BR112015010603B1 - Cápsulas de levodopa de dose alta para o uso pulmonar - Google Patents
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Abstract
CÁPSULAS DE LEVODOPA DE DOSE ALTA PARA O USO PULMONAR. Esta invenção fornece uma cápsula que contem uma composição de pó inalável, em que a composição compreende aproximadamente 75% em peso ou mais de levodopa, o dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) e um sal caracterizado por uma densidade operacional inferior a cerca de 100 gIL. A invenção ainda fornece uma cápsula que contem uma composição de pó inalável, em que a composição compreende aproximadamente 75% em peso ou mais da levodopa, o dipalmitoilfosfatidilco[ina (DPPC) e um sal caracterizado por uma densidade operacional inferior a cerca de 100 gIL, em que o invólucro da cápsula compreende hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e o dióxido de titânio.
Description
[1] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. No. 61/724.781, depositado em 9 de novembro de 2012; Pedido Provisório U.S. No. 61/884.319; Pedido Provisório U.S. N° 61/884.315; Pedido Provisório U.S. N° 61/884.436, todos depositados em 30 de setembro de 2013. Este pedido é uma prorrogação do Pedido No. 13/679.245, depositado em 16 de novembro de 2012, Patente U.S. 8.545.878 e uma prorrogação do Pedido U.S. No. 13/945.160, depositado em 18 de julho de 2013. Os ensinamentos completos dos pedidos acima são incorporados neste documento por referência.
[2] A doença de Parkinson é uma doença debilitante, causada pela morte de neurônios de dopamina no sistema nervoso central. Pacientes com a doença de Parkinson experimentam a vida alterando os sintomas de tremores, lentidão na movimentação e dificuldade para andar. Enquanto nenhuma droga existe para curar a doença ou impedir sua progressão, existem várias drogas para ajudar com os sintomas. A droga mais comumente usada e a droga eventualmente usada por todos os pacientes com Parkinson é a levodopa. Levodopa (também referido neste documento como "levodopa") é fornecida atualmente em comprimidos com ou sem uma ou duas outras drogas. As outras drogas funcionam normalmente para impedir que o corpo metabolize a levodopa antes de que possa levar seu efeito. Muitos pacientes inicialmente respondem bem ao tratamento de levodopa, mas ao longo do tempo, o efeito torna-se menor. Os pacientes tipicamente começam a aumentar sua dosagem de levodopa de acordo com a progressão da doença. Um paciente em fase inicial de tomar levodopa só pode tomar 200 mg de levodopa por dia, mas um paciente em fase posterior poderia tomar 600 a 1200 mg de levodopa por dia. Uma vez que as doses aumentam, os pacientes tornam-se propenso a discinesia. Discinesias são movimentos involuntários devido a demasiada levodopa. Quando as concentrações de levodopa no paciente for para baixo, pacientes experimentam episódios de congelação, onde o paciente tem dificuldade significativa em se movimentar. Uma vez que um episódio de congelamento ocorre, o paciente pode tomar um comprimido de levodopa, mas tem que esperar até que a levodopa seja absorvida e ser descongelado. Para complicar ainda mais o problema de congelamento é que os pacientes de Parkinson têm má motilidade do estômago resultando na absorção lenta da droga. Uma formulação inalável da levodopa pode ajudar pacientes com esses problemas de congelamento. Uma dificuldade em criar um produto de levodopa inalável está entregando suficiente dose ao paciente, desde que a levodopa é uma droga de alta dose. Outra dificuldade é entregar um medicamento inalado para um paciente com Parkinson. Uma vez que estes pacientes têm circulação prejudicada, eles precisam de um processo rápido e simples para inalar a levodopa.
[3] Além das dificuldades acima, com fornecimento de levodopa, uma série de dificuldades existe com a entrega de doses elevadas de qualquer droga por via pulmonar. Um pó seco contendo uma droga pode variar muito em densidade. Modificando a densidade do pó pode afetar a estabilidade e a capacidade da droga de alcançar os pulmões adequadamente. No entanto, otimizando a densidade do pó inalável de levodopa permite o fornecimento eficaz de altas doses de levodopa ao paciente por inalação. Mesmo se a densidade adequada pode ser alcançada por uma droga de alta dose, tais como levodopa, o esvaziamento eficiente do pó da cápsula também é um fator crítico. Se as características de esvaziamento da cápsula são inferiores, a dosagem aumentada conseguida por carregamento otimizado do pó no interior da cápsula é diminuída.
[4] Existem vários desafios importantes para entregar uma dose alta de levodopa para um paciente com Parkinson e ao mesmo tempo, manter o produto da droga estável e fácil de usar para o paciente. Pós pulmonares podem ser fornecidos na forma amorfa como formas amorfas de um composto têm mais rápida dissolução e seriam mais prováveis mostrar um rápido início de ação. Apesar da vantagem de rápido início de ação para um pó amorfo, pós amorfos são difíceis de fabricar e difícil de manter estável sob condições de armazenamento de longo prazo, conforme exigido pelos órgãos reguladores das drogas. Além disso, grandes volumes de pó amorfo em uma cápsula de preenchimento podem ser desafiadores devido a cargas eletrostáticas. Para pós cristalinos, aumentando a umidade relativa pode reduzir a carga eletrostática do pó e permitir melhor preenchimento da cápsula, mas aumentar a umidade relativa não é uma opção viável para um pó amorfo. Pós amorfos tornam-se propensos às transições cristalinas para amorfos sob elevada umidade relativa. Assim, uma dificuldade significativa existe na identificação de um pó amorfo de ação rápida, que é estável com uma baixa carga eletrostática.
[5] A presente invenção fornece uma cápsula contendo uma composição de pó inalável em que a composição compreende cerca de 75% em peso ou mais de levodopa, dipalmitoilfosfatidilcholina (DPPC) e um sal caracterizado por uma densidade de trabalho de menos do que cerca de 0,1 g/cm3. A invenção ainda fornece uma cápsula contendo uma composição de pó inalável em que a composição compreende cerca de 75% em peso ou mais de levodopa, dipalmitoilfosfatidilcholina (DPPC) e um sal caracterizado por uma densidade de trabalho de menos do que cerca de 0,1 g/cm3 em que o material da cápsula compreende hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e dióxido de titânio. A presente invenção também fornece um método e aparelho doseador para o fornecimento de baixa densidade, elevados pós fluindo em cápsulas em pesos de preenchimento alvo elevado com precisão e repetibilidade.
[6] A FIG. 1 é um diagrama esquemático de uma configuração de umidificação do gás de purga usando o pot de pressão.
[7] A FIG. 2A é um diagrama esquemático de um padrão contra configuração para introdução de gás de purga.
[8] A FIG. 2B é um diagrama esquemático de uma configuração em ângulo para introdução de gás de purga.
[9] A FIG. 3A é um diagrama esquemático de uma configuração do ângulo de purga de entrada com 0o com fluxo de purga virado para baixo.
[10] A FIG. 3B é um diagrama esquemático de uma configuração do ângulo de purga de entrada com 0o, com fluxo de purga virado para cima.
[11] A FIG. 3C é um diagrama esquemático de uma configuração do ângulo de purga de entrada com 25 a 30° com fluxo de purga virado para baixo.
[12] A FIG. 3D é um diagrama esquemático de uma configuração do ângulo de purga de entrada com 25 a 30°, com fluxo de purga virado para cima.
[13] A FIG. 4 é que um diagrama esquemático da vista lateral de uma configuração doseadora de orifício completo.
[14] A FIG. 5 é um esquema das etapas do processo de preenchimento da cápsula utilizando a operação do doseador do orifício completo. O processo é mostrado em cinco etapas. Etapa 1 mostra o doseador imergido no leito em pó. Etapa 2 mostra o vácuo aplicado para o doseador que puxa o pó para o doseador. Etapa 3 mostra a aplicação do vácuo continuou, e o doseador mudou-se do leito em pó para a estação de preenchimento da cápsula. Etapa 4 mostra a aplicação do vácuo continuado e o doseador posicionado acima uma cápsula vazia na estação de preenchimento da cápsula. Etapa 5 mostra o vácuo de pressão descontinuada e expulsão aplicada para o doseador, expelindo o pó do doseador para a cápsula vazia assim, preenchendo da cápsula.
[15] A FIG. 6 é uma tabela mostrando as especificações exemplares para várias cápsulas de gelatina, usadas em combinação com o doseador da invenção.
[16] As cápsulas de acordo com a invenção são para uso em um dispositivo de inalação e contêm, como o pó inalável, levodopa, misturado com um ou mais excipientes fisiologicamente aceitáveis, caracterizadas em que o pó tem uma densidade de trabalho (também referida neste documento como "densidade em massa") de cerca de 100 g/L ou menos que também pode ser expressa como a cerca de 0,1 g/cm3 ou menos. Porque levodopa é uma droga de alta dose e fornece grandes quantidades de levodopa é difícil para entrega pulmonar, seria desejável ter um pó de baixa densidade. Um pó de baixa densidade poderia permitir uma dose significativamente maior de levodopa por cápsula do que um pó de densidade média. Uma dificuldade é que os pós de levodopa de baixa densidade são difíceis de alcançar, enquanto ainda permitindo um pó que pode ser facilmente preenchido dentro da cápsula. Em uma modalidade a invenção fornece cápsulas contendo um pó inalável, compreendendo levodopa onde a cápsula tem características superiores de esvaziamento no momento da entrega do pó da cápsula mediante atuação quando usado em conjunto com um inalador. Esvaziamento superior da cápsula é uma característica importante de uma cápsula contendo um pó inalável, compreendendo a levodopa.
[17] As cápsulas para a inalação de acordo com a invenção são preenchidas com pó inalável contendo levodopa, onde que o pó tem uma densidade de trabalho de menos que cerca de 0,1 g/cm3. Em uma modalidade, o pó tem uma densidade de trabalho de cerca de 0,01 g/cm3, 0,02 g/cm3, 0,03g/cm3, 0,04 g/cm3, 0,05 g/cm3, 0,06 g/cm3, 0,07g/cm3, 0,08 g/cm3, 0,9 g/cm3 ou 0,1g/cm3. Em uma modalidade o pó tem uma densidade de trabalho de cerca de 0,01 g/cm3 para 0,1 g/cm3 e preferencialmente cerca de 0,02 g/cm3e 0,08 g/cm3.
