ES2533796T3 - Inhibidores de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que: R1 es alquilo de 1-10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alquenilo de hasta 10 átomos de carbono, alquinilo de hasta 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o heterociclilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, oxo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, heterociclilo, fenilo, fenoxi, halo, -CN, -O-R6, -C(O)-R6, -OC(O)- R6, -C(O)-O-R6, - N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7) y -C(O)-N(R6)(R7), en los que alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, y fenoxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxilo y halo; con la condición de que R1 no es metilo cuando R3 es morfolinilo o furilo; en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono; o R6 y R7 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo; R2 es hidrógeno, halo, ciano, alcoxi o alquilo opcionalmente sustituido con halo; R3 es arilo, heteroarilo o heterociclilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, haloalcoxi, oxo, -CN, -O-R6, -O-C(O)-R6, -O-C(O)-N(R6)(R7), -S-R6, -N(R6)(R7), -S(>=O)-R6, -S(>=O)2R6, -S(>=O)2-N(R6)(R7), -S(>=O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7) y -N(R6)-S(>=O)2-R7, en los que el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, oxo, -CN y -O-R6; con la condición de que el resto heteroarilo o heterociclilo incluye al menos un átomo de nitrógeno en el anillo; X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 son independientemente C(R4) o N, en el que cada R4 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3- 8 átomos de carbono, en donde el alquilo o el cicloalquilo están además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, oxo, -CF3, -O-CF3, -N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R7, -C(O)- N(R6)(R7), -CN, -O-R6; o X5 y X6 o X6 y X7 se unen para proporcionar cicloalquilo condensado, arilo condensado o heteroarilo condensado, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con alquilo de 1-6 átomos de carbono, hidroxilo o halo; y con la condición de que al menos uno de X2, X3 y X4 es C(R4); al menos dos de X5, X6, X7 y X8 son C(R4); y al menos uno de X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 es N.

Description

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25-03-2015
DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que tienen actividad inhibitoria enzimática, y a su uso en el tratamiento de afecciones mediadas por ASK1, incluyendo trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, incluyendo enfermedad renal crónica, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas. La invención también se refiere a métodos para su preparación, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
Antecedentes
15 Las cascadas de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) acoplan diversas rutas extracelulares e intracelulares a respuestas apropiadas al estrés celular, incluyendo crecimiento celular, diferenciación, inflamación, y apoptosis (Kumar, S., Boehm, J., y Lee., J.C. (2003) Nat. Rev. Drug Dis. 2:717-726; Pimienta, G., y Pascual, J. (2007) Cell Cicle, 6: 2826-2632). Las MAPK existen en tres grupos, MAP3K, MAP2K, y MAPK, que se activan secuencialmente. Las MAPK3 responden directamente a señales ambientales y fosfororilan las MAP2K, que a su vez fosfororilan MAPK específicas. A continuación, las MAPK median la respuesta celular apropiada mediante la fosforilación de sustratos celulares, incluyendo factores de transcripción que regulan la expresión de genes.
La quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK1) es un miembro de la familia de las proteína quinasas
25 activadas por mitógenos ("MAP3K") que activa la proteína quinasa N-terminal de c-Jun ("JNK") y la quinasa MAP de p38 (Ichijo, H., Nishida, E., Irie, K., Dijke, P. T., Saitoh, M., Moriguchi, T., Matsumoto, K., Miyazono, K., y Gotoh, Y. (1997) Science, 275, 90-94). ASK1 se activa mediante diversos estímulos que incluyen estrés oxidativo, especies de oxígeno reactivo (ROS), LPS, TNF-α, FasL, estrés ER, y aumento de las concentraciones de calcio intracelular (Hattori, K., Naguro, I., Runchel, C., e Ichijo, H. (2009) Cell Comm. Signal. 7:1-10; Takeda, K., Noguchi, T., Naguro, I., e Ichijo, H. (2007) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 48: 1-8.27; Nagai, H., Noguchi, T., Takeda, K., e Ichijo, I. (2007)
J. Biochem. Mol. Biol. 40:1-6). ASK1 experimenta activación a través de la autofosforilación de Thr838 en respuesta a estas señales y a su vez fosfororila las MAP2K, tales como MKK3/6 y MKK4/7, que a su vez fosfororilan y activan las MAPK de p38 e INK, respectivamente. ASK2 es una MAP3K relacionada que comparte un 45 % de homología de secuencia con ASK1 (Wang, X. S., Diener, K., Tan, T-H., e Yao, Z. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun. 253,
35 33-37). Aunque la distribución tisular de ASK2 está restringida, se ha informado que en algunos tipos de células ASK1 y ASK2 interactúan y funcionan conjuntamente en un complejo proteico (Takeda, K., Shimozono, R., Noguchi, T., Umeda, T., Morimoto, Y., Naguro, I., Tobiume, K., Saitoh, M., Matsuzawa, A., e Ichijo, H. (2007) J. Biol. Chem.
282: 7522-7531; Iriyama, T., et al. (2009) Embo J. 28: 843-853). En condiciones sin estrés, ASK1 se mantiene en un estado inactivo mediante la unión a su tiorredoxina (Trx) represora (Saitoh, M., Nishitoh, H., Fuji, M., Takeda, K., Tobiume, K., Sawada, Y., Kawabata, M., Miyazono, K., e Ichijo, H. (1998) Embo J. 17:2596-2606), y mediante la asociación con AKT (Zhang, L., Chen, J. y Fu, H. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 96:8511-8515).
La fosforilación de la proteína ASK1 puede conducir a la apoptosis o a otras respuestas celulares dependiendo del tipo de célula. Se ha informado que la activación y la señalización de ASK1 desempeña un importante papel en una
45 amplia diversidad de enfermedades que incluyen trastornos neurodegenerativos, cardiovasculares, inflamatorios, autoinmunes, y metabólicos. Además, ASK1 se ha visto implicada en la mediación del daño orgánico después de isquemia y reperfusión del corazón, cerebro, y riñón (Watanabe et al. (2005) BBRC 333, 562-567; Zhang et al., (2003) Life Sci 74-37-43; Terada et al. (2007) BBRC 364: 1043-49). Las evidencias surgidas demuestran que ASK2, sola o en un complejo con ASK1, también puede desempeñar importantes papeles en enfermedades humanas. Por lo tanto, los agentes terapéuticos que funcionan como inhibidores de los complejos de señalización de ASK1 y ASK2 tienen el potencial de curar, o de mejorar las vidas de pacientes que padecen tales afecciones.
El documento de Publicación de Patente de Estados Unidos Nº 2007/0276050 describe métodos para identificar inhibidores de ASK1 útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y métodos para
55 la prevención y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares en un animal. Los métodos comprenden administrar al animal un inhibidor de ASK1 y, opcionalmente, un compuesto hipertensivo.
El documento de Publicación de Patente de Estados Unidos Nº 2007/01 67386 informa de un fármaco para al menos uno de la prevención y el tratamiento de insuficiencia cardíaca que contiene un compuesto que inhibe la expresión funcional de la proteína ASK1 en un cardiomiocito, y un método para analizar sistemáticamente el fármaco.
El documento de Patente WO2009/027283 desvela compuestos de triazolopiridina, métodos para la preparación de los mismos y métodos para el tratamiento de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas.
65 El documento de Patente EP 2 058 309 A1 describe compuestos de imidazopiridina que tienen acción inhibitoria de
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ASK1.
Sumario de la invención
Por lo tanto, la presente invención proporciona nuevos compuestos que funcionan como inhibidores de ASK1. En un primer aspecto, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I: imagen1
10 en la que:
R1 es alquilo de 1-10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alquenilo de hasta 10 átomos de carbono, alquinilo de hasta 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o heterociclilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, oxo, alquilo de 1-6 átomos de
15 carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, heterociclilo, fenilo, fenoxi, halo, -CN, -O-R6, -C(O)-R6, -OC(O)-R6-C(O)-O-R6, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), y -C(O)-N(R6)(R7), en los que alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, y fenoxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxilo, y halo;
20 con la condición de que R1 no es metilo cuando R3 es morfolinilo o furilo; en la que R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono; o R6 y R7 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo; R2 es hidrógeno, halo, ciano, alcoxi, o alquilo opcionalmente sustituido con halo;
25 R3 es arilo, hetaoarilo, o heterociclilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, haloalcoxi, oxo, -CN, -O-R6, -O-C(O)-R6, -O-C(O)-N(R6)(R7), -S-R6, -N(R6)(R7), -S(-O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -C(O)-R6,
30 -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7). y -N(R6)-S(=O)2-R7, en los que el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, oxo, -CN, y -O-R6; con la condición de que el resto heteroarilo o heterociclilo incluye al menos un átomo de nitrógeno en el anillo; X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 son independientemente C(R4) o N, en el que cada R4 es independientemente
35 hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, en el que el alquilo o cicloalquilo está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados entre halo, hidroxilo, oxo, -CF3, -O-CF3, -N(R6)(R5), -C(O)-R6, -C(O)-O-R7, -C(O)N(R6)(R7), -CN, -O-R6; o
X5 X6 X6X7
y o y se unen para proporcionar cicloalquilo condensado, arilo condensado, o heteroarilo
40 condensado, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con alquilo de 1-6 átomos de carbono, hidroxilo, o halo; y con la condición de que al menos uno de X2, X3, y X4 es C(R4); al menos dos de X5, X6, X7, y X8 son C(R4); y al menos uno de X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 es N.
45 En un segundo aspecto, la invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas.
En un tercer aspecto, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad 50 terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
A continuación se muestran ejemplos no limitantes de R3:
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en los que: 5
R11
es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo, en el que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo o halo; R12 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, -S(=O)-R6 o -S(=O)2R6, en el que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo o halo.
10 Una realización de la invención incluye los compuestos de Fórmula (I) en la que X1, X2, y X5 son todos N, y X3, X4, X6, X7, y X8 son C(R4). Este grupo incluye compuestos en los que R1 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido, particularmente en los que las sustituciones opcionales son 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre hidroxilo, halo, o cicloalquilo. Dentro de este grupo, un subgrupo
R3
15 incluye compuestos en los que es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, en el que los restos heteroarilo o heterociclilo contienen 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno en el anillo, y los restos arilo, heteroarilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con alquilo,
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cicloalquilo, halo, ciano, u -OR6, en los que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo o halo. Un grupo preferente de restos R3 incluye los ejemplos no limitantes descritos anteriormente.
Otra realización de la invención incluye los compuestos de Fórmula (I) en los que X1 y X5 son N, y X2, X3, X4, X6, X7, y
5 X8 son C(R4). Este grupo incluye compuestos en los que R1 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido, particularmente en los que las sustituciones opcionales son 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre hidroxilo, halo, o cicloalquilo. Dentro de este grupo, un subgrupo
R3
incluye compuestos en los que es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, en el que los restos heteroarilo o heterociclilo contienen 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno en el anillo, y los restos arilo, heteroarilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con alquilo, cicloalquilo, halo, ciano, u -OR6, en los que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo o halo. Un grupo preferente de restos R3 incluye los ejemplos no limitantes descritos anteriormente.
Otra realización de la invención incluye los compuestos de Fórmula (I) en los que X1 y X2 son N, y X3, X4, X5, X6, X7, y
15 X8 son C(R4). Este grupo incluye compuestos en los que R1 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido, particularmente en los que las sustituciones opcionales son 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre hidroxilo, halo, o cicloalquilo. Dentro de este grupo, un subgrupo
R3
incluye compuestos en los que es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, en el que los restos heteroarilo o heterociclilo contienen 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno en el anillo, y los restos arilo, heteroarilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con alquilo, cicloalquilo, halo, ciano, u -OR6, en los que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo o halo. Un grupo preferente de restos R3 incluye los ejemplos no limitantes descritos anteriormente.
Otra realización de la invención incluye los compuestos de Fórmula (I) en los que X1 es C(R4). Este grupo incluye
25 compuestos en los que R1 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido, particularmente en los que las sustituciones opcionales son 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre hidroxilo, halo, o cicloalquilo. Dentro de este grupo, un subgrupo incluye compuestos en los que R3 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, en el que los restos heteroarilo o heterociclilo contienen 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno en el anillo, y los restos arilo, heteroarilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con alquilo, cicloalquilo, halo, ciano, u -OR6, en los que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo o halo. Un grupo preferente de restos R3 incluye los ejemplos no limitantes descritos anteriormente.
Los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos nombrados a continuación:
35 5-((2,5-difluorofenil)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)nicotinamida; 4-((imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(3-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-picolinamida; 4-((2-aminopirimidin-5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fenilnicotinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-fenilpicolinamida; N-(3-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 2-hidroxi-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fenilpirimidina-4-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-imidazol-1-il)picolinamida;
45 N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-fenilpicolinamida; N-(3-(4-(3-amino-3-xopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)picolinamida; N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fenilpicolinamida; N-(3-(4-{2-acetamidoetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)picolinamida; N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3’-bipiridina-6-carboxamida; N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-morfolinopicolinamida; N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(quinolin-6-il)picolinamida; (R)-N-(3-(4-(1-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
55 N-(3-{4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-hidroxi-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,3’-bipiridina-5-carboxamida; (S)-N-(3-(4-(1-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil}-4-(3-oxopiperazin-1-il)picolinamida; N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metoxi-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 4-((3-aminopirrolidin-1-il)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil}picolinamida; N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-fenilisonicotinamida; 6-amino-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; (R)-N-(3-(4-(2-hidroxipropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
65 5-metoxi-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 2’-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenilcarbamoil)-3,4’-bipiridin-6-ilcarbamato de metilo;
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5-metoxi-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 2’-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenilcarbamoil)-3,4’-bipiridin-6-ilcarbamato de metilo; (S)-N-(3-(4-(2-hidroxipropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
5 N-{3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)picolinamida; 4-((1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)picolinamida; N-(3-(4-((1-hidroxiciclopropil)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; (S)-N-(3-(4-(2-hidroxipropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N2’-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’,6-dicarboxamida; (S)-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
15 N-(3-(4-ciclopentil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(trifluorometil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N2’-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’,5-dicarboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 5-ciano-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 2-amino-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
25 N-(3-(4-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metoxi-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxipirimidin-5-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)picolinamida; 6’-metil-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
35 [3-(4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]amida del ácido 6-cloro-[3,2’,5’,4"]terpiridina-2"-carboxílico; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(pirrolidin-1-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)picolinamida; 4-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-sulfamoilfenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metoxi-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluoro-5-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluoro-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
45 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)picolinamida; N5-terc-butil-N2’-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’,5-dicarboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(pirazin-2-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-isopropilsulfamoil)fenil)picolinamida; 5-cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 4-((1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-(metilsulfonil)fenil)picolinamida;
55 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(isoquinolin-4-il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(-4-(metilsulfonil)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(metilsulfonil)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)picolinamida; 6-ciclobutil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-isopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(dimetilamino)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(piridin-3-il)quinolina-2-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)picolinamida;
65 6-ciclopropoxi-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-y])fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)picolinamida;
5
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E10733116
25-03-2015
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluoro-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-isopropoxi-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)picolinamida; 6-ciclobutoxi-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(quinolin-3-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-ciclopropilsulfamoil)fenil)picolinamida; N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-4-(quinolin-3-il)picolinamida; 6-ciclopentil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-ciclopropilpirazin-2-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 4-((4-cloro-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluoro-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; (S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 6’-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3’-bipiridina-6-carboxamida; 6’-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3’-bipiridina-4-carboxamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzamida; 6’-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2,3’-bipiridina-4-carboxamida; 6’-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,3’-bipiridina-5-carboxamida; 6’-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2,3’-bipiridina-6-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin1-il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5c]piridin-1-il)picolinamida; 4-((5-ciclopropil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 4-cloro-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-(1-hidroxietil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-metoxiquinolin-3-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5’-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6’-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-((2R)-3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-((2S,3R)-3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-((2S,3S)-3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-(1-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-isopropil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(3,3-dimetilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-sec-butil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-ciclopropiletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-6’-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N-(6-(4-(1-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; S)-N-(3-(4-sec-butil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)benzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-7,8-dimetilquinolina-2-carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; (R)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-(2,6-dimetilfenoxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-7,8-dimetilquinolina-2-carboxamida; 3-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-metoxibenzamida; 4-cloro-3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)quinolina-2-carboxamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)quinolina-2-carboxamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; (S)-2-(3-(3-(6-ciclopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamido)fenil)-4H-1,2,4-triazol-4-il)propanoato de terc-butilo; N-(3-(4-ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
5
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E10733116
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6-ciclopropil-N-(3-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 3-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; (S)-3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; N-(6-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(6-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-(ciclopropilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 4-((4-ciclopropil-2-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-2-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(ciclopropilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida; (R)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,5-naftiridin-3-il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(1,5-naftiridin-3-il)benzamida; 3-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)benzamida; 3-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-metilbenzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1il)picolinamida; 5-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-metilbenzamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(perfluoroetil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(perfluoroetil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida; 3-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-metilbenzamida; 4-((3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)picolinamida; 4-((3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((5-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)benzamida; 3-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-fluorobenzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-imidazol-1-il)benzamida; 3-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-metilbenzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)benzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)benzamida; ácido 1-((3-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilcarbarmoil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; (S)-3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5’-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; (S)-3-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-etilpirimidin-5-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-etil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-fluorofenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-fluorofenil)-6-etil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-terc-butil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(quinolin-3-il)benzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(6-ciclopropilpiridin-3-il)benzamida; 6-ciclopropil-N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-4-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-4-il)-4-(quinolin-3-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 5-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-etil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
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4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-isopropil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-etil-3-oxopiperazin-1-il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-etil-3-oxopiperazin-1-il)picolinamida; (R)-6-ciclopropil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopentil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(quinolin-3-il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(3-{4-ciclopropil-4H-1,2,4..triazol-3-il)fenil)-6-propil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-neopentil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-metil-2-fenil-1H-imidazo]-5-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(etilsulfonil)fenil)-picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(isopropilsulfonil)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(etilamino)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciclopropilamino)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il)picolinamida; 4-((4-cloro-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6’-(trifluorometil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(quinolin-3-il)-6-(trifluorometil)picolinamida; N-(6-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(quinolin-3-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(6-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-ciclopropilfenil)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(piridin-3-il)benzamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(metiltio)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(isobutiltio)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-ciclopropilpirazin-2-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluoro-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 5-cloro-6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2-metoxietilamino)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-5-fluoro-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 5-cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dietil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(furo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(6-ciclopropilpiridin-3-il)pirimidina-4-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6’-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5’-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5c]piridin-1-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin1-il)picolinamida; 6’-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2,3’-bipiridina-6-carboxamida; 6’-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,3’-bipiridina-5-carboxamida; 6’-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2,3’-bipiridina-4-carboxamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzamida; 6’-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3’-bipiridina-6-carboxamida; (S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-cloro-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(2-fenilciclopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciclopropilmetil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 3-((4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; 4-((5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
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6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(pirimidin-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-(but-2-inil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
5 6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-(piridin-3-iloxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-(2,2,2-trifluoroetoxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
10 4-{4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(pirimidin-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N-(3-(4-(but-2-inil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(1-(piridin-3-iloxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida y 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(1-(2,2,2-trifluoroxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida.
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Descripción detallada de la invención
Definiciones y parámetros generales
20 Como se usa en la presente memoria descriptiva, las siguientes palabras y frases se pretende que tengan generalmente los significados que se exponen a continuación, excepto en el caso de que el contexto en el que se usen indique otra cosa.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado ramificado o sin ramificar monorradical que
25 tiene de 1 a 20 átomos de carbono. Este término se muestra a modo de ejemplo mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo, y similares.
La expresión "alquilo sustituido" se refiere a:
30 1) un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, (habitualmente 1, 2
o 3 sustituyentes) seleccionados entre el grupo que consiste en alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino,
35 alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que la definición obligue a otra cosa, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos además con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o 2) un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que está interrumpido con 1-10 átomos (por ejemplo, 1, 2,
40 3, 4 o 5 átomos) elegidos independientemente entre oxígeno, azufre y NRa-, en el que Ra se elige entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos además con alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se ha definido anteriormente y también está
45 interrumpido con 1-10 átomos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 átomos) como se ha definido anteriormente.
La expresión "alquilo inferior" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado ramificado o sin ramificar monorradical que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Esta expresión se muestra a modo de ejemplo mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, y similares.
50 La expresión "alquilo inferior sustituido" se refiere a un alquilo inferior como se ha definido anteriormente que tiene de 1 a 5 sustituyentes (habitualmente 1, 2 o 3 sustituyentes), como se ha definido para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente que está interrumpido con 1, 2, 3, 4 o 5 átomos como se ha definido para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5
55 sustituyentes como se ha definido anteriormente y también está interrumpido con 1, 2, 3, 4 o 5 átomos como se ha definido anteriormente.
El término "alquileno" se refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificado o sin ramificar, que tiene habitualmente de 1 a 20 átomos de carbono (por ejemplo 1-10 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 o 6
60 átomos de carbono). Este término se muestra a modo de ejemplo mediante grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2-y -CH(CH3)CH2-), y similares.
La expresión "alquileno inferior" se refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificado o sin ramificar, que tiene habitualmente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.
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La expresión "alquileno sustituido" se refiere a:
(1) un grupo alquileno como se ha definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes (habitualmente 1, 2 o 3 sustituyentes) seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo,
5 cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que la definición obligue a otra cosa, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos además con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o
(2) un grupo alquileno como se ha definido anteriormente que está interrumpido con 1-10 grupos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos) elegidos independientemente entre -O-, -S-, sulfonilo, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N-, y -NRa-, en el que Ra se elige entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo
15 y heterociclilo; o
(3) un grupo alquileno como se ha definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se ha definido anteriormente y también está interrumpido con 1-10 grupos como se ha definido anteriormente. Son ejemplos de alquilenos sustituidos clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH2)CH2-), metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH2-), isómeros de 2-carboxipropileno (-CH3CH(CO2H)CH2-), etoxietilo (-CH2CH2O-CH2CH2-), etilmetilaminoetilo (-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-), 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-), y similares.
El término "aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquileno, en el que arilo y alquileno se definen en el presente documento. "Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arilo
25 opcionalmente sustituido unido covalentemente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Tales grupos aralquilo se muestran a modo de ejemplo mediante bencilo, feniletilo, 3-(4-metoxi-fenil)propilo, y similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo R-O-, en el que R es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es el grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente sustituido, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son como se definen en el presente documento. Son grupos alcoxi habituales los alquil-O-e incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, tercbutoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexiloxi, 1,2-dimetilbutoxi, y similares.
35 La expresión "alcoxi inferior" se refiere al grupo R-O-en el que R es alquilo inferior opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente. Esta expresión se muestra a modo de ejemplo mediante grupos tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi, y similares.
El término "alquiltio" se refiere al grupo R-S-, en el que R es como se define para alcoxi.
El término "alquenilo" se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o sin ramificar que tiene habitualmente de 2 a 20 átomos de carbono (más habitualmente, de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 6 átomos de carbono) y que tiene de 1 a 6 dobles enlaces carbono-carbono, por ejemplo 1, 2 o 3 dobles enlaces carbono-carbono. Grupos alquinilo habituales incluyen etenilo (o vinilo, es decir -CH=CH2), 1
45 propileno (o alilo, -CH2CH=CH2), isopropileno (-C(CH3)=CH2), biciclo[2.2.1]hepteno, y similares. En el caso de que el alquenilo esté unido a nitrógeno, el doble enlace no puede estar en posición alfa respecto al nitrógeno.
La expresión "alquenilo inferior", se refiere a un alquenilo como se ha definido anteriormente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono.
La expresión "sustituido alquenilo" se refiere a un grupo alquenilo como se ha definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes (habitualmente 1, 2 o 3 sustituyentes), seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio,
55 heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y SO2-heteroarilo. A menos que la definición obligue a otra cosa, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos además con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "alquinilo" se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado, que tiene habitualmente de 2 a 20 átomos de carbono (más habitualmente de 2 a 6 átomos de carbono) y que tiene por ejemplo 1, 2 o 3 triples enlaces carbono-carbono. Grupos alquinilo habituales incluyen etinilo (-C≡CH), propargilo (o propinilo, -C≡CCH3), y similares.
65 En el caso de que el alquinilo esté unido a nitrógeno, el triple enlace no puede estar en posición alfa con respecto al nitrógeno.
