KR20150110480A - 폐에서의 사용을 위한 고용량 레보도파 캡슐 - Google Patents

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어니스트 디. 페나키오
아비지트 케이머카
마이클 엠. 리프
리차드 피. 배타이키
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Abstract

본 발명은 흡입성 분말 조성물을 수용하는 캡슐을 제공하되, 이때 상기 조성물은 약 75중량% 이상의 레보도파, 다이팔미토일포스파티딜콜린(DPPC) 및 염을 포함하고 약 100 g/ℓ 미만의 가공 밀도를 특징으로 한다. 본 발명은 흡입성 분말 조성물을 수용하는 캡슐을 추가로 제공하되, 이때 조성물은 약 75중량% 이상의 레보도파, 다이팔미토일포스파티딜콜린(DPPC) 및 염을 포함하고, 약 100 g/ℓ 미만의 가공 밀도를 특징으로 하며, 캡슐의 외피는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 및 이산화티타늄을 포함한다.

Description

폐에서의 사용을 위한 고용량 레보도파 캡슐{HIGH DOSE LEVODOPA CAPSULES FOR PULMONARY USE}
관련 출원
본 출원은 미국 가출원 제61/724,781(출원일: 2012년 11월 9일); 미국 가출원 제61/884,319호; 미국 가출원 제61/884,315호; 미국 가출원 제61/884,436호(모두 출원일: 2013년 9월 30일)의 유익을 청구한다. 본 출원은 미국 특허 출원 제13/679,245호(출원일: 2012년 11월 16일)(이제는 미국 특허 제8,545,878호)의 부분 계속 출원이고 또한 미국 특허 출원 제13/945,160호(출원일: 2013년 7월 18일)의 부분 계속 출원이다. 이들 기초 출원의 전체 교시 내용은 참고로 본 명세서에 편입된다.
파킨슨병은 중추신경계에서 도파민 뉴런의 사멸에 의해 초래되는 심신 쇠약성 질환이다. 파킨슨병 환자는 미진(tremor), 움직임의 느려짐 및 보행 곤란이라고 하는 삶을 변화시키는 증상들을 경험한다. 질환을 치유시키거나 그의 진행을 정지시키는 약물은 존재하지 않지만, 많은 약물이 증상에 도움을 주기 위하여 존재한다. 가장 통상적으로 이용되는 약물 그리고 모든 파킨슨 환자가 궁극적으로 이용하는 약물은 레보도파이다. 레보도파(Levodopa)(본 명세서에서는 "레보도파"(levodopa)라고도 지칭됨)는 현재 1종 혹은 2종의 다른 약물과 함께 혹은 이런 약물 없이 정제로 공급된다. 이러한 다른 약물은 전형적으로 그의 효과를 발휘할 수 있기 전에 레보도파의 대사로부터 신체를 보호하는 기능을 한다. 많은 환자는 초기에 레보도파 치료에 잘 반응하지만 시간이 경과함에 따라서 그 효과는 줄어들게 된다. 환자는 전형적으로 그의 질환이 진행됨에 따라서 레보도파 투약량을 증가시키기 시작한다. 레보도파를 복용하는 초기 단계에서 환자는 단지 1일당 200㎎의 레보도파를 복용할 수 있지만, 후기 단계의 환자는 1일당 600 내지 1200㎎을 복용할 수 있었다. 일단 용량이 증가하면, 환자는 운동장애를 앓게 되는 경향이 있다. 운동장애는 너무 많은 레보도파로 인한 불수의 운동이다. 환자의 레보도파 농도를 낮추게 되면, 환자는 해당 환자가 상당한 움직임 곤란을 지니게 되는 프리징 에피소드(freezing episode)를 경험한다. 일단 프리징 에피소드가 발생하면, 환자는 레보도파의 정제를 복용할 수 있지만, 환자는 레보도파가 흡수되어 프리징이 해제될 때까지 기다려야 한다. 프리징 문제를 더 복잡하게 하는 것은 파킨슨 환자가 나쁜 위 운동성을 지녀 느린 약물 흡수를 초래한다는 점이다. 레보도파의 흡입성 제형은 이들 프리징 문제를 가진 환자를 도울 수 있었다. 흡입성 레보도파 제품을 제조함에 있어서의 곤란성은, 레보도파가 고용량 약물이기 때문에 환자에게 충분한 용량을 전달하는 것이다. 다른 곤란성은, 파킨슨 환자에게 흡입 약물을 전달하는 것이다. 이러한 환자는 운동 장애가 있으므로, 레보도파를 흡입하는 신속하고도 간편한 과정을 필요로 한다.
레보도파 전달에서의 상기 곤란성 이외에도, 폐 경로에 의해 고용량의 임의의 약물을 전달하는데는 많은 어려움이 존재한다. 약물을 함유하는 건조 분말은 밀도가 크게 다양할 수 있다. 분말의 밀도를 변화시키는 것은 폐에 적절하게 도달하는 약물의 능력 및 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 그러나, 레보도파 흡입성 분말의 밀도를 최적화시키는 것은 흡입에 의해 환자에게 고용량의 레보도파의 효과적인 전달을 가능하게 한다. 레보도파 등과 같은 고용량 약물을 위해 적절한 밀도에 도달될 수 있다고 하더라도, 캡슐로부터 분말을 효율적으로 비우는 것이 또한 중요한 인자이다. 캡슐의 비움 특성(emptying characteristics)이 나쁘다면, 캡슐 내로 분말의 최적 장입에 의해 달성되는 투여량 증가가 줄어든다.
파킨슨 환자를 위하여 약품을 안정적으로 용이하게 사용할 수 있게 하면서도 해당 환자에게 고용량 레보도파를 전달하는데는 많은 중요한 과제가 존재한다. 폐용 분말은, 화합물의 비정질 형태가 보다 빠르게 용해되고 신속한 작용 개시를 보이기 더욱 쉽기 때문에 비정질 형태로 제공될 수 있다. 비정질 분말의 신속한 작용 개시의 이점에도 불구하고, 비정질 분말은 제조하기 어렵고 또한 약물 규제청이 요구하는 바와 같은 장기 보관 조건 하에 안정적으로 유지시키는 것이 곤란하다. 게다가, 캡슐에 대량의 비정질 분말을 채우는 것은 정전하로 인해 만만치 않을 수 있다. 결정질 분말에 대해서, 상대 습도를 증가시키는 것은 분말의 정전하를 감소시킬 수 있고 캡슐 충전을 더 양호하게 할 수 있지만, 상대 습도를 증가시키는 것은 비정질 분말에 대해서 실행가능한 옵션이 아니다. 비정질 분말은 상승된 상대 습도 하에 비정질에서 결정질로의 과도기로 되기 쉽다. 따라서, 낮은 정전하로 안정적인 속효성의 비정질 분말을 확인하는 데는 상당한 어려움이 존재한다.
본 발명은, 흡입성 분말 조성물을 수용하는 캡슐로서, 이 조성물이 약 75중량% 이상의 레보도파, 다이팔미토일포스파티딜콜린(DPPC) 및 염을 포함하고 약 0.1 g/㎤ 미만의 가공 밀도(working density)를 특징으로 하는, 캡슐을 제공한다. 본 발명은, 흡입성 분말 조성물을 수용하는 캡슐로서, 이 조성물이 약 75중량% 이상의 레보도파, 다이팔미토일포스파티딜콜린(DPPC) 및 염을 포함하고 약 0.1 g/㎤ 미만의 가공 밀도를 특징으로 하며, 캡슐 재료가 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 및 이산화티타늄을 포함하는, 캡슐을 추가로 제공한다. 본 발명은 또한 정확도와 반복성을 가지면서 높은 목표 충전 중량에서 캡슐 내로 저밀도의 고유동 분말을 분배하는 방법 및 도세터 장치(dosator apparatus)를 제공한다.
도 1은 압력 용기를 이용한 퍼지 가스 가습 셋업(purge gas humidification setup)의 개략도;
도 2A는 퍼지 가스 도입을 위한 표준 대비 셋업의 개략도;
도 2B는 퍼지 가스의 도입을 위한 각진 셋업이 개략도;
도 3A는 0° 하향 퍼지 스트림을 이용하는 각진 입구 퍼지 셋업의 개략도;
도 3B는 0° 상향 퍼지 스트림을 이용하는 각진 입구 퍼지 셋업의 개략도;
도 3C는 25 내지 30° 하향 퍼지 스트림을 이용하는 각진 입구 퍼지 셋업의 개략도;
도 3D는 25 내지 30° 상향 퍼지 스트림을 이용하는 각진 입구 퍼지 셋업의 개략도;
도 4는 풀 보어 도세터 셋업(full bore dosator setup)의 측면 개략도;
도 5는 풀 보어 도세터를 이용하는 캡슐 충전 작업에서의 공정 단계들의 개략도. 이 공정은 5개의 단계로 도시되어 있다. 단계 1은 분말 층 내로 처넣은 도세터를 나타낸다. 단계 2는 도세터 내로 분말을 풀링하는(pull) 도세터에 가해지는 진공을 나타낸다. 단계 3은 계속된 진공 적용과, 분말층으로부터 캡슐 충전 스테이션으로 이동되는 도세터를 나타낸다. 단계 4는 계속된 진공 적용과, 캡슐 충전 스테이션에서 빈 캡슐 위쪽에 위치된 도세터를 나타낸다. 단계 5는 중단된 진공과, 도세터로부터의 분말을 빈 캡슐 내로 배출시켜서 캡슐을 채우게 하는 도세터에 가해지는 방출 압력을 나타낸다;
도 6은 본 발명의 도세터와 조합하여 이용되는 각종 젤라틴 캡슐용의 대표적인 사양을 나타낸 표.
본 발명에 따른 캡슐은 흡입 기구에서 이용하기 위한 것으로, 1종 이상의 생리학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 레보도파를 흡입성 분말로서 수용하되, 이 분말은 약 100 g/ℓ 이하(또한 약 0.1 g/㎤ 이하로서 표현될 수 있음)의 가공 밀도(본 명세서에서 "부피 밀도"라고도 지칭됨)를 지니는 것을 특징으로 한다. 레보도파는 고용량 약물이고 폐 전달을 위하여 대량의 레보도파를 전달하는 것은 어렵기 때문에, 저밀도 분말을 지니는 것이 바람직할 것이다. 저밀도 분말은 평균 밀도 분말보다 캡슐 당 상당히 보다 높은 용량의 레보도파를 허용할 수 있었다. 난점은 저밀도 레보도파 분말이 캡슐 내로 용이하게 충전될 수 있는 분말인 채로 달성하는 것이 곤란하다는 점이다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명은 레보도파를 포함하는 흡입성 분말을 수용하는 캡슐을 제공하되, 이때 캡슐은 흡입기와 함께 이용될 경우 작동 시 캡슐로부터 분말의 전달 시 우수한 비움 특성을 지닌다. 캡슐로부터의 우수한 비움은 레보도파를 포함하는 흡입성 분말을 수용하는 캡슐의 중요한 특징이다.
본 발명에 따른 흡입용 캡슐은 레보도파를 함유하는 흡입성 분말로 충전되며, 여기서 이 분말은 약 0.1 g/㎤ 미만의 가공 밀도를 지닌다. 일 실시형태에 있어서, 분말은 약 0.01 g/㎤, 0.02 g/㎤, 0.03g/㎤, 0.04 g/㎤, 0.05 g/㎤, 0.06 g/㎤, 0.07 g/㎤, 0.08 g/㎤, 0.9 g/㎤ 또는 0.1g/㎤의 가공 밀도를 지닌다. 일 실시형태에 있어서, 분말은 약 0.01 g/㎤ 내지 0.1 g/㎤, 바람직하게는 약 0.02 g/㎤ 내지 0.08 g/㎤의 가공 밀도를 지닌다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "가공 밀도"란 용어는 "부피 밀도"란 용어와 상호 호환 가능하며, 본 명세서에서는 분말의 중량(m)을 점유되는 부피(Vo)로 나눈 것으로서 정의되며, 눈금 실린더에서의 측정에 의해 결정된 바와 같은 그램/리터(g/ℓ)로서 표현된다. 간략하게는, 눈금 실린더를 먼저 칭량하고, 압분화(compacting) 하지 않은 채 분말로 채우고, 필요에 따라 압분화하지 않은 채 수평으로 하여 재차 칭량한다. 조정되지 않은 겉보기 부피(apparent volume)를 최측근의 눈금 유닛으로 판독한다. 가공 밀도는 식 m/Vo에 의해 계산한다. 가공 밀도는 또한 예를 들어 그램/세제곱센티미터(g/㎤)로 표현될 수도 있다. 일 실시형태에 있어서, 가공 밀도는 0.1 g/㎤ 미만이다. 일 실시형태에 있어서, 가공 밀도는 약 0.01 g/㎤ 내지 약 0.1 g/㎤ 범위이다. 일 실시형태에 있어서, 가공 밀도는 약 0.02 g/㎤ 내지 약 0.08 g/㎤, 바람직하게는 약 0.02 g/㎤ 내지 약 0.05 g/㎤ 범위이다.
일 실시형태에 있어서, 캡슐은 약 0.03 g/㎤ 내지 약 0.06 g/㎤의 가공 밀도를 지니는 분말을 수용한다. 다른 실시형태에 있어서, 캡슐은 약 0.04 g/㎤ 내지 약 0.05 g/㎤의 가공 밀도를 지니는 분말을 수용한다. 추가의 실시형태에 있어서, 캡슐은 약 0.04 g/㎤의 가공 밀도를 지니는 분말을 수용한다. 추가의 실시형태에 있어서, 캡슐은 약 0.045 g/㎤의 가공 밀도를 지니는 분말을 수용한다. 추가의 실시형태에 있어서, 캡슐은 약 0.05 g/㎤의 가공 밀도를 지니는 분말을 수용한다. 추가의 실시형태에 있어서, 캡슐은 약 0.035 g/㎤의 가공 밀도를 지니는 분말을 수용한다. 추가의 실시형태에 있어서, 캡슐은 약 0.03 g/㎤의 가공 밀도를 지니는 분말을 수용한다. 일 실시형태에 있어서, 캡슐은 약 0.03 g/㎤ 내지 약 0.05 g/㎤의 가공 밀도를 지니는 분말을 수용한다. 다른 실시형태에 있어서, 캡슐은 약 0.04 g/㎤ 내지 약 0.06 g/㎤의 가공 밀도를 지니는 분말을 수용한다. 다른 실시형태에 있어서, 캡슐은 약 0.05 g/㎤ 내지 약 0.06 g/㎤의 가공 밀도를 지니는 분말을 수용한다. 다른 실시형태에 있어서, 캡슐은 약 0.06 g/㎤ 내지 약 0.07 g/㎤의 가공 밀도를 지니는 분말을 수용한다.
본 발명의 캡슐 내에 수용된 흡입성 분말은 해당 분말 내에 고체 중량으로 적어도 50중량%의 레보도파를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 캡슐 내의 흡입성 분말은 건조 중량으로 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 이상의 레보도파를 함유할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 흡입성 분말은 건조 중량으로 약 75% 이상의 레보도파를 함유한다. 일 실시형태에 있어서, 흡입성 분말은 건조 중량으로 약 85% 이상의 레보도파를 함유한다. 일 실시형태에 있어서, 흡입성 분말은 건조 중량으로 약 90% 이상의 레보도파를 함유한다. 일 실시형태에 있어서, 흡입성 분말은 건조 중량으로 분말 내 고체의 레보도파를 80 내지 95% 함유한다. 일 실시형태에 있어서, 캡슐 내 흡입성 분말은 건조 중량으로 분말 내 고체의 레보도파를 85 내지 95% 함유한다. 일 실시형태에 있어서, 캡슐 내 흡입성 분말은 건조 중량으로 분말 내 고체의 레보도파를 88 내지 92% 함유한다.
흡입 분말은 추가의 부형제를 함유할 수 있다. 부형제의 예는 염, 예컨대, 염화나트륨(NaCl), 시트르산나트륨, 락트산나트륨 및 염화칼륨, 그리고 인지질, 예컨대, 다이팔미토일포스파티딜콜린(DPPC) 다이라우로일포스파티딜콜린(DLPC), 다이포화-포스파티딜콜린(disaturated-phosphatidylcholine: DSPC)을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 캡슐은, 분말 내 건조 고형물의 %로 측정된, 90%의 레보도파, 8%의 다이팔미토일포스파티딜콜린 및 2%의 염화나트륨을 포함하는 분말을 수용한다. 일 실시형태에 있어서, 캡슐은 90:8:2의 레보도파:DPPC:NaCl의 건조 중량비를 지니는 흡입성 분말을 수용한다. 다른 실시형태에 있어서, 캡슐은 90:5:5의 레보도파:DPPC:NaCl의 건조 중량비를 지니는 흡입성 분말을 수용한다.
흡입성 분말을 포함하는 본 발명의 캡슐은 폐기관계에, 특히 폐의 깊숙한 부분으로 레보도파를 전달하는데 유용하다. 본 발명의 캡슐 내에 수용된 흡입성 분말은, 이하에 더욱 기술되는 바와 같은, 미세 입자 분획(fine particle fraction: FPF), 기하학적 치수 및 공기역학적 치수 그리고 기타 특성을 특징으로 한다.
캐스케이드 임팩터를 이용한 중량 분석은, 공기중 부유 입자들의 크기 분포를 측정하는 방법이다. 앤더슨 캐스케이드 임팩터(Andersen Cascade Impactor: ACI)는 8단계 임팩터이며, 이는 에어로졸을 공기역학적 크기에 기초하여 9개의 개별의 분획으로 분리할 수 있다. 각 단계의 크기 컷오프는 ACI가 작동되는 유량에 좌우된다. 바람직하게는, ACI는 60 ℓ/분에서 보정된다(calibrated). 일 실시형태에 있어서, 2단계 붕괴식 ACI(two-stage collapsed ACI)는 입자 최적화를 위하여 이용된다. 2단계 붕괴식 ACI는 8단계 ACI의 0, 2 및 F 단계로 구성되고, 2개의 분리된 분말 분획의 수집을 허용한다. 각 단계에서 에어로졸 스트림은 노즐을 통과해서 표면 상에 충돌한다. 커다란 충분한 관성을 지니는 에어로졸 스트림 내의 입자들은 플레이트 상에 충돌할 것이다. 플레이트 상에 충돌하도록 충분한 관성을 지니지 않는 보다 작은 입자들은 에어로졸 스트림 내에 유지되어, 다음 단계로 운반될 것이다.
ACI는 제1 단계에 수집되는 분말의 분획이 본 명세서에서 "미세 입자 분획" 또는 "FPF"로 지칭되도록 보정된다. FPF는 5.6㎛ 미만의 공기역학적 직경을 지니는 입자들의 백분율에 상당한다. ACI의 제1 단계를 통과하여 수집 필터 상에 침착되는(deposited) 분말의 분획은 "FPF(3.4)"로 지칭된다. 이것은 3.4㎛ 미만의 공기역학적 직경을 지니는 입자들의 백분율에 상당한다.
FPF 분획은 환자의 폐에 침착된 분말의 분획과 상관되는 것으로 입증된 바 있는 반면, FPF(3.4)는 환자의 폐의 깊숙한 부분에 도달하는 분말의 분획과 상관되는 것으로 입증된 바 있다. 본 발명에 따르면, 캡슐에 수용되는 공칭 용량(nominal dose)의 흡입성 분말의 FPF(즉, 5.6㎛ 미만의 공기역학적 직경을 지니는 캡슐 내에 수용되는 분말의 입자들의 백분율)는 약 40% 이상이다. 일 실시형태에 있어서, 캡슐에 수용되는 흡입성 분말의 공칭 용량의 FPF는 약 50%, 60% 또는 70% 또는 80% 또는 90%이다. 일 실시형태에 있어서, FPF는 흡입기에 수용되는 흡입성 분말의 공칭 용량의 약 50% 내지 약 60%이다. 일 실시형태에 있어서, FPF는 흡입기에 수용되는 흡입성 분말의 공칭 용량의 약 55% 내지 약 65%이다. 일 실시형태에 있어서, FPF는 흡입기에 수용되는 흡입성 분말의 공칭 용량의 약 50% 내지 약 70%이다. 일 실시형태에 있어서, FPF는 흡입기에 수용되는 흡입성 분말의 공칭 용량의 약 57% 내지 약 62%이다. 일 실시형태에 있어서, FPF는 흡입기에 수용되는 흡입성 분말의 공칭 용량의 약 50% 내지 약 69%이다. 일 실시형태에 있어서, FPF는 흡입기에 수용되는 흡입성 분말의 공칭 용량의 약 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64% 또는 65%이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "공칭 분말 용량"(nominal powder dose)이란 용어는 캡슐 내에 유지되는 분말의 총량이다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "공칭 약물 용량"(nominal drug dose)이란 용어는 공칭 분말 용량 내에 함유되는 레보도파의 총량이다. 공칭 분말 용량은 분말 내의 약물의 장입 퍼센트(load percent)에 의한 공칭 약물 용량과 관련된다.
일 실시형태에 있어서, 공칭 분말 용량은 25 내지 50㎎(건조중량)이다. 추가의 실시형태에 있어서, 공칭 분말 용량은 25 내지 40㎎(건조중량)이다. 더욱 추가의 실시형태에 있어서, 공칭 분말 용량은 30 내지 35㎎(건조중량) 또는 32 내지 38㎎(건조중량)이다.
공기중 부유 입자들의 크기 분포를 측정하는 다른 방법은 다단 액체 임핀저(multi-stage liquid impinger: MSLI)이다. 다단 액체 임핀저(MSLI)는 앤더슨 캐스케이드 임팩터(ACI)와 동일한 원리로 작동하지만, MSLI에는 8단계 대신에 5단계가 있다. 부가적으로, 고체 플레이트로 이루어진 각 단계 대신에, 각 MSLI 단계는 메탄올-습윤 유리 프릿으로 구성된다. 이 습윤 단계는, ACI를 사용해서 일어날 수 있는 바운싱(bouncing)과 재비산(re-entrainment)을 방지하는데 이용된다. MSLI는 분말의 유량 의존성의 표시를 제공하는데 이용된다. 이것은 30, 60 및 90 ℓ/분에서 MSLI를 작동시키고 단계 1 및 수집 필터에서 수집된 분말의 분획을 측정함으로써 달성될 수 있다. 각 단계에서의 분획이 상이한 유량에 대해서 비교적 일정하게 유지된다면, 분말은 유량 의존성에 접근하고 있는 것으로 간주된다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 흡입성 분말은 약 0.4 g/㎤ 미만의 탭 밀도(tap density)를 갖는다. 예를 들어, 입자들은 약 0.3 g/㎤ 미만의 탭 밀도, 약 0.2 g/㎤ 미만의 탭 밀도, 약 0.1 g/㎤ 미만의 탭 밀도를 갖는다. 탭 밀도는, 이중 플랫폼 마이크로프로세서 제어식 탭 밀도 테스터(Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester)(반켈사(Vankel), 노스캐롤라이나주에 소재) 또는 GEOPYC(상표명) 기기(마이크로메트릭스 인스트루먼트사(Micrometrics Instrument Corp.), 조지아주(30093)의 노르크로스시에 소재) 등과 같이 당업자에게 공지된 기기를 이용해서 측정될 수 있다. 탭 밀도는 엔빌로프 질량 밀도(envelope mass density)의 표준 척도이다. 탭 밀도는 문헌[USP Bulk Density and Tapped Density, United States Pharmacopia Convention, Rockville, Md., 10th Supplement, 4950-4951, 1999]의 방법을 이용해서 결정될 수 있다. 낮은 탭 밀도에 기여할 수 있는 특징들은 불규칙한 표면 텍스처 및 다공성 구조를 포함한다. 등방성 입자의 엔빌로프 질량 밀도는 입자의 질량을 봉입될 수 있는 최소 구 엔빌로프 부피(minimum sphere envelope volume)로 나눈 것으로 정의된다. 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 입자들은 약 0.4 g/㎤ 미만의 엔빌로프 질량 밀도를 지닌다.
본 발명의 흡입성 분말은 바람직한 입자 크기, 즉, 적어도 약 1마이크론(㎛)의 부피 중앙 기하학적 직경(volume median geometric diameter: VMGD)을 지닌다. 분무 건조된 입자들의 직경, 예를 들어, VMGD는, 레이저 회절 기구(예를 들어, 뉴저지주의 프린스턴시에 소재한 심파택사(Sympatec)에서 제조된 헬로스(Helos))를 이용해서 측정될 수 있다. 입자 직경을 측정하기 위한 다른 기구는 당업계에 널리 알려져 있다. 샘플 내 입자들의 직경은 입자 조성 및 합성 방법 등과 같은 인자에 따라 다양할 것이다. 샘플 내 입자들의 크기 분포는 기도 내의 표적 부위에 최적 침착을 허용하도록 선택될 수 있다.
본 발명의 흡입성 분말의 입자들은 바람직하게는 약 1㎛ 내지 약 5㎛의 "질량 중앙 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter)"(MMAD)(본 명세서에서 "공기역학적 직경"이라고도 지칭됨) 또는 1㎛ 내지 약 5㎛를 포함하는 임의의 하위 범위를 지닌다. 예를 들어, 제한되지 않지만, MMAD는 약 1㎛ 내지 약 3㎛이거나, 또는 MMAD는 약 3㎛ 내지 약 5㎛이다. 실험적으로, 공기역학적 직경은 중력 침강법을 이용해서 결정될 수 있고, 이에 따라서 소정 거리를 침강하는 분말 입자들의 앙상블을 위한 시간은 입자들의 공기역학적 직경을 간접적으로 추론하는데 이용된다. 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)을 측정하는 간접적인 방법은 다단 액체 임핀저(MSLI)이다. 공기역학적 직경(daer)은 다음 방정식으로부터 계산될 수 있다:
daer = dg√ρ탭
식 중, dg는 기하학적 직경, 예를 들어, MMGD이고, ρ는 분말 밀도이다.
일 실시형태에 있어서, 입자들은 약 5㎛ 내지 약 18㎛의 질량 중앙 기하학적 직경(mass mean geometric diameter MMGD)을 갖는다. 다른 실시형태에 있어서, 입자들은 약 5㎛ 내지 약 12㎛의 질량 중앙 기하학적 직경(MMGD)을 갖는다. 다른 실시형태에 있어서, 입자들은 약 8㎛ 내지 약 10㎛의 질량 중앙 기하학적 직경(MMGD)을 갖는다. 다른 실시형태에 있어서, 입자들은 약 8㎛ 내지 약 15㎛의 질량 중앙 기하학적 직경(MMGD)을 갖는다.
본 발명의 캡슐에서 이용하기 위한 분말은 전형적으로 분무 건조에 의해 제조된다. 몇몇 경우에, 분무 건조는, 불량한 취급성을 지닐 수 있고 또한 치밀한 방식으로 캡슐 내에 압착시키기 어려울 수 있는 극도의 건조 입자들을 생성할 수 있다. 특정 습도 수준을 지니는 질소 공급원이 건조 분말에 특정 수분 함량을 첨가하기 위하여 건조 분말 위에, 건조 분말을 가로질러 또는 건조 분말을 통해서 흐르게 할 수 있다. 이러한 수분은 분말의 목적으로 하는 가공 밀도를 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 분무 건조 방법은 본 명세서의 실시예 부문에 그리고 미국 특허 제6,848,197호 및 제8,197,845호(참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재되어 있다.
위에서 기재된 바와 같은 레보도파를 포함하는 흡입성 분말은 흡입기에서 사용하기에 적합한 캡슐을 충전하는데 이용된다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "캡슐 재료"란 용어는 흡입용의 캡슐의 외피가 제조되는 물질을 지칭한다. 캡슐의 외피는 또한 본 명세서에서 "캡슐 외피"(capsule shell) 또는 "캡슐의 외피"(capsule's shell)로도 지칭된다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 캡슐 재료는 젤라틴, 셀룰로스 유도체, 전분, 전분 유도체, 키토산 및 합성 플라스틱 중에서 선택된다.
젤라틴이 캡슐 재료로서 이용된다면, 본 발명에 따른 예는 폴리에틸렌 글라이콜(PEG), PEG 3350, 글라이콜, 솔비톨, 프로필렌글라이콜, PEO-PPO 블록 공중합체 및 기타 폴리알코올 및 폴리에터 중에서 선택될 수 있다. 셀룰로스 유도체가 캡슐 재료로서 이용된다면, 본 발명에 따른 예는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스 및 하이드록시에틸셀룰로스로부터 선택될 수 있다. 합성 플라스틱이 캡슐 재료로서 이용된다면, 본 발명에 따른 예는 폴리에틸렌, 폴리카보네이트, 폴리에스터, 폴리프로필렌 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트로부터 선택될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 캡슐 재료는 이산화티타늄을 더 포함한다. 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 캡슐은 HPMC 및 이산화티타늄을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 캡슐은 카라기난을 포함한다. 추가의 실시형태에 있어서, 캡슐은 염화칼륨을 포함한다. 더욱 추가의 실시형태에 있어서, 캡슐은 HPMC, 카라기난, 염화칼륨 및 이산화티타늄을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 캡슐 크기는 000, 00, 0, 1 또는 2로부터 선택된다. 특정 실시형태에 있어서, 캡슐 크기는 00이다.
하나의 특정 실시형태에 있어서, 캡슐은 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 캡슐이다. 다른 특정 실시형태에 있어서, 캡슐은 하이드록시프로필메틸셀룰로스 크기 00 캡슐이다. 하나의 특정 실시형태에 있어서, 캡슐 재료는 HPMC 및 이산화티타늄을 포함하고, 캡슐 크기는 00이다.
일 실시형태에 있어서, 00 캡슐은 건조 중량으로 15 내지 50 그램의 레보도파를 수용한다. 다른 실시형태에 있어서, 00 캡슐은 건조 중량으로 20 내지 40 그램의 레보도파를 수용한다. 다른 실시형태에 있어서, 00 캡슐은 건조 중량으로 25 내지 35 그램의 레보도파를 수용한다. 다른 실시형태에 있어서, 00 캡슐은 건조 중량으로 약 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40 그램의 레보도파를 수용한다.
본 발명의 일 양상에 있어서, 분말은 캡슐로부터 높은 확산을 가능하게 하는 낮은 정전하를 지닌다.
본 발명은 정확도와 반복성을 가지면서 높은 목표 충전 중량에서 캡슐 내로 저밀도의 고유동 분말을 분배하는 방법 및 도세터 장치를 더 제공한다. 도 4를 참조하여, 본 발명의 도세터(20)가 기술된다. 본 발명의 도세터는, 메쉬 스크린(mesh screen)(26)에서 측정된 바와 같은 도세터 챔버의 내부 직경이 큰, 대략 0.280 내지 0.315이고, 바람직하게는 0.286인치이기 때문에 본 명세서에서 "풀 보어 도세터"라고도 지칭된다. 이것은 전형적으로 0.250 인치의 직경을 지니는 표준 크기 도세터의 도세터 챔버의 내부 직경보다 크다. 본 발명의 도세터의 도세체 챔버의 보다 큰 내부 직경은, 분말을 통한 압력 강하로 인해 더 많은 분말이 유지될 수 있다.
도 4를 계속 참조하면, 도세터(20)는 바람직하게는 도세터의 상부(50)로부터 도세터의 하부(56)로 경사져 있고 그 내부에 세장형 공동부(elongate cavity)를 형성하는 축방향 통로를 지니는 관의 형태이다. 고정식 플런저(22)는 공동부 내에 배치되어 있다. Πd2/4(여기서 d는 메쉬 스크린에서 측정된 바와 같은 도세터 챔버의 내부 직경임)와 동일한 면적과, 건조 분말의 질량 중앙 직경(mass median diameter)(D50)보다 큰 메쉬 크기를 지니는 착탈식 메쉬 스크린(26)이 고정식 플런저(22)와 도세터의 하부(56) 사이에 배치되어 있다. 미리 결정된 높이의 도세터 챔버(27)는 분말 공급원으로부터 분말을 입수하여 캡슐 내로 방출될 때까지 분말을 유지하기 위하여 메쉬 스크린(26)과 도세터의 하부(56) 사이의 공간에 의해 획정되어 있다. 일 실시형태에 있어서, 도세터 챔버의 높이는 5㎜ 내지 20㎜ 범위이다. 도세터 챔버의 높이는 캡슐의 요구되는 충전 중량을 수용하도록 채택될 수 있다. 적어도 하나의 진공 펌프가, 포트(24) 등과 같은 연결 수단을 통해서 도세터에 작동 가능하게 연결되어, 분말 공급원으로부터 도세터 챔버(27) 내로 건조 분말을 유인하여 해당 분말을 캡슐 내로 분말의 슬러그를 배출시키기 전에 미리 결정된 부피 밀도(bulk density)를 지니는 분말의 슬러그로 압분시킬 수 있다. 그리고, 적어도 하나의 양압 공급원(positive pressure source)이 도세터에 작동 가능하게 연결되어 도세터로부터 분말 슬러그를 배출시키기 위한 양압을 제공할 수 있다.
메쉬 스크린(26)은 기하학적 구조와 특성에 기초하여 분말을 충전할 수 있고 또한 착탈 가능하면서도 교체 가능하게 설계될 수 있다. 메쉬 스크린(26)은 도세터에 작동 가능하게 연결된 진공 펌프를 향하여 분말이 이동하여 시스템을 막히게 하는 것을 방지하기 위하여 필요하다. 이것은 충전 시행 과정 전체를 통하여 일정한 진공을 유지시켜, 목표 충전 중량에서 정확도를 유지시킨다. 분말이 메쉬 스크린(26)을 통과하면, 충전 시행이 진행됨에 따라서 충전 중량은 계속해서 떨어질 것이다. 스크린(26)의 메쉬 크기는 분말이 라인을 막지 않는 것을 확실하게 하기 위하여 주어진 분말의 D50보다 작다. 입자 크기가 보다 크다면, 저항을 최소화하고 따라서 충전 중량을 최대화하도록 보다 큰 메쉬를 사용할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 메쉬 스크린은 2 마이크론 메쉬 스크린이다. 일 실시형태에 있어서, 메쉬 스크린은 5 마이크론 메쉬 스크린이다.
일 실시형태에 있어서, 도세터(20)는 적어도 1개의 진공 펌프에 작동 가능하게 연결된다. 일 실시형태에 있어서, 도세터는 적어도 2개의 진공 펌프에 작동 가능하게 연결된다. 도세터(20)는, 예를 들어, 1개 이상의 포트(24)를 통해서 1개 이상의 진공 펌프에 연결될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 도세터(20)는 도세터 챔버(27)로부터의 슬러그를 캡슐 내로 배출하도록 양압을 인가하기에 적합한 양압 공급원에 작동 가능하게 연결된다. 일 실시형태에 있어서, 양압 공급원은 질소 탱크 등과 같은 질소 수용 공급원이다.
이제 도 5를 참조하면, 본 발명의 풀 보어 도세터를 작동시키기 위하여, 분말을 호퍼 내로 장입하고, 오거(auger)를 통해서 반구형 용기(bowl)(52)로 반송하여 공기를 제거하고 충전 시행 전체를 통해서 분말층 높이(51)를 유지시킨다. 층 높이(51)는 도세터의 행정 높이의 2배 높이에서 유지된다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "행정 높이"란 어구는 도세터의 하부(56)로부터 메쉬 스크린(26)까지의 치수를 의미한다.
매니폴더(60)는 이용되는 음압 시스템 및 양압 시스템 둘 다에 공통이다. 일 실시형태에 있어서, 진공은 대략 -1atm(-98KPa)의 압력을 달성하도록 두 진공 펌프에 의해 발생된다. 저압은 메쉬 스크린(26)을 가로지르는 커다란 압력차(ΔP)를 생성시킨다.
본 발명에 따르면, 커다란 진공 및 커다란 보어 설계가 주어진 분말에 대해서 높은 충전 중량을 달성할 수 있게 한다. 일단 분말이 충전된 도세터(20)가 캡슐(62), 바람직하게는 크기 00 캡슐 위에 정렬되면, 매니폴드(60)가 도세터로부터의 슬러그(64)를 캡슐(62) 내로 배출시키기 위하여 양압으로 이행된다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "슬러그"란 용어는 도 5의 요소(64)로 표시된 바와 같이 도세터를 통해서 진공이 인가된 후의 압분된 분말을 지칭한다. 발생된 "푸시" 압력은 도세터(20)로부터 분말을 제거하기에 안성맞춤이다. 너무 많은 압력은 분말의 밀도 및 유동성으로 인해 슬러그(64)가 캡슐(62)로부터 파손되어 배출되는 결과를 초래한다. 너무 낮은 압력은 슬러그(64)가 도세터로부터 충분히 배출되지 못하게 하는 결과를 초래한다.
층 높이, 진공 및 푸시 압력은 높은 충전 중량이 달성될 수 있게 한다. 정확도는 의도된 충전 중량으로 도로 약간 조정을 행하는 행정 높이를 조정함으로써 달성된다.
본 발명의 개선된 도세터의 이점은, 진공 투여 배열이 저밀도의 고유동 입자들(예컨대, 서로 부착되지 않은 입자들)을 정확성과 반복성으로 높은 목표 충전 중량으로 충전될 수 있게 한다는 점이다. 각 시행당 90:8:2의 레보도파:DPPC:NaCl 분말 충전량 등과 같은 레보도파 분말용의 상대 표준 편차(RSD)는 00 캡슐을 이용한 32㎎ 캡슐 충전량에 대해서 4% 미만이다. 이용되는 고진공, 즉, 대략 -1 기압은 약 50㎎만큼의 분말을 크기 00 HPMC 캡슐 내로 충전시키도록 저밀도 분말을 압분시킨다. 도 6은 본 발명의 도세터에 따라서 이용되는 각종 젤라틴 캡슐을 위한 대표적인 기술적 사양을 표시한 표이다.
따라서, 일 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 도세터를 이용해서 캡슐을 충전시키는 방법을 포함하며, 이 방법은, 도세터 내에 저압 진공을 작성하는 단계; 도세터를 분말이 충전된 반구형 용기에 위치결정하고 도세터 챔버 내로 분말을 유인하는 단계; 도세터 챔버 내의 분말을 저압 진공으로 유지시켜 미리 결정된 부피 밀도를 지니는 분말의 슬러그를 형성하고, 해당 분말의 슬러그를 캡슐 내로 배출하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 분말 슬러그의 부피 밀도는 약 0.02 g/㎤ 내지 약 0.05 g/㎤이다. 일 실시형태에 있어서, 캡슐은 00 크기 캡슐이다. 일 실시형태에 있어서, 분말 슬러그는 약 15 내지 50 밀리그램의 분말을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 분말 슬러그는 약 25 내지 35 밀리그램의 분말을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 진공 펌프는 약 -1 기압(atm)의 압력을 달성한다. 일 실시형태에 있어서, 적어도 2개의 진공 펌프는 약 -1 atm의 압력을 달성한다.
일 실시형태에 있어서, 메쉬 스크린에서 측정된 도세터 챔버의 직경은 0.280 내지 0.315 인치이다. 일 실시형태에 있어서, 메쉬 스크린에서 측정된 바와 같은 도세터 챔버의 직경은 0.286 인치이다. 일 실시형태에 있어서, 호퍼는 도세터의 행정 높이의 2배인 층 높이를 달성하도록 분말로 충전된다.
일 실시형태에 있어서, 도세터는 약 25 내지 50㎎의 분말로 00 캡슐을 충전시킨다. 일 실시형태에 있어서, 도세터는 적어도 30㎎의 건조 분말로 00 캡슐을 충전시킨다.
일 실시형태에 있어서, 도세터는 약 30㎎ 이상의 건조 분말로 2개 이상의 00 캡슐을 충전시키며, 여기서 모든 캡슐 내에 충전된 분말의 양의 상대적 표준 편차는 4% 미만이다.
본 발명의 캡슐은, 레포도파를 이용한 치료를 필요로 하고 또한 예를 들어 파킨슨병에 걸린 환자에게 레보도파를 포함하는 건조 분말 조성물을 전달하기 위한 건조 분말 흡입기에서 이용하는데 특히 적합하다. 치료를 필요로 하는 환자는 파킨슨병으로 인한 급성 및/또는 프리징 에피소드의 경우에 필요로 되는 바와 같은 파킨슨병에 대한 유지 요법 혹은 파킨슨병에 대한 구제 요법을 요구할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 캡슐은 미국 특허 제6,858,199호 및 제7,556,798호(참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 단일 호흡에서 환자에게 유효량의 건조 분말 조성물을 전달하기 위한 건조 분말 흡입기에서 이용된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "유효량"이란 용어는 목적으로 하는 효과 ?은 효능을 달성하는데 필요한 양을 의미한다. 약물의 실제 유효량은 이용 중인 특정 약물 혹은 그의 조합물, 제형화된 특정 조성, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 병태, 그리고 치료 중인 에피소드의 중증도에 따라 다양할 수 있다. 도파민 전구체, 효능제 혹은 그의 조합물의 경우에, 요법을 필요로 하는 파킨슨 증상을 저감시키는 양이다. 특정 환자에 대한 투여량은 본 명세서에 기재되어 있고, 통상의 고려사항을 이용해서 (예컨대, 적절한 통상의 약리학적 프로토콜에 의해) 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 경구 레보도파의 유효량은 약 50 밀리그램(㎎) 내지 약 500㎎의 범위이다. 많은 경우에, 통상 진행중인 (경구) 레보도파 치료 스케줄은 1일 100㎎ 여덟(8)회이다.
하나보다 많은 도파민 전구체, 효능제 혹은 이들의 조합, 특히 레보도파, 카비도파(carbidopa), 아포몰핀(apomorphine), 및 기타 약물의 투여는, 시간적으로 동시에 혹은 순차로 제공될 수 있다. 카비도파 또는 벤세라자이드(benserazide)는, 예를 들어, 주변 카복실라제 활성이 완전히 셧다운되는 것을 확실하게 하기 위하여 종종 투여된다. 근육내, 피하, 경구 및 기타 투여 경로가 이용될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 이들 기타 제제는 폐기관계로 전달된다. 이들 화합물 혹은 조성물은 이전에, 이후에 혹은 동시에 투여될 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 기도에 투여되는 입자들은 레보도파와 카비도파를 둘 다 포함한다. "공동-투여"란 용어는, 특정 도파민 전구체, 효능제 혹은 이들의 조합 및/또는 기타 조성물이 에피소드뿐만 아니라 본 명세서에 기재된 기저 병태를 치료하기 위해서 가끔 투여되는 것을 의미한다.
일 실시형태에 있어서, 만성 레보도파 요법은 경구 카비도파와 조합된 레보도파의 폐 전달용의 건조 분말 흡입기에서의 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 이용을 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 레보도파의 폐 전달은 이 에피소드 동안 제공되는 한편, 만성 치료는 레보도파/카비도파의 통상의 경구 투여를 이용할 수 있다. 추가의 실시형태에 있어서, 만성 레보도파 요법은 경구 벤세라자이드와 조합된 레보도파의 폐 전달용의 건조 분말 흡입기에서의 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 이용을 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 레보도파의 폐 전달은 이 에피소드 동안 제공되는 한편, 만성 치료는 레보도파/벤세라자이드의 통상의 경구 투여를 이용할 수 있다.
본 발명은 이하의 비제한적인 실시예를 참조하면 더욱 이해될 것이다.
실시예
실시예 1
본 실시예는 본 명세서에서 "90:8:2"으로 지칭되는 90:8:2의 레보도파:다이팔미토일포스파티딜콜린(DPPC):염화나트륨(NaCl) 조성물의 제조를 위한 분무 건조 조작에 대해서 수행된 변형을 조사하는 일련의 연구를 요약하고 있다. 레보도파를 함유하는 분말의 초기 로트들의 제작을 위하여 개발된 90:8:2 분무 건조 작업은 대략 4%의 수분 함량, 50 내지 60% 범위의 미세 입자 분획 < 5.4 마이크론 및 크기 00 캡슐 당 대략 23㎎의 최대 캡슐 충전 중량을 지니는 충분히 비정질인 90:8:2의 레보도파:DPPC:NaCl 분말의 제조를 수반하였다. 이 특성들의 조합은 캡슐당 대략 12㎎의 레보도파의 최대 전달 용량(레보도파의 미세 입자 질량)을 초래하였고, 이들 분말은 높은 정도의 정전하와, 낮은 벌크 밀도(전형적으로 0.01 내지 0.02 g/㏄) 및 탭 밀도(전형적으로 0.02 내지 0.04 g/㏄)를 나타내었는 바, 이들 분말을 크기 00 캡슐 내로 재현 가능하게 충전시키는 것을 극히 어렵게 만들었다. 이것에 기초하여, 캡슐 당 레보도파의 전달 용량을 17㎎ 이상으로 증가시키는 시도가 바람직하였다. 추가적으로, 몇몇 분말 로트가 보관 시 비정질에서 결정질로 전환되는 것이 관찰되었으며, 특히 실험실 습도가 조절되지 않는 조건 하에서 충전된 로트들에 대해서, 따라서 이들 로트를 상승된 습도에 잠재적으로 노출시킴에 따라서, 90:8:2 분말의 물리적 안정성을 증가시키는 것이 바람직하였다.
분무 건조 작업 동안, 생성물 필터 내의 필터 백에 수집된 분말은, 수증기가 분무 건조 유닛으로부터 생성물 필터 백을 가로질러 배출구를 향하여 이동하므로 생성물 필터의 수분이 많은 환경에 노출된다. 이 분말이 수집용의 필터 백으로부터 맥동 방식으로 전달되면, 생성물 필터에 픽업된 잔류 수분을 보유하는 경향이 있고, 이는 보관 즉시 혹은 보관의 어느 시점에서 비정질 형태로부터 결정질 형태로의 고상 변환을 촉진시키도록 작용할 수 있다. 이 전환을 방지하기 위하여, 분말은 수집 전에 효과적으로 건조되며, 이것은 생성물 필터와 수집 용기 사이에 퍼지 스트림으로서 건조 질소를 도입함으로써 달성된다. 그러나, 이 건조 작업 동안, 분말은 가능하게는 유입되는 질소 퍼지 가스의 완전 건조 조건(bone dry condition)으로 인해 정전하로 된다. 이 정전하는 분말의 부피 밀도를 감소시키고, 이어서 캡슐 내에 충전될 수 있는 분말의 양을 감소시키므로 캡슐당 미세 입자 질량(fine particle mass: FPM)을 저감시킨다. 이하에 표시된 방법 및 변형이 수행되고, 분말을 고상 전환되게 하는 일 없이 분말에 대한 정전하를 제거하고/하거나 분말의 부피 밀도를 증가시킴으로써 FPM을 증가시키는 그들의 능력에 대해서 평가되었다.
이와 같이 해서 본 명세서에 기재된 연구는 (1) 캡슐 당 미세 입자 질량(FPM)을 최적화시키고, (2) 캡슐 충전 중량을 증가시키며, (3) 벌크 분무 건조된 90:8:2의 비정질 고상 구조를 안정화시킨다고 하는 목표를 가지고 수행되었다. 공정 파라미터, 단위 작동 및 제형 변형이 실시되어 종점을 달성함에 있어서 효능에 대해서 평가되었다(1 내지 3).
변형의 유형
세 가지 유형의 변형, 즉, (1) 단위 작동 변형, (2) 공정 파라미터 변형 및 (3) 제형 변형이 평가되었다.
(1) 단위 작동 변형
두 가지 유형의 단위 작동 변형, 즉, (i) 가습된 퍼지 가스의 이용 및 (ii) 인라인 이온화가 연구되었다. 이들 두 가지 중, 가습된 퍼지 가스의 이용은, 캡슐의 최대 충전 중량의 증가와 정전하 감소의 점에서 최량의 결과를 나타내었다. 이 변형의 상세는 이하에 기술된다.
습윤 환경에의 노출은, 공기 중 수분이 공기의 전도성을 증가시킴으로써 가스 배출을 가능하게 하기 때문에 재료에 대한 축적된 정전하를 감소시키는 것을 돕는다. 분말을 건조시키기 위하여 퍼지 가스로서 이용되는 건조 질소가 90:8:2 분말에 대한 정전하의 발생에 대한 주된 원인인 것으로 생각되었기 때문에, 퍼지 가스의 가습은 전하 소실을 가능하게 하여 분말 입자들 표면 상에 축적된 정전하를 제거시키는 것을 도울 수 있다. 이것은 부피 밀도를 증가시키는 작용을 할 수 있고, 이어서 캡슐당 미세 입자 질량을 증가시킬 것이다.
퍼지 가스의 가습은 두 가지 유형의 퍼지 입구 셋업, 즉, (i) 도 2A에 도시된 바와 같은 표준 입구 셋업(여기서 퍼지 가스는 생성물 필터의 하부에서 수평 방향으로 생성물 필터에 유입됨) 및 (ii) 도 2B에 도시된 바와 같은 각진 입구 셋업(여기서 퍼지 가스는 생성물 필터의 하부에서 수직축에 대한 각도로 생성물 필터에 유입됨)을 이용해서 수행되었다.
표준 구성에 있어서, 생성물 필터 백으로부터 맥동 방식으로 전달된 분말은 이러한 셋업에서 유입되는 퍼지 가스의 좁은 스트림으로 인해 단지 순식간에만 건조 퍼지 가스와 접촉한다. 각진 입구 구성에서와 같이 퍼지 가스 입구의 각도를 변경함으로써, 백으로부터 펄스 방식으로 전달된 분말에 대해서 유입되는 건조 퍼지 가스에의 노출 시간을 증가시킬 수 있다. 이 셋업은 표준 수평 입구를 통해 유입되는 퍼지 가스를 가습시키는 것에 비해서 정전하의 더욱 효과적인 제거를 도울 수 있고, 이어서 분말의 미세 입자 질량을 증가시키고 정전하를 저감시킬 수 있다.
도 1을 참조하면, 퍼지 가스의 가습은 세정을 위하여 물(2)이 채워진 압력 용기(1)를 통해 가스를 통과시킴으로써 수행되었다. 제어 밸브(8)를 구비한 우회 배관(3)은 압력 용기(1)와 병렬로 부착되었다. 압력 용기(1)를 통과하는 질소의 양 대 압력 용기를 우회하는 양의 비를 제어함으로써, 퍼지 가스의 얻어지는 상대 습도(RH)를 제어할 수 있다. 배출되는 퍼지 가스의 습도는 가습 압력 용기(1) 장치의 하류에 직렬로 부착된 이슬점 계측기(dew-point meter)(4)를 이용해서 측정되었다.
퍼지 가스는 이어서 퍼지 가스의 생성물 필터로의 흐름을 제어하는 로타미터(5)를 통과하여, 최종 분말의 수분 함량의 조절을 용이하게 한다. 나비형 밸브(31)는 수집 용기(7)가 변경될 경우 환경으로부터 생성물 필터를 격리시키는 기능을 한다. 나비형 밸브(32)는 수집 용기로부터 최적화된 온도 및 상대 습도에서 보관된 유지 용기로 생성물 이송 단계 동안 환경으로부터 수집 용기를 격리시키는 기능을 한다.
가습된 퍼지 가스는 이어서 (i) 표준 수평 방향 퍼지 입구(도 2A), 또는 (ii) 각진 퍼지 입구 셋업(도 2B)을 통해 생성물 필터 장치(6)의 하부에서 도입되었다.
각진 입구 셋업(도 2B)에서는, 표준 수평 방향 입구(10)(도 2A)와는 대조적으로, 퍼지 가스 스트림용의 방향성 입구(9)가 사용된다. 이 방향성 입구(9)는 그 자체의 축을 따라 회전될 수 있고, 따라서 도 1 및 도 3A 내지 도 3D에 도시된 바와 같이 생성물 필터(6) 또는 수집 용기(7)를 향하여 지향될 수 있다.
이용된 방향성 입구(9)의 구성은 다음을 포함하였다: 하향 0°(도 3A), 상향 0°(도 3B), 하향 각진 25 내지 30°(도 3C) 및 상향 각진 25 내지 30°(도 3D)(삽입구 내의 항목은 생성물 필터의 수직축에 대한 각도를 나타낸다).
부가적으로, 수직 축에 대해서 0°의 퍼지 가스 입구에 대해서, 상이한 분무화 가스 유량(25 g/분 내지 55 g/분)이 평가되었다.
실험 조건
퍼지 가스는 상이한 상대 습도 수준으로 가습되었다. 퍼지 가스 입구용의 로터미터(rotameter)는 3.5 g/분 또는 20 scfh로 설정되었다.
결과
표준 셋업
상이한 RH로 가습된 질소 퍼지 가스를 이용해서 생성된 분말은 0% 상대 습도의 표준 퍼지 가스 조건 하에 제조된 분말과 비교해서 유사한 입자 크기와 미세 입자 분획을 지니는 것으로 관찰되었다(표 1).
Figure pct00001
그러나, 분말의 시각적 관찰은 표준 분말에 비해서 더 치밀한 것을 나타내고 있다. 또한, 이들 분말의 X-선 분말 회절(XRPD) 분석은 10% 초과의 퍼지 가스 습도에서 제조된 분말에 대해서 형성되기 시작하는 결정질 피크의 증거를 나타내었다. 이 결정질 상의 초기량은 보관 시 이들 분말의 추가의 재결정화를 촉매하는 작용을 할 것이 예상되며, 이는 FPF 및 수분 함량의 바람직하지 않은 감소를 초래하는 것으로 관찰되었다. 따라서, 5 내지 10% RH 범위의 퍼지 가스 가습이 표준 셋업을 이용하는 분무 건조된 분말의 정전하를 감소시키는 것에 관하여 최적이었던 것으로 결정되었다.
각진 셋업
상이한 배향의 퍼지 가스 입구 및 일정한 분무화 가스 유량으로부터 얻어진 결과는 이하의 표 2에 요약되어 있다.
Figure pct00002
하향 각진 배향으로 제조된 분말은 수집 용기가 샘플링을 위하여 개방된 경우에 존재하는 매우 높은 정전하로 인해 샘플링될 수 없었다.
단일 배향의 퍼지 가스 입구 및 상이한 분무화 가스 유량의 이용으로부터 얻어진 결과는 이하의 표 3에 요약되어 있다.
Figure pct00003
외관상, 하향 각진 배향으로 제조된 것을 제외하고 모든 분말은, 표준 퍼지 가스 입구 배향으로 제조된 분말에 비해서 비교적 적은 양의 정전하를 소유하고 더 치밀하게 보였다.
결과
퍼지 가스의 가습이 FPF 및 수분 함량을 동일하게 유지하면서 분말을 더 치밀하게 만드는 것이 관찰되었지만, 이들 제형은 몇몇 경우에 특히 10% 초과의 퍼지 가스 습도에 대해서 XRPD를 통해서 결정질 상의 형성의 증거를 나타내는 것이 관찰되었다. 그 결과, 10% RH보다 높게 가습된 퍼지 가스의 이용은, 실행가능한 옵션이 아닌 것으로 결정되었는 바, 5 내지 10% 범위의 퍼지 가스 상대 습도의 이용은 분말 FPF를 감소시키거나 비정질에서 결정질로의 전환을 일으키는 일 없이 분말 밀도를 증가시키고 분말 정전하를 저감시키는 기전을 제공하였다.
(2) 제형 변형
90:8:2의 레보도파:DPPC:NaCl 분말에 대한 대안적인 제형들은 FPF, 충전 중량 및 고상 안정성을 최적화시킴에 있어서 그들의 효능에 대해서 평가되었다.
DPPC:염화나트륨 비의 변형
대안적인 비의 DPPC:NaCl을 지니는 분말은 90% 레보도파 분말의 정전하를 저감시키고 밀도를 증가시킴에 있어서 그들의 효능에 대해 평가되었다. 분말의 염 함유량을 증가시키는 것은 잠재적으로 소실되어 그들의 정전하를 저감시키는 것을 돕도록 작용할 수 있었다는 가설이 확립되었다.
실험 설계:
4:6의 DPPC:NaCl 비가 처음에 90:8:2 분말의 FPF 및 밀도에 대한 보다 높은 양의 염화나트륨의 영향을 평가하기 위하여 출발 시점으로서 선택되었다. 퍼지 가스 상대 습도는 0% 및 10% 둘 다에서 유지되었다.
결과:
90:8:2 제형에 대한 표준 조건을 이용해서 제조된 90:4:6의 레보도파:DPPC:NaCl 로트의 물성 및 공기역학적 특성은 표 4에 표시되어 있다.
Figure pct00004
표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 90:4:6의 레보도파:DPPC:NaCl 분말은, 유사한 조건(전형적으로 부피 밀도 0.02 g/㏄ 및 탭 밀도 0.04 g/㏄)을 이용해서 제조된 90:4:6의 레보도파:DPPC:NaCl 분말에서 나타낸 것들보다 실질적으로 높은 가공된 부피 밀도 및 탭 밀도를 제공하였다. 바람직한 부피 및 탭 밀도를 제공하는 이 시도는 FPF 및 gPSD에 대해서 바람직한 결과를 함께 초래하므로, 2:8 및 6:4의 추가의 대안적인 DPPC:NaCl 비를 평가하고 4:6 및 대조군 (8:2) 분말에 대한 결과와 비교를 행하도록 결정되었다. 90:8:2 제형에 대한 표준 조건을 이용해서 제조된 분말에 대한 결과는 표 5에 표시되어 있다.
Figure pct00005
4:6의 DPPC:NaCl 비가 높은 FPF와 높은 부피/탭 밀도를 둘 다 산출하는 것으로 관찰되었으므로, 이 제형은 재현성을 확인하기 위하여 복제되었다. 90:4:6의 레보도파:DPPC:NaCl 제형에 대한 반복 시행에 대한 결과는 이하의 표 6에 표시되어 있다.
Figure pct00006
레보도파:DPPC:NaCl 제형.
이들 결과에 기초하여, 5:5의 DPPC:NaCl 비가 또한 생성되었고 분석되었다. 이 제형의 3회 시행에 대한 미세 입자 분획, 부피/탭 밀도 및 기하학적 입자 크기는 이하의 표 7에 요약되어 있다.
Figure pct00007
90:5:5의 레보도파:DPPC:NaCl 제형은 표준 90:8:2의 레보도파:DPPC:NaCl 제형과 동일한 범위인 매우 바람직한 FPF 값을 나타내고, 동시에 90:8:2 제형과 비교해서 실질적으로 증가된 바람직한 부피 밀도와 탭 밀도를 나타내며, 이는 이전에 평가된 90:4:6의 레보도파:DPPC:NaCl 제형의 범위 내이다.
l-류신, 시트르산나트륨 또는 염화칼슘의 첨가
부형제의 첨가 또는 부형제의 치환은 90:8:2 분말의 부피 밀도 및 FPM을 최적화시키기 위한 잠재적인 경로로서 연구되었다. 사내에서 입수가능한 부형제인 l-류신, 시트르산나트륨 및 염화칼슘은, 90:8:2의 레보도파:DPPC:NaCl 제형에서 현재 부형제에 대한 첨가제로서 혹은 치환체로서 이용되고 평가되었다.
실험 셋업
시트르산나트륨이 염화나트륨에 대한 잠재적인 대체물로서 평가되었고, 염화칼슘이 현재 제형에 대한 다른 잠재적인 염 첨가제로서 연구되었으며, l-류신이 DPPC에 대한 잠재적인 대체물로서 평가되었다. 염화칼슘이 이용된 경우, 레보도파의 양이 90%에서 50%까지 감소되었다. 이 분무 건조될 용액에 대한 고체 농도는 1 g/ℓ에서 유지되었다.
관찰: l-류신, 시트르산나트륨 및 염화칼슘이 제형에서 첨가제로서 혹은 치환체로서 사용된 경우 관찰된 결과는 이하의 표 8에 요약되어 있다.
Figure pct00008
논의
l-류신의 첨가는 분말의 탭 밀도와 부피 밀도를 증가시켰지만, FPF는 표준 90:8:2의 레보도파:DPPC:NaCl 제형의 것보다 상당히 낮았다.
염화나트륨의 시트르산나트륨에 의한 동일 비율에서의 치환은 27.3㎎의 캡슐 충전 중량을 생성하였다. 이 분말의 XRPD 분석 결과, 이 분말이 그의 비정질 상태를 유지한 것으로 판단되었다. 그러나, 수율이 상당히 낮았기 때문에 다른 테스트는 수행할 수 없었다.
시트르산나트륨 및 염화칼슘의 첨가는, DPPC의 장입량을 증가시키고 레보도파의 장입량을 감소시킨 것에 부가해서(50:25:15:10 레보도파:DPPC:시트르산나트륨:CaCl2), 분말의 FPF를 65%까지 증가시키는 것으로 관찰되었다. 그러나, 분말의 XRPD 분석 결과, 결정 성장이 존재한 것으로 판단되었다.
실시예 2 캡슐 충전 작업의 최적화
표준 90:8:2 제형 분말은 높은 정전하를 지니는 저밀도 분말이다. 저밀도 90:8:2 분말이 점유하는 높은 부피 때문에, 그의 공기역학적 성능에 영향을 미치는 일 없이 캡슐 내로 충전될 수 있는 분말의 양은 크게 제한된다. 이러한 저밀도 분말이 높은 정전하를 지닐 경우, 하전된 분말과 캡슐의 벽 및 충전 장비와의 일정한 상호작용으로 인해 캡슐의 충전 중량에 높은 정도의 변동성이 나타날 수 있다. 낮은 충전 중량과 높은 중량 변동성을 동시에 나타내는 이러한 분말에 대한 캡슐 충전 작업은, 일련의 독특한 과제를 제시하였으며, 이들은 모두 분말의 물성과 화학적 특성에 영향을 미치는 일 없이 충전 중량 목표를 달성하는 것을 돕는 충전 장비 변형을 필요로 하였다.
이 실시예는 90:8:2 분말을 크기 00 캡슐 내로 충전하기 위하여 하로 호애플라이거(
Figure pct00009
) KFM III-C 캡슐 충전기계를 이용해서 행해진 분말 충전 작업을 최적화시키기 위하여 수행된 실험들 및 변형들을 요약하고 있다.
상이한 KFM III-C 변수 및 제형 조성물들이 상이한 90:8:2 제형으로 최적의 재현 가능한 충전 중량을 달성함에 있어서의 그들의 효능에 대해서 상이한 진공 구성 하에 평가되었다. 3가지 진공 구성, 즉, (i) 도세터에 진공을 이용하지 않는 구성, (ii) 도세터에 사전 설치된 KFM 진공을 이용하는 구성 및 (iii) 도세터에 외부 진공을 이용하는 구성이 이용되었다. 90:8:2 활성 분말에 대해서, 외부 진공 원조 크기 00 풀-보어 진공 도세터는 KFM III-C 캡슐 충전기계 상에서 정확하면서도 재현 가능한 충전 중량을 달성하기 위하여 최적 형태인 것으로 결정되었다. 이 셋업의 분석은 이하에 기술된다.
도세터에 외부 진공의 이용에 의한 충전
이 진공 셋업에서, 가스트 진공 펌프(Gast vacuum pump)(모델 # 1023-101Q-G608X)가 KFM 기계 내의 진공 대신에 도세터용의 진공을 위하여 이용되었다.
외부 진공을 이용해서 캡슐 충전 정확도 및 재현성에 대해 평가된 도세터 구성 및 제형 변수는 이하를 포함하였다:
(i) 90:4:6의 레보도파:DPPC:NaCl을 이용하는 표준 크기 00 진공 도세터
(ii) 90:8:2의 레보도파:DPPC:NaCl을 이용하는 표준 크기 00 진공 도세터,
(iii) 90:5:5의 레보도파:DPPC:NaCl을 이용하는 표준 크기 00 진공 도세터,
(iv) 90:8:2의 레보도파:DPPC:NaCl을 이용하는 풀 보어 크기 00 진공 도세터, 및
(v) 락토스 1수화물 NF를 이용하는 풀 보어 크기 00 진공 도세터, 크기 4 플런징 도세터 및 크기 5 플런징 도세터.
90:4:6의 레보도파:DPPC:NaCl을 이용하는 표준 크기 00 진공 도세터:
이 실험을 위하여, 표준 크기 00 도세터가 90:4:6의 레보도파:DPPC:NaCl 제형을 분무 건조시킴으로써 얻어진 분말을 충전하는데 이용되었다. 이 실험에서의 충전 중량 정확도를 위하여 평가된 변수들은 (i) 레벨링 블레이드 대 분말층에 대한 플랫폼 및 (ii) 낮은 분말층 높이 대 높은 분말층 높이를 포함하였다. 이 실험에 대한 결과는 이하의 표 9에 요약되어 있다.
Figure pct00010
90:8:2의 레보도파:DPPC:NaCl을 이용하는 표준 크기 00 진공 도세터:
이 실험에서는, 표준 크기 00 도세터가 90:8:2의 레보도파:DPPC:NaCl 제형을 충전시키는데 이용되었다. 충전 중량 정확도를 위하여 평가된 변수들은 (i) 낮은 분말층 높이, (ii) 분말층 내 분말을 파괴시키는 레이크(rake) 및 블레이드의 사용, 그리고 (iii) 낮은 도세터 진공 대 높은 도세터 진공을 포함하였다. 이 실험에 대한 결과는 이하의 표 10에 요약되어 있다.
Figure pct00011
90:5:5의 레보도파:DPPC:NaCl을 이용하는 표준 크기 00 진공 도세터:
이 실험에서는, 표준 크기 00 도세터가 90:5:5의 레보도파:DPPC:NaCl 제형을 충전시키는데 이용되었다. 이 실험에서는, 충전 중량 정확도를 위하여 단지 하나의 변수, 즉, 낮은 도세터 진공 대 높은 도세터 진공만이 평가되었다. 이 실험에 대한 결과는 이하의 표 11에 요약되어 있다.
Figure pct00012
90:8:2 및 90:5:5의 레보도파:DPPC:NaCl을 이용하는 풀 보어 크기 00 진공 도세터
이제 도 4를 참조하면, 풀 보어 도세터(20)는 표준 도세터 챔버의 전형적인 내부 직경인 0.250 인치에 비해서 메쉬 스크린(26)에서의 도세터 챔버의 내부 직경을 0.286 인치로 증가시키도록 변경된 표준 진공 도세터이다. 도세터(20)는 또한 도세터 플런저(22)가 정지 상태로 머물고, 분말이 진공을 인가함으로써 도세터(20) 내로 밀리고 도 5의 개략도에 예시된 바와 같이 방출 압력을 인가함으로써 도세터(20)로부터 배출되는 방식으로 변형되었다. 진공은 적절한 튜브를 구비한 포트(24)에서 도세터(20)에 부착된 펌프에 의해서 발생되었다. 이(2) 마이크론 메쉬 스크린(26)은, 진공 펌프 및 튜브 위에 분말이 교차하여 간섭하는 것을 방지히가 위하여 플런저(22)의 바닥에 부가하였다. 방출 압력은 외부 보관 탱크로부터 기인하는 압축 질소에 의해 제공되었다.
이 실험에서는, 수성 상에 놓이는 질소 가스를 이용해서 제조된 90:8:2 분말을 충전시키기 위하여 풀 보어 진공 도세터를 이용하였다. 앞서 논의된 바와 같이, 90:5:5 90:8:2 분말 제형은, 증가된 부피 밀도값 및 탭 밀도값으로 인해 원래의 충전 중량의 거의 2배를 지니는 것이 관찰되었다. 풀-보어 진공 도세터를 이용하면, 표준 90:8:2 90:8:2 분말을 이용하여 유사한 높은 충전 중량을 산출하는 것이 가능하다.
목표 캡슐 충전 중량을 달성하기 위하여, 도세터 챔버 높이는, 목적으로 하는 충전 중량의 충분한 정확도와 재현성을 지니는 캡슐이 생성될 때까지 -15" Hg의 표준 진공에 대해서 조정하였다. 실 내의 온도는 20℃ 부근으로 유지되었고, 실내의 상대 습도는 20% R.H 부근으로 유지되었다.
90:8:2의 레보도파:DPPC:NaCl 1 로트를 시험 충전을 위하여 충전하고, 이어서 동일 조성물의 다른 로트를 충전하였다. 이들 두 로트가 제작된 후, 90:5:5의 레보도파:DPPC:NaCl을 지니는 제3 로트를 충전시켰다. 3개 로트 모두는 정확하고도 재현 가능한 충전 중량을 산출함에 있어서의 KFM의 효과에 대해서 평가되었다.
이 실험에 대한 결과는 이하의 표 12에 요약되어 있다.
Figure pct00013
90:8:2 제형으로 충전하고자 하는 이전의 시도는 캡슐당 23 밀리그램의 최대 충전 중량을 얻었다. 풀 보어 진공 도세터를 이용해서 얻어진 이 충전 중량은 이전의 시도보다 상당히 크다. 예를 들어, 28 내지 40㎎의 충전 중량이 달성될 수 있다. 충전 중량의 예는, 28 내지 32㎎, 30 내지 34㎎, 또는 35 내지 40㎎을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
락토스 1수화물 NF를 이용하는 풀 보어 크기 00 진공 도세터, 크기 4 플런징 도세터 및 크기 5 플런징 도세터: 락토스 1수화물 NF는 90:8:2 제형에 대한 위약으로서 이용되었다. 락토스의 목표 충전 중량은 10㎎이었다.
결론
대량의 분말의 전형적인 충전은 폐용 제품을 위하여 흔하지 않다. 본 출원인은 폐 전달용의 캡슐에 대량의 분말을 충전할 수 있는 신규한 파라미터 및 공정들을 확인하였다. 90:8:2 활성 분말에 대해서, 외부 진공 원조 크기 00 풀-보어 진공 도세터는 KFM III-C 캡슐 충전기계 상에서의 정확하면서도 재현 가능한 충전 중량뿐만 아니라, 90:8:2 분말에 대해서 보여지는 23㎎의 이전의 최대 충전 중량에 비해서 더 높은 최대 충전 중량(38㎎ 이상 까지)을 달성하기 위하여 이용될 수 있다.
부가적으로, 이 셋업을 이용해서 평가된 분말의 3가지 비 중, 90:8:2의 레보도파:DPPC:NaCl 비를 지니는 분말이, 90:5:5 및 90:4:6 비에 비해서, 목표 충전 중량에 대해서 훨씬 더 정확하고 재현성 있게 충전될 수 있다.
락토스 위약 분말에 대해서, 외부 진공 원조 크기 5 플런저 도세터는 목적으로 하는 목표 중량을 정확하고도 재현성 있게 달성하기 위한 선택지의 셋업이다.
실시예 3- 캡슐 재료 및 방출 용량의 분석
소정 유형의 캡슐이 분말의 방출 용량을 증가시키는데 유용할 수 있다는 가설이 설정되었다. HPMC "투명한" 캡슐 및 HPMC/이산화티타늄 "백색" 캡슐이 채택되었다. 방출 용량 튜브가 구성된 흡입기를 구비한 두 워크스테이션이 제공되었다. 투명한 혹은 백색 캡슐에 실시예 1에 따라서 제조된 흡입성 레보도파 분말(건조 중량 비로 90:8:2의 레보도파:DPPC:NaCl) 28㎎으로 목표 장입량으로 충전하고 흡입기에 배치하였다. 분석가를 각 스테이션에 할당하고 4.2초 동안 28.3 ℓ/분에서 ED 튜브 내로 흡입기를 작동시키고 내용물을 헹구었다. 내용물의 FPF는 표준 절차를 이용해서 측정하였다. 분석가들은 또한 워크 스테이션을 전환하여 서로 다른 흡입기 기술을 이용하였다. 그 결과는 이하의 표 13 내지 표 20에 제공된다. 표 13 및 표 14는, 투명한 캡슐(이산화티타늄 무함유)에 대한 시오노기사(Shionogi, Inc.)로부터 공급된 백색 캡슐의 비교를 나타낸다. 표 15 및 표 16은 동일한 연구를 나타내지만, 분석가들이 워크스테이션을 교체하고 서로 다른 흡입기 기술을 이용하였다. 표 17 및 표 18은 표 15 및 표 16으로부터의 결과의 편집본이다. 표 19 및 표 20은 투명한 캡슐(이산화티타늄 무함유)에 대한 캡슈겔사(Capsugel, Inc)로부터 공급된 백색 캡슐의 비교를 표시한다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
논의
이 데이터는, 캡슐 재료 중에 이산화티타늄을 포함하지 않는 투명한 캡슐로부터 방출된 분말에 비해서, HPMC와 이산화티타늄을 포함하는 캡슐 재료를 구비하는 백색 캡슐로부터 더 많은 분말이 방출된 것을 나타낸다. 이 데이터는 놀랄만한 것이다. 어떠한 이론에도 제한되는 일 없이, 캡슐 재료 내에 존재하는 이산화티타늄이 해당 캡슐로부터 비울 때 캡슐 벽에 달라붙는 분말의 양을 저감시킨다.
실시예 4 안정성 연구
목적
중량측정용 ACI-3 및 XRPD를 이용해서 75% 상대 습도 및 25℃ 조건에 15, 30 및 60분 동안 노출시킨 기계 충전된 캡슐 내의 90/8/2 및 90/5/5 레보도파 분말을 특성 규명하기 위함. 추가적인 시점이 240 및 360분의 노출에서 추가되었고, 백색 및 투명한 캡슐들이 로트 41021(90/8/2)로 테스트되었다.
실험 설계: 로트 28100(90/8/2) 및 로트 28109(90/5/5)로부터의 샘플이 습도실 내에서 앞서 기재된 조건에 노출되었고 이어서 즉시 분석되었다.
Figure pct00022
Figure pct00023
재료 및 방법
1. 재료
Figure pct00024
백색 및 투명한 HPMC 캡슐로 불리스터링된 수동 충전된 90% L-도파 캡슐
풀당 4 캡슐
Figure pct00025
로트 41018로 충전
2. 테스트 스케줄
Figure pct00026
캡슐은 표 23에서 이하에 나열된 시간 동안 25℃/75%RH 챔버에 보관될 것이다. 캡슐은 각 유형의 캡슐에 대해서 노출 동안 캡슐 캡을 온 상태로 하고 노출 동안 캡을 오프 상태로 해서 테스트될 것이다.
Figure pct00027
3. 결과
a. gPSD
b. XRPD
Figure pct00029
c. %FPF < 5.6㎛
Figure pct00030
본 명세서에서 참조하는 특허 및 과학적 문헌은 당업자가 입수할 수 있는 지식을 확립시킨다. 본 명세서에서 인용된 모든 미국 특허 및 공개된 혹은 공개되지 않은 미국 특허 출원은 참고로 편입된다. 본 명세서에서 인용된 모든 외국 특허 및 특허 출원은 참조로 본 명세서에 편입된다. 본 명세서에서 인용된 모든 기타 간행된 문헌, 문서, 원고 및 과학적 문헌은 참고로 본 명세서에 편입된다.
본 발명은 그의 바람직한 실시형태를 참조하여 특별히 도시되고 기술되었지만, 당업자라면, 첨부된 특허청구범위에 의해 포괄되는 본 발명의 범주로부터 벗어나는 일 없이 형태 및 상세의 각종 변화가 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 본 명세서에 기재된 실시형태는 상호 배타적이지 않고 각종 실시형태로부터의 특징들이 본 발명에 따라 전부 혹은 부분적으로 조합될 수 있음이 이해되어야 한다.

Claims (18)

  1. 흡입 기구에 사용하기 위한 캡슐로서, 상기 캡슐은 레보도파를 포함하는 건조 분말로 충전되고, 상기 건조 분말은 약 0.01 g/㎤ 내지 약 0.1 g/㎤의 가공 밀도(working density)를 지니며, 상기 캡슐의 외피는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 및 이산화티타늄을 포함하고;
    상기 캡슐은, HPMC를 포함하고 이산화티타늄이 없는 캡슐 외피를 가진 캡슐에 비해서, 상기 흡입 기구의 작동 시 레보도파를 포함하는 더 많은 분말을 방출하며; 그리고
    상기 건조 분말은 약 75 중량% 이상의 레보도파를 포함하는, 캡슐.
  2. 제1항에 있어서, 상기 가공 밀도는 약 0.02 g/㎤ 내지 약 0.05 g/㎤인, 캡슐.
  3. 제1항에 있어서, 상기 건조 분말은 약 2 내지 약 8 중량%의 수분을 포함하는, 캡슐.
  4. 제3항에 있어서, 상기 건조 분말은 약 5 내지 약 6 중량%의 수분을 포함하는, 캡슐.
  5. 제1항에 있어서, 상기 캡슐은 00 크기 캡슐인, 캡슐.
  6. 제5항에 있어서, 상기 건조 분말은 약 15 내지 50 밀리그램의 레보도파를 포함하는, 캡슐.
  7. 제6항에 있어서, 상기 건조 분말은 약 25 내지 35 밀리그램의 레보도파를 포함하는, 캡슐.
  8. 제1항에 있어서, 상기 건조 분말은 염을 더 포함하는, 캡슐.
  9. 제8항에 있어서, 상기 염은 염화나트륨인, 캡슐.
  10. 제8항에 있어서, 상기 건조 분말은 인지질을 더 포함하는, 캡슐.
  11. 제10항에 있어서, 상기 인지질은 다이팔미토일포스파티딜콜린(DPPC)인, 캡슐.
  12. 제1항에 있어서, 상기 건조 분말은 DPPC 및 염화나트륨을 더 포함하는, 캡슐.
  13. 제1항에 있어서, 상기 건조 분말의 FPF는 약 50% 내지 약 70%의 공칭 용량(nominal dose)인, 캡슐.
  14. 제1항에 있어서, 상기 캡슐에는 약 30 내지 약 50 밀리그램의 건조 분말이 충전되는, 캡슐.
  15. 흡입 기구에 사용하기 위한 캡슐로서, 상기 캡슐에는 레보도파를 포함하는 건조 분말이 충전되고, 상기 캡슐의 외피는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 및 이산화티타늄을 포함하는, 캡슐.
  16. 제15항에 있어서, 상기 건조 분말은 약 75중량% 이상의 레보도파를 포함하는, 캡슐.
  17. 제15항에 있어서, 흡입 기구로부터 상기 분말의 작동 시, 분말의 방출 용량이 50 내지 65%의 FPF(5.6)을 지니는, 캡슐.
  18. 제17항에 있어서, 흡입 기구로부터 상기 분말의 작동 시, 분말의 방출 용량이 50 내지 55%의 FPF(5.6)을 지니는, 캡슐.
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