[18] O termo "densidade de trabalho" como usado neste documento é intercambiável com o termo "densidade em massa" e é definida aqui como o peso do pó (m) dividido pelo volume que ocupa (Vo) e é expressa neste documento em gramas por litro (g/L), conforme determinado pela medida em um cilindro graduado. Brevemente, um cilindro graduado é pesado primeiramente, preenchido com pó sem compactação, nivelado, se necessário, sem compactação e pesados novamente. O volume aparente instável é lido para o mais próximo da unidade graduada. A densidade de trabalho é calculada através da fórmula m/Vo. Densidade de trabalho pode também ser expressa por exemplo em gramas por centímetro cúbico (g/cm3). Em uma modalidade a densidade de trabalho é inferior a 0,1 g/cm3. Em uma modalidade a densidade de trabalho varia de cerca de 0,01 g/cm3 a cerca de 0,1 g/cm3. Em uma modalidade a densidade de trabalho varia de 0,02 g/cm3 a cerca de 0,08 g/cm3 e, de preferência, de cerca de 0,02 g/cm3 a cerca de 0,05 g/cm3.
[19] Em uma modalidade, as cápsulas contêm o pó com uma densidade de trabalho entre cerca de 0,03 g/cm3 a cerca de 0,06 g/cm3. Em outra modalidade, as cápsulas contêm o pó com uma densidade de trabalho entre cerca de 0,04 g/cm3 a cerca de 0,05 g/cm3. Em outra modalidade, as cápsulas contêm o pó com uma densidade de trabalho de cerca de 0,04 g/cm3. Em outra modalidade, as cápsulas contêm o pó com uma densidade de trabalho de cerca de 0,045 g/cm3. Em outra modalidade, as cápsulas contêm o pó com uma densidade de trabalho de cerca de 0,05 g/cm3. Em outra modalidade, as cápsulas contêm o pó com uma densidade de trabalho de cerca de 0,035 g/cm3. Em outra modalidade, as cápsulas contêm o pó com uma densidade de trabalho de cerca de 0,03 g/cm3. Em uma modalidade, as cápsulas contêm o pó com uma densidade de trabalho entre cerca de 0,03 g/cm3 a cerca de 0,05 g/cm3. Em outra modalidade, as cápsulas contêm o pó com uma densidade de trabalho entre cerca de 0,04 g/cm3 a cerca de 0,06 g/cm3. Em outra modalidade, as cápsulas contêm o pó com uma densidade de trabalho entre cerca de 0,05 g/cm3 a cerca de 0,06 g/cm3 Em outra modalidade, as cápsulas contêm o pó com uma densidade de trabalho entre cerca de 0,06 g/cm3 a cerca de 0,07 g/cm3.
[20] O pó inalável contido nas cápsulas da invenção compreende pelo menos 50% de levodopa por peso por peso de sólidos em pó. Em algumas modalidades, o pó inalável em uma cápsula desta invenção pode conter pelo menos 60%, 70%, 80%, 90% do peso seco ou mais levodopa. Em uma modalidade o pó inalável contém cerca de 75% em peso seco ou mais levodopa. Em uma modalidade, o pó inalável contém cerca de 85% em peso seco por peso ou mais levodopa. Em uma modalidade, o pó inalável contém cerca de 90% em peso seco por peso ou mais levodopa. Em uma modalidade, o pó inalável na cápsula contém entre 80-95% por levodopa de peso seco dos sólidos no pó. Em uma modalidade, o pó inalável na cápsula contém entre 85-95% por levodopa de peso seco dos sólidos no pó. Em uma modalidade, o pó inalável na cápsula contém entre 88-92% por levodopa de peso seco dos sólidos no pó.
[21] O pó de inalação pode conter excipientes adicionais. Exemplos de excipientes incluem cloreto de sódio (NaCI), citrato de sódio, lactato de sódio e cloreto de potássio e fosfolipídios como dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) dilauroilfosfatidilcolina (DLPC), fosfatidilcolina-dessaturada (DSPC). Em uma modalidade, a cápsula contém um pó que compreende 90% de levodopa, 8% de dipalmitoilfosfatidilcolina e 2% de cloreto de sódio medido em % de sólidos secos em pó. Em uma modalidade a cápsula contém um pó inalável, tendo uma relação de peso seco de 90:8:2 de levodopa: DPPC:NaCI. Em outra modalidade, a cápsula contém um pó inalável com uma razão de peso seco de 90:5:5 de levodopa:DPPC:NaCI.
[22] As cápsulas da invenção que compreende o pó inalável são úteis para a entrega de levodopa para o sistema pulmonar, em particular para o pulmão profundo. O pó inalável contido na cápsula da invenção é caracterizado por uma fração de partículas finas (FPF), dimensões geométricas e aerodinâmicas e por outras propriedades, como descritas abaixo.
[23] A análise gravimétrica, usando impactadores em cascata, é um método para medir a distribuição de tamanho de partículas suspensas no ar. O Impactador em Cascata Andersen (ACI) é um impactador de oito estágios que pode separar aerossóis em nove frações distintas, com base no tamanho aerodinâmico. Os pontos de corte por tamanho de cada etapa dependem da taxa de fluxo no qual o ACI é operado. Preferencialmente, ACI é calibrado em 60 L/min. Em uma modalidade, ACI recolhido de duas fases é usado para otimização de partícula. O ACI recolhido de duas fases consiste em estágios 0, 2 e F do ACI de oito estágios e permite a coleta de duas frações separadas de pó. Em cada fase, um fluxo de aerossol atravessa os bocais e colide com a superfície. As partículas no fluxo de aerossol com uma inércia suficientemente grande impactarão sobre a placa. As partículas menores, que não têm inércia suficiente para impactar sobre a placa, permanecerão no fluxo de aerossol e serão carregadas para a próxima fase.
[24] O ACI está calibrado para que a fração do pó que é coletada na primeira fase seja referida como "fração de partícula fina" ou "FPF". A FPF corresponde à porcentagem de partículas que têm um diâmetro aerodinâmico menor que 5,6 μm. A fração de pó que passou a primeira fase do ACI e é depositado no filtro de coleção é referida como "FPF (3,4)". Isto corresponde à porcentagem de partículas que têm um diâmetro aerodinâmico menor do que 3,4 μm.
[25] Foi demonstrado que a fração FPF está correlacionada com a fração do pó que é depositada nos pulmões do paciente, enquanto que foi demonstrado que a FPF (3,4) está correlacionada com a fração do pó que atinge o pulmão profundo de um paciente. De acordo com a invenção, a FPF do pó inalável da dose nominal contida na cápsula (ou seja, a porcentagem de partículas no pó contido na cápsula que tem um diâmetro aerodinâmico de menos de 5,6 μm) é de cerca de 40% ou mais. Em uma modalidade da FPF da dose nominal de pó inalável contido na cápsula é cerca de 50%, 60% ou 70% ou 80% ou 90%. Em uma modalidade, a FPF é cerca de 50% a cerca de 60% da dose nominal do pó inalável contido no inalador. Em uma modalidade, a FPF é de cerca de 55% a cerca de 65% da dose nominal de pó inalável contido no inalador. Em uma modalidade, a FPF é cerca de 50% a cerca de 70% da dose nominal do pó inalável contido no inalador. Em uma modalidade, a FPF é de cerca de 57% a cerca de 62% da dose nominal de pó inalável contido no inalador. Em uma modalidade, a FPF é cerca de 50% a cerca de 69% da dose nominal do pó inalável contido no inalador. Em uma modalidade, a FPF é cerca de 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64% ou 65% da dose nominal do pó inalável contido no inalador.
[26] Como usado neste documento, o termo "dose de pó nominal" é a quantidade total de pó contida na cápsula. Como usados aqui, o termo "dose da droga nominal" é a quantidade total de Levodopa contida na dose de pó nominal. A dose de pó nominal está relacionada com a dose de droga nominal pela porcentagem de carga da droga no pó.
[27] Em uma modalidade, a dose de pó nominal é 25-50 mg por peso seco. Em outra modalidade, a dose de pó nominal é 25-40 mg por peso seco. Ainda em outra modalidade, a dose de pó nominal é 30-35 mg em peso seco ou 32-38 mg em peso seco.
[28] Outro método para medir a distribuição de tamanho das partículas suspensas no ar é o impactador líquido multifásico (MSLI). O Impactador líquido multifásico (MSLI) opera sobre os mesmos princípios que o Impactador em cascata Anderson (ACI), mas, ao invés de oito, são cinco etapas no MSLI. Além disso, em vez de cada etapa, que consiste de uma placa sólida, cada estágio MSLI consiste em uma frita de vidro umedecida por metanol. A fase umedecida é usada para prevenir o ressalto e rearrastamento, que pode ocorrer usando o ACI. O MSLI é usado para fornecer uma indicação da dependência da taxa de fluxo do pó. Isso pode ser feito acionando o MSLI em 30, 60 e 90 L/min e medindo a fração do pó coletado na fase 1 e no filtro de coleção. Se as frações em cada estágio permanecem relativamente constantes entre as taxas de fluxo diferentes, em seguida, o pó é considerado como próximo a independência de taxa de fluxo.
[29] Em uma modalidade, os pós inaláveis da invenção têm uma densidade compactada de menos de cerca de 0,4 g/cm3. Por exemplo, as partículas têm uma densidade compactada menor do que cerca de 0,3 g/cm3, ou uma densidade compactada menor do que cerca de 0,2 g/cm3, uma densidade compactada menor do que cerca de 0,1 g/cm3. A densidade compactada pode ser medida usando instrumentos conhecidos por aqueles versados na técnica como Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester (Vankel, NC) ou um instrumento GEOPYC™ (Micrometrics Instrument Corp., Norcross, GA 30093). A densidade compactada é uma medida padrão de densidade de massa do envelope. A densidade compactada pode ser determinada usando o método de Densidade Aparente e Densidade Compactada da USP, Convenção de Farmacopeia dos Estados Unidos, Rockville, MD, 10° Suplemento, 4950-4951, 1999. As características que podem contribuir com uma baixa densidade compactada incluem textura irregular e estrutura porosa da superfície. A densidade da massa de envelope de uma partícula isotrópica é definida como a massa da partícula dividida pelo volume mínimo esférico de envelope dentro do qual pode ser colocada. Em uma modalidade da invenção, as partículas têm uma densidade de massa do envelope menor do que cerca de 0,4 g/cm3.
[30] O pó inalável da invenção tem um tamanho de partícula preferencial, por exemplo, um diâmetro geométrico médio do volume (VMGD) de pelo menos cerca de 1 micron (μm). O diâmetro das partículas secas por pulverização, por exemplo, o VMGD, pode ser medido usando um instrumento de difração a laser (por exemplo, Helos, fabricado pela Sympatec, Princeton, NJ). Outros instrumentos de medição do diâmetro da partícula são bem conhecidos na técnica. O diâmetro das partículas em uma amostra irá variar dependendo de fatores como composição das partículas e os métodos de síntese. A distribuição de tamanho das partículas em uma amostra pode ser selecionada para permitir a deposição ideal para os sítios direcionados dentro do trato respiratório.
[31] As partículas de pó inalável da invenção têm, preferencialmente, um "diâmetro aerodinâmico médio de massa" (MMAD), também referido como "diâmetro aerodinâmico", entre cerca de 1 μm e cerca de 5 μm ou qualquer subintervalo englobado entre cerca de 1 μm e cerca de 5 μm. Por exemplo, mas não limitado ao MMAD entre cerca de 1 μm e cerca de 3 μm, ou o MMAD está entre cerca de 3 μm e cerca de 5 μm. Experimentalmente, o diâmetro aerodinâmico pode ser determinado utilizando um método de sedimentação gravitacional, no qual o tempo para um conjunto de partículas em pó a uma certa distância é usado para inferir diretamente o diâmetro aerodinâmico das partículas. Um método indireto para medir o diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD) é o impactador líquido multifásico (MSLI). O diâmetro aerodinâmico, daer, pode ser calculado a partir da equação: daer dg^/pcompactada onde dg é o diâmetro geométrico, por exemplo, MMGD, e p é a densidade do pó.
[32] Em uma modalidade, as partículas têm um diâmetro geométrico de massa média (MMGD) de entre cerca de 5 μm e cerca de 18 μm. Em outra modalidade, as partículas têm um diâmetro geométrico de massa média (MMGD) de entre cerca de 5 μm e cerca de 12 μm. Em outra modalidade, as partículas têm um diâmetro geométrico de massa média (MMGD) de entre cerca de 8 μm e cerca de 10 μm. Em outra modalidade, as partículas têm um diâmetro geométrico de massa média (MMGD) de entre cerca de 8 μm e cerca de 15 μm.
[33] Os pós para uso em cápsulas desta invenção são normalmente produzidos pela secagem por pulverização. Em alguns casos, a secagem por pulverização pode produzir partículas extremamente secas que podem ter propriedades de manipulação precárias e pode dificultar a compactação dentro de uma cápsula de uma forma densa. Uma fonte de nitrogênio com um nível de umidade especificada pode fluir sobre, transversalmente, ou através do pó seco para adicionar um teor de umidade específico ao pó seco. Essa umidade pode fornecer a densidade útil desejada do pó. Os métodos de secagem por pulverização de acordo com a invenção estão descritos nos Exemplos mencionados neste documento e Patente U.S. Nos: 6.848.197 e 8.197.845, incorporados a este instrumento por referência.
[34] O pó inalável que compreende levodopa conforme descrito acima, é usado para preencher cápsulas adequadas para uso em um inalador. O termo "material da cápsula" usado neste documento se refere ao material do qual é feito o revestimento da cápsula para inalação. O revestimento da cápsula também é referido neste documento como o "revestimento da cápsula" ou o "invólucro da cápsula". Em uma modalidade, o material da cápsula, de acordo com a invenção, é selecionado a partir da gelatina, derivados da celulose, amido, derivados do amido, quitosana e plásticos sintéticos.
[35] Se a gelatina for usada como material da cápsula, os exemplos, de acordo com a invenção, podem ser selecionados dentre polietilenoglicol (PEG), PEG 3350, glicerol, sorbitol, propileneglicol, copolímeros de bloco PEO-PPO e outros polialcoóis e poliéteres. Se os derivados da celulose forem usados como material da cápsula, exemplos de acordo com a invenção podem ser selecionados dentre hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose, metilcelulose, hidroximetilcelulose e hidroxietilcelulose. Se plásticos sintéticos forem usados como material da cápsula, exemplos de acordo com a invenção podem ser selecionados dentre polietileno, policarbonato, poliéster, polipropileno e politereftalato de etileno. Em uma modalidade, o material da cápsula compreende ainda dióxido de titânio. Em uma modalidade preferencial, a cápsula compreende HPMC e dióxido de titânio. Em uma modalidade, a cápsula compreende carragenina. Em outra modalidade, a cápsula compreende cloreto de potássio. Em uma modalidade ainda, a cápsula compreende, HPMC, carragenina, cloreto de potássio e dióxido de titânio. Em uma modalidade, o tamanho da cápsula é selecionado 000, 00, 0, 1 ou 2. Em uma modalidade específica, o tamanho da cápsula é 00.
[36] Em uma modalidade específica, a cápsula é uma cápsula de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). Em outra modalidade específica, a cápsula é uma cápsula de tamanho 00 de hidroxipropilmetilcelulose. Em uma modalidade específica, o material da cápsula compreende HPMC e dióxido de titânio e o tamanho da cápsula é 00.
[37] Em uma modalidade, uma cápsula 00 contém entre 15 e 50 gramas de levodopa em peso seco. Em outra modalidade, uma cápsula 00 contém entre 20 e 40 gramas de levodopa em peso seco. Em outra modalidade, uma cápsula 00 contém entre 25 e 35 gramas de levodopa em peso seco. Em outra modalidade, uma cápsula 00 contém cerca de 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 ou 40 gramas de levodopa em peso seco.
[38] Em um aspecto da invenção, os pós têm carga eletrostática baixa para permitir a alta dispersão da cápsula.
[39] A invenção ainda fornece um método e aparelho doseador para o fornecimento de baixa densidade, elevados pós fluindo em cápsulas em pesos de preenchimento alvo elevado com precisão e repetibilidade. Referindo-se à FIG. 4, o doseador 20 da invenção é descrito no doseador da invenção que é também referido neste documento como o "doseador de orifício completo" porque o diâmetro interno da câmara do doseador, medido na tela de malha 26 é grande, aproximadamente 0,280 a 0,315 polegadas e é de preferência 0,286 polegadas. Este é maior do que o diâmetro interior da câmara do doseador de um doseador de tamanho padrão que tipicamente tem um diâmetro de 0,250 polegadas. O maior diâmetro interno da câmara do doseador do doseador da presente invenção permite mais pó a ser realizado devido à queda de pressão através do pó.
[40] Continuando a referir-se a FIG. 4, o doseador 20 é de preferência sob a forma de um tubo que se afila do alto 50 do doseador ao fundo 56 o doseador e tem uma passagem axial nele, formando uma cavidade alongada. Um êmbolo estacionário 22 é descartado dentro da cavidade. Uma tela de malha removível 26 tendo uma área que é igual a nd2/4 (onde d é o diâmetro interno da câmara do doseador como medido na tela de malha) e um tamanho da malha que é menor do que o diâmetro de massa mediana (D50) do pó seco é descartado entre o êmbolo estacionário 22 e fundo do doseador 56. Uma câmara do doseador 27 de altura predeterminada é definida pelo espaço entre a tela de malha 26 e fundo do doseador 56 para receber o pó de uma fonte de pó e mantendo o pó até que ele seja expulso para a cápsula. Em uma modalidade, a altura da câmara do doseador é na faixa de 5 mm a 20 mm. A altura da câmara de doseador pode ser escolhida para acomodar o peso de preenchimento obrigatório da cápsula. Pelo menos uma bomba de vácuo é operavelmente relacionada com a doseador através de um meio de ligação como uma porta 24, e é capaz de desenhar o pó seco para a câmara do doseador 27 de uma fonte de pó e compactar o pó em um slug de pó, tendo uma densidade predeterminada antes da expulsão do slug de pó dentro da cápsula. E, pelo menos uma fonte de pressão positiva operavelmente ligada ao doseador e capaz de fornecer uma pressão positiva para expulsar o slug em pó do doseador.
[41] A tela de malha 26 é projetada para ser removível e substituível e permitir que o pó deve ser preenchido com base na geometria e traços. Uma tela de malha 26 é necessária para evitar o pó de se deslocar para cima da bomba de vácuo operavelmente ligado para o doseador e entupimento do sistema. Isso mantém o vácuo constante durante todo o curso de um preenchimento de execução, que mantém a precisão com o peso de preenchimento alvo. Se o pó era para passar a tela de malha 26, pesos de preenchimento continuariam a cair a medida que a execução de preenchimento progride. O tamanho da malha da tela 26 é menor do que o D50 do pó determinado para assegurar que o pó não entupa as linhas. Se o tamanho da partícula é maior, uma malha maior pode ser usada para minimizar a resistência e, portanto, maximizar os pesos de preenchimento. Em uma modalidade uma tela de malha é uma tela de malha de 2 microns. Em uma modalidade, a tela de malha é uma tela de malha de 5 microns.
[42] Em uma modalidade, o doseador 20 está operavelmente ligado a pelo menos uma bomba do vácuo. Em uma modalidade do doseador é operavelmente ligado a pelo menos duas bombas de vácuo. O doseador 20 pode estar ligado a uma ou mais bombas de vácuo, através de, por exemplo, uma ou mais portas 24.
[43] Em uma modalidade o doseador 20 está operavelmente ligado a uma fonte de pressão positiva, apropriada para a aplicação de pressão positiva para expulsar um slug da câmara doseadora 27 dentro da cápsula. Em uma modalidade uma fonte de pressão positiva é um nitrogênio contendo a fonte como um tanque de nitrogênio.
[44] Referindo-se agora à FIG. 5, para operar o doseador do orifício completo da invenção, o pó é carregado no funil e é transportado à tigela 52 através de um eixo helicoidal para remover o ar e manter a altura do leito de pó 51 por toda a execução de preenchimento. A altura do leito 51 é mantida a uma altura dupla da altura do acidente vascular cerebral do doseador. Como usada aqui, a frase "altura do acidente vascular cerebral" significa a medida a partir do fundo 56 do doseador para a tela de malha 26.
[45] O tubo 60 é comum a ambos os sistemas de pressão positivo e negativo usados. Em uma modalidade, o vácuo é gerado por duas bombas de vácuo para alcançar uma pressão de ~-1atm (-98KPa). A baixa pressão cria uma grande pressão diferencial (ΔP) através da tela de malha 26.
[46] Em conformidade com a invenção de um grande vácuo e design do orifício grande, pode permitir altos pesos de preenchimento a serem alcançados para os pós determinados. Uma vez que o doseador 20, preenchido com pó está alinhado sobre a cápsula 62, de preferência uma cápsula de tamanho 00, coletor 60 é transferido para pressão positiva para expelir o projétil 64 do doseador em direção à cápsula 62. Neste documento o termo "slug" refere-se ao pó compactado depois do vácuo ter sido aplicado através do doseador, conforme indicado na FIG. 5 elemento 64. A pressão de "empurrar" gerada é apenas o suficiente para remover o pó do doseador 20. Demasiada pressão resulta no slug 64 sendo desmantelado e expulso da cápsula 62 devido à densidade e fluidez do pó. O slug 64 provoca pouca pressão não sendo totalmente expulso do doseador.
[47] A altura do leito, vácuo e pressão de envio permitem que o peso de alto preenchimento seja alcançado. A precisão é conseguida ajustando a altura do acidente vascular cerebral, que faz pequenos ajustes com o peso de preenchimento pretendido.
[48] As vantagens do doseador melhorado da invenção é que o arranjo da dosagem do vácuo permite a baixa densidade, partículas de fluxo elevadas (por exemplo, as partículas que não aderem ao outro) para ser arquivada em pesos de preenchimento alvo elevado com precisão e repetibilidade. O desvio padrão relativo (RSD) para os pós de levodopa, tais como o preenchimento de pó de levodopa: DPPC:NaCI de 90:8:2 por cada execução é inferior a 4% para um preenchimento da cápsula de 32 mg usando uma cápsula 00. O vácuo elevado usado, ~-1 atmosferas, compactos, a baixa densidade de pó para permitir tanto quanto cerca de 50 mg de pó para ser preenchido dentro de uma cápsula HPMC de tamanho 00. A FIG. 6 é uma tabela mostrando as técnicas de especificações exemplares para as várias cápsulas de gelatina, utilizadas de acordo com o doseador da invenção.
[49] Portanto, em uma modalidade, a invenção compreende um método de preenchimento usando uma cápsula do doseador da invenção, o método que compreende as etapas de: criação de um vácuo de baixa pressão dentro do doseador; posicionamento do doseador em uma tigela cheia de pó e o desenho do pó para a câmara do doseador; mantendo o pó na câmara de doseador com o vácuo de baixa pressão para formar um slug de pó, tendo uma densidade predeterminada e expulsando o slug de pó dentro da cápsula.
[50] Em uma modalidade, a densidade do slug em pó trata entre 0,02 g/cm3 a cerca de 0,05 g/cm3. Em uma modalidade, a cápsula é uma cápsula do tamanho 00. Em uma modalidade o slug em pó compreende entre 15 e 50 mg de pó. Em uma modalidade o slug em pó compreende entre 25 e 35 mg de pó.
[51] Em uma modalidade pelo menos uma bomba de vácuo atinge uma pressão de cerca de -1 da atmosfera (atm). Em uma modalidade, pelo menos duas bombas de vácuo alcançam uma pressão de cerca de -1 da atm.
[52] Em uma modalidade, o diâmetro da câmara do doseador uma medida na tela de malha está entre 0,280 e 0,315 polegadas. Em uma modalidade, o diâmetro da câmara do doseador, medida na tela de malha é de 0,286 polegadas. Em uma modalidade, o funil é preenchido com pó para conseguir uma altura de leito que é o dobro da altura do curso do acidente vascular cerebral.
[53] Em uma modalidade, o doseador preenche uma cápsula 00 com cerca de 25 a 50 mg de pó. Em uma modalidade, o doseador preenche a cápsula 00 pelo menos 30 mg de pó seco.
[54] Em uma modalidade, o doseador preenche 2 ou mais 00 cápsulas com cerca de 30 mg ou mais de pó seco em que o desvio padrão relativo na quantidade de pó preenchido em todas as cápsulas é inferior a 4%.
[55] As cápsulas da invenção são particularmente adequadas para uso em um inalador de pó seco para distribuição de uma composição em pó seco compreendendo levodopa para um paciente aflito com, por exemplo, doença de Parkinson e que necessita de tratamento com levodopa. O paciente necessitado de tratamento pode precisar de uma terapia de manutenção para a doença de Parkinson ou uma terapia de resgate para a doença de Parkinson como seria necessária no caso de um episódio agudo e/ou de congelamento devido à doença de Parkinson. Em uma modalidade, as cápsulas são usadas em um inalador de pó seco para distribuir uma quantidade eficaz da composição em pó seco para o paciente em uma única respiração conforme descrito nas Patentes US Números 6.858.199 e 7.556.798 incorporadas a este instrumento por referência.
[56] Tal como usado neste documento, o termo "quantidade eficaz" significa a quantidade necessária à consecução do efeito desejado ou eficácia. As quantidades de fato efetivas da droga podem variar de acordo com a droga específica ou combinação da mesma sendo utilizada, a composição particular formulada, o modo de administração, e a idade, peso, condição do paciente e severidade do episódio que está sendo tratado. No caso de um precursor da dopamina, agonista ou combinação destes, é uma quantidade que reduz os sintomas de Parkinson que requerem terapia. Dosagens para um determinado paciente são descritas neste documento e podem ser determinadas por um indivíduo moderadamente versado na técnica mediante o uso de considerações convencionais (por exemplo, por meio de um protocolo farmacêutico convencional apropriado). Por exemplo, quantidades eficazes de levodopa oral variam de cerca de 50 miligramas (mg) a cerca de 500 mg. Em muitos casos, um esquema de tratamento de levodopa (oral) contínuo comum é 100 mg 8 (oito) vezes ao dia.
[57] A administração de mais de um precursor da dopamina, agonista ou sua combinação, em particular levodopa, carbidopa, apomorfina e outras drogas, pode ser fornecida, simultânea ou sequencialmente no tempo. A carbidopa ou benserazida, por exemplo, é muitas vezes administrada para garantir que a atividade periférica de carboxilase seja completamente desligada. As vias de administração intramuscular, subcutânea, oral e outras podem ser empregadas. Em uma modalidade, esses outros agentes também são distribuídos para o sistema pulmonar. Estes compostos ou composições podem ser administradas antes, depois ou ao mesmo tempo. Em uma modalidade preferencial, as partículas que são administradas para o trato respiratório incluem Levodopa e carbidopa. O termo "coadministração" é usado neste documento para se referir ao precursor específico da dopamina, agonista ou sua combinação e/ou outras composições são administradas ocasionalmente para tratar episódios, bem como condições subjacentes aqui descritas.
[58] Em uma modalidade a terapia de levodopa crônica inclui o uso das cápsulas da invenção em um inalador de pó seco para entrega pulmonar de levodopa combinado com carbidopa oral. Em outra modalidade, a distribuição pulmonar de levodopa é fornecida durante o episódio, enquanto que o tratamento crônico pode empregar administração oral convencional de levodopa/carbidopa. Em uma modalidade adicional a terapia de levodopa crônica inclui a utilização das cápsulas da invenção em um inalador de pó seco para entrega pulmonar de levodopa combinada com benserazida oral. Em outra modalidade, a distribuição pulmonar de levodopa é fornecida durante o episódio, enquanto que o tratamento crônico pode empregar administração oral convencional de levodopa/benserazida.
[59] A presente invenção será melhor interpretada por referência aos seguintes exemplos não limitantes.
[60] Este exemplo resume uma série de estudos para examinar as modificações realizadas na operação de pulverização por secagem para a produção de um 90:8:2 de levodopa: dipalmitoilfosfatidilcholina (DPPC): cloreto de sódio (NaCI) composição referida aqui como "90:8:2". A operação de pulverização por secagem de 90:8:2 que foi desenvolvida para a produção de lotes iniciais de pós contendo levodopa envolveu a produção de um levodopa 90:8:2: DPPC: NaCI em pó que foi totalmente amorfo com um teor de água de aproximadamente 4%, uma fração de partículas finas na faixa de 50-60% < 5,4 microns e um peso de preenchimento da cápsula máximo de aproximadamente 23 mg por cápsula de tamanho 00. Esta combinação de propriedades resultou em um máximo entregado a dose de levodopa (massa de partículas finas de levodopa) de aproximadamente 12 mg por cápsula, com estes pós exibindo um elevado grau de carga eletrostática e o volume baixo (tipicamente 0,01 - 0,02 g/cc) e toque em densidade (tipicamente 0,02 - 0,04 g/cc), que tornava extremamente difícil de preencher estes pós de forma reproduzível em cápsulas de tamanho 00. Com base nisso, era desejado tentar aumentar a dose fornecida de levodopa por cápsula de 17mg ou maior. Além disso, ele era desejado para aumentar a estabilidade física dos pós 90:8:2, como alguns lotes de pó foram observados também para submeter a um amorfo para conversão cristalina sobre armazenamento, particularmente para os lotes que foram preenchidos em condições para que a umidade do laboratório não fosse controlada, assim, potencialmente expondo esses lotes de umidade elevada.
[61] Durante a operação de pulverização por secagem, pó coletado sobre os sacos de filtro no filtro do produto é exposto ao ambiente carregado da umidade do filtro do produto por causa do vapor da água que se deslocam da unidade de pulverização por secagem para os gases de escape através de sacos de filtro do produto. Quando este pó é pulsado fora dos sacos de filtro para coleção, tende a reter a umidade residual que ele pegou no filtro do produto, que pode agir para facilitar uma conversão estado sólido de um amorfo em forma cristalina, imediatamente ou em algum ponto durante o armazenamento. Para evitar essa conversão, o pó deve ser seco efetivamente antes da coleção, que é conseguida através da introdução de nitrogênio seco como um fluxo de purga entre o filtro do produto e o recipiente de coleta. No entanto, durante esta operação de secagem, o pó fica eletrostaticamente carregado, possivelmente devido às condições ósseas secas do gás de purga de nitrogênio de entrada. Esta carga eletrostática diminui a densidade de massa do pó, que por sua vez diminui a quantidade de pó que pode ser preenchida em uma cápsula, portanto, reduz a massa de partículas finas (FPM) por cápsula. Os métodos e as modificações indicadas a seguir foram executados e avaliados por sua capacidade de aumentar o FPM, eliminando a carga eletrostática do pó e/ou aumentar a densidade aparente do pó sem predispor o pó à conversão do estado sólido.
[62] Os estudos aqui descritos, assim, foram conduzidos com as metas de (1) otimização da massa das partículas finas (FPM) por cápsula, (2) aumento do peso de preenchimento da cápsula e (3) estabilização da estrutura de estado sólido do amorfo de pulverização em massa seca 90:8:2. Processo de parâmetro, a operação, modificação e a formulação da unidade foram executados e avaliados por sua eficácia na obtenção de pontos de extremidade (1-3).
[63] Três tipos de modificações, (1) modificações de operação da unidade, (2) modificações de parâmetro de processo e (3) modificações da formulação foram avaliados.
[64] Dois tipos de modificações de operação da unidade, (i) o uso do gás de purga umidificado e (ii) ionização em linha. Destes dois, o uso do gás de purga umidificado mostrou os melhores resultados no que diz respeito a diminuir a carga eletrostática e aumento do peso de preenchimento máximo das cápsulas. Os detalhes da modificação são descritos abaixo.
[65] A exposição a um ambiente úmido ajuda a diminuir a carga estática armazenada em um material, porque a umidade do ar aumenta a condutividade do ar, permiti a descarga de gás. Desde o nitrogênio seco usado como gás de purga para secar o pó foi pensado para ser a causa primária para a geração da carga eletrostática na umidificação de pó a 90:8:2 do gás de purga pode permitir a dissipação de carga e ajudar a eliminar a carga eletrostática armazenada na superfície das partículas de pó. Isto pode agir para aumentar a densidade em massa, que irá por sua vez aumentar a massa das partículas finas por cápsula.
[66] A umidificação do gás de purga foi realizada usando dois tipos de configurações de entrada de purga (i) uma configuração de entrada padrão, como mostrado na FIG. 2A, em que o gás de purga entrou no filtro do produto horizontalmente na parte inferior do filtro do produto e (ii) uma configuração de entrada em ângulo conforme indicado na FIG. 2B, em que o gás de purga entra no filtro de produto em um ângulo com o eixo vertical na parte inferior do filtro do produto.
[67] Em uma configuração padrão, o pó pulsado fora das bolsas de filtro do produto tem contato com o gás de purga seco por apenas uma fração de segundo devido à estreita corrente de gás de purga que entra em tal configuração. Alterando o ângulo de entrada de gás de purga, como na configuração de ângulo de entrada, um pode aumentar o tempo de exposição para pó pulsado fora dos sacos para entrada do gás de purga seco. Esta configuração pode ajudar mais eficientemente a eliminação de carga estática quando comparado a um gás de purga da umidificação entrando através de um filtro horizontal padrão, que por sua vez, pode aumentar a partícula fina da massa e diminuir a carga eletrostática do pó.
[68] Referindo-se à FIG. 1, a umidificação do gás de purga foi realizada passando o gás através de uma panela de pressão 1 preenchido com 2 água para irrigação. Uma linha de desvio 3 com uma válvula de controle 8 foi ligada em paralelo com o pot de pressão 1. Controlando a razão entre a quantidade de nitrogênio que passa o pot de pressão 1 à quantidade que desvia, pode-se controlar a umidade relativa resultante (RH) do gás de purga. Umidade do gás de purga saindo foi medida usando num medidor ponto de condensação 4 ligado em série a jusante do aparelho 1 do pot de pressão de umidificação.
[69] O gás de purga é então passado através de rotâmetro 5 quais funções para controlar o fluxo do gás de purga para o filtro de produto e facilita o ajuste do teor de água do pó final. Válvula de borboleta 31 funções para isolar o filtro do produto a partir do ambiente quando o recipiente de recolha 7 é alterado. Válvula de borboleta 32 funções para isolar o recipiente de recolha do ambiente durante a transferência do produto passo do vaso coleção em um recipiente de exploração que é armazenado em temperatura otimizada e umidade relativa.
[70] O gás umidificado de purga foi então apresentado na parte inferior do produto aparelho 6 através de (i) do filtro entrada padrão de purga horizontal (FIG. 2A), ou (ii) no ângulo de configuração de entrada de purga (FIG. 2B).
[71] Em uma configuração em ângulo de entrada (FIG. 2B), utilizou- se uma entrada direcional 9 para o fluxo de gás de purga, em oposição a uma entrada horizontal padrão 10 (FIG. 2A). Esta entrada direcional 9 pode ser girada ao longo de seu próprio eixo e, portanto, pode ser direcionada para o filtro do produto 6 ou o recipiente de recolha 7 conforme indicado na FIG. 1 e FIGs. 3A-D.
[72] Configurações 9 de entrada direcional usadas incluíram: descendente 0o (FIG. 3A), para cima 0o (FIG. 3B), em ângulo para baixo a 25-30° (FIG. 3C) e para cima em ângulo 25-30° (FIG. 3D) com itens entre parênteses, indicando o ângulo para o eixo vertical do filtro do produto.
[73] Além disso, com a entrada de gás de purga entre 0° e o eixo vertical, avaliaram-se taxas de fluxo (25 g/min a 55 g/min) de gás diferentes de atomização.
[74] Gás de purga foi umedecido para níveis diferentes de umidade relativa. Rotâmetro para entrada de gás de purga foi definido para 3,5 g/min ou 20 scfh.
[75] Pó gerado usando gás de purga de nitrogênio umedecido para RHs diferentes foram observados para ter tamanhos de partículas semelhantes e fracções de partícula fina em comparação com os pós fabricados sob a condição do gás de purga padrão da umidade relativa de 0% (Tabela 1).
[76] Tabela 1: FPF e resultados de distribuição de tamanho de partícula geométrica (gPSD) para os pós produzidos utilizando diferentes umidades relativas de purga.
[77] No entanto, as observações visuais dos pós indicaram que os pós eram muito mais densos em comparação com o padrão de pó. Além disso, a análise de difração (XRPD) de pó de raio-x destes pós mostrou evidência de picos cristalinos, começando para formar os pós produzidos com umidades de gás de purga superior a 10%. Espera-se que esta quantidade inicial de fase cristalina agirá para catalisar a recristalização ainda destes pós sobre o armazenamento, que tem sido observado para resultar em indesejáveis diminuições no conteúdo de água e a FPF. Assim, foi determinado que uma umidificação do gás purgado na faixa de 5-10% de RH foi otimizada em relação a diminuir a carga eletrostática de pós de pulverização seca utilizando a configuração padrão.
[78] Os resultados obtidos com o uso de diferentes orientações de entrada de gás purgado e taxas de fluxo de gás de atomização constante estão resumidos na Tabela 2 abaixo.
[79] Tabela 2: FPF para orientações de entrada de gás de purge diferentes com taxa de fluxo de gás constante de atomização (22 g/min).
[80] O pó produzido com uma orientação em ângulo descendente não poderia ser amostrado devido a altíssima carga eletrostática presente quando a embarcação da coleção foi aberta para a amostragem.
[81] Os resultados obtidos com o uso de uma única orientação da entrada do gás de purga e uma taxa de fluxo de gás de atomização diferente estão resumidos na Tabela 3 abaixo.
[82] Tabela 3: FPF para cima voltado para purgar a orientação de entrada de gás com diferentes taxas de fluxo de gás de atomização.
[83] Visualmente, todos os pós exceto os produzidos com orientação em ângulo descendente apareceram para ser muito mais denso e possuem uma quantidade relativamente menor de carga eletrostática em comparação com os pós produzidos com a orientação de entrada de gás purgado padrão.
[84] Embora a umidificação do gás purgado foi observada tornar mais denso os pós, mantendo o conteúdo de água e a FPF o mesmo, estas formulações foram observadas em alguns casos para exibir a evidência da formação de uma fase cristalina através de XRPD, em particular para umidades de gás purgada superior a 10%. Como resultado, o uso de purgar o gás úmido para mais de 10% de RH estava determinado a não ser uma opção viável, com o uso de uma umidade relativa de gás purgada na faixa de 5 a 10%, fornecendo um mecanismo para reduzir a carga eletrostática do pó e aumentando a densidade do pó sem diminuir o pó FPF ou causando um amorfo para conversão cristalina.
[85] Formulações alternativas para o pó de levodopa: DPPC:NaCI de 90:8:2 foram avaliadas por sua eficácia na otimização da FPF, peso de preenchimento e estabilidade de estado sólido.
[86] Pós tendo uma relação alternativa de DPPC:NaCI foram avaliadas por sua eficiência no aumento da densidade e reduzindo a carga eletrostática de 90% dos pós levodopa. Foi hipotetizado que aumentar o teor de sal dos pós potencialmente poderia agir para ajudar a dissipar-se e, assim, reduzir a sua carga eletrostática.
[87] Uma relação de DPPC:NaCI de 4:6 inicialmente foi selecionada como ponto de partida para avaliar a influência de uma maior quantidade de cloreto de sódio na FPF e densidade dos pós 90:8:2. Purgar as umidades relativas do gás foram mantidas em 0% e de 10%.
[88] As propriedades físicas e aerodinâmicas de 90:4:6 dos lotes levodopa: DPPC:NaCI produziram a utilização que as condições padrão para a formulação de 90:8:2 são mostradas na Tabela 4.
[89] Tabela 4: Resultados analíticos para testes iniciais de levodopa: DPPC:NaCI de 90:4:6.
[90] Como pode ser visto na tabela 4, os pós de levodopa: DPPC:NaCI de 90:4:6 pós produzidos em massa possuída e densidades compactadas substancialmente superiores às vistas para os pós de levodopa: DPPC:NaCI de 90:4:6 feitas usando condições similares (tipicamente 0,02 g/cc para densidade em massa) e 0,04 g/cc para densidade compacta. Desde que este julgamento produzido em massa favorável e resultados de densidade compactada juntamente com resultados favoráveis para FPF e gPSD, uma decisão foi feita para avaliar relações de DPPC:NaCI alternativas adicionais de 2:8 e 6:4 e comparar os resultados para 4:6 com pós de controle (8:2). Resultados para pós produzidos utilizando as condições padrão para as formas de 90:8:2 são mostrados na Tabela 5.
[91] Tabela 5: Resultados analíticos para relações DPPC:NaCI alternativa em comparação ao controle.
[92] Desde que DPPC:NaCI uma relação de 4:6 foi observada para produzir uma densidade em massa/compactada alta e alta FPF, esta formulação foi replicada para verificar se existe reprodutibilidade. Resultados para as sequências de repetição para a formulação de levodopa: DPPC:NaCI de 90:4:6 são mostrados na Tabela 6 abaixo.
[93] Tabela 6: Reprodutibilidade é executado por 90:4:6 levodopa: DPPC:NaCI.
[94] Formulações de levodopa: DPPC:NaCI.
[95] Com base nesses resultados, uma relação de DPPC:NaCI de 5:5 também foi produzido e analisado. A fração das partículas mais finas, densidade de massa/compactada e tamanho de partícula geométrica para três funcionamentos da formulação estão resumidos na Tabela 7 abaixo.
[96] Tabela 7: Resultados de reprodutibilidade para formulação de levodopa: DPPC:NaCI de 90:5:5.
[97] As formulações de levodopa: DPPC:NaCI de 90:5:5 mostram valores FPF muito desejáveis, que estão na mesma faixa da formulação levodopa: DPPC:NaCI de padrão 90:8:2 e ao mesmo tempo mostra massa desejável e os valores de densidade compactada que foram substancialmente aumentados em comparação com a formulação de 90:8:2 e estão na faixa da formulação de levodopa: DPPC:NaCI de 90:4:6 anteriormente avaliados.
[98] A adição de excipientes ou substituição dos excipientes também foi investigada como um potencial da rota para otimizar o FPM e a densidade em massa dos pós de 90:8:2. Os excipientes de l-leucina, citrato de sódio e cloreto de cálcio, que estavam disponíveis internamente, foram utilizados e avaliados como aditivos ou como substitutos para os excipientes atualmente na formulação levodopa: DPPC.NaCI 90:8:2.
[99] O citrato de sódio foi avaliado como uma alternativa potencial de cloreto de sódio, cloreto de cálcio foi investigado como outro sal potencial aditivo da formulação atual e l-leucina foi avaliado como uma alternativa potencial para DPPC. Quando cloreto de cálcio foi utilizado, a quantidade de levodopa foi reduzida de 90% para 50%. A concentração de sólidos para as soluções serem pulverização seca foi mantida a 1 g/L.
[100] Observações: Os resultados observados quando l-leucina, citrato de sódio e cloreto de cálcio são usados como aditivo ou como um substituto na formulação estão sumarizados na Tabela 8 abaixo.
[101] Tabela 8: Resultados analíticos da adição do excipiente e substituição de pó 90:8:2.
[102] Embora a adição de l-leucina aumentou as densidades compactadas e o volume do pó, a FPF foi significativamente menor do que a formulação de levodopa: DPPC:NaCI do padrão 90:8:2.
[103] A substituição de cloreto de sódio por citrato de sódio na mesma proporção produziu um peso de preenchimento de cápsula de 27,3 mg. Uma análise XRPD do pó concluiu que mantinha seu estado amorfo. No entanto, outros testes não podem ser executados, como o rendimento foi significativamente mais baixo.
[104] A adição de citrato de sódio e cloreto de cálcio, além de aumentar a carga do DPPC e reduzindo a carga de Levodopa (50:25:15:10 Levodopa: DPPC:NaCitrate:CaCI2) observou o aumento da FPF do pó a 65%. No entanto, a análise XRPD do pó concluiu o crescimento da presença de cristais.
[105] O pó da formulação padrão 90:8:2 é um pó de baixa densidade com uma alta carga eletrostática. Por causa do alto volume que ocupa os pós de 90:8:2 de baixa densidade, a quantidade de pó que pode ser preenchida em uma cápsula sem afetar seu desempenho aerodinâmico é extremamente limitada. Quando tal um pó de baixa densidade tem uma alta carga eletrostática, um elevado grau de variabilidade pode ser visto nos pesos de preenchimento das cápsulas devido a constante interação do pó carregada com as paredes das cápsulas e o equipamento de preenchimento. As operações de preenchimento das cápsulas para um pó, que exibe um preenchimento de baixo peso e variabilidade de alto peso ao mesmo tempo, apresentou um conjunto de desafios únicos, que exigiu modificações de equipamentos que ajudaram a alcançar as metas de peso de preenchimento sem afetar as propriedades físicas e químicas do pó de preenchimento.
[106] Neste exemplo resume as experiências e modificações realizadas para otimizar as operações de preenchimento de pó realizado utilizando a máquina de preenchimento de cápsulas Harro Hõfliger KFM IIIC para o preenchimento de pós 90:8:2 nas cápsulas de tamanho 00.
[107] Composições de formulação e variáveis diferentes de KFM lll-C foram avaliadas sob diferentes configurações de vácuo para sua eficácia na obtenção de um peso ideal e preenchimento reprodutível com formulações 90:8:2 diferentes. Três configurações de vácuo foram usadas (i) não existe vácuo ao doseadores, (ii) a utilização do vácuo KFM pré-instalado para os doseadores, e (iii) uso de vácuo externo para os doseadores. Para os pós de 90:8:2 ativos, um tamanho de vácuo externo assistido 00 do doseador do vácuo do orifício completo estava determinado a ser a configuração ideal para atingir pesos precisos e reprodutíveis do preenchimento da cápsula KFM lll-C, máquina de preenchimento. A análise deste conjunto acima é descrita abaixo.
[108] Nesta configuração de vácuo, uma bomba de vácuo Gast (modelo # 1023-101Q-G608X) foi usado como um vácuo para os doseadores em vez do vácuo a bordo da máquina KFM.
[109] As configurações e formulações variáveis do doseador que foram avaliadas com precisão para preenchimento da cápsula e reprodutibilidade usando o vácuo externo incluído: (i) Tamanho padrão 00 do doseador de vácuo 90:4:6 de levodopa: DPPC:NaCI, (ii) Tamanho padrão 00 com doseador de vácuo 90:8:2 de levodopa: DPPC:NaCI, (iii) O tamanho padrão 00 do doseador do vácuo com 90:5:5 de levodopa: DPPC:NaCI, (iv) Tamanho do orifício completo 00 doseador com vácuo com 90:8:1 e 90:5:5 de levodopa: DPPC:NaCI, e (v) Tamanho do orifício completo 00, doseador do vácuo, tamanho 4 do doseador conectado e tamanho 5 do doseador conectado com lactose monohidratada NF:
[110] Para este experimento, o doseador de tamanho padrão 00 foi usado para preencher o pó obtido por pulverização de secagem de uma formulação de levodopa: DPPC:NaCI de 90:4:6. As variáveis avaliadas para precisão de peso de preenchimento neste experimento incluído - (i) lâmina de nivelamento versus plataforma para a cama de pó, e (ii) altura do leito de pó elevado versus baixo. Os resultados para este experimento estão resumidos na Tabela 9 abaixo.
[111] Tabela 9: Peso de preenchimento médio por modificação de preenchimento da cápsula para 90:4:6 usando vácuo externo.
[112] Neste experimento, uma doseador de tamanho padrão 00 foi usado para preencher a formulação de levodopa: DPPC:NaCI de 90:8:2. As variáveis avaliadas para precisão de peso de preenchimento incluíam (i) a altura do leito em pó baixa, (ii) uso de lâmina e um ancinho para quebrar o pó em leito de pó e (iii) vácuo doseador baixo contra alto. Os resultados para este experimento estão resumidos na Tabela 10 abaixo.
[113] Tabela 10: Peso de preenchimento médio por modificação de preenchimento da cápsula para 90:8:2 usando vácuo externo.
[114] Neste experimento, uma doseador de tamanho padrão 00 foi usado para preencher a formulação de levodopa: DPPC:NaCI de 90:5:5. Neste experimento, apenas uma variável foi avaliada para a exatidão peso de enchimento - vácuo doseador baixo contra um vácuo doseador alto. Os resultados para este experimento estão resumidos na Tabela 11 abaixo.
[115] Tabela 11: Peso de preenchimento médio por modificação do vácuo doseador para 90:5:5 usando vácuo externo.
[116] Referindo-se agora à FIG. 4, doseador do orifício completo 20 é um doseador de vácuo padrão que tem sido modificado para aumentar o diâmetro interno da câmara do doseador na tela de malha 26 para 0,286 polegadas em comparação com 0,250 polegadas que é o diâmetro interno típico de uma câmara do doseador padrão. O doseador 20 também foi modificado de forma a que o êmbolo doseador 22 permanece estacionário, e em pó é puxado para o doseador 20 através da aplicação de um vácuo e expelido do doseador 20 aplicando pressão de expulsão, conforme ilustrado no esquema da FIG. 5. Vácuo foi gerado por meio de uma bomba anexada para o doseador 20 na porta 24 com tubulação adequada. Uma tela de malha de dois 2 micron 26 foi adicionada à parte inferior do êmbolo 22 para evitar pó de travessia e interferir com a bomba de vácuo e tubos. Pressão de expulsão foi fornecida por meio de nitrogênio comprimido proveniente de um tanque de armazenamento externo.
[117] Neste experimento, uma doseador de vácuo de orifício completo foi usado para o preenchimento do pó de 90:8:2 que foi produzido usando uma sobreposição de gás nitrogênio na fase aquosa. Como discutido anteriormente, observaram-se as formulações de pó de 90:8:2 de 90:5:5 ter quase o dobro do peso de preenchimento original devido ao aumento de densidade da massa e toque em valores de densidade. Usando um vácuo doseador de orifício completo, foi possível produzir semelhantes pesos de preenchimento elevados usando o padrão de 90:8:2 de 90:8:2 pó.
[118] Para atingir o peso de preenchimento da cápsula alvo, a altura da câmara do doseador foi discado em contra um vácuo padrão de -15" Hg, até ter suficiente precisão e reprodutibilidade do peso desejado do preenchimento das cápsulas que foram produzidas. A temperatura da sala foi mantida em torno de 20°C e a umidade relativa da sala foi mantida em torno de 20% R.H.
[119] Um lote de 90:8:2 levodopa: DPPC:NaCI foi preenchido para um preenchimento de julgamento, seguido por um outro lote de igual composição. Após estes dois lotes serem produzidos, um terceiro lote com levodopa: DPPC:NaCI de 90:5:5 foi preenchido. Todos os 3 lotes são avaliados para a eficácia do KFM em produzir um peso de preenchimento precisos e reprodutíveis.
[121] Tabela 12: Pesos de preenchimento alvo e médio por 90:8:2 preenchida pela formulação LDOPA:DPPC:NaCI usando um preenchimento do orifício completo do doseador do vácuo.
[122] As tentativas anteriores de preenchimento para as formulações 90:8:2 resultaram em um peso de preenchimento máximo de 23 miligramas por cápsula. Os pesos de preenchimento obtidos usam o orifício completo do doseador do vácuo que significativamente são maiores do que as tentativas anteriores. Por exemplo, pesos de preenchimento de 28 a 40mg podem ser alcançados. Exemplos de pesos de preenchimento incluem, mas não estão limitados a, 28-32mg, 30-34mg ou 35-40mg.
[123] Tamanho do orifício completo 00, doseador do vácuo, tamanho 4 do doseador conectado e tamanho 5 do doseador conectado com lactose monohidratada NF: Lactose mono-hidratada NF foi usada como um placebo para a formulação 90:8:2. O preenchimento alvo do peso de lactose foi de 10 mg.
[124] Preenchimento típico de grandes quantidades de pó são incomuns para produtos pulmonares. Os candidatos têm identificado novos parâmetros e processos que permitem o enchimento de grandes quantidades de pó em uma cápsula para entrega pulmonar. Para os pós de 90:8:2 ativos, um tamanho do vácuo externo assistido 00 do doseador de vácuo do orifício completo pode ser usado para atingir o maior peso de preenchimento máximo (até 38 mg ou superior) em comparação com o peso de preenchimento máximo anterior de 23 mg visto para o pó de 90:8:2, bem como pesos de preenchimento precisos e reprodutíveis na cápsula do KFM lll-C, máquina de preenchimento.
[125] Além disso, das relações dos três pós que foram avaliados usando esta configuração, o pó com uma relação de levodopa: DPPC:NaCI de 90:8:2 pode ser preenchido com muito mais precisão e reprodutibilidade ao peso de preenchimento do alvo, em comparação com as relações de 90:5:5 e 90:4:6.
[126] Para o pó de placebo de Lactose, um tamanho assistido de vácuo externo 5 do doseador de êmbolo é a instalação da escolha para atingir o peso alvo desejado com precisão e de forma reprodutível.
[127] Isto foi hipotetizado que certos tipos de cápsulas podem ser úteis em aumentar a dose emitida de pó. As cápsulas HPMC "claras" e cápsulas brancas de HPMC/dióxido de titânio foram escolhidas. Duas estações de trabalho com um inalador configurado com tubos emitidos da dose foram fornecidas. As cápsulas claras ou brancas foram preenchidas com 28 mg com pó inalável levodopa (relação de peso seco de 90:8:2 de levodopa: DPPC: NaCI) elaboradas de acordo com Exemplo 1 para uma carga de alvo e colocado no inalador. Um analista foi atribuído a cada estação e acionado o inalador para dentro do tubo ED a 28,3 L/min para 4,2 segundos e escorrido para conteúdo. A FPF do conteúdo foi medida utilizando procedimentos padrão. Analistas também trocaram de estações de trabalho e usaram a técnica de inalação do outro. Os resultados são fornecidos nas seguintes Tabelas 13-20. As Tabelas 13 e 14 mostram a comparação da cápsula branca, originada da Shionogi, Inc. em comparação com a cápsula clara (sem dióxido de titânio). As Tabelas 15 e 16 mostram o mesmo estudo, mas os analistas têm ligado a estações de trabalho e usado a técnica de inalação do outro. As Tabelas 17 e 18 são uma compilação dos resultados das Tabelas 15 e 16. As Tabelas 19 e 20 mostram a comparação de uma cápsula branca, originada da Capsugel, Inc. em comparação com a cápsula clara (sem dióxido de titânio).
[136] Os dados mostram que mais pó foi emitido a partir das cápsulas brancas tendo uma cápsula material que compreende HPMC e dióxido de titânio, em comparação com o pó emitido a partir das cápsulas claras que não contêm dióxido de titânio no material da cápsula. Estes dados são surpreendentes. Sem se limitar a qualquer teoria, acredita-se que o dióxido de titânio presente no material da cápsula reduz a quantidade de pó que gruda na parede da cápsula ao esvaziamento da cápsula.
[137] Para caracterizar 90/8/2 e 90/5/5 pó de Levodopa em cápsulas de máquina preenchida que foram expostas a umidade relativa 75% e condições 25°C para 15, 30 e 60 minutos usando gravimétrica ACI-3 e XRPD. Pontos de tempo adicionais foram adicionados em 240 e 360 minutos de exposição, cápsulas brancas e claras foram testadas com lote 41021 (90/8/2).
[138] Projeto experimental: Amostras do lote 28100 (90/8/2) e lote 28109 (90/5/5) foram expostas a condições pré-estabelecidas em uma câmara de umidade e então imediatamente analisadas.
[141] Materiais e Métodos 1. Material • Mão preenchida 90% L-dopa cápsulas com bolhas em branco e cápsulas HPMC claras 4 cápsulas por tração • Preenchido com Lote 41018 2. Cronograma de teste • As cápsulas serão armazenadas na câmara 25°C/75%RH para os tempos listados abaixo na Tabela 23. Cápsulas serão testadas com a tampa da cápsula durante a exposição e a tampa da durante a exposição para cada tipo de cápsula.
[146] A literatura científica e de patente referida neste document estabelece o conhecimento que está disponível para aqueles versados na técnica. Todas as patentes dos Estados Unidos e publicadas ou não publicadas nos Pedidos de Patente dos Estados Unidos citados neste documento são incorporadas por referência. Todas as patentes estrangeiras publicadas e pedidos de patente citados neste documento são por este meio incorporados por referência. Todas as outras referências publicadas, documentos, manuscritos e literatura científica citados neste documento por este meio são incorporados por referência.
[147] Enquanto esta invenção tem sido particularmente mostrada e descrita com referências às modalidades preferenciais da mesma, será compreendido por aqueles versados na técnica que várias alterações na forma e nos detalhes podem ser feitas neste, sem se desviar do escopo da invenção englobado pelas reivindicações anexas. Também deve ser entendido que as modalidades aqui descritas não são mutuamente exclusivas e que os recursos de várias modalidades podem ser combinados no todo ou em parte em conformidade com a invenção.
Claims (18)
1. Cápsula para o uso em um dispositivo de inalação, caracterizada pelo fato de que esta cápsula é preenchida com um pó seco que compreende a levodopa em que o pó seco tem uma densidade operacional entre aproximadamente 0,01 g/cm3 e aproximadamente 0,1 g/cm3, e em que o invólucro da cápsula compreende o hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e o dióxido de titânio; em que esta cápsula emite-se mais pó que compreende a levodopa quando acionar o dispositivo de inalação em comparação com uma cápsula que tem um invólucro que compreende o HPMC e que não tem dióxido de titânio; e em que este pó seco compreende aproximadamente 75% em peso ou mais da levodopa.
2. Cápsula de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que esta densidade operacional está entre aproximadamente 0,02 g/cm3 e aproximadamente 0,05 g/cm3.
3. Cápsula de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que este pó seco compreende de 2 a 8% da água por peso.
4. Cápsula de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que este pó seco compreende de 5 a 6% da água por peso.
5. Cápsula de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que esta cápsula é uma cápsula de tamanho 00.
6. Cápsula de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que este pó seco compreende entre 15 e 50 miligramas de levodopa.
7. Cápsula de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que este pó seco compreende entre 25 e 35 miligramas de levodopa.
8. Cápsula de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que este pó seco ainda compreende um sal.
9. Cápsula de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que este sal é cloreto de sódio.
10. Cápsula de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que este pó seco compreende ainda um fosfolipídio.
11. Cápsula de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que este fosfolipídio é dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC).
12. Cápsula de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que este pó seco compreende ainda DPPC e cloreto de sódio.
13. Cápsula de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o FPF do pó seco é de 50% a 70% da dose nominal.
14. Cápsula de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a cápsula é preenchida com 30 a 50 miligramas de pó seco.
15. Cápsula para o uso em um dispositivo de inalação, caracterizada pelo fato de que esta cápsula é preenchida com um pó seco que compreende a levodopa, em que o invólucro da cápsula compreende hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e dióxido de titânio.
16. Cápsula de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que este pó seco compreende 75% em peso ou mais de levodopa.
17. Cápsula de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que ao acionar este pó em um dispositivo de inalação, a dose emitida de pó tem um FPF (5,6) de 50 a 65%.
18. Cápsula de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que ao acionar este pó em um dispositivo de inalação, a dose emitida de pó tem um FPF (5,6) de 50 a 55%.
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---|---|---|---|---|
WO2014074797A1 (en) * | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Civitas Therapeutics, Inc. | Ultra low density pulmonary powders |
MA40910A (fr) * | 2014-11-07 | 2017-09-12 | Civitas Therapeutics Inc | Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire |
KR101748796B1 (ko) * | 2015-09-30 | 2017-06-19 | 한미약품 주식회사 | 활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제 |
CA3013513C (en) * | 2016-02-06 | 2023-05-16 | Harro Hofliger Verpackungsmaschinen Gmbh | Pipette |
ITUA20163077A1 (it) * | 2016-05-02 | 2017-11-02 | Mg 2 Srl | Gruppo di alimentazione per il dosaggio di granuli, in particolare microgranuli, in capsule |
GB2550961A (en) * | 2016-06-03 | 2017-12-06 | Res Center Pharmaceutical Engineering Gmbh | Apparatus for dosing a solid material into at least one receptacle |
CN106394953A (zh) * | 2016-06-24 | 2017-02-15 | 湖南千山制药机械股份有限公司 | 真空灌装系统 |
WO2019060797A1 (en) | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | PROCESS FOR PRODUCING POWDERS FOR INHALING |
WO2019067708A1 (en) | 2017-09-27 | 2019-04-04 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | METHOD FOR DECREASING PARTICLE SIZE |
EP3833964B1 (en) | 2018-08-07 | 2023-07-26 | Norton (Waterford) Limited | Application of raman spectroscopy for the manufacture of inhalation powders |
EP3608015B1 (de) * | 2018-08-08 | 2021-10-06 | Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH | Pulverbereitstellungseinrichtung für einen pulverdosierer |
CN108995838A (zh) * | 2018-09-10 | 2018-12-14 | 江西克莱威纳米碳材料有限公司 | 一种粉体装罐系统 |
CN109178367B (zh) * | 2018-10-15 | 2021-01-26 | 楚天科技股份有限公司 | 用于粉体分装的灌装头和灌装装置 |
CN110040519A (zh) * | 2019-04-30 | 2019-07-23 | 裕东(中山)机械工程有限公司 | 一种定量气固两相流输送装置及定量输送系统 |
RU2716294C1 (ru) * | 2019-10-04 | 2020-03-11 | Владимир Александрович Трусов | Двухванная отражательная печь для переплава алюминиевого лома |
IT202000008962A1 (it) * | 2020-04-24 | 2021-10-24 | Romaco Srl | Apparecchiatura per il riempimento di contenitori con un materiale in polvere |
TW202237102A (zh) * | 2020-12-11 | 2022-10-01 | 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 | 用於肺部遞送的藥物組合物 |
EP4201390A1 (de) * | 2021-12-21 | 2023-06-28 | Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH | Kapselfüllmaschine zur befüllung zweiteiliger kapseln und verfahren zur befüllung zweiteiliger kapseln |
Family Cites Families (106)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2540059A (en) * | 1947-08-02 | 1951-01-30 | American Cyanamid Co | Method of and apparatus for measuring and filling powders volumetrically |
US3656518A (en) * | 1967-03-27 | 1972-04-18 | Perry Ind Inc | Method and apparatus for measuring and dispensing predetermined equal amounts of powdered material |
US3847191A (en) * | 1971-08-23 | 1974-11-12 | T Aronson | Means and methods for measuring and dispensing equal amounts of powdered material |
IT1069354B (it) * | 1976-03-05 | 1985-03-25 | Zanasi Nigris Spa | Perfezionamenti nei dosatori volume trici |
IT1156553B (it) * | 1982-03-03 | 1987-02-04 | Mg 2 Spa | Procedimento per prelevare una quantita' prefissata di polvere dall'interno di un recipiente rotante e per depositare tale quantita' all'interno di un fondello di un contenitore di forma qualsiasi e macchina ch attui tale procedimento |
JPS59115201A (ja) * | 1982-12-10 | 1984-07-03 | 武田薬品工業株式会社 | 粉粒体処理機における粉粒体のシール装置 |
IT1245757B (it) * | 1991-01-15 | 1994-10-14 | Mg 2 Spa | Macchina per il dosaggio di prodotti farmaceutici in polvere. |
US5111642A (en) * | 1991-01-23 | 1992-05-12 | Macofar S.P.A. | Machine for the dosage of powders in capsules, in particular for the pharmaceutical industry |
US5756123A (en) | 1994-12-01 | 1998-05-26 | Japan Elanco Co., Ltd. | Capsule shell |
US5826633A (en) * | 1996-04-26 | 1998-10-27 | Inhale Therapeutic Systems | Powder filling systems, apparatus and methods |
ATE247948T1 (de) * | 1996-04-29 | 2003-09-15 | Dura Pharma Inc | Verfahren zum inhalieren trockener pulver |
US6503480B1 (en) | 1997-05-23 | 2003-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US5855913A (en) | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
USRE37053E1 (en) | 1996-05-24 | 2001-02-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US6652837B1 (en) * | 1996-05-24 | 2003-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of novel particles for inhalation |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US20020052310A1 (en) | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6254854B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
WO1998029098A1 (en) * | 1996-12-31 | 1998-07-09 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Processes for spray drying aqueous suspensions of hydrophobic drugs with hydrophilic excipients and compositions prepared by such processes |
US7052678B2 (en) | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
US20030077227A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system |
US20040028735A1 (en) | 1997-11-14 | 2004-02-12 | Unchalee Kositprapa | Pharmaceutical formulation |
JP2002511399A (ja) * | 1998-04-09 | 2002-04-16 | セラニーズ ベンチャーズ ゲー・エム・ベー・ハー | 肺投与のための粒状賦形剤 |
MA25590A1 (fr) * | 1998-09-14 | 2002-12-31 | Inhale Therapeutic Syst | Agent actif de delivraison de poudre seche |
IT1304779B1 (it) * | 1998-12-03 | 2001-03-29 | Ima Spa | Dosatrice a disco ed a pestelli, a funzionamento intermittente,monogiostra, particolarmente adatta per il confezionamento di dosi |
US6858199B1 (en) * | 2000-06-09 | 2005-02-22 | Advanced Inhalation Research, Inc. | High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol |
US6586008B1 (en) | 1999-08-25 | 2003-07-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying |
US7252840B1 (en) | 1999-08-25 | 2007-08-07 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Use of simple amino acids to form porous particles |
GB9926335D0 (en) * | 1999-11-05 | 2000-01-12 | Powderject Res Ltd | Apparatus and method for dispensing small quantities of particles |
GB2356386A (en) | 1999-11-17 | 2001-05-23 | Tagra Biotechnologies Ltd | Microencapsulation |
US20030180352A1 (en) | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
GB0014082D0 (en) * | 2000-06-10 | 2000-08-02 | Glaxo Group Ltd | Method and apparatus for transferring a defined quantity of powder |
US6613308B2 (en) | 2000-09-19 | 2003-09-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
US6514482B1 (en) | 2000-09-19 | 2003-02-04 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
US20020122773A1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-09-05 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists |
EP1345629A2 (en) | 2000-12-29 | 2003-09-24 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6766799B2 (en) | 2001-04-16 | 2004-07-27 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Inhalation device |
US6848197B2 (en) | 2001-04-18 | 2005-02-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Control of process humidity to produce large, porous particles |
EP1390699B1 (en) * | 2001-04-20 | 2007-10-17 | Glaxo Group Limited | Metering method for particulate material |
EP1397134A2 (en) | 2001-05-25 | 2004-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Combination of a dopamine d2-receptor agonist and tiotropium or a derivative therof for treating obstructive airways |
US6531153B2 (en) | 2001-05-29 | 2003-03-11 | Drugtech Corporation | Composition with sustained release of levodopa and carbidopa |
US7122143B2 (en) * | 2001-09-28 | 2006-10-17 | Mcneil-Ppc, Inc. | Methods for manufacturing dosage forms |
US6767200B2 (en) * | 2001-09-28 | 2004-07-27 | Mcneil-Ppc, Inc. | Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms |
AU2002352836B2 (en) | 2001-11-20 | 2005-09-29 | Alkermes, Inc. | Improved particulate compositions for pulmonary delivery |
AU2003230689B2 (en) | 2002-03-20 | 2006-06-29 | Alkermes, Inc. | Inhalable sustained therapeutic formulations |
US20110123574A1 (en) * | 2002-03-20 | 2011-05-26 | Alkermes, Inc. | Inhalable sustained therapeutic formulations |
US7008644B2 (en) | 2002-03-20 | 2006-03-07 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Method and apparatus for producing dry particles |
US7754242B2 (en) | 2002-03-20 | 2010-07-13 | Alkermes, Inc. | Inhalable sustained therapeutic formulations |
DK1485154T3 (da) | 2002-03-20 | 2008-08-04 | Alkermes Inc | Pulverinhalationsindretning |
PT2630954T (pt) * | 2002-03-20 | 2017-01-05 | Civitas Therapeutics Inc | Administração pulmonar de levodopa |
US8003080B2 (en) * | 2002-05-13 | 2011-08-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Delivery of drug amines through an inhalation route |
PT1515890E (pt) * | 2002-06-27 | 2012-10-18 | Novartis Ag | Dispositivo e método para controlar o escoamento de um pó |
US6941980B2 (en) * | 2002-06-27 | 2005-09-13 | Nektar Therapeutics | Apparatus and method for filling a receptacle with powder |
PT1531794T (pt) | 2002-06-28 | 2017-09-14 | Civitas Therapeutics Inc | Epinefrina inalável |
ITBO20020525A1 (it) * | 2002-08-08 | 2004-02-09 | Ima Spa | Macchina opercolatrice. |
ES2379075T3 (es) * | 2002-11-26 | 2012-04-20 | Universiteit Gent | Proceso y aparato para granulación húmeda continua de material en polvo |
DE10255387A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
AU2004231342A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-11-04 | Vectura Ltd | Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency |
DE20309279U1 (de) * | 2003-06-12 | 2004-10-21 | Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH | Filterkolbenvorrichtung zum Abfüllen von pulvrigem Schüttgut |
US7134459B2 (en) * | 2003-06-12 | 2006-11-14 | Symyx Technologies, Inc. | Methods and apparatus for mixing powdered samples |
EP1635762B1 (en) | 2003-06-13 | 2021-03-03 | Civitas Therapeutics, Inc. | Low dose pharmaceutical powders for inhalation |
SE0303269L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
KR20070007075A (ko) * | 2003-12-31 | 2007-01-12 | 사이덱스 인크 | 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 코르티코스테로이드를함유한 흡입용 제형 |
SE0401842D0 (sv) * | 2004-07-12 | 2004-07-12 | Dizlin Medical Design Ab | Infusion and injection solution of levodopa |
GB0425758D0 (en) * | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
US20060216345A1 (en) | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral pharmaceutical composition including paroxetine |
US20060222699A1 (en) | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Jonathan Gilinski | Flavored vegetarian cellulose capsule and methods for producing said capsule. |
EP1917301B1 (en) * | 2005-08-05 | 2014-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Compositions exhibiting improved flowability |
AR055106A1 (es) | 2005-08-05 | 2007-08-08 | Osmotica Pharmaceutical Argent | Composicion farmaceutica solida de liberacion extendida que contiene carbidopa y levodopa |
DE102005039765A1 (de) * | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Robert Bosch Gmbh | Sensiervorrichtung |
GB0523576D0 (en) * | 2005-11-18 | 2005-12-28 | Theradeas Ltd | Drug composition and its use in therapy |
WO2007092088A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-08-16 | Nektar Therapeutics | Compositions comprising amphotericin b |
EP2174637B1 (en) * | 2005-12-29 | 2013-02-13 | MG2 S.r.l | Machine for filling capsules with a product |
JP5457830B2 (ja) * | 2006-04-03 | 2014-04-02 | オディディ,イサ | オルガノゾル被膜を含む制御放出送達デバイス |
US20080063722A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI) |
US20080066739A1 (en) | 2006-09-20 | 2008-03-20 | Lemahieu Edward | Methods and systems of delivering medication via inhalation |
KR101170283B1 (ko) | 2006-10-27 | 2012-07-31 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 경질 캡슐 및 이의 제조 방법 |
CA2673511A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
CA2687192C (en) | 2007-06-04 | 2015-11-24 | Egalet A/S | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
WO2008156586A2 (en) | 2007-06-12 | 2008-12-24 | Alkermes, Inc. | Inhalation device for powdered substances |
PE20090907A1 (es) * | 2007-07-21 | 2009-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevos medicamentos pulverulentos que contienen tiotropio y salmeterol, asi como lactosa como excipiente |
WO2009026434A1 (en) | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Alkermes, Inc. | Pulmonary pharmaceutical formulations |
GB2454480A (en) | 2007-11-07 | 2009-05-13 | Vectura Group Plc | Pulmonary inhalation of levodopa containing compositions in the treatment of Parkinsons disease and other central nervous system disorders |
US8485180B2 (en) * | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
ES2655921T3 (es) * | 2008-06-13 | 2018-02-22 | Mannkind Corporation | Un inhalador de polvo seco y sistema para administración de fármacos |
WO2009150228A2 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations |
US20110268666A1 (en) | 2008-09-29 | 2011-11-03 | Yissum Research Development Company of the Research University of Jerusalem, Ltd. | Novel gastroretentive delivery system |
IT1390803B1 (it) * | 2008-09-30 | 2011-10-19 | Mg2 Srl | Apparecchiatura per la dosatura di materiali pulverulenti o granulari in capsule o similari |
US8399513B2 (en) | 2008-10-20 | 2013-03-19 | Xenoport, Inc. | Levodopa prodrug mesylate hydrate |
JP2012509922A (ja) * | 2008-11-27 | 2012-04-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規粉末化結晶質吸入薬 |
WO2010111680A2 (en) * | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Pulmatrix, Inc. | Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases |
SG10201401712QA (en) * | 2009-04-24 | 2014-08-28 | Iceutica Pty Ltd | Method for the production of commercial nanoparticle and microparticle powders |
IT1394027B1 (it) * | 2009-05-11 | 2012-05-25 | Mg 2 Srl | Macchina per il riempimento di capsule con prodotti farmaceutici |
US8359815B2 (en) * | 2009-05-11 | 2013-01-29 | Mg 2—S.R.L. | Machine for filling capsules with pharmaceutical products |
GB0918450D0 (en) * | 2009-10-21 | 2009-12-09 | Innovata Ltd | Composition |
RU2445119C2 (ru) * | 2010-05-25 | 2012-03-20 | Сергей Викторович Чепур | Фармацевтическая композиция и способ ее ингаляционного введения |
US20120164233A1 (en) | 2010-07-30 | 2012-06-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pulsatile release pharmaceutical formulation of dexlansoprazole |
WO2012030664A1 (en) * | 2010-08-30 | 2012-03-08 | Pulmatrix, Inc. | Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases |
TW201304822A (zh) * | 2010-11-15 | 2013-02-01 | Vectura Ltd | 組成物及用途 |
JP2016500690A (ja) | 2012-10-22 | 2016-01-14 | サイヴィタス セラピューティックス,インコーポレイテッド | パーキンソン病の迅速な軽減のためのレボドパ製剤 |
NZ747373A (en) | 2012-10-22 | 2020-02-28 | Civitas Therapeutics Inc | Reducing inter-patient variability of levodopa plasma concentrations |
US8545878B1 (en) | 2012-11-09 | 2013-10-01 | Civitas Therapeutics, Inc. | Capsules containing high doses of levodopa for pulmonary use |
WO2014074797A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Civitas Therapeutics, Inc. | Ultra low density pulmonary powders |
BR112016024502A8 (pt) | 2014-04-21 | 2021-06-29 | Civitas Therapeutics Inc | uso de uma dose de partículas finas (fdp) de levodopa na fabricação de um medicamento |
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