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La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo como se ha definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes (habitualmente 1, 2 o 3 sustituyentes), seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio,
5 heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y SO2-heteroarilo. A menos que la definición obligue a otra cosa, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos además con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o en el que ambos grupos R están unidos para formar un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino). A menos que la definición obligue a otra cosa, todos los sustituyentes pueden
15 estar opcionalmente sustituidos además con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "éster" o "carboxiéster" se refiere al grupo -C(O)OR, en el que R es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
o heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido además con alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)nRa, en el que Ra es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "acilamino" se refiere al grupo -NRC(O)R en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos además con alquilo,
25 alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "aciloxi" se refiere a los grupos -OC(O)-alquilo, -OC(O)-cicloalquilo, -OC(O)-arilo, -OC(O)-heteroarilo, y OC(O)-heterociclilo. A menos que la definición obligue a otra cosa, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos además con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un único anillo
35 (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo), o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo, fluorenilo, y antrilo). Arilos habituales incluyen fenilo, fluorenilo, naftilo, antrilo, 1,2,3,4tetrahidronaftaleno, y similares.
A menos que la definición obligue a otra cosa para el sustituyente del arilo, tales grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes (habitualmente 1, 2 o 3 sustituyentes), seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO
45 arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que la definición obligue a otra cosa, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos además con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "ariloxi" se refiere al grupo aril-O-en el que el grupo arilo es como se ha definido anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos como también se ha definido anteriormente. El término "ariltio" se refiere al grupo R-S-, en el que R es como se ha definido para arilo.
El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
55 La expresión "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR en el que cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo con la condición de que ambos grupos R no sean hidrógeno, o el grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo, o alquinilo. A menos que la definición obligue a otra cosa, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos además con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "carboxialquilo" se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, en los que alquilo y cicloalquilo
65 son como se definen en el presente documento, y pueden estar opcionalmente sustituidos además con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o-S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo, o
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heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados o con puente. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo,
5 estructuras de anillo único tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, y similares, o estructuras de múltiples anillos tales como adamantanilo, y biciclo[2.2.1]heptano, o grupos alquilo cíclicos a los que están condensados un grupo arilo, por ejemplo indano, y similares.
La expresión "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes (habitualmente 1, 2 o 3 sustituyentes), seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. La expresión
15 "cicloalquilo sustituido" también incluye grupos cicloalquilo en los que uno o más de los átomos de carbono anulares del grupo cicloalquilo son un grupo carbonilo (es decir, un átomo de oxígeno es oxo en el anillo). A menos que la definición obligue a otra cosa, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos además con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, bromo, cloro, y yodo.
El término "haloalquilo" se refiere a alquilo de 1-6 átomos de carbono sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de halo.
25 El término "acilo" representa el grupo -C(O)R, en el que R es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo que comprende de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno, y azufre en al menos un anillo.
El término "heteroarilo" es genérico de las expresiones "heteroarilo aromático" y "heteroarilo parcialmente saturado".
La expresión "heteroarilo aromático" se refiere a un heteroarilo en el que al menos un anillo es aromático. Ejemplos
35 de heteroarilos aromáticos incluyen piridilo, tienilo, furanilo, pirimidilo, imidazolilo, imidazopiridilo, piranilo, pirazolilo, pirazolopiridilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazoilo, pirrolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, benzotienilo, indolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, isoindolilo, benzotriazolilo, purinilo, tianaftenilo y pirazinilo.
La expresión "heteroarilo parcialmente saturado" se refiere a un heteroarilo que tiene una estructura equivalente a un heteroarilo aromático de base que hubiera tenido uno o más dobles enlaces en un anillo aromático del heteroarilo aromático de base, saturado. Ejemplos de heteroarilos parcialmente saturados incluyen dihidropirrol, dihidropiridina, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina, y similares.
45 A menos que la definición obligue a otra cosa para el sustituyente del heteroarilo, tales grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes (habitualmente 1, 2 o 3 sustituyentes) seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo (un éster de alquilo), ariltio, heteroarilo, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, aralquilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SOalquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que la definición obligue a otra cosa, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos además con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. Tales grupos heteroarilo
55 pueden tener un único anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo, benzotiazol, o benzotienilo). Ejemplos de heterociclilos y heteroarilos con nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, y similares así como compuestos de heteroarilo que contienen N-alcoxi-nitrógeno.
El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroaril-O-.
El término "heterociclilo" se refiere a un grupo saturado o parcialmente insaturado monorradical que tiene un único
65 anillo o múltiples anillos condensados o con puente, que tiene de 1 a 40 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos, preferentemente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, seleccionados entre nitrógeno, azufre, fósforo, y/o oxígeno
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en el anillo. Los grupos heterocíclicos pueden tener un único anillo o múltiples anillos condensados, e incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo, piperazino, dihidropiridino, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol, benzo[d]imidazol, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina, y similares.
5 A menos que la definición obligue a otra cosa para el sustituyente heterocíclico, tales grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5, y preferentemente 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi,
10 heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que la definición obligue a otra cosa, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos además con 1-3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
15 El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
La expresión "alquiltio sustituido" se refiere al grupo -S-alquilo sustituido.
20 El término "heteroariltiol" se refiere al grupo -S-heteroarilo en el que el grupo heteroarilo es como se ha definido anteriormente incluyendo grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos como también se han definido anteriormente.
El término "sulfóxido" se refiere al grupo -S(O)R, en el que R es alquilo, arilo, o heteroarilo. "Sulfóxido sustituido" se refiere al grupo -S(O)R, en el que R es alquilo sustituido, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido, como se definen en
25 el presente documento.
El término "sulfona" se refiere al grupo -S(O)2R, en el que R es alquilo, arilo, o heteroarilo. "Sulfona sustituida" se refiere al grupo -S(O)2R, en el que R es alquilo sustituido, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido, como se definen en el presente documento.
30 El término "ceto" se refiere al grupo -C(O)-. El término "tiocarbonilo" se refiere al grupo -C(S)-. El término "carboxi" se refiere al grupo -C(O)-OH. El término "oxo" se refiere a =O.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o la circunstancia que se describe posteriormente puede ocurrir
35 o puede no ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no.
Un grupo "sustituido" incluye realizaciones en las que un sustituyente monorradical está unido a un único átomo del grupo sustituido (por ejemplo, formando una ramificación), y también incluye realizaciones en las que el sustituyente
40 puede ser un grupo dirradical con puente unido a dos átomos adyacentes del grupo sustituido, formando de ese modo un anillo condensado en el grupo sustituido.
Un compuesto de una Fórmula determinada (por ejemplo, el "compuesto de Fórmula (I)") pretende incluir los compuestos de la invención según se desvelan, y las sales farmacéuticamente aceptables, y los ésteres, hidratos y 45 polimorfos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Además, los compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros asimétricos, y se pueden producir en forma de una mezcla racémica o en forma de enantiómeros o diastereoisómeros individuales. El número de estereoisómeros presentes en cualquier compuesto determinado de una Fórmula determinada depende del número de centros asimétricos presentes (existen 2n estereoisómeros posibles, donde n es el número de centros asimétricos). Los estereoisómeros individuales se 50 pueden obtener mediante resolución de una mezcla racémica o no racémica de un compuesto intermedio en una etapa apropiada de la síntesis, o mediante resolución del compuesto mediante medios convencionales. Los estereoisómeros individuales (incluyendo enantiómeros y diastereoisómeros individuales) así como las mezclas racémicas y no racémicas de estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la presente invención, todos los cuales se pretende que estén representados mediante las estructuras de la presente memoria descriptiva a menos
55 que se indique específicamente otra cosa.
La invención también incluye compuestos de Fórmula I en la que se reemplazan con deuterio de 1 a n hidrógenos unidos a un átomo de carbono, en la que n es el número de hidrógenos en la molécula. Tales compuestos exhiben un aumento de la resistencia al metabolismo, y de ese modo son útiles para aumentar la semivida de cualquier
60 compuesto de Fórmula I cuando se administra a un mamífero. Véase, por ejemplo, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984). Tales compuestos se sintetizan mediante medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que se han reemplazado uno o más hidrógenos con deuterio.
65 "Isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular.
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"Estereoisómeros" son isómeros que difieren solamente en la forma en que se disponen los átomos en el espacio.
"Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término "(±)" se usa para designar una mezcla 5 racémica cuando sea apropiado.
"Diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí.
La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema RS de Cahn, Ingold y Prelog. Cuando el compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral se puede especificar mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida se designan con (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en que giran el plano de la luz polarizada en la longitud de onda de la línea D del sodio.
15 La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere una cantidad es suficiente para efectuar un tratamiento, como se define posteriormente, cuando se administra un mamífero con necesidad de tal tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz podrá variar dependiendo del sujeto y de la afección o enfermedad que se va a tratar, el peso y edad del sujeto, la gravedad de la afección o enfermedad, la vía de administración y similares, que se pueden determinar fácilmente por un experto habitual en la materia.
El término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, que incluye:
(i) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad; 25 (ii) inhibir la enfermedad, es decir, detener el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o
(iii) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos
En numerosos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácidos y/o bases en virtud de la presencia en los mismos de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto determinado se refiere a sales que retienen la eficacia y las propiedades biológicas del compuesto determinado, y que no son biológicamente ni de otro modo indeseables. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, solo a modo de ejemplo, sales de sodio, 35 potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquil aminas, dialquil aminas, trialquil aminas, (alquil sustituido) aminas, di(alquil sustituido) aminas, tri(alquil sustituido) aminas, alquenil aminas, dialquenil aminas, trialquenil aminas, (alquenil sustituido) aminas, di(alquenil sustituido) aminas, tri(alquenil sustituido) aminas, cicloalquil aminas, di(cicloalquil) aminas, tri(cicloalquil) aminas, (cicloalquil sustituido) aminas, di(cicloalquil sustituido) aminas, tri(cicloalquil sustituido) aminas, cicloalquenil aminas, di(cicloalquenil) aminas, tri(cicloalquenil) aminas, (cicloalquenil sustituido) aminas, di(cicloalquenil sustituido) amina, tri(cicloalquenil sustituido) aminas, aril aminas, diaril aminas, triaril aminas, heteroaril aminas, diheteroaril aminas, triheteroaril aminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di y triaminas mixtas en las que al menos dos de los sustituyentes de la amina son diferentes y se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
45 alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, y similares. También se incluyen aminas en las que los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno del amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo.
Ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, solo a modo de ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso-propil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, y similares.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos y
55 orgánicos. Sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen sales de ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido salicílico, y similares.
Como se usa en el presente documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y la totalidad de disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y de retraso de la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce bien en la técnica. Excepto en el caso de que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el
65 ingrediente activo, su uso se contempla en las composiciones terapéuticas. También se pueden incorporar ingredientes activos complementarios a las composiciones.
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"Enfermedades coronarias" o "enfermedades cardiovasculares" se refiere a enfermedades del sistema cardiovascular que surgen de uno cualquiera o más de uno de, por ejemplo, insuficiencia cardiaca (incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardíaca diastólica e insuficiencia cardíaca sistólica), insuficiencia cardíaca aguda, isquemia, isquemia recurrente, infarto de miocardio, arritmias, angina de pecho (incluyendo angina
5 de pecho inducida por ejercicio, angina de pecho inversa, angina de pecho estable, angina de pecho inestable), síndrome coronario agudo, diabetes, y claudicación intermitente.
"Claudicación intermitente" significa el dolor asociado a la enfermedad arterial periférica. La "enfermedad arterial periférica" o PAD es un tipo de enfermedad vascular periférica oclusiva (PVD). La PAD afecta a las arterias del exterior del corazón y el cerebro. El síntoma más habitual de la PAD es un calambre doloroso en la cadera, muslos y pantorrillas cuando se camina, se suben escaleras o se hace ejercicio. El dolor se denomina claudicación intermitente. Cuando se enumera el síntoma claudicación intermitente, se pretende incluir tanto PAD como PVD.
Arritmia se refiere a cualquier frecuencia cardiaca anormal. Bradicardia se refiere a una frecuencia cardiaca
15 anormalmente lenta mientras que taquicardia se refiere a una frecuencia cardiaca anormalmente rápida. Como se usa en el presente documento, el tratamiento de la arritmia pretende incluir el tratamiento de taquicardias supraventriculares tales como fibrilación auricular, aleteo auricular, taquicardia de reentrada del nódulo AV, y taquicardia auricular, y las taquicardias ventriculares (VT), incluyendo taquicardia ventricular idiopática, fibrilación ventricular, síndrome de preexcitación, y Torsade de Pointes (TdP).
Cuando se describe que un grupo (resto) determinado en el presente documento está unido a un segundo grupo y el sitio de unión no está claro, el grupo determinado puede estar unido en cualquier sitio disponible del grupo determinado a cualquier sitio disponible del segundo grupo. Por ejemplo, un "alquilo inferior-fenilo sustituido", en el que los sitios de unión no están claros, puede tener cualquier sitio disponible del grupo alquilo inferior unido a
25 cualquier sitio disponible del grupo fenilo. A este respecto, un "sitio disponible" es un sitio del grupo en el que se puede reemplazar un hidrógeno del grupo con un sustituyente.
"Farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para su uso en preparaciones farmacéuticas, consideradas generalmente como seguras para tal uso, aprobadas oficialmente por una agencia reguladora de un gobierno nacional o estatal para tal uso, o que se enumeran en U. S. Pharmacopoeia u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos.
"Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente, o vehículo, otro ingrediente, o combinación de ingredientes que solos o conjuntamente proporcionan un portador o vehículo con el
35 que se formulan y/o administran un compuesto o compuestos de la invención, y en los que cada ingrediente o el vehículo en su conjunto es farmacéuticamente aceptable.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que puede mejorar la actividad farmacológica deseada. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos, sales metálicas y sales de amina. Ejemplos de sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Ejemplos de sales de adición de ácido formadas con ácidos orgánicos incluyen sales con ácidos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico,
45 ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o-(4-hidroxi-benzoil)-benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietano-sulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, por 4-metil-biciclo[2.2.2]oct-2-enil-carboxílico, ácido gluco-heptónico, ácido 4,4’-metilenbis(3-hidroxi2-naftoico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetil-acético, ácido terc-butilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácidos hidroxi-naftoicos, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico. Ejemplos de sales metálicas incluyen sales con iones de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, hierro, y cinc. Ejemplos de sales de amina incluyen sales con amoníaco y bases orgánicas con nitrógeno lo suficientemente fuertes para formar sales con ácidos carboxílicos.
55 "Profármaco" es un compuesto que, tras su administración in vivo, se metaboliza mediante una o más etapas o procesos o se convierte de otro modo en la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa de compuesto. Para producir un profármaco, se modifica el compuesto farmacéuticamente activo de modo que el compuesto activo se regenere mediante procesos metabólicos. El profármaco se puede diseñar para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de un fármaco, enmascarar efectos secundarios o toxicidad, mejorar el aroma de un fármaco o alterar otras características o propiedades de un fármaco. En virtud de su conocimiento de los procesos farmacodinámicos y del metabolismo de fármacos in vivo, los expertos en esta materia, una vez conocen un compuesto farmacéuticamente activo, pueden diseñar profármacos del compuesto (véase, por ejemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nueva York, páginas 388-392).
65 "Polimorfo" se refiere a las diferentes formas cristalinas de un compuesto, resultantes de la posibilidad de al menos dos disposiciones diferentes de las moléculas del compuesto en estado sólido. Los polimorfos de un compuesto
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determinado tienen una estructura cristalina diferente pero son idénticos en estado líquido o de vapor. Las formas polimórficas diferentes de una sustancia determinada pueden diferir entre sí con respecto a una o más propiedades físicas, tales como solubilidad y disociación, densidad real, forma cristalina, comportamiento de compactación, propiedades de flujo, y/o estabilidad en estado sólido.
5 Nomenclatura
Los nombres de los compuestos de la presente invención se proporcionan usando ChemBioDraw Ultra 11. Se puede nombrar otros compuestos o radicales con nombres comunes, o nombres sistemáticos o no sistemáticos. La
10 nomenclatura y la numeración de los compuestos de la invención se ilustran con un compuesto representativo de Fórmula (I) imagen3
15 que se nombra:
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida.
Terapia de combinación
20 Los pacientes coronarios que se tratan para un suceso de una enfermedad cardiovascular aguda mediante la administración de inhibidores de ASK1 a menudo exhiben enfermedades o afecciones que se benefician del tratamiento con otros agentes terapéuticos. Estas enfermedades o afecciones pueden ser de naturaleza cardiovascular o pueden estar relacionadas con trastornos pulmonares, trastornos metabólicos, trastornos
25 gastrointestinales y similares. Además, algunos pacientes coronarios que se tratan para un suceso de una enfermedad cardiovascular aguda mediante la administración de un inhibidor de ASK1 exhiben afecciones que se pueden beneficiar del tratamiento con agentes terapéuticos que son antibióticos, analgésicos, y/o agentes antidepresivos y antiansiolíticos.
30 Enfermedades o afecciones cardiovasculares relacionadas que se pueden beneficiar de un tratamiento de combinación de inhibidores de ASK1 con otros agentes terapéuticos incluyen, sin limitación, angina de pecho, incluyendo angina de pecho estable, angina de pecho inestable (UA), angina de pecho inducida por ejercicio, angina de pecho inversa, arritmias, claudicación intermitente, infarto de miocardio incluyendo infarto de miocardio no STE (NSTEMI), insuficiencia cardiaca incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva (o crónica), insuficiencia cardíaca
35 aguda, o isquemia recurrente.
Agentes terapéuticos adecuados para el tratamiento de enfermedades o afecciones cardiovasculares relacionadas incluyen agentes antianginosos, agentes de insuficiencia cardíaca, agentes antitrombóticos, agentes antiarrítmicos, agentes antihipertensivos, y agentes de reducción de lípidos.
40 La administración conjunta de inhibidores de ASK1 con agentes terapéuticos adecuados para el tratamiento de afecciones cardiovasculares relacionadas permite la mejoría del estándar de la terapia de cuidados que el paciente recibe en la actualidad.
45 Los antianginosos incluyen beta-bloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio, y nitratos. Los beta bloqueantes reducen la necesidad de oxígeno del corazón mediante la reducción de su carga de trabajo dando como resultado una disminución de la frecuencia cardiaca y una contracción menos vigorosa del corazón. Ejemplos de betabloqueantes incluyen acebutolol (Sectral), atenolol (Tenormin), betaxolol (Kerlone), bisoprolol/hidroclorotiazida (Ziac), bisoprolol (Zebeta), carteolol (Cartrol), esmolol (Brevibloc), labetalol (Normodyne, Trandate), metoprolol (Lopressor,
50 Toprol XL), nadolol (Corgard), propranolol (Inderal), sotalol (Betapace), y timolol (Blocadren).
Los nitratos dilatan las arterias y las venas aumentando de ese modo el flujo sanguíneo coronario y disminuyendo la presión sanguínea. Ejemplos de nitratos incluyen nitroglicerina, parches de nitrato, dinitrato de isosorbida, e isosorbida-5-mononitrato.
55 Los bloqueantes de los canales de calcio evitan el flujo normal de calcio en las células del corazón y los vasos sanguíneos haciendo que los vasos sanguíneos se relajen y aumentando de ese modo el suministro de sangre y oxígeno al corazón. Ejemplos de bloqueantes de los canales de calcio incluyen amlodipina (Norvasc, Lotrel),
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bepridilo (Vascor), diltiazem (Cardizem, Tiazac), felodipina (Plendilo), nifedipina (Adalat, Procardia), nimodipina (Nimotop), nisoldipina (Sular), verapamilo (Calan, Isoptin, Verelan), y nicardipina.
Los agentes usados para tratar la insuficiencia cardíaca incluyen diuréticos, inhibidores de la ACE, vasodilatadores,
5 y glucósidos cardíacos. Los diuréticos eliminan el exceso de fluidos en los tejidos y la circulación aliviando de ese modo muchos de los síntomas de la insuficiencia cardíaca. Ejemplos de diuréticos incluyen hidroclorotiazida, metolazona (Zaroxolyn), furosemida (Lasix), bumetanida (Bumex), espironolactona (Aldactone), y eplerenona (Inspra).
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) reducen la carga de trabajo del corazón expandiendo los vasos sanguíneos y disminuyendo la resistencia al flujo sanguíneo. Ejemplos de inhibidores de la ACE incluyen benazepril (Lotensin), captopril (Capoten), enalapril (Vasotec), fosinopril (Monoprilo), lisinopril (Prinivilo, Zestrilo), moexipril (Univasc), perindopril (Aceon), quinapril (Accuprilo), ramipril (Altace), y trandolapril (Mavik).
15 Los vasodilatadores reducen la presión en los vasos sanguíneos haciendo que se relajen y expandan. Ejemplos de vasodilatadores incluyen hidralazina, diazóxido, prazosina, clonidina, y metildopa. Los inhibidores de la ACE, los nitratos, los activadores de los canales de potasio, y los bloqueantes de los canales de calcio también actúan como vasodilatadores.
Los glucósidos cardíacos son compuestos que aumenta la fuerza de las contracciones del corazón. Estos compuestos fortalecen la capacidad de bombeo del corazón y mejoran la actividad irregular del ritmo cardiaco. Ejemplos de glucósidos cardíacos incluyen digitalis, digoxina, y digitoxina.
25 Los antitrombóticos inhiben la capacidad de coagulación de la sangre. Existen tres tipos principales de antitrombóticos -inhibidores de plaquetas, anticoagulantes, y agentes trombolíticos.
Los inhibidores de plaquetas inhiben la actividad de coagulación de las plaquetas, reduciendo de este modo la coagulación en las arterias. Ejemplos de inhibidores de plaquetas incluyen ácido acetilsalicílico (aspirina), ticlopidina, clopidogrel (plavix), dipiridamol, cilostazol, persantina sulfinpirazona, dipiridamol, indometacina, e inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa, tales como abciximab, tirofiban, y eptifibatida (Integrelin). Los beta bloqueantes y los bloqueantes de los canales de calcio también tienen un efecto de inhibición de plaquetas.
Los anticoagulantes evitan que los coágulos sanguíneos se hagan mayores y evitan la formación de nuevos
35 coágulos. Ejemplos de anticoagulantes incluyen bivalirudina (Angiomax), warfarina (Coumadin), heparina sin fraccionar, heparina de bajo peso molecular, danaparoide, lepirudina, y argatrobán.
Los agentes trombolíticos actúan para descomponer un coágulo sanguíneo existente. Ejemplos de agentes trombolíticos incluyen estreptoquinasa, uroquinasa, y tenecteplasa (TNK), y activador del plasminógeno tisular (t-PA).
Los agentes antiarrítmicos se usan para tratar trastornos de la frecuencia y el ritmo cardiaco. Ejemplos de agentes antiarrítmicos incluyen amiodarona, quinidina, procainamida, lidocaína, y propafenona. Los glucósidos cardíacos y los beta bloqueantes también se usan como agentes antiarrítmicos.
45 Los agentes antihipertensivos se usan para tratar la hipertensión, una afección en la que la presión sanguínea es sistemáticamente mayor que la normal. La hipertensión está asociada con numerosos aspectos de la enfermedad cardiovascular, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis, y formación de coágulos.
Ejemplos de agentes antihipertensivos incluyen antagonistas alfa-1-adrenérgicos, tales como prazosina (Minipress), mesilato de doxazosina (Cardura), clorhidrato de prazosina (Minipress), prazosina, politiazida (Minizide), y clorhidrato de terazosina (Hytrin); antagonistas beta-adrenérgicos, tales como propranolol (Inderal), nadolol (Corgard), timolol (Blocadren), metoprolol (Lopressor), y pindolol (Visken); agonistas alfa-adrenoceptores centrales, tales como clorhidrato de clonidina (Catapres), clorhidrato de clonidina y clortalidona (Clorpres, Combipres), acetato de 55 guanabenz (Wytensin), clorhidrato de guanfacina (Tenex), metildopa (Aldomet), metildopa y clorotiazida (Aldoclor), metildopa e hidroclorotiazida (Aldorilo); antagonistas alfa/beta-adrenérgicos combinados, tales como labetalol (Normodyne, Trandate), Carvedilol (Coreg); agentes bloqueantes de neuronas adrenérgicas, tales como guanetidina (Ismelin), reserpina (Serpasilo); antihipertensivos que actúan en el sistema nervioso central, tales como clonidina (Catapres), metildopa (Aldomet), guanabenz (Wytensin); agentes antiangiotensina II; inhibidores de la ACE, tales como perindopril (Aceon) captopril (Capoten), enalapril (Vasotec), lisinopril (Prinivilo, Zestrilo); antagonistas del receptor de angiotensina II, tales como Candesartán (Atacand), Eprosartán (Teveten), Irbesartán (Avapro), Losartán (Cozaar), Telmisartán (Micardis), Valsartán (Diovan); bloqueantes de los canales de calcio, tales como verapamilo (Calan, Isoptin), diltiazem (Cardizem), nifedipina (Adalat, Procardia); diuréticos; vasodilatadores directos, tales como nitroprusiato (Nipride), diazóxido (Hyperstat IV), hidralazina (Apresoline), minoxidil (Loniten), verapamilo; y
65 activadores de los canales de potasio, tales como aprikalim, bimakalim, cromakalim, emakalim, nicorandilo, y pinacidilo.
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Los agentes reductores de lípidos se usan para disminuir las cantidades de colesterol o azúcares grasos presentes en la sangre. Ejemplos de agentes reductores de lípidos incluyen bezafibrato (Bezalip), ciprofibrato (Modalim), y estatinas, tales como atorvastatina (Lipitor), fluvastatina (Lescol), lovastatina (Mevacor, Altocor), mevastatina, pitavastatina (Livalo, Pitava) pravastatina (Lipostat), rosuvastatina (Crestor), y simvastatina (Zocor).
5 En la presente invención, el paciente con necesidad del inhibidor de ASK1 a menudo padece afecciones médicas secundarias tales como uno o más de un trastorno metabólico, un trastorno pulmonar, un trastorno vascular periférico, o un trastorno gastrointestinal. Tales pacientes se pueden beneficiar del tratamiento de una terapia de combinación que comprende administrar al paciente los compuestos de la invención junto con al menos un agente terapéutico.
El trastorno pulmonar se refiere a cualquier enfermedad o afección relacionada con los pulmones. Ejemplos de trastornos pulmonares incluyen, sin limitación, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis, y enfisema.
15 Ejemplos de agentes terapéuticos que se usan para tratar trastornos pulmonares incluyen broncodilatadores que incluyen agonistas beta2 y anticolinérgicos, corticosteroides, y suplementos de electrolitos. Ejemplos específicos de agentes terapéuticos que se usan para tratar trastornos pulmonares incluyen epinefrina, terbutalina (Brethaire, Bricanilo), albuterol (Proventilo), salmeterol (Serevent, Serevent Diskus), teofilina, bromuro de ipratropio (Atrovent), tiotropio (Spiriva), metilprednisolona (Solu-Medrol, Medrol), magnesio, y potasio.
Ejemplos de trastornos metabólicos incluyen, sin limitación, diabetes, incluyendo diabetes del tipo I y de tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia, obesidad, intolerancia a la glucosa, hipertensión, colesterol en suero elevado, y triglicéridos elevados.
25 Ejemplos de agentes terapéuticos que se usan para tratar trastornos metabólicos incluyen agentes antihipertensivos y agentes reductores de lípidos, como se describe en la sección anterior "Terapia de combinación de agentes cardiovasculares". Agentes terapéuticos adicionales que se usan para tratar trastornos metabólicos incluyen insulina, sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, y miméticos de incretina.
Los trastornos vasculares periféricos son trastornos relacionados con los vasos sanguíneos (arterias y venas) localizados en el exterior del corazón y el cerebro, que incluyen, por ejemplo, enfermedad arterial periférica (PAD), una afección que se desarrolla cuando las arterias que suministran sangre a los órganos internos, brazos, y piernas se bloquean completa o parcialmente como resultado de aterosclerosis.
35 Los trastornos gastrointestinales se refieren a enfermedades y afecciones asociadas con el tracto gastrointestinal. Ejemplos de trastornos gastrointestinales incluyen enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), gastroenteritis, gastritis y enfermedad de úlcera péptica, y pancreatitis.
Ejemplos de agentes terapéuticos que se usan para tratar trastornos gastrointestinales incluyen inhibidores de la bomba de protones, tales como pantoprazol (Protonix), lansoprazol (Prevacid), esomeprazol (Nexium), omeprazol (Prilosec), rabeprazol; H2 bloqueantes, tales como cimetidina (Tagamet), ranitidina (Zantac), famotidina (Pepcid), nizatidina (Axid); prostaglandinas, tales como misoprostol (Cytotec); sucralfato; y antiácidos.
45 Los pacientes que presentan un suceso de una enfermedad coronaria aguda pueden exhibir afecciones que se benefician de la administración de un agente o agentes terapéuticos que son antibióticos, analgésicos, antidepresivos, agente antiansiolíticos en combinación con ranolazina.
Los antibióticos son agentes terapéuticos que destruyen, o detienen el crecimiento de, microorganismos, incluyendo tanto bacterias como hongos. Ejemplos de antibióticos incluyen antibióticos β-lactámicos, que incluyen penicilinas (amoxicilina), cefalosporinas, tales como cefazolin, cefuroxima, cefadroxil (Duricef), cefalexin (Keflex), cefradina (Velosef), cefaclor (Ceclor), cefuroxima axtel (Ceftin), cefprozil (Cefzilo), loracarbef (Lorabid), cefixima (Suprax), cefpodoxima proxetil (Vantin), ceftibuten (Cedax), cefdinir (Omnicef), ceftriaxona (Rocephin), carbapenemos, y monobactámicos; tetraciclinas, tales como tetraciclina; antibióticos macrólidos, tales como eritromicina;
55 aminoglucósidos, tales como gentamicina, tobramicina, amikacina; quinolonas tales como ciprofloxacino; péptidos cíclicos, tales como vancomicina, estreptograminas, polimixinas; lincosamidas, tales como clindamicina; oxazolidinonas, tales como linezolid; y antibióticos sulfa, tales como sulfisoxazol.
Los analgésicos son agentes terapéuticos que se usan para aliviar el dolor. Ejemplos de analgésicos incluyen opiáceos y miméticos de la morfina, tales como fentanilo y morfina; paracetamol; AINEs, e inhibidores de COX-2.
Los agentes antidepresivos y antiansiolíticos incluyen los agentes que se usan para tratar trastornos de ansiedad, depresión, y los que se usan como sedantes y tranquilizantes. Ejemplos de agentes antidepresivos y antiansiolíticos incluyen benzodiazepinas, tales como diazepam, lorazepam, y midazolam; enzodiazepinas; barbituratos; glutetimida;
65 hidrato de cloral; meprobamato; sertralina (Zoloft, Lustral, Apo-Sertral, Asentra, Gladem, Serlift, Stimuloton); escitalopram (Lexapro, Cipralex); fluoxetina (Prozac, Sarafern, Fluctin, Fontex, Prodep, Fludep, Lovan); venlafaxina
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(Effexor XR, Efexor); citalopram (Celexa, Cipramilo, Talohexano); paroxetina (Paxilo, Seroxat, Aropax); trazodona (Desyrel); amitriptilina (Elavilo); y bupropion (Wellbutrin, Zyban).
Composiciones farmacéuticas y administración
5 Los compuestos que se proporcionan de acuerdo con la presente invención se administran habitualmente en forma de composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos descritos, y una sal farmacéuticamente aceptable
o éster de los mismos, y uno o más excipientes, vehículos farmacéuticamente aceptables, incluyendo diluyentes y cargas sólidas inertes, diluyentes, incluyendo solución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes y adyuvantes. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar solas o en combinación con otros agentes terapéuticos. Tales composiciones se preparan de forma bien conocida en la técnica farmacéutica (véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17ª Ed. (1985); y Modem Pharmaceutics, Marcel Decker, Inc. 3ª Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).
15 Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en dosis individuales o múltiples mediante cualquiera de las vías de de administración de agentes que tienen utilidades similares, incluyendo las vías rectal, bucal, intranasal, y transdérmica, mediante inyección intraarterial, por vía intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica, como un inhalante, o mediante un dispositivo impregnado o revestido tal como una endoprótesis vascular, por ejemplo, o un polímero cilíndrico insertado en la arteria.
Una vía de administración es parenteral, particularmente mediante inyección. Las formas en las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para administración mediante inyección incluyen suspensiones acuosas o aceitosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de
25 algodón, o aceite de cacahuate, así como elixires, manitol, dextrosa, o solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares. También se usan convencionalmente soluciones acuosas en solución salina para inyección, pero menos preferente en el contexto de la presente invención. También se pueden emplear etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido, y similares (y las mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina, y aceites vegetales. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula adecuado en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos se puede conseguir mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares.
35 Las soluciones inyectables estériles se preparan mediante la incorporación de un compuesto de acuerdo con la presente invención en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con otros ingredientes diversos como se han enumerado anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan por incorporación de ingredientes activos esterilizados diversos en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los demás ingredientes requeridos entre los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferentes son técnicas de secado al vacío y de liofilización que proporcionan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución esterilizada por filtración previamente del mismo.
La administración oral es otra vía para la administración de los compuestos de acuerdo con invención. La
45 administración puede ser a través de una cápsula o de comprimidos de revestimiento entérico, o similar. En la preparación de las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto que se describe en el presente documento, el ingrediente activo se diluye habitualmente con un excipiente y/o se encierra con un vehículo tal que pueda estar en forma de una cápsula, sobrecito, papel u otro envase. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de un material sólido, semisólido, o líquido (como anteriormente), que actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De ese modo, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sobrecitos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles, y polvos envasados estériles.
55 Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe, y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir además: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulgentes y de suspensión; agentes conservantes tales como hidroxi-benzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
Las composiciones de invención se pueden formular de modo que proporcionen liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la
65 técnica. Los sistemas de suministro de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos revestidos de polímero o formulaciones de
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fármaco-matriz de polímero. Se ofrecen ejemplos de sistemas de liberación controlada en los documentos de Patente de Estados Unidos con números 3.845.770; 4.326.525; 4.902.514; y 5.616.345. Otra formulación para su uso en los métodos que se describen en el presente documento emplea dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Tales parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar infusión continua o discontinua de los
5 compuestos la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de los parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos se conoce bien la técnica. Véanse, por ejemplo, los documentos de Patente de Estados Unidos con números 5.023.252, 4.992.445 y 5.001.139. Tales parches se pueden construir para el suministro continuo, pulsante, o según demanda de agentes farmacéuticos.
Las composiciones se formulan preferentemente en una forma de dosificación unitaria. La expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad determinada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un excipiente farmacéutico adecuado (por ejemplo, un comprimido, cápsula, ampolla). Los compuestos se administran generalmente en una cantidad
15 farmacéuticamente eficaz. Preferentemente, para administración oral, cada unidad de dosificación contiene de 1 mg a 2 g de un compuesto que se describe en el presente documento, y para administración parenteral, preferentemente de 0,1 a 700 mg de un compuesto que se describe en el presente documento. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto que se administra en realidad será determinada habitualmente por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la afección que se va a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.
Para la preparación de composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla
25 homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a que las composiciones de preformulación son homogéneas, se pretende que el ingrediente activo se encuentre disperso uniformemente en la composición de modo que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
Los comprimidos o las píldoras de la presente invención se pueden revestir o preparar en compuestos de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o la píldora pueden comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando el último en forma de envoltorio sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación
35 en el estómago y permitir al componente interior pasar intacto al duodeno o para retrasar la liberación. Se pueden usar diversos materiales para tales capas o revestimientos entéricos, incluyendo tales materiales diversos ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol cetílico, y acetato de celulosa.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se han descrito anteriormente. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral o respiratoria nasal para un efecto local o sistémico. Preferentemente, las composiciones en disolventes farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se puede inhalar directamente a partir del dispositivo de
45 nebulización o el dispositivo de nebulización se puede unir a una tienda de máscara facial, o una máquina de respiración con presión positiva intermitente. Se pueden administrar composiciones en solución, suspensión, o en polvo, preferentemente por vía oral o nasal, a partir de dispositivos que suministran la formulación de una forma apropiada.
Síntesis de los compuestos de Fórmula I
Los compuestos de la invención se pueden preparar usando los métodos que se desvelan del presente documento y modificaciones rutinarias de los mismos que serán evidentes dada la divulgación del presente documento y métodos bien conocidos en la técnica. Se pueden usar métodos sintéticos convencionales y bien conocidos además de las
55 enseñanzas del presente documento. La síntesis de compuestos habituales que se describe en el presente documento, por ejemplo compuestos que tienen estructuras descritas por una o más de la Fórmula (I), se pueden conseguir como se describe en los siguientes ejemplos. Si estuvieran disponibles, los reactivos se pueden adquirir comercialmente, por ejemplo, en Sigma Aldrich u otro proveedor químico.
Síntesis generales:
Las realizaciones habituales de compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden sintetizar usando los esquemas de reacción generales que se describen a continuación. Dada la descripción del presente documento será evidente que los esquemas generales se pueden alterar mediante la sustitución de los materiales de partida con 65 otros materiales que tienen estructuras similares para resultar en productos que son por lo tanto diferentes. Las descripciones de las síntesis siguen para proporcionar numerosos ejemplos de la forma en que los materiales de
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partida pueden variar para proporcionar los productos correspondientes. Dado un producto deseado para el que se definen los grupos sustituyentes, los materiales de partida necesarios se pueden determinar generalmente mediante inspección. Los materiales de partida se obtienen habitualmente a partir de fuentes comerciales o se sintetizan usando métodos publicados. Para la síntesis de compuestos que son realizaciones de la presente invención, la
5 inspección de la estructura del compuesto que se va sintetizar proporcionará la identidad de cada grupo sustituyente. La identidad del producto final hará evidente la identidad de los materiales de partida necesarios mediante un sencillo proceso de inspección, dados los ejemplos en el presente documento.
Parámetros sintéticos de reacción
10 El término "disolvente", o las expresiones "disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" se refieren a un disolvente inerte en las condiciones de la reacción que se describe junto con el mismo (incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, metanol, piridina y similares). A menos que se especifique lo contrario, los disolventes
15 que se usan en las reacciones de la presente invención son disolventes orgánicos inertes, y las reacciones se llevan a cabo en atmósfera de un gas inerte, preferentemente nitrógeno.
En el Esquema de Reacción I se muestra un método de preparación de los compuestos de Fórmula (I).
20 ESQUEMA DE REACCIÓN I imagen4
Un ácido carboxílico de fórmula (1) se hace reaccionar con una amina de fórmula (2) en condiciones adecuadas para la formación de una amida. Por ejemplo, a una mezcla de los compuestos de fórmula (1) y de fórmula (2) en un
25 disolvente inerte, por ejemplo N,N-dimetilformamida, se añade hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) y una base, habitualmente N-metil morfolina, y la mezcla se mantiene aproximadamente a la temperatura ambiente durante aproximadamente 1-12 horas. Cuando la reacción se ha completado básicamente, el producto de Fórmula (I) se aísla mediante medios convencionales, por ejemplo por filtración.
30 El compuesto de fórmula (2) está disponible en el mercado o se prepara mediante medios bien conocidos en la técnica. En el Esquema de Reacción IA se muestra un ejemplo de la preparación de un compuesto de fórmula (2) en la que X1 es nitrógeno.
35 ESQUEMA DE REACCIÓN IA imagen5
en la que R es metilo o etilo y PG es un grupo protector (2) en la que X1 es nitrógeno
40 Etapa 1 -Preparación de un compuesto de Fórmula (b)
En general, un amino éster protegido de fórmula (a) se hace reaccionar con hidrato de hidrazina en un disolvente prótico, por ejemplo etanol. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50-90 °C, durante aproximadamente 1-5 horas. Cuando la reacción se ha completado básicamente, el producto de fórmula (b) se aísla
45 mediante medios convencionales.
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Etapa 2 -Preparación de un compuesto de Fórmula (2)
El compuesto de fórmula (b) se coloca a continuación en un matraz de cierre hermético con una amina de fórmula R1NH2 junto con una formamida de fórmula R1NHCHO en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, en presencia de
5 un ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético. El matraz cerrado herméticamente se calienta a aproximadamente 100 °C durante aproximadamente 24 horas. Cuando la reacción se ha completado básicamente, el producto se aísla mediante medios convencionales, por ejemplo mediante cromatografía ultrarrápida.
El producto se reduce a continuación en una atmósfera de hidrógeno con un catalizador de paladio. La reacción se
10 lleva a cabo en un disolvente prótico, por ejemplo etanol, durante aproximadamente 1-2 horas. Cuando la reacción se ha completado básicamente, el producto de fórmula (2) se aísla mediante medios convencionales.
En el Esquema de Reacción IB se muestra otro ejemplo de la preparación de un compuesto de fórmula (2) en la que X1 es nitrógeno.
15 imagen6
(2) en la que X1 es nitrógeno
20 Etapa 1
Una mezcla de un compuesto de fórmula (c) y una amina de fórmula R1NH2 en presencia de un ácido fuerte, por ejemplo ácido trifluoroacético, se coloca en un tubo cerrado herméticamente y se calienta a aproximadamente 70110 °C durante aproximadamente 12-36 horas. Cuando la reacción se ha completado básicamente, el producto se
25 aísla mediante medios convencionales.
El grupo protector se retira a continuación mediante tratamiento convencional con un ácido, por ejemplo ácido bromhídrico en ácido acético, para proporcionar un compuesto de fórmula (2) en la que X1 es nitrógeno.
30 En el Esquema de Reacción IC se muestra la preparación de los compuestos de fórmula (2) en la que X1 es carbono.
ESQUEMA DE REACCIÓN IC imagen7
35 A una solución del derivado de imidazol de fórmula (d) en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, de aproximadamente -50 °C a -80 °C, se añade un derivado de alquilo, por ejemplo n-butillitio. La reacción se mantiene a esta temperatura durante aproximadamente 10-60 minutos, a continuación se añade una solución de bromuro de cinc en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, y la mezcla se deja calentar aproximadamente a
40 temperatura ambiente durante aproximadamente 2-3 horas. Se añade una solución del compuesto de fórmula (e) en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, y la mezcla se agita durante aproximadamente 10-24 horas. Cuando la reacción se ha completado básicamente, el producto de fórmula (2) se aísla mediante medios convencionales y se purifica, por ejemplo mediante cromatografía.
45 En el Esquema de Reacción II se muestra una preparación alternativa de un compuesto de Fórmula (I).
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ESQUEMA DE REACCIÓN II imagen8
Un ácido carboxílico de fórmula (4) en la que Z es un halógeno, por ejemplo cloro, bromo, o yodo, se hace
5 reaccionar con una amina de fórmula (2) de la misma forma que se ha descrito en el Esquema de Reacción I. El compuesto de fórmula (5) preparado de ese modo se hace reaccionar a continuación con un derivado de ácido borónico de R3, por ejemplo ácido 3-piridina borónico, en presencia de un ligando de fosfina de un derivado de haluro de paladio, por ejemplo dppf(Pd)Cl2 (cloruro de difenilfosfinaferrocenopaladio) y una base suave, por ejemplo carbonato potásico. La reacción se lleva a cabo habitualmente en una mezcla de disolventes inertes, por ejemplo
10 una mezcla de tolueno, agua, y etanol, a aproximadamente 60-100 °C durante aproximadamente 1-4 horas. Cuando la reacción se ha completado básicamente, el producto de Fórmula (I) se aísla mediante medios convencionales, por ejemplo mediante HPLC en fase inversa.
Un compuesto de Fórmula (I) en la que R3 es un anillo no aromático se puede preparar por desplazamiento de Z con
15 un nucleófilo, por ejemplo una amina, particularmente una amina cíclica, o con un derivado de alcohol o tiol. Habitualmente, si el nucleófilo es una amina, la reacción se lleva a cabo usando la amina como disolvente, si fuera posible, o la reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, o N-metilpirrolidina, por ejemplo. La mezcla de reacción se mantiene a aproximadamente 80-119 °C durante aproximadamente 1-10 horas. Cuando la reacción se ha completado básicamente, el producto de Fórmula
20 (I) se aísla mediante medios convencionales, por ejemplo mediante HPLC en fase inversa.
La construcción del resto de triazol (es decir, en el que X1 es N) o de imidazol (es decir, en el que X1 es C(R4)) de los compuestos de Fórmula (I) se puede llevar a cabo como una última etapa. El Esquema de Reacción IIIA muestra la preparación de un compuesto de Fórmula (I) en la que X1 es nitrógeno.
25 ESQUEMA DE REACCIÓN IIIA imagen9
Conversión del compuesto (3) en un compuesto de Fórmula (I)
El compuesto de fórmula (3) se coloca en un matraz de cierre hermético con una amina de fórmula R1NH2 junto con una formamida de fórmula R1NHCHO en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, en presencia de un ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético. El matraz cerrado herméticamente se calienta a aproximadamente 100 °C durante
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aproximadamente 12-48 horas. Cuando la reacción se ha completado básicamente, el producto se aísla mediante medios convencionales, por ejemplo por cromatografía ultrarrápida.
Conversión del compuesto (4) en un compuesto de Fórmula (I)
5 A una suspensión de un compuesto de fórmula (4) en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, se añade complejo de N,N-dimetilformamida/N,N-dimetilacetamida. A esta mezcla se añade un compuesto de fórmula R1NH2 y un ácido carboxílico, por ejemplo ácido acético. La mezcla se calienta a aproximadamente 100-160 °C en un reactor de microondas durante aproximadamente 10-60 minutos. Cuando la reacción se ha completado básicamente, el
10 producto de Fórmula (I) se aísla mediante medios convencionales, por ejemplo por filtración del sólido precipitado.
El Esquema de Reacción IIIB muestra la preparación de un compuesto de Fórmula (I) en la que X1 es carbono.
ESQUEMA DE REACCIÓN IIIB imagen10
Etapa 1
A una solución de una imina de fórmula (5) en un disolvente inerte, o una mezcla de disolventes inertes, por ejemplo
20 una mezcla de dimetoxietano y metanol, se añade isocianuro de toluenosulfonilmetilo y una amina de fórmula R1NH2. La mezcla se mantiene a aproximadamente 40-60 °C durante aproximadamente 6-24 horas, añadiendo opcionalmente una cantidad adicional del isocianuro. Cuando la reacción se ha completado básicamente, el producto de fórmula (6) se aísla mediante medios convencionales, por ejemplo mediante cromatografía.
25 Etapa 2
El compuesto de fórmula (6) se convierte a continuación en un compuesto de Fórmula (I) en la que X1 es carbono de la misma forma que se ha descrito en el Esquema de Reacción II.
30 Los siguientes esquemas sintéticos representan un resumen de las condiciones de reacción específicas que se usan en la preparación de compuestos intermedios y compuestos de Fórmula (I) de la presente invención.
ESQUEMA DE REACCIÓN IV
35 Preparación alternativa de compuestos de Fórmula (2) en la que X1 es N imagen11
Etapa 1
40 El resto amino del compuesto de fórmula (1) en forma de un éster de alquilo, por ejemplo un éster de metilo, se protege en primer lugar, por ejemplo en forma de un derivado de benciloxicarbonilo. En general, el aminoéster se disuelve en un disolvente inerte, por ejemplo una mezcla de acetona y agua, a aproximadamente 0 °C, y se añade un agente protector de amino, por ejemplo cloruro de benciloxicarbonilo. La mezcla de reacción se deja calentar
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aproximadamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 12-30 horas. Cuando la reacción se ha completado básicamente, la amina protegida se aísla mediante medios convencionales, por ejemplo mediante la adición de agua y filtración del precipitado resultante.
5 La amina protegida se disuelve a continuación en un disolvente inerte, por ejemplo etanol, y se añade hidrato de hidrazina, y la mezcla se mantiene a aproximadamente 60-80 °C durante aproximadamente 1-6 horas. Cuando la reacción se ha completado básicamente, la hidrazida se aísla mediante medios convencionales.
Etapa 2
10 La hidrazida de la Etapa 1 se trata con un compuesto de fórmula R1NHCHO y una amina de fórmula R1NH2 en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, en presencia de un ácido fuerte, por ejemplo ácido trifluoroacético. La reacción se lleva a cabo en un matraz cerrado herméticamente, calentando a aproximadamente 80-120 °C, durante aproximadamente 12-48 horas. Cuando la reacción se ha completado básicamente, el producto se aísla mediante
15 medios convencionales. El grupo protector benciloxicarbonilo se retira de forma convencional, por ejemplo por contacto con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo paladio sobre carbono. El producto se aísla y se purifica mediante medios convencionales.
ESQUEMA DE REACCIÓN V 20 Preparación alternativa de compuestos de Fórmula (2) en la que X1 es N imagen12
Etapa 1:
25 A una solución de un 1,3,4-oxadiazol-2-il derivado de amina de fórmula (f) y una base suave, por ejemplo bicarbonato sódico, en una mezcla de agua y un disolvente inerte, por ejemplo una mezcla de acetona y agua a aproximadamente 0 °C, se añade cloroformiato de bencilo, y la mezcla se mantiene aproximadamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 10-60 minutos. Cuando la reacción se ha completado básicamente, el producto
30 protegido se aísla mediante medios convencionales, por ejemplo mediante la adición de agua y retirada por filtración el precipitado.
Etapa 2:
35 Al producto de la etapa 1 en un disolvente prótico inerte, por ejemplo butanol, se añade una amina de fórmula R1NH2 y un ácido fuerte, por ejemplo ácido trifluoroacético. La mezcla se mantiene a aproximadamente 90-120 °C en un tubo cerrado herméticamente durante aproximadamente 10-24 horas. Cuando la reacción se ha completado básicamente, el producto protegido se aísla mediante medios convencionales, por ejemplo mediante cromatografía sobre gel de sílice.
40 Etapa 3:
El producto de la etapa 2 se desprotege mediante medios convencionales, por ejemplo por tratamiento con una solución de ácido bromhídrico en ácido acético. La mezcla se mantiene aproximadamente a la temperatura ambiente 45 durante aproximadamente 12-24 horas. Cuando la reacción se ha completado básicamente, el compuesto de fórmula (2) en la que X1 es N se aísla mediante medios convencionales.
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ESQUEMA DE REACCIÓN VI Preparación alternativa de un compuesto de Fórmula (I) imagen13
5 enlaqueZ=CI,Br,I
Etapa 1
A una suspensión de un ácido carboxílico de fórmula (g) en cloruro de oxalilo se añade N,N-dimetilformamida. La
10 mezcla se mantiene aproximadamente a la temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, y a continuación la reacción se inactiva mediante la adición de un alcohol, por ejemplo isopropanol. El éster producido de ese modo se separa de forma convencional, por ejemplo mediante cromatografía.
Etapa 2
15 A este éster en una mezcla acuosa de disolventes inertes, por ejemplo tolueno/agua/isopropanol, se añade un derivado de 4,4,5,5-tetrametil-2-aril-1,3,2-dioxaborolano y una base, por ejemplo carbonato potásico, y dppf(Pd)Cl2. La mezcla se mantiene a aproximadamente 40-80 °C durante aproximadamente 30 minutos a 4 horas. Cuando la reacción se ha completado básicamente, el producto se aísla mediante medios convencionales. Este éster se
20 convierte en un ácido carboxílico mediante medios convencionales, por ejemplo por calentamiento en ácido clorhídrico acuoso, para proporcionar un compuesto de fórmula (1).
Alternativamente, el haluro del compuesto de fórmula (g) en forma de un éster de alquilo se puede convertir en primer lugar en un derivado del ácido borónico, por ejemplo por tratamiento con 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’
25 bi(1,3,2-dioxaborolano) en presencia de dppf(Pd)Cl2, y haciendo reaccionar el derivado de ácido borónico obtenido de ese modo con un bromuro de arilo en presencia de dppf(Pd)Cl2 en una mezcla acuosa de disolventes inertes, por ejemplo tolueno/agua/isopropanol y una base suave, por ejemplo acetato potásico (Reacción de Suzuki).
ESQUEMA DE REACCIÓN VII 30 Preparación alternativa de un precursor de hidrazida para los compuestos de Fórmula (I) imagen14
Se hace reaccionar un ácido carboxílico de fórmula (4) con una amina de fórmula (2A) en condiciones adecuadas
35 para la formación de una amida. Por ejemplo, a una mezcla de los compuestos de fórmula (4) y de fórmula (2A) en un disolvente inerte, por ejemplo N,N-dimetilformamida, se añade hexafluorofosfato de (2-(7-aza-1H-benzotriazol-1il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) y una base, habitualmente N-metil morfolina, y la mezcla se mantiene aproximadamente a la temperatura ambiente durante aproximadamente 1-24 horas. Cuando la reacción se ha completado básicamente, el producto de hidrazida se aísla mediante medios convencionales, por ejemplo por
40 filtración.
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ESQUEMA DE REACCIÓN VIII Preparación alternativa de un precursor de oxadiazol para los compuestos de Fórmula (I) imagen15
5 Un compuesto de fórmula (4) se acopla al compuesto de fórmula (f) usando condiciones convencionales adecuadas para la formación de una amida, por ejemplo como se ha mostrado anteriormente en el Esquema de Reacción VII.
ESQUEMA DE REACCIÓN IX 10 Preparación alternativa de un precursor para un compuesto de Fórmula (I) imagen16
Un compuesto de fórmula (4) se acopla al compuesto de fórmula (2) usando condiciones convencionales adecuadas 15 para la formación de una amida, por ejemplo como se ha mostrado anteriormente en el Esquema de Reacción VII. ESQUEMA DE REACCIÓN X Preparación alternativa de un precursor para un compuesto de Fórmula (I) imagen17
La hidrazida de fórmula (3A) se convierte en un triazol usando las condiciones descritas en el Esquema de Reacción IIIA. ESQUEMA DE REACCIÓN XI Preparación alternativa de un precursor para un compuesto de Fórmula (I) imagen18
30 Un compuesto de fórmula (4) se acopla a un aminoéster usando condiciones convencionales adecuadas para la formación de una amida, por ejemplo como se ha mostrado anteriormente en el Esquema de Reacción VII.
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ESQUEMA DE REACCIÓN XII Preparación alternativa de un precursor de oxadiazol para un compuesto de Fórmula (I) imagen19
5 en la que Z es halógeno
El haluro del compuesto de oxadiazol de partida se convierte en primer lugar en un derivado de ácido borónico, por ejemplo por tratamiento con 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) en presencia de dppf(Pd)Cl2, haciendo reaccionar el derivado de ácido borónico obtenido de este modo con un bromuro de arilo en presencia de
10 dppf(Pd)Cl2 en una mezcla acuosa de disolventes inertes, por ejemplo tolueno/agua/isopropanol y una base suave, por ejemplo acetato potásico (Reacción de Suzuki).
ESQUEMA DE REACCIÓN XIII
15 Síntesis de los bloques constitutivos heterocíclicos
A. Preparación de un compuesto de Fórmula (d) imagen20
20 Etapa 1:
Una mezcla de paraformaldehído y un disolvente inerte, por ejemplo metanol, se mantiene a una temperatura de aproximadamente 0-15 °C, y se añade una amina de fórmula R1NH2 junto con carbonato de amonio, y dihidrato de
25 glioxal trimérico. La reacción se mantiene aproximadamente a la temperatura ambiente durante aproximadamente 12-36 horas. Cuando la reacción se ha completado básicamente, el derivado de imidazol se aísla mediante medios convencionales, por ejemplo mediante destilación/cromatografía.
Etapa 2:
30 El producto de la Etapa 1 se disuelve en un disolvente inerte, por ejemplo cloruro de metileno, y se añade un agente de bromación suave, por ejemplo. La temperatura se mantiene a aproximadamente 5 -10 °C durante aproximadamente 1-10 horas. Cuando la reacción se ha completado básicamente, el producto de fórmula (c) se aísla mediante medios convencionales, por ejemplo mediante cromatografía en columna.
35
B. Preparación de imidazoles 4-sustituidos imagen21
40 Se condensa amoníaco en un recipiente de presión que contiene acetato de formamidina, y se añade un compuesto de fórmula R4-C(O)CH2Br. El recipiente de presión se cierra herméticamente y se mantiene aproximadamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 2-24, habitualmente 12 horas. Cuando la reacción se ha completado básicamente, el producto de fórmula (c) se aísla mediante medios convencionales.
45 Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la preparación de los compuestos de la invención, y no limitan la presente divulgación de ningún modo.
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Ejemplo 1
Preparación de un compuesto de Fórmula (2)
A. Preparación de un compuesto de Fórmula (2) en la que R1 es ciclopropilo, R2 es hidrógeno, X2 es N, y X3 y X4 son (CR4) imagen22
10 Etapa 1: Preparación de 6-(benciloxicarbonilamino)picolinato de metilo
Una solución de 6-aminopicolinato de metilo (10,65 g, 70 mmol, 1 eq.) y bicarbonato sódico (13 g, 154 mmol, 2,2 eq.) se disolvió en una mezcla de acetona/agua (2:1, 1 M), y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota cloruro de benciloxicarbonilo (Cbz-Cl, 11,3 ml, 80,5 mmol, 1,15 eq.), y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se
15 agitó durante 18 horas. Se añadió agua (200 ml), y la suspensión resultante se filtró para dar un sólido de color blanco. Este sólido se disolvió en cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar 6-(benciloxicarbonilamino)picolinato de metilo (17,5 g).
Etapa 2: Preparación de 6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-ilcarbamato de bencilo
20 El 6-(benciloxicarbonilamino)picolinato de metilo de la etapa 1 se disolvió en etanol (0,5 M), y se añadió hidrato de hidrazina (15 ml, 310 mmol, 5,0 eq.). La solución se calentó a reflujo y se agitó durante 2 horas, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar un sólido de color amarillo, que se suspendió en acetonitrilo, se filtró, y el sólido se lavó con acetonitrilo para producir 6
25 (hidrazinacarbonil)piridin-2-ilcarbamato de bencilo (17,5 g) en forma de un sólido de color blanco. El filtrado se concentró y el sólido precipitado se retiró por filtración y se lavó con acetonitrilo para proporcionar más 6(hidrazinacarbonil)piridin-2-ilcarbamato de bencilo. Se obtuvo un total de 17,5 g de material puro.
Etapa 3: Preparación de 6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilcarbamato de bencilo
30 A un matraz de cierre hermético que contenía 6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-ilcarbamato de bencilo (1,97 g, 6,89 mmol, 1,0 eq.) se añadieron N-ciclopropil formamida (1,8 ml, 20,7 mmol, 3,0 eq.), ciclopropilamina (1,4 ml, 20,7 mmol, 3,0 eq.), tolueno (0,2 M), y ácido trifluoracético (0,511 ml, 6,89 mmol, 1,0 eq.). El matraz se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida
35 para proporcionar un aceite de color amarillo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (Rf = 0,44 en un 10 % de metanol/acetato de etilo, gradiente ultrarrápido: 3 % → 10 % de metanol en acetato de etilo). El producto, que consistía en una mezcla del compuesto deseado con ciclopropil formamida, se suspendió en acetonitrilo, se sonicó, y la suspensión resultante se filtró para proporcionar 6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilcarbamato de bencilo (680 mg).
40 Etapa 4: Preparación de 6-(4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piridin-2-ilamina
Una mezcla de 6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilcarbamato de bencilo (660 mg, 1,96 mmol, 1,0 eq.) y Pd/C (80 mg Pd al 10 % de carga, 40 mg/mmol) se cargó en un matraz y se purgó con nitrógeno. Se añadió etanol
45 (0,4 M) y el matraz se cargó con hidrógeno (1 atm -presión del globo). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, y se juzgo que se había completado mediante TLC. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se concentró a presión reducida para dar 395 mg (95 %) de 6-(4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-2ilamina. C10H11N5. 202,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 8,14 (s, 1H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,70 (s a, 2H), 3,85-3,88 (m, 1H), 1,04-1,07 (m, 2H), 0,85-0,88 (m, 2H).
50
B. Preparación de otros compuestos de fórmula (2)
De forma análoga, reemplazando opcionalmente 6-aminopicolinato de metilo en el Ejemplo 1A, etapa 1, y/o reemplazando opcionalmente ciclopropilamina en el Ejemplo 1, etapa 3, y siguiendo los procedimientos del Ejemplo
55 1, se prepararon otros compuestos de fórmula (2).
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Ejemplo 2
Preparación alternativa de un compuesto de Fórmula (2)
A. Preparación alternativa de un compuesto de Fórmula (2) en la que R1 es ciclopropilo, R2 es hidrógeno, y X2, X3 y X4 son (CR4) imagen23
10 Etapa 1: Preparación de 3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilcarbamato de bencilo
Una solución de 3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)anilina (1 g, 6,2 mmol) y bicarbonato sódico (1,1 g, 13 mmol) en una mezcla
2:1 de acetona/agua (10 ml) se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (0,92 ml, 6,5 mmol) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos momento
15 en el que LCMS indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se filtró en una frita de vidrio para dar éster de bencilo del ácido (3-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenil)-carbámico en forma de un polvo de color blanco (1,7 g, 93 %). M+1 = 296,4.
Etapa 2: Preparación de 3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenilcarbamato de bencilo

20 Una mezcla de éster de bencilo del ácido (3-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenil)-carbámico (200 mg, 0,68 mmol), ciclopropilamina (0,5 ml, 7,2 mmol), y ácido trifluoroacético (0,05 ml, 0,65 mmol) en 1-butanol anhidro (3 ml) se calentó a 110 °C durante una noche en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada
25 de bicarbonato sódico, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se retiró después de secado con sulfato sódico y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (rf = 0,26 en 20:1 de acetato de etilo/metanol) para obtener éster de bencilo del ácido [3-(4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-carbámico en forma de un polvo de color blanco (70 mg, 31 %). M+1 = 335,1.
30 Etapa 3: Preparación de 3-(4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina
Se disolvió éster de bencilo del ácido [3-(4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-carbámico (60 mg, 0,17 mmol) en solución de HBr (1 ml, 33 % en ácido acético) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato sódico antes de verterse en solución salina
35 saturada. La fase acuosa se extrajo 5 veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y el disolvente se retiró para obtener 3-(4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina en forma de un polvo blanquecino (30 mg, 88 %). 201,1 (M+1). RMN 1H de sal de HBr (DMSO) d 9,24 (s, 1H), 7,50-7,63 (m, 3H), 6,6-8,0 (a, 4H + H2O), 3,65 ppm (m, 1H), 1,05 (m, 4H).
40 B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (2)
De forma análoga, reemplazando opcionalmente 3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)anilina en el Ejemplo 2, etapa 1, y/o reemplazando opcionalmente ciclopropilamina en el Ejemplo 2, etapa 2, y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 2, se prepararon otros compuestos de fórmula (2).
45
Ejemplo 3
Preparación de compuestos de Fórmula (1)
50 A. Preparación de un compuesto de Fórmula (1) en la que R3 es 4-(1-isopropil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, X5 es N, y X6, X7, y X8 son (CR4) imagen24
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Etapa 1: Preparación de 4-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinato de isopropilo
Se añadió gota a gota N,N-dimetilformamida (0,3 ml) a una suspensión de cloruro de oxalilo (6,6 ml, 76 mmol) y ácido 4-cloropicolínico (10,0 g, 63,5 mmol) en diclorometano (200 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora 5 y se añadieron cantidades adicionales de cloruro de oxalilo (4 ml) y N,N-dimetilformamida (0,2 ml). Después de un periodo adicional de 30 minutos, se añadió lentamente isopropanol (100 ml), seguido de, después de un periodo adicional de 15 minutos, bicarbonato sódico sólido (12 g). La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada
1:1 de bicarbonato sódico y agua, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), y el disolvente se retiró del extracto a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (rf: 0,48 en 2:1 de
10 hexanos:acetato de etilo) para dar éster de isopropilo del ácido 4-cloropicolínico (11,0 g, 87 % de rendimiento). 200,1 (M+1).
Una mezcla de éster de isopropilo del ácido 4-cloropicolínico (1,5 g, 7,5 mmol), 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (1,83 g, 7,5 mmol), dppf(Pd)Cl2 (270 mg, 5 % en moles), y carbonato
15 potásico (2,0 g, 15 mmol) en tolueno desgasificado (8 ml), agua desgasificada (4 ml) e isopropanol desgasificado (4 ml) se calentó a 65 °C durante 2 horas. La fase acuosa se descartó y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (rf: 0,41 en 20:1 de acetato de etilo:metanol) para proporcionar 4(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinato de isopropilo (1,20 g, 57 %) en forma de un polvo de color amarillo. 282,1 (M+1).
20 Etapa 2: Preparación de ácido 4-(1-isopropil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolínico
Se añadió hidruro sódico (55 mg, 60 % en aceite mineral, 1,4 mmol) a una solución de 4-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6il)picolinato de isopropilo (250 mg, 0,89 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml). Después de agitar durante 10
25 minutos, se añadió yoduro de isopropilo y la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiró de la mezcla de reacción a presión reducida, y el residuo se disolvió en HCl 2 M (3 ml) y se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC en fase inversa para dar ácido 4-(1-isopropil1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolínico (50 mg, 20 %). 282,1 (M+1).
30 B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (1)
De forma análoga, reemplazando opcionalmente ácido 4-cloropicolínico en el Ejemplo 3, etapa 1 con otros ácidos carboxílicos aromáticos, y/o reemplazando opcionalmente 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirrolo[3,2-b]piridina en el Ejemplo 3, etapa 1 con complejos de boro similares, y reemplazando opcionalmente
35 yoduro de isopropilo con otros haluros de alquilo en el Ejemplo 3, etapa 2, y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 3, se prepararon otros compuestos de fórmula (1).
Ejemplo 4
40 Preparación de compuestos de Fórmula (1)
A. Preparación de un compuesto de Fórmula (1) en la que R3 es (2-hidroxipropan-2-il)piridina, X5 es N, y X6, X7, y X8 son (CR4) imagen25
Etapa 1: Preparación de ácido 2-(isopropoxicarbonil)piridin-4-ilborónico
Una suspensión de éster de isopropilo del ácido 4-cloropicolínico (2,0 g, 10 mmol), bis-pinacolatodiboro (3,05 g, 12
50 mmol), dppf(Pd)Cl2 (150 mg, 2,5 % en moles), y acetato potásico (1,5 g, 15 mmol) en N,N-dimetilformamida desgasificada (10 ml) se calentó a 80 °C durante 4 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y la mezcla en bruto obtenida de ese modo se usó en la Etapa 2 sin purificación. 210,1 (M+1).
Etapa 2: Preparación de 6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxilato de isopropilo
55 Una mezcla de ácido 2-(isopropoxicarbonil)piridin-4-ilborónico en bruto (700 mg, ~1,0 mmol), dppf(Pd)Cl2 (40 mg, 5 % en moles), carbonato potásico (280 mg, 2,0 mmol) y 2-(5-bromopiridin-2-il)propan-2-ol (216 mg, 1,0 mmol) en tolueno desgasificado (3 ml), agua desgasificada (1 ml) e isopropanol desgasificado (1 ml) se calentó a 85 °C durante 1 hora. La fase acuosa se descartó y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por
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cromatografía ultrarrápida (rf: 0,53 en 20:1 de acetato de etilo:metanol) para dar 6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4’bipiridina-2’-carboxilato de isopropilo (140 mg, 47 % de rendimiento). 301,1 (M+1).
Etapa 3: Preparación de ácido 6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxílico
5 Una solución de 6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxilato de isopropilo (140 mg, 0,47 mmol) en ácido clorhídrico 1 M (2 ml) se calentó a 100 °C durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida para dar sal de clorhidrato del ácido 6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxílico en forma de un polvo de color blanco (106 mg, 87 %). 259,1 (M+1).
B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (1)
De forma análoga, reemplazando opcionalmente éster de isopropilo del ácido 4-cloropicolínico en el Ejemplo 4, etapa I con otros ésteres carboxílicos aromáticos, y/o reemplazando opcionalmente bis-pinacolatodiboro en el
15 Ejemplo 4, etapa 1 con complejos de boro similares, y reemplazando opcionalmente 2-(5-bromopiridin-2-il)propan-2ol con otros derivados de haloarilo en el Ejemplo 4, etapa 2, y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 4, se prepararon otros compuestos de fórmula (1).
Ejemplo 5
Preparación de compuestos de Fórmula (3)
A. Preparación de un compuesto de Fórmula (3) en la que X2 y X5 son N, X3, X4, X6, X7, y X8 son (CR4), y R2 es
hidrógeno, y R3 es cloro 25 imagen26
Etapa 1: Preparación de 6-(4-cloropicolinamido)picolinato de metilo
Una solución de ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico (16,3 g, 103 mmol), 6-aminopicolinato de metilo (3,0 g, 18,6 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 41,1 g, 108 mmol), y Nmetil morfolina (12,5 ml, 108 mmol) en N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se suspendió en acetonitrilo. El sólido obtenido de ese modo se aisló por filtración, se lavó con agua (80 ml), acetonitrilo (80 ml) y éter dietílico (80 ml) y se secó a presión reducida
35 para proporcionar éster de metilo del ácido 6-[(4-cloro-piridina-2-carbonil)-amino]-piridina-2-carboxílico en forma de un polvo de color blanco (25,6, 93 % de rendimiento).
Etapa 2: Preparación de 4-cloro-N-(6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)picolinamida
El éster de metilo del ácido 6-[(4-cloro-piridina-2-carbonil)-amino]-piridina-2-carboxílico en bruto de la etapa previa (25,3 g, 87,8 mmol) se suspendió en etanol (200 ml), y se añadió hidrato de hidrazina (21,3 ml, 439 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, el disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se suspendió en acetonitrilo y se recogió por filtración. Los sólidos se lavaron con acetonitrilo (2 x 100 ml) y éter dietílico (2 x 100 ml), y se secaron a presión reducida para proporcionar 25,3 g (92 % de rendimiento) de 4-cloro-N-(6
45 (hidrazinacarbonil)piridin-2-il)picolinamida en forma de un sólido de color blanco.
B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (3)
De forma análoga, reemplazando opcionalmente ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico en el Ejemplo 5, etapa 1, con otros ésteres carboxílicos aromáticos, y/o reemplazando opcionalmente 6-aminopicolinato de metilo en el Ejemplo 5, etapa 1, con otros aminoésteres aromáticos, y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 5, se prepararon otros compuestos de fórmula (3).
Ejemplo 6
55 Preparación de compuestos de Fórmula (4)
Preparación de un compuesto de Fórmula (4) en la que X2, X3, X4, X6, X7, y X8 son (CR4), X5 es N, R2 es hidrógeno, y R3 es Bromo
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A. Preparación de N-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-4-bromopicolinamida imagen27
5 Una solución de ácido 4-bromopiridina-2-carboxílico (3,76 g, 18,6 mmol), 3-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenilamina (3,0 g, 18,6 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (7,1 g, 18,7 mmol), y diisopropiletilamina (15 ml) en N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se agitó con acetonitrilo (40 ml) y agua (40 ml). El sólido obtenido de ese modo se aisló por filtración, se lavó con agua (20 ml), acetonitrilo (20 ml) y éter dietílico (40 ml), y se secó a presión
10 reducida para dar N-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-4-bromopicolinamida en forma de un polvo de color blanco (5,2 g, 15,0 mmol, 81 % de rendimiento).
B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (4)
15 De forma análoga, reemplazando opcionalmente ácido 4-bromopiridina-2-carboxílico con otros ácidos carboxílicos haloaromáticos, y/o reemplazando opcionalmente 3-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenilamina con otras 3-[1,3,4]oxadiazol-2-ilaminas aromáticas, y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 6, se prepararon otros compuestos de fórmula (4).
Ejemplo 7
20 Preparación de compuestos de Fórmula (5)
Preparación de un compuesto de Fórmula (5) en la que R1 es ciclopropilo, R2 es hidrógeno, X1, X2, y X5 son N, X3, X4, X6, y X8 son (CR4), X7 es C(CH3), y Z es cloro
25
A. Preparación de 4-cloro-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-metilpicolinamida imagen28
30 Una solución de ácido 4-cloro-5-metilpicolínico (159 mg, 0,924 mmol), 6-(4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-2ilamina (169 mg, 0,840 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (383 mg, 1,01 mmol), y N-metilmorfolina (11 µl, 1,01 mmol) en N,N-dimetilformamida se agitó a 65 °C durante 12 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se suspendió en acetonitrilo, y el sólido producido se aisló por filtración, se lavó con agua (80 ml), acetonitrilo (80 ml), éter dietílico (80 ml), y se secó al vacío para
35 proporcionar 4-cloro-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-metilpicolinamida en forma de un polvo de color blanco (140 mg, 47 % de rendimiento).
B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (5)
40 De forma análoga, reemplazando opcionalmente ácido 4-cloro-5-metilpicolínico con otros ácidos carboxílicos haloaromáticos de fórmula (4), y/o reemplazando opcionalmente 6-(4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-2ilamina con otros compuestos de fórmula (2), y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 7, se prepararon otros compuestos de fórmula (5).
45 Ejemplo 8
Preparación alternativa de compuestos de Fórmula (5)
Preparación de un compuesto de Fórmula (5) en la que R1 es ciclopropilo, R2 es hidrógeno, X1, X2, y X5 son N, X3, 50 X4, X6, X7, y X8 son (CR4), y Z es Cloro
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A. Preparación de 4-cloro-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)picolinamida imagen29
5 A una suspensión de 4-cloro-N-(6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)picolinamida (1,00 g, 3,43 mmol) en tolueno (0,20 M) se añadió una mezcla de N,N-dimetilformamida-N,N-dimetilacetamida (1,14 ml, 8,56 mmol), ciclopropilamina (873 µl, 13,7 mmol) y ácido acético (194 µl, 3,43 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. El producto de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se suspendió en acetonitrilo/éter dietílico (15 ml, proporción 1:1), se filtró, y el sólido se lavó con acetonitrilo/éter dietílico (2 x 10 ml).
10 El filtrado se concentró y el sólido obtenido de ese modo se purificó como anteriormente. Los sólidos combinados se secaron a presión reducida para proporcionar 842 mg (72 % de rendimiento) de 4-cloro-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4triazol-3-il)piridin-2-il)picolinamida en forma de un sólido de color blanco.
B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (5)
15 De forma análoga, reemplazando opcionalmente 4-cloro-N-(6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)picolinamida con otros compuestos de fórmula (3), y/o reemplazando opcionalmente ciclopropilamina con otras aminas de fórmula R1NH2, y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 8, se prepararon otros compuestos de fórmula (5).
20 Ejemplo 9
Preparación alternativa de compuestos de Fórmula (3)
Preparación de un compuesto de Fórmula (3) en la que X2 y X5 son N, X3, X4, X6, X7, y X8 son (CR4), y R3 es 225 ciclopropilpiridina
A. Preparación de 6-ciclopropil-N-(6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida imagen30
30 Etapa 1:
Una solución de sal de clorhidrato del ácido 6-ciclopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxílico (1,73 g, 6,25 mmol), éster 6aminopicolinato de metilo (1,05 g, 6,87 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,335 tetrametiluronio (HATU, 2,85 g, 7,50 mmol), y N-metilmorfolina (1,51 ml, 13,8 mmol) en N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se suspendió en acetonitrilo. El sólido obtenido de ese modo se aisló por filtración, se lavó con agua (80 ml), acetonitrilo (80 ml) y éter dietílico (80 ml) y se secó a presión reducida para proporcionar 6-(6-ciclopropil-3,4’-bipiridina-2’carboxamido)picolinato de metilo en forma de un polvo de color blanco, que se usó directamente en la siguiente
40 etapa.
Etapa 2:
El 6-(6-ciclopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamido)picolinato de metilo de la etapa previa se suspendió en etanol (20
45 ml), se añadió hidrato de hidrazina (700 µl, 14,4 mmol), y la reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y los sólidos resultantes se suspendieron en acetonitrilo y se recogieron por filtración. Los sólidos se lavaron con acetonitrilo (2 x 100 ml) y éter dietílico (2 x 100 ml), y se secaron a presión reducida para proporcionar 1,21 g (47 % de rendimiento) de 6-ciclopropil-N-(6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’carboxamida en forma de un sólido de color blanco.
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B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (3)
De forma análoga, reemplazando opcionalmente clorhidrato de ácido 6-ciclopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxílico en la Etapa 1 con otros ácidos carboxílicos equivalentes, y/o reemplazando opcionalmente éster 6-aminopicolinato de 5 metilo en la etapa 1 con otros aminoésteres, y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 9, se prepararon otros compuestos de fórmula (3).
Ejemplo 10
Preparación alternativa de compuestos de Fórmula (4) Preparación de un compuesto de Fórmula (4) en la que X2, X3, X4, X6, X7 y X8 son (CR4), X5 es N, R2 es hidrógeno, y R3 es 2-ciclopropilpiridina 15 A. Preparación de N-(3-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-6-ciclopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida imagen31
Una suspensión de N-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-4-bromopicolinamida (3,0 g, 8,7 mmol), 2-ciclopropil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (2,25 g, 9,2 mmol), dppf(Pd)Cl2 (320 mg, 5 % en moles), y carbonato potásico (2,4 g, 17 mmol) en tolueno desgasificado (10 ml), agua desgasificada (10 ml) e isopropanol desgasificado (10 ml) se calentó a 85 °C durante 4 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se suspendió y se sonicó en metanol (40 ml) antes de filtrarse y se lavó con metanol (10 ml). A continuación se suspendió el polvo de color gris y se sonicó en agua (40 ml) antes de filtrarse y se lavó con agua (10 ml), metanol (10 ml) y éter dietílico (10
25 ml) para dar (3-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenil)-amida del ácido 6-ciclopropil-[3,4’]-bipiridinil-2’-carboxílico (3,0 g, 90 %). 384,1 (M+1).
B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (4)
De forma análoga, reemplazando opcionalmente N-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-4-bromopicolinamida con otros haloderivados aromáticos equivalentes, y/o reemplazando opcionalmente 2-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaboxolan-2-il)piridina con otros complejos de boro, y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 10, se prepararon otros compuestos de fórmula (4).
35 Ejemplo 11
Preparación de compuestos de Fórmula (d)
Preparación de un compuesto de Fórmula (d) en la que R1 es ciclopropilo imagen32
Etapa 1:
45 A un matraz de fondo redondo de 200 ml se añadieron 4,08 g (136 mmol) de paraformaldehído y 20 ml de metanol. Después de enfriar la mezcla a 0-5 °C, se añadió en orden lo siguiente: 7,36 g (129 mmol) de ciclopropilamina, 10 ml de metanol, 6,20 g (65 mmol) de carbonato de amonio, 10 ml de metanol, 9,07 g (43,1 mmol) de dihidrato de glioxal trimérico y 25 ml de metanol. La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se retiraron por evaporación rotatoria, con especial cuidado de no calentar la mezcla ya que el producto es volátil. A continuación se destiló la mezcla a 15-20 torr y el producto destiló conjuntamente con otra impureza a 9095 °C. Esta mezcla se cromatografió sobre gel de sílice (1:1 de hexanos/acetato de etilo, y a continuación 7 % de metanol en cloruro de metileno) para proporcionar 1,76 g (25 % de rendimiento) de 1-ciclopropil-1H-imidazol en
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forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2:
5 Se disolvió ciclopropil-1H-imidazol (1,18 g, 10,9 mmol) en cloruro de metileno (0,1 M), se enfrió a 5 -10 °C, y se añadió 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (1,59 g, 5,57 mmol). La temperatura se mantuvo entre 5 -10 °C y la reacción se agitó durante 2 horas. El disolvente se retiró de la mezcla de reacción a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con 1 % -7 % de metanol en cloruro de metileno, 5 % de metanol/cloruro de metileno) para proporcionar 620 mg (37 % de rendimiento) de 5-bromo-1-ciclopropil-1H-imidazol.
10
B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (d)
De forma análoga, reemplazando ciclopropilamina con otras aminas de fórmula R1NH2, y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 11, se prepararon otros compuestos de fórmula (d). 15
Ejemplo 12
Preparación de imidazoles 4-alquil sustituidos 20 A. Preparación de 4-ciclopropil-1H-imidazol imagen33
Se condensó amoníaco (~75 ml) en un recipiente de presión que contenía acetato de formamidina (60 g, 0,58 mol) y
25 una barra de agitación a -78 °C. Se añadió gota a gota 2-bromo-1-ciclopropiletanona (10,2 g, 0,063 mol) y el recipiente de presión se cerró herméticamente y se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a -78 °C antes de abrirse cuidadosamente. El baño de refrigeración se retiró y se dejó que el amoníaco se evaporara. El residuo se disolvió en 100 ml de agua y 20 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico, y a continuación se añadió cloruro sódico sólido hasta que la solución se saturó.
30 Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 ml) y la fase orgánica se secó con sulfato sódico antes de evaporarse para producir 4-ciclopropil-1H-imidazol en forma de un aceite de color amarillo (70-80 % de pureza, 5,3 g, 78 % de rendimiento, M+1 = 109,1) que se usó sin purificación adicional. El procesamiento por HPLC en fase inversa (HCl al 0,1 % H2O, MeCN) del compuesto en bruto dio una muestra analíticamente pura (1,0 g). RMN 1H de la sal de HCl (DMSO) d 8,96 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 1,96 (m, 1H), 0,97 (m, 2H), 0,79 (m, 2H).
35
B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (d)
De forma análoga, reemplazando 2-bromo-1-ciclopropil-etanona con otras haloetanonas de fórmula RC(O)CH2X, en la que R es alquilo y X es halo, y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 12, se prepararon otros 4
40 alquilimidazoles.
Ejemplo 13
Preparación de compuestos de Fórmula (I) a través de la reacción de Suzuki 45
A. Preparación de un compuesto de Fórmula (I) en la que X2, X3, X4, X6, X7 y X8 son (CR4), X1 y X5 son N, R1 es ciclopropilo, R2 es hidrógeno, y R3 es piridin-3-ilo imagen34
Una suspensión de 4-bromo-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida (120 mg, 0,31 mmol), ácido 3piridina borónico (77 mg, 0,62 mmol), dppf(Pd)Cl2 (23 mg, 0,03 mmol), y carbonato potásico (86 mg, 0,62 mmol) en tolueno desgasificado (2 ml), agua desgasificada (1 ml) y etanol desgasificado (1 ml) se calentó a 100 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC en fase inversa, para dar N-(3-(4
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ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida en forma de un polvo de color blanco (58 mg, 0,15 mmol, 48 % de rendimiento). C22H18N6O. 383,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 9,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 1,09 (m, 2H), 0,94 (m, 2H).
B. De forma análoga, siguiendo los procedimientos que se han descrito en los Ejemplos 1-13 cuando sea apropiado, se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula (I): imagen35
10 N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C20H16N6O. 357,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,49 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (m, 2H), 8,11 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 3,81 (s, 3H). imagen36
N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-fenilisonicotinamida;
C21H17N5O. 356,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,76 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,1820 8,22 (m, 3H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46-7,62 (m, 5H), 3,79 (s, 3H). imagen37
5-metoxi-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C21H18N6O2. 387,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,88 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,81 (s, 3H). imagen38
5-acetamido-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C22H19N7O2. 414,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 2,4 35 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 5,4, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). imagen39
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4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-picolinamida;
C22H17N7O. 396,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,84 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,42 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,12 (dt, J = 7,2, 0,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H). imagen40
N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)picolinamida;
C20H23N7O. 378,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,80 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,30-8,32 (m, 2H), 8,02-8,09 (m, 1H), 7,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 2,4,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,44 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,23 (s, 3H). imagen41
15
N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-oxopiperazin-1-il)picolinamida;
C19H19N7O2. 378,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,81 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,33 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,27-8,32 (m, 2H), 20 8,15 (s a, 1H), 8,05-8,09 (m, 1H), 7,48-7,56 (m, 3H), 7,03 (dd, J = 2,8, 5,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,63 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,33-3,35 (m, 2H). imagen42
25 4-(3-aminopirrolidin-1-il)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
C19H21N7O. 364,1 (M+1). RMN 1H (CD3OD) d 8,59 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,30 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,23-8,25 (m, 1H), 7,60 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,4,6 Hz, 1H), 4,04-4,09 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (dd, J = 2, 7,2 Hz, 1H), 3,63-3,72 (m, 1H) 3,47
30 3,60 (m, 2H), 2,45-2,56 (m, 1H), 2,17-2,25 (m, 1H). imagen43
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-fenilpicolinamida;
C23H19N5O. 382,2 (M+1). RMN 1H (CD3OD) d 8,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,44 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,927,95 (m, 1H), 7,84 (dd, J = 2,5,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,45-7,53 (m, 3H), 3,64 (m, 1H), 1,14-1,19 (m, 2H), 0,95-1,00 (m, 2H).
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N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metoxi-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C23H20N6O2. 413,4 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,93 (s, 1H), 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 4,8, 2,8 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 1,09 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen45
10 6-amino-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C22H19N7O. 398,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,88 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J 15 = 8,0 Hz, 1H), 6,58 (d, 8,8 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 3,66 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen46
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(pirimidin-5-il)picolinamida;
20 C21H17N7O. 384,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 9,37 (s, 2H), 9,33 (s, 1H), 8,91 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,18 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,09 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen47
25 4-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
C21H18N8O. 399,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,91 (s, 1H), 8,85 (s, 2H), 8,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
30 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (s, 2H), 3,66 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen48
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N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-hidroxi-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C22H18N6O2. 399,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 12,18 (a, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,92 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,65 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,94 (m, 2H). imagen49
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)picolinamida;
C21H19N7O. 386,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,92 (s, 1H), 8,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,94 (m, 2H). imagen50
15
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxipirimidin-5-il)picolinamida;
C22H19N7O2. 414,8 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 9,19 (s, 2H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 20 (s, 1H), 8,51 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,05-8,12 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,643,68 (m, 1H), 1,06-1,11 (m, 2H), 0,92-0,97 (m, 2H). imagen51
25 6’-metil-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C21H18N6O. 371,5 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,73 (s, 1H), 9,09 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,26-8,34 (m, 3H), 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,50-7,61 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). imagen52
30
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluoro-5-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C23H19FN6O. 415,3 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,95 (s, 1H), 8,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58-8,64 (m, 3H), 8,43-8,49 35 (m, 2H), 8,05-8,10 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,65-3,70 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,061,12 (m, 2H), 0,92-0,97 (m, 2H).
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25-03-2015 imagen53
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)picolinamida;
C23H21N7O3. 444,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,92 (s, 1H), 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,38-8,40 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,62-3,70 (m, 1H), 1,05-1,11 (m, 2H), 0,90-0,96 (m, 2H). imagen54
10 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C25H22N6O. 423,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,68 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J 15 = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,02 (m, 8 H). imagen55
N2’-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’,6-dicarboxamida;
C23H19N7O2. 426,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 9,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,53 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,17 (m, 3H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m 2H), 0,95 (m, 2H). imagen56
25
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(trifluorometil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C23H17F3N6O. 451,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 9,31 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,64 30 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,56 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). RMN 19F (DMSO) d -66,4.
E10733116
25-03-2015 imagen57
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C23H20N6O. 397,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,46 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,56 (s, 3H),1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen58
10 N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C21H17N7O. 384,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,70 (s, 1H), 9,19 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,35-8,40 (m, 1H), 8,15 (dd, J = 2,5 Hz, 15 1H), 8,11 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,87-7,91 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 4,11-4,20 (m, 1H), 0,98-1,10 (m, 4H). imagen59
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
20 C24H19F3N6O2. 481,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,83 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,45 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (c, J = 9,0 Hz, 2H), 3,66 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). RMN 19F (DMSO) d -72,28 (t, J = 9,0 Hz, 3F).
25 imagen60
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
30 C23H20N6O x HCO2H. 397,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,16 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,94 (m, 2H).
E10733116
25-03-2015 imagen61
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C23H17F3N6O. 451,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 9,40-9,42 (m, 1H), 9,11-9,13 (m, 1H), 8,90 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,75-8,78 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58-8,62 (m, 2H), 8,21 (dd, J = 2,6 Hz, 1H), 8,05-8,10 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,63-3,68 (m, 1H), 1,05-1,10 (m, 2H), 0,94-0,98 (m, 2H). imagen62
10 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluoro-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C22H17FN6O. 400,4 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 9,02 (m, 1H), 8,88 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,51-8,54 (m, 1H), 8,36-8,41 (m, 1H), 8,14 (dd, J = 2,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 15 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,62-3,68 (m, 1H), 1,06-1,12 (m, 2H), 0,94-0,97 (m, 2H). imagen63
N2’-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’,5-dicarboxamida;
20 C23H19N7O2. 426,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 9,25 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,72 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58-8,63 (m, 2H), 8,37-8,39 (m, 1H), 8,18 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,068,10 (m, 1H), 7,74-7,76 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,65-3,70 (m, 1H), 1,08-1,12 (m, 2H), 0,93-0,97 (m, 2H).
25 imagen64
5-ciano-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
30 C23H17N7O. 407,4 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 9,40 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,16 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,95 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,57-8,61 (m, 2H), 8,18 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,05-8,09 (m, 1H), 7,70 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,65-3,69 (m, 1H), 1,05-1,11 (m, 2H), 0,94-0,98 (m, 2H).
E10733116
25-03-2015 imagen65
2-amino-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C22H19N7O. 398,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,93 (s, 1H), 8,79 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,76 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 6,03 (a, 2H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,94 (m, 2H). imagen66
10 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metoxi-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C23H20N6O2. 413,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,93 (s, 1H), 8,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 5,2, 2,0
15 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,2, 5,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen67
20 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)picolinamida;
C21H19N7O. 386,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,85 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
25 imagen68
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)picolinamida;
30 C24H19N7O. 422,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,85 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,12 (dt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
E10733116
25-03-2015 imagen69
[3-(4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-amida del ácido 6-cloro-[3,2’;5’,4"]terpiridina-2"-carboxílico.
C27H20ClN7O. 494,0 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 9,26 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,22 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58-8,62 (m, 2H), 8,55-8,56 (m, 1H), 8,52 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,65-3,69 (m, 1H), 1,06-1,11 (m, 2H), 0,94-0,98 (m, 2H). imagen70
10
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metoxi-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C23H24N6O2. 413,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,63 (s,
15 1H), 8,58-8,60 (m, 1H), 8,49-8,51 (m, 1H), 8,44 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 2,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,65-3,68 (m, 1H), 1,06-1,12 (m, 2H), 0,92-0,95 (m, 2H). imagen71
20 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)picolinamida;
C22H21N7O. 400,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,91 (s, 1H), 8,76 (d, J = 5,2, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,18 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 25 1H), 7,33 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen72
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C23H20N6O. 397,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 8,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,07 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
E10733116
25-03-2015 imagen73
N5-terc-butil-N2’-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’,5-dicarboxamida;
C27H27N7O2 x HCO2H. 482,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 9,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58-8,62 (m, 3H), 8,22 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 2,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,64-3,70 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,06-1,11 (m, 2H), 0,92-0,97 (m, 2H). imagen74
10
5-cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C22H17ClN6O. 417,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,85 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,60 15 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,65-3,68 (m, 1H), 1,06-1,12 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H). imagen75
20 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-(metilsulfonil)fenil)picolinamida;
C24H21N5O3S. 460,0 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 8,89 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,11-8,16 (m, 1H), 8,08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,64-3,70 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 1,06-1,12 (m, 2H), 0,92-0,97 (m, 2H).
25 imagen76
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(metilsulfonil)-fenil)picolinamida;
30 C24H21N5O3S. 460,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 8,82 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,55-8,57 (m, 1H), 8,13-8,17 (m, 2H), 8,04-8,08 (m, 1H), 7,74-7,88 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 3,63-3,67 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,06-1,09 (m, 2H), 0,92-0,96 (m, 2H).
E10733116
25-03-2015 imagen77
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)picolinamida;
C24H21N5O3S. 460,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 13 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,05-8,14 (m, 4H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,64-3,69 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 1,06-1,12 (m, 2H), 0,92-0,97 (m, 2H). imagen78
10 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(piridin-3-il)quinolina-2-carboxamida;
C26H20N6O. 433,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,04 (s, 1H), 8,84 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 1, 5 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,00 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8 Hz,
15 1H), 7,79 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 6, 8 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,65-3,70 (m, 1H), 1,06-1,12 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H). imagen79
20 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(quinolin-3-il)picolinamida;
C26H20N6O. 423,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 9,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,28 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,87 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,68 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
25 imagen80
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(isoquinolin-4-il)picolinamida;
30 C26H20N6O. 433,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,03 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,59 (m, 2H), 8,30 (m, 2H), 8,09 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
E10733116
25-03-2015 imagen81
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)picolinamida;
C22H21N7O. 400,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,87 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,18 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,07 (m, 2H), 0,94 (m, 2H). imagen82
10 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(dimetilamino)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C24H23N7O. 426,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,89 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,07 (m, 2H), 8,96 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,8 15 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,12 (s, 6H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen83
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)picolinamida;
C24H19N7O. 422,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,91 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,0, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,52 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 6,59 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H). 3,67 (m, 1H), 1,09 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen84
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluoro-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C22H17FN6O. 422,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,63 30 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,96 (m, 2H). RMN 19F (DMSO) d -68,2 (d, J = 8,0 Hz, 1F).
E10733116
25-03-2015 imagen85
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-ciclopropilsulfamoil)-fenil)picolinamida;
C26H24N6O3S. 500,6 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,05-8,12 (m, 3H), 7,98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,63-3,68 (m, 1H), 2,12-2,20 (m, 1H), 1,06-1,10 (m, 2H), 0,93-0,97 (m, 2H), 0,50-0,54 (m, 2H), 0,40-0,44 (m, 2H). imagen86
10 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-sulfamoilfenil)picolinamida;
C23H20N6O3S. 461,0 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,87 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,09 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8 15 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (s, 2H), 3,63-3,68 (m, 1H), 1,06-1,12 (m, 2H), 0,92-0,97 (m, 2H). imagen87
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-(4-(N-metilsulfamoil)-fenil)picolinamida;
C24H22N6O3S. 475,0 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,09 (dt, J = 2,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (c, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,64-3,69 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,06-1,12 (m, 2H), 0,92-0,97 (m, 2H). imagen88
25
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-isopropilsulfamoil)-fenil)picolinamida;
C24H22N6O3S. 503,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,87 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,48 30 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,06-8,10 (m, 2H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,65-3,68 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 0,94-1,10 (m, 10H).
E10733116
25-03-2015 imagen89
5-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C24H21N7O. 424,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,67 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,49 (d, J = Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,20 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,07-8,11 (m, 2H), 7,88 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,08-4,12 (m, 1H), 2,18-2,24 (m, 1H), 0,98-1,10 (m, 8H). imagen90
10 N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(metilsulfonil)-fenil)picolinamida;
C23H20N6O3S. 461,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,70 (s, 1H), 8,90 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,54 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,09-8,17 (m, 4H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,09-4,13 (m, 1H), 3,30 15 (s, 3H), 0,98-1,08 (m, 2H). imagen91
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(etilsulfonil)fenil)picolinamida;
C25H23N5O3S. 474,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 13 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,04-8,10 (m, 3H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,64-3,68 (m, 1H), 3,38 (c, J = 7 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,06-1,10 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H). imagen92
25
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(isopropilsulfonil)fenil)picolinamida;
C26H25N5O3S. 488,0 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 12 Hz, 2H), 8,50 (s,
30 1H),8,20(d,J=8Hz,2H),8,12(d,J=5Hz,1H),8,08(d,J=8Hz,1H),8,03(d,J=8Hz,2H),7,70(d,J=8Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,65-3,69 (m, 1H), 3,52 (sept, J = 7 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,04-1,10 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H).
E10733116
25-03-2015 imagen93
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-metil-2-fenil-1H-imidazol-5-il)picolinamida;
C27H23N7O. 462,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen94
10 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6’-(trifluorometil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C23H17F3N6O. 451,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,72 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,76 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,52 (s, 1 H), 8,46 (dt, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,99-8,15 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8 Hz, 15 1H), 7,56-7,76 (m, 2H), 3,64-3,68 (m, 1H), 1,05-1,09 (m, 2H) 0,94-0,98 (m, 2H). imagen95
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(quinolin-3-il)-6*-(trifluorometil)picolinamida;
C27H19F3N6O. 501,0 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,75 (s, 1H), 9,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,15 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,74 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 8, 15 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,86-7,92 (m, 1H), 7,70-7,76 (m, 2H), 7,59 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,63-3,68 (m, 1H), 1,07-1,12 (m, 2H) 0,94-0,98 (m, 2H). imagen96
25
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida;
C24H19N7O. 422,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,70 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 4,4
30 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
E10733116
25-03-2015 imagen97
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-ciclopropilfenil)picolinamida;
C26H23N5O. 422,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,92 (s, 1H), 8,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,66 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 0,76 (m, 2H). imagen98
10
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(furo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida;
C24H18N6O2. 423,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,01 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,87 (m, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 15 8,57 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,71 (m, 1H), 1,11 (m, 2H), 0,99 (m, 2H). imagen99
20 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida;
C24H20N8O. 437,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,60 (m, 5H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 1,09 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
25 imagen100
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(6-ciclopropilpiridin-3-il)pirimidina-4-carboxamida;
30 C24H21N7O. 424,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,10 (s, 1H), 9,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,05 (m, 6H), 0,96 (m, 2H).
E10733116
25-03-2015 imagen101
6-ciclopropoxi-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C25H22N6O2. 439,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,93 (s, 1H), 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,43 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 0,74 (m, 2H). imagen102
10
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil)picolinamida;
C26H23N7O2 x HCl. 466,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,03 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,77 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H),
15 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,8, 2H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,0, 1H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (a, 1H), 3,93 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,45 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,06 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen103
20 N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)picolinamida;
C23H21N7O3S. 476,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,74 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,12-8,19 (m, 4H), 7,90-7,97 (m, 3H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,14-4,18 (m, 1H), 2,46 (s, 25 3H), 1,04-1,12 (m, 4H). imagen104
N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(quinolin-3-il)picolinamida;
C25H19N7O. 434,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,73 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,92 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,85-7,91 (m, 2H), 7,72 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,09-4,13 (m, 1H), 0,97-1,11 (m, 4H).
E10733116
25-03-2015 imagen105
N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(quinolin-3-il)benzamida;
C26H20N6O. 433,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 9,38 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,02-8,10 (m, 4H), 7,77-7,83 (m, 2H), 7,74 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,24-4,28 (m, 1H), 0,92-1,02 (m, 4H). imagen106
10 N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(6-ciclopropilpiridin-3-il)benzamida;
C25H22N6O. 423,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,87 (s, 1H), 8,82 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (t, J 15 = 8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,22-4,27 (m, 1H), 2,14-2,19 (m, 1H), 0,91-1,02 (m, 8H). imagen107
N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(piridin-3-il)benzamida;
20 C22H18N6O. 383,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,90 (s, 1H), 9,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 1, 4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,21 (dt, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 4,25 (dddd, J = 4, 8, 12, 16 Hz, 1H), 0,90-1,02 (m, 4H).
25 imagen108
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-ciclopropilpirazin-2-il)picolinamida;
30 C24H21N7O. 422,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,95 (s, 1H), 9,31 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,386 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,10 (m, 6H), 0,95 (m, 2H).
E10733116
25-03-2015 imagen109
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-fluorofenil)-6-etil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C24H21FN6O. 429,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,02 (s, 1H), 9,00 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,22-8,28 (m, 2H), 8,14-8,19 (m, 1H), 8,08 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 9 Hz, 2H), 3,40-3,45 (m, 1H), 2,84 (c, J = 8 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,81-0,93 (m, 4H). imagen110
10 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C25H21FN6O. 441,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,63 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,25-8,30 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 7,24-7,50 (m, 3H), 3,4315 3,47 (m, 1H), 2,18-2,24 (m, 1H), 1,00-1,07 (m, 4H), 0,82-0,93 (m, 4H). imagen111
5-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C25H22N6O. 423,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,84 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 8,08 (m, 2H), 7,90 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,06 (m, 4H), 0,96 (m, 4H). imagen112
25
6-ciclopropil-N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-4-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C24H21N7O. 424,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,31 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 30 5 Hz, 1H), 8,66 (t, J = 2 Hz, 2H), 8,45 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 2, 6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,98-4,02 (m, 1H), 2,07-2,21 (m, 1H), 0,93-1,05 (m, 8H).
E10733116
25-03-2015 imagen113
N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-4-il)-4-(quinolin-3-il)picolinamida;
C25H19N7O. 434,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,36 (s, 1H), 9,44 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 13 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,67 (s, 2H), 8,31 (dd, J = 2,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 2, 6 Hz, 1H), 7,84-7,89 (m, 1H), 7,72 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,97-4,04 (m, 1H), 0,93-1,04 (m, 4H). imagen114
10
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C22H17FN6O. 401,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,63 (s, 1H), 9,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,71-8,74 15 (m, 2H), 8,50 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,32-8,36 (m, 1H), 8,25-8,29 (m, 1H), 8,14 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 3,43-3,47 (m, 1H), 0,82-0,93 (m, 4H). imagen115
20 N-(4-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’,-bipiridina-2’-carboxamida;
C21H17N7O. 384,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,64 (s, 1H), 9,13 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,71-8,74 (m, 1H), 8,59 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,33-8,37 (m, 1H), 8,17 (dd, J = 2,5 Hz, 1H), 7,83 (dd, J =1, 5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 3,73-3,77 (m, 1H), 1,04-1,21 (m, 4H).
25 imagen116
6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
30 C25H21FN6O. 441,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,17 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,42-8,47 (m, 2H), 8,19 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,47-7,53 (m, 2H), 3,67-3,73 (m, 1H), 2,17-2,23 (m, 1H), 0,95-1,06 (m, 8H).
E10733116
25-03-2015 imagen117
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C22H17FN6O. 401,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,20 (s, 1H), 9,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 2,5 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,11-8,15 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,69-3,72 (m, 1H), 1,08-1,13 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H). imagen118
10 6-ciclopropil-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C24H23N7O. 426,3 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,70 (s, 1H), 8,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,85 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,07-8,15 (m, 2H), 7,91 (d, J = 7 Hz, 15 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,53 (sept, J = 6 Hz, 1H), 2,18-2,24 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6 Hz, 6H) 0,98-1,06 (m, 4H). imagen119
(S)-6-ciclopropil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C24H20F3N7O x HCl. 480,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,10 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,40 (s a, 1H), 8,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,08-8,14 (m, 2H), 7,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,06 (p ap, J = 7 Hz, 1H), 6,00 (s a, 1H), 2,30-2,34 (m, 1H), 1,85 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,08-1,15 (m, 4H). imagen120
5-(2,5-difluorofenil)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)nicotinamida. imagen121
E10733116
25-03-2015
N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)benzamida;
C25H24N6O2 x HCl. 441,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,18 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (m, 3H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 1,65 (s, 6H), 1,05 (m, 4H). imagen122
6-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5’-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C25H23N7O. 438,6 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,62 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,074,11 (m, 1H), 2,39 (s, 3H) 2,18-2,22 (m, 1H), 0,98-1,07 (m, 8H). imagen123
15
N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida;
C25H21FN6O. 441,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,29 (d, J = 9 Hz, 20 1H), 8,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,98-8,00 (m, 1H), 7,88-7,94 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,18-4,22 (m, 1H), 2,17-2,20 (m, 1H), 0,91-1,07 (m, 8H). imagen124
25 N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)quinolina-2-carboxamida;
C28H23N7O. 474,4 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,83 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,62 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,10 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,91-7,97 (m, 3H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,07-4,10 (m, 1H), 2,21-2,24 (m, 1H), 1,01-1,10 (m, 8H).
30 imagen125
E10733116
25-03-2015
6-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-6’-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C25H23N7O. 438,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,65 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,964,00 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,18-2,22 (m, 1H), 1,00-1,11 (m, 8H). imagen126
N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-7,8-dimetilquinolina-2-carboxamida;
C30H27N7O. 502,3 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,83 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,088,14 (m, 2H), 7,90-7,95 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,09-4,14 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,11-2,15 (m, 1H), 1,03-1,15 (m, 8H). imagen127
15
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-7,8-dimetilquinolina-2-carboxamida;
C30H27N7O. 502,3 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,83 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,0820 8,14 (m, 2H), 7,90-7,95 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,09-4,14 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,11-2,15 (m, 1H), 1,03-1,15 (m, 8H). imagen128
25 3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-fluorobenzamida;
C23H20FN7O. 430,2 (M+1). RMN 1H (MeOH) d 9,62 (s, 1H), 9,52 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,15 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,90-8,01 (m, 3H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,42-4,45 (m, 1H), 2,04-2,09 (m, 1H), 1,23-1,27 (m, 2H), 1,14-1,19 (m, 4H) 0,91-0,95 (m, 2H).
30 imagen129
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,5-naftiridin-3-il)picolinamida; 35 C25H19N7O. 434,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,14 (s, 1H), 9,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,69 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,59 (d, J =
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8,0 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,84 (m, 1 H), 1,15 (m, 4H). imagen130
5 N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(1,5-naftiridin-3-il)benzamida;
C25H19N7O. 434,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,01 (s, 1H), 9,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,09 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,54 (m, 2H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 10 7,77 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 1,00 (m, 4H). imagen131
6-ciclopropil-N-(4-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C24H21N7O. 424,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,65 (s, 1H), 8,97-9,02 (m, 1H), 8,91-8,95 (m, 1H), 8,83 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,18-8,22 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,77-7,81 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,73-3,76 (m, 1H), 2,17-2,21 (m, 1H), 1,00-1,19 (m, 8H). imagen132
20
6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-fluorofenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C25H21FN6O. 441,3 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,01 (s, 1H), 8,92 (d, J = Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 25 8,42 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 2, 6 Hz, 1H), 8,13-8,19 (m, 2H), 8,05 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 7,44-7,50 (m, 2H), 3,40-3,44 (m, 1H), 2,17-2,23 (m, 1H), 0,81-1,06 (m, 8H). imagen133
30 6-terc-butil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C26H26N6O. 439,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 9,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
35 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6’-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; imagen134
C26H24N6O. 437,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,69 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,65-3,69 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,19-2,22 (m, 1H), 0,94-1,10 (m, 8H). imagen135
10 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5’-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C26H24N6O. 437,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,89 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 15 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,63-3,67 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,18-2,22 (m, 1H), 0,91-1,08 (m, 8H). imagen136
6’-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2,3’-bipiridina-6-carboxamida;
C24H21N7O. 424,3 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,83 (s, 1H), 9,23 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,44 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,33 (t, J = 5 Hz, 2H), 8,18-8,24 (m, 2H), 8,13 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,10-4,14 (m, 1H), 2,19-2,23 (m, 1H), 0,99-1,11 (m, 8H). imagen137
25
6’-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,3’-bipiridina-5-carboxamida;
C24H21N7O x HCOOH. 424,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,05 (s, 1H), 9,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 2 Hz, 1H), 30 8,66 (s, 1H), 8,60 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,19 (s a, 1H), 8,12 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,20-4,24 (m, 1H), 2,17-2,21 (m, 1H), 0,90-1,03 (m, 8H). imagen138
6’-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2,3’-bipiridina-4-carboxamida;
C24H21N7O. 424,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,10 (s, 1H), 9,18 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 1, 5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,19-4,24 (m, 1H), 2,15-2,21 (m, 1H), 0,90-1,04 (m, 8H). imagen139
10 N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzamida;
C25H20F2N6O. 459,3 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,84-7,90 (m, 2H), 7,63 (t, J = 10 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,16-4,20 (m, 15 1H), 2,15-2,19 (m, 1H), 0,93-1,01 (m, 8H). imagen140
6’-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3’-bipiridina-4-carboxamida;
C25H22N6O. 423,3 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,72 (s, 1H), 9,18 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,38 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 1,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,62-3,66 (m, 1H), 2,16-2,21 (m, 1H), 0,93-1,01 (m, 8H). imagen141
25
6’-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3’-bipiridina-6-carboxamida;
C25H22N6O. 423,3 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,72 (s, 1H), 9,42 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 2, 8 Hz, 30 1H), 8,52 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 8,11-8,18 (m, 2H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,64-3,68 (m, 1H), 2,18-2,22 (m, 1H), 0,93-1,08 (m, 8H). imagen142
4-cloro-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida;
C25H20ClFN6O. 475,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,01 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,76-7,85 (m, 4H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,14-4,18 (m, 1H), 2,15-2,19 (m, 1H), 0,92-1,02 (m, 8H). imagen143
10
4-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
C22H19N7OS. 430,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,02 (s, 1H), 8,92 (d, J = 4,8, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (d, 15 J = 1,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 1,33 (m, 2H), 1,15 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
C. De forma análoga, siguiendo los procedimientos que se han descrito en los Ejemplos 1-13 cuando sea apropiado,
otros compuestos de Fórmula (I) se prepararon. 20
Ejemplo 14
Preparación de compuestos de Fórmula (I) a través de N-arilación de haloarenos
25 A. Preparación de un compuesto de Fórmula (I) en la que X2, X3, X4, X6. X7 y X8 son (CR4), X1 y X5 son N, R1 es ciclopropilo, R2 es hidrógeno, y R3 es 4-imidazol-1-ilo:
A. Preparación de N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-imidazol-1-il)picolinamida imagen144
Una suspensión de 4-bromo-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida (35 mg, 0,091 mmol), imidazol (8 mg, 0,117 mmol), óxido cúprico (1 mg, 0,007 mmol), 4,7-dimetoxi-1,10-fenantrolina (3 mg, 0,012 mmol (o se puede usar 8-hidroxiquinolina como ligando con resultados comparables), carbonato de cesio (41 mg, 0,126 mmol) y
35 PEG-3350 (20 mg) en butironitrilo (1 ml) se calentó a 120 °C durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC en fase inversa para dar N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4(1H-imidazol-1-il)picolinamida en forma de un polvo de color blanco (14 mg, 0,377 mmol, 41 % de rendimiento). C20H17N7O 372,3 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,83 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (s,
40 1H), 3,66 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
B. De forma análoga, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, reemplazando opcionalmente 4-bromo-N-(3-(4ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida con otros compuestos de fórmula (5), y reemplazando opcionalmente imidazol con otras aminas, se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I: imagen145
5
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)picolinamida;
C19H16N8O. 373,6 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,02 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,65 (m, 2H), 8,59 10 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen146
15 4-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
C24H19N7O 422,0 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,03 (s, 1H), 8,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
20 imagen147
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
25 C26H21N7O. 448,6 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,09 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen148
30
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
C21H19N7O. 386,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,18 35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,07 (m, 2H), 0,94 (m, 2H). imagen149
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
C21H19N7O. 386,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H). 3,66 (m, 1H), 2,19 (s, 3H),1,08 (m, 2H), 0,94 (m, 2H). imagen150
10 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
C22H21N7O, 400,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 15 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,07 (m, 2H), 0,94 (m, 2H). imagen151
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
C21H16F3N7O. 440,4 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,89 (m, 3H), 8,63 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 8,15 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). RMN 19F (DMSO) d -61,55. imagen152
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)picolinamida;
C23H18N8O 423,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,03 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,97 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58
30 (m, 2H), 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,09 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen153
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)picolinamida;
C23H18N8O. 423,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,00 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,09 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen154
10
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)picolinamida;
C23H18N8O. 423,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,04 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,99 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,63
15 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 5,6, 0,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen155
20 4-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
C23H18N8O 423,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,07 (s, 1H), 9,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 9,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz,
25 1H), 7,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen156
30 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida;
C24H23N7O. 426,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,93 (s, 1H), 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,70 (a, 2H), 2,51 (a, 2H), 1,76 (a, 4H), 1,05 (m, 2H), 0,90 (m, 2H).
35 N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; imagen157
C25H20N8O x HCl. 449,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,73 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,92 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,90 (s a, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,42 (s a, 1H), 8,20 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 3H), 7,47 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,91 (s a, 1H), 4,11-4,14 (m, 1H), 1,01-1,14 (m, 4H). imagen158
10 4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
C20H16ClN7O. 406,0 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, 15 J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen159
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
C23H21N7O. 412,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,93 (s, 1H), 8,79 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,85 (m, 1), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,94 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 0,73 (m, 2H). imagen160
25
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-etil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
C22H21N7O. 400,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,93 (s, 1H), 8,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (m, 2H), 8,38 30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,56 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,07 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen161
N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
C20H18N8O. 387,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,66 (s, 1H), 8,81 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 4,07-4,11 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 0,91-1,06 (m, 4H). imagen162
N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
C21H20N8O. 401,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,68 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 4,08-4,13 (m, 1H), 2,25 (s, 3H) 2,14 (s, 3H), 0,96-1,08 (m, 4H). imagen163
15
N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
C22H22N8O. 415,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,69 (s, 1H), 9,00 (s a, 1H), 8,87 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,53 20 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,09-8,15 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,08-4,13 (m, 1H), 2,90 (sept, J = 7 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6 Hz, 6H), 0,98-1,06 (m, 4H). imagen164
25 4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)picolinamida;
C22H20FN8O. 413,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,67 (s, 1H), 8,80 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,01-8,04 (m, 1H), 7,87-7,91 (m, 2H), 4,08-4,11 (m, 1H), 1,83-1,89 (m, 1H), 0,94-1,06 (m, 4H), 0,73-0,85 (m, 4H).
30 imagen165
4-(4-ciclopropil-2-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
35 C24H23N7O x HCl. 426,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,12 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,10 (m, 6H), 0,86 (m, 2H). imagen166
4-(4-ciclopropil-2-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)picolinamida;
C23H22N8O x HCl. 427,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,76 (s, 1H), 9,04 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,05 (m, 6H), 0,89 (m, 2H). imagen167
10 N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida;
C23H22N8O x HCl. 427,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,76 (a, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,06 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,92 (a, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (a, 1H), 8,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (a, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,67 (m, 4H), 15 1,83 (m, 4H), 1,10 (m, 4H). imagen168
N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
C20H15F3N8O x HCl. 441,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,73 (s, 1H), 8,92 (m, 4H), 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 1,05 (m, 4H). RMN 19F (DMSO) d -61,59 (s, 3F). imagen169
3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida;
C23H21N7O. 412,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,86 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,15 30 (s, 1H), 8,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,00 (m, 4H), 0,82 (m, 2H), 0,79 (m, 2H). imagen170
N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)benzamida;
C23H23N7O. 414,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,91 (s, 1H), 8,90 (a, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,27 (m, 2H), 8,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 2,94 (sept, 6,8 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,95 (m, 4H). imagen171
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-110 il)picolinamida;
C24H21F3N8O. 495,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,58 (a, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,07 (a, 2H), 2,80 (a, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,94
15 (m, 2H). RMN 19F (DMSO) d -71,5 (a, 3F). imagen172
N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-120 il)picolinamida;
C23H21F3N9O x HCl. 495,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,78 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (m, 2H), 5,65 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 1,08 (m, 4H). RMN 19F (DMSO) d -69,2 (a, 3F).
25 imagen173
3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-metilbenzamida;
30 C24H23N7O. 426,3 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,12 (s, 1H), 9,11 (s a, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,54-7,58 (m, 1H), 4,23-4,27 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,00-2,07 (m, 1H), 0,85-1,04 (m, 8H). imagen174
35 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-metilbenzamida;
C24H23N7O. 426,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 40 1H), 4,25-4,29 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,84-1,88 (m, 1H), 0,82-1,00 (m, 6H), 0,70-0,73 (m, 2H). imagen175
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(perfluoroetil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
C22H16F5N7O x HCl. 490,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,03 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,92 (m, 3H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 1,13 (m, 2H), 1,01 (m, 2H). RMN 19F (DMSO) d -83,3 (s, 3H), -111,7 (s, 2H). imagen176
10 N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(perfluoroetil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
C21H15F5N8O x HCl. 491,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,71 (s, 1H), 8,94 (m, 3H), 8,77 (s, 1 H), 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,39 (d, 8,0 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,13 (m, 15 1H), 1,02 (m, 4H). RMN 19F (DMSO) d -83,3 (s, 3H), -111,7 (s, 2H). imagen177
3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-metilbenzamida
C24H23N7O x HCO2H. 426,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,79 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,98-8,06 (m, 3H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,34 (s a, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,20-4,24 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,83-1,89 (m, 1H), 0,84-0,99 (m, 6H), 0,73-0,76 (m, 2H). imagen178
4-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)picolinamida;
C21H19N9O x HCl. 414,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,70 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,88 (m, 2H), 8,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 30 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,05 (m, 6H), 0,94 (m, 2H). imagen179
4-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
C22H20N8O x HCl. 413,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,01 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,02 (m, 8H). imagen180
10 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
C22H18F3N7O2 x HCl. 470,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,09 (m, 1H), 9,42 (m, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (m, 3H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,18 (c, J = 15 7,2 Hz, 1H), 3,80 (m, 1H), 1,01 (m, 4H). RMN 19F (DMSO) d -76,48 (d, J = 7,2 Hz, 3F). imagen181
N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
C21H17F3N8O2 x HCl. 471,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,72 (s, 1H), 8,89 (m, 3H), 8,55 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 1,06 (m, 4H). RMN19F (DMSO) d-76,41 (d, J = 7,2 Hz, 3F). imagen182
N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-imidazol-1-il)benzamida;
C22H18F3N7O2. 470,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,91 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 30 8,23 (s, 1H), 8,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,94 (m, 2H). RMN 19F (DMSO) d -76,44 (d, J = 7,2 Hz, 3F). imagen183
3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-metilbenzamida;
C24H23N7O. 426,3 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,81 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,20 (s a, 1H), 8,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,68-7,72 (m, 2H), 7,60 (s a, 1H), 4,21-4,27 (m, 1H), 2,46 (s, 3H) 1,83-1,86 (m, 1H), 0,89-0,98 (m, 8H). imagen184
N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)benzamida;
C22H21N7O x HCl. 400,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,11 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,24 (m, 2H), 8,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (m, 3H), 4,37 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,01 (m, 4H). imagen185
15 N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)benzamida;
C24H23N7O x HCl. 426,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,11 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (m, 3H), 4,39 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,01 (m, 20 4H). imagen186
ácido 1-(3-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico;
C22H19N7O3 x HCl. 430,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,05 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,03 (m, 4H). imagen187
30
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)quinolina-2-carboxamida;
C26H22N8O. 463,3 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,85 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (t, J = 8 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,14 (t, J 35 = 8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02-8,08 (m, 2H), 7,85-7,92 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 4,10-4,14 (m, 1H), 1,93-1,97 (m, 1H), 1,05-1,12 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 4H). imagen188
4-cloro-3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida;
C23H20ClN7O. 446,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,92 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,038,07 (m, 3H), 7,92 (s a, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,34 (s a, 1H), 4,18-4,21 (m, 1H), 1,871,90 (m, 1H), 0,72-1,00 (m, 8H). imagen189
10 3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-metoxibenzamida;
C24H23N7O2. 442,3 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,71 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,00-8,11 (m, 4H), 7,78 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,40 (s a, 1H), 4,20-4,23 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,86-1,89 (m, 1H), 0,7015 1,00 (m, 8H). imagen190
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)picolinamida;
20 C23H23N7O. 414,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,93 (s, 1H), 8,79 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1 H), 8,60 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,84 (sept, J = 7,2 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
25 imagen191
N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5c]piridin-1-il)picolinamida;
C24H22F3N9O x HCl. 510,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,69 (s, 1H), 8,90 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,36 (m, 3H), 8,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 5,2, 2,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (c, J = 8,4 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 1,04 (m, 2H), 0,99 (m, 2H). RMN 19F (DMSO) d -70,54 (d, J = 8,8 Hz, 3F). imagen192
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1il)picolinamida;
C25H23F3N8O x HCl. 509,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 5,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,29 (c, J = 8,8 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,98 (m, 2H). RMN 19F (DMSO) d -70,55 (d, J = 8,8 Hz, 3F). imagen193
10 3-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida;
C22H20N8O. 413,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (m, 3H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,00 (m, 6H), 0,82 15 (m, 2H).
C. De forma análoga, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, reemplazando opcionalmente 4-bromo-N-(3-(4ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida con otros compuestos de fórmula (5), y reemplazando opcionalmente imidazol con otras aminas, se prepararon otros compuestos de Fórmula I.
20
Ejemplo 15
Preparación de compuestos de Fórmula (I) a través de la formación de triazol a partir de una acril hidrazida
25 A. Preparación de un compuesto de Fórmula (I) en la que X2, X3, X4, X6, X7 y X8 son C(R4), X1 y X5 son N, R1 es 2metoxi-1-metiletilo, R2 es hidrógeno, y R3 es 2-ciclopropilpiridin3-ilo
A. Preparación de (S)-6-ciclopropil-N-(6-(4-(1-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’
carboxamida 30 imagen194
A una suspensión de 6-ciclopropil-N-(6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida, y un compuesto de fórmula (3) (75 mg, 0,20 mmol) en tolueno (0,20 M) se añadieron N,N-dimetilformamida/N,N-dimetilacetamida (67 35 µl, 0,50 mmol), (S)-2-metoxi-1-metil-etilamina (72 mg µl, 0,80 mmol) y ácido acético (11 µl, 0,20 mmol). La reacción se calentó a 150 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se suspendió en acetonitrilo/éter dietílico (15 ml, proporción 1:1), se filtró y se lavó con acetonitrilo/éter dietílico (2 x 10 ml). El sólido obtenido de ese modo se secó a presión reducida para proporcionar 57 mg (63 % de rendimiento) de (S)-6-ciclopropil-N-(6-(4-(1-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’
40 bipiridina-2’-carboxamida en forma de un sólido de color blanco. C25H25N7O2. 456,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,71 (s, 1H), 8,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,84 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,08-8,12 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,65-5,71 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 5, 10 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,18-2,25 (m, 1H), 1,51 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,98-1,06 (m, 4H).
45
B. Preparación de otros compuestos de Fórmula (I) a través de la formación de triazol a partir de una acil hidrazida
De forma análoga, reemplazando opcionalmente 6-ciclopropil-N-(6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’carboxamida con otros compuestos de fórmula (3) y reemplazando opcionalmente (S)-2-metoxi-1-metil-etilamina con 50 otras alquilaminas, y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 15, se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula (I). imagen195
(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
C25H27N7O x HCl. 442,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,79 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 5,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,74 (m, 2H), 0,55 (m, 2H). imagen196
6-ciclopropil-N-(3-(4-(2-fenilciclopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C31H26N6O. 499,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,70 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,78 (s,
15 1H), 8,41 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 3,86 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,01 (m, 4H).
C. Preparación de otros compuestos de Fórmula (I) a través de la formación de triazol a partir de una acil hidrazida
20 De forma análoga, reemplazando opcionalmente 6-ciclopropil-N-(6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’carboxamida con otros compuestos de fórmula (3) y reemplazando opcionalmente (S)-2-metoxi-1-metil-etilamina con otras alquilaminas, y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 15, se prepararon otros compuestos de Fórmula (I).
25 Ejemplo 16
Preparación de compuestos de Fórmula (I) a través de la formación de triazol a partir de oxadiazoles
A. Preparación de un compuesto de Fórmula (I) en la que X2, X3, X4, X6, X7 y X8 son C(R4), X1 y X5 son N, R1 es 230 hidroxi-1-metiletilo, R2 es hidrógeno, y R3 es piridin-3-ilo
A. Preparación de (R)-N-(3-(4-(1-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida imagen197
Una suspensión de N-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida (210 mg, 0,61 mmol), (R)-2-amino1-propanol (0,3 ml), y ácido trifluoroacético (0,05 ml) en n-butanol se calentó en un microondas a 150 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC en fase inversa para dar (R)-N-(3
(4-(1-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida en forma de un polvo de color blanco (55 mg, 0,138 mmol, 23 % de rendimiento). C22H20N6O2. 401,5 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 9,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,73 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 4,0, 1,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,11 (m, 2H),
5 7,59 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,14 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
B. De forma análoga, reemplazando opcionalmente N-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida con otros compuestos de fórmula (4), y reemplazando opcionalmente (R)-2-amino-1-propanol con otras aminas de fórmula R1NH2, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16A, se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula
10 (I): imagen198
N-(3-(4-(3-amino-3-oxopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C22H19N7O2. 414,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,87 (m, 1H), 8,73 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,48 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,34 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H). imagen199
N-(3-(4-(2-acetamidoetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C23H21N7O2. 428,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,72 25 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,67 (s, 3H). imagen200
30 (S)-N-(3-(4-(1-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C22H20N6O2. 401,5 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 9,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,73 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 4,0, 1,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,14 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
35 N-(3-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; imagen201
C24H22N6O2. 427,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,02 (s, 1H), 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,00 (m, 4H). imagen202
10 (R)-N-(3-(4-(2-hidroxipropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2’-carboxamida;
C22H20N6O2. 401,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,60 (m, 2H),
15 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 (a, 1H), 4,10 (dd, J = 13,6, 4,0 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,86 (a, 1H), 1,01 (d, J = 6,0 Hz, 3H). imagen203
20 (S)-N-(3-(4-(2-hidroxipropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C22H20N6O2. 401,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 (a, 1H), 4,10 (dd, J = 13,6, 4,0 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,86 (a, 1H), 1,0 (d, J = 6,0 Hz,
25 3H). imagen204
N-(3-(4-ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C23H20N6O. 397,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,78 (quintuplete, J = 8,4 Hz, 1H), 2,45 (m, 4H), 1,80 (m, 2H). imagen205
N-(3-(4-ciclopentil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C24H22N6O, 411,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 9,11 (m, 1H), 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,72 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,63 (m, 2H). imagen206
10 N-(3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C21H15F3N6O. 425,8 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,73 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,12 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz,
15 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,25 (c, J = 9,0 Hz, 2H). RMN 19F (DMSO) d -70,31 (t, J = 9,0 Hz, 3F). imagen207
20 N-(3-(4-((1-hidroxiciclopropil)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C23H20N6O2. 413,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,95 (s, 1H), 9,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,48 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 0,64 (m, 2H), 0,59 (m, 2H).
25 imagen208
(R)-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
30 C22H17F3N6O. 439,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,86 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,29 (sept ap, J = 7,2 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 7,2 Hz, 3H). imagen209
N-(3-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C22H20N6O x HCl. 385,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,12 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,86 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,64 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 6H). imagen210
10 N-(3-(4-(ciclopropilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C23H20N6O x HCl. 397,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,11 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 8,0, 5,6 Hz,
15 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,26 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,40 (m, 2H). imagen211
20 4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
C23H23N7O x HCl. 414,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,17 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,64 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,06 (m, 2H), 0,91 (m, 2H).
25 imagen212
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(ciclopropilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
30 C24H23N7O x HCl. 426,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,14 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,20 (m, 2H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 1,06 (m, 2H), 0,91 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 0,38 (m, 2H). imagen213
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(ciclopropilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
C28H25N7O x HCl. 476,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,02 (s, 1H), 9,75 (a, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,97 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (m, 2H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,11 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,70 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,90 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen214
10 6-ciclopropil-N-(3-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2’-carboxamida;
C25H24N6O. 425,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,17 (m, 3H), 8,05 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 15 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,52 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,01 (m, 4H). imagen215
(S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C30H26N6O. 489,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,92 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,66 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,88 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,02 (m, 4H). imagen216
25
N-(3-(4-ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C26H24N6O. 437,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,93 (m, 2H), 8,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 30 1H), 8,24 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,77 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 2,44 (m, 4H), 2,20 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,78 (m, 4H). imagen217
(S)-2-(3-(3-(6-ciclopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamido)fenil)-4H-1,2,4-triazol-4-il)propanoato de terc-butilo;
C29H30N6O3. 511,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,85 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,07 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,75 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,01 (m, 4H). imagen218
10 (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C25H21F3N6O x HCl. 479,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,01 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,17 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39
15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,30 (sept, J = 7,2 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,82 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (m, 4H). RMN 19F (DMSO) d -75,10 (d, J = 7,2 Hz, 3F). imagen219
20 (R)-3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida;
C28H25N7O x HCl. 476,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,16 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 8,14 Hz, 2H), 8,05 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,17-7,25 (m, 5 H), 7,11 (c, J = 7 Hz, 3H), 4,15 (s a, 1H), 2,02-2,07 (m, 1H), 1,89 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,05-1,09 (m,
25 2H), 0,87-0,91 (m, 2H). imagen220
(S)-3-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida;
C22H20F3N7O. 456,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,99 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,92-8,02 (m, 3H), 7,89 (s a, 1H), 7,75 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,68-7,72 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 2,14 (s, 6H), 1,83 (d, J = 7 Hz, 3H). imagen221
(S)-3-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida;
C28H25N7O. 476,3 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,95 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,86-7,91 (m, 1H), 7,78 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (s a, 1H), 7,16-7,27 (m, 5 H), 7,07 (c, J = 7 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,86-1,89 (m, 1H), 0,80-0,83 (m, 2H), 0,69-0,71 (m, 2H). imagen222
15
3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida;
C23H23N7O. 414,3 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,88 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,18-8,21 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 20 8,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,86-7,91 (m, 3H), 7,68 (t, J = 8 Hz, 2H), 5,65 (sept, J = 6 Hz, 1H), 1,86-1,89 (m, 1H), 1,43 (d, J = 6 Hz, 6H), 0,81-0,84 (m, 2H), 0,71-0,74 (m, 2H). imagen223
25 (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-ciclopropiletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C27H26N6O. 451,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,95 (s, 1H), 8,93 (m, 2H), 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,70 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,4
30 Hz, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,01 (m, 4H), 0,57 (m, 1H), 0,41 (m, 1H), 0,33 (m, 1H), 0,01 (m, 1H). imagen224
6-ciclopropil-N-(3-(4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C27H28N6O. 453,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,82 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 6,4 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1h), 4,02 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,82 (p, J = 7,6, 4H), 1,01 (m, 4H), 0,71 (t, J = 7,6 Hz, 6H). imagen225
(S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
10 C26H26N6O2. 455,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,95 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,82 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,21 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (m, 4H).
15 imagen226
(S)-N-(3-(4-sec-butil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
20 C26H26N6O. 439,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,24 (sex, J = 8,0 Hz, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (m, 4H), 0,67 (t, J = 7,2 Hz, 3H). imagen227
25
(S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C27H28N6O. 453,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,82 (d, J = 5,2 Hz,
30 1H), 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (m, 4H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H). imagen228
(S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-(2,6-dimetilfenoxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
5 C33H32N6O2. 545,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,95 (s, 1H), 9,01 (s, 1 H), 8,92 (s, J = 2,4 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,88 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,98 (s, 6H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (m, 4H).
10 imagen229
(S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(3,3-dimetilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
15 C28H30N6O. 467,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,82 (m, 2H), 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 8,14 (m, 2H), 8,05 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,25 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (m, 4H), 0,80 (s, 9H). imagen230
(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;
C23H20F3N7O. 468,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1,2
25 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,28 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,84 (m, 2H), 0,74 (m, 2H). RMN 19F (DMSO) d -75,13 (d, J = 7,2 Hz, 3F).
C. De forma análoga, reemplazando opcionalmente N-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida
30 con otros compuestos de fórmula (4), y reemplazando opcionalmente (R)-2-amino-1-propanol con otras aminas de fórmula R1NH2, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16A, se prepararon otros compuestos de Fórmula (I): imagen231
6-ciclopropil-N-(3-(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; imagen232
6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; imagen233
6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; imagen234
15 6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(pirimidin-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; imagen235 imagen236
N-(3-(4-(but-2-inil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; imagen237
6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-(piridin-3-iloxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; imagen238
6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-(2,2,2-trifluoroetoxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; imagen239 imagen240
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; imagen241
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; imagen242
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; imagen243
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(pirimidin-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; imagen244
N-(3-(4-(but-2-inil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; imagen245
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(1-(piridin-3-iloxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida y imagen246
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(1-(2,2,2-trifluoroetoxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida
10
Ejemplo 17
Preparación de compuestos de Fórmula (I)
15 A. Preparación de un compuesto de Fórmula (I) en la que X2, X3, X4, X6, X7 y X8 son C(R4), X1 y X5 son N, R1 es ciclopropilo, R2 es hidrógeno, y R3 es 2-ciclobutoxipiridin3-ilo
A. Preparación de 6-ciclobutoxi-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida imagen247
Se añadió hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 15 mg, 0,38 mmol) a 0,5 ml de ciclobutanol y la mezcla de
reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió (N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3
il)fenil)-6-fluoro-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida) (24 mg, 0,06 mmol) en ciclobutanol (0,2 ml) y la mezcla de reacción 25 se calentó a 90 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó con
HCl 1 M y se purificó por HPLC en fase inversa para dar el producto en forma de un polvo de color blanco (15 mg, 55
% de rendimiento). C26H24N6O2. 453,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,92 (s, 1H), 8,79 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,72 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 4,8, 2,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 8,03 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,22 (p, 30 J = 7,6 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Ejemplo 18
Preparación de compuestos de Fórmula (I) 35
A. Preparación de un compuesto de Fórmula (I) en la que X2, X3, X4, X6, X7 y X8 son C(R4), X1 y X5 son N, R1 es ciclopropilo, R2 es hidrógeno, y R3 es N-ciclopropilpiridin-2-ilamina
A. Preparación de N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciclopropilamino)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida imagen248
5 Se disolvió 6-cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida (60,0 mg, 0,144 mmol) en ciclopropilamina (250 ml), y la mezcla se calentó a 110 °C durante 2 días. La amina se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC en fase inversa. El producto (N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6(ciclopropilamino)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida, 31,2 mg, 50 % de rendimiento) se aisló en forma de un sólido de color blanco. C25H23N7O. 438,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,88 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,60-8,64 (m, 2H),
10 8,58 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,02-8,08 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,64-3,68 (m, 1H), 2,58-2,62 (m, 1H), 1,09 (c, J = 6 Hz, 2H), 0,91-0,96 (m, 2H), 0,72-0,77 (m, 2H) 0,46-0,49 (m, 2H).
B. De forma análoga, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 18A, reemplazando opcionalmente 6-cloro-N-(3-(4
15 ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida con otros compuestos de fórmula (5), y reemplazando opcionalmente ciclopropilamina con otras aminas de fórmula R1NH2, se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula (I): imagen249
20 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(pirrolidin-1-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C26H25N7O. 452,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,88 (s, 1H), 8,68-8,71 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,94-7,96 (m, 1H), 7,66-7,69 (m, 1H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,64-3,70 25 (m, 1H), 3,42-3,54 (m, 4H), 1,92-2,04 (m, 4H), 1,06-1,12 (m, 2H), 0,91-0,97 (m, 2H). imagen250
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(etilamino)-3,4,-bipiridina-2’-carboxamida;
30 C24H23N7O. 426,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,88 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,91-7,96 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,66 (dddd, J = 4, 8, 12, 16 Hz, 1H), 3,35 (c, J = 7 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,08 (c ap, J = 8 Hz, 2H), 0,93-0,97 (m, 2H).
35 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciclopropilamino)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; imagen251
C25H23N7O. 438,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,88 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,60-8,64 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,02-8,08 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 2,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,64-3,68 (m, 1H), 2,58-2,62 (m, 1H), 1,09 (c, J = 6 Hz, 2H), 0,91-0,96 (m, 2H), 0,72-0,77 (m, 2H) 0,46-0,49 (m, 2H). imagen252
10 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(metiltio)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C23H20N6OS. 429,3 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,93 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,82 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,19-8,22 (m, 1H), 8,05-8,09 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,65-3,68 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,08-1,12 (m, 2H) 0,93-0,96 (m, 2H).
15 imagen253
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(isobutiltio)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
20 C26H26N6OS. 472,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,82 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,05-8,10 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,65-3,70 (m, 1H), 3,14 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,94 (sept, J = 6 Hz, 1H), 1,07-1,10 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6 Hz, 6H), 0,92-0,97 (m, 2H).
25 C. De forma análoga, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 18A, reemplazando opcionalmente 6-cloro-N-(3-(4ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida con otros compuestos de fórmula (5), y reemplazando opcionalmente ciclopropilamina con otras aminas de fórmula R1NH2, se prepararon otros compuestos de Fórmula (I).
30 Ejemplo 19
Preparación de compuestos de Fórmula (I) utilizando acoplamiento cruzado de alquil-Grignard catalizado con hierro
Preparación de un compuesto de Fórmula (I) en la que X2, X3, X4, X6, X7 y X8 son C(R4), X1 y X5 son N, R1 es 35 ciclopropilo, R2 es hidrógeno, y R3 es N-ciclopropilpirimidina
A. Preparación de N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)picolinamida imagen254
40 Se añadió bromuro de ciclopropilmagnesio (solución 0,5 M en tetrahidrofurano, 6,3 ml, 3 eq.) a una solución de 4-(2cloropirimidin-5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida (440 mg, 1,06 mmol) y Fe(acac)3 (37 mg, 10 % en moles) en N-metilpiridina (20 ml) y tetrahidrofurano (5 ml). Después de agitar durante 5 minutos, la solución de color pardo se inactivó con ácido clorhídrico 1 M (6 ml) y se concentró a presión reducida a 70 °C. El residuo se
45 purificó por HPLC en fase inversa para dar N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-ciclopropilpirimidin-5il)picolinamida en forma de un polvo de color amarillo pálido (200 mg, 45 % de rendimiento). C24H21N7O. 424,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,95 (s, 1H), 9,18 (s, 2H), 8,86 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,10 (m, 6H), 0,95 (m, 2H).
5
B. De forma análoga, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 19A, reemplazando opcionalmente 4-(2-cloropirimidin5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida con otros compuestos de fórmula (5), y reemplazando opcionalmente bromuro de ciclopropilmagnesio con otros reactivos de Grignard, se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula (I):
10 imagen255
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-isopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
15 C25H24N6O. 425,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 9,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,12 (sept, J = 7,2 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen256
20
6-ciclobutil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C26H24N6O. 437,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 9,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s,
25 1H), 8,59 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,72 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,33 (m, 4H), 2,04 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen257
30 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C24H22N6O. 411,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 9,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,69 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J
35 = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,85 (c, 7,2 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen258
6-ciclopentil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C27H26N6O. 451,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 9,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,45 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen259
10
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C27H25N7O2. 480,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,95 (s, 1H), 9,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,63 (s,
15 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 3,92 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,42 (c, 8,8 Hz, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen260
20 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-propil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C25H24N6O. 425,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 9,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,46 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55
25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,80 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,75 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,96 (m, 5H). imagen261
30 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-neopentil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C27H28N6O. 453,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,95 (s, 1H), 9,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,73 (s, 2H), 1,08 (m, 2H), 1,00 (m, 11H).
35 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluoro-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; imagen262
C25H21FN6O. 441,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,84 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 11,2, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,08 (m, 6H), 0,95 (m, 2H). imagen263
10 5-cloro-6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C25H21ClN6O. 457,0 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 15 1H), 3,66 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,08 (m, 6H), 0,95 (m, 2H). imagen264
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-5-fluoro-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
20 C24H21FN6O. 429,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,95 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,28 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,89 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). RMN 19F (DMSO) d -126,5 (d, J = 10,8 Hz, 1F).
25 imagen265
5-cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
30 C24H21ClN6O. 445,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,86 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,97 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen266
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dietil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C26H26N6O. 439,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,07 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,85 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,75 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,26 (m, 6H), 1,09 (m, 2H), 0,94 (m, 2H). imagen267
10 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-etilpirimidin-5-il)picolinamida;
C23H21N7O. 412,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 9,27 (s, 2H), 8,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,00 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen268
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-etil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C24H22N6O. 411,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,49 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,75 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen269
25
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciclopropilmetil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C26H24N6O. 437,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,97 (s, 1H), 9,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,64 (s, 30 1H), 8,59 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 2,73 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,09 (m, 3H), 0,94 (m, 2H), 0,50 (m, 2H), 0,26 (m, 2H).
C. De forma análoga, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 19A, reemplazando opcionalmente 4-(2-cloropirimidin5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida con otros compuestos de fórmula (5), y reemplazando
35 opcionalmente bromuro de ciclopropilmagnesio con otros reactivos de Grignard, se prepararon otros compuestos de Fórmula (I).
Ejemplo 20
Preparación de compuestos de Fórmula (I)
5 Preparación de un compuesto de Fórmula (I) en la que X2, X3, X4, X6, X7 y X8 son C(R4), X1 y X5 son N, R1 es ciclopropilo, R2 es hidrógeno, y R3 es morfolinilo
A. Preparación de N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-morfolinopicolinamida imagen270
Se trató 4-cloro-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida (0,112 mmol, 35,0 mg) con un exceso (400 ml) de morfolina y se calentó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (400 ml) y se purificó por RP-HPLC para proporcionar 37,0 (91 % de rendimiento) de N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4
15 morfolinopicolinamida. C19H20N6O2. 365,2 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,81 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,29-8,31 (m, 1H), 8,05-8,09 (m, 1H), 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 2,4, 6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (t, J = 8,8 Hz, 4H), 3,40 (t, J = 8,8 Hz, 4H).
20 B. De forma análoga, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 20A, pero reemplazando opcionalmente 4-cloro-N-(3(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida con otros compuestos de fórmula (5), y reemplazando opcionalmente morfolina con otras aminas, se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula (I): imagen271
25 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)picolinamida;
C22H25N7O3S. 468,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,77 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 3,6 Hz, 1H), 3,6330 3,67 (m, 1H), 3,59 (t, J = 4 Hz, 4H), 3,25 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,93 (s, 3H), 1,06 (dd, J = 6, 9 Hz, 2H), 0,91-0,95 (m, 2H). imagen272
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)picolinamida;
35 C22H24N6O2. 405,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,74 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,26 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,01 (d, J=8Hz,1H),7,65(d,J=8Hz,1H),7,54(s,1H),7,52(t,J=8Hz,1H),7,02(dd,J=3,6Hz,1H),4,95(d,J= 4 Hz, 1H), 3,32-3,81 (m, 4H), 3,02-3,11 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 8,12 Hz, 1H), 1,83-1,92 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,421,48 (m, 2H), 1,07 (dd, J = 7, 13 Hz, 2H), 0,90-0,95 (m, 2H).
40 N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)picolinamida; imagen273
C21H23N7O2 x HCO2H. 406,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,64 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,08 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 3, 6 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 3,98-4,04 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 3, 13 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,56-3,59 (m, 1H), 3,07-3,14 (m, 1H), 3,00 (dd, J = 8,13 Hz, 1H), 1,86-1,90 (m, 1H), 1,74-1,78 (m, 1H), 1,42-1,48 (m, 2H), 0,95-1,07 (m, 4H). imagen274
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-etil-3-oxopiperazin-1-il)picolinamida;
C23H25N7O2 x HCO2H. 432,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,79 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6 Hz,
15 1H), 8,13 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 2,6 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,72 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,63-3,67 (m, 1H), 3,50 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,41 (c, J = 8 Hz, 2H), 1,03-1,10 (m, 5H), 0,900,95 (m, 2H). imagen275
20 N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-etil-3-oxopiperazin-1-il)picolinamida;
C22H24N8O2. 433,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,78 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,34 (t, J = 7 Hz, 2H), 8,09 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,64 (s a, 1H), 7,10 (s a, 1H), 4,01-4,12 (m, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,51 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,41 (c, J 25 = 7 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,95-1,06 (m, 4H).
C. De forma análoga, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 20A, pero reemplazando opcionalmente 4-cloro-N-(3(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida con otros compuestos de fórmula (5), y reemplazando opcionalmente morfolina con otras aminas, otros compuestos de Fórmula (I) se prepararon.
30
Ejemplo 21
Preparación de compuestos de Fórmula (I) en la que X1 es C(R4)
35 Preparación de un compuesto de Fórmula (I) en la que X1, X3, X4, X6, X7 y X8 son C(R4), X2 y X5 son N, R1 es ciclopropilo, R2 es hidrógeno, y R3 es quinolin-3-ilo
A. Preparación de N-(6-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(quinolin-3-il)picolinamida imagen276
Etapas 1 y 2: a una solución agitada de 5-bromo-1-ciclopropil-1H-imidazol (780 mg, 1,90 mmol), en tetrahidrofurano (3 ml) a -78 °C se añadió n-butillitio (911 µl de solución 2,5 M, 2,28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78 °C. Se añadió una solución de bromuro de cinc (ZnBr2, 641 mg, 2,85 mmol, secada al vacío a 100 °C durante 3 horas) en tetrahidrofurano (3 ml), la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó un periodo adicional de 2,5 horas. Se añadió una solución de 6-(di-Boc-amino)-2-bromopiridina y Pd(PPh3)4 en 3 ml de tetrahidrofurano a la reacción mediante una cánula y la mezcla se agitó durante una noche. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (5 % de metanol en cloruro de metileno, gradiente ultrarrápido: 4 % → 10 % de metanol en cloruro de metileno). El producto se aisló en forma de una mezcla de la 6-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-amina mono y bis-Boc protegida. Esta mezcla se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3: el material de la secuencia anterior se disolvió en dicloroetano (2 ml), se añadió ácido trifluoroacético, y la mezcla se calentó a 50 °C y se agitó durante 1 hora. El material se purificó por HPLC en fase inversa para proporcionar 150 mg (40 % de rendimiento) de 6-(3-ciclopropil-3H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina en forma de un sólido de color blanco. M+1 = 201,2.
Etapa 4: una solución de ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico (141 mg, 0,895 mmol), 6-(3-ciclopropil-3H-imidazol-4-il)piridin-2-ilamina (150 mg, 0,750 mmol), hexafluorofosfato de (2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (342 g, 0,899 mmol), y N-metilmorfolina (250 µl, 2,70 mmol) en N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se suspendió en acetonitrilo, y el sólido se aisló por filtración, se lavó con agua (80 ml), acetonitrilo (80 ml) y éter dietílico (80 ml), y se secó a presión reducida para proporcionar 4-cloro-N-(6-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)picolinamida en forma de un polvo de color blanco (120 mg, 47 % de rendimiento). M+1 = 340,1.
Etapa 5: una suspensión de 4-cloro-N-(6-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)picolinamida (38,9 mg, 0,115 mmol), ácido borónico (29 mg, 0,138 mmol), dppf(Pd)Cl2 (4,2 mg, 0,00575), y carbonato potásico (47,7 mg, 0,345 mmol) en tolueno desgasificado (1 ml), agua desgasificada (0,5 ml) e isopropanol desgasificado (0,5 ml) se calentó a 95 °C durante 2 horas. La fase acuosa se descartó y el disolvente se retiró de la parte orgánica a presión reducida. La purificación por HPLC en fase inversa proporcionó N-(6-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(quinolin-3il)picolinamida (10,1 mg, 20 %) en forma de un sólido de color blanco. C26H20N6O x HCO2H. 433,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,64 (s, 1 H), 9,45 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,72 (d, J = Hz, 1H), 8,30-8,33 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,82-7,89 (m, 2H), 7,73 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,23-4,27 (m, 1H), 1,04-1,09 (m, 2H) 0,91-0,95 (m, 2H).
B. De forma análoga, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21A, se preparó el siguiente compuesto de Fórmula (I): 6-ciclopropil-N-(6-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; imagen277
C25H22N6O. 423,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,61 (s, 1H), 8,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5 8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,20-4,25 (m, 1H), 2,19-2,23 (m, 1H), 0,95-1,10 (m, 8H).
C. De forma análoga, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21A, se prepararon otros compuestos de Fórmula (I).
Ejemplo 22
10 Preparación de compuestos de Fórmula en la que X1 es C(R4)
Preparación de un compuesto de Fórmula (I) en la que X1, X2, X3, X4, X6, X7 y X8 son C(R4), X5 es N, R1 es ciclopropilo, R2 es hidrógeno, y R3 es piridin-3-ilo
15
A. Preparación de N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida imagen278
20 Etapa 1: una solución de 3-(1,3-dioxolan-2-il)anilina (3,26 g, 19,7 mmol), ácido 4-bromopicolínico (4,38 g, 21,7 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (8,99 g, 23,6 mmol), y Nmetilmorfolina (2,6 ml, 23,6 mmol) en N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (1:1 de hexanos/acetato de etilo) para proporcionar una mezcla de acetal de N-(3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)-4-bromopicolinamida y el
25 correspondiente aldehído (5,56 g, ~81 % de rendimiento, contiene ~ 15 % de aldehído). M+1 = 349,1.
Etapa 2/3: a una solución del producto de la Etapa (1,12 g, 3,23 mmol) en acetona/agua (4:1, 0,2 M), se añadió ácido 4-metilbencenosulfónico (61 mg, 0,323 mmol), y la mezcla se agitó durante una noche. La reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con salmuera (2 x). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, 30 se filtraron y el disolvente se retiró del filtrado a presión reducida, para proporcionar un sólido de color blanco. Este material se disolvió en cloruro de metileno, (0,1 M), se añadieron tamices moleculares en polvo 4A (3,2 g, 1 g/mmol) y ciclopropilamina (1,12 ml, 12,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas. Los tamices moleculares se retiraron por filtración, se lavaron con cloruro de metileno, y el disolvente se retiró del filtrado a presión reducida, para proporcionar 1,1 g (rendimiento cuantitativo) de 4-bromo-N-(3-((ciclopropilimino)metil)fenil)-picolinamida en
35 forma de un sólido de color blanco. M+1 = 343,1.
Etapa 4: a una solución de 4-bromo-N-(3-((ciclopropilimino)metil)fenil)-picolinamida (970 mg, 2,83 mmol) en dimetoxietano/metanol (2:1, 0,1 M) se añadieron isocianuro de toluenosulfonilmetilo (1,10 g, 5,65 mmol) y ciclopropilamina (392 µl, 5,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 14 horas a 52 °C, y se añadió una
40 cantidad adicional de isocianuro de toluenosulfonilmetilo (550 mg, 2,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó un periodo adicional de 6 horas, el disolvente se retiró a presión reducida, se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (2-8 % de metanol en cloruro de metileno) para proporcionar 110 mg de 4-bromo-N-(3-(1ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)picolinamida. M+1 = 383,1.
45 Etapa 5: una suspensión de 4-bromo-N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)picolinamida (75,0 mg, 0,196 mmol), ácido borónico (33,8 mg, 0,274 mmol), dppf(Pd)Cl2 (14,3 mg, 0,0196), y carbonato potásico (81,3 mg, 0,588 mmol) en tolueno desgasificado (1 ml), agua desgasificada (0,5 ml) e isopropanol desgasificado (0,5 ml) se calentó a 95 °C durante 2 horas. La fase acuosa se descartó y el disolvente se retiró a presión reducida de la parte orgánica. La purificación por HPLC en fase inversa proporcionó N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’
50 carboxamida; (17,3 mg, 23 %) en forma de un sólido de color blanco. C23H19N5O x HCO2H. 382,0 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,83 (s, 1H), 9,11 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,32-8,36 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 2,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz), 3,57-3,61 (m, 1H), 0,99-1,04 (m, 2H), 0,86-0,91 (m, 2H).
55 B. De forma análoga, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 22A, pero reemplazando opcionalmente 3-(1,3dioxolan-2-il)anilina con otras aminas aromáticas, reemplazando opcionalmente ácido 4-bromopicolínico con otros ácidos, y reemplazando opcionalmente ciclopropilamina con otras aminas, se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula (I): imagen279
4-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)picolinamida;
10 C25H20N6O. 421,0 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,90 (s, 1H), 8,95 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,38-7,49 (m, 4H), 7,11 (s, 1H), 3,57-3,61 (m, 1H), 0,98-1,04 (m, 2H), 0,86-0,91 (m, 2H). imagen280
15 6-ciclopropil-N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C26H23N5O. 422,1 (M+1). RMN 1H (CDCl3) d 10,19 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,31-8,33 (m, 1H), 8,22 (s a, 1H), 7,89 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2, 7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,27-7,31 (m, 3H), 3,48-3,58 (m, 1H), 2,09-2,16 (m, 1H), 1,03-1,27
20 (m, 8H). imagen281
N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-4-(quinolin-3-il)picolinamida;
25 C27H21N5O. 432,1 (M+1). RMN 1H (CDCl3) d 10,19 (s, 1H), 9,25 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,25-8,28 (m, 1H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,85-7,88 (m, 2H), 7,80 (dt, J = 3, 7, 8 Hz, 1H), 7,61-7,68 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,48-3,53 (m, 1H), 1,07-1,11 (m, 2H), 0,95-1,01 (m, 2H).
30
C. De forma análoga, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 22A, pero reemplazando opcionalmente 3-(1,3dioxolan-2-il)anilina con otras aminas aromáticas, reemplazando opcionalmente ácido 4-bromopicolínico con otros ácidos, y reemplazando opcionalmente ciclopropilamina con otras aminas, se prepararon otros compuestos de Fórmula (I).
35
Ejemplo 23
Preparación de compuestos de Fórmula I
40 A. Preparación de N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-isopropil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida Una suspensión de ácido 4-(1-isopropil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolínico (50 mg, 0,178 mmol), 3-(4-ciclopropil4H-1,2,4-triazol-3-il)anilina (40 mg, 0,20 mmol), HATU (75 mg, 0,20 mmol) y diisopropiletilamina (0,06 ml, 0,35 mmol) imagen282
5 en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se suspendió y se sonicó en agua:acetonitrilo 2:1. El sólido se aisló por filtración para dar N-(3(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-isopropil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida en forma de un polvo de color blanco (sal de HPF6, 75 mg, 90 % de rendimiento). C27H25N7O x HPF6. 464,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,01 (s, 1H), 9,22 (m, 2H), 8,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,76 (s,
10 1H), 8,63 (s, 1H), 8,42 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,26 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,23 (sept, J = 6,4 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 1,56 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,12 (m, 2H), 0,98 (m, 2H).
B. De forma análoga, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 23A, pero reemplazando opcionalmente ácido 4-(1
15 isopropil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolínico con otros compuestos de fórmula (1), y reemplazando opcionalmente 3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)anilina con otros compuestos de fórmula (2), se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula (I): imagen283
20 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(pirazin-2-il) picolinamida;
C21H17N7O. 384,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 9,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,88 (m, 2H), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,43 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70 25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen284
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C25H24N6O2. 441,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,95 (s, 1H), 9,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,38 (a, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). imagen285
N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C24H23N7O2. 442,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,70 (s, 1H), 9,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,89 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,11 (m, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,04 (m, 4H). imagen286
N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)benzamida;
C23H20F3N7O2 x HPF6. 484,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,93 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 7,97 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,02 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 0,99 (m, 4H). RMN 19F (DMSO) d -70,20 (d, J = 710 Hz, HPF6), -74,79 (d, J = 7,2 Hz, 3F). imagen287
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida;
C26H20F3N7O x HPF6. 504,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,02 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,90 (d, J = 5,2 Hz,
20 1H), 8,86 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,49 (c, J = 8,8 Hz, 1H), 3,71 (m, 1H), 1,10 (m, 2H), 0,99 (m, 2H). RMN 19F (DMSO) d -70,20 (d, J = 710 Hz, HPF6), -70,38 (t, J = 8,8 Hz, 3F). imagen288
25 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida;
C24H19F3N6O. 465,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 9,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 30 3,95 (c, J = 11,6 Hz, 2H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,94 (m, 2H). RMN 19F (DMSO) d -62,91 (t, J = 11,6 Hz, 3F). imagen289
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)picolinamida;
C25H23N7O x HCl. 438,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 11,11 (s, 1H), 9,97 (a, 2H), 9,56 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,90 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,17 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 1,12 (m, 4H). imagen290
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)picolinamida;
C27H24F3N7O. 520,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,94 (s, 1H), 8,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,08 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,44 (c, J = 10,4 Hz, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H). RMN 19F (DMSO) d -68,2 (t, J =10,4 Hz, 3F). imagen291
10
N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-isopropil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)picolinamida;
C28H29N7O. 480,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 15 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,07 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,87 (m, 2H), 1,09 (m, 8H), 0,95 (m, 2H). imagen292
20 N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)picolinamida;
C26H25N7O. 452,1 (M+1). RMN 1H (DMSO) d 10,96 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,08 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
25
C. De forma análoga, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 23A, pero reemplazando opcionalmente ácido 4-(1isopropil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolínico con otros compuestos de fórmula (1), y reemplazando opcionalmente 3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)anilina con otros compuestos de fórmula (2), se prepararon otros compuestos de Fórmula (I).
30
Ejemplo 24
Ensayos biológicos
35 Ensayo de quinasa TR-FRET de ASK1 (quinasa reguladora de la señal de apoptosis 1) (CI50 bioquímica)
La capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de quinasa de ASK1 se determinó usando un ensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia en tiempo resuelto [TR-FRET] utilizando proteína básica de mielina biotinilada [biotina-MBP] como sustrato proteico. Se utilizó un robot manipulador de líquidos Beckman 40 Biomek FX para dispensar 2 µl/pocillo de compuestos en DMSO acuoso al 2,44 % en placas de polipropileno de 384 pocillos de bajo volumen [Nunc, Nº 267460] para dar una concentración final de compuesto entre 100 µM y 0,5 nM en el ensayo de quinasa. Se usó un aparato Deerac Fluidics Equator para dispensar 3 µl/pocillo de 0,667 ng/µl [Upstate Biotechnologies, Nº 14-606, o la proteína equivalente preparada en el laboratorio] y 0,1665 ng/ml de biotina-MBP [Upstate Biotechnologies, Nº 13-111] en tampón (MOPS 85 mM, pH 7,0, acetato de Mg 8,5 mM, glicerol al 5 %, 45 NP-40 al 0,085 %, DTT 1,7 mM y BSA 1,7 mg/ml) en las placas que contenían los compuestos dispensados. Se dejó que se preincubara la enzima con el compuesto durante 20 minutos antes del inicio de la reacción de quinasa con la adición de 5 µl/pocillo de ATP 300 µM en tampón (MOPS 50 mM, pH 7,0, acetato de Mg 5 mM, DTT 1 mM, DMSO al 5 %) usando el aparato Deerac Fluidics Equator. Se dejó que transcurrieran las reacciones de quinasa durante 20 minutos a temperatura ambiente y se pararon posteriormente con la adición de 5 µl/pocillo de AEDT 25 mM usando el aparato Deerac Fluidics Equator. A continuación se usó el aparato Biomek FX para transferir 1 µl/pocillo de cada 5 reacción de quinasa completa a los pocillos de una placa de poliestireno de color blanco OptiPlate-1536 [PerkinElmer, Nº 6004299] que contenía 5 µl/pocillo de reactivos de detección (anticuerpo anti-fosfotreonina marcado con Eu-W1024 1,11 nM [PerkinElmer, Nº AD0094] y estreptavidina aloficocianina 55,56 nM [PerkinElmer, Nº CR130100] en tampón de detección LANCE 1x [PerkinElmer, Nº CR97-100]). A continuación se leyó la señal de TR-FRET en un lector de placas Perkin Elmer Envision después de incubar las placas a temperatura ambiente durante 2
10 horas. Los pocillos de control positivo de una inhibición del 100 % se generaron cambiando el orden de adición de las soluciones de AEDT y ATP descritas anteriormente. Se usaron estos pocillos y los pocillos de una inhibición del 0 % que contenían dispensación de DMSO al 2,44 % al principio del ensayo en el cálculo del % de inhibición para los compuestos de ensayo. Cuando se ensayaron mediante el método anterior, los compuestos de Fórmula (I) inhibieron ASK1. Por ejemplo;
15

Nº

Compuesto CI50

1

5-(2,5-difluorofenil)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)nicotinamida 39149

2

N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fenilnicotinamida 5587

3

2-hidroxi-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fenilpirimidina-4-carboxamida

4

N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-fenilpicolinamida 701

5

N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fenilpicolinamida

6

N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3’-bipiridina-6-carboxamida

7

N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(quinolin-6-il)picolinamida

8

N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,3’-bipiridina-5-carboxamida 220.

9

N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 42

10

N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-fenilisonicotinamida 4821

11

5-metoxi-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 40

12

5-acetamido-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 101

13

4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida 44

14

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-fenilpicolinamida 279

15

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 11

16

N-(3-(4-(3-amino-3-oxopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 114

17

N-(3-(4-(2-acetamidoetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 73

18

4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida 39

19

(R)-N-(3-(4-(1-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 9

20

(S)-N-(3-(4-(1-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 39

21

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metoxi-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 12

22

6-amino-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 9

23

2’-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenilcarbamoil)-3,4’-bipiridin-6-ilcarbamato de metilo 167

24

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(pirimidin-5-il)picolinamida 21

25

4-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida 13

26

N-(3-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 1967

27

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-imidazol-1-il)picolinamida 11

28

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)picolinamida 110

29

N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)picolinamida 443

30

N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-morfolinopicolinamida 335

31

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-hidroxi-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 63

32

N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-oxopiperazin-1-il)picolinamida 569

33

4-(3-aminopirrolidin-1-il)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida 3483

34

(R)-N-(3-(4-(2-hidroxipropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 195

35

(S)-N-(3-(4-(2-hidroxipropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 87

36

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)picolinamida 18

37

4-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida 8

38

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)picolinamida 17

39

N-(3-(4-ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 63

40

N-(3-(4-ciclopentil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 75

41

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)picolinamida 48

42

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)picolinamida 11

43

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)picolinamida 8

44

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida 27

45

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxipirimidin-5-il)picolinamida 9

46

6’-metil-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 212

47

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(pirrolidin-1-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 32

48

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)6-fluoro-5-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 37

49

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)picolinamida 8

50

6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 8

51

N2’-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’,6-dicarboxamida 8

52

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(trifluorometil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 12

53

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 11

54

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 5

55

N-(3-(4-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 24

56

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 69

57

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 244

58

N-(3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 290

59

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 44

60

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluoro-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 23

61

N-(3-(4-((1-hidroxiciclopropil)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 174

62

(R)-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 1237

63

(S)-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 21

64

N2’-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’,5-dicarboxamida 17

65

5-ciano-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 30

66

2-amino-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 86

67

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metoxi-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 60

68

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)picolinamida 39

69

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)picolinamida 11

70

[3-(4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-amida del ácido 6-cloro-[3,2’:5’,4’]terpiridina-2"carboxílico 106

71

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metoxi-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 17

72

N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 36

73

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)picolinamida 11

74

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 79

75

N5-terc-butil-N2’-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’,5-dicarboxamida 10

76

5-cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 34

77

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-(metilsulfonil)fenil)picolinamida 79

78

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(metilsulfonil)fenil)picolinamida 572

79

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)picolinamida 6

80

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(piridin-3-il)quinolina-2-carboxamida 36

81

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)picolinamida 16

82

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)picolinamida 20

83

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)picolinamida 53

84

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(quinolin-3-il)picolinamida 13

85

4-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida 141

86

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1il)picolinamida 9

87

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(pirazin-2-il)picolinamida 69

88

4-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)picolinamida 35

89

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(isoquinolin-4-il)picolinamida 26

90

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)picolinamida 38

91

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(dimetilamino)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 18

92

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)picolinamida 13

93

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluoro-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 43

94

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-isopropoxi-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 61

95

6-ciclobutoxi-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 31

96

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-ciclopropilsulfamoil)fenil)picolinamida 13

97

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-sulfamoilfenil)picolinamida 81

98

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)picolinamida 7

99

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-isopropilsulfamoil)fenil)picolinamida 17

100

6-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 6

101

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)picolinamida 7

102

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-isopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 9

103

6-ciclobutil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 11

104

6-ciclopropoxi-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 12

105

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil)picolinamida 15

106

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 8

107

6-ciclopropil-N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 31

108

N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-4-(quinolin-3-il)picolinamida 41

109

6-ciclopentil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 21

110

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)-3,4’-bipiridina-2’carboxamida 8

111

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)picolinamida 9

112

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(quinolin-3-il)picolinamida 14

113

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)picolinamida 10

114

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-propil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 5

115

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-neopentil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 15

116

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-metil-2-fenil-1H-imidazol-5-il)picolinamida 23

117

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(etilsulfonil)fenil)picolinamida 12

118

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(isopropilsulfonil)fenil)picolinamida 9

119

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(etilamino)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 9

120

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciclopropilamino)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 6

121

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il)picolinamida 47

122

4-(4-cloro-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida 17

123

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)picolinamida 10

124

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6’-(trifluorometil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 422

125

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(quinolin-3-il)-6-(trifluorometil)picolinamida 1453

126

N-(6-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(quinolin-3-il)picolinamida 1038

127

6-ciclopropil-N-(6-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 211

128

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida 6

129

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-ciclopropilfenil)picolinamida 22

130

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(piridin-3-il)benzamida 12

131

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(metiltio)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 11

132

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(isobutiltio)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 150

133

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-ciclopropilpirazin-2-il)picolinamida 10

134

6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluoro-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 34

135

5-cloro-6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 131

136

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2-metoxietilamino)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 7

137

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)picolinamida 31

138

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-5-fluoro-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 8

139

5-cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 16

140

4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida 9

141

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dietil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 13

142

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(furo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida 11

143

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida 15

144

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(6-ciclopropilpiridin-3-il)pirimidina-4-carboxamida 14

145

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-etilpirimidin-5-il)picolinamida 7

146

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-etil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 8

147

6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-fluorofenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 400

148

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-fluorofenil)-6-etil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 56

149

6-terc-butil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 25

150

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(quinolin-3-il)benzamida 17

151

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(6-ciclopropilpiridin-3-il)benzamida 8

152

6-ciclopropil-N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-4-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 286

153

N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-4-il)-4-(quinolin-3-il)picolinamida 409

154

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)picolinamida 34

155

6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 10

156

5-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 11

157

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 38

158

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-etil-1H-imidazol-1-il)picolinamida 5

159

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)picolinamida 3

160

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)picolinamida 4

161

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridin-3-il)picolinamida 9

162

6-ciclopropil-N-(4-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida

163

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)picolinamida 4

164

N-(4-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 18

165

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 5

166

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4’-bipiridina-2’carboxamida 5

167

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)picolinamida 7

168

6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 143

169

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 157

170

4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)picolinamida 7

171

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 7

172

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-isopropil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3il)picolinamida 17

173

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3il)picolinamida 21

174

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)picolinamida 93

175

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)picolinamida 10

176

6-ciclopropil-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 13

177

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-etil-3-oxopiperazin-1-il)picolinamida 47

178

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-etil-3-oxopiperazin-1-il)picolinamida 7

179

(S)-6-ciclopropil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina2’-carboxamida 19

180

N-(3-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 27

181

N-(3-(4-(ciclopropilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 131

182

4-(4-ciclopropil-2-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida 15

183

4-(4-ciclopropil-2-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2il)picolinamida 8

184

4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida 20

185

4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(ciclopropilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida 34

186

4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida 30

187

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1il)picolinamida 4

188

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida 6

189

(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3il)fenil)picolinamida 9

190

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,5-naftiridin-3-il)picolinamida 13

191

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(1,5-naftiridin-3-il)benzamida 18

192

3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida 7

193

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)benzamida 5

194

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5c]piridin-1-il)picolinamida 12

195

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1Himidazo[4,5-c]piridin-1-il)picolinamida 8

196

3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2metilbenzamida 1257

197

5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2metilbenzamida 47

198

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(perfluoroetil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida 19

199

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(perfluoroetil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida 9

200

3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4metilbenzamida 11

201

4-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)picolinamida 14

202

4-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida 17

203

4-(5-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida 538

204

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)benzamida 17

205

3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5fluorobenzamida 9

206

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-imidazol-1il)picolinamida 9

207

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-imidazol-1il)picolinamida 11

208

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-imidazol-1il)benzamida 5

209

3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5metilbenzamida 7

210

3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5metilbenzamida 7

211

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)benzamida 9

212

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1il)benzamida 9

213

ácido 1-(3-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-4carboxílico 11

214

(S)-3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida 159

215

6-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5’-metil-3,4’-bipiridina-2’carboxamida 30

216

(S)-3-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2il)benzamida 8

217

(S)-3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida 14

218

3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida 5

219

6-ciclopropil-N-(3-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 16

220

(S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 61

221

N-(3-(4-ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 31

222

(S)-2-(3-(3-(6-ciclopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamido)fenil)-4H-1,2,4-triazol-4-il)propanoato de terc-butilo 79

223

(S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’carboxamida 45

224

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida 13

225

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)quinolina-2carboxamida 103

226

4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)quinolina-2carboxamida 16

227

4-cloro-3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2il)benzamida 8

228

3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4metoxibenzamida 7

229

N-(3-(4-sec-butil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 101

230

(S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-ciclopropiletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 58

231

6-ciclopropil-N-(3-(4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 1423

232

(S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’carboxamida 17

233

6-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-6’-metil-3,4’-bipiridina-2’carboxamida 14

234

(S)-6-ciclopropil-N-(6-(4-(1-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’carboxamida 8

235

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)-1H-imidazol-1il)benzamida 15

236

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-7,8-dimetilquinolina-2carboxamida 139

237

(S)-N-(3-(4-sec-butil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 38

238

(S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 6

239

(S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-(2,6-dimetilfenoxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina2’-carboxamida 10929

240

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-7,8-dimetilquinolina-2carboxamida 222

241

6-ciclopropil-N-(6-(4-(1-metilpiperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’carboxamida 616

242

(S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(3,3-dimetilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’carboxamida 1129

243

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-isopropil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida 15

244

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrolo[3,2b]piridin-6-il)picolinamida 25

245

6-ciclopropil-N-(6-(4-(1-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’carboxamida 36

246

6-ciclopropil-N-(6-(4-((2S,3S)-3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’carboxamida 6

247

6-ciclopropil-N-(6-(4-((2S,3R)-3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’carboxamida 10

248

6-ciclopropil-N-(6-(4-((2R)-3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’carboxamida 7

249

6-ciclopropil-N-(3,4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil-6’-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 71

250

6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5’-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 8

251

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-metoxiquinolin-3-il)picolinamida 7

252

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-(1-hidroxietil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)picolinamida 3412

253

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)picolinamida 3489

254

4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida 1269.

255

4-(5-ciclopropil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3il)fenil)picolinamida 685

256

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)picolinamida 4

257

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1Himidazo[4,5-c]piridin-1-il)picolinamida 6

258

6’-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2,3’-bipiridina-6-carboxamida 852

259

6’-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,3’-bipiridina-5-carboxamida 8

260

6’-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2,3’-bipiridina-4-carboxamida 30

261

N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2,4difluorobenzamida

262

6’-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3’-bipiridina-4-carboxamida

263

6’-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3’-bipiridina-6-carboxamida 3600

264

(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3il)fenil)picolinamida 23

265

4-cloro-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2fluorobenzamida 27

266

6-ciclopropil-N-(3-(4-(3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida

267

6-ciclopropil-N-(3-(4-(2-fenilciclopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 425

268

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciclopropilmetil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida 13

269

3-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida 23

270

4-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida 107

271

N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-metoxibenzamida 24

272

5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metoxibenzamida 11

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuesto de fórmula (I)

   imagen1

   5

   en la que:

   R1 es alquilo de 1-10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alquenilo de hasta 10 átomos

   10 de carbono, alquinilo de hasta 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o heterociclilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, oxo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, heterociclilo, fenilo, fenoxi, halo, -CN, -O-R6, -C(O)-R6, -OC(O)-R6, -C(O)-O-R6, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7) y -C(O)-N(R6)(R7), en los que alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, y fenoxi están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes

   15 seleccionados entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxilo y halo; con la condición de que R1 no es metilo cuando R3 es morfolinilo o furilo; en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono; o R6 y R7 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos forman un

   20 heterociclo; R2 es hidrógeno, halo, ciano, alcoxi o alquilo opcionalmente sustituido con halo; R3 es arilo, heteroarilo o heterociclilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo,

   25 heterociclilalquilo, halo, haloalcoxi, oxo, -CN, -O-R6, -O-C(O)-R6, -O-C(O)-N(R6)(R7), -S-R6, -N(R6)(R7), -S(=O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7) y -N(R6)-S(=O)2-R7, en los que el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, oxo, -CN y -O-R6;

   30 con la condición de que el resto heteroarilo o heterociclilo incluye al menos un átomo de nitrógeno en el anillo; X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 son independientemente C(R4) o N, en el que cada R4 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono o cicloalquilo de 38 átomos de carbono, en donde el alquilo o el cicloalquilo están además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, oxo, -CF3, -O-CF3, -N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R7, -C(O)

   35 N(R6)(R7), -CN, -O-R6; o X5 y X6 o X6 y X7 se unen para proporcionar cicloalquilo condensado, arilo condensado o heteroarilo condensado, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con alquilo de 1-6 átomos de carbono, hidroxilo o halo; y con la condición de que al menos uno de X2, X3 y X4 es C(R4); al menos dos de X5, X6, X7 y X8 son C(R4); y

   40 al menos uno de X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 es N.
2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X1 es N.

3. 3.

   El compuesto de la reivindicación 2, en el que (i) X2 y X5 son N, (ii) X2 es C(R4) y X5 es N, o (iii) X2 es N y X5 es 45 C(R4).

4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que X3, X4, X6, X y X8 son C(R4).

5. 5.

   El compuesto de la reivindicación 4, en el que R1 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente 50 sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido.

6. 6.

   El compuesto de la reivindicación 5, en el que alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre hidroxilo, halo o cicloalquilo.

7. 7.

   El compuesto de la reivindicación 6, en el que R3 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, en el que los restos heteroarilo o heterociclilo contienen 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno en el anillo.

8. 8.

   El compuesto de la reivindicación 7, en el que R3 se selecciona entre

   imagen2

   10 en los que:

   R11

   es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo o halo; R12 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, -S(=O)-R6 o -S(=O)2R6, en donde alquilo y cicloalquilo están opcionalmente

   15 sustituidos con hidroxilo o halo; y en donde los restos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R3 están opcionalmente sustituidos con alquilo, cicloalquilo, halo, ciano -OR6, en los que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo o halo.

9. 9.

   El compuesto de la reivindicación 8, en el que R2 es hidrógeno o halo.

10. 10.

    El compuesto de la reivindicación 9, elegido entre:

    6-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6’-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2,3’-bipiridina-6-carboxamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5c]piridin-1-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-((2R)-3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-((2S,3R)-3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-((2S,3S)-3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-(1-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-7,8-dimetilquinolina-2-carboxamida; 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)quinolina-2-carboxamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)quinolina-2-carboxamida; 4-((4-ciclopropil-2-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(perfluoroetil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida; 4-((3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5’-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-4-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-4-il)-4-(quinolin-3-il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-etil-3-oxopiperazin-1-il)picolinamida; (R)-6-ciclopropil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(quinolin-3-il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)picolinamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4,-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazo]-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(pirimidin-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-(but-2-inil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopropil-3,41-bipiridina-21-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-(piridin-3-iloxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-(2,2,2-trifluoroetoxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(pirimidin-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N-(3-(4-(but-2-inil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(1-(piridin-3-iloxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida y 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(1-(2,2,2-trifluoroetoxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3il)fenil)picolinamida.

11. 11.

    El compuesto de la reivindicación 9, elegido entre:

    6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 4-((imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-picolinamida; 4-((2-aminopirrolidin-5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida;

    N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-fenilpicolinamida; N-(3-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-fenilpicolinamida; N-(3-(4-(3-amino-3-oxopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)picolinamida; N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fenilpicolinamida; N-(3-(4-(2-acetamidoetil)-4H-I ,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)picolinamida; N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3’-bipiridina-6-carboxamida; N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-morfolinopicolinamida; N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(quinolin-6-il)picolinamida; (R)-N-(3-(4-(1-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,41-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-hidroxi-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; (S)-N-(3-(4-(1-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)4-(3-oxopiperazin-1-il)picolinamida; N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metoxi-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 4-((3-aminopirrolidin-1-il)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 6-amino-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; (R)-N-(3-(4-(2-hidroxipropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 5-metoxi-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 2’-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenilcarbamoil)-3,4’-bipiridin-6-ilcarbamato de metilo; (S)-N-(3-(4-(2-hidroxipropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)picolinamida; 4-((1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)picolinamida; N-(3-(4-((1-hidroxiciclopropil)metil)=4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N2’-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’,6-dicarboxamida; (S)-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopentil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(trifluorometil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N2’-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’,5-dicarboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 5-ciano-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; 2-amino-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(3-(4-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metoxi-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxipirimidin-5-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)picolinamida; 6’-metil-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; [3-(4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]amida del ácido 6-cloro-[3,2’,5’,4"]terpiridina-2"-carboxílico; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(pirrolidin-1-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)picolinamida; 4-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-sulfamoilfenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metoxi-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluoro-5-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluoro-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)picolinamida; N5-terc-butil-N2’-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’,5-dicarboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(pirazin-2-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-isopropilsulfamoil)fenil)picolinamida; 5-cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-(metilsulfonil)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(isoquinolin-4-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(metilsulfonil)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)picolinamida; 6-ciclobutil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-isopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(dimetilamino)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)picolinamida; 6-ciclopropoxi-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluoro-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-isopropoxi-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)picolinamida; 6-ciclobutoxi-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4,-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(quinolin-3-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-ciclopropilsulfamoil)fenil)picolinamida; 6-ciclopentil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-ciclopropilpirazin-2-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 4-((4-cloro-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluoro-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; (S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 6’-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3’-bipiridina-6-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin1-il)picolinamida; 4-((5-ciclopropil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-(1-hidroxietil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-metoxiquinolin-3-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5’-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6’-metil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-isopropil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(3,3-dimetilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-sec-butil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-ciclopropiletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; (S)-N-(3-(4-sec-butil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; (R)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-(2,6-dimetilfenoxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopropil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-(ciclopropilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 4-((4-ciclopropil-2-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(ciclopropilmetil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; (R)-4-(4-ciclopropil-11H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,5-naftiridin-3-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(perfluoroetil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida; 4-((3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((5-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-etilpirimidin-5-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-etil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-fluorofenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-fluorofenil)-6-etil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-terc-butil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 5-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-etil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-isopropil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-etil-3-oxopiperazin-1-il)picolinamida; N-(3-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-propil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-neopentil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-metil-2-fenil-1H-imidazol-5-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(etilsulfonil)fenil)-picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(isopropilsulfonil)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(etilamino)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciclopropilamino)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6’-(trifluorometil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(quinolin-3-il)-6-(trifluorometil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-ciclopropilfenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(metiltio)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(isobutiltio)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 5-cloro-6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2-metoxietilamino)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-5-fluoro-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 5-cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dietil-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(furo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(2-fenilciclopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; (S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-(4-(1,1,-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciclopropilmetil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; y 4-((5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida.
12. 12. El compuesto de la reivindicación 9, elegido entre:

    N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(quinolin-3-il)benzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzamida; 4-cloro-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)-1H-imidazol-1-il)benzamida; 3-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-metoxibenzamida; 4-cloro-3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 3-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; (S)-3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(1,5-naftiridin-3-il)benzamida; 3-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-isopropil-1H-imidazol-1-il)benzamida; 3-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-metilbenzamida; 5-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-metilbenzamida; 3-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-tiazol-3-il)piridin-2-il)-4-metilbenzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)benzamida; 3-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-fluorobenzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-imidazol-1-il)benzamida; 3-((4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-metilbenzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)benzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)benzamida; ácido 1-((3-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico; (S)-3-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; (S)-3-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(6-ciclopropilpiridin-3-il)benzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(piridin-3-il)benzamida; N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzamida; 4-cloro-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; y 3-((4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida.

13. 13.

    El compuesto de la reivindicación 1, elegido entre:

    N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-7,8-dimetilquinolina-2-carboxamida; N-(3 -(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(piridin-3-il)quinolina-2-carboxamida; N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,3’-bipiridina-5-carboxamida; N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fenilnicotinamida; N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-fenilisonicotinamida; 6’-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3’-bipiridina-6-carboxamida; 6’-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3’-bipiridina-4-carboxamida; 5-((2,5-difluorofenil)-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)nicotinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(6-ciclopropilpiridin-3-il)pirimidina-4-carboxamida; 6’-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2,3’-bipiridina-4-carboxamida; y 2-hidroxi-N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fenilpirimidina-4-carboxamida.

14. 14.

    El compuesto de la reivindicación 1, en el que X1 es C.

15. 15.

    El compuesto de la reivindicación 14, elegido entre:

    N-(6-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)picolinamida; N-(6-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(6-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(quinolin-3-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(6-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-3,4’-bipiridina-2’-carboxamida; 4-((1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)picolinamida; y N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-4-(quinolin-3-il)picolinamida.

16. 16.

    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. 17.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas.