가 있을 수 있는 환자는 혈장 내 200 내지 500ng/㎖의 레보도파에 의해 반응할 수 있다. 더 구체적으로, 환자는 200 내지 400ng/㎖, 250 내지 450ng/㎖ 300 내지 400ng/㎖ 또는 약 375 내지 425ng/㎖만큼 환자 혈장 농도를 증가시킴으로써 반응할 수 있다.
200 내지 500ng/㎖만큼 환자의 혈장 농도를 증가시키는 것은 다양한 방법으로 행해질 수 있다. 환자는 경구로, 폐 경로를 통해 또는 비경구로 레보도파가 주어질 수 있다. 폐 경로로 주어지면, 환자는 환자의 폐기관계에 25 내지 50㎎ 용량의 레보도파를 제공할 수 있었다. 일 실시형태에서, 환자의 폐기관계에 제공된 용량은 25 내지 35㎎, 27 내지 32㎎, 28 내지 32㎎, 29 내지 31㎎, 또는 약 30㎎일 수 있었다. 환자의 폐기관계에 대한 용량을 제공하는 것은 다양한 방법으로 행해질 수 있다. 일 실시형태에서 캡슐은 35 내지 40㎎의 레보도파 분말을 함유하며, 상기 캡슐은 환자의 폐기관계에 캡슐 내 분말의 40 내지 60%를 제공하고, 상기 분말은 75 내지 98% 레보도파를 포함한다.
다음의 예는 본 발명을 예시하기 위한 의도이지만 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석될 수 없다.
실시예 1
개요
성인 건강한 지원자에서 경구 레보도파에 비교한 90/8/2 폐 레보도파 분말의 투여 후 안전성, 내약성 및 레보도파 약동학(PK)을 평가하기 위해 90/8/2 건조 분말 레보도파 제형을 제공하였다. 이 실시예에 기재하는 폐 레보도파 분말은 90% 레보도파, 8% 다이팔미토일포스파티딜콜린 및 2% 염화나트륨을 모두 건조 중량으로 포함하며, 본 명세서에서 "90/8/2"로서 지칭한다. 이 데이터는 90/8/2의 단일 흡입 용량 후의 레보도파의 PK, 및 금식 또는 섭식 조건에서 경구로 투여한 레보도파(LD)와의 비교뿐만 아니라 카르비도파(CD) 전처리가 있는 또는 카르비도파가 없는 PK의 비교의 설명을 제공한다. 이는 다음과 같은 건강한 성인 남성 및 여성 대상체에서의 2-부분 연구이다: 부분 A- 경구 레보도파와 비교한 용량 상승 부분; 및 부분 B-90/8/2 플러스 또는 마이너스 카르비도파 전처리 부분.
부분 A는 개방 표지, 3-기간 교차, 단일-상승 용량 연구였다. 각각의 대상체는 1 세션에 섭식 또는 금식 상태로 단일 경구 용량의 CD/LD(25/100㎎)를 받았고, 2회의 상이한 처리 세션에서 단일 상승 용량으로 2회의 상이한 용량의 흡입 90/8/2(10 및 30㎎ 또는 20 및 50㎎ 레보도파 미립자 용량(FPD))를 받았다. 9명 대상체의 2그룹을 각각 등록하였다.
부분 B는 개방 표지, 무작위, 2-기간, 기간 균형 교차 연구였다. 8명의 대상체들은 CD로 전처리와 함께 및 전처리 없이 단일 흡입 90/8/2 용량(40㎎ 레보도파 FPD)의 투여 후에 안전성, 내약성 및 레보도파 PK의 평가를 받았다.
혈액 샘플을 24시간에 수집하고, 혈장 레보도파 농도를 9.84ng/㎖의 더 낮은 정량 한계를 지니는 적합한 액체 크로마토그래피 - 이중 질량 분석(LC-MS-MS)을 사용하여 심벡 리서치 리미티드(Simbec Research Limited)(영국)에 의해 결정하였다. 비구획 방법을 사용하여 약동학적 분석을 수행한 후 지연 시간(lag time)을 지니는 2-구획 모델을 사용하여 PK 모델링하였다. 10 내지 50㎎ 레보도파 FPD 용량에서 흡입에 의해 투여한 90/8/2는 빠르게 증가하는, 용량-비례 혈장 레보도파 농도를 생성하여, 건강한 성인에서 20 내지 50㎎의 미립자 용량 후에 5 내지 10분 내에 잠재적으로 치료적으로 적절한 수준을 달성하였다.
90/8/2 흡입 후 레보도파 혈장 농도는 금식 조건에서 경구 투여 후 레보도파 혈장 농도보다 더 빠르게 증가되었고, 섭식 조건 하에서보다 훨씬 더 빠르게 증가되었다. 약물 투여 후 처음 10분에 걸친 노출은 시간에 대한 혈장 농도 하 부분적 면적(0 내지 10분의 AUC(AUC0-10m))으로서 표현하며, 투약 후 처음 10분에 걸쳐 관찰한 최대 혈장 농도(Cmax,10m)는 경구 투여에 비해 90/8/2 흡입 투여 후 훨씬 더 빠른 전신 노출을 나타내었다.
혈장 농도에서 대상체 간의 변산도는 경구 투여 및 폐 투여에 의해 예상한 것에 비해 흡입에 의해 크게 감소되었다. 분석은 또한 금식 상태에서 경구 투여가 섭식 상태에 비해 더 빠른 흡수를 야기하였지만 흡입 후보다 여전히 훨씬 더 느리다는 것을 나타내었다. 약동학적 모델링은 90/8/2 흡입 후에 0.5분 미만의 지연 시간에 비해 섭식 또는 금식 상태에서 경구 투여 후 대략 9 내지 10분의 지연 시간을 나타내었다. 더 나아가, 흡수 반감기는 경구 투여에 비해 흡입 후에 더 짧았다.
90/8/2 흡입 후에, 전신 레보도파 노출은 투여한 90/8/2 용량에 비례하였다. 용량-정규화 Cmax 및 AUC는 투여한 90/8/2 용량에 걸쳐 매우 유사하였다. 흡입 후 용량-정규화(추정 미립자 용량에 기반함) 노출은 AUC에 기반하여 1.3 내지 1.6배 더 컸고, 경구 투여에 비해 Cmax에 기반하여 1.6 내지 2.9배 더 컸다. 문헌에 기재된 바와 같이, 경구 투여 후에, 섭식 대상체에서 Cmax에서의 상당한 감소 및 Tmax에서의 연장을 관찰하였지만; 그러나, AUC는 섭식과 금식 대상체 간에 유사하였다.
90/8/2의 40㎎ 미립자 용량을 교차설계에서 카르비도파 전처리와 함께 또는 카르비도파 전처리 없이 흡입한 연구의 부분 B로부터의 혈장 농도는 잠재적으로 치료적 수준을 달성하는 혈장 농도에 의한 빠른 흡수를 증명하였다. 혈장 레보도파 클리어런스는 CD 전처리 없이 대략 4배 더 빨랐다. 대응적으로, Cmax 및 AUC는 더 낮았고, Tmax 및 T1/2는 CD 전처리 없이 다소 짧았다. 이 연구의 주된 발견점은 하기와 같다:
Figure pat00003
흡입한 90/8/2는 혈장 레보도파 농도에서의 빠른 증가를 야기하였다;
Figure pat00004
Cmax 및 AUC에 기반한 레보도파에 대한 전신 노출은 경구 약물 투여에 비해 90/8/2 흡입에 의한 투약 후에 처음 10분에 걸쳐 훨씬 더 컸다;
Figure pat00005
잠재적으로 치료적으로 적절한 레보도파 혈장 농도를 건강한 성인에서 20 내지 50㎎의 미립자 용량의 흡입 후 5 내지 10분 이내에 달성하였다;
Figure pat00006
혈장 레보도파 농도에서 대상체 간 변산도는 경구 투여 및 폐 투여에 의해 예상한 것에 비해 흡입 후에 상당히 더 적었다;
Figure pat00007
전신 레보도파 노출은 투여한 레보도파 미립자 용량과 비례하였다;
Figure pat00008
약동학적 모델링은 흡입한 90/8/2가 경구 투여보다 훨씬 더 짧은 지연 시간 및 더 빠른 흡수 속도를 가진다는 것을 나타내었다;
Figure pat00009
흡입 후 용량-정규화(추정한 미립자 용량에 기반) 노출은 AUC에 기반하여 1.3 내지 1.6배 더 컸고, 경구 투여에 비해 Cmax에 기반하여 1.6 내지 2.9배 더 컸다;
Figure pat00010
혈장 레보도파 클리어런스는 대략 4배 더 컸고, 레보도파 노출은 카르비도파 전처리가 없을 때 감소되었다.
도입
본 실시예에서, 표준 경구 의약에 대해 간헐적인 부적절한 반응을 경험하지 않은 90/8/2은 파킨슨병을 지니는 환자에서 운동변동의 에피소드 치료("오프 에피소드")로서 시험하였다. 90/8/2를 환자의 현재 도파데카복실라제 저해제(즉, 카르비도파 또는 벤세라자이드)-포함 파킨슨병 의약 요법에 대한 애주번트로서 사용할 수 있다. 본 연구는 90/8/2를 이용하는 인간에서의 제1 연구였고, 성인 건강한 지원자에서 경구 레보도파에 비해 90/8/2의 투여 후 안전성, 내약성 및 레보도파 약동학(PK)을 평가하도록 설계한다.
안전성 및 내약성 결과를 임상 시험에서 시험하였다. 이 PK 데이터 분석은 90/8/2의 단일 흡입 투약 후에 레보도파의 PK의 설명 및 금식 또는 섭식 조건에서의 경구로 투여한 레보도파(LD; L-도파)와의 비교뿐만 아니라 카르비도파(CD)로 전처리와 함께 그리고 카르비도파로 전처리가 없는 레보도파의 PK의 비교를 제공한다. 경구 레보도파를 일상적으로 처방하는 병용 카르비도파/레보도파 제제로서 투여한다.
연구 설계 및 목적
이는 다음과 같이 건강한 성인 남성 및 여성 대상체에서의 2-부분 연구였다:
- 부분 A: 경구 레보도파와의 비교에 의한 용량 상승 부분.
- 부분 B: 90/8/2 ± 카르비도파 전처리 부분.
연구의 부분 A의 주된 약동학적 목적은 건강한 성인에서 90/8/2의 단일의 흡입 용량의 투여 후에 레보도파의 약동학을 조사하는 것이다. 2차적 목적은 단일 흡입 용량 투여 후에 레보도파의 용량 비례성을 탐구하는 것 및 금식 상태 또는 섭식 상태에서 투여한 경구 레보도파와 90/8/2의 PK를 비교하는 것이었다. 부분 B의 목적은 카르비도파에 의한 전처리와 함께 및 카르비도파에 의한 전처리가 없는 90/8/2의 내약성 및 약동학을 비교하는 것이다.
부분 A는 개방 표지, 3-기간 교차, 단일-상승 용량 연구였다. 모든 대상체를 연구 약물 처리일의 하루 전날에 및 연구 약물 처리일에 경구 카르비도파로 처리하였다. 각각의 대상체는 하나의 세션에서의 섭식 또는 금식 상태에서 CD/LD(25/100㎎)의 단일 경구 용량, 및 두 상이한 세션에서의 단일 상승 용량으로 90/8/2의 2가지 상이한 흡입 용량을 받았다. 9명의 대상체의 2 그룹 각각을 등록하였다. 부분 A에 대한 연구 설계를 이하의 표 1에 약술한다:
부분 A 연구 설계
그룹 N 투약 그룹 레보도파 용량*
(㎎)
1 9 경구 CD/LD 섭식 또는 금식 100
90/8/2 용량 수준 1 10
90/8/2 용량 수준 3 30
2 9 경구 CD/LD 섭식 또는 금식 100
90/8/2 용량 수준 2 20
90/8/2 용량 수준 4 50
*90/8/2 투여에 대한 레보도파 용량은 추정 미립자 용량(FPD; 즉, "폐-전달" 용량); 경구 CD/LD(25㎎/100㎎)를 나타낸다
부분 B는 개방-표지, 2-기간, 기간 균형 교차 연구였다. 부분 A로부터의 안전성 및 PK 데이터의 예비 검토 후에, 8명의 대상체는 무작위, 균형 방식으로 CD에 의한 전처리와 함께 그리고 전처리 없이 단일 흡입 90/8/2 용량(40㎎ 레보도파 FPD)의 투여 후 안전성, 내약성 및 레보도파 PK의 평가를 받았고, 따라서 동일한 수의 대상체는 다음과 같이 정의되는 2가지 투약 순서 A->B 또는 B->A 중 하나를 받았다:요법 A: CD 전처리와 함께 90/8/2
요법 B: CD 전처리가 없는 90/8/2
연구의 부분 A 및 B에서 카르비도파 처리를 표 2에서의 스케줄에 따라 표준화하였다.
부분 A에서, 혈액 샘플을 투약 전에 그리고 10, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 120분, 4, 8, 16 및 24시간에 경구 CD/LD 투여 후에 수집하였다. 부분 A 및 B에서 90/8/2 흡입 처리 세션 동안, 샘플을 동시에 + 1, 2 및 5분에 추가 샘플에서 수집하였다. 혈장 레보도파 농도를 9.84ng/㎖의 더 낮은 정량 하한을 지니는 적합한 액체 크로마토그래피 - 이중 질량 분석(LC-MS-MS)을 사용하여 심벡 리서치 리미티드에 의해 결정하였다(2, 3).
카르비도파 처리 스케줄
카르비도파(로도신(LODOSYN)(등록상표)) 용량 및 시간
처리 세션 -제1일 제1일*
경구 CD/LD:
부분 A 		50㎎
제1일 투약 전 8시간마다(0, 8 및 16시간, 가장 가까운 식사로부터 1시간 이상)**		 25㎎***
투약 전 1시간
50㎎
투약 후 7 및 15시간
90/8/2:
부분 A &
부분 B (+ CD)
 50㎎
제1일 투약 전 8시간마다(0, 8 및 16 h, 가장 가까운 식사로부터 1시간 이상)		 50㎎
투약 전 1시간,
투약 후 7시간 및 15시간
90/8/2:
부분B(-CD)
---		 50㎎
투약 후 7시간 및 15시간
* 2 연속일에 걸쳐 일어나도록 경구 및 흡입 투약 세션을 스케줄하였을 때, 제1 투약 세션 동안 투여한 CD 투약 요법은 제2 투약 세션 동안 필요한 CD 전처리를 적절하게 포괄하였다. 부분 A 및 부분 B에서 대상체는 연구 의약을 받기 전날 동안 CD 3 용량을 받았다.
** 섭식 상태로 무작위화한 대상체에 적용하지 않는다.
***주의: 25mg 카르비도파를 또한 경구 CD/LD 투여의 부분으로서 T0에 투여하였다
약동학적 분석 방법
비구획 분석
각각의 대상체 및 각각의 치료에 대해 혈장 농도 및 시간에 대한 데이터 분석을 수행하였다. 윈놀린(WINNONLIN)(등록상표) 전문가 버전 5.3을 이용하여 비구획 분석을 수행하였다. 시간 0으로부터 최종의 측정가능한 시점까지의 곡선하 면적(AUC0-t)을 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 추정하였다. 최종 3 시점에 걸친 선형 회귀를 사용하여 제거 속도 상수(λ)를 추정하였고, 이를 사용하여 하기 식으로부터 최종 반감기(T1/2) 및 0부터 무한대까지의 AUC(AUC0-∞)를 추정하였다:
T1/2= ln (2)/λ
AUC0-∞ = AUC0-t + Ct/λ
여기서 Ct는 회귀선에 의해 예측되는 최종의 측정가능한 농도이다. 생체이용가능성(CL/F)으로 나눈 혈청 클리어런스 및 생체이용가능성(Vz/F)으로 나눈 최종 단계에서의 명확한 분포 용적을 이하의 식으로부터 추정하였다:
CL/F = 용량/AUC0-∞
Vz/F= 용량/(λ* AUC0-∞)
관찰한 최대 농도(Cmax) 및 시간(Tmax)을 데이터로부터 직접 결정하였다.
약물 투여 후 처음 10분에 걸친 부분적 AUC(AUC 0-10m)를 사다리꼴 방법에 의해 계산하였다. 처음 10분(Cmax, 10m)에 걸쳐 관찰한 최대 혈장 농도를 10분의 샘플링 시간까지의(10분을 포함) 투약으로부터 관찰한 가장 높은 혈장 농도로서 결정하였다. 흡입-대-경구 노출비를 각각의 대상체에 대해 90/8/2 흡입 후의 용량-정규화 Cmax 또는 AUC를 경구 투여 후 용량-정규화 파라미터로 나눔으로써 계산하였다. AUC에 기반한 노출비는 경구 약물에 대한 흡입의 상대적 생체이용가능성이다.
Cmax를 2로 나누어서 계산한 혈장 농도를 브래키팅(bracketing)하여 혈장 농도에 따른 두 시점 간에 선형 보간법(linear interpolation)에 의해 추가적인 파라미터인 최대 관찰 혈장 농도의 절반을 달성하기 위한 시간(TCmax50)을 계산하였다(마이크로소프트 엑셀).
약동학적 모델링
약동학적 모델링을 윈놀린(등록상표), 전문가 버전 5.3을 사용하여 수행하였다. 지연 시간이 있는 그리고 지연 시간이 없는 1- 및 2- 구획 모델을 포함하는 다수의 상이한 모델을 평가하였다. 모든 평가한 모델은 일차 입력 값을 가졌다. 아카이케 정보 기준(Akaike Information Criterion), 잔차 제곱의 합, 추정 파라미터의 상대적 값 및 그들 각각의 표준 오차 추정, 관찰 농도와 예측 농도의 상관관계 및 예측 농도와 관찰 농도 간의 분산에서의 일반적 경향을 포함하는 다수의 진단 기준에 기반하여 모델을 평가하였다.
혈장 농도 대 시간 곡선을 가장 잘 설명하는 모델은 지연 시간이 있는 2-구획 모델(WINNONLIN(등록상표) 모델 12)이었다. 흡입 90/8/2를 받은 대상체로부터의 대부분의 데이터 세트는 또한 이들 대상체로부터의 추정 지연 시간이 대부분의 경우에 1분 미만으로 매우 짧았기 때문에, 지연 시간이 없는 모델에 의해 잘 설명되었다. 그러나, 경구 투여로부터의 데이터 세트에 비해, 지연 시간 모델은 모든 대상체 및 모든 치료에 대해 사용되었다. 대부분의 데이터 세트는 1-구획 모델보다 2-구획 모델에 의해 더 양호하게 설명되었다. 일부의 경우에, 1-구획 모델은 적합할 수 없었다. 통계적 진단 기준에 기반하여 1-구획 모델이 더 양호한 경우에, 두 모델간의 차이는 매우 작았다. 따라서, 2-구획 모델을 사용하는 모델링의 결과를 본 명세서에 제시한다. 2-구획 모델 계획 1의 모델은 분포 용적을 흡수된 용량의 분획(V/F), 지연 시간(Tlag), 각각 흡수 및 제거와 관련된 속도 상수(k01 및 k10) 및 구획간 속도 상수(k12 및 k21)로 나눔으로써 추정값을 생성한다. 곡선의 분포 및 제거 단계와 관련된 속도 상수(α 및 β)를 k12, k21 및 k10으로부터 계산한다. 주요 파라미터로부터 계산한 다른 부수적 파라미터는 곡선의 흡수, 분포 및 제거 단계(T1/2k01, T1/2α, T1/2β)와 관련된 AUC, Cmax, Tmax, CL/F 및 반감기를 포함한다. 모델을 하기 식에 의해 표시한다:
Ct= Ae-αt + Be-βt + Ce-k01t
Ct는 투여 후 시간 t에서의 혈장 레보도파 농도이고, A, B 및 C는 곡선의 분포, 제거 및 흡수 단계의 y-축 절편이며, 용량, 용적 및 속도 상수로부터 계산한다.
계획 1
Figure pat00011
모든 분석에서 동일한 가중치를 사용하였고, 분석의 정량 수준 미만으로서 보고한 혈장농도(BLQ, <9.84ng/㎖)를 결측치로서 처리하였다. 분석으로부터 제외한 데이터 지점은 없었다.
결과 및 논의
10 내지 50㎎ 레보도파 FPD의 용량에서 흡입에 의해 투여한 90/8/2는 빠르게 증가하는 용량-비례적 혈장 레보도파 농도를 생성하여 건강한 성인에서 20 내지 50㎎ 레보도파의 미립자 용량 후 5 내지 10분 내에 잠재적으로 치료적으로 적절한 수준(400 내지 500ng/㎖)을 달성하였다.
도 1은 섭식 및 금식 상태 하에서 90/8/2 흡입 후 및 100㎎ 경구 투여 후 평균 레보도파 혈장 레보도파 농도를 제시한다. 시간 플롯에 대한 개개의 값 및 농도를 섭식 및 금식 조건 하에서 그리고 카르비도파 전처리와 함께 및 전처리 없이, 각각 10㎎, 20㎎, 30㎎ 및 50㎎ 레보도파 각각의 흡입 투약량뿐만 아니라 경구로 100㎎ 레보도파에 대해 계산하였다.
90/8/2 흡입 후 혈장 레보도파 농도는 금식 조건에서 경구 투여 후의 농도보다 더 빠르게 증가하였고 섭식 조건 하에서의 농도보다 훨씬 더 빠르게 증가하였다. 잠재적으로 치료적으로 적절한 혈장 농도를 90/8/2 흡입 후 대략 5분까지 달성하였다. 90/8/2, 20 내지 50㎎ FPD 흡입의 5분 이내에, 혈장 농도는 잠재적 치료적 타당성을 갖는 것으로 관찰된 범위인 400 내지 500ng/㎖ 또는 그 이상이었다(4). 90/8/2 후에 혈장 농도가 달성되었고, 40 및 50㎎ FPD는 경구 CD/LD(25/100㎎) 투약 후에 관찰한 것과 동일한 범위에 있었다(도 3).
도 2는 경구 투여 후의 평균 혈장 농도에 비교한 처음 10분에 걸친 평균 혈장 농도를 나타낸다. 약물 투여 후 처음 10분에 걸친 노출을 0 내지 10분의 AUC(AUC0-10m)로서와 표 3에서 처음 10분에 걸쳐 관찰한 최대 혈장 농도(Cmax,10m)로서 표현한다. 일부 개체에서, Cmax,10m을 10분 미만 내에 관찰하였다.
금식 상태에서의 경구 투여는 섭식 상태에 비해 더 빠른 흡수를 야기하였지만, 여전히 흡입 후보다 훨씬 더 느렸다. 문헌 (5)에 기재된 바와 같이, 경구 투여 후에 Cmax에서의 상당한 감소 및 Tmax에서의 연장이 섭식 대상체에서 관찰되었지만; 그러나, AUC(표 5)는 섭식 대상체와 금식 대상체 간에 유사하였다.
90/8/2 흡입 또는 경구 레보도파 투여 후에 레보도파 노출.
용량
(㎎) 		평균±SD
C max, 10m
(ng/㎖) 		평균±SD
AUC 0-10m
(ng-분/㎖) 		중앙값
T Cmax50
분 		중앙값
T max
분
90/8/2
10 187 ±58 1240 ±391 3.08 10
20 368 ±148 2590±1283 2.64 10
30 456 ±59 3176±769 2.90 30
50 729 ±265 4824±1896 4.10 20
경구
100 경구 금식 109 ±99 561±477 18.32 45
100 경구 섭식 18 ±21 124±95 39.84 120
치료 후 혈장 농도에서 대상체 간 변산도는 경구 투여 후보다 90/8/2 흡입 후에 훨씬 더 적었다. 도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 흡입 후에(채워진 기호), 50㎎ 90/8/2를 받은 대부분의 대상체에서 혈장 농도는 투약 후 10분에 400ng/㎖를 초과하였고, 일부는 5분에 400ng/㎖ 초과였으며, 모두 20분까지 초과하였다. 경구 투여 후에(속이 빈 기호), 반응은 훨씬 더 느렸고, 투약의 10분 내에 400ng/㎖에 접근하는 대상체는 없었다. 다른 용량 그룹에 대한 개개의 혈장 농도 및 변산도 데이터는 20㎎의 레보도파 FPD 용량에서 및 400ng/㎖ 초과의 상기 혈장 농도에서 투약의 5 내지 10분 내에 일부 대상체에서 달성되었고 반응은 경구 투여 후보다 훨씬 덜 가변적이었다는 것을 나타낸다. 표 4에서 나타내는 부여된 샘플링 시간에 처리군 내 혈장 농도에서의 CV%로서 표현하는 변산도 정도는, 투약의 처음 30분 내에 90/8/2 처리 대상체에서 변산도가 금식 경구 그룹에서 보이는 것의 절반 미만이고 모든 경구 대상체(섭식과 금식의 조합)보다 거의 5배 더 적었다는 것을 증명한다.
혈장 레보도파 농도에서의 생존율(CV%)
투약 후의 분
10 20 30 45 60 75 90 120
90/8/2*
10㎎ 31 43 42 29 28 25 26 20
20㎎ 43 39 35 26 27 31 35 24
30㎎ 18 19 21 18 24 15 12 10
50㎎ 30 32 27 23 24 18 30 23
경구**
경구(금식) 91 86 64 34 22 20 32 22
경구(모두) 132 117 101 62 48 47 42 27
*는 추정된 레보도파 미립자 용량을 지칭한다
** 경구 레보도파 용량 100㎎
비구획 분석에 의해 추정한 약동학적 파라미터의 요약을 표 5에 나타낸다. 금식 및 섭식 조건 하에서, CD 전처리와 함께 및 전처리 없이 10㎎, 20㎎, 30㎎ 및 50㎎뿐만 아니라 100㎎ 경구 투약량의 각각의 흡입 투약량에 대한 비구획 PK 분석으로부터 개체에 대한 파라미터 추정값을 결정하였다. 결과는 레보도파 노출이 투여한 90/8/2 용량에 비례한다는 것을 나타낸다. 용량-정규화된 Cmax 및 AUC는 모든 90/8/2 용량과 매우 유사하다. 용량 비례성을 도 4 및 도 5에 추가로 도시한다. T1/2는 모든 용량에 대해 유사하다.
비구획 분석에 의해 추정한 레보도파 약동학적 파라미터(평균±SD)
용량
㎎* 		C max
ng/㎖ 		C max /용량
ng/㎖/㎎ 		AUC
ng-분/㎖ 		AUC/용량
ng-분/㎖/㎎ 		T 1/2 ***
분
90/8/2**
10 196±60 19.60±5.99 23,374±4,656 2,337±466 120
20 393±137 19.67±6.83 44,150±8,504 2,208±425 122
30 576±95 19.19±3.17 66,914±6,185 2,230±206 108
50 884±249 17.69±4.99 106,011±21,234 2,120±427 101
경구
100(금식) 1,317±558 13.17±5.58 156,598±26,921 1,566±269 101
100(섭식) 637±144 6.37±1.44 159,042±30,544 1,590±305 114
*용량: 레보도파 용량
**은 추정된 미립자 용량을 지칭한다
*** 중앙값
경구 레보도파에 비해 흡입 90/8/2의 생체이용가능성을 용량 정규화 AUC0-∞의 비로부터 개개 대상체에 대해 계산하였다. 연구의 부분 A에서 각각의 대상체는 1회 경구 및 2회 흡입 용량을 받았기 때문에, 두 생체이용가능성 추정값을 각각의 흡입 용량에 대해 하나씩 각각의 대상체에 대해 결정하였다. 용량-정규화 Cmax 값에 대해 상대적 노출 계산을 또한 수행하였다. 섭식 및 금식 조건 하에서 투여한 경구 용량에 대해 계산을 수행하였다. 상대적 생체이용가능성에 대한 평균 및 표준편차를 표 6에 제시한다. 개개의 값을 용량-정규화 Cmax로부터 계산한 카르비도파/레보도파(25/100㎎) 경구 투여에 비교되는 90/8/2(10 내지 50㎎ 레보도파 미립자 용량)의 흡입 후 상대적 레보도파 노출로서 계산하였다. 섭식과 금식 대상체 간에 또는 투약 그룹 중에서 주된 차이가 있는 것으로 나타나지 않는다. 흡입 후 용량-정규화(추정 미립자 용량에 기반함) 노출은 AUC에 기반하여 대략 1.3 내지 1.6배 더 컸고, 경구 투여에 비해 Cmax에 기반하여 1.6 내지 2.9배 더 컸다.
경구 레보도파에 대한 흡입 90/8/2의 노출비(평균±SD)
90/8/2 AUC C max
FPD
㎎		 경구 금식 경구 섭식 경구 금식 경구 섭식
10 1.61±0.27 1.31±0.37 1.72 ±0.72 2.95 ±1.47
20 1.50±0.12 1.41±0.23 1.96 ±0.60 2.81 ±1.04
30 1.47±0.11 1.34±0.34 1.65 ±0.63 2.89 ±0.29
50 1.35±0.14 1.41±0.24 1.57 ±0.54 2.83 ±1.02
총 1.49±0.19 1.37±0.27 1.72 ±0.59 2.86 ±0.95
혈장 농도 대 시간 프로파일은 1차 입력 값 및 지연 시간을 지니는 2-구획 모델에 의해 가장 잘 설명되었다. 개개 데이터 세트에 대해 모델링을 수행하였고, 시간 플롯에 대한 관찰 및 예측 농도를 윈놀린(등록상표) 모델 12를 사용하여 준비하였다. 일부 경우에, 최종 반감기(T1/2β)의 추정은 유사 또는 변동적인 농도를 갖는 곡선의 최종 단계에서 소수의 지점에 기인하여 매우 커서, 편평한 기울기를 야기하였다. 대부분의 이들 경우에, 큰 T1/2β는 AUC에 대해 매우 큰 추정값을 생성하였다. 모델로부터의 파라미터 추정값에서 다른 변화는 일부 파라미터 추정값에서 소수의 비정상적 값을 야기하였다. 이들 값은 데이터 분석으로부터 제외시키지 않았고 또는 통계적으로 이상점으로서 처리하지 않았다. 대신, 평균보다는 중앙값에 의해 데이터를 요약한다. 따라서 보통 높거나 또는 낮은 값은 제시한 데이터에 남아있지만, 그룹 요약 통계에 대해 과도한 영향을 발휘하지는 않는다.표 7에서 나타낸 약동학적 모델링 결과는 경구 투여 후에 대략 9분의 지연 시간이 있다는 것을 나타낸다. 비교에 의해, 흡입 90/8/2과 관련된 지연 시간은 0.5 미만으로 무시할만하였다. 더 나아가, 흡입 90/8/2의 흡입 속도는 금식 상태에서 경구 투여 후보다 더 빨랐고(더 짧은 T1/2k01) 섭식 상태에서의 흡수보다 거의 10배 더 빨랐다. 90/8/2 흡입 후에 훨씬 더 짧은 지연 시간 및 훨씬 더 빠른 흡수 속도는 경구 투여에 비해 투약 후 처음 5분 내지 10분 내에 관찰한 더 큰 전신 노출을 설명한다. Cmax의 50%에 도달되는 시간(TCmax50)인 계산 파라미터는 또한 90/8/2 흡입이 경구 투여보다 더 빠른 레보도파 전신 노출을 생성한다는 것을 나타낸다. 섭식 상태에서 경구 투여를 제외하고, 흡수는 제거보다 훨씬 더 빨랐다.
투여 후 처음 몇 분에 혈장 농도에 대한 지연 시간 및 흡수 속도의 조합 효과를 평균 혈장 농도 데이터의 약동학적 모델링을 제시하는 도 6에서 도시한다. 이 플롯은 투약 후 처음 60분에 걸친 90/8/2 흡입 및 경구 레보도파 투여에 대한 약동학적 모델에 의해 예측되는 농도를 나타낸다. 기호는 관찰된 평균 농도를 표시하고, 선은 약동학적 모델에 의해 예측되는 농도를 표시한다. 예측값과 관찰값의 양호한 상호작용은 모델이 데이터를 매우 잘 설명한다는 것을 나타낸다. 도면은 또한 90/8/2 흡입이 혈장 레보도파 농도에서의 빠른 증가를 야기하는 다른 관찰을 도시하며, 잠재적으로 임상적으로 적절한 혈장 농도는 투약의 5분 내지 10분 내에 달성되고, 노출은 용량-비례적이다.
약동학적 모델링에 의해 추정한 약동학적 변수(중앙값)
용량(㎎) T lag (분) T 1/2k01 (분) T 1/2α (분) T 1/2α (분)
90/8/2*
10 0.21 4.31 8.18 180.33
20 <0.01 3.53 11.54 135.04
30 <0.01 5.47 33.38 167.66
50 0.29 7.37 26.12 142.46
경구
100(금식) 9.41 9.96 9.64 132.40
100(섭식) 9.78 65.39 7.49 98.21
*는 추정된 미립자 용량을 지칭한다
부분 B
90/8/2, 40㎎ 레보도파 FPD가 교차 설계에서 카르비도파 전처리와 함께 또는 카르비도파 전처리 없이 흡입된 연구의 부분 B로부터의 혈장 농도를 도 7에 나타낸다. 최대 혈장 농도 및 노출은 카르비도파 전처리가 있을 때 더 높았다. 혈장 레보도파 클리어런스는 CD 전처리가 없을 때 대략 4배 더 빨랐다. 대응적으로, Cmax 및 AUC는 더 낮았고, Tmax 및 T1/2는 CD 전처리가 없을 때 다소 더 짧았다(표 8).
카르비도파 전처리와 함께 그리고 카르비도파 전처리 없이 40㎎ 90/8/2의 흡입 후 비구획 분석에 의해 추정한 레보도파 약동학적 파라미터(평균± SD)
처리 C max
ng/㎖ 		T max *
분 		AUC 0-∞
ng-분/㎖ 		CL/F
㎖/분 		T 1/2 *
분
카르비도파와 함께 40㎎ 895 ±276 20 95,058 ±15,979 429 ±59 113
카르비도파 없이 40㎎ 423 ±126 8 27,005 ±8,756 1,619 ±504 85
* 중앙값
결론
본 연구의 주된 발견점은: (i) 흡입 90/8/2가 혈장 레보도파 농도에서 빠른 증가를 야기하였고; (ii) Cmax 및 AUC에 기반한 레보도파에 대한 전신 노출은 경구 약물 투여에 비해 90/8/2 흡입에 의한 투약 후 처음 10분에 걸쳐 훨씬 더 컸으며; (iii) 잠재적으로 치료적으로 적절한 혈장 레보도파 농도는 건강한 성인에서 20 내지 50㎎ 레보도파 미립자 용량의 90/8/2 투약 후 5 내지 10분 내에 달성되었고; (iv) 혈장 레보도파 농도에서 대상체 간의 변산도는 경구 투여에 비해 흡입 후에 상당히 더 적었으며; (v) 전신 레보도파 노출은 투여한 레보도파 미립자 용량에 비례하였고; (vi) 약동학적 모델링은 흡입 90/8/2가 경구 투여보다 훨씬 더 짧은 지연 시간 및 더 빠른 흡수 속도를 가진다는 것을 나타내었으며; vii) 흡입 후에 용량-정규화된(추정 미립자 용량에 기반함) 노출은 AUC에 기반하여 1.3 내지 1.6배 더 컸고, 경구 투여에 비해 Cmax에 기반하여 1.6 내지 2.9배 더 컸고; viii) 혈장 레보도파 클리어런스는 거의 4배 더 크고, 레보도파 노출은 카르비도파 전처리가 없을 때 감소되었다는 것이다.
실시예 2
2 용량의 폐 레보도파(연구 약물 25㎎ 및 50㎎)를 시험하는 2상 연구는 3암(arm)(위약, 25㎎ 및 50㎎)을 이용하는 다중심, 무작위, 이중맹검, 위약제어, 단일 용량, 교차 설계였고, "개방 표지" 경구 시네메트(Sinemet) 암을 포함하였다. 본 연구에서 처리한 스물 네명(24)의 환자는 각각의 방문시 L-도파 혈장 수준, 운동 반응 및 안전성의 일련의 평가를 겪었다. 투약 전 시작하고 투약 후 180분까지 동안 계속하는 일련의 평가를 이용하여 오프(OFF) 상태에서 연구 약물을 환자에게 투여하였다. 탭핑 시험, 통합된 파킨슨병 평가 점수 부분 III(Unified Parkinson's Disease Rating Scale Part III: UPDRS III) 및 "의미있는" 온 및 오프의 주관적 평가를 사용하여 운동기능을 측정하였다. 모니터링한 안전성 파라미터는 폐 기능, 임상 실험 데이터, 및 활력 징후(혈압, 심박수 및 기립성 혈압)를 포함하였다. 본 연구를 운동 기능에 대한 폐 레보도파 효과의 시간, 규모 및 지속성을 측정하고, 파킨슨병 환자에서 폐 레보도파의 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 설계하였다.
약동학적 파라미터 대 약력학적 파라미터의 비교에서, 본 발명자들은 오프 상태에 있는 환자와 온 상태에 있는 환자 간의 놀랍게 가파른 곡선을 발견하였다. 도 8에서, 환자의 혈장 레보도파 농도를 UPDRS 스코어와 비교하였다. UPDRS는 파킨슨병 환자가 약물 치료에 대한 그들의 반응 및 그들의 질환 진행을 시험하기 위한 표준 시험이다. 도 8로부터 알 수 있는 바와 같이, 온 상태의 환자와 오프 상태의 환자 간에 매우 적은 레보도파 혈장 농도 차이가 있다. 200 내지 400ng/㎖만큼 적은 레보도파 혈장 농도는 오프 상태와 온 상태에서의 차이를 만든다. 본 명세서에 나타낸 4명의 상이한 환자의 정말로 눈에 띄는 것은, 그들이 모두 레보도파의 유의하게 상이한 기준 혈장 농도를 가진다는 것이다. 레보도파 혈장의 상이한 기준 수준은 각각의 환자가 각각의 환자에 대해 효과를 가지는 레보도파에 대해 상이한 유효 용량 또는 유효 농도를 가진다는 사실에 관한 것이다. 환자 중에서 상이한 유효 용량 또는 유효 농도에도 불구하고, 오프로부터 온으로의 혈장 농도에서의 증가는 매우 적다.
본 명세서에 언급한 특허 및 과학적 문헌은 당업자에 대해 이용가능한 지식을 확립한다. 본 명세서에 인용된 모든 미국 특허 및 공개 또는 비공개 미국 특허 출원은 참조로서 포함된다. 본 명세서에 인용된 모든 공개된 외국의 특허 및 특허 출원은 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 명세서에 인용된 모든 다른 공개된 참고문헌, 문헌, 사본 및 과학적 문헌은 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명을 이들의 바람직한 실시형태를 참조로 하여 구체적으로 나타내고 기재하였지만, 형식 및 상세한 설명의 다양한 변화가 특허청구범위에 의해 포함되는 본 발명의 범주로부터 벗어나는 일 없이 만들어질 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 또한 본 명세서에 기재된 실시형태는 상호 배타적이지 않으며, 다양한 실시형태로부터의 특징은 본 발명에 따라 전체적으로 또는 부분적으로 조합될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

Claims (15)

  1. 파킨슨병 환자에서 운동 변동의 신속한 완화를 제공하는 방법에 사용하기 위한 레보도파로서,
    상기 방법은 적어도 하나의 20 mg 내지 50 mg의 레보도파 미립자 용량(fine particle dose, FPD)을 파킨슨 환자에 투여하는 것을 포함하고, 상기 용량은 90 건조 중량%의 레보도파, 8 건조 중량%의 다이팔미토일포스파티딜콜린(DPPC) 및 2 중량%의 염화나트륨을 포함하고, 상기 FPD의 입자는 5.6 ㎛ 미만의 공기 역학적 직경을 가지며,
    흡입에 의한 레보도파의 투여 10분 이내에, 상기 환자의 혈장 레보도파 농도는 투여 전 상기 환자의 혈장 레보도파 농도에 비해 적어도 200ng/ml 이상 1000ng/ml 이하로 증가되고, 상기 환자의 혈장 레보도파 농도는 투여 후 적어도 15분의 시간 기간 동안 적어도 200ng/ml의 상기 증가를 유지하는 것인, 레보도파.
  2. 제1항에 있어서, 상기 파킨슨병 환자가 2 기, 3 기 또는 4 기 파킨슨병 환자인 레보도파.
  3. 제1항에 있어서, 상기 레보도파의 투여량은 중추 신경계 식품 효과에 의해 영향을 받지 않는, 레보도파.
  4. 제1항에 있어서, 상기 환자의 혈장 레보도파 농도는 흡입에 의한 레보도파 투여 전 환자의 혈장 레보도파 농도와 비교하여, 전달된 레보도파 10 mg마다에 대하여 적어도 200 ng/ml 씩 증가하는, 레보도파.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 방법이 환자에게 도파 데카복실라제 억제제를 공동-투여하는 것을 추가로 포함하고, 선택적으로 상기 도파 데카복실라제 억제제가 흡입에 의한 레보도파 투여 전, 동시 또는 이후에 환자에게 투여되는, 레보도파.
  6. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 환자의 혈장 레보도파 농도가 투여 후 적어도 20 분, 투여 후 적어도 30 분 또는 투여 후 적어도 60분의 기간 동안 적어도 약 200 ng/ml의 상기 증가를 유지하는, 레보도파.
  7. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 환자의 혈장 레보도파 농도는 10 분 내에 1000 ng/ml 초과하여 증가하지 않는, 레보도파.
  8. 제1항에 있어서, 상기 환자의 혈장 레보도파 수준이 200-500 ng/ml 만큼 증가하는, 레보도파.
  9. 제8항에 있어서, 상기 혈장 레보도파 수준이 200-400 ng/ml, 300-400 ng/ ml, 350-450 ng/ml 또는 400 ng/ml 만큼 증가되는, 레보도파.
  10. 제8항에 있어서, 상기 환자는 상기 레보도파를 투여한 후 20 분 이내에 UPDRS 스코어가 적어도 100 % 개선되는, 레보도파.
  11. 제1항에 있어서, 상기 환자는 상기 흡입 후 10 분 이내에 운동 변동의 즉각적인 완화를 받으며, 상기 환자는 적어도 30 분의 기간 동안 상기 완화를 유지하는, 레보도파.
  12. 제11항에 있어서, 상기 환자에게 경구 투여량의 레보도파를 투여하는 것을 추가로 포함하는 레보도파.
  13. 제11항에 있어서, 상기 운동 변동의 완화가 적어도 4 시간의 기간 동안 유지되는, 레보도파.
  14. 제1항에 있어서, T1 / 2 / Tmax의 비율이 1/2 미만인, 레보도파.
  15. 제14항에 있어서, 상기 비율은 1/5 미만인, 레보도파.
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