PT2454250E - Inibidores de quinase de regulação de sinal de apoptose - Google Patents

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Lawrence S Melvin
Michael Graupe
Britton Corkey
Keith Koch
Gregory Notte
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Description

DESCRIÇÃO
INIBIDORES DE QUINASE DE REGULAÇÃO DE SINAL DE APOPTOSE
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos compostos que têm atividade inibidora de enzimas, e à sua utilização no tratamento de condições mediadas por ASK1, incluindo distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, incluindo doença renal crónica, doenças cardiovasculares e doenças neurodegenerativas. A invenção também se refere a métodos para a sua preparação, e a composições farmacêuticas que contêm tais compostos.
ANTECEDENTES
As cascatas de sinalização de proteína quinase ativada por mitogénio (MAPK) acoplam diversas filas extracelulares e intracelulares a respostas celulares ao stresse apropriadas, incluindo crescimento, diferenciação, inflamação, e apoptose celular (Kumar, S., Boehm, J., e Lee., J.C. (2003) Nat. Rev. Drug Dis. 2:717-726; Pimienta, G., e Pascual, J. (2007) Cell Cycle, 6: 2826-2632) . MAPKs existem em três grupos, MAP3Ks, MAP2Ks, e MAPKs, que são sequencialmente ativados. MAPK3s diretamente respondem a sinais ambientais e fosforilam MAP2Ks, que por sua vez fosforilam MAPKs específicos. MAPKs então medeiam a resposta celular apropriada por meio da fosforilação de substratos celulares, incluindo fatores de transcrição que regulam a expressão génica. A quinase de regulação de sinal de apoptose 1 (ASK1) é um membro da família de proteína quinase quinase quinase ativada por mitogénio ("MAP3K") que ativa a proteína quinase N-terminal c-Jun ("JNK") e MAP quinase p38 (Ichijo, H., Nishida, E., Irie, K., Dijke, P. T., Saitoh, M., Moriguchi, T., Matsumoto, K., Miyazono, K., e Gotoh, Y. (1997) Science, 275, 90-94) . ASK1 é ativado por um variedade de estímulos incluindo stresse oxidativo, espécies de oxigénio reativas (ROS), LPS, TNF-a,
FasL, stresse de RE, e concentrações intracelulares aumentadas de cálcio (Hattori, K., Naguro, I., Runchel, C., e Ichijo, H. (2009) Cell Comm. Sinal. 7:1-10; Takeda, K., Noguchi, T., Naguro, I., e Ichijo, H. (2007) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 48: 1-8,27; Nagai, H., Noguchi, Τ., Takeda, Κ., e Ichijo, I. (2007) J. Biochem. Mol. Biol. 40:1-6) . ASK1 passa por ativação via autofosforilação em Thr838 em resposta a estes sinais e por sua vez fosforila MAP2Ks, tais como MKK3/6 e MKK4/7, que então fosforilam e ativam p38 e INK MAPKs, respetivamente. ASK2 é uma MAP3K relacionada que partilha 45 % de homologia de sequência com ASK1 (Wang, X. S., Diener, K., Tan, T-H., e Yao, Z. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun. 253, 33-37. Embora a distribuição de ASK2 no tecido seja restrita, relatou-se que em alguns tipos de células ASKl e ASK2 interagem e funcionam juntas num complexo proteico (Takeda, K., Shimozono, R., Noguchi, T., Umeda, T., Morimoto, Y., Naguro, I., Tobiume, K., Saitoh, M., Matsuzawa, A., e Ichijo, H. (2007) J. Biol. Chem. 282: 7522-7531; Iriyama, T., et al. (2009) Embo J. 28: 843-853) Em condições não stressantes, ASKl é mantida num estado inativo através da ligação ao seu repressor Tiorredoxina (Trx) (Saitoh, M., Nishitoh, H., Fuji, M., Takeda, K., Tobiume, K., Sawada, Y., Kawabata, M., Miyazono, K., e Ichijo, H. (1998) Embo J. 17:2596-2606), e através de associação com AKT (Zhang, L., Chen, J. e Fu, H. (1999) Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A 96:8511-8515). A fosforilação da proteína ASKl pode levar a apoptose ou outras respostas celulares dependendo do tipo de células. Relatou-se que a ativação e a sinalização de ASKl desempenham um importante papel numa ampla série de doenças incluindo distúrbios neurodegenerativos, cardiovasculares, inflamatórios, autoimunes, e metabólicos. Além disso, implicou-se ASKl na mediação de danos em órgãos após a isquemia e reperfusão do coração, cérebro, e rim (Watanabe et al. (2005) BBRC 333, 562-567; Zhang et al., (2003) Life Sei 74-37-43; Terada et al. (2007) BBRC 364: 1043-49) . Recentes evidências sugerem que ASK2, em separado ou num complexo com ASK1, pode desempenhar papéis importantes em doenças humanas também. Portanto, agentes terapêuticos que funcionam como inibidores de complexos de sinalização de ASK1 e ASK2 têm o potencial para remediar ou melhorar a vida de pacientes que sofrem de tais condições. A Publicação US N° 2007/0276050 descreve métodos para identificar ASK1 inibidores úteis para prevenir e/ou tratar uma doença cardiovascular e métodos para prevenir e/ou tratar uma doença cardiovascular num animal. Os métodos compreendem administrar ao animal um inibidor de ASK1 e, opcionalmente, um composto hipertensivo. A Publicação US N° 2007/01 67386 relata um fármaco para pelo menos um de prevenção e tratamento de insuficiência cardíaca que contém um composto que inibe uma expressão funcional de proteína ASK1 num cardiomiócito, e um método para rastrear o fármaco. O documento W02009/027283 revela compostos de triazolopiridina, métodos para a preparação dos mesmos e métodos para tratar distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e doenças neurodegenerativas. O documento EP 2 058 309 Ai descreve compostos de imidazopiridina que têm ação inibidora de ASK1.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Consequentemente, a presente invenção proporciona novos compostos que funcionam como inibidores de ASK1. Num primeiro aspeto, a invenção refere-se a compostos de Fórmula I:
em que: R1 é alquilo de 1-10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alquenilo de até 10 átomos de carbono, alquinilo de até 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, todos os quais são substituídos opcionalmente com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de halo, oxo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, heterociclilo, fenilo, fenoxi, halo, -CN, -0-R6, -C (O) -R6, -0C (0)-R6-C (0)-0-R6, -N (R6)-C (0)-0-R7, -N (R6)-C (0)-R7, -N (R6)-C (0)-N (R6) (R7) , e -C (0) -N (R6) (R7) , em que alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, e fenoxi são substituídos opcionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxilo, e halo; com a condição de que R1 não é metilo quando R3 é morfolinilo ou furilo; em que R5 e R7 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, ou cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono; ou R6 e R7 quando tomados juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo; R2 é hidrogénio, halo, ciano, alcoxi, ou alquilo substituído opcionalmente por halo; R3 é arilo, hetaoarilo, ou heterociclilo, todos os quais são substituídos opcionalmente com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, haloalcoxi, oxo, -CN, -0-R6, -0-C (0) -R6, -0- C (0)-N (R6) (R7), -S-R6, -N (R6) (R7) , -S(-0)-R6. -S(=0)2R6, -S (=0) 2-N (R6) (R7) , -S (=0) 2-O-R6, -N(R6)-C (0)-R7, -N (R6) -C (0) -0-R7, -N (R6)-C (0)-N (R6) (R7) , -C (0) -R6, -C(0)-0-R6, -c (0)-N (R6) (R7) , e -N (R6)-S (=0) 2-R7, em que o alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo é substituído ainda opcionalmente com um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, hidroxilo, oxo, -CN, e -0-R6; com a condição de que a fração heteroarilo ou heterociclilo inclua pelo menos um átomo de azoto do anel; X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 e X8 são independentemente C (R4) ou N, em que cada R4 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, halo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, ou cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, em que o alquilo ou cicloalquilo é substituído ainda opcionalmente com um ou mais subst ituintes, selecionado a partir de halo, hidroxilo, oxo, -CF3, -0-CF3, -N(R5)(R5), -C (0) -R5, -C (0) -0-R7, -CCO)-N (R6) (R7) , -CN, -0-R6; ou X5 e X6 ou X6 e X7 são unidos para proporcionar cicloalquilo fusionado, arilo fusionado, ou heteroarilo fusionado, todos os quais são substituídos opcionalmente com alquilo de 1-6 átomos de carbono, hidroxilo, ou halo; e com a condição de que pelo menos um de X2, X3, e X4 é C(R4) ; pelo menos dois de X5, X6, X7, e X8 são C(R4) ; e pelo menos um de X2, X3, X4, X5, X6, X7 e X8 é N.
Num segundo aspeto, a invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I) para utilização no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e doenças neurodegenerativas.
Num terceiro aspeto, a invenção refere-se a formulações farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Exemplos não limitativos de R3 são mostrados a seguir:
em que: R11 é hidrogénio, alquilo, ou cicloalquilo, em que alquilo e cicloalquilo são substituídos opcionalmente por hidroxilo ou halo; R12 é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, -S(=0)-R6 ou -S (=0) 2R6, em que alquilo e cicloalquilo são substituídos opcionalmente por hidroxilo ou halo.
Uma forma de realização da invenção inclui aqueles compostos de Fórmula (I) em que X1, X2, e X5 são todos N, e X3, X4, X6, X7, e X8 são C(R4) . Este grupo inclui compostos em que R1 é alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, ou heterociclilo opcionalmente substituído, particularmente onde as substituições opcionais são 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos dentre hidroxilo, halo, ou cicloalquilo. Dentro deste grupo, um subgrupo inclui compostos em que R3 é arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído ou heterociclilo opcionalmente substituído, em que as frações de heteroarilo ou heterociclilo contêm 1, 2 ou 3 átomos de azoto do anel, e as frações de arilo, heteroarilo, e heterociclilo são substituídas opcionalmente por alquilo, cicloalquilo, halo, ciano, ou -OR6, em que alquilo e cicloalquilo são substituídos opcionalmente por hidroxilo ou halo. Um grupo preferido de frações de R3 inclui aqueles exemplos não limitativos descritos acima.
Outra forma de realização da invenção inclui aqueles compostos de Fórmula (I) em que X1 e X5 são N, e X2, X3, X4, X6, X7, e X8 são C(R4) . Este grupo inclui compostos em que R1 é alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, ou heterociclilo opcionalmente substituído, particularmente onde as substituições opcionais são 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos dentre hidroxilo, halo, ou cicloalquilo. Dentro deste grupo, um subgrupo inclui compostos em que R3 é arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído ou heterociclilo opcionalmente substituído, em que as frações de heteroarilo ou heterociclilo contêm 1, 2 ou 3 átomos de azoto do anel, e as frações de arilo, heteroarilo, e heterociclilo são substituídas opcionalmente por alquilo, cicloalquilo, halo, ciano, ou -OR6, em que alquilo e cicloalquilo são substituídos opcionalmente por hidroxilo ou halo. Um grupo preferido de frações de R3 inclui aqueles exemplos não limitativos descritos acima.
Outra forma de realização da invenção inclui aqueles compostos de Fórmula (I) em que X1 e X2 são N, e X3, X4, X5, X6, X7, e X8 são C(R4) . Este grupo inclui compostos em que R1 é alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, ou heterociclilo opcionalmente substituído, particularmente onde as substituições opcionais são 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos dentre hidroxilo, halo, ou cicloalquilo. Dentro deste grupo, um subgrupo inclui compostos em que R3 é arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído ou heterociclilo opcionalmente substituído, em que as frações de heteroarilo ou heterociclilo contêm 1, 2 ou 3 átomos de azoto do anel, e as frações de arilo, heteroarilo, e heterociclilo são substituídas opcionalmente por alquilo, cicloalquilo, halo, ciano, ou -OR6, em que alquilo e cicloalquilo são substituídos opcionalmente por hidroxilo ou halo. Um grupo preferido de frações de R3 inclui aqueles exemplos não limitativos descritos acima.
Outra forma de realização da invenção inclui aqueles compostos de Fórmula (I) em que X1 é C(R4) . Este grupo inclui compostos em que R1 é alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, ou heterociclilo opcionalmente substituído, particularmente onde as substituições opcionais são 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos dentre hidroxilo, halo, ou cicloalquilo. Dentro deste grupo, um subgrupo inclui compostos em que R3 é arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído ou heterociclilo opcionalmente substituído, em que as frações de heteroarilo ou heterociclilo contêm 1, 2 ou 3 átomos de azoto do anel, e as frações de arilo, heteroarilo, e heterociclilo são substituídas opcionalmente por alquilo, cicloalquilo, halo, ciano, ou -OR6, em que alquilo e cicloalquilo são substituídos opcionalmente por hidroxilo ou halo. Um grupo preferido de frações de R3 inclui aqueles exemplos não limitativos descritos acima.
Os compostos da invenção incluem, mas não são limitados a, aqueles compostos indicados a seguir: 5- ((2,5-difluorofenil)-N-(3-(4-metil]-4H-l,2,4-triazol-3-il )fenil)nicotinamida; 4-((imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-N-(3-4-metÍ1-4H-1,2,4-tri azol-3-il)fenil)-picolinamida; 4-((2-aminopirimidin-5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-t riazol-3-il)fenil) picolinamida; N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fenilnicotin amida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) -4-fenilp icolinamida; N- (3-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; 2- hidroxi-N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-feni lpirimidina-4- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bip iridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-im idazol-l-il) picolinamida; N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-fenilpicolin amida' N-(3-(4-(3-amino-3-xopropil)-4H-1,2,4-triazol- 3- il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-1, 2,4-triazol-l-il) picolinamida; N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fenilpicolin amida; N-(3-(4-{2-acetamidoetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3, 4'-bipiridina-2'- carboxamida; N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-metilpipe razin-l-il) picolinamida; N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3'-bipiridin a-6- carboxamida; N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-morfolinopic olinamida; N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(quinolin-6-il) picolinamida; (R) -N-(3-(4-(l-hidroxipropan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fen il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida;; N- (3-{4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-hidrox i-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,3,-bipiridin a-5- carboxamida; (S) -N-(3-(4-(l-hidroxipropan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fen il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil}-4-(3-oxopipera zin-l-il) picolinamida; N- (3- (4-met Í1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin a-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metoxi -3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; 4- ((3-aminopirrolidin-l-il)-N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil}picolinamida; N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2, 4-triazol-3-il)fenil)-2-fenilisonico tinamida; 6- amino-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3, 4'-bipiridina-2'- carboxamida; (R) -N-(3-(4-(2-hidroxipropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3 ,4'-bipiridina-2'- carboxamida; 5- metoxi-N- (3 - (4-metH-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil) -3,4' -bi piridina-2'- carboxamida; 2,-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenilcarbamoil )-3,4'-bipiridin-6-ilcarbamato de metilo; 5-metoxi-N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2''- carboxamida; 2^-(3-(4-0101opropÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenilcarbamoil )-3,4'-bipiridin-6-ilcarbamato de metilo; (S) -N-(3-(4-(2-hidroxipropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3 ,4'-bipiridina-2'- carboxamida; 4-((1-metil-lH-imidazol-5-il)-N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-tria zol-3-il)fenil) picolinamida; N-{3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-met il-lH-imidazol-5-il) picolinamida; 4-((ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2, 4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2,4-d imetoxipirimidin-5-il) picolinamida; N-(3-(4-((1-hidroxiciclopropil) metil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-fen yMH-imidazol-l-il) picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)f enil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; (S)-N-(3-(4-(2-hidroxipropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil )-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclobutÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipi ridina-2'- carboxamida; N2'-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-b ipiridina-2', 6-dicarboxamida; (S)-N-(3-(4-(1,1,l-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol -3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopentÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bip iridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(trifl uorometil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N2,-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4,-b ipiridina-2',5-dicarboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-met il-lH-imidazol-l-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil- 3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; 5- ciano-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3, 4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-met il-lH-imidazol-l-il) picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3 ,4'-bipiridina-2'- carboxamida; 2- amino-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3, 4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5-d imetil-lH-imidazol-l-il) picolinamida; N-(3-(4-((IS,2S)-2-metilciclopropil)-4H-l,2,4-triazol-3-i 1) fenil) -3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metoxi -3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(tr ifluorometil)-lH-imidazol-l-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2 -trifluoroetoxi)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-met il-lH-pirazol-4-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-met oxipirimidin-5-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-metil-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imida zo[l,2-a]piridin-3-il) picolinamida; 6'-metil-N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4' -bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4 - (2,2,2-trifluoroetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil )-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; [3- (4-ciclopropil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenil]amida do ácido 6- cloro-[3,2',5',4"]terpiridina-2"-carboxílico; N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(pirro lidin-l-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-(trifl uorometil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3-(l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)fenil)-3,4'-bipiridi na-2'- carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol- 3- il)fenil)-4-(1,2-dimetil-lH-imidazol-5-il) picolinamida; 4- ((ΙΗ-benzo[d][l,2,3]triazol-l-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-sul famoilfenil) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metoxi -3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluoro -5-metil-3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluoro -3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metil-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5,6 ,7-tetrahidro-lH-benzo[d]imidazol-l-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-metilsulfamoil)fenil) picolinamida; N5-terc-butil-N2'-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il ) fenil) -3,4' -bipiridina-2'' , 5-dicarboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(piraz in-2-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-isopropilsulfamoil)fenil) picolinamida; 5- cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3, 4'-bipiridina-2'- carboxamida; 4-((ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il)-N-(3-(1-ciclopropil-lH-imid azol-5-il)fenil) picolinamida; 6- ciclopropil-N- (6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)pir idin-2-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-(me tilsulfonil)fenil) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(isoqu inolin-4-il) picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 -(-4-(metilsulfonil)fenil) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(me tilsulfonil)fenil) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,5-d imetil-lH-pirazol-4-il) picolinamida; 6-ciclobutil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fe nil) -3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-isopro pil-3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(me tilsulfonil)fenil) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(dimet ilamino) -3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(pirid in-3-il)quinolina-2- carboxamida; N- (3- (4-cyciopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-pi rrolo[2,3-b]piridin-5-il) picolinamida; 6-ciclopropoxi-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il] ) fenil) -3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-im idazo[4,5-b]piridin-l-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluoro -3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2-oxoimidazolidin-l-il)fenil) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3H-im idazo[4,5-b]piridin-3-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-isopro poxi-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-3 ,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-im idazo[4,5-c]piridin-l-il) picolinamida; 6-ciclobutoxi-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)f enil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)fenil) -3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(quino lin-3-il) picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-ciclopropilsulfamoil)fenil) picolinamida; N-(3-(l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)fenil)-4-(quinolin-3 -il) picolinamida; 6-ciclopentil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)f enil) -3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imida zo[2,l-b][1,3,4]thiadiazol-5-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-cic lopropilpirazin-2-il) picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(1-met il-2-oxopirrolidin-3-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; 4-((4-cloro-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2, 4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; 6-ciclopropy]-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)f enil) -5-fluoro-3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; (S)-4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(3-metilbu tan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; 6'-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil)-2,3'-bipiridina-6- carboxamida; 6'-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil)-2,3'-bipiridina-4- carboxamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5 - (6-ciclopropilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzamida; 6'-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il)-2,3'-bipiridina-4- carboxamida; 6'-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il)-3,3'-bipiridina-5- carboxamida; 6'-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il)-2,3'-bipiridina-6- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-met il-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c ]piridin-l-il) picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 -(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imida-zo[4,5-c]piridin-l-il) picolinamida; 4-((5-ciclopropil-4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; 4-((3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(3-(4-cicloprop Í1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-met il-1,2,4-oxadiazol-5-il) picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-tria zol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; 4-cloro-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin -2-il)-5- ( 6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-(1-hidroxietil)-1,3,4-oxadiazol-2-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-met oxiquinolin-3-il) picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)f enil) -5' -metil-3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; 6-ciclopropil-N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)f enil) -6' -metil-3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-((2R)-3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4 -triazol-3-il) piri din-2-il )-3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-((2S,3R)-3-hidroxibutan-2-il)-4H-1, 2.4- triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-((2S,3S)-3-hidroxibutan-2-il)-4H-1, 2.4- triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida;
6-ciclopropil-N-(6-(4-(1-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-4H -l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-(2, 2,2-trifluoroetil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-iso propil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il) picolinamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(3,3-dimetilbutan-2-il) -4H-1,2, 4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-(1-metiipiperidin-4-il)-4H-l,2,4-tr iazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-sec-butÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopro pil-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-ciclopropiletil)-4H-1,2,4-tr iazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(pentan-3-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il )fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(l-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridina-2'- carboxamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)p iridin-2-il)-6'-metil-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N-(6-(4-(l-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; S)-N-(3-(4-sec-butÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil) - 6-ciclo propil-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3 -(4-(2,2,2-trifluoro-l-metoxietil)-1 H-imidazol-l-il)benzamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 - ( 6-ciclopropilpiridin-3-il)-7,8-dimetilquinolina-2-carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-l,2,4-tr iazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; (R) -6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-(2,6-dimetilfenoxi)propan-2-il) -4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-cic lopropilpiridin-3-il)-7,8-dimetilquinolina-2-carboxamida; 3- ((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H- 1.2.4- triazol-3-il)piridin-2-il)-4-metoxibenzamida; 4- cloro-3-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopro pil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; 4-((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4 H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)quinolina-2-carboxamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 - (6-ciclopropilpiridin-3-il)quinolina-2- carboxamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5 - ( 6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; (S) -6-ciclopropil-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il) -4H-1, 2.4- triazol-3-il) fenil) -3, 4' -bipiridina-2'' - carboxamida; 2 - (3- (3- ( 6-cicl opr op 11-3,4' -bipiridina-2'' -carboxamido) fen il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)propanoato de (S)-terc-butilo; N- (3- (4-ciclobutÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopr opil-3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N- (3- (4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil) -3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-isopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fen il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; 3- ((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-l, 2.4- triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; (S)-3-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-(1-fenilet il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; N-(6-(l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(4,5 -dimetil-lH-imidazol-l-il) picolinamida; N- ( 6-(l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)piridin-2-il)-6-(2-h idroxipropan-2-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N-(3-(4-(ciclopropilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenyi)-3 ,4'-bipiridina-2'- carboxamida; 4- ((4-ciclopropil-2-metil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-ciclopr opil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; 4-((4-ciclopropil-2-metil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclo propil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) picolinamida; 4-((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-isopropil-4H- 1.2.4- triazol-3-il)fenil) picolinamida; 4-((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(ciclopropilm etil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; 4- ((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(1-feniletil) -4 H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; N- (6- (4-ciclopropÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 -(4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzo[d]imidazol-l-il) picolinamida; N- (6- (4-ciclopr op H-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -4 -(4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il) picolinamida; (R)-4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(1,1,1-tri fluoropropan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,5-n aftiridin-3-il) picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3 -(1,5-naftiridin-3-il)benzamida; 3-((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4 H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3 - (4-isopropil-lH-imidazol-1-il)benzamida; 3-((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4 H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-metilbenzamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 - (4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(tr ifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin -1-il) picolinamida; 5- ((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H- 1.2.4- triazol-3-il)piridin-2-il)-2-metilbenzamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(pe rfluoroetil)-lH-imidazol-l-il) picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 -(4-(perfluoroetil)-lH-imidazol-l-il) picolinamida; 3- ((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H- 1.2.4- triazol-3-il)piridin-2-il)-4-metilbenzamida; 4- ((3-ciclopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropi l-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) picolinamida; 4- ( (3-ciclopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-N-(3-(4-ciclopro pil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; 4-((5-ciclopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-N-(3-(4-ciclopro pil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3 -(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)benzamida; 3-((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4 H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-fluorobenzamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 - (4 - (2,2,2-trifluoro-l-hidroxietil)-lH-imidazol-l-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2, 2,2-trifluoro-l-hidroxietil)-lH-imidazol-l-il) picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -3 -(4-(2,2,2-trifluoro-l-hidroxietil)-lH-imidazol-l-il)benz amida; 3- ((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H- l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-metilbenzamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3 -(4,5-dimetil-lH-imidazol-l-il)benzamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3 -(4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)benzamida; ácido 1- ( (3- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-i lcarbarmoil)fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico; (S)-3- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-(1-fenilet il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)p iridin-2-il)-5'-metil-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; (S)-3-(4,5-dimetil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-(1,1,1-trifl uoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benza mida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-eti lpirimidin-5-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-etil-3 ,4'-bipiridina-2'- carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)- 4- fluorofenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-4-fluorofenil) -6-etil-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; 6-terc-butil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fe nil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3 -(quinolin-3-il)benzamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -3 - (6-ciclopropilpiridin-3-il)benzamida; 6-ciclopropil-N-(2-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)p iridin-4-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (2 - (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-4-il)-4 -(quinolin-3-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5, 6,7 ,8-tetrahidro-l,6-naftiridin-3-il) picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)- 2-fluorofenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; 5- ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fen il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil) -3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-eti 1-lH-imidazol-l-il) picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 - (4-metil-lH-imidazol-l-il) picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 -(4,5-dimetil-lH-imidazol-l-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-(2, 2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin-3-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-iso propil-lH-imidazol-l-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2-hid roxipropan-2-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-6 -(2-hidroxipropan-2-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 - (4-isopropil-lH-imidazol-l-il) picolinamida; 6- ciclopropil-N- (3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil) -3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; 4- ((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H- l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2 -trifluoroetil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-iso propil-5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin-3-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-met il-5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin-3-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-hid roxipiperidin-l-il) picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 -(3-hidroxipiperidin-l-il) picolinamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-isopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)pir idin-2-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-eti 1-3-oxopiperazin-l-il) picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 - (4-etil-3-oxopiperazin-l-il) picolinamida;
(R)-6-ciclopropil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H -l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4,'-bipiridina-2''- carboxamida; N- (3- (4-isopropÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipir idina-2'- carboxamida; 6-ciclopentil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)f enil) -3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(1-met il-2-oxopirrolidin-3-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 -(4-(N-metilsulfamoil)fenil) picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 -(quinolin-3-il) picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 - (4-fenil-lH-imidazol-l-il) picolinamida; N-(3-{4-ciclopropil-4H-l,2,4..triazol-3-il)fenil)-6-propi 1-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-neopen til-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-met il-2-fenil-lH-imidazo]-5-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(et ilsulfonil)fenil)-picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(is opropilsulfonil)fenil) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(etila mino) -3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciclo propilamino) -3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imida zo[2,l-b][1,3,4]thiadiazol-5-il) picolinamida; 4- ((4-cloro-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-cic lopropilpirimidin-5-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6'-(trif luorometil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(quino lin-3-il)-6-(trifluorometil) picolinamida; N-(6-(l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(qui nolin-3-il) picolinamida; 6-ciclopropil-N-(6-(l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)piridi n-2-il) -3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-pi rrolo[3,2-b]piridin-6-il) picolinamida; N-(3-(4-ciclopmpil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-cicl opropilfenil) picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -3 - (piridin-3-il)benzamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(metil thio)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(isobu tilthio)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) -4-(5-cic lopropilpirazin-2-il) picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)f enil) -5-fluoro-3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; 5- cloro-6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol- 3- il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2-met oxietilamino)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(me tilsulfonil)piperazin-l-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-5 -fluoro-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; 5- cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; 4- ((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4 H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5, 6-diet il-3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(furo[ 3,2-b]piridin-6-il) picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-met il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) - 6-(6-cic lopropilpiridin-3-il)pirimidina-4- carboxamida. 6- ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fen il)-6'-metil-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; 6-ciclopmpil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fe nil)-5'-metil-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- ( 6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 -(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidaz o [4,5-c]piridin-l-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-met il-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imida-zo[4,5-c]piridin-l-il) picolinamida; 6'-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il)-2,3'-bipiridina-6- carboxamida; 6'-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il)-3,3'-bipiridina-5- carboxamida; 6'-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il)-2,3'-bipiridina-4- carboxamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5 - (6-ciclopropilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzamida; 6'-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil)-2,3'-bipiridina-6- carboxamida; (S)-4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(3-metilbu tan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; 4-cloro-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin -2-il)-5- ( 6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(2-fenilciclopropil)-4H-1,2,4-triaz ol-3-il) fenil) -3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciclo propilmetil) -3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; 3- ((4-ciclopropil-lH-l,2,3-triazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropi l-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; 4- ( (5-ciclopropil-l,3,4-thiadiazol-2-il)-N-(3-(4-ciclopropi l-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-i 1) fenil) -3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-i 1) fenil) -3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-i 1) fenil) -3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(pirimidin-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3 -il) fenil) -3, 4' -bipiridina-2'' - carboxamida; N-(3-(4-(but-2-inil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclo propil-3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-(piridin-3-iloxi)propan-2-il)-4H -1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(l-(2,2,2-trifluoroetoxi)propan-2-i l)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; 4-((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-fenil-4H-l,2, 4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; 4-((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(piridin-2-il )-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; 4- ( (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(piridin-3-il )-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; 4-{4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(piridin-4-il) -4H-1,2,4- triazol -3-il)fenil) picolinamida; 4-((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(pirimidin-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; N- (3- (4 - (but-2-inil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-ci clopropil-lH-imidazol-l-il) picolinamida; 4-((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(1-(piridin-3 -iloxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida e 4- ( (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(1-(2,2,2-tri fluoroxi)propan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida. DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO Definições e Parâmetros Gerais
Como usado na presente memória descritiva, as seguintes palavras e frases são geralmente destinadas a terem os significados como apresentado a seguir, exceto até o ponto em que o contexto nos quais são usados indique de outro modo. 0 termo "alquilo" refere-se a um mono-radical de uma cadeia de hidrocarbonetos saturada ramificada ou não ramificada que tem de 1 a 20 átomos de carbono. Este termo é exemplificado pelos grupos tais como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t- butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo, e similares. O termo "alquilo substituído" refere-se a: 1) um grupo alquilo como definido acima, que tem 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, (tipicamente 1, 2, ou 3 substituintes) selecionados a partir do grupo que consiste em alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-arilo e -S02-hetoroarilo. A não ser que de outro modo limitado pela definição, todos os substituintes podem ser substituídos opcionalmente ainda por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos dentre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, substituído amino, ciano, e -S(0)nR, onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0,1 ou 2; ou 2) um grupo alquilo como definido acima que é interrompido por 1-10 átomos (por exemplo, 1, 2, 3, 4, ou 5 átomos) independentemente escolhidos dentre oxigénio, enxofre e NRa-, onde Ra é escolhido dentre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, e heterociclilo. Todos os substituintes podem ser opcionalmente substituídos ainda por alquilo, alcoxi, halogénio, CF3, amino, substituído amino, ciano, ou -S(0)nR, em que R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2; ou 3) um grupo alquilo como definido acima que tem ambos 1, 2, 3, 4 ou 5 subst ituintes como definido acima e é também interrompido por 1-10 átomos (por exemplo, 1, 2, 3, 4, ou 5 átomos) como definido acima. O termo "alquilo de cadeia curta" refere-se a um mono-radical de uma cadeia de hidrocarbonetos saturada ramificada ou não ramificada que tem 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono. Este termo é exemplificado pelos grupos tais como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, e similares. O termo "alquilo de cadeia curta substituído" refere-se a alquilo de cadeia curta como definido acima que tem 1 a 5 substituintes (tipicamente 1, 2, ou 3 substituintes), como definido para alquilo substituído, ou um grupo alquilo de cadeia curta como definido acima que é interrompido por 1, 2, 3, 4, ou 5 átomos como definido para alquilo substituído, ou um grupo alquilo de cadeia curta como definido acima que tem ambos 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes como definido acima e é também interrompido por 1, 2, 3, 4, ou 5 átomos como definido acima. O termo "alquileno" refere-se a um di-radical de uma cadeia de hidrocarbonetos saturada ramificada ou não ramificada, tipicamente que tem de 1 a 20 átomos de carbono (por exemplo,1-10 átomos de carbono, ou 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono). Este termo é exemplificado pelos grupos tais como metileno (-CH2-) , metileno (-CH2CH2-) , os isómeros de propileno (por exemplo, -CH2CH2CH2- e -CH (CH3) CH2-) , e similares. 0 termo "alquileno de cadeia curta" refere-se a um di-radical de uma cadeia de hidrocarbonetos saturada ramificada ou não ramificada, tipicamente que tem 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono. 0 termo "substituído alquileno" refere-se a: (1) um grupo alquileno como definido acima que tem 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes (tipicamente 1, 2, ou 3 substituintes) selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-arilo e -S02-heteroarilo. A não ser que de outro modo limitado pela definição, todos os substituintes podem ser substituídos opcionalmente ainda por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos dentre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, substituído amino, ciano, e -S(0)nR, onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2; ou (2) um grupo alquileno como definido acima que é interrompido por 1-10 grupos (por exemplo, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos) independentemente escolhido dentre -O-, -S-, sulfonilo, -C(O)—, - C(0)0-, -C(0)N-, e -NRa-, onde Ra é escolhido dentre hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo; ou (3) um grupo alquileno como definido acima que tem ambos 1, 2, 3, 4 ou 5 subst ituintes como definido acima e é também interrompido por 1-10 grupos como definido acima. Exemplos de substituído alquilenos são clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH2) CH2-), metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH2-) , isómeros de 2-carboxipropileno (-CH3CH (C02H) CH2-) , etoxietilo (-CH2CH20-CH2CH2-) , etilmetilaminoetilo (-CH2CH2-N (CH3) -CH2CH2-) , 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CH2CH20-CH2CH2-0CH2CH2-0CH2CH2-) , e similares. 0 termo "aralquilo" ou "arilalquilo" refere-se a um grupo arilo covalentemente ligado a um grupo alquileno, onde arilo e alquileno são definidos no presente documento. "Aralquilo opcionalmente substituído" refere-se a um grupo arilo opcionalmente substituído covalentemente ligado a um grupo alquileno opcionalmente substituído. Tais grupos aralquilo são exemplificados por benzilo, feniletilo, 3-(4-metoxi-fenil)propilo, e similares. 0 termo "alcoxi" refere-se ao grupo R-0-, onde R é alquilo opcionalmente substituído ou cicloalquilo opcionalmente substituído, ou R é o grupo -Y-Z, em que Y é substituído opcionalmente alquileno e Z é substituído opcionalmente alquenilo, alquinilo opcionalmente substituído; ou cicloalquenilo opcionalmente substituído, onde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo e cicloalquenilo são como definido no presente documento. Grupos alcoxi típicos são alquil-O- e incluem, por meio de exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexiloxi, 1,2-dimetilbutoxi, e similares. 0 termo "alcoxi de cadeia curta" refere-se ao grupo R-0-em que R é alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído como definido acima. Este termo é exemplificado pelos grupos tais como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, t- butoxi, n-hexiloxi, e similares. 0 termo "alquiltio" refere-se ao grupo R-S-, onde R é como definido para alcoxi. 0 termo "alquenilo" refere-se a um mono-radical de um grupo de hidrocarbonetos insaturado ramificado ou não ramificado tipicamente que tem de 2 a 20 átomos de carbono (mais tipicamente de 2 a 10 átomos de carbono, por exemplo, 2 a 6 átomos de carbono) e que tem de 1 a 6 ligações duplas carbono-carbono, por exemplo, 1, 2, ou 3 ligações duplas carbono-carbono. Grupos alquenilo típicos incluem etenilo (ou vinilo, isto é, -CH=CH2) , 1-propileno (ou alilo, -CH2CH=CH2) , isopropileno (-C (CH3) =CH2) , biciclo [2.2.1 ] hepteno, e similares. No caso de que o alquenilo seja unido ao azoto, a ligação dupla não pode ser alfa ao azoto. O termo "alquenilo de cadeia curta," refere-se a alquenilo) como definido acima que tem de 2 a 6 átomos de carbono. O termo "alquenilo substituído" refere-se a um grupo alquenilo como definido acima que tem 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes (tipicamente 1, 2, ou 3 substituintes), selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-arilo e - S02-heteroarilo. A não ser que de outro modo limitado pela definição, todos os substituintes podem ser substituídos opcionalmente ainda por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos dentre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, substituído amino, ciano, e -S(0)nR, onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "alquinilo" refere-se a um mono-radical de um hidrocarboneto insaturado, tipicamente que tem de 2 a 20 átomos de carbono (mais tipicamente de 2 a 6 átomos de carbono) e que tem, por exemplo, 1, 2, ou 3 ligações triplas carbono-carbono. Grupos alquinilo típicos incluem etinilo (-C=CH), propargilo (ou propinilo, -C=CCH3) , e similares. No caso de que o alquinilo seja unido ao azoto, a ligação tripla não pode ser alfa ao azoto. 0 termo "alquinilo substituído" refere-se a um grupo alquinilo como definido acima que tem 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes (tipicamente 1, 2, ou 3 substituintes), selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SCg-alquilo, -SCg-arilo e -SCg-heteroarilo. A não ser que de outro modo limitado pela definição, todos os substituintes podem ser substituídos opcionalmente ainda por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos dentre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, substituído amino, ciano, e -S(0)nR/· onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "aminocarbonilo" refere-se ao grupo -C(0)NRR onde cada R é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo ou onde ambos os grupos R são unidos para formar um grupo heterocíclico (por exemplo, morfolino) . A não ser que de outro modo limitado pela definição, todos os substituintes podem ser substituídos opcionalmente ainda por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos dentre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, substituído amino, ciano, e -S(0)nR/· onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "éster" ou "carboxiéster" refere-se ao grupo -C(O)OR, onde R é alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo, que pode ser opcionalmente substituído ainda por alquilo, alcoxi, halogénio, CF3, amino, substituído amino, ciano, ou - S (0) nRa, em que Ra é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. 0 termo "acilamino" refere-se ao grupo -NRC(0)R onde cada R é independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo. Todos os substituintes podem ser opcionalmente substituídos ainda por alquilo, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, ou -S(0)nR, em que R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. 0 termo "aciloxi" refere-se aos grupos -0C(0)-alquilo, -0C (0)-cicloalquilo, -0C (0)-arilo, -0C(0)-heteroarilo, e -0C (0) -heterociclilo. A não ser que de outro modo limitado pela definição, todos os substituintes podem ser substituídos opcionalmente ainda por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos dentre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR, onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. 0 termo "arilo" refere-se a um grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que têm um único anel (por exemplo, fenil) ou múltiplos anéis (por exemplo, bifenilo), ou múltiplos anéis condensados (fusionados) (por exemplo, naftilo, fluorenilo, e antrilo) . Arilos típicos incluem fenilo, fluorenilo, naftilo, antrilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, e similares. A não ser que de outro modo limitado pela definição para o substituinte de arilo, tais grupos arilo podem ser substituídos opcionalmente com 1, 2, 3, 4 ou 5 subst ituintes (tipicamente 1, 2, ou 3 substituintes), selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SC2-alquilo, -S02-arilo e -S02-heteroarilo. A não ser que de outro modo limitado pela definição, todos os substituintes podem ser substituídos opcionalmente ainda por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos dentre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR, onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "ariloxi" refere-se ao grupo aril-O- em que o grupo arilo é como definido acima, e inclui grupos arilo opcionalmente substituídos como também definido acima. O termo "ariltio" refere-se ao grupo R-S-, onde R é como definido para arilo. O termo "amino" refere-se ao grupo -NH2. O termo "amino substituído" refere-se ao grupo -NRR onde cada R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo com a condição de que ambos os grupos R não são hidrogénio, ou o grupo -Y-Z, em que Y é substituído opcionalmente alquileno e Z é alquenilo, cicloalquenilo, ou alquinilo. A não ser que de outro modo limitado pela definição, todos os substituintes podem ser substituídos opcionalmente ainda por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos dentre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR, onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "carboxialquilo" refere-se aos grupos -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, onde alquilo e cicloalquilo são como definido no presente documento, e pode ser opcionalmente substituído ainda por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, ou-S(0)nR, em que R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a grupos alquilo cíclicos de desde 3 até 20 átomos de carbono que têm um único anel cíclico ou múltiplo condensado ou anéis unidos por ponte. Tais grupos cicloalquilo incluem, por meio de exemplo, estruturas de anel único tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, e similares, ou estruturas de múltiplos anéis tais como adamantanilo, e biciclo[2.2.1]heptano, ou grupos alquilo cíclicos aos quais é fusionado um grupo arilo, por exemplo, indano, e similares. O termo "cicloalquilo substituído" refere-se a grupos cicloalquilo que têm 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes (tipicamente 1, 2, ou 3 substituintes), selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicorbonilamino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO- arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-arilo e -S02-heteroarilo. O termo "cicloalquilo substituído" também inclui grupos cicloalquilo em que um ou mais dos átomos de carbono anulares do grupo cicloalquilo é um grupo carbonilo (isto é, um átomo de oxigénio é oxo ao anel) . A não ser que de outro modo limitado pela definição, todos os substituintes podem ser substituídos opcionalmente ainda por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos dentre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR/· onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "halogénio" ou "halo" refere-se a fluoro, bromo, cloro, e iodo. O termo "haloalquilo" refere-se a alquilo de 1-6 átomos de carbono substituído por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 halo átomos. 0 termo "acilo" denota o grupo -C(0)R, em que R é hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, e heteroarilo opcionalmente substituído. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um grupo que compreende 1 a 15 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de oxigénio, azoto, e enxofre dentro de pelo menos um anel. 0 termo "heteroarilo" é genérico aos termos "heteroarilo aromático" e "heteroarilo parcialmente saturado". 0 termo "heteroarilo aromático" refere-se a um heteroarilo em que pelo menos um anel é aromático. Exemplos de heteroarilos aromáticos incluem piridilo, tienilo, furanilo, pirimidilo, imidazolilo, imidazopiridilo, piranilo, pirazolilo, pirzolopiridilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazoilo, pirrolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, benzotienilo, indolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzimidazolilo, isoindolilo, benzotriazolilo purinilo, tianaftenilo e pirazinilo. 0 termo "heteroarilo parcialmente saturado" refere-se a um heteroarilo que tem uma estrutura equivalente a um heteroarilo aromático subjacente que tinha uma ou mais ligações duplas num anel aromático do heteroarilo aromático, saturado subjacente. Exemplos de heteroarilos parcialmente saturados incluem dihidropirrol, dihidropiridina, 4,5,6,7-tetrahidro-lH- imidazo[4,5-c]piridina, e similares. A não ser que de outro modo limitado pela definição para o substituinte de heteroarilo, tais grupos heteroarilo podem ser substituídos opcionalmente com 1 a 5 substituintes (tipicamente 1, 2, ou 3 substituintes) selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo (um éster alquilico), ariltio, heteroarilo, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, aralquilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-arilo e -S02-heteroarilo. A não ser que de outro modo limitado pela definição, todos os substituintes podem ser substituídos opcionalmente ainda por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos dentre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR, onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2 . Tais grupos heteroarilo podem ter um único anel (por exemplo, piridilo ou furilo) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, indolizinilo, benzotiazol, ou benzotienilo) . Exemplos de heterociclilos de azoto e heteroarilos incluem, mas não são limitados a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, e similares bem como compostos de heteroarilo que contém N-alcoxi-azoto. O termo "heteroariloxi" refere-se ao grupo heteroaril-O-. O termo "heterociclilo" refere-se a um mono-radical de um grupo saturado ou parcialmente insaturado que tem um único anel ou múltiplos anéis condensados ou anéis unidos por ponte, que tem de 1 a 40 átomos de carbono e de 1 a 10 heteroátomos, preferentemente 1,2, 3 ou 4 heteroátomos, selecionado a partir de azoto, enxofre, fósforo, e/ou oxigénio dentro do anel. Grupos heterocíclicos podem ter um único anel ou múltiplos anéis condensados, e incluem tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo, piperazino, dihidropiridino, 4.5.6.7- tetrahidro-lH-benzo[d]imidazol, benzo[d]imidazol, 4.5.6.7- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina, e similares. A não ser que de outro modo limitado pela definição para o substituinte heterocíclico, tais grupos heterocíclicos podem ser substituídos opcionalmente com 1, 2, 3, 4 ou 5, e preferentemente 1, 2 ou 3 substituintes, selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-arilo e -S02-heteroarilo. A não ser que de outro modo limitado pela definição, todos os substituintes podem ser substituídos opcionalmente ainda por 1-3 substituintes escolhidos dentre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(0)nR, onde R é alquilo, arilo, ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "tiol" refere-se ao grupo -SH. O termo "substituído alquiltio" refere-se ao grupo -S-alquilo substituído. O termo "heteroariltiol" refere-se ao grupo -S-heteroarilo em que o grupo heteroarilo é como definido acima incluindo grupos heteroarilo opcionalmente substituídos como também definido acima. O termo "sulfóxido" refere-se ao grupo -S(0)R, em que R é alquilo, arilo, ou heteroarilo. "Sulfóxido substituído" refere-se ao grupo -S(O)R, em que R é alquilo substituído, arilo substituído, ou heteroarilo substituído, como definido no presente documento. 0 termo "sulfona" refere-se ao grupo -S (0) 2R, em que R é alquilo, arilo, ou heteroarilo. "Sulfona substituída" refere-se ao grupo -S (0)2R, em que R é alquilo substituído, arilo substituído, ou heteroarilo substituído, como definido no presente documento. 0 termo "ceto," refere-se ao grupo -C(0)-. 0 termo "tiocarbonilo" refere-se ao grupo -C(S)-. 0 termo "carboxi" refere-se ao grupo -C(0)-0H. 0 termo "oxo" refere-se a =0. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou pode não ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde o dito evento ou circunstância ocorre e exemplos em que não ocorre.
Um grupo "substituído" inclui formas de realização em que um substituinte de mono-radical é ligado a um único átomo do grupo substituído (por exemplo, para formar uma ramificação), e também inclui formas de realização em que o substituinte pode ser um grupo de união por ponte de di-radical ligado a dois átomos adjacentes do grupo substituído, deste modo formando um anel fusionado no grupo substituído.
Um composto de uma dada Fórmula (por exemplo, o "composto de Fórmula (I)") é destinado a abranger os compostos da invenção conforme foram revelados, e os sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e polimorfos de tais compostos. Adicionalmente, os compostos da invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos, e podem ser produzidos como uma mistura racémica ou como enantiómeros individuais ou diastereoisómeros. 0 número de estereoisómeros presente em qualquer dado composto de uma dada Fórmula depende do número de centros assimétricos presente (existem 2n estereoisómeros possíveis onde n é o número de centros assimétricos) . Os estereoisómeros individuais podem ser obtidos por meio da resolução de uma mistura racémica ou não racémica de um intermediário em algum estágio apropriado da síntese, ou por meio de revolução do composto por meios convencionais. Os estereoisómeros individuais (incluindo enantiómeros individuais e diastereoisómeros) bem como misturas racémicas e não racémicas de estereoisómeros estão abrangidos dentro do âmbito da presente invenção, todos os quais são destinados a serem representados pelas estruturas desta memória descritiva a não ser que de outro modo especificamente indicado. A invenção também inclui compostos de Fórmula I em que de 1 a n hidrogénios unidos a um átomo de carbono são substituídos por deutério, em que n é o número de hidrogénios na molécula. Tais compostos exibem resistência aumentada ao metabolismo, e são assim úteis para aumentar a semivida de qualquer composto de Fórmula I quando administrado a um mamífero. Veja-se, por exemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12) :524-527 (1984) . Tais compostos são sintetizados por meios bem conhecidos na técnica, por exemplo, por meio da utilização de materiais de partida em que um ou mais hidrogénios foram substituídos por deutério. "Isómeros" são compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular. "Estereoisómeros" são isómeros que diferem somente na maneira na qual os átomos são dispostos no espaço. "Enantiómeros" são um par de estereoisómeros que são imagens em espelho não sobrepostas um do outro. Uma mistura 1:1 de um par de enantiómeros é uma mistura "racémica". 0 termo " (±) " é usado para designar uma mistura racémica onde apropriado. "Diastereoisómeros" são estereoisómeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens em espelho um do outro. A estereoquimica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn Ingold Prelog R S. Quando o composto é um enantiómero puro a estereoquimica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida são designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextrogiro ou levogiro) que giram no plano da luz polarizada no comprimento de onda da linha D de sódio D. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade que é suficiente para realizar o tratamento, como definido a seguir, quando administrado a um mamífero em necessidade de tal tratamento. A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo do indivíduo e condição da doença a ser tratada, o peso e idade do indivíduo, a gravidade da condição da doença, a maneira de administração e similares, que pode prontamente ser determinada por um perito na especialidade. 0 termo "tratamento" ou "tratar" significa qualquer tratamento de uma doença num mamífero, incluindo: (i) prevenir a doença, isto é, fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam; (ii) inibir a doença, isto é, para o desenvolvimento de sintomas clínicos; e/ou (iii) aliviar a doença, isto é, causar a regressão de sintomas clínicos.
Em muitos casos, os compostos desta invenção são capazes de formar sais de ácido e/ou base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxilo ou grupos similares aos mesmos. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" de um dado composto refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e propriedades do dado composto, e que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de bases inorgânicas e orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, por meio de exemplo somente, sais de sódio, potássio, litio, amónio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não são limitados a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, tais como alquil aminas, dialquil aminas, trialquil aminas, alquil aminas substituídas, aminas di(alquil substituídas), aminas tri(alquil substituídas), alquenil aminas, dialquenil aminas, trialquenil aminas, alquenil aminas substituídas, aminas di (alquenil substituídas) , aminas tri(alquenil substituídas) , cicloalquil aminas, di(cicloalquil) aminas, tri(cicloalquil) aminas, cicloalquil aminas substituídas, cicloalquil amina disubstituidas, cicloalquil aminas trisubstituidas, cicloalquenil aminas, di(cicloalquenil) aminas, tri(cicloalquenil) aminas, cicloalquenil aminas substituídas, cicloalquenil amina disubstituidas, cicloalquenil aminas trisubstituidas, aril aminas, diaril aminas, triaril aminas, heteroaril aminas, diheteroaril aminas, triheteroaril aminas, aminas heterociclicas, aminas diheterociclicas, aminas triheterociclicas, di- e tri-aminas misturadas onde pelo menos dois dos substituintes na amina são diferentes e são selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo, heterocíclico, e similares. Também incluídas estão aminas onde os dois ou três substituintes, juntamente com o amino azoto, formam um grupo heterocíclico ou heteroarilo.
Exemplos específicos de aminas adequadas incluem, por meio de exemplo somente, isopropilamina, trimetil amina, dietil amina, tri(iso-propil) amina, tri(n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, e similares.
Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de ácidos inorgânicos e orgânicos. Sais derivados de ácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares. Sais derivados de ácidos orgânicos incluem ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succinico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido salicílico, e similares.
Como usado no presente documento, "portador farmaceuticamente aceitável" inclui quaisquer e todos solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotónicos e de retardo de absorção e similares. A utilização de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que quaisquer meios convencionais ou agente sejam incompatíveis com o ingrediente ativo, sua utilização nas composições terapêuticas é contemplada. Ingredientes ativos suplementares podem também ser incorporados nas composições. "Doenças coronárias" ou "doenças cardiovasculares" referem-se a doenças da cardiovasculatura surgindo de um ou mais de um de, por exemplo, insuficiência cardíaca (incluindo insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca diastólica e insuficiência cardíaca sistólica), insuficiência cardíaca aguda, isquemia, isquemia recorrente, enfarte do miocárdio, arritmias, angina (incluindo angina induzida por exercício, angina variante, angina estável, angina instável), síndrome coronariana aguda, diabetes, e claudicação intermitente. "Claudicação intermitente" significa a dor associada a doença arterial periférica. "Doença arterial periférica" ou PAD é um tipo de doença vascular periférica oclusiva (PVD) . PAD afeta as artérias externas do coração e cérebro. 0 sintoma mais comum de PAD é um espasmo doloroso na cadeira, coxas, ou pantorrilhas quando caminha, sobre escadas, ou se exercita. A dor é denominada claudicação intermitente. Quando se escuta o sintoma claudicação intermitente, É destinado a incluir tanto PAD como PVD.
Arritmia refere-se a qualquer frequência cardíaca anormal. Bradicardia refere-se à frequência cardíaca anormalmente lenta enquanto taquicardia refere-se a uma frequência cardíaca anormalmente rápida. Conforme é utilizado no presente documento, o tratamento de arritmia é destinado a incluir o tratamento de taquicardias supra ventriculares tais como fibrilação atrial, flutter atrial, Taquicardia reentrante nodal AV, Taquicardia atrial, e as taquicardias ventriculares (VTs), incluindo taquicardia ventricular idiopática, fibrilação ventricular, síndrome pré-excitação, e Torsade de Pointes (TdP).
Onde um dado grupo (fração) é descrito no presente documento como sendo unido a um segundo grupo e o local de união não é explícito, o dado grupo pode ser unido em qualquer local disponível do dado grupo a qualquer local disponível do segundo grupo. Por exemplo, um "fenil substituído com alquilo de cadeia curta", onde os locais de união não são explícitos, pode ter qualquer local disponível do alquilo de cadeia curta grupo unido a qualquer local disponível do grupo fenilo. Com respeito a isso, um "local disponível" é um local do grupo em que um hidrogénio do grupo pode ser substituído com um substituinte. "Farmaceuticamente aceitável" significa adequado para utilização em preparações farmacêuticas, geralmente considerado como seguro para tal utilização, oficialmente aprovado por uma agência reguladora de um governo nacional ou estado para tal utilização, ou a ser listado na U. S. Pharmacopoeia ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para utilização em animais, e mais particularmente em seres humanos. "Portador farmaceuticamente aceitável" refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente, ou portador, outro ingrediente, ou combinação de ingredientes que em separado ou juntos proporcionam um portador ou veículo com o qual um composto ou compostos da invenção são formulados e/ou administrados, e em que cada ingrediente ou o portador como um todo é farmaceuticamente aceitável. "Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal que pode melhorar a atividade farmacológica desejada. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos, sais de metal e sais de amina. Exemplos de sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos incluem sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Exemplos de sais de adição de ácido formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o-(4-hidroxi-benzoil)- benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2- hidroxietano-sulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-clorobenzenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metil-biciclo[2.2.2]oct-2-enol-carboxílico, ácido gluco-heptónico, ácido 4,4'-metilenobis(3-hidroxi-2-naftoico) , ácido 3- fenilpropiónico, ácido trimetil- acético, ácido butil acético terciário, 1 ácido auril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácidos hidroxi-naftoicos, ácido salicílico, ácido esteárico e ácido mucónico. Exemplos de sais de metal incluem sais com iões de sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, ferro, e zinco. Exemplos de sais de amina incluem sais com amónia e bases nitrogenadas orgânicas fortes o suficiente para formar sais com ácidos carboxilicos. "Pró-fármaco" é um composto que, após administração in vivo, é metabolizado por uma ou mais etapas ou processos ou de outro modo convertido à forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente ativa do composto. Para produzir um pró-fármaco, o composto farmaceuticamente ativo é modificado tal que o composto ativo será regenerado por meio de processos metabólicos . 0 pró-fármaco pode ser projetado para alterar a estabilidade metabólica ou as caraterísticas de transporte de um fármaco, para mascarar efeitos secundários ou toxicidade, para melhorar o sabor de um fármaco ou para alterar outras caraterísticas ou propriedades de um fármaco. Em virtude do conhecimento de processos farmacodinâmicos e metabolismo de fármaco in vivo, os peritos na especialidade, uma vez que um composto farmaceuticamente ativo é conhecido, podem projetar pró-fármacos do composto (veja-se, por exemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nova York, páginas 388-392) . "Polimorfo" refere-se às diferentes formas de cristal de um composto, resultantes da possibilidade de pelo menos dois arranjos diferentes das moléculas do composto no estado sólido. Os polimorfos de um dado composto serão diferentes em estrutura cristalina, mas idênticos em estados líquido ou vapor. As diferente formas polimórficas de uma dada substância podem diferir uma da outra com relação a uma ou mais propriedades físicas, tais como solubilidade e dissociação, densidade verdadeira, forma cristalina, comportamento de compactação, propriedades de fluxo, e/ou estabilidade de estado sólido. Nomenclatura
Os nomes dos compostos da presente invenção, proporcionam-se usando ChemBioDraw Ultra 11. Outros compostos ou radicais podem ser nomeados com nomes comuns, ou nomes sistemáticos ou não sistemáticos. A nomeação e numeração dos compostos da invenção são ilustradas com um composto representativo de Fórmula (I) que é chamado:
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bip iridina-2'- carboxamida.
Terapêutica de Combinação
Os pacientes coronários a serem tratados por um evento de doença cardiovascular aguda pela administração de inibidores de ASK1 com frequência exibem doenças ou condições que se beneficiam do tratamento com outros agentes terapêuticos. Estas doenças ou condições podem ser de natureza cardiovascular ou podem estar relacionadas com distúrbios pulmonares, distúrbios metabólicos, distúrbios gastrointestinais e similares. Adicionalmente, alguns pacientes coronários a serem tratados por um evento de doença cardiovascular aguda pela administração de um inibidor de ASK1 exibem condições que podem se beneficiar do tratamento com agentes terapêuticos que são antibióticos, analgésicos, e/ou agentes antidepressivos e anti-ansiedade.
Doenças ou condições relacionadas cardiovasculares que podem se beneficiar de um tratamento de combinação de inibidores de ASK1 com outros agentes terapêuticos incluem, sem limitação, angina, incluindo angina estável, angina instável (UA), angina induzida por exercício, angina variante, arritmias, claudicação intermitente, enfarte do miocárdio incluindo enfarte do miocárdio não STE (NSTEMI), insuficiência cardíaca incluindo insuficiência cardíaca congestiva (ou crónica), aguda insuficiência cardíaca, ou recorrente isquemia.
Agentes terapêuticos adequados para o tratamento de doenças ou condições cardiovasculares incluem agentes anti-anginas, agentes insuficiência cardíaca, agentes anti-trombóticos, agentes anti-arritmia, agentes anti-hipertensivos, e agentes de redução de lípidos. A coadministração de inibidores de ASK1 com agentes terapêuticos adequados para o tratamento de condições cardiovasculares permite o aprimoramento no padrão da terapêutica de cuidado do paciente tratado atualmente.
Agentes anti-angina incluem beta-bloqueadores, bloqueadores do canal de cálcio, e nitratos. Os beta bloqueadores reduzem a necessidade cardíaca de oxigénio pela redução da sua carga de trabalho resultando numa frequência cardíaca diminuída e contração cardíaca menos vigorosa. Exemplos de beta-bloqueadores incluem acebutolol (Sectral), atenolol (Tenormin), betaxolol (Kerlone), bisoprolol/hidroclorotiazida (Ziac), bisoprolol (Zebeta), carteolol (Cartrol), esmolol (Brevibloc), labetalol (Normodyne, Trandate), metoprolol (Lopressor, Toprol XL) , nadolol (Corgard), propranolol (Inderal), sotalol (Betapace), e timolol (Blocadren).
Nitratos dilatam as artérias e veias deste modo aumentando fluxo de sangue coronário e diminuindo a pressão sanguínea. Exemplos de nitratos incluem nitroglicerina, pensos de nitrato, dinitrato de isosorbeto, e isossorbeto-5-mononitrato.
Bloqueadores do canal de cálcio previnem o fluxo normal de cálcio no interior das células do coração e vasos sanguíneos fazendo com que os vasos sanguíneos relaxem deste modo aumentando o fornecimento de sangue e oxigénio ao coração. Exemplos de bloqueadores do canal de cálcio incluem amlodipina (Norvasc, Lotrel), bepridil (Vascor), diltiazem (Cardizem, Tiazac), felodipina (Plendil), nifedipina (Adalat, Procardia), nimodipina (Nimotop), nisoldipina (Sular), verapamil (Calan, Isoptina, Verelan), e nicardipina.
Os agentes utilizados para tratar a insuficiência cardíaca incluem diuréticos, inibidores de ACE, vasodiladatores, e glicósidos cardíacos. Diuréticos eliminam os fluidos em excesso nos tecidos e circulação deste modo aliviando muitos dos sintomas de insuficiência cardíaca. Exemplos de diuréticos incluem hidroclorotiazida, metolazone (Zaroxolyn), furosemida (Lasix), bumetanida (Bumex), espironolactona (Aldactona), e eplerenona (Inspra).
Inibidores enzima de conversão da angiotensina (ACE) reduzem a carga de trabalho no coração expandidndo os vasos sanguíneos e diminuindo a resistência ao fluxo sanguíneo. Exemplos de inibidores de ACE incluem benazepril (Lotensin), captopril (Capoten), enalapril (Vasotec) , fosinopril (Monopril) , lisinopril (Prinivil, Zestril), moexipril (Univasc), perindopril (Aceon), quinapril (Accupril) , ramipril (Altace), e trandolapril (Mavik).
Vasodilatadores reduzem a pressão nos vasos sanguíneos fazendo-os relaxar e expandir. Exemplos de vasodilatadores incluem hidralazina, diazóxido, prazosin, clonidina, e metildopa. Inibidores de ACE, nitratos, ativadores do canal de potássio, e bloqueadores do canal de cálcio também agem como vasodilatadores.
Glicósidos cardíacos são compostos que aumentam a força das contrações cardíacas. Estes compostos reforçam a capacidade de bombeamento do coração e melhoram a atividade de batimento cardíaco irregular. Exemplos de glicósidos cardíacos incluem digitalis, digoxin, e digitoxin.
Agentes anti-trombóticos inibem a capacidade de coagulação do sangue. Existem três tipos principais de agentes anti-trombóticos - inibidores de plaquetas, anticoagulantes, e agentes trombolíticos.
Os inibidores de plaquetas inibem a atividade de coagulação das plaquetas, deste modo reduzindo a coagulação nas artérias. Exemplos de inibidores de plaquetas incluem ácido acetilsalicílico (aspirina), ticlopidina, clopidogrel (plavix), dipiridamol, cilostazol, persantinasulfinpirazona, dipiridamol, indometacina, e inibidores de glicoproteína Ilb/IIIa, tal como abciximab, tirofiban, e eptifibatide (Integrelin). Os beta bloqueadores e bloqueadores do canal de cálcio também têm um efeito de inibição de plaquetas.
Os anticoagulantes evitam que os coágulos sanguíneos cresçam mais e evitam a aformação de novos coágulos. Exemplos de anticoagulantes incluem bivalirudina (Angiomax), warfarina (Coumadin), heparina não fracionada, heparina de baixo peso molecular, danaparoide, lepirudina, e argatroban.
Os agentes tromboliticos agem para decompor um coágulo sanguíneo existente. Exemplos de agentes trombolit icos incluem estreptoquinase, uroquinase, e tenecteplase (TNK), e ativador de plasminogénio de tecido (t-PA).
Os agentes anti-arritmia são utilizados para tratar distúrbios da frequência e ritmo cardíaco. Exemplos de agentes anti-arritmia incluem amiodarona, dronedarona, quinidina, procainamida, lidocaína, e propafenona. Glicósidos cardíacos e beta bloqueadores são também utilizados como agentes anti-arritmia.
Os agentes anti-hipertensivos são utilizados para tratar hipertensão, uma condição em que a pressão sanguínea é mais alta que a normal que forma constante. A hipertensão é associada a muitos aspetos da doença cardiovascular, incluindo insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, e formação de coágulos.
Exemplos de agentes anti-hipertensivos incluem antagonistas alfa-l-adrenérgicos, tal como prazosina (Minipress), doxazosin mesilato (Cardura), prazosin cloridrato (Minipress), prazosin, politiazida (Minizide), e terazosin cloridrato (Hytrin); antagonistas beta-adrenérgicos, tais como propranolol (Inderal), nadolol (Corgard), timolol (Blocadren), metoprolol (Lopressor), e pindolol (Visken) ; agonistas de alfa-adrenoceptor central, tal como cloridrato de clonidina (Catapres), cloridrato de clonidina e clortalidona (Clorpres, Combipres), acetato de guanabenz (Wytensin), guanfacina cloridrato (Tenex), metildopa (Aldomet), metildopa e clorotiazida (Aldoclor), metildopa e hidroclorotiazida (Aldoril); antagonistas alfa/beta-adrenérgicos combinados, tal como labetalol (Normodina, Trandate), Carvedilol (Coreg); agentes bloqueadores de neurónio adrenérgico, tal como guanetidina (Ismelin), reserpina (Serpasil); anti-hipertensivos que agem no sistema nervoso central, tal como clonidina (Catapres), metildopa (Aldomet), guanabenz (Wytensin); agentes anti-angiotensina II; Inibidores de ACE, tal como perindopril (Aceon) captopril (Capoten), enalapril (Vasotec), lisinopril (Prinivil, Zestril); antagonistas de recetor de angiotensina-II, tal como Candesartan (Atacand), Eprosartan (Teveten), Irbesartan (Avapro), Losartan (Cozaar), Telmisartan (Micardis), Valsartan (Diovan); bloqueadores do canal de cálcio, tal como verapamil (Calan, Isoptin) , diltiazem (Cardizem), nifedipina (Adalat, Procardia); diuréticos; vasodilatadores diretos, tal como nitroprussiato (Nipride), diazóxido (Hyperstat IV) , hidralazina (Apresoline), minoxidil (Loniten), verapamil; e ativadores do canal de canal de potássio, tal como aprikalim, bimakalim, cromakalim, emakalim, nicorandil, e pinacidil.
Os agentes de redução de lipidos são utilizados para diminuir as quantidades de colesterol ou açúcares gordos presentes no sangue. Exemplos de agentes de redução de lipidos incluem bezafibrato (Bezalip), ciprofibrato (Modalim) , e estatinsa, tal como atorvastatina (Lipitor), fluvastatina (Lescol), lovastatina (Mevacor, Altocor), mevastatina, pitavastatina (Livalo, Pitava) pravastatina (Lipostat), rosuvastatina (Crestor), e simvastatina (Zocor).
Nesta invenção, o paciente em necessidade do inibidor de ASK1 com frequência sofre de condições médicas secundárias tais como um ou mais de um distúrbio metabólicos, um distúrbio pulmonar, um distúrbio vascular periférico, ou um distúrbio gastrointestinal. Tais pacientes podem se beneficiar do tratamento de uma terapêutica de combinação que compreende administrar ao paciente os compostos da invenção em combinação com pelo menos um agente terapêutico.
Distúrbio pulmonar refere-se a qualquer doença ou condição relacionada aos pulmões. Exemplos de distúrbios pulmonares incluem, sem limitação, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), bronquite, e enfisema.
Exemplos de agentes terapêuticos utilizados para tratar distúrbios pulmonares incluem broncodilatadores incluindo agonistas beta2 e anticolinérgicos, corticosteroides, e suplementos de eletrólitos. Exemplos específicos de agentes terapêuticos utilizados para tratar distúrbios pulmonares incluem epinefrina, terbutalina (Bretaire, Bricanil), albuterol (Proventil), salmeterol (Serevent, Serevent Diskus), teofilina, brometo de ipratrópio (Atrovent), tiotrópio (Spiriva), metilprednisolona (Solu-Medrol, Medrol), magnésio, e potássio.
Exemplos de distúrbios metabólicos incluem, sem limitação, diabetes, incluindo diabetes tipo I e tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia, obesidade, intolerância a glicose, hipertensão, colesterol sérico elevado, e triglicéridos elevados.
Exemplos de agentes terapêuticos utilizados para tratar distúrbios metabólicos incluem agentes anti-hipertensivos e agentes de redução de lípidos, como descritos na seção "Terapêutica de combinação de agente cardiovascular" acima. Agentes terapêuticos adicionais utilizados para tratar distúrbios metabólicos incluem insulina, sulfonilureias, biguanidas, inibidores de alfa-glucosidase, e miméticos de incretina.
Distúrbios vasculares periféricos são distúrbios relacionados com os vasos sanguíneos (artérias e veias) localizados no exterior do coração e cérebro, que inclui, por exemplo, doença arterial periférica (PAD), uma condição que se desenvolve quando as artérias que fornecem sangue aos órgãos internos, braços, e pernas se tornam completamente ou parcialmente bloqueadas como um resultado de aterosclerose.
Distúrbios gastrointestinais referem-se a doenças e condições associadas ao trato gastrointestinal. Exemplos de distúrbios gastrointestinais incluem doença de refluxo gastroesofágico (GERD), doença intestinal inflamatória (IBD), gastroenterite, gastrite e doença de úlcera péptica, e pancreatite.
Exemplos de agentes terapêuticos utilizados para tratar distúrbios gastrointestinais incluem inibidores da bomba de protão, tal como pantoprazol (Protonix), lansoprazol (Prevacid), esomeprazol (Nexium), omeprazol (Prilosec), rabeprazol; bloqueadores de H2, tal como cimetidina (Tagamet), ranitidina (Zantac), famotidina (Pepcid) , nizatidina (Axid); (Prostaglandinas, tal como misoprostol (Cytotec); sucralfato; e antiácidos.
Pacientes que apresentam um evento de doença coronária aguda podem exibir condições que se beneficiam da administração de agente ou agentes terapêuticos que são antibióticos, analgésicos, antidepressivos e agentes anti-ansiedade em combinação com ranolazina.
Antibióticos são agentes terapêuticos que matam, ou param o crescimento de, microrganismos, incluindo de bactérias e fungos. Exemplos de agentes antibióticos incluem antibióticos β-Lactama, incluindo penicilinas (amoxicilina), cepalosporinas, tal como cefazolina, cefuroxima, cefadroxil (Duricef), cefalexina (Keflex), cefradina (Velosef), cefaclor (Ceclor), cefuroxima axtel (Ceftin), cefprozil (Cefzil), loracarbef (Lorabid), cefixima (Suprax), cefpodoxime proxetil (Vantin), ceftibuten (Cedax), cefdinir (Omnicef), ceftriaxona (Rocephin), carbapenemas, e monobactamas; tetraciclinas, tal como tetraciclina; antibióticos macrólidos, tal como eritromicina; aminoglicósidos, tal como gentamicina, tobramicina, amicacina; quinolonas tal como ciprofloxacina; péptidos cíclicos, tal como vancomicina, estreptograminas, polimixinas; lincosamidas, tal como clindammicina; oxazolidinonas, tal como linezolida; e antibióticos sulfa, tal como sulfisoxazol.
Analgésicos são agentes terapêuticos que são utilizados para aliviar a dor. Exemplos de analgésicos incluem opiatos e morfinomiméticos, tal como fentanilo e morfina; paracetamol; AINEs, e inibidores da COX-2.
Antidepressivos e agentes anti-ansiedade incluem aqueles agentes utilizados para tratar distúrbios de ansiedade, depressão, e aqueles utilizados como sedativos e tranquilizantes. Exemplos de antidepressivos e agentes anti-ansiedade incluem benzodiazepinas, tal como diazepam, lorazepam, e midazolam; enzodiazepinas; barbituratos; glutetimida; cloral hidrato; meprobamato; sertralina (Zoloft, Lustral, Apo-Sertral, Asentra, Gladem, Serlift, Stimuloton); escitalopram (Lexapro, Cipralex); fluoxetina (Prozac, Sarafem, Fluctina, Fontex, Prodep, Fludep, Lovan); venlafaxina (Effexor XR, Efexor); citalopram (Celexa, Cipramil, Talohexano); paroxetina (Paxil, Seroxat, Aropax); trazodona (Desyrel); amitriptilina (Elavil); e bupropion (Wellbutrin, Zyban).
Composições Farmacêuticas e Administração
Os compostos fornecidos de acordo com a presente invenção são normalmente administrados na forma de composições farmacêuticas. Esta invenção, portanto, fornece composições farmacêuticas que contêm, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos descritos, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, veículos, incluindo diluentes e cargas sólidas inertes, diluentes, incluindo solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, melhoradores de permeação, solubilizantes e adjuvantes. As composições farmacêuticas podem ser administradas em separado ou em combinação com outros agentes terapêuticos. Tais composições são preparadas de uma maneira bem conhecida na especialidade farmacêutica (veja-se, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadélfia, PA 17a Ed. (1985) ; e Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)).
As composições farmacêuticas podem ser administradas em doses individuais ou múltiplas por qualquer dos modos aceites de administração de agentes tendo utilidades similar, incluindo via retal, bucal, intranasal e transdérmica, por injeção intra-arterial, intravenosamente, intraperitoneal, parentericamente, intramuscularmente, subcutaneamente, oralmente, topicamente, como um inalante, ou via um dispositivo impregnado ou revestido tal como um stent, por exemplo, ou um polímero cilíndrico inserido na artéria.
Um modo para a administração é parentérico, particularmente por meio de injeção. As formas em que as novas composições da presente invenção podem ser incorporados para administração por meio de injeção incluem suspensões aquosas ou oleosas, ou emulsões, com óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de semente de algodão, ou óleo de amendoim, bem como elixires, manitol, dextrose, ou uma solução aquosa estéril, e veículos farmacêuticos similares. As soluções aquosas em solução salina são também convencionalmente utilizadas para injeção, porém menos preferido no contexto da presente invenção. Etanol, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol líquido, e semelhantes (e misturas adequadas dos mesmos) , derivados de ciclodextrina, e óleos vegetais podem também ser utilizados. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, através da utilização de um revestimento, tal como lecitina, através da manutenção do tamanho de partícula adequado no caso das dispersões, e através da utilização de tensioativo. A prevenção da ação de microrganismos pode ser ocasionada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e similares.
Soluções estéreis injetáveis são preparadas pela incorporação de um composto de acordo com a presente invenção na quantidade requerida no solvente apropriado com vários outros ingredientes como enumerados acima, conforme for requerido, seguido por esterilização por meio de filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas através da incorporação dos vários ingredientes ativos num veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários a partir daqueles enumerados anteriormente. No caso de pós estéreis para a preparação das soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são técnicas de secagem a vácuo e secagem por congelamento que produz um pó do ingrediente ativo acrescido de qualquer ingrediente desejado adicional de uma solução anteriormente filtrada estéril do mesmo. A administração oral é uma outra via para a administração de compostos de acordo com a invenção. A administração pode ser via cápsula ou comprimidos entéricos revestidos, ou similares. Na preparação das composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto descrito no presente documento, o ingrediente ativo é normalmente diluído por um excipiente e/ou envolvido no interior de um veículo que pode estar na forma de um cápsula, saqueta, papel ou outro contentor. Quando o excipiente serve como um diluente, pode estar na forma de um sólido, semissólido, ou material líquido material (como anteriormente), que age como um veículo, portador ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições pode estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquetas, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou num meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10 % em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina mole ou dura, soluções injetáveis estéreis, e pós empacotados estéreis.
Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água esterilizada, xarope, e metil celulose. As formulações podem adicionalmente incluir: agentes lubrificantes tal como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral, agentes humectantes; emulsificantes e agentes de suspensão; agentes conservantes tal como metilo e propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; e agentes aromatizantes.
As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar libertação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após administração ao paciente por meio da utilização de procedimentos conhecidos na especialidade. Sistemas de distribuição de fármaco de libertação controlada para administração oral incluem sistemas de bomba osmótica e sistemas de dissolução contendo reservatórios revestidos com polímero ou formulações de matriz de polímero e fármaco. Exemplos de sistemas de libertação controlada são dados nas patentes U.S. n° 3.845.770; 4.326.525; 4,902514; e 5.616.345. Outra formulação para utilização nos métodos descritos no presente documento utiliza dispositivos de distribuição transdérmica ("pensos") . Tais sistemas transdérmicos podem ser utilizados para proporcionar infusão contínua ou descontínua dos compostos da presente invenção em quantidades controladas. A construção e utilização de sistemas transdérmicos para a administração de agentes farmacêuticos são bem conhecidas na técnica. Veja-se, por exemplo, Patentes U.S. n° 5.023.252, 4.992.445 e 5.001.139. Tais sistemas transdérmicos podem ser construídos para administração contínua, pulsátil, ou sob demanda de agentes farmacêuticos.
As composições são formuladas, preferentemente, numa forma farmacêutica unitária. O termo "formas farmacêuticas unitárias" refere-se a unidades fisicamente diferenciadas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado (por exemplo, um comprimido, uma cápsula, ampola). Os compostos são geralmente administrados numa quantidade farmaceuticamente eficaz. Preferentemente, para administração oral, cada dosagem unitária contém desde 1 mg até 2 g de um composto descrito no presente documento, e para administração parentérica, preferentemente, desde 0,1 até 700 mg de um composto um composto descrito no presente documento. Será entendido, no entanto, que a quantidade do composto realmente administrada normalmente será determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via escolhida de administração, o composto real administrado e sua atividade relativa, a idade, peso, e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e similares.
Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto da presente invenção. Ao referir-se a estas composições de pré-formulação como homogéneas, se quer dizer que o ingrediente ativo é disperso uniformemente ao longo de toda a composição de modo que a composição pode ser prontamente subdividida em formas farmacêuticas unitárias igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas.
Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser revestidos ou de outro modo compostos para proporcionar uma forma farmacêutica que propicia a vantagem de ação prolongada, ou para proteger das condições ácidas do estômago. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um componente de dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados através de uma camada entérica que serve para resistir a desintegração no estômago e permitir que o componente interno para intacto no duodeno ou que se atrase a sua libertação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tal tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo um número de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool cetílico, e acetato de celulose.
Composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como descrito supra. Preferentemente, as composições são administradas pela via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistémico. Composições em preferentemente solventes farmaceuticamente aceitáveis podem ser nebulizadas pela utilização de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser inaladas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser unido a uma mecha de máscaras faciais, ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. Composições em solução, suspensão, ou pó podem ser administradas, preferentemente, oralmente ou nasalmente, a partir de dispositivos que distribuem a formulação numa maneira apropriada.
Síntese de Compostos de Fórmula I
Os compostos da invenção podem ser preparados utilizando de métodos revelados no presente documento e modificações de rotina dos mesmos que serão aparentes dada a revelação no presente documento e métodos bem conhecidos na técnica. Os métodos sintéticos convencionais e bem conhecidos podem ser utilizados adicionalmente aos ensinamentos no presente documento. A síntese de compostos típicos descritos no presente documento, por exemplo, compostos que têm as estruturas descritas por uma ou mais de Fórmula (I), pode ser conseguida como é descrito nos seguintes exemplos. Se estiveres disponíveis, os reagentes podem ser adquiridos comercialmente, por exemplo, de Sigma Aldrich ou outros fornecedores de produtos químicos. Sínteses Gerais:
Formas de realização típicas de compostos de acordo com a presente invenção pode ser sintetizadas utilizando os Esquemas de reação geral descritos a seguir. Será aparente dada a descrição no presente documento que os Esquemas gerais podem ser alterados pela substituição dos materiais de partida com outros materiais tendo estruturas similares para dar como resultado produtos que são correspondentemente diferentes. As descrições de sínteses seguem para proporcionar numerosos exemplos de como os materiais de partida podem variar para fornecem os produtos correspondentes. Dado um produto desejado para o qual os grupos substituintes são definidos, Os materiais de partida necessários geralmente podem ser determinados por meio de inspeção. Os materiais de partida são obtidos tipicamente de fontes comerciais ou sintetizados utilizando métodos publicados. Para sintetizar compostos que são formas de realização da presente invenção, a inspeção da estrutura do composto a ser sintetizado fornecerá a identidade de cada grupo substituinte. A identidade do produto final geralmente tornará aparente a identidade dos materiais de partida necessários por meio de um simples processo de inspeção, dados os exemplos no presente documento.
Parâmetros de Reação Sintética
Os termos "solvente," "solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" referem-se a um solvente inerte sob as condições da reação a ser descrita juntamente com o mesmo (incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), clorofórmio, cloreto de metileno (ou diclorometano), dietil éter, metanol, piridina e similares) . A menos que seja especificado o contrário, os solventes usados nas reações da presente invenção são solventes orgânicos inertes, e as reações são levadas a cabo sob um gás inerte, preferentemente azoto.
Um método de preparação de compostos de Fórmula (I) é mostrado em Esquema de Reação I.
ESQUEMA DE REAÇÃO I
Um ácido carboxílico de fórmula (1) é feito reagir com uma amina de fórmula (2) sob condições adequadas para a formação de uma amida. Por exemplo, a uma mistura do composto de fórmula (1) e fórmula (2) num solvente inerte, por exemplo, N,N-dimetilformamida, é adicionado hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (HATU) e uma base, tipicamente N-metil morfolina, e a mistura é mantida em cerca de temperatura ambiente durante cerca de 1-12 horas. Quando a reação estiver substancialmente completa, o produto de Fórmula (I) é isolado por meios convencionais, por exemplo, por meio de filtração. 0 composto de fórmula (2) está comercialmente disponível ou é preparado por meios bem conhecidos na técnica. Um exemplo da preparação de um composto de fórmula (2) em que X1 é azoto é mostrado no Esquema de Reação IA.
onde R é metilo ou etilo e PG é um grupo protetor (2) onde X1 é azoto
Etapa 1 - Preparação de um Composto de Fórmula (b)
Em geral, um amino éster protegido de fórmula (a) é feito reagir com hidrato de hidrazina num solvente prótico, por exemplo, etanol. A reação é levada a cabo numa temperatura de cerca de 50-90 °C, durante cerca de 1-5 horas. Quando a reação estiver substancialmente completa, o produto de fórmula (b) é isolado por meios convencionais.
Etapa 2 - Preparação de um Composto de Fórmula (2) 0 composto de fórmula (b) é então colocado num balão vedável com uma amina de fórmula R1NH2 juntamente com uma formamida de fórmula R1NHCHO num solvente inerte, por exemplo, tolueno, na presença de um ácido, por exemplo, ácido trifluoroacético. 0 balão vedado é aquecido em cerca de 100 °C durante cerca de 24 horas. Quando a reação estiver substancialmente completa, o produto é isolado por meios convencionais, por exemplo, por meio de cromatografia flash. O produto é então reduzido sob uma atmosfera de hidrogénio com um catalisador de paládio. A reação é levada a cabo num solvente prótico, por exemplo, etanol, durante cerca de 1-2 horas. Quando a reação estiver substancialmente completa, o produto de fórmula (2) é isolado por meios convencionais.
Outro exemplo da preparação de um composto de fórmula (2) em que X1 é azoto é mostrado no Esquema de Reação IB.
(2) onde X1 é azoto
Etapa 1
Uma mistura de um composto de fórmula (c) e uma amina de fórmula R1NH2 na presença de um ácido forte, por exemplo, ácido trifluoroacético, é colocada num tubo vedado e aquecida em cerca de 70-110 °C durante cerca de 12-36 horas. Quando a reação estiver substancialmente completa, o produto é isolado por meios convencionais. O grupo protetor é então removido por meio de tratamento convencional com um ácido, por exemplo, ácido bromídrico em ácido acético, para proporcionar um composto de fórmula (2) em que X1 é azoto. A preparação de compostos de fórmula (2) em que X1 é carbono é mostrada no Esquema de Reação IC.
A uma solução do derivado de imidazol de fórmula (d) num solvente inerte, por exemplo, tetrahidrofurano, em cerca de -50 °C a -80 °C, é adicionado um derivado de alquilo, por exemplo, n-butil lítio. A reação é mantida nesta temperatura durante cerca de 10-60 minutos, então uma solução de brometo de zinco num solvente inerte, por exemplo, tetrahidrofurano, é adicionada, e a mistura deixada a aquecer a cerca de temperatura ambiente durante cerca de 2-3 horas. Uma solução do composto de fórmula (e) num solvente inerte, por exemplo, tetrahidrofurano, é adicionada, e a mistura agitada durante cerca de 10-24 horas. Quando a reação estiver substancialmente completa, o produto de fórmula (2) é isolado por meios convencionais e purificado, por exemplo, por meio de cromatografia.
Uma preparação alternativa de um composto de Fórmula (I) é mostrada no Esquema de Reação II.
Um ácido carboxílico de fórmula (4) em que Z é um halogénio, por exemplo, cloro, bromo, ou iodo, é feito reagir com uma amina de fórmula (2) do mesmo modo como foi descrito no Esquema de Reação I. 0 composto de fórmula (5) assim preparado é então feito reagir com um derivado de ácido borónico de R3, por exemplo, ácido 3-piridina borónico, na presença de um ligando de fosfina de um derivado de haleto de paládio, por exemplo, dppf(Pd)Cl2 (cloreto de difenilfosfinaferrocenopaládio) e uma base suave, por exemplo, carbonato de potássio. A reação é tipicamente conduzida numa mistura de solventes inertes, por exemplo, uma mistura de tolueno, água, e etanol, durante cerca de 60-100 °C durante cerca de 1-4 horas. Quando a reação estiver substancialmente completa, o produto de Fórmula (I) é isolado por meios convencionais, por exemplo, por meio de HPLC de fase reversa.
Um composto de Fórmula (I) em que R3 é um anel não aromático pode ser preparado por meio do deslocamento de Z com um nucleófilo, por exemplo, uma amina, particularmente uma amina cíclica, ou com um álcool ou derivado de tiol. Tipicamente, se o nucleófilo for uma amina, a reação é levada a cabo usando a amina como um solvente se possível, ou a reação é levada a cabo num solvente polar aprótico, tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, ou N-metilpirrolidina, por exemplo. A mistura de reação é mantida em cerca de 80-119 °C durante cerca de 1-10 horas. Quando a reação estiver substancialmente completa, o produto de Fórmula (I) é isolado por meios convencionais, por exemplo, por meio de HPLC de fase reversa. A construção da fração triazol (isto é, onde X1 é N) ou imidazol (isto é, onde X1 é C(R4)) de compostos de Fórmula (I) pode ser conseguida como uma última etapa. O Esquema de Reação IIIA mostra a preparação de um composto de Fórmula (I) em que X1 é azoto.
ESQUEMA DE REAÇÃO IIIA
Conversão de Composto (3) a um Composto de Fórmula (I) 0 composto de fórmula (3) é colocado num balão vedável com uma amina de fórmula R1NH2 juntamente com uma formamida de fórmula R1NHCHO num solvente inerte, por exemplo, tolueno, na presença de um ácido, por exemplo, ácido trifluoroacético. 0 balão vedado é aquecido em cerca de 100 °C durante cerca de 12-48 horas. Quando a reação estiver substancialmente completa, o produto é isolado por meios convencionais, por exemplo, por meio de cromatografia flash.
Conversão de Composto (4) a um Composto de Fórmula (I) A uma suspensão de um composto de fórmula (4) num solvente inerte, por exemplo, tolueno, é adicionado um complexo de N,N-dimetilformamida / N,N-dimetilacetamida. A esta mistura é adicionado um composto de fórmula R1NH2 e um ácido carboxílico, por exemplo, ácido acético. A mistura é aquecida em cerca de 100-160 °C num reator de micro-ondas durante cerca de 10-60 minutos. Quando a reação estiver substancialmente completa, o produto de Fórmula (I) é isolado por meios convencionais, por exemplo, por meio de filtração do sólido precipitado.
Esquema de Reação IIIB mostra a preparação de um composto de Fórmula (I) em que X1 é carbono.
Etapa 1 A uma solução de uma imina de fórmula (5) num solvente inerte, ou uma mistura de solventes inertes, por exemplo, uma mistura de dimetoxietano e metanol, é adicionado isocianeto de toluenosulfonilmetilo e uma amina de fórmula R1NH2. A mistura é mantida em cerca de 40-60 °C durante cerca de 6-24 horas, adicionando opcionalmente uma quantidade adicional do isocianeto. Quando a reação estiver substancialmente completa, o produto de fórmula (6) é isolado por meios convencionais, por exemplo, por meio de cromatografia.
Etapa 2 O composto de fórmula (6) é então convertido a um composto de Fórmula (I) em que X1 é carbono do mesmo modo como foi descrito no Esquema de Reação II.
Os seguintes esquemas sintéticos representam um sumário de condições de reação específicas usadas na preparação de intermediáriose compostos de Fórmula (I) da presente invenção.
éster metílico de (1) (2) onde X1 é N
Etapa 1 A fração amino do composto de fórmula (1) como um éster alquílico, por exemplo, um éster metílico, é primeiro protegida, por exemplo, como um derivado de beniloxicarbonilo. Em geral, o aminoéster é dissolvido num solvente inerte, por exemplo, uma mistura de acetona e água, em cerca de 0 °C, e um agente de proteção de amino adicionado, por exemplo, cloreto de benziloxicarbonilo. A mistura de reação é deixada a aquecer a cerca de temperatura ambiente durante cerca de 12-30 horas.
Quando a reação estiver substancialmente completa, a amina protegida é isolada por meios convencionais, por exemplo, por meio da adição de água e filtração do precipitado resultante. A amina protegida é então dissolvida num solvente inerte, por exemplo, etanol, e hidrato de hidrazina adicionado, e a mistura mantida em cerca de 60-80 °C durante cerca de 1-6 horas. Quando a reação estiver substancialmente completa, a hidrazida é isolada por meios convencionais.
Etapa 2 A hidrazida da Etapa 1 é tratada com um composto da fórmula R1NHCHO e uma amina de fórmula R1NH2 num solvente inerte, por exemplo, tolueno, na presença de um ácido forte, por exemplo, ácido trifluoroacético. A reação é conduzida num balão vedado, aquecimento a cerca de 80-120 °C, durante cerca de 12-48 horas. Quando a reação estiver substancialmente completa, o produto é isolado por meios convencionais. O grupo protetor de benziloxicarbonilo é removido convencionalmente, por exemplo, por meio do contato com hidrogénio na presença de um catalisador de metal, por exemplo, paládio em carbono. O produto é isolado e purificado por meios convencionais.
Etapa 1: A uma solução de um derivado de amino 1,3,4-oxadiazol-2-ilo de fórmula (f) e uma base suave, por exemplo, bicarbonato de sódio, numa mistura de água e um solvente inerte, por exemplo, uma mistura de acetona e água em cerca de 0 °C é adicionado benzilcloroformato, e a mistura mantida em cerca de temperatura ambiente durante cerca de 10-60 minutos. Quando a reação estiver substancialmente completa, o produto protegido é isolado por meios convencionais, por exemplo, por meio da adição de água e remoção por filtração do precipitado.
Etapa 2:
Ao produto da etapa 1 num inerte solvente prótico, por exemplo, butanol, é adicionada uma amina de fórmula R1NH2 e um ácido forte, por exemplo, ácido trifluoroacético. A mistura é mantida em cerca de 90-120 °C num tubo vedado durante cerca de 10-24 horas. Quando a reação estiver substancialmente completa, o produto protegido é isolado por meios convencionais, por exemplo, por meio de cromatografia em sílica gel.
Etapa 3: O produto da etapa 2 é desprotegido por meios convencionais, por exemplo, por meio do tratamento com uma solução de ácido bromídrico em ácido acético. A mistura é mantida em cerca de temperatura ambiente durante cerca de 12-24 horas. Quando a reação estiver substancialmente completa, o composto de fórmula (2) em gue X1 é N é isolado por meios convencionais.
Etapa 1 A uma suspensão de um ácido carboxílico de fórmula (g) em cloreto de oxalilo é adicionada N,N-dimetilformamida. A mistura é mantida em cerca de temperatura ambiente durante cerca de 1 hora, então a reação é extinta por meio da adição de um álcool, por exemplo, isopropanol. O éster assim produzido é separado convencionalmente, por exemplo, por meio de cromatografia.
Etapa 2 A este éster numa mistura de solvente aquoso inerte, por exemplo, tolueno/água/isopropanol, é adicionado um derivado de 4,4,5,5- tetrametil-2-aril-l,3,2-dioxaborolano e uma base, por exemplo, carbonato de potássio, e dppf(Pd)Cl2. A mistura é mantida em cerca de 40-80 °C durante cerca de 30 minutos a 4 horas. Quando a reação estiver substancialmente completa, o produto é isolado por meios convencionais. Este éster é convertido a um ácido carboxilico por meios convencionais, por exemplo, por meio do aquecimento em ácido clorídrico aquoso, para proporcionar um composto de fórmula (1)
Alternativamente, o haleto do composto de fórmula (g) como um éster alquílico pode primeiro ser convertido a um derivado de ácido borónico, por exemplo, por meio do tratamento com 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) na presença de dppf(Pd)CÍ2, então reação do derivado de ácido borónico assim obtido com um brometo de arilo na presença de dppf(Pd)Cl2 numa mistura de solvente aquoso inerte, por exemplo, tolueno/água/isopropanol e uma base suave, por exemplo, acetato de potássio (a Reação de Suzuki).
Um ácido carboxilico de fórmula (4) é feito reagir com uma amina de fórmula (2A) sob condições adequadas para a formação de uma amida. Por exemplo, a uma mistura do composto de fórmula (4) e fórmula (2A) num solvente inerte, por exemplo, N, N-dimetilformamida, é adicionado hexafluorofosfato de (2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (HATU) e uma base, tipicamente N-metil morfolina, e a mistura é mantida em cerca de temperatura ambiente durante cerca de 1-24 horas. Quando a reação estiver substancialmente completa, o produto hidrazida é isolado por meios convencionais, por exemplo, por meio de filtração.
Um composto de fórmula (4) é acoplado ao composto de fórmula (f) usando condições padrão adequadas para a formação de uma amida, por exemplo, como mostrado acima no Esquema de Reação VII.
Um composto de fórmula (4) é acoplado ao composto de fórmula (2) usando condições padrão adequadas para a formação de uma amida, por exemplo, como mostrado acima no Esquema de Reação VII.
A hidrazida de formula (3A) é convertida a um triazol usando as condições descritos no Esquema de Reação IIIA.
Um composto de fórmula (4) é acoplado a um amino éster usando condições padrão adequadas para a formação de uma amida, por exemplo, como mostrado acima no Esquema de Reação VII.
0 haleto do composto do composto de oxadiazol de partida é primeiro convertido a um derivado de ácido borónico, por exemplo, por meio do tratamento com 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) na presença de dppf(Pd)CÍ2, então reação do derivado de ácido borónico assim obtido com um brometo de arilo na presença de dppf(Pd)Cl2 numa mistura de solvente aquoso inerte, por exemplo, tolueno/água/isopropanol e uma base suave, por exemplo, acetato de potássio (a Reação de Suzuki).
Etapa 1:
Uma mistura de paraformaldeído e um solvente inerte, por exemplo, metanol, é mantida numa temperatura de cerca de 0-15 °C, e uma amina de fórmula R1NH2 é adicionado juntamente com carbonato de amónio, e dihidrato de glioxal trimérico. A reação é mantida em cerca de temperatura ambiente durante cerca de 12-36 horas. Quando a reação estiver substancialmente completa, o derivado de imidazol é isolado por meios convencionais, por exemplo, por meio de destilação/cromatografia.
Etapa 2: O produto da Etapa 1 é dissolvido num solvente inerte, por exemplo, cloreto de metileno, e um agente de bromação suave adicionado, por exemplo. A temperatura é mantida em cerca de 5 - 10 °C durante cerca de 1-10 horas. Quando a reação estiver substancialmente completa, o produto de fórmula (c) é isolado por meios convencionais, por exemplo, por meio de cromatograf ia em coluna. B. Preparação de Imidazóis 4-Substituídos
A amónia é condensada num recipiente de pressão que contém acetato de formamidina, e um composto de fórmula R4-C(O)CH2Br adicionado. O recipiente de pressão é vedado e mantida em cerca de temperatura ambiente durante cerca de 2-24 tipicamente 12 horas. Quando a reação estiver substancialmente completa, o produto de fórmula (c) é isolado por meios convencionais.
Os seguintes exemplos, proporcionam-se para ilustrar a preparação dos compostos da invenção, e não limitam esta revelação de modo algum. EXEMPLO 1
Preparação de um Composto de Fórmula (2) A. Preparação de um Composto de Fórmula (2) em que R1 é Ciclopropilo, R2 é Hidrogénio, X2 é N, e X3 e X4 são (CR4)
Etapa 1: Preparação de 6-(benziloxicarbonilamino)picolinato de metilo
Uma solução de 6-aminopicolinato de metilo (10,65 g, 70 mmol, 1 eq) e bicarbonato de sódio (13 g, 154 mmol, 2,2 eq) foi dissolvida numa mistura de acetona/água (2:1, 1M) , e a solução arrefecida a 0 °C. Cloreto de benziloxicarbonilo (Cbz-Cl, 11,3 ml, 80,5 mmol, 1,15 eq) foi adicionado gota a gota, e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. Água (200 ml) foi adicionada, e a suspensão resultante foi filtrada para dar um sólido branco. Este sólido foi dissolvido em cloreto de metileno, seco em sulfato de magnésio, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 6-(benziloxicarbonilamino)picolinato de metilo (17,5 g).
Etapa 2 : Preparação_de_6- (hidrazinacarbonil) piridin-2-ilcarbamato de benzilo O 6-(benziloxicarbonilamino)picolinato de metilo da Etapa 1 foi dissolvido em etanol (0,5 M) , e hidrato de hidrazina (15 ml, 310 mmol, 5, 0 eq) foi adicionado. A solução foi aquecida a refluxo e agitada durante 2 horas, então arrefecida até a temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um sólido amarelo, que foi suspenso em acetonitrilo, filtrado, e o sólido lavado com acetonitrilo para produzir 6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-ilcarbamato de benzilo (17,5 g) como um sólido branco. 0 filtrado foi concentrado e o sólido precipitado retirado por filtração e lavado com acetonitrilo para proporcionar mais 6- (hidrazinacarbonil)piridin-2-ilcarbamato de benzilo. Um total de 17,5 g de puro material foi obtido.
Etapa 3: Preparação_de_6- (4-ciclopropil-4H- 1,2,4-triazol-3-il) piridin-2-ilcarbamato de benzilo A um balão vedável que contém 6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-ilcarbamato de benzilo (1,97 g, 6,89 mmol, 1,0 eq) foi adicionado N-ciclopropil formamida (1,8 ml, 20,7 mmol, 3,0 eq), ciclopropilamina (1,4 ml, 20,7 mmol, 3, 0 eq) , tolueno (0,2 M) , e ácido trifluoroacético (0,511 ml, 6,89 mmol, 1,0 eq) . O balão foi vedado e aquecido a 100 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um óleo amarelo, que foi purificado por meio de cromatografia flash (Rf = 0,44 em 10 % de metanol/acetato de etilo, gradiente flash: 3 % ^ 10 % de metanol em acetato de etilo). O produto, que consistia numa mistura do composto desejado com ciclopropil formamida, foi suspenso em acetonitrilo, sonicado, e a suspensão resultante filtrada para proporcionar 6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilcarbamat o de benzilo (680 mg).
Etapa 4 : Preparação_de_6- (4-Ciclopropil- 4H-[l,2,4]triazol-3-il) piridin-2-ilamina
Uma mistura de 6-(4-ciclopropil- 4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilcarbamato de benzilo (660 mg, 1,96 mmol, 1,0 eq) e Pd/C (80 mg de carga de Pd a 10 %, 40 mg/mmol) foi carregado num balão e purgado com azoto. Etanol (0,4 M) foi adicionado e o balão foi carregado com hidrogénio (1 atm - pressão de balão) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos, e julgada como completada por TLC. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e concentrada sob pressão reduzida para dar 395 mg (95 %) de 6-(4-ciclopropil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridin-2-ilamina. CioHnNs. 202,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 8,14 (s, 1H) , 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,70 (s 1, 2H), 3,85-3,88 (m, 1H), 1,04-1,07 (m, 2H), 0,85-0,88 (m, 2H) . B. Preparação de outros Compostos de fórmula (2)
De modo similar, substituindo opcionalmente 6-aminopicolinato de metilo no Exemplo IA, etapa 1, e/ou substituindo opcionalmente ciclopropilamina no Exemplo 1, etapa 3, e seguindo os procedimentos do Exemplo 1, outros compostos de fórmula (2) são preparados. EXEMPLO 2
Preparação Alternativa de um Composto de Fórmula (2) A. Preparação Alternativa de um Composto de Fórmula (2) em que R1 é Ciclopropilo. R2 é Hidrogénio, e X2, X3 e X4 são (CR4)
Etapa 1: Preparação de 3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilcarbamato de benzilo
Uma solução de 3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)anilina (1 g, 6,2 mmol) e bicarbonato de sódio (1,1 g, 13 mmol) numa mistura 2:1 de acetona/água (10 ml) foi arrefecida a 0 °C.
Benzilcloroformato (0,92 ml, 6,5 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 5 minutos. A mistura de reação foi levada até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos em cujo momento LCMS indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi diluída com água e filtrada num frito de vidro para dar éster benzílico do ácido (3-[1,3,4]Oxadiazol-2-il-fenil) -carbámico como um pó branco (1,7 g, 93 %). M+l = 296,4
Etapa 2 : Preparação_de_3- (4-ciclopropil-4H- 1,2,4-triazol-3-il) fenilcarbamato de benzilo
Uma mistura de éster benzílico do ácido (3-[ 1,3,4]Oxadiazol-2-il-fenil)-carbámico (200 mg, 0,68 mmol), ciclopropilamina (0,5 ml, 7,2 mmol), ácido trifluoroacético (0,05 ml, 0,65 mmol) em 1-butanol anidro (3 ml) foi aquecida a 110 °C durante a noite num tubo vedado. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e o solvente foi removido. O resíduo foi particionado entre acetato de etilo e solução de bicarbonato de sódio saturado, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. O solvente foi removido após secagem com sulfato de sódio e purificado por meio de cromatografia em sílica gel (rf = 0,26 em 20:1 acetato de etilo/metanol) para obter éster benzílico do ácido [3- (4-Ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-carbámico como um pó branco (70 mg, 31 %). M+l = 335,1
Etapa 3: Preparação_de_3- (4-ciclopropil-4H- [ 1,2,4]triazol-3-il) -fenilamina O éster benzílico do ácido [3- (4-Ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-carbámico (60 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em solução de HBr (1 ml, 33 % em ácido acético) e a mistura de reação foi agitada durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi neutralizado com solução de bicarbonato de sódio saturado antes de ser deitado em salmoura. A fase aquosa foi extraída 5 vezes com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e o solvente foi removido para obter 3-(4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina como um pó branco pérola (30 mg, 88 %) . 201,1 (M+l) . RMN de sal de HBr (DMSO) d 9,24 (s, 1H), 7,50-7,63 (m, 3H), 6,6-8,0 (1, 4H + H20) , 3, 65 ppm (m, 1H) , 1,05 (m, 4H) . B. Reparação de outros Compostos de Fórmula (2)
De modo similar, substituindo opcionalmente 3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)anilina no Exemplo 2, etapa 1, e/ou substituindo opcionalmente ciclopropilamina no Exemplo 2, etapa 2, e seguindo os procedimentos do Exemplo 2, outros compostos de fórmula (2) são preparados. EXEMPLO 3
Preparação de Compostos de Fórmula (1) A. Preparação de um Composto de Fórmula (1) em que R3 é 4-(1-isopropil-lH- pirrolo[3,2-b] piridin-6-ilo, X5 é N, e Xs, X7, e X8 são (CR4)
Etapa 1: Preparação de 4-(lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il) picolinato de isopropilo N,N-Dimetilformamida (0,3 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de cloreto de oxalilo (6,6 ml, 76 mmol) e ácido 4-cloropicolínico (10,0 g, 63,5 mmol) em diclorometano (200 ml). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora e cloreto de oxalilo adicional (4 ml) e N, N-dimet ilf ormamida (0,2 ml) foi adicionada. Após mais 30 minutos, isopropanol (100 ml) foi lentamente adicionado, seguido por, após mais 15 minutos, bicarbonato de sódio sólido (12 g). A mistura de reação foi diluída com solução 1:1 de bicarbonato de sódio saturado e água, a fase aquosa foi extraída com diclorometano (3x 100 ml), e o solvente foi removido do extrato sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (rf: 0,48 em 2:1 hexanos:acetato de etilo) para dar éster isopropílico do ácido 4-cloropicolínico (11,0 g, 87 % de rendimento). 200,1 (M+l).
Uma mistura de éster isopropílico do ácido 4-cloropicolínico (1,5 g, 7,5 mmol). 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-lH-pirrolo[3,2-b]piridina (1,83 g, 7,5 mmol). dppf(Pd)Cl2 (270 mg, 5 mol%), e carbonato de potássio (2,0 g, 15 mmol) em tolueno desgaseificado (8 ml) , água desgaseificada (4 ml) e isopropanol desgaseificado (4 ml) foi aquecida a 65 °C durante 2 horas. A fase aquosa foi descartada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (rf: 0,41 em 20:1 acetato de etilo:metanol) para proporcionar 4-(lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6- il)picolinato de isopropilo (1,20 g, 57 %) como um pó amarelo. 282,1 (M+l).
Etapa 2: Preparação de ácido 4-(1-isopropil-lH-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)picolínico
Hidreto de sódio (55 mg, 60 % em óleo mineral, 1,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinato de isopropilo (250 mg, 0,89 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml). Após agitação durante 10 minutos, iodeto de isopropilo foi adicionado e a reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, e o resíduo dissolvido em HC1 a 2 M (3 ml) e aquecido a 100 °C durante a noite. A mistura de reação bruta foi purificada por meio de HPLC de fase reversa para dar ácido 4-(1-isopropil-lH-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)picolínico (50 mg, 20 %). 282,1 (M+l). B. Preparação de outros Compostos de Fórmula (1)
De modo similar, substituindo opcionalmente ácido 4-cloropicolínico no Exemplo 3, etapa 1 com outros ácidos carboxílicos aromáticos, e/ou substituindo opcionalmente 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirrolo[3 ,2-b]piridina no Exemplo 3, etapa 1 com complexos de boro similares, e substituindo opcionalmente iodeto de isopropilo com outros haletos de alquilo no Exemplo 3, etapa 2, e seguindo os procedimentos do Exemplo 3, outros compostos de fórmula (1) são preparados. EXEMPLO 4
Preparação de Compostos de Fórmula (1) A. Preparação de um Composto de Fórmula (1) em que R3 é (2-hidroxipropan-2-il) piridina, X5 é N, e Xs, X7, e X8 são (CR4)
Etapa 1: Preparação de ácido 2-(isopropoxicarbonil) piridin-4-ilborónico
Uma suspensão de éster isopropílico do ácido 4-cloropicolínico (2,0 g, 10 mmol), bis-pinacolatodiboro (3,05 g, 12 mmol), dppf (Pd) Cl2 (150 mg, 2,5 mol) %) , acetato de potássio (1,5 g, 15 mmol) em N,N-dimetilformamida desgaseifiçada (10 ml) foi aquecida a 80 °C durante 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e a mistura bruta assim obtida foi usada na etapa 2 sem purificação. 210,1 (M+l) .
Etapa 2 : Preparação_de_6- (2-hidroxipropan-2-il) - 3,4'-bipiridina-2'-carboxilato de isopropilo
Uma mistura de ácido 2-(isopropoxicarbonil)piridin-4-ilborónico bruto (700 mg, ~ 1, 0 mmol), dppf(Pd)Cl2 (40 mg, 5 mol%), carbonato de potássio (280 mg, 2,0 mmol) e 2-(5-bromopiridin-2-il)piopan-2-ol (216 mg, 1,0 mmol) em tolueno desgaseifiçado (3 ml), água desgaseifiçada (1 ml) e isopropanol desgaseifiçado (1 ml) foi aquecida a 85 °C durante 1 hora. A camada aquosa foi descartada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (rf: 0,53 em 20:1 acetato de etilo:metanol) para dar 6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxilato de isopropilo (140 mg, 47 % de rendimento). 301,1 (M+l).
Etapa 3: Preparação de ácido 6-(2-hidroxipropan-2-il)- 3,4'-bipiridina-2'-carboxílico
Uma solução de 6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxilato de isopropilo (140 mg, 0,47 mmol) em ácido clorídrico 1 M (2 ml) foi aquecida a 100 °C durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar ácido 6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxílico sal cloridrato como um pó branco (106 mg, 87 %) . 259, 1 (M+l) . B. Preparação de outros Compostos de Fórmula (1)
De modo similar, substituindo opcionalmente éster isopropílico do ácido 4-cloropicolínico no Exemplo 4, etapa I com outros ésteres carboxílicos aromáticos, e/ou substituindo opcionalmente bis-pinacolatodiboro no Exemplo 4, etapa 1 com complexos de boro similares, e substituindo opcionalmente 2-(5-bromopiridin-2-il)propan-2-ol com outros derivados de haloarilo no Exemplo 4, etapa 2, e seguindo os procedimentos do Exemplo 4, outros compostos de fórmula (1) são preparados. EXEMPLO 5
Preparação de Compostos de Fórmula (3) A. Preparação de um Composto de Fórmula (3) em que X2 e X5 são N, X3, X4, Xs, X7, e X8 são (CR4) , e R2 é Hidrogénio, e R3 é Cloro
Etapa 1: Preparação de 6-(4-cloropicolinamido)picolinato de metilo
Uma solução de ácido 4-cloro-piridina-2- carboxílico (16,3 g, 103 mmol), 6-aminopicolinato de metilo (3,0 g, 18,6 mmol), (hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (HATU, 41,1 g, 108 mmol), e N-metil morfolina (12,5 ml, 108 mmol) em N,N-dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo suspenso em acetonitrilo. 0 sólido assim obtido foi isolado por meio de filtração, lavado com água (80 ml), acetonitrilo (80 ml) e dietil éter (80 ml) e seco sob pressão reduzida para propiciar o éster metílico do ácido 6-[(4-cloro-piridina-2-carbonil)-amino]-piridina-2-carboxílico como um pó branco (25,6, 93 % de rendimento). Etapa 2: Preparação de 4-cloro-N-(6-(hidrazinacarbonil) piridin-2-il) picolinamida O éster metílico do ácido 6-[ (4-cloro-piridina-2-carbonil)-amino]-piridina-2-carboxílico bruto da etapa anterior (25,3 g, 87,8 mmol) foi suspenso em etanol (200 ml), e hidrato de hidrazina (21,3 ml, 439 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 4 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo suspenso em acetonitrilo e colhido por meio de filtração. Os sólidos foram lavados com acetonitrilo (2 x 100 ml) e dietiléter (2 x 100 ml), e secos sob pressão reduzida para propiciar 25,3 g (92 % de rendimento) de 4-cloro-N-(6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il) picolinamida como um sólido branco. B. Preparação de outros Compostos de Fórmula (3)
De modo similar, substituindo opcionalmente ácido 4-cloro-piridina-2- carboxílico no Exemplo 5, etapa 1, com outros ésteres carboxílicos aromáticos, e/ou substituindo opcionalmente 6-aminopicolinato de metilo no Exemplo 5, etapa 1, com outros aminoésteres aromáticos, e seguindo os procedimentos do Exemplo 5, outros compostos de fórmula (3) são preparados. EXEMPLO 6
Preparação de Compostos de Fórmula (4)
Preparação de um Composto de Fórmula (4) em que X2, X3, X4, Xs, X7, e X8 são (CR4) , X5 é N, R2 é Hidrogénio, e R3 é Bromo A. Preparação de N-(3~( 1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil) -4-bromopicolinamida
Uma solução de ácido 4-bromopiridina-2- carboxílico (3,76 g, 18,6mmol), 3-[ 1,3,4 ] oxadiazol-2-il-f enilamina (3,0 g, 18,6 mmol), (hexafluorofosfato de 2- (7-Aza-lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (HATU) (7,1 g, 18,7 mmol), e diisopropiletilamina (15 ml) em N,N-dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi agitado com acetonitrilo (40 ml) e água (40 ml) . O sólido assim obtido foi isolado por meio de filtração, lavado com água (20 ml) , acetonitrilo (20 ml) e dietil éter (40 ml) , e seco sob pressão reduzida para dar N-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-4-bromopicolinamida como um pó branco (5,2 g, 15,0 mmol, 81 % de rendimento). B. Preparação de outros Compostos de Fórmula (4)
De modo similar, substituindo opcionalmente 4-bromopiridina-2-ácido carboxílico com outros ácidos carboxílicos haloaromáticos, e/ou substituindo opcionalmente 3- [1,3,4]oxadiazol-2-il-fenilamina com outras aminas 3-[1,3,4]oxadiazol-2-il-aromáticas, e seguindo os procedimentos do Exemplo 6, outros compostos de fórmula (4) são preparados. EXEMPLO 7
Preparação de Compostos de Fórmula (5)
Preparação de um Composto de Fórmula (5) em que R1 é Ciclopropilo, R2 é Hidrogénio, X1, X2, e X5 são N, X3, X4, Xs, e X8 são (CR4), X7 é C(CH3), e Z é Cloro A. Preparação_de_4-Cloro-N- (6- (4-ciclopropil- 4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-metilpicolinamida
Uma solução de ácido 4-cloro-5-metilpicolínico (159 mg, 0, 92 4 mmol), 6-(4-Ciclopropil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridin-2-ilamina (169 mg, 0,840 mmol), (hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (HATU) (383 mg, 1,01 mmol), e N-metilmorfolina (11 ml, 1,01 mmol) em N, N-dimetilformamida foi agitada a 65 °C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi suspenso em acetonitrilo, e o sólido produto foi isolado por meio de filtração, lavado com água (80 ml), acetonitrilo (80 ml), dietil éter (80 ml), e seco sob vácuo para propiciar 4-cloro-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2 -il)-5-metilpicolinamida como um pó branco (140 mg, 47 % de rendimento). B. Preparação de outros Compostos de Fórmula (5)
De modo similar, substituindo opcionalmente ácido 4-cloro-5-metilpicolínico com outros halo ácidos carboxilicos aromáticos de fórmula (4), e/ou substituindo opcionalmente 6-(4-ciclopropil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridin-2-ilamina com outros compostos de fórmula (2), e seguindo os procedimentos do Exemplo 7, outros compostos de fórmula (5) são preparados. EXEMPLO 8
Preparação Alternativa de Compostos de Fórmula (5) Preparação de um Composto de Fórmula (5) em que R1 é Ciclopropilo, R2 é Hidrogénio, X1, X2, e X5 são N, X3, X4, Xs, X7, e X8 são (CR4) , e Z é Cloro A. Preparação_de_4-cloro-N- (6- (4-ciclopropil- 4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) picolinamida
A uma suspensão de 4-cloro-N-(6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il) picolinamida (1,00 g, 3,43 mmol) em tolueno (0,20 M) foi adicionada uma mistura ofN,N-dimetilformamida-N,N-dimetilacetamida (1,14 ml, 8,56 mmol) , ciclopropilamina (873 ml, 13,7 mmol) , e ácido acético (194 ml, 3,43 mmol) . A mistura de reação foi aquecida a 150 °C durante 30 minutos num reator de micro-ondas. O produto de reação foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi suspenso em acetonitrilo/dietiléter (15 ml, 1:1 razão), filtrado, e o sólido lavado com acetonitrilo/dietiléter (2 x 10 ml) . O filtrado foi concentrado e o sólido assim obtido foi purificado como acima. Os sólidos combinados foram secos sob pressão reduzida para propiciar 842 mg (72 % de rendimento) de 4-cloro-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) picolinamida como um sólido branco. B. Preparação de outros Compostos de Fórmula (5)
De modo similar, substituindo opcionalmente 4-cloro-N-(6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il) picolinamida com outros compostos de fórmula (3), e/ou substituindo opcionalmente ciclopropilamina com outras aminas de fórmula R1NH2, e seguindo os procedimentos do Exemplo 8, outros compostos de fórmula (5) são preparados. EXEMPLO 9
Preparação Alternativa de Compostos de Fórmula (3) Preparação de um Composto de Fórmula (3) em que X2 e X5 são N, X3, X4, Xs, X7, e X8 são (CR4) , e R3 é 2- ciclopropilpiridina A. Preparação_de 6-ciclopropil-N-(6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)-3,4'-bi piridina-2'- carboxamida
Etapa 1:
Uma solução de sal cloridrato do ácido 6-ciclopropil-3,4'-bipiridina-2'- carboxílico (1,73 g, 6,25 mmol), éster 6-aminopicolinato metílico (1,05 g, 6,87 mmol), (2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-il) -1,1,3,3-tetrametilurónio hexafluorofosfato (HATU, 2,85 g, 7,50 mmol), e N-metilmorfolina (1,51 ml, 13,8 mmol) em N,N-dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo suspenso em acetonitrilo. O sólido assim obtido foi isolado por filtração, lavado com água (80 ml) , acetonitrilo (80 ml) e dietil éter (80 ml) e seco sob pressão reduzida para propiciar 6-(6-ciclopropil-3,4'-bipiridina-2'-carboxamido)picolinato de metilo como um pó branco, que foi usado diretamente na seguinte etapa.
Etapa 2: O 6-(6-ciclopropil-3,4'- bipiridina-2'- carboxamido) picolinato de metilo da etapa anterior foi suspenso em etanol (20 ml), hidrato de hidrazina (700 ml, 14,4 mmol) foi adicionado, e a reação foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada e os sólidos resultantes foram suspensos em acetronitrilo e colhidos por filtração. Os sólidos foram lavados com acetonitrilo (2 x 100 ml) e dietil éter (2 x 100 ml) , e secos sob pressão reduzida para propiciar 1,21 g (47 % de rendimento) de 6-ciclopropil-N-(6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)-3,4'-bi piridina-2'- carboxamida como um sólido branco. B. Preparação de outros Compostos de Fórmula (3)
De modo similar, substituindo opcionalmente cloridrato do ácido 6-ciclopropil-3,4'-bipiridina-2'- carboxilico na etapa 1 com outros ácidos carboxilicos equivalentes, e/ou substituindo opcionalmente éster 6-aminopicolinato metilico na etapa 1 com outros amino ésteres, e seguindo os procedimentos do Exemplo 9, outros compostos de fórmula (3) são preparados. EXEMPLO 10
Preparação Alternativa de Compostos de Fórmula (4) Preparação de um Composto de Fórmula (4) em que X2, X3, X4, X6, X7 e X8 são (CR4) , X5 é N, R2 é Hidrogénio, e R3 é 2-ciclopropilpiridina A. Preparação_de_N- (3-1,3,4-oxadiazol-2-il) fenil)-6-ciclopropil-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida
Uma suspensão de N-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il) fenil)-4-bromopicolinamida (3,0 g, 8,7 mmol), 2-ciclopropil- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (2,25 g, 9,2 mmol), dppf (Pd) Cl2 (320 mg, 5 mol%) , carbonato de potássio (2,4 g, 17 mmol) em tolueno desgaseifiçado (10 ml), água desgaseifiçada (10 ml) e isopropanol desgaseifiçado (10 ml) foi aquecido a 85 °C durante 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso e sonicado em metanol (40 ml) antes de ser filtrado e lavado com metanol (10 ml) . O pó cinza foi então suspenso e sonicado em água (40 ml) antes de ser filtrado e lavado com água (10 ml), metanol (10 ml) e dietil éter (10 ml) para dar (3-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenil)-amida do ácido 6-ciclopropil-[3,4']bipiridinil-2' - carboxilico (3,0 g, 90 %) . 384,1 (M+l) . B. Preparação de outros Compostos de Fórmula (4)
De modo similar, substituindo opcionalmente N-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-4-bromopicolinamida com outros derivados de halo aromáticos equivalentes, e/ou substituindo opcionalmente 2-cicloprapil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboxolan-2-il)piridina com outros complexos de boro, e seguindo os procedimentos do Exemplo 10, outros compostos de fórmula (4) são preparados. EXEMPLO 11
Preparação de Compostos de Fórmula (d)
Preparação de um Composto de Fórmula (d) em que R1 é Ciclopropilo
Etapa 1: A um balão de fundo redondo de 200 ml foi adicionado 4,08 g (136 mmol) de paraf ormaldeido e 20 ml de metanol. Após arrefecer a mistura a 0-5 °C, os seguintes foram adicionados em ordem, 7,36 g (129 mmol) ciclopropil amina, 10 ml de metanol, 6,20 g (65 mmol) carbonato de amónio, 10 ml de metanol, 9,07 g (43,1 mmol) dihidrato de glioxal trimérico e 25 ml de metanol. A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos por meio de evaporação giratória, com cuidado especial para não aquecer a mistura uma vez que o produto é volátil. A mistura foi então destilada a 15-20 torr e o produto co-destilado com outra impureza a 90-95 °C. Esta mistura foi submetida a cromatografia em sílica gel (1:1 hexanos/acetato de etilo, então 7 % de metanol em cloreto de metileno) para propiciar 1,76 g (25 % de rendimento) de 1-ciclopropil-lH-imidazol como um óleo amarelo.
Etapa 2:
Ciclopropil-lH-imidazol (1,18 g, 10,9 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (0,1 M) , arrefecido a 5 - 10 °C, e 1, 3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (1,59 g, 5,57 mmol) foi adicionado. A temperatura foi mantida entre 5-10 °C e a reação foi agitada durante 2 horas. O solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna (eluição com 1 % - 7 % de metanol em cloreto de metileno, 5 % de metanol/cloreto de metileno) para propiciar 620 mg (37 % de rendimento) de 5-bromo-l-ciclopropil-lH-imidazol. B. Preparação de outros Compostos de Fórmula (d)
De modo similar, substituindo ciclopropilamina com outras aminas de fórmula R1NH2, e seguindo os procedimentos do Exemplo 11, outros compostos de fórmula (d) são preparados. EXEMPLO 12
Preparação de imidazóis 4-alquilo substituídos A. Preparação de 4-ciclopropil-lH-imidazol
A amónia ( — 75 ml) foi condensada num recipiente de pressão que contém acetato de formamidina (60 g, 0,58 mol) e uma barra de agitação a -78 °C, 2-bromo-l-ciclopropiletanona (10,2 g, 0,063 mol) foi adicionada gota a gota e o recipiente de pressão foi vedado e aquecido até a temperatura ambiente e agitado durante 12 horas. A mistura de reação foi então arrefecida a -78 °C antes de ser cuidadosamente aberta. O banho de arrefecimento foi removido e a amónia foi deixada a evaporar. O resíduo foi dissolvido em 100 ml de água e 20 ml de solução de bicarbonato de sódio saturado, e então cloreto de sódio sólido foi adicionado até a solução ficar saturada. Esta mistura foi extraída com acetato de etilo (4x 100 ml) e a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio antes de ser evaporada para produzir 4-ciclopropil-lH-imidazol como um óleo amarelo (70-80 % de pureza, 5,3 g, 78 % de rendimento, M+l = 109,1) que foi usado sem purificação adicional. HPLC de fase reversa (0,1 % de HC1 H20, MeCN) do composto bruto deu uma amostra analiticamente pura (1,0 g) . ΤΗ RMN de sal HC1 (DMSO) d 8,96 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 1,96 (m, 1H) , 0,97 (m, 2H) , 0,79 (m, 2H) . B. Preparação de outros Compostos de Fórmula (d)
De modo similar, substituindo 2-bromo-l-ciclopropil-etanona com outras haloetanonas de fórmula RC (O) CH2X, onde R é alquilo e X é halo, e seguindo os procedimentos do Exemplo 12, outros 4-alquilimidazóis são preparados. EXEMPLO 13
Preparação de Compostos de Fórmula (I) via a Reação de Suzuki A. Preparação de um Composto de Fórmula (I) em que X2, X3, X4, Xs, X7 e X8 são (CR4) , X1 e X5 são N, R1 é Ciclopropilo, R2 é Hidrogénio, e R3 é Piridin-3-il
Uma suspensão de 4-bromo-N-(3-(4-ciclopropil- 4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida (120 mg, 0,31 mmol), ácido 3-piridina borónico (77 mg, 0,62 mmol), dppf(Pd)Cl2 (23 mg, 0,03 mmol), carbonato de potássio (86 mg, 0,62 mmol) em tolueno desgaseifiçado (2 ml), água desgaseifiçada (1 ml) e desgaseifiçado etanol (1 ml) foi aquecido a 100 °C durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por meio de HPLC de fase reversa, para dar N-(3-(4-ciclo- propil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil)-3,4,-bipiridina-2''-carboxamida como um pó branco (58 mg, 0,15 mmol, 48 % de rendimento). C22H18N60. 383, 1 (M+l). ΤΗ RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H) , 9,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,72 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,34 (m, 1H) , 8,11 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,59 (m, 2H) , 3,66 (m, 1H) , 1,09 (m, 2H) , 0,94 (m, 2H) . B. De modo similar, seguindo os procedimentos como foi descrito nos Exemplos 1-13 onde for apropriado, os seguintes compostos de Fórmula (I) foram preparados:
N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C2oHi6N60. 357,1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H) , 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,49 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,34 (m, 2H), 8,11 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 3,81 (s, 3H).
N-(3-(4-meti1-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-fenilisonicoti namida; C2iH17N50. 356, 1 (M+l). !Η RMN (DMSO) d 10,76 (s, 1H) , 8,88 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,18-8,22 (m, 3H) , 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,83 (d, J=7,6Hz, 1H) , 7,46-7,62 (m, 5H), 3,79 (s, 3H).
5-metoxi-N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bi piridina-2'- carboxamida; C2iHi8N502. 387,2 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10, 98 (s, 1H) , 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H) , 8,12 (m, 2H) , 7,88 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) .
5-acetamido-N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) -3,4' -bipiridina-2'- carboxamida; C22Hi9N702 . 414, 1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 10, 99 (s, 1H) , 10,39 (s, 1H), 8,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J = 5,4, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
4-(imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triaz ol-3-il)fenil)-picolinamida; C22H17N70. 396, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H) , 8,84 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,42 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1H), 8,20 (s, 1H) , 8,14 (m, 1H) , 8,04 (dd, J=5,2, 1,6 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,12 (dt, J = 7,2,0,8 Hz, 1H). 3.81 (s. 3H).
N- (3- (4-metH-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil) -4 - (4-metilpipera zin-l-il) picolinamida; C20H23N7O. 378,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,80 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,30-8,32 (m, 2H) , 8,02-8, 09 (m, 1H) , 7,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,48-7,56 (m, 2H) , 7,08 (dd, J = 2,4,6 Hz, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,42 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 2,44 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 2,23 (s, 3H).
N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-oxopiperazi n-l-il) picolinamida;
Ci9H19N702. 378,1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,81 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,33 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8,2 7-8,32 (m, 2H) , 8,15 (si, 1H), 8,05-8,09 (m, 1H), 7,48-7,56 (m, 3H), 7,03 (dd, J = 2,8, 5,6 Hz, 1H) , 3,96 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3,63 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,33-3,35 (m, 2H) .
4-(3-aminopirrolidin-l-il)-N-(3-(4-metH-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil) picolinamida; C19H21N7O. 364,1 (M+l). JH RMN (CD3OD) d 8,59 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 8,30 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8,23-8,25 (m, 1H) , 7,60 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,4,6 Hz, 1H), 4,04-4,09 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (dd, J = 2, 7,2 Hz, 1H) , 3, 63-3,72 (m, 1H) 3,47-3, 60 (m, 2H) , 2,45-2,56 (m, 1H), 2,17-2,25 (m, 1H).
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-fenilpic olinamida; C23H19N5O. 382,2 (M+l). 2Η RMN (CD3OD) d 8,71 (d, J = 4,8
Hz, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,44 (d, J= 1,2 Hz, 1H) , 7, 92-7, 95 (m, 1H) , 7,8 4 (dd, J = 2,5, 2 Hz, 1H) , 7,7 8 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,6 6 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,45-7,53 (m, 3H), 3,64 (m, 1H), 1,14-1,19 (m, 2H), 0,95-1,00 (m, 2H).
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metoxi-3 ,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C23H20N6O2. 413,4 (M+l) . RMN (DMSO) dl0,93 (s, 1H) , 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8.58 (s, 1H) , 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,28 (dd, J = 4,8,2,8
Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,67 (m, 1H) , 1,09 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
6-amino-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3, 4'-bipiridina-2'- carboxamida; C22Hi9N70. 398,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,88 (s, 1H) , 8,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H) , 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,58 (d, 8,8 Hz, 1H) , 6,47 (s, 2H) , 3,66 (m, 1H) , 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(pirimid in-5-il) picolinamida; C2iH17N70. 384,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,99 (s, 1H) , 9,37 (s, 2H) , 9,33 (s, 1H) , 8,91 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8.58 (m, 2H) , 8,18 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 1H) , 8,08 (d, J=4,8
Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 1,09 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
4-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-tria zol-3-il)fenil) picolinamida; C2iH18N80. 399, 1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,91 (s, 1H) , 8,85 (s, 2H), 8,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,40 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,54 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7,17 (s, 2H) , 3,66 (m, 1H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-hidroxi-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C22Hi8N602. 3 9 9,2 (M+l) . TH RMN (DMSO) d 12,18 (1, 1H) , 10,91 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H), 8,14 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,92 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,54 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6,5 0 (d, J = 10, 0 Hz, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 1,0 8 (m, 2H), 0,94 (m, 2H).
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-metil -lH-imidazol-5-il) picolinamida; C2iH19N70. 386, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,92 (s, 1H) , 8,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,86 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0, 94 (m, 2H) .
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metox ipirimidin-5-il) picolinamida; C22H19N7O2. 414,8 (M+l) . JH RMN (DMSO) dl0,99 (s, 1H) , 9,19 (s, 2H) , 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,51 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 8,05-8,12 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H) , 4,01 (s, 3H) , 3, 64-3, 68 (m, 1H) , 1,06-1,11 (m, 2H) , 0, 92-0, 97 (m, 2H) .
6'-metil-N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bi piridina-2'- carboxamida; C2iH18N60. 371,5 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,73 (s, 1H) , 9,09 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,26-8,34 (m, 3H) , 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,50-7,61 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,73 (s, 3H).
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluoro-5 -metil-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C23Hi9FN60. 415,3 (M+l). JH RMN (DMSO) dl0,95 (s, 1H) , 8,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58-8,64 (m, 3H), 8,43-8,49 (m, 2H), 8,05-8,10 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3, 65-3,70 (m, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 1,06-1,12 (m, 2H) , 0, 92-0, 97 (m, 2H)
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2,4-dim etoxipirimidin-5-il) picolinamida; C23H2iN703. 444,2 (M+l) . JH RMN (DMSO) dl0,92 (s, 1H) , 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,38-8,40 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 1,6,4,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3, 62-3,70 (m, 1H), 1,05-1,11 (m, 2H) , 0, 90-0, 96 (m, 2H) .
6-ciclopropil-N- (3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fen il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida;
CzsHzzNgO. 423, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H) , 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H) , 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,19 (dd, J = 8,0,2,8
Hz, 1H) , 8,06 (m, 2H) , 7,68 (d, 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0
Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1, 02 (m, 8 H) .
N2'-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bip iridina-2' , 6-dicarboxamida; C23Hi9N702. 426, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) dl0,98 (s, 1H) , 9,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,53 (t, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,17 (m, 3H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H) , 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 1,08 (m 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(trifluo rometil) -3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C23Hi7F3N60. 4 51,1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) dl0,99 (s, 1H), 9,31 (d, J =1,2 Hz, 1H) , 8,93 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8,63
(s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,56 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,18 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H) , 8,09 (m, 2H) , 7,70 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 8, 0 Hz, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 1,0 8 (m, 2H) , 0,9 5 (m, 2H) . 19F RMN (DMSO) d -66,4.
N- (3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-3, 4'-bipiridina-2'- carboxamida; C23H20N6O. 397,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H) , 8,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H) , 8,46 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 8,24 (dd, J = 8,0,2,4
Hz, 1H) , 8,08 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 2,56 (s, 3H) , 1, 08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N- ( 6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4 '-bipiridina-2'- carboxamida; C2iH17N70. 384,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,70 (s, 1H) , 9,19 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 2, 5
Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8
Hz, 1H), 8,35-8,40 (m, 1H), 8,15 (dd, J= 2,5 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,87-7,91 (m, 1H) , 7,62 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H) , 4,11-4,20 (m, 1H), 0,98-1,10
(m, 4H). N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2-t rifluoroetoxi)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C24Hi9F3N602 481, 1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 10, 94 (s, 1H) , 8, 83 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H) , 8,45 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,38 (dd, J = 8,8,2,8 Hz, 1H) , 8,07 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8, 0 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,10 (q, J = 9,0 Hz, 2H) , 3,66 (m, 1H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) . 19F RMN (DMSO) d -72,28 (t, J = 9, 0 Hz, 3F^ .
N- (3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-meti1-3, 4'-bipiridina-2'- carboxamida; C23H2oN60 x HC02H 397,1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 10, 97 (s, 1H) , 8,86 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,62 (s, 1H) 8,57 (s, 1H) , 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,16 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H) 7,8 0 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8, 0 Hz, 1H) , 7,4 3 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 3,6 6 (m, 1H) 2,33 (s, 3H) , 1,08 (m, 2H) , 0,94 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-(trifluo rometil) -3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C23Hi7F3N60. 451,1 (M+l). ΤΗ RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H) , 9,40-9,42 (m, 1H) , 9,11-9,13 (m, 1H) , 8,90 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,75-8,78 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58-8,62 (m, 2H), 8,21 (dd, J = 2,6 Hz, 1H) , 8,05-8,10 (m, 1H) , 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H) , 3, 63-3, 68 (m, 1H) , 1,05-1,10 (m, 2H) , 0,94-0,98 (m, 2H),
N- (3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluoro-3 ,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C22Hi7FN60. 400,4 (M+l) . RMN (DMSO) dl0,96 (s, 1H) , 9,02 (m, 1H), 8,88 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,51-8,54 (m, 1H) , 8,36-8,41 (m, 1H) , 8,14 (dd, J = 2,6 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H) , 3, 62-3, 68 (m, 1H) , 1,06-1,12 (m, 2H) , 0, 94-0, 97 (m, 2H) .
N2'-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bip iridina-2'' , 5-dicarboxamida; C23H19N702. 426, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) dl0,97 (s, 1H) , 9,25 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,72 (t, J = 2 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,58-8, 63 (m, 2H) , 8,37-8,39 (m, 1H), 8,18 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,06-8,10 (m, 1H), 7,74-7,76 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H) , 3, 65-3,70 (m, 1H) , 1,08-1,12 (m, 2H) , 0, 93-0, 97 (m, 2H) .
5-ciano-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3, 4'-bipiridina-2'- carboxamida; C23H17N70. 407,4 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H) , 9,40 (d, J = 2 Hz, 1H) , 9,16 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,95 (t, J = 2 Hz, 1H) , 8,91 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,57-8,61 (m, 2H), 8,18 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,05-8,09 (m, 1H), 7,70 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H) , 3, 65-3, 69 (m, 1H) , 1,05-1,11 (m, 2H) , 0, 94-0, 98 (m, 2H) .
2-amino-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3, 4'-bipiridina-2'- carboxamida; C22Hi9N70. 398,1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,93 (s, 1H) , 8,79 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,76 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,2
Hz, 1H) , 7,53 (m, 2H) , 6,73 (m, 1H) , 6,03 (1, 2H) , 3,67 (m, 1H) , 1, 08 (m, 2H) , 0,94 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metoxi-3 ,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C23H20N602 . 413, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10, 93 (s, 1H) , 8,82 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 5,2,2,0 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 8,01 (dd, J = 7,2, 1, 6 Hz, 1H) , 7,91 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H) , 7,6 9 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,20 (dd, J = 7,2, 5,2 Hz, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 3,67 (m, 1H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-metil -lH-pirazol-4-il) picolinamida; C21H19N70. 386, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,85 (s, 1H) , 8,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,85 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,54 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 3,91 (s, 3H) , 3,66 (m, 1H) , 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imidazo [l,2-a]piridin-3-il) picolinamida; C24H19N7O. 422,1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H) , 8,85 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H) , 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,04 (dd, J = 5,2, 1,6
Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 6, 8, 1,2 Hz, 1H), 7,12 (dt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H) .
6-Cloro-[3,2';5',4"]terpiridina-2"-ácido carboxílico [3- (4-ciclopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-amida. C27H2oC1N70. 4 94, 0 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) dl0,97 (s, 1H), 9,26 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,22 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58-8,62 (m, 2H), 8,55-8,56 (m, 1H), 8,52 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8 Hz, 1H) , 3, 65-3, 69 (m, 1H) , 1,06-1,11 (m, 2H) , 0, 94-0, 98 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metoxi-3 ,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C23H24N6O2. 413,1 (M+l) . JH RMN (DMSO) dl0,96 (s, 1H) , 8,86 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,68 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,58-8,60 (m, 1H), 8,49-8,51 (m, 1H), 8,44 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,11 (dd, J = 2,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,88 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 3, 65-3, 68 (m, 1H) , 1,06-1,12 (m, 2H) , 0,92-0, 95 (m, 2H) .
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,2-dim etil-lH-imidazol-5-il) picolinamida; C22H21N7O. 400, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,91 (s, 1H) , 8,76 (d, J = 5,2, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,18 (d, J=0,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 3,69 (s, 3H) , 3,66 (m, 1H) , 2,40 (s, 3H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N- (3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-meti1-3, 4'-bipiridina-2'- carboxamida;
CzaHzoNgO. 397,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H) , 8,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,16 (s, 1H) , 8,0 7 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) , 7,8 0 (m, 2H) , 7,6 9 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 2,48 (s, 3H) , 1,07 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N5-terc-butil-N2'-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)f enil)-3,4'-bipiridina-2',5-dicarboxamida; C27H27N7O2 x HC02H. 482,1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H) , 9,20 (d, J = 2 Hz, 1H) , 9,05 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58-8,62 (m, 3H), 8,22 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 2,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,64-3,70 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,06-1,11 (m, 2H), 0,92-0,97 (m, 2H) .
5-cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3, 4'-bipiridina-2'- carboxamida; C22Hi7C1N60. 417, 1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 10, 96 (s, 1H) , 9, 06 (s, 1H), 8,85 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H) , 3, 65-3, 68 (m, 1H), 1,06-1,12 (m, 2H), 0, 93-0, 98 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-(meti lsulfonil)fenil) picolinamida; C24H21N5O3S. 4 6 0, 0 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) dl0,97 (s, 1H), 8,89 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,11-8,16 (m, 1H) , 8,08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,64-3,70 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 1,06-1,12 (m, 2H) , 0, 92-0, 97 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(meti lsulfonil)-fenil) picolinamida; C24H21N5O3S. 4 60, 1 (M+l) . TH RMN (DMSO) dl0,97 (s, 1H), 8,82 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,55-8,57 (m, 1H), 8,13-8,17 (m, 2H), 8,04-8,08 (m, 1H), 7,74-7,88 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) , 3, 63-3, 67 (m, 1H) , 3,07 (s, 3H) , 1, 06-1, 09 (m, 2H) , 0,92-0,96 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(meti lsulfonil)fenil) picolinamida; C24H21N5O3S. 4 6 0, 1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) dl0,97 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,61 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,61 (d, J = 13 Hz, 1H) , 8,49 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8,19 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,05-8,14 (m, 4H) , 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,56 (t, J=8Hz, 1H) , 3,64-3,69 (m, 1H) , 3,30 (s, 3H) , 1,06-1,12 (m, 2H) , 0, 92-0, 97 (m, 2H) .
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(piridin -3-il)quinolina-2- carboxamida; C26H2oN60. 433, 1 (M+l). RMN (DMSO) d 11,04 (s, 1H) , 8,84 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,8 0 (dd, J =1, 5 Hz, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8, 62 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8
Hz, 2H), 8,00 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 6, 8
Hz, 1H) , 7,59 (t, J = 8 Hz, 1H) , 3, 65-3,70 (m, 1H) , 1,06-1,12 (m, 2H) , 0, 93-0, 98 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(quinoli n-3-il) picolinamida; C26H2oN60. 423, 1 (M+l). 2Η RMN (DMSO) d 10,99 (s, 1H) , 9,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,28 (d, J= 4,0 Hz, 1H) , 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,11 (m, 2H) , 7,87 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,72 (m, 2H) , 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,68 (m, 1H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(isoquin olin-4-il) picolinamida; C26H2oN60. 433, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 11,03 (s, 1H) , 9,47 (s, 1H), 8,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8, 62 (s, 1H) , 8,5 9 (m, 2H) , 8,30 (m, 2H) , 8,09 (d, J = 12,0 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 7,91 (m, 2H) , 7,81 (m, 1H) , 7,7 0 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,5 6 (t, J = 8, 0 Hz, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 1,0 8 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,5-dim etil-lH-pirazol-4-il) picolinamida; C22H21N7O. 400, 1 (M+l) . RMN (DMSO) d 10,87 (s, 1H) , 8,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,18 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,0 5 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,7 3 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) , 3,83 (s, 3H) , 3,66 (m, 1H) , 2,50 (s, 3H) , 1,07 (m, 2H) , 0,94 (m, 2H) .
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(dimetil amino)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C24H23N7O. 426, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,89 (s, 1H) , 8,70 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,07 (m, 2H) , 8,96 (dd, J = 5,6,2,0 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 8,0
Hz, 1H) , 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 3.66 (m, 1H) , 3,12 (s, 6H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-pirr olo[2,3-b]piridin-5-il) picolinamida; C24H19N7O. 422,1 (M+l). TH RMN (DMSO) dll, 91 (s, 1H) , 10,94 (s, 1H), 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,0, 1H) , 8,63
(s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,52 (m, 2H) , 8,10 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,5 8 (m, 2H) , 6,5 9 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H) . 3.67 (m, 1H) , 1,09 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluoro-3 ,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C22Hi7FN60. 422,1 (M+l) . JH RMN (DMSO) dl0,96 (s, 1H) , 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,57 (m, 2H) , 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,09 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 8,4,2,8 Hz, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 1,08 (m, 2H) , 0,96 (m, 2H) . 19F RMN (DMSO) d -68.2 (d.
J = 8.0 Hz. SE) . N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-ci clopropilsulfamoil)-fenil) picolinamida; C26H24N6O3S. 5 0 0, 6 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) dl0,97 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,05-8,12 (m, 3H), 7,98 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H) , 3,63-3,68 (m, 1H) , 2,12-2,20 (m, 1H) , 1,06-1,10 (m, 2H) , 0, 93-0, 97 (m, 2H), 0,50-0,54 (m, 2H), 0,40-0,44 (m, 2H).
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-sulfa moilfenil) picolinamida; C23H20N6O3S. 4 61,0 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) dl0,96 (s, 1H) , 8,87 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,09 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H) , 8,07 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,51 (s, 2H) , 3, 63-3, 68 (m, 1H) , 1,06-1,12 (m, 2H) , 0, 92-0, 97 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-(4-(N-meti lsulfamoil)-fenil) picolinamida; C24H22N6O3S. 4 7 5, 0 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) dl0,97 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,09 (dt, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (q, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H) , 3, 64-3, 69 (m, 1H) , 2,46 (s, 3H) , 1,06-1,12 (m, 2H) , 0, 92-0, 97 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-is opropilsulfamoil)-fenil) picolinamida; C24H22N6O3S. 5 0 3, 1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) dl0,96 (s, 1H) , 8,87 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,13 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,06-8,10 (m, 2H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,74 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H) , 3, 65-3, 68 (m, 1H) , 3,28 (m, 1H) , 0,94-1,10 (m, 10H) .
5-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)pir idin-2-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C24H2iN70. 424,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,67 (s, 1H) , 8,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,49 (d, J = Hz, 1H) , 8,39 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,20 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,07-8,11 (m, 2H), 7,88 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4,08-4,12 (m, 1H) , 2,18-2,24 (m, 1H) , 0,98-1,10 (m, 8H) .
N- ( 6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -4-( 4-(metilsulfonil)-fenil) picolinamida; C23H20N6O3S . 4 61,1 (M+l) . RMN (DMSO) dl0,70 (s, 1H) , 8,90 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,54 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,21 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,09-8,17 (m, 4H) , 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4,09-4,13 (m, 1H) , 3,30 (s, 3H) , 0,98-1,08 (m, 2H).
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(etil sulfonil)fenil) picolinamida; C25H23N5O3S. 4 7 4, 1 (M+l) . TH RMN (DMSO) dl0,97 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 13 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,11 (d, J = 4 Hz, 1H) , 8,04-8,10 (m, 3H) , 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H) , 3, 64-3, 68 (m, 1H) , 3,38 (q, J = 7 Hz, 2H) , 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,06-1,10 (m, 2H) , 0, 93-0, 98 (m, 2H) .
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(isop ropilsulfonil)fenil) picolinamida; C26H25N5O3S. 4 8 8, 0 (M+l) . 2Η RMN (DMSO) dl0,97 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 12 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,65-3,69 (m, 1H), 3,52 (sept, J = 7 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 7 Hz, 6H) , 1,04-1,10 (m, 2H) , 0, 93-0, 98 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-metil -2-fenil-lH-imidazol-5-il) picolinamida; C27H23N7O. 462,1 (M+l) . 2Η RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H) , 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (m, 4H) , 3,82 (s, 3H) , 3,67 (m, 1H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6' -(triflu orometil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C23Hi7F3N60. 4 51,1 (M+l) . 2Η RMN (DMSO) d 10,72 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,76 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,52 (s, 1 H), 8,46 (dt, J = 2, 8 Hz, 1H) , 7,99-8,15 (m, 1H) , 7,74 (d, J=8Hz, 1H) , 7,56-7,76 (m, 2H) , 3, 64-3, 68 (m, 1H) , 1,05-1, 09 (m, 2H) 0, 94-0, 98 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(quinoli n-3-il)-6*-(trifluorometil) picolinamida; C27Hi9F3N60. 5 01,0 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 10,75 (s, 1H), 9,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,15 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,74 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 8, 15 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,86-7,92 (m, 1H), 7,70-7,76 (m, 2H) , 7,59 (t, J = 8 Hz, 1H) , 3, 63-3, 68 (m, 1H) , 1,07-1,12 (m, 2H) 0, 94-0, 98 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-pirr olo[3,2-b]piridin-6-il) picolinamida; C24H19N70. 422,1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 11,70 (s, 1H) , 10,95 (s, 1H), 8,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 8,51 (d, J =1,2 Hz, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8,13 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H) , 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,85 (t, J = 2,8 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-ciclo propilfenil) picolinamida; C26H23N5O. 422,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,92 (s, 1H) , 8,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,39 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 5,2, 1,2
Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 3,66 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 0,76 (m, 2H) .
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(furo[3, 2-b]piridin-6-il) picolinamida; C24Hi8N602. 423, 1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 11,01 (s, 1H) , 9,09 (s, 1H) , 8,87 (m, 2H) , 8,68 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,70 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,26 (s, 1H), 3,71 (m, 1H) , 1,11 (m, 2H) , 0,99 (m, 2H) .
N- (3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-metil -3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il) picolinamida; C24H20N8O. 437,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H) , 8,92 (s, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,60 (m, 5H), 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 3,91 (s, 3H) , 3,68 (m, 1H) , 1,09 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(6-ciclo propilpiridin-3-il)pirimidina-4- carboxamida; C24H21N70. 424,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 11,10 (s, 1H) , 9,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1, 6 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,54 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 2,24 (m, 1H), 1,05 (m, 6H), 0,96 (m, 2H).
6-ciclopropoxi-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fe nil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C25H22N6O2. 439, 1 (M+l) . JH RMN (DMSO) dl0,93 (s, 1H) , 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H) , 8,43 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 8,30 (dd, J = 8,4, 2,4
Hz, 1H) , 8,04 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,30 (m, 1H) , 3,67 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 0,74 (m, 2H).
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2-ox oimidazolidin-l-il)fenil) picolinamida; C26H23N7O2X HC1, 466, 1 (M+l). TH RMN (DMSO) d 11,03 (s, 1H) , 9,28 (s, 1H) , 8,77 (d, J= 5,2 Hz, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 5,2, 2.0 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 8,8, 2H) , 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,72 (d, J = 8,0, 1H) , 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,12 (1, 1H) , 3,93 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 3,79 (m, 1H) , 3,45 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 1,06 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N- ( 6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -4-( 4-(N-metilsulfamoil)fenil) picolinamida; C23H2iN703S. 4 7 6,2 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) dl0,74 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,54 (d, J=Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,12-8,19 (m, 4H) , 7, 90-7, 97 (m, 3H) , 7,64 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,14-4,18 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,04-1,12 (m, 4H) .
N- ( 6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -4-( quinolin-3-il) picolinamida; C25H19N7O. 434,1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,73 (s, 1H) , 9,44 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,92 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 7
Hz, 2H) , 8,42 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,31 (d, J = 4 Hz, 1H) , 8,17 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,12 (t, J = 8 Hz, 2H) , 7,85-7,91 (m, 2H) , 7,72 (t, J = 8 Hz, 1H) , 4,09-4,13 (m, 1H), 0,97-1,11 (m, 4H) .
N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-( quinolin-3-il)benzamida; C26H2oN60. 433, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H) , 9,38 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) , 8,31 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,16 (d, J=8Hz, 1H) , 8,02-8,10 (m, 4H) , 7,77-7,83 (m, 2H) , 7,74 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,68 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,24-4,28 (m, 1H), 0,92-1,02 (m, 4H).
N- ( 6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-( 6-ciclopropilpiridin-3-il)benzamida; C25H22N6O. 423, 1 (M+l). !Η RMN (DMSO) d 10,87 (s, 1H) , 8,82 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H) , 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,04 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,95 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4,22-4,27 (m, 1H) , 2,14-2,19 (m, 1H) , 0,91-1,02 (m, 8H) .
N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-( piridin-3-il)benzamida; C22Hi8N60. 383, 1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,90 (s, 1H) , 9,02 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8, 62 (dd, J = 1,4 Hz, 1H) , 8,3 0 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,21 (dt, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 8 Hz, 1H) , 8,00 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,81 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 4,25 (dddd, J = 4, 8, 12, 16 Hz, 1H), 0,90-1,02 (m, 4H).
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-ciclo propilpirazin-2-il) picolinamida; C24H2iN70. 422,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,95 (s, 1H) , 9,31 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,89 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,2 Hz, 2H) , 8,63 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,386 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 2,35 (m, 1H) , 1,10 (m, 6H), 0,95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-4-fluorofenil)-6 -etil-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C24H21FN60. 429,2 (M+l). JH RMN (DMSO) d 11,02 (s, 1H) , 9,00 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,22-8,28 (m, 2H), 8,14-8,19 (m, 1H), 8,08 (dd, J= 2, 5 Hz, 1H) , 7,47 (t, J = 9 Hz, 2H) , 3,40-3,45 (m, 1H) , 2,84 (q, J = 8 Hz, 2H) , 1,2 8 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,81-0,93 (m, 4H) .
6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C25H2iFN60. 441, 1 (M+l) . JH RMN (DMSO) dl0,63 (s, 1H) , 8,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) , 8,25-8,30 (m, 1H) , 8,20 (dd, J = 2,8 Hz, 1H) , 8,08 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H) , 7,24-7,50 (m, 3H) , 3,43-3,47 (m, 1H) , 2,18-2,24 (m, 1H), 1,00-1,07 (m, 4H), 0,82-0,93 (m, 4H).
5- ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fen il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C25H22N60. 423, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H) , 8,84 (m, 2H) , 8,63 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,47 (d, J = 0,8 Hz, 1 H) , 8,08 (m, 2H) , 7,90 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,66 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,06 (m, 4H), 0,96 (m, 4H).
6- ciclopropil-N-(2-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)pir idin-4-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C24H21N70. 424,2 (M+l). JH RMN (DMSO) d 11,31 (s, 1H) , 8,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5Hz, 1H), 8,77 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,66 (t, J = 2 Hz, 2H) , 8,45 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,20 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J = 2, 6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,98-4,02 (m, 1H), 2,07-2,21 (m, 1H), 0,93-1,05 (m, 8H).
N-(2-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-4-il)-4-( qumoNn-3-il) picolinamida; C25H19N7O. 434,1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 11,36 (s, 1H) , 9,44 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 13 Hz, 1H) , 8,78 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,67 (s, 2H) , 8,31 (dd, J = 2,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8
Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 2, 6 Hz, 1H), 7,84-7,89 (m, 1H), 7,72 (t, J = 8 Hz, 1H) , 3, 97-4, 04 (m, 1H) , 0,93-1, 04 (m, 4H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-3 ,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C22Hi7FN60. 401, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) dl0,63 (s, 1H) , 9,12 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,87 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,71-8,74 (m, 2H) , 8,50 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8,32-8,36 (m, 1H), 8,25-8,29 (m, 1H), 8,14 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H) , 3,43-3,47 (m, 1H) , 0,82-0, 93 (m, 4H) .
N-(4-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4 ',-bipiridina-2'- carboxamida; C2iH17N70. 384,2 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,64 (s, 1H) , 9,13 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H) , 8,71-8,74 (m, 1H) , 8,59 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8,54 (s, 1H), 8,33-8,37 (m, 1H), 8,17 (dd, J = 2,5 Hz, 1H), 7,83 (dd, J =1,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J= 5, 8 Hz, 1H), 3,73-3,77 (m, 1H), 1,04-1,21 (m, 4H) .
6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C25H2iFN60. 441,2 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 11,17 (s, 1H) , 8,93 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,83 (d, J = 5Hz, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,42-8,47 (m, 2H) , 8,19 (dd, J = 2,8 Hz, 1H) , 7,47-7,53 (m, 2H) , 3,67-3,73 (m, 1H), 2,17-2,23 (m, 1H), 0,95-1,06 (m, 8H).
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil) -3 ,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C22H17FN60. 401, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,20 (s, 1H) , 9,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 2,5
Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5 Hz, 2H) , 8,34 (d, J = 8
Hz, 1H) , 8,11-8,15 (m, 1H) , 8,06 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,60 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,69-3,72 (m, 1H), 1,08-1,13 (m, 2H) , 0, 93-0, 98 (m, 2H) .
6-ciclopropil-N-(6-(4-isopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)pirid in-2-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C24H23N70. 426,3 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,70 (s, 1H) , 8,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,85 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 2, 8
Hz, 1H) , 8,07-8,15 (m, 2H) , 7,91 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,53 (sept, J = 6 Hz, 1H) , 2,18-2,24 (m, 1H) , 1,51 (d, J = 6 Hz, 6H) 0,98-1,06 (m, 4H).
(S)-6-ciclopropil-N- (6- (4- (1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4,-bipiridina-2,- carboxamida; C24H2oF3N70 x HC1. 480, 1 (M+l). ΤΗ RMN (DMSO) d 11,10 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,40 (si, 1H), 8,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,08-8,14 (m, 2H) , 7,9 9 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7,5 9 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,0 6 (p ap, J = 7 Hz, 1H), 6,00 (s 1, 1H), 2,30-2,34 (m, 1H), 1,85 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,08-1,15 (m, 4H).
5- (2,5-difluorofenil)-N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)f enil)nicotinamida.
N- ( 6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-( 6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)benzamida; C25H24N6O2 x HC1. 4 41,1 (M+l) . TH RMN (DMSO) dll,18 (s, 1H), 9,32 (s, 1H) , 9,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (m, 3H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 1,65 (s, 6H), 1,05 (m, 4H).
6-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazal-3-il)pir idin-2-il)-5'-metil-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C25H23N7O. 438, 6 (M+l) . RMN (DMSO) d 10,62 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,07-4,11 (m, 1H), 2,39 (s, 3H) 2,18-2,22 (m, 1H), 0,98-1,07 (m, 8H).
N- ( 6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -5-( 6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; C25H2iFN60. 441,2 (M+l). !Η RMN (DMSO) dl0,98 (s, 1H) , 8,76 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,29 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 8 Hz, 1H) , 8,01 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7, 98-8, 00 (m, 1H) , 7,88-7,94 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4,18-4,22 (m, 1H) , 2,17-2,20 (m, 1H), 0,91-1,07 (m, 8H).
N- ( 6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-( 6-ciclopropilpiridin-3-il) quinolina-2- carboxamida; C28H23N7O. 474,4 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,83 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H), 8,62 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 8,10 (t, J=8Hz, 1H) , 7,91-7,97 (m, 3H) , 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,77 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4,07-4,10 (m, 1H) , 2,21-2,24 (m, 1H) , 1,01-1,10 (m, 8H).
6-ciclopiopil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)pir idin-2-il)-6'-metil-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C25H23N7O. 438,2 (M+l) . 1HNMR (DMSO) d 10,65 (s, 1H) , 9,91 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,38 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 8,17 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,10 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,96-4,00 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,18-2,22 (m, 1H), 1,00-1,11 (m, 8H).
N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-( 6-ciclopropilpiridin-3-il)-7,8-dimetilquinolina-2-carboxamida; C30H27N7O. 502,3 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,83 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,08-8,14 (m, 2H) , 7, 90-7, 95 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,09-4,14 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,11-2,15 (m, 1H), 1,03-1,15 (m, 8H).
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-ciclo propilpiridin-3-il)-7,8-dimetilquinolina-2- carboxamida; C30H27N7O. 502,3 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,83 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,08-8,14 (m, 2H) , 7, 90-7, 95 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,0 9-4,14 (m, 1H) , 2,84 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,11-2,15 (m, 1H), 1,03-1,15 (m, 8H).
3-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l ,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-fluorobenzamida; C23H20FN7O. 430,2 (M+l) . JH RMN (MeOH) d 9,62 (s, 1H) , 9,52 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H) , 8,15 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,90-8,01 (m, 3H) , 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4,42-4,45 (m, 1H) , 2,04-2,09 (m, 1H) , 1,23-1,27 (m, 2H) , 1,14-1,19 (m, 4H) 0,91-0,95 (m, 2H) .
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,5-naf tiridin-3-il) picolinamida; C25H19N70. 434,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 11,14 (s, 1H) , 9,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 1, 6 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H) , 8,69 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 5,2,2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4,4,4 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,84 (m, 1 H) , 1,15 (m, 4H) .
N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-( 1,5-naftiridin-3-il)benzamida; C25H19N7O. 434,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 11,01 (s, 1H) , 9,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 9,09 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 8,8 6 (s, 1H) , 8,54 (m, 2H) , 8,32 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) , 8,2 4 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,07 (m, 2H) , 7,83 (m, 2H) , 7,77 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 1,00 (m, 4H).
6-ciclopropil-N-(4-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)pir idin-2-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C24H21N7O. 424,2 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 10,65 (s, 1H) , 8, 97-9, 02 (m, 1H) , 8,91-8,95 (m, 1H) , 8,83 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,57 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 8,18-8,22 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,77-7,81 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,73-3,76 (m, 1H), 2,17-2,21 (m, 1H), 1,00-1,19 (m, 8H).
6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-4-fluorofenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C25H2iFN60. 441,3 (M+l). TH RMN (DMSO) d 11,01 (s, 1H) , 8,92 (d, J = Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,42 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 2, 6 Hz, 1H), 8,13-8,19 (m, 2H), 8,05 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H) , 7,44-7,50 (m, 2H) , 3, 40-3,44 (m, 1H) , 2,17-2,23 (m, 1H) , 0,81-1,06 (m, 8H) .
6-terc-butil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)feni 1)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C26H26N60. 439, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H) , 9,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,46 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,28 (dd, J = 8,4, 2,4
Hz, 1H) , 8,08 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 1,37 (s, 9H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
6-ciclopropil-N- (3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fen il)-6'-metil-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C26H24N60. 437,2 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,69 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,65-3,69 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,19-2,22 (m, 1H), 0,94-1,10 (m, 8H) .
6-ciclopropil-N- (3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fen il)-5'-metil-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C26H24N60. 437,2 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,89 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H) , 3, 63-3, 67 (m, 1H) , 2,39 (s, 3H) , 2,18-2,22 (m, 1H), 0,91-1,08 (m, 8H).
6'-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)pi ridin-2-il)-2,3'-bipiridina-6- carboxamida; C24H2iN70. 424,3 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,83 (s, 1H) , 9,23 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,44 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,33 (t, J = 5 Hz, 2H) , 8,18-8,24 (m, 2H) , 8,13 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4,10-4,14 (m, 1H), 2,19-2,23 (m, 1H), 0,99-1,11 (m, 8H).
6'-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)pi ridin-2-il)-3,3'-bipiridina-5- carboxamida; C24H2iN70 x HCOOH. 424,2 (M+l). ΤΗ RMN (DMSO) d 11,05 (s, 1H), 9,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H) , 8,60 (t, J = 2 Hz, 1H) , 8,29 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,19 (s 1, 1H), 8,12 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4,20-4,24 (m, 1H) , 2,17-2,21 (m, 1H), 0,90-1,03 (m, 8H).
6'-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)pi ridin-2-il)-2,3'-bipiridina-4- carboxamida; C24H21N70. 424,2 (M+l). JH RMN (DMSO) d 11,10 (s, 1H) , 9,18 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,81 (dd, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4,19-4,24 (m, 1H) , 2,15-2,21 (m, 1H), 0,90-1,04 (m, 8H).
N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-( 6-ciclopropilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzamida; C25H2oF2N60. 4 5 9,3 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) dl0,98 (s, 1H), 8,65 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,26 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,05 (t, J = 8
Hz, 1H) , 7,95 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7, 84-7, 90 (m, 2H) , 7,63 (t, J = 10 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,16-4,20 (m, 1H), 2.15- 2,19 (m, 1H), 0,93-1,01 (m, 8H).
6'-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fe nil)-2,3'-bipiridina-4- carboxamida; C25H22N60. 423,3 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,72 (s, 1H) , 9,18 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,38 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8
Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 1, 9 Hz, 1H), 7,7 4 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,5 6 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,62-3,66 (m, 1H), 2.16- 2,21 (m, 1H), 0,93-1,01 (m, 8H).
6'-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fe nil)-2,3'-bipiridina-6- carboxamida; C25H22N60. 423,3 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,72 (s, 1H) , 9,42 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H) , 8,28 (dd, J =1,7 Hz, 1H) , 8,11-8,18 (m, 2H) , 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H) , 3, 64-3, 68 (m, 1H) , 2,18-2,22 (m, 1H), 0, 93-1, 08 (m, 8H) .
4-cloro-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2 -il) -5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; C25H2oC1FN60. 475, 2 (M+l). ΤΗ RMN (DMSO) d 11,01 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,76-7,85 (m, 4H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,14-4,18 (m, 1H), 2,15-2,19 (m, 1H), 0,92-1,02 (m, 8H).
4-(5-ciclopropil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; C22H19N7OS. 430,1 (M+l). TH RMN (DMSO) d 11,02 (s, 1H) , 8,92 (d, J = 4,8,1H), 8,65 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (d, J =1,2 Hz, 1H) , 8,17 (dd, J = 5,2,2,0 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 2,67 (m, 1H) , 1,33 (m, 2H) , 1,15 (m, 2H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) . C. De modo similar, seguindo os procedimentos como foi descrito nos Exemplos 1-13 onde for apropriado, outros compostos de Fórmula (I) são preparados. EXEMPLO 14
Preparação de Compostos de Fórmula (I) via N-arilação de Haloarenos A. Preparação de um Composto de Fórmula (I) em que X2, X3, X4, Xs, X7 e X8 são (CR4), X1 e X5 são N, R1 é Ciclopropilo, R2 é Hidrogénio, e R3 é 4-Imidazol-l-ilo: A. Preparação_de N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-imid azol-l-il) picolinamida
Uma suspensão de 4-bromo-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida (35 mg, 0,091 mmol), imidazol (8 mg, 0,117 mmol), óxido cúprico (1 mg, 0,007 mmol), 4,7-dimetoxi-l,10-fenantrolina (3 mg, 0,012 mmol (ou 8-hidroxiquinolina pode ser usado como o ligando com resultados comparáveis), carbonato de césio (41 mg, 0,126 mmol), e PEG-3350 (20 mg) em butironitrilo (1 ml) foi aquecido a 120 °C durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por meio de HPLC de fase reversa para dar N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) - 4-(lH-imidazol-l-il) picolinamida como um pó branco (14 mg, 0,377 mmol, 41 % de rendimento). C2oHi7N70 372,3 (M+l). 2H RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H) , 8,83 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) . B. De modo similar, seguiu-se o procedimento do Exemplo 14, substituindo opcionalmente 4-bromo-N-(3-(4-ciclopropil-4H- 1,2,4-triazol- 3-il)fenil) picolinamida com outros compostos de fórmula (5) , e substituindo opcionalmente imidazol com outras aminas, os seguintes compostos de Fórmula I foram preparados:
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4 - (1H-1,2, 4-triazol-l-il) picolinamida;
Ci9H16N80. 373, 6 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 11,02 (s, 1H) , 9,74 (s, 1H) , 8,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 8,65 (m, 2H) , 8,5 9 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 8,21 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
4-(ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l, 2,4-t riazol-3-il)fenil) picolinamida; C24H19N70 422,0 (M+l). JH RMN (DMSO) d 11,03 (s, 1H) , 8,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,91 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,48 (d, J =1,6 Hz, 1H) , 8,12 (m, 2H) , 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 3,67 (m, 1H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-fenil -lH-imidazol-l-il) picolinamida; C26H2iN70. 448, 6 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H) , 8,86 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 1, 6
Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,12 (dd, J = 5,6,2,4 Hz, 1H) , 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J=8,0 Hz, 1H) , 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 1,09 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metil -1 H-imidazol-l-il) picolinamida; C2iH19N70. 386, 1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,99 (s, 1H) , 8,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,2,2,0
Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,55 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 2,47 (s, 3H) , 1,07 (m, 2H), 0,94 (m, 2H).
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-metil -1 H-imidazol-l-il) picolinamida; C2iH19N70. 386, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H) , 8,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,99 (d, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) . 3,6 6 (m, 1H) , 2,19 (s, 3H) , 1, 0 8 (m, 2H), 0,94 (m, 2H).
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5-dim etil-lH-imidazol-l-il) picolinamida; C22H21N70. 400, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H) , 8,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,82 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 2,24 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H) , 1,07 (m, 2H) , 0,94 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(trif luorometil)-lH-imidazol-l-il) picolinamida; C2iH16F3N70. 4 4 0,4 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) dl0,98 (s, 1H) , 8,89 (m, 3H) , 8,63 (s, 1H) , 8,57 (m, 2H) , 8,15 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) . 19F RMN (DMSO) d-61,55.
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1 H-imidazo[4,5-b]piridin-l-il) picolinamida; C23Hi8N80 423, 1 (M+l). 9H RMN (DMSO) d 11,03 (s, 1H) , 9,21 (s, 1H), 8,97 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,50 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 5,2,2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J = 8,0, 4.8 Hz, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 1,09 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3H-imid azo[4,5-b]piridin-3-il) picolinamida; C23H18N80. 423, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 11,00 (s, 1H) , 9,33 (s, 1H) , 9,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,57 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 1H) , 8,52 (dd, J = 5, 6, 2, 0 Hz, 1H) , 8,2 9 (dd, J = 8, 0, 1,2 Hz, 1H) , 8,0 9 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J=8,0 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 1,09 (m, 2H), 0,95 (m, 2H)-
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1 H-imidazo[4,5-c]piridin-l-il) picolinamida; C23Hi8N80. 423, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 11,04 (s, 1H) , 9,14 (s, 1H) , 9,07 (s, 1H) , 8,99 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8,55 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,50 (d, J =1,6 Hz, 1H) , 8,15 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H) , 8,0 9 (dd, J = 8, 0, 1,2 Hz, 1H) , 7,93 (dd, J = 5,6, 0,8 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,57 (t, J = 8, 0 Hz, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 1,0 8 (m, 2H) , 0,9 5 (m, 2H) .
4-(ΙΗ-benzo[d][l,2,3]triazol-l-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l ,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; C23Hi8N80 423, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 11,07 (s, 1H) , 9,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 9,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8,35 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H) , 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5,6,7 -tetrahidro-lH-benzo[d]imidazol-l-il) picolinamida; C24H23N7O. 426, 1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,93 (s, 1H) , 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 8,16 (d, J = 1, 6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) , 7,81 (dd, J = 5,6,2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J=8,0
Hz, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 2,70 (1, 2H) , 2,51 (1, 2H) , 1,76 (1, 4H) , 1.05 (m, 2H) , 0,90 (m, 2H) .
N- ( 6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -4-( 4-pbenil-lH-imidazol-l-il) picolinamida; C25H2oN80 x HC1. 4 4 9, 1 (M+l) . TH RMN (DMSO) d 10,73 (s, 1H), 9,10 (s, 1H) , 8,92 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8,90 (s 1, 1H) , 8,82 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,42 (si, 1H), 8,20 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 3H), 7,47 (t, J = 8 Hz, 2H) , 7,34 (t, J = 7 Hz, 1H) , 4,91 (si, 1H) , 4,11-4,14 (m, 1H) , 1,01-1,14 (m, 4H).
4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-t riazol-3-il)fenil) picolinamida; C20H16CIN7O. 406, 0 (M+l) . 2Η RMN (DMSO) d 10, 96 (s, 1H) , 8, 86 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,72 (d, J =1,6 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H) , 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
4- (4-ciclopropil-l H-imidazol-l-il)-N-(3-(4-cyelopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil) picolinamida; C23H21N7O. 412,1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,93 (s, 1H) , 8,79 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,98 (m, 1H) , 7,85 (m, 1), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 1,08 (m, 2H) , 0,94 (m, 2H) , 0,85 (m, 2H) , 0,73 (m, 2H).
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-etil-lH-imidazol-l-il) picolinamida; C22H21N7O. 400, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,93 (s, 1H) , 8,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,59 (m, 2H) , 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 8,01 (dd, J = 5,6,2,4
Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,07 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N- ( 6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -4-( 4-metil-l H-imidazol-l-il) picolinamida; C2oHi8N80. 387,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,66 (s, 1H) , 8,81 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2
Hz, 1H) , 8,38 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,11 (t, J = 8 Hz, 1H) , 8,02 (dd, J = 2,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 4,07-4,11 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 0,91-1,06 (m, 4H).
N- ( 6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -4-( 4,5-dimetil-lH-imidazol-l-il)picolmamida;
CziHzoNsO. 401,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,68 (s, 1H) , 8,88 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,86 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H) , 4,08-4,13 (m, 1H) , 2,25 (s, 3H) 2,14 (s, 3H), 0, 96-1, 08 (m, 4H) .
N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 - ( 4-isopropil-lH-imidazol-l-il)picolmamida; C22H22N80. 415,1 (M+l). !Η RMN (DMSO) d 10,69 (s, 1H) , 9,00 (s 1, 1H), 8,87 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,38 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,09-8,15 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4,08-4,13 (m, 1H), 2,90 (sept, J = 7 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6 Hz, 6H), 0,98-1,06 (m, 4H).
4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l ,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) picolinamida; C22H20FN8O. 413,1 (M+l). JH RMN (DMSO) dl0,67 (s, 1H) , 8,80 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,38 (d, J=8Hz, 1H) , 8,11 (t, J=8Hz, 1H) , 8,01-8,04 (m, 1H) , 7,87-7,91 (m, 2H) , 4,08-4,11 (m, 1H) , 1,83-1, 89 (m, 1H), 0,94-1,06 (m, 4H), 0,73-0,85 (m, 4H).
4-(4-ciclopropil-2-metil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-ciclopro pil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; C24H23N7O x HC1. 42 6, 1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 11,12 (s, 1H), 9,11 (s, 1H) , 9,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 5,2,2,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,74 (m, 1H) , 2,62 (s, 3H) , 2,01 (m, 1H) , 1,10 (m, 6H), 0,86 (m, 2H).
4-(4-ciclopropil-2-metil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopro pil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) picolinamida; C23H22N80 x HC1. 42 7,1 (M+l) . TH RMN (DMSO) d 10,76 (s, 1H), 9,04 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,98 (s, 1H) , 8,43 (d, J =1,6 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,03 (dd, J = 5,2,2,0 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 4,18 (m, 1H) , 2,63 (s, 3H) , 2,01 (m, 1H) , 1,05 (m, 6H) , 0,89 (m, 2H) .
N- ( 6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -4-( 4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzo[d]imidazol-l-il) picolinamida; C23H22N8O x HC1.427,1 (M+l). !Η RMN (DMSO) d 10,76 (1, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 9,06 (d, J= 4,8 Hz, 1H) , 8,92 (1, 1H) , 8,50 (s, 1H), 8,40 (1, 1H), 8,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,96 (1, 1H) , 4,15 (m, 1H) , 2,67 (m, 4H) , 1,83 (m, 4H) , 1, 10 (m, 4H) .
N- ( 6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -4-( 4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il) picolinamida; C20H15F 3N80 x HC1. 441,1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 10,73 (s, 1H), 8,92 (m, 4H), 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,0
Hz, 1H) , 8,19 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H) , 8,15 (t, J = 8,0 Hz,
1H) , 7,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,16 (m, 1H) , 1,0 5 (m, 4H) . 19F RMN (DMSO) d -61,59 (s, 3F).
3- (4-ciclopropil-l H-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il)benzamida; C23H21N7O. 412,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,86 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,83 (m, 3H) , 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,00 (m, 4H), 0,82 (m, 2H), 0,79 (m, 2H).
N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-( 4- isopropil-lH-imidazol-l-il)benzamida; C23H23N7O. 414,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,91 (s, 1H) , 8,90 (1, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,27 (m, 2H) , 8,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,97 (m, 2H) , 7,82 (m, 2H) , 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,25 (m, 1H), 2,94 (sept, 6,8 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,95 (m, 4H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(trif luorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-i 1) picolinamida; C24H2iF3N80. 495, 1 (M+l) . 9H RMN (DMSO) d 10, 99 (s, 1H) , 8, 88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,90 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,58 (1, 1H) , 3,66 (m, 1H), 3,07 (1, 2H), 2,80 (1, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,94 (m, 2H). 19F RMN (DMSO) d -71,5 (1, 3F) .
N- ( 6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -4-( 4- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piri din-l-il) picolinamida; C23H2iF3N90 x HC1. 495, 1 (M+l). 9H RMN (DMSO) d 10,78 (s, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 8,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,42 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,16 (t, J = 8,0
Hz, 1H) , 7,97 (m, 2H) , 5,65 (m, 1H) , 4,19 (m, 1H) , 3,51 (m, 1H) , 3,43 (m, 1H) , 3,21 (m, 1H) , 3,12 (m, 1H) , 1,08 (m, 4H) . 19F RMN (DMSO) d -69,2 (1, 3F).
3-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l ,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-metilbenzamida; C24H23N70. 426,3 (M+l). JH RMN (DMSO) d 11,12 (s, 1H) , 9,11 (s 1, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8 Hz, 1H) 8,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 7 Hz, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,54-7,58 (m, 1H), 4,23-4,27 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,00-2,07 (m, 1H), 0,85-1,04 (m, 8H).
5-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l ,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-metilbenzamida; C24H23N7O. 426, 1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,99 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,81 (d, J= 2 Hz, 1H) , 7,67 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,25-4,29 (m, 1H) , 2,43 (s, 3H) , 1, 84-1, 88 (m, 1H) , 0,82-1,00 (m, 6H), 0,70-0,73 (m, 2H).
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(perf luoroetil)-lH-imidazol-l-il) picolinamida; C22H16F5N7O x HC1. 490, 1 (M+l). 9H RMN (DMSO) d 11,03 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,92 (m, 3H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 5,2,2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 1,13 (m, 2H) , 1,01 (m, 2H) . 19F RMN (DMSO) d-83,3 (s, 3H) , -111,7 (s, 2H) .
N- ( 6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -4-( 4-(perfluoroetil)-lH-imidazol-l-il) picolinamida; C21H15F5N80 x HC1. 491,1 (M+l). 9H RMN (DMSO) d 10,71 (s, 1H), 8,94 (m, 3H), 8,77 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,39 (d, 8,0 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 4,13 (m, 1H) , 1,02 (m, 4H) . 19F RMN (DMSO) d -83,3 (s, 3H) , -111,7 (s, 2H) .
3- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l ,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-metilbenzamida C24H23N7O x HC02H. 426,2 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 10,79 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,98-8,06 (m, 3H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,34 (s 1, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,20-4,24 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,83-1,89 (m, 1H), 0,84-0,99 (m, 6H), 0,73-0,76 (m, 2H).
4- {3-ciclopropil-l H-l,2,4-triazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol- 3- il)piridin-2-il) picolinamida; C21H19N9O x HC1. 414,1 (M+l) . TH RMN (DMSO) d 10,70 (s, 1H), 9,55 (s, 1H) , 8,88 (m, 2H) , 8,62 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 8,15 (m, 2H) , 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,14 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,05 (m, 6H), 0,94 (m, 2H).
4- (3-ciclopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-N-(3-(4-ciclopropil -4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; C22H20N8O x HC1. 413,1 (M+l) . TH RMN (DMSO) d 11,01 (s, 1H), 9,53 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 8,87 (d, J= 5,2 Hz, 1H) , 8,62 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,10 (m, 2H) , 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,5 9 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H) , 1,02 (m, 8H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2,2, 2-trifluoro-l-hidroxietil)-lH-imidazol-l-il) picolinamida; C22H18F3N7O2 x HC1. 470, 1 (M+l) . 9H RMN (DMSO) d 11,09 (m, 1H) , 9,42 (m, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 8,88 (d, J= 5,2 Hz, 1H) , 8,68 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (m, 3H) , 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,18 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,8 0 (m, 1H) , 1,01 (m, 4H) . 19F RMN (DMSO) d -76,48 (d, J=7,2 Hz, 3F) .
N- ( 6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -4-( 4-(2,2,2-trifluoro-l-hidroxietil)-1 H-imidazol-l-il) picolinamida; C2iH17F3N802 x HC1. 471,1 (M+l). 9H RMN (DMSO) d 10,72 (s, 1H) , 8,8 9 (m, 3H) , 8,55 (s, 1H) , 8,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,2 6 (s, 1H) , 8,15 (m, 2H) , 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,16 (m, 1H) , 1,06 (m, 4H) . 19F RMN (DMSO) d-76,41 (d, J = 7,2 Hz, 3F) .
N- ( 6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-( 4-(2,2,2-trifluoro-l-hidroxietil)-lH-imidazol-l-il)benzamid a; C22Hi8F3N702 . 470, 1 (M+l). 9H RMN (DMSO) d 10,91 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,27 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,93 (m, 3H) , 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,06 (m, 1H) , 4,23 (m, 1H) , 0,98 (m, 2H) , 0,94 (m, 2H) . 19F RMN (DMSO) d-76,44 (d, J = 7,2 Hz, 3F).
3-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l ,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-metilbenzamida; C24H23N7O. 426,3 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,81 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,20 (s 1, 1H), 8,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,68-7,72 (m, 2H) , 7,60 (s 1, 1H) , 4,21-4,27 (m, 1H) , 2,46 (s, 3H) 1,83-1,86 (m, 1H), 0,89-0,98 (m, 8H).
N- ( 6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -3-( 4,5-dimetil-lH-imidazol-l-il)benzamida; C22H2iN70x HC1. 400, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 11,11 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 8,30 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 8,24 (m, 2H) , 8,10 (t, J = 8, 0 Hz, 1H) , 7,8 6 (m, 3H) , 4,37 (m, 1H) , 2,34 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,01 (m, 4H).
N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-( 4,5,6,7-tetrahidro-l H-benzo[d]imidazol-l-il)benzamida; C24H23N7O x HC1. 42 6, 1 (M+l) . TH RMN (DMSO) d 11,11 (s, 1H), 9,50 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 8,30 (m, 2H) , 8,20 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 8,10 (t, J = 8, 0 Hz, 1H) , 7,8 7 (m, 3H) , 4,3 9 (m, 1H) , 2,71 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,01 (m, 4H).
1- (3- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilca rbamoil)fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-ácido carboxilico; C22H19N7O3X HC1. 430,1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 11,05 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 8,29 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 8,19 (m, 2H) , 8,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1,03 (m, 4H).
4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l ,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)quinolina-2- carboxamida; C26H22N80. 463,3 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,85 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H), 8,40 (t, J = 8 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,14 (t, J = 8
Hz, 1H) , 8,12 (s, 1H), 8,02-8, 08 (m, 2H) , 7,85-7, 92 (m, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 4,10-4,14 (m, 1H) , 1, 93-1, 97 (m, 1H) , 1,05-1,12 (m, 4H), 0,80-0,90 (m, 4H).
4-cloro-3- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopro pil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; C23H2oC1N70. 4 4 6,2 (M+l) . 2Η RMN (DMSO) dl0,92 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,03-8,07 (m, 3H) , 7,92 (si, 1H) , 7,8 7 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,34 (s 1, 1H), 4,18-4,21 (m, 1H), 1, 87-1, 90 (m, 1H), 0,72-1,00 (m, 8H).
3-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l ,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-metoxibenzamida; C24H23N7O2. 442,3 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,00-8,11 (m, 4H), 7,78 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,40 (si, 1H) , 4,20-4,23 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,86-1,89 (m, 1H), 0,70-1,00 (m, 8H).
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4 - (4-isopr opil-lH-imidazol-l-il) picolinamida; C23H23N7O. 414,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,93 (s, 1H) , 8,79 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1 H) , 8,60 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 5,6,2,4 Hz, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 2,84 (sept, J = 7,2 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-( 5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4, 5-c]piridin-l-il) picolinamida; C24H22F3N9O x HC1. 510,1 (M+l). TH RMN (DMSO) d 10,69 (s, 1H) , 8,90 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,36 (m, 3H) , 8,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,98 (dd, J = 5,2,2,4 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,10 (m, 4H) ,2,56 (s, 3H) , 1, 04 (m, 2H) , 0, 99 (m, 2H) . 19F RMN (DMSO) d -70,54 (d, J = 8.8 Hz. 3F).
N- (3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-metil -4- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il) picolinamida; C25H23F3N80 x HC1. 509, 1 (M+l). ΤΗ RMN (DMSO) d 10,99 (s, 1H) , 8,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,34
(s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,94 (dd, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,2 9 (q, J = 8, 8 Hz, 1H) , 3,6 6 (m, 1H) , 3,10 (m, 4H) , 2,55 (s, 3H) , 1,08 (m, 2H) , 0,98 (m, 2H) . 19F RMN (DMSO) d -70,55 (d, J = 8, 8 Hz, 3F) .
3- (4-ciclopropil-lH-l,2,3-triazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil -4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; C22H2oN80. 413,1 (M+l). 9H RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (m, 3H) , 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,00 (m, 6H), 0,82 (m, 2H). C. De modo similar, seguiu-se o procedimento do Exemplo 14, substituindo opcionalmente 4- bromo-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l, 2,4-triazol- 3-il)fenil) picolinamida com outros compostos de formula (5), e substituindo opcionalmente imidazol com outras aminas, outros compostos de Fórmula I são preparados. EXEMPLO 15
Preparação de Compostos de Fórmula (I) via Triazol formação a partir de uma Acril Hidrazida A. Preparação de um Composto de Fórmula (I) em que X2, X3, X4, Xs, X7 e X8 são C(R4) , X1 e X5 são N, R1 é 2- Metoxi-l-metiletilo, R2 é Hidrogénio, e R3 é 2-Ciclopropilniridin3-ilo A. Preparação_de (S)-6-ciclopropil-N-(6-(4-(l-metoxipropan-2-il)-4H-l,2,4-tr iazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida
A uma suspensão de 6-ciclopropil-N-(6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)-3,4'-bi piridina-2'- carboxamida, um composto de fórmula (3) (75 mg, 0,20 mmol) em tolueno (0,20 M) foi adicionado N, N-dimet ilf ormamida/N, N-dimet ilacetamida (67 ml, 0,50mmol), (S) -2-metoxi-l-metil-etilamina (72 mg ml, 0,80 mmol) , e ácido acético (11 ml, 0,20 mmol). A reação foi aquecida a 150 °C durante 30 minutos num reator de micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo suspenso em acetonitrilo/dietil éter (15 ml, 1:1 razão), filtrado e lavado com acetonitrilo/diet il éter (2 x 10 ml) . O sólido assim obtido foi seco sob pressão reduzida para propiciar 57 mg (63 % de rendimento) de (S)-6-ciclopropil-N-(6-(4-(l-metoxipropan-2-il)-4H-l,2,4-tr iazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida como um sólido branco. C25H25N7O2. 456,2 (M+l) . 2H RMN (DMSO) d 10,71 (s, 1H) , 8,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,84 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H) , 8,35 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,21 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) , 8,08-8,12 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5,65-5,71 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 7,10 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 5, 10 Hz, 1H) , 3,24 (s, 3H) , 2,18-2,25 (m, 1H) , 1,51 (d, J = 7 Hz, 3H) , 0, 98-1, 06 (m, 4H) . B. Preparação de outros Compostos de Fórmula (I) via Triazol formação a partir de uma Acil Hidrazida
De modo similar, substituindo opcionalmente 6-ciclopropil-N-(6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)-3,4,-bi piridina-2'- carboxamida com outros compostos de fórmula (3) e substituindo opcionalmente (S)-2-metoxi-l-metil-etilamina com outras alquil aminas, e seguindo os procedimentos do Exemplo 15, os seguintes compostos de Fórmula (I) foram preparado.
(S) -4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(3-metilbuta n-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; C25H27N7O x HC1. 4 42,1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H), 8,85 (s, 1H) , 8,79 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,99 (dd, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,32 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 1,95 (m, 1H) , 1,87 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,74 (m, 2H), 0,55 (m, 2H).
6-ciclopropil-N-(3-(4-(2-fenilciclopropil)-4H-1,2,4-triazol -3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C3iH26N60. 499, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,70 (s, 1H) , 8,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,41 (d, J= 1,2 Hz, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,19 (m, 1H) , 8,06 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 3,86 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,01 (m, 4H). C. Preparação de outros Compostos de Fórmula (I) via Triazol formação a partir de uma Acil Hidrazida
De modo similar, substituindo opcionalmente 6-ciclopropil-N-(6-(hidrazinacarbonil)piridin-2-il)-3,4'-bi piridina-2'- carboxamida com outros compostos de fórmula (3) e substituindo opcionalmente (S)-2-metaxy-l-metil-etilamina com outras alquil aminas, e seguindo os procedimentos do Exemplo 15, outros compostos de Fórmula (I) são preparados. EXEMPLO 16
Preparação de Compostos de Fórmula (I) via Triazol formação a partir de Oxadiazóis A. Preparação de um Composto de Fórmula (I) em que X2, X3, X4, Xs, X7 e X8 são C(R4) , X1 e X5 são N, R1 é 2- Hidroxi-l-metiletil, R2 é Hidrogénio, e R3 é Piridin3-ilo A. Preparação_de_(R) -N- (3- (4- (l-hidroxipropan-2-il) -4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida
Uma suspensão de N- (3- (1,3,4-oxadiazol-2-il) fenil)-3,4,-bipiridina-2''-carboxamida (210 mg, 0,61 mmol), (R) - 2-amino-l-propanol (0,3 ml), e ácido trifluoroacético (0,05 ml) em n-butanol foi aquecida num micro-ondas a 150 °C durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para dar (R)-N-(3-(4-(l-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fe nil) -3,4' -bipiridina-2'- carboxamida como um pó branco (55 mg, 0,138 mmol, 23 % de rendimento). C22H20N6O2. 401,5 (M+l) . RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H) , 9,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,73 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,34 (dt, J = 4,0, 1,6 Hz, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,11 (m, 2H) , 7,59 (m, 2H) , 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,14 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H) , 3,64 (m, 2H) , 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H) . B. De modo similar, substituindo opcionalmente N- (3- (1,3,4-oxadiazol-2-il) fenil)-3,4,-bipiridina-2''-carboxamida com outros compostos de fórmula (4) , e substituindo opcionalmente (R)-2-amino-l-propanol com outras aminas de fórmula R1NH2, e seguiu-se o procedimento do Exemplo 16A, os seguintes compostos de Fórmula (I) foram preparados:
N-(3-(4-(3-ammo-3-oxopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3 ,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C22Hi9N702. 414,2 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10, 99 (s, 1H) , 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,87 (m, 1H) , 8,73 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,48 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 4,34 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 2,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
N-(3-(4-(2-acetamidoetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4' -bipiridina-2'- carboxamida; C23H2iN702. 428,1 (M+l) . JH RMN (DMSO) dl0,97 (s, 1H) , 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 4,8,1,2 Hz, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,34 (m, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 8,12 (m, 2H) , 7,98 (m, 1H) , 7,59 (m, 2H) , 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,67 (s, 3H).
(S)-N-(3-(4-(l-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fe nil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C22H20N6O2. 401,5 (M+l). JH RMN (DMSO) dl0,97 (s, 1H) , 9,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,48 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 4,0, 1,6 Hz, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,11 (m, 2H) , 7,59 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,14 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
N-(3-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)ph onil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C24H22N6O2. 427,1 (M+l). !Η RMN (DMSO) d 11,02 (s, 1H) , 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8.73 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,35 (m, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 8,11 (m, 2H) , 7,60 (m, 2H) , 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,37 (m, 1H) , 3,95 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 2,00 (m, 4H) .
(R) -N-(3-(4-(2-hidroxipropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 3,4-bipiridina-2'- carboxamida; C22H20N6O2. 401,2 (M+l) . JH RMN (DMSO) dl0,97 (s, 1H) , 9,11 (d, J = 1, 6 Hz, 1H) , 8,8 7 (d, J = 4, 8 Hz, 1H) 8,7 3 (dd, J = 4, 8, 1.2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 8,11 (m, 2H) , 7,60 (m, 2H) , 7,47 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 5,09 (1, 1H) , 4,10 (dd, J = 13,6, 4,0 Hz, 1H) , 3,96 (m, 1H), 3,86 (1, 1H), 1,01 (d, J=6,0 Hz, 3H).
(S) -N-(3-(4-(2-hidroxipropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) -3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C22H20N6O2. 401,2 (M+l). JH RMN (DMSO) dl0,97 (s, 1H) , 9,11 (d, J =1, 6 Hz, 1H) , 8,8 7 (d, J = 4, 8 Hz, 1H) , 8,7 3 (dd, J = 4, 8, 1.2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 8,11 (m, 2H) , 7,60 (m, 2H) , 7,47 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 5,09 (1, 1H) , 4,10 (dd, J = 13,6, 4,0 Hz, 1H) , 3,96 (m, 1H), 3,86 (1, 1H), 1,0 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
N- (3- (4-ciclobutH-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil) -3,4' -bipiri dina-2'- carboxamida; C23H20N6O. 397,2 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 10,99 (s, 1H) , 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 8,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,72 (m, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,33 (m, 1H) , 8,25 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,78 (quintet, J = 8,4 Hz, 1H), 2,45 (m, 4H), 1,80 (m, 2H).
N- (3- (4-ciclopentÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipir idina-2'- carboxamida; C24H22N6O, 411,2 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,99 (s, 1H) , 9,11 (m, 1H), 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,72 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H) , 8,10 (m, 2H) , 7,5 9 (m, 2H) , 7,3 9 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) , 4,61 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,63 (m, 2H).
N- (3- (4 - (2,2,2-trifluoroetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C21H15F3N60 . 425, 8 (M+l) . TH RMN (DMSO) d 10, 99 (s, 1H) , 9, 11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 8,48 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,34
(m, 1H) , 8,19 (m, 2H) , 8,12 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,25 (q, J = 9,0 Hz, 2H) . 19F RMN (DMSO) d -70,31 (t, J = 9,0 Hz, 3F).
N-(3-(4-((1-hidroxiciclopropil)metil)-4H-l,2,4-triazol-3-il )fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C23H20N6O2. 413,1 (M+l). JH RMN (DMSO) dl0,95 (s, 1H) , 9,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8.73 (s, 1H) , 8,48 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 8,11 (m, 2H) , 7,62 (dd, J= 8,0, 5,2 Hz, 1H}, 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,19 (s, 2H) , 0,64 (m, 2H) , 0,59 (m, 2H) .
(R)-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3 -il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C22Hi7F3N60. 4 3 9,2 (M+l) . RMN (DMSO) dl0,97 (s, 1H), 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 9,09 (s, 1H) , 8,86 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H) , 8,73 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H) , 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,34 (m, 1H) , 8,19 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) , 8,12 (m, 2H) , 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,29 (sept ap, J = 7,2 Hz, 1H) , 1,82 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
N- (3- (4-isopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipirid ina-2'- carboxamida; C22H2oN60 x HC1. 385, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 11,12 (s, 1H) , 9,56 (s, 1H) , 9,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,86 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H) , 8,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,18 (m, 2H) , 7,86 (dd, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,64 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 6H) .
N-(3-(4-(cyclapropilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4 '-bipiridina-2'- carboxamida; C23H20N6O x HC1. 3 97,1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 11,11 (s, 1H), 9,48 (s, 1H) , 9,32 (s, 1H) , 8,92 (d, J= 5,2 Hz, 1H) , 8,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) , 8,19 (m, 2H) , 7,93 (dd, J = 8,0, 5,6 Hz, 1H) , 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,26 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,40 (m, 2H).
4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-isopropil-4H-l,2 ,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; C23H23N70 x HC1. 414,1 (M+l) . TH RMN (DMSO) d 11,17 (s, 1H), 9,94 (s, 1H) , 9,66 (s, 1H) , 8,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,18 (m, 2H) , 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,64 (sept, J = 6,8 Hz, 1H) , 2,0 3 (m, 1H) , 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 6H) , 1,0 6 (m, 2H), 0,91 (m, 2H).
4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(ciclopropilmeti 1)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; C24H23N7O x HC1. 42 6, 1 (M+l) . TH RMN (DMSO) d 11,14 (s, 1H), 9,93 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 9,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,37 (s, 2H) , 8,20 (m, 2H) , 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,04 (m, 1H) , 1,24 (m, 1H) , 1,06 (m, 2H) , 0,91 (m, 2H) , 0,57 (m, 2H), 0,38 (m, 2H).
4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(ciclopropilmeti 1)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; C28H25N7O x HC1. 4 7 6, 1 (M+l) . TH RMN (DMSO) d 11,02 (s, 1H), 9,75 (1, 1H) , 9,16 (s, 1H) , 8,97 (d, J= 5,2 Hz, 1H) , 8,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 8,13 (m, 2H) , 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,27 (m, 4H) , 7,11 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 5,70 (q, J = 6,8 Hz, 1H) , 2,01 (m, 1H) , 1,90 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,05 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
6-ciclopropil-N-(3-(4-isopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil )-3,4-bipiridina-2'- carboxamida; C25H24N6O. 425, 1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H) , 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1,2 Hz, 1 H) , 8,17 (m, 3H) , 8,05 (dd, J = 5,2,2,0
Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,52 (sept, J = 6,8 Hz, 1H) , 2,21 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,01 (m, 4H).
(S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C3oH26N60. 489, 1 (M+l). !Η RMN (DMSO) d 10,92 (s, 1H) , 8,97 (s, 1H) , 8,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,82 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8,19 (m, 2H) , 8,06 (m, 2H) , 7,48 (m, 2H) , 7,31 (m, 3H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,66 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,88 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,02 (m, 4H).
N-(3-(4-ciclobutÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-cicloprop il-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C26H24N50. 437,1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H) , 8,93 (m, 2H), 8,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H) , 8,19 (dd, J=8,0, 2,8 Hz, 1H) , 8,05 (m, 2H) , 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,77 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 2,44 (m, 4H), 2,20 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,78 (m, 4H) .
2 - (3- (3- (6-ciclopropil-3,4'-bipiridina-2' -carboxamido) fenil )-4H-1,2,4-triazol-4-il)propanoato de (S)-terc-butilo; C29H3oN603 . 511,1 (M+l). JH RMN (DMSO) dl0,94 (s, 1H) , 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,85 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,06 (m, 2H) , 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,07 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,75 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,01 (m, 4H).
(S)-6-ciclopropil-N- (3- (4- (1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C25H21F3N60 x HC1. 479, 1 (M+l). 2Η RMN (DMSO) d 11,01 (s, 1H) , 9,16 (s, 1H) , 9,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 8,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,17 (m, 3H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,30 (sept, J = 7,2 Hz, 1H) , 2,48 (m, 1H) , 1,82 (d, J= 7,2 Hz, 3H) , 1,10 (m, 4H) . 19F RMN (DMSO) d-75,10 (d, J = 7,2 Hz, 3F) .
(R) -3-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-(1-feniletil )-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; C28H25N7O x HC1. 4 7 6,2 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 11,16 (s, 1H), 9,79 (s, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,16 (dd, J = 8,14 Hz, 2H), 8,05 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,86 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,17-7,25 (m, 5 H) , 7,11 (q, J = 7 Hz, 3H) , 4,15 (s 1, 1H) , 2,02-2,07 (m, 1H), 1,89 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,05-1,09 (m, 2H), 0,87-0,91 (m, 2H)
(S) -3-(4,5-dimetil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-(1,1, 1-trifluo ropropan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida r C22H20F3N7O. 4 5 6,2 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) dl0,99 (s, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 8,12 (d, J = 7 Hz, 1H) , 8,07 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,92-8,02 (m, 3H), 7,89 (s 1, 1H) , 7,75 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7, 68-7,72 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 2,14 (s, 6H), 1,83 (d, J = 7 Hz, 3H).
(S)-3-(4,5-dimetil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluo mpropan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; C28H25N7O. 476,3 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,95 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,96 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,86-7,91 (m, 1H) , 7,78 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (s 1, 1H), 7,16-7,27 (m, 5 H), 7,07 (q, J = 7 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,86-1,89 (m, 1H), 0,80-0,83 (m, 2H), 0,69-0,71 (m, 2H).
3-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-l,2 ,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; C23H23N7O. 414,3 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,88 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H), 8,18-8,21 (m, 1H), 8,16 (s, 1H) , 8,05 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,86-7,91 (m, 3H) , 7,68 (t, J = 8 Hz, 2H) , 5,65 (sept, J = 6 Hz, 1H), 1,86-1,89 (m, 1H), 1,43 (d, J = 6 Hz, 6H) , 0,81-0,84 (m, 2H) , 0,71-0,74 (m, 2H) .
(S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-ciclopropiletil)-4H-1,2,4-tria zol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C27H26N60. 451,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,95 (s, 1H) , 8,93 (m, 2H), 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0,2,4 Hz, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 8,10 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,70 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,01 (m, 4H), 0,57 (m, 1H), 0,41 (m, 1H), 0,33 (m, 1H), 0,01 (m, 1H).
6-ciclopropil-N-(3-(4-(pentan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)f enil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida;
CzvHzsNgO. 453, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H) , 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,82 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 6,4 Hz, 1H) , 8,05 (m, 2H) , 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, lh), 4,02 (p, J = 7,6 Hz, 1H) , 2,21 (m, 1H) , 1,82 (p, J=7,6, 4H) , 1,01 (m, 4H) , 0,71 (t, J = 7,6 Hz, 6H) .
(S) -6-ciclopropil-N-(3-(4-(l-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-tr iazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C26H26N602. 455, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) dl0,95 (s, 1H) , 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,82 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 4,55 (m, 1H) , 3,63 (m, 1H) , 3,54 (m, 1H) , 3,15 (s, 3H) , 2,21 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (m, 4H).
(S)-N-(3-(4-sec-butÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclop ropil-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida;
CzeHzeNgO. 439, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H) , 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,0 5 (dd, J = 5,2 Hz, 1H) , 7,57 (t, J = 8, 0 Hz, 1H) , 7,4 9 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,24 (sex, J = 8,0 Hz, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,01 (m, 4H) , 0,67 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
(S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-l,2,4-tria zol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C27H28N60. 453, 1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H) , 8,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,05 (dd, J = 5,2,2,0 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H) , 2,21 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,01 (m, 4H) , 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 0,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H) .
(S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-(2,6-dimetilfenoxi)propan-2-il )-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4,-bipiridina-2''- carboxamida; C33H32N6O2. 545, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) dl0,95 (s, 1H) , 9,01 (s, 1 H), 8,92 (s, J = 2,4 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H) , 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,8 8 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,81 (m, 1H) , 3,97 (m, 2H) , 2,2 0 (m, 1H) , 1,98 (s, 6H) , 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,01 (m, 4H) .
(S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(3,3-dimetilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C28H3oN60. 467, 1 (M+l) . 9Η RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H) , 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,82 (m, 2H), 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H) , 8,14 (m, 2H) , 8,05 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H) , 7,5 6 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,4 9 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,25 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,20 (m, 1H) , 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,01 (m, 4H) , 0,80 (s, 9H) .
(S)-4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(1,1,1-trifl uoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida; C23H20F3N7O. 468, 1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 10, 94 (s, 1H) , 9, 09 (s, 1H), 8,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,99 (dd, J = 5,6,2,4 Hz, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,3 8 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 5,2 8 (m, 1H) , 1,8 6 (m,
1H) , 1,82 (d, J = 6, 8 Hz, 3H) , 0,8 4 (m, 2H) , 0,7 4 (m, 2H) . 19F RMN (DMSO) d -75,13 (d, J = 7,2 Hz, 3F). C. De modo similar, substituindo opcionalmente N- (3- (1,3,4-oxadiazol-2-il) fenil)-3,4,-bipiridina-2''-carboxamida com outros compostos de formula (4) , e substituindo opcionalmente (R)-2-amino-l-propanol com outras aminas de formula R1NH2, e seguiu-se o procedimento do Exemplo 16A, outros compostos de Formula (I) são preparados:
6-ciclopropil-N- (3-(4-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3, 4'-bipiridina-2'- carboxamida;
6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida;
6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida;
6-ciclopropil-N-(3-{4-(piridin-4-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil) -3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida;
6-ciclopropil-N-(3-(4-(pirimidin-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-i 1)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida;
N- (3- (4 - (but-2-ini1)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopr opil-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida;
6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-(piridin-3-iloxi)propan-2-il)-4H-1 , 2,4-triazol-3-il) fenil) -3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida;
6-ciclopropil-N- (3- (4 - (1- (2,2,2-trifluoroetoxi)propan-2-il) -4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4,-bipiridina-2''- carboxamida;
4- (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-fenil-4H-l, 2,4-t riazol-3-il)fenil) picolinamida;
4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(piridin-2-il) -4 H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida;
4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(piridin-3-il)-4 H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida;
4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(piridin-4-il)-4 H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida;
4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(pirimidin-5-il) -4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida;
N- (3- (4 - (but-2-ini1)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-cicl opropil-lH-imidazol-l-il) picolinamida;
4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(1-(piridin-3-il oxi)propan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida e
4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(1-(2,2,2-triflu oroetoxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida EXEMPLO 17
Preparação de Compostos de Fórmula (I) A. Preparação de um Composto de Fórmula (I) em que X2, X3, X4, Xs, X7 e X8 são C(R4), X1 e X5 são N, R1 é Ciclopropilo, R2 é Hidrogénio, e R3 é 2-Ciclobutoxipiridin3-ilo A. Preparação_de 6-ciclobutoxi-N- (3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fen il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida
Hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 15 mg, 0,38 mmol) foi adicionado a 0,5 ml de ciclobutanol e a mistura de reação foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. (N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluoro-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida) (24 mg, 0,06 mmol) em ciclobutanol (0,2 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com HC1 a 1 M e purificado por HPLC de fase reversa para dar o produto como um pó branco (15 mg, 55 % de rendimento) . C26H24N6C>2. 453, 1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 10,92 (s, 1H), 8,79 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 4,8, 2,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 5,22 (p, J = 7,6 Hz, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 2,45 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 1,85 (m, 1H) , 1,70 (m, 1H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) . EXEMPLO 18
Preparação de Compostos de Fórmula (I) A. Preparação de um Composto de Fórmula (I) em que X2, X3, X4, Xs, X7 e X8 são C(R4), X1 e X5 são N. R1 é Ciclopropilo, R2 é Hidrogénio, e R3 é N-ciclopropilpiridin-2-ilamina A. Reparação_de_N- (3- (4-ciclopropil-4H-l, 2,4- triazol-3-il)fenil)-6-(ciclopropilamino)-3,4'-bipiridina-2' - carboxamida
6-Cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)feni 1)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida (60,0 mg, 0,144 mmol) foi dissolvida em ciclopropilamina (250 ml) , e a mistura foi aquecido a 110 °C durante 2 dias. A amina foi removida sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado by reverse fase HPLC . O produto (N-(3-(4-ciclopropil- 4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciclopropilamino)-3,4'-bipi ridina-2'- carboxamida, 31,2 mg, 50 % de rendimento) foi
isolado como um sólido branco. C25H23N7O. 438,1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 10,88 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8, 60-8, 64 (m, 2H) , 8,58 (s, 1H) , 8,35 (d, J = 1Hz, 1H) , 8,02-8, 08 (m, 2H) , 7,95 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 3, 64-3, 68 (m, 1H) , 2,58-2, 62 (m, 1H) , 1,09 (q, J = 6 Hz, 2H) , 0,91-0,96 (m, 2H), 0,72-0,77 (m, 2H) 0,46-0,49 (m, 2H). B. De modo similar, seguiu-se o procedimento do Exemplo 18A, substituindo opcionalmente 6-cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida com outros compostos de fórmula (5), e substituindo opcionalmente ciclopropilamina com outras aminas de fórmula R1NH2, os seguintes compostos de Fórmula (I) foram preparados:
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(pirroli din-l-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C26H25N7O. 452,2 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 10,88 (s, 1H) , 8,68-8,71 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7, 94-7, 96 (m, 1H) , 7, 66-7, 69 (m, 1H) , 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H) , 6,6 0 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 3, 64-3, 70 (m, 1H), 3,42-3,54 (m, 4H), 1,92-2,04 (m, 4H), 1,06-1,12 (m, 2H), 0,91-0,97 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(etilami no)-3,4-bipiridina-2'- carboxamida; C24H23N7O. 426, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,88 (s, 1H) , 8,69 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H) , 8,33 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8,06 (d, J=8Hz, 1H) , 7,91-7,96 (m, 2H) , 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,04 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,66 (dddd, J = 4, 8, 12, 16 Hz, 1H), 3,35 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,08 (q ap, J = 8 Hz, 2H), 0,93-0,97 (m, 2H).
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciclopr opilamino)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C25H23N7O. 438,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,88 (s, 1H) , 8,70 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8, 60-8, 64 (m, 2H) , 8,58 (s, 1H) , 8,35 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8,02-8, 08 (m, 2H) , 7,95 (dd, J = 2,5 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6,7 3 (d, J = 9 Hz, 1H) , 3, 64-3, 68 (m, 1H) , 2,58-2,62 (m, 1H) , 1,09 (q, J = 6 Hz, 2H) , 0,91-0,96 (m, 2H) , 0,72-0,77 (m, 2H) 0,46-0,49 (m, 2H).
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(metilti o)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C23H20N6OS. 429,3 (M+l). TH RMN (DMSO) d 10, 93 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H), 8,82 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) , 8,19-8,22 (m, 1H) , 8,05-8, 09 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 3, 65-3, 68 (m, 1H) , 2,56 (s, 3H) , 1,08-1,12 (m, 2H) 0,93-0,96 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(isobuti ltio)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C26H26N5OS. 4 72,1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) dl0,94 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,82 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,05-8,10 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 9 Hz, 1H) , 3, 65-3,70 (m, 1H) , 3,14 (d, J=6Hz, 2H) , 1,94 (sept, J = 6 Hz, 1H) , 1,07-1,10 (m, 2H) , 1,02 (d, J = 6 Hz, 6H) , 0,92-0,97 (m, 2H). C. De modo similar, seguiu-se o procedimento do Exemplo 18A, substituindo opcionalmente 6-cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida com outros compostos de fórmula (5) , e substituindo opcionalmente ciclopropilamina com outras aminas de fórmula R1NH2, outros compostos de Fórmula (I) são preparados. EXEMPLO 19
Preparação de Compostos de Fórmula (I) utilizando acoplamento cruzado de alquil-Grignard catalisado por Ferro Preparação de um Composto de Fórmula (I) em que X2, X3, X4, Xs, X7 e X8 são C(R4), X1 e X5 são N, R1 é Ciclopropilo, R2 é Hidrogénio, e R3 é N-ciclopropilpirimidina A. Preparação_de N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-ciclo propilpirimidin-5-il) picolinamida
Brometo de ciclopropil magnésio (0,5 M solução em tetrahidrofurano, 6,3 ml, 3 equiv) foi adicionado a uma solução de 4-(2-cloropirimidin-5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida (440 mg, 1,06 mmol) e Fe(acac)3 (37 mg, 10 mol%) em N-met ilpiridina (20 ml) e tetrahidrofurano (5 ml). Após agitação durante 5 minutos, a solução castanha foi extinta com ácido clorídrico a 1 M (6 ml) e concentrada sob pressão reduzida a 70 °C. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para dar N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) -4-(2-ciclo propilpirimidin-5-il) picolinamida como um pó amarelo pálido (200 mg, 45 % de rendimento) . C24H21N7O. 424,1 (M+l) . 7H RMN (DMSO) d 10,95 (s, 1H) , 9,18 (s, 2H) , 8,86 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,51 (d, J =1,2 Hz, 1H) , 8,11 (dd, J = 5,2,2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8, 0 Hz, 1H), 3,6 6 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,10 (m, 6H) , 0,95 (m, 2H) . B. De modo similar, seguiu-se o procedimento do Exemplo 19A, substituindo opcionalmente 4-(2-cloropirimidin-5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida com outros compostos de fórmula (5) , e substituindo opcionalmente brometo de ciclopropil magnésio com outros reagentes de Grignard, os seguintes compostos de Fórmula (I) foram preparados:
N- (3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-isopropi 1-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C25H24N6O. 425, 1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H) , 9,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8.58 (s, 1H) , 8,46 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,25 (dd, J = 8,0, 2,4
Hz, 1H) , 8,08 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8, 0 Hz, 1H) , 7,4 8 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 3,12 (sept, J = 7,2 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H) .
6-ciclobutil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)feni 1)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C26H24N60. 437,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H) , 9,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8,46 (d, J =1,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,0, 2,0
Hz, 1H) , 8,08 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,4 4 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,72 (p, J = 8, 8 Hz, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 2,33 (m, 4H) , 2,04 (m, 1H) , 1,89 (m, 1H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-3,4 '-bipiridina-2'- carboxamida; C24H22N6O. 411,1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H) , 9,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H) , 8,46 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,25 (dd, J = 8,4, 2,4
Hz, 1H) , 8,08 (m, 2H) , 7,69 (d, 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J - 8,0
Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,85 (q, 7,2
Hz, 2H) , 1,2 8 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,0 8 (m, 2H) , 0,9 5 (m, 2H) .
6-ciclopentil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fen il)-3,4'-bipyndme-2'- carboxamida;
CzvHzeNgO. 451,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H) , 9,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8.58 (s, 1H) , 8,45 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,23 (dd, J = 8,0, 2,4
Hz, 1H) , 8,07 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,25 (m, 1H) , 2,05 (m, 2H) , 1,78 (m, 4H) , 1,70 (m, 2H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-briazol-3-il)fenil)-6-(1-metil -2-oxopirrolidin-3-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C27H25N7O2. 480, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) dl0,95 (s, 1H) , 9,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H) , 8,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,29 (dd, J = 8,0, 2,4
Hz, 1H) , 8,08 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 3, 92 (t, J = 8, 8 Hz, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 3,5 0 (m, 2H) , 2,8 0 (s, 3H), 2,42 (q, 8,8 Hz, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-propil-3 ,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C25H24N6O. 425, 1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,94 (s,lH), 9,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H) , 8,46 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 8,24 (dd, J = 8,0, 2,4
Hz, 1H) , 8,08 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 2,80 (t, J = 8,0 Hz, 2 H) , 1,75 (q, J = 8,0 Hz, 2H) , 1,08 (m, 2H) , 0,96 (m, 5H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-neopenti 1-3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida;
CzvHzsNgO. 453, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,95 (s, 1H) , 9,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,25 (dd, J=8,0, 2,8 Hz, 1H) , 8,10 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,73 (s, 2H), 1,08 (m, 2H), 1,00 (m, 11H).
6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fen il)-5-fluoro-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C25H2iFN60. 441, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) dl0,94 (s, 1H) , 8,84 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 11,2, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,69 (d, J=8,0
Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8, 0 Hz, 1H), 3,6 6 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,08 (m, 6H) , 0,95 (m, 2H) .
5-cloro-6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C25H21C1N60. 457,0 (M+l) . 9Η RMN (DMSO) d 10, 94 (s, 1H) , 8, 92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,44 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 8,09 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,66 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,08 (m, 6H), 0,95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-5-f luoro-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C24H2iFN60. 429, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) dl0,95 (s, 1H) , 8,92 (s, 1H) , 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H), 8,28 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 2,89 (q, J = 7,2 Hz, 2H) ,
1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) . 19F RMN (DMSO) d -126,5 (d, J = 10,8 Hz, IF).
5-cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C24H21C1N60. 445, 1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 10, 96 (s, 1H) , 9, 01 (s, 1H) , 8,86 (m, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,09 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 2,97 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dietil -3,4'-bipiridina-2'- carboxamida;
CzeHzeNgO. 439, 1 (M+l). RMN (DMSO) d 10,94 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,07 (m, 3H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 2,85 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,26 (m, 6H) , 1,09 (m, 2H) , 0,94 (m, 2H) .
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-etilp irimidin-5-il) picolinamida; C23H21N7O. 412,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H) , 9,27 (s, 2H) , 8,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,54 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,00 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-etil-3,4 '-bipiridina-2'- carboxamida; C24H22N6O. 411,1 (M+l). !Η RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H) , 8,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,86 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,49 (d, J =1,2 Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,10 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciclopr opilmetil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C26H24N60. 437,1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,97 (s, 1H) , 9,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,85 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,28 (dd, J= 8,0 Hz, 1H) , 8,09 (m, 2H) , 7,6 9 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 3,67 (m, 1H) , 2,7 3 (d, J = 6, 8 Hz, 2H) , 1,0 9 (m, 3H) , 0,94 (m, 2H) , 0,5 0 (m, 2H) , 0,26 (m, 2H) . C. De modo similar, seguiu-se o procedimento do Exemplo 19A, substituindo opcionalmente 4-(2-cloropinmidin-5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida com outros compostos de formula (5) , e substituindo opcionalmente brometo de ciclopropil magnésio com outros reagentes de Grignard, outros compostos de Fórmula (I) são preparados. EXEMPLO 20
Reparação de Compostos de Fórmula (I)
Preparação de um Composto de Fórmula (I) em que X2, X3, X4, Xs, X7 e X8 são C(R4), X1 e X5 são N, R1 é Ciclopropilo, R2 é Hidrogénio, e R3 é Morfolin-ilo A. Preparação de N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-4-morfolinopicolinamida
4-Cloro-N- (3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) picolinamida (0,112 mmol, 35,0 mg) foi tratado com um excesso (400 ml) de morfolina e aquecido a 100 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água (400 ml) e purificado por RP-HPLC para propiciar 37,0 (91 % de rendimento) de N-(3-(4-meti1-4Η-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-morfolinopicol inamida.
CigHzoNgOz. 365,2 (M+l). 2Η RMN (DMSO) d 10,81 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,29-8,31 (m, 1H) , 8,05-8, 09 (m, 1H) , 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,53 (t, J=8Hz, 1H) , 7,48-7,51 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 2,4,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (t, J = 8,8 Hz, 4H) , 3,40 (t, J = 8,8 Hz, 4H) . B. De modo similar, seguiu-se o procedimento do Exemplo 20A, mas substituindo opcionalmente 4-cloro-N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol- 3-il)fenil) picolinamida com outros compostos de formula (5), e substituindo opcionalmente morfolina com outras aminas, os seguintes compostos de Formula (I) foram preparados:
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(meti lsulfonil)piperazin-l-il) picolinamida; C22H25N7O3S. 4 6 8, 1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) dl0,77 (s, 1H), 8, 62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8
Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,13 (dd, J = 3,6 Hz, 1H) , 3, 63-3, 67 (m, 1H) , 3,59 (t, J = 4 Hz, 4H) , 3,25 (t, J = 5 Hz, 4H) , 2,93 (s, 3H) , 1,06 (dd, J = 6, 9 Hz, 2H) , 0,91-0,95 (m, 2H) .
N- (3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-hidro xipiperidin-l-il) picolinamida; C22H24N6O2. 405, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,74 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,26 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8
Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,52 (t, J = 8
Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 3, 6 Hz, 1H), 4,95 (d, J= 4 Hz, 1H), 3,32-3,81 (m, 4H), 3,02-3,11 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 8,12 Hz, 1H) , 1,83-1, 92 (m, 1H) , 1,70-1, 80 (m, 1H), 1,42-1,48 (m, 2H) , 1,07 (dd, J = 7, 13 Hz, 2H), 0,90-0,95 (m, 2H).
N- ( 6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -4-( 3-hidroxipiperidin-l-il) picolinamida; C2iH23N702x HC02H. 406, 1 (M+l). 2Η RMN (DMSO) d 10,64 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,08 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 3, 6 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 3,98-4,04 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 3, 13 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,56-3,59 (m, 1H), 3,07-3,14 (m, 1H), 3,00 (dd, J = 8,13 Hz, 1H) , 1, 86-1, 90 (m, 1H), 1,74-1,78 (m, 1H), 1,42-1,48 (m, 2H) , 0, 95-1, 07 (m, 4H) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4 - (4-etil-3-oxopiperazin-l-il) picolinamida; C23H25N702x HC02H. 432,1 (M+l). ΤΗ RMN (DMSO) d 10,79 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H) , 8,01 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,66 (d, J=8Hz, 1H) , 7,50-7,55 (m, 2H) , 7,05 (dd, J = 2,6 Hz, 1H) , 4,02 (s, 2H) , 3,72 (t, J = 5 Hz, 2H) , 3, 63-3, 67 (m, 1H) , 3,50 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3,41 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,03-1,10 (m, 5H), 0,90-0,95 (m, 2H).
N- ( 6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -4-( 4-etil-3-oxopiperazin-l-il) picolinamida; C22H24N8O2. 433, 1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,78 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,34 (t, J = 7 Hz, 2H) , 8,09 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,64 (s 1, 1H), 7,10 (s 1, 1H), 4,01-4,12 (m, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,51 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,41 (q, J = 7
Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,95-1,06 (m, 4H). C. De modo similar, seguiu-se o procedimento do Exemplo 20A, mas substituindo opcionalmente 4-cloro-N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol- 3-il)fenil) picolinamida com outros compostos de fórmula (5), e substituindo opcionalmente morfolina com outras aminas, outros compostos de Fórmula (I) são preparados. EXEMPLO 21
Preparação de Compostos de Fórmula (I) em que X1 é C(R4) Preparação de um Composto de Fórmula (I) em que X1, X3, X4, X6, X7 e X8 são C(R4), X2 e X5 são N, R1 é Ciclopropilo, R2 é Hidrogénio, e R3 é Quinolin-3-ilo A. Preparação_de N- ( 6- (l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(quino lin-3-il) picolinamida
Etapas 1 e 2: A uma solução agitada de 5- bromo-l-ciclopropil-lH-imidazol (780 mg, 1,90 mmol), em tetrahidrofurano (3 ml) a -78 °C foi adicionado n-butillítio (911 ml de solução a 2,5 M, 2,28 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a -78 °C. Uma solução de brometo de zinco (ZnBr2, (641 mg, 2,85 mmol, seco sob vácuo a 100 °C durante 3 horas) em tetrahidrofurano (3 ml) foi adicionada, a mistura aquecida até a temperatura ambiente e agitada umas 2,5 horas adicionais. Uma solução de 6- (di-Boc-amino)-2-bromopiridina e Pd(PPh3)4 em 3 ml tetrahidrofurano foi adicionado à reação via cânula e a mistura foi agitada durante a noite. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (5 % de metanol em cloreto de metileno, gradiente flash: 4 % ^ 10 % de metanol em cloreto de metileno) . O produto foi isolado como mistura da 6-(1-ciclopropil-lH-imidazol-5-il) piridin-2-amina mono- e bis-Boc protegida. Esta mistura foi usada diretamente na seguinte etapa
Etapa 3: O material da sequência acima foi dissolvido em dicloroetano (2 ml) , ácido trifluoroacético foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 50 °C e agitada durante 1 hora. O material foi purificado por HPLC de fase reversa para propiciar 150 mg (40 % de rendimento) de 6-(3-ciclopropil-3H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilamina como um sólido branco. M+l = 201,2
Etapa 4: Uma solução de ácido 4-cloro-piridina-2- carboxílico (141 mg, 0,895 mmol), 6-(3-ciclopropil-3H-imidazol- 4-il)-piridin-2-ilamina (150 mg, 0,750 mmol), hexafluorofosfato de (2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (HATU) (342 g, 0,899 mmol), e N-metilmorfolina (250 ml, 2,70 mmol) em N,N-dimetilformamida foi agitado à temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo suspenso em acetonitrilo, e o sólido isolado por meio de filtração, lavado com água (80 ml), acetonitrilo (80 ml) e dietil éter (80 ml), e seco sob pressão reduzido para propiciar 4-cloro-N-(6-(l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)piridin-2-il) picolinamida como um pó branco (120 mg, 47 % de rendimento) . M+l = 340,1
Etapa 5: Uma suspensão de 4-cloro-N-(6-(l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)piridin-2-il) picolinamida (38,9 mg, 0,115 mmol), ácido borónico (29 mg, 0,138 mmol), dppf(Pd)Cl2 (4,2 mg, 0,00575), carbonato de potássio (47,7 mg, 0,345 mmol) em tolueno desgaseifiçado (1 ml) , água desgaseifiçada (0,5 ml) e isopropanol desgaseifiçado (0,5 ml) foi aquecida a 95 °C durante 2 horas. A fase aquosa foi descartada e o solvente removido da porção orgânica sob pressão reduzida. Purificação por meio de HPLC de fase reversa proporcionou N-(6-(l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(quino lin-3-il) picolinamida (10,1 mg, 20 %) como um sólido branco. C26H2oN60 x HC02H. 433, 1 (M+l). ΤΗ RMN (DMSO) d 10,64 (s, 1 H) , 9,45 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,72 (d, J = Hz, 1H) , 8,30-8,33 (m, 2H) , 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,82-7,89 (m, 2H), 7,73 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,04 (s, 1H) , 4,23-4,27 (m, 1H) , 1, 04-1, 09 (m, 2H) 0,91-0,95 (m, 2H) . B. De modo similar, seguiu-se o procedimento do Exemplo 21A, o seguinte composto de Fórmula (I) foi preparado:
6-ciclopropil-N-(6-(l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)piridin- 2-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C25H22N60. 423, 1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,61 (s, 1H) , 8,95 (d, J = 2Hz, 1H), 8,83 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,20-4,25 (m, 1H), 2,19-2,23 (m, 1H), 0,95-1,10 (m, 8H) . C. De modo similar, seguiu-se o procedimento do Exemplo 21A, outros compostos de Fórmula (I) são preparados. EXEMPLO 22
Reparação de Compostos de Fórmula em que X1 é C(R4) Preparação de um Composto de Fórmula (I) em que X1, X2, X3, X4, Xs, X7 e X8 são C(R4) , X5 é N, R1 é Ciclopropilo, R2 é Hidrogénio, e R3 é Piridin-3-ilo A. Preparação_de N- (3-(l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)fenil)-3,4'-bipiridina -2'- carboxamida
Etapa 1: Uma solução de 3-(1,3-dioxolan-2-il)anilina (3,26 g, 19,7 mmol) , ácido 4-bromopicolínico (4,38 g, 21,7 mmol), hexafluorofosfato de (2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (HATU) (8,99 g, 23,6 mmol), e N- metilmorfolina (2,6 ml, 23,6 mmol) em N,N-dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (1:1 Hexanos/acetato de etilo) para propiciar uma mistura de N-(3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)-4-bromopicolinamida acetal e o correspondente aldeído (5,56 g, ~81 % de rendimento, contém ~ 15 % aldeído). M+l = 349,1
Etapa 2/ 3 : A uma solução do produto da etapa (1, 12 g, 3,23 mmol) em acetona/água (4:1,0,2 M) , foi adicionado ácido 4-metilbenzenossulfónico (61 mg, 0,323 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite. A reação foi diluída com cloreto de metileno e lavada com salmoura (2x). Os orgânicos foram secos em sulfato de magnésio, filtrados e o solvente removido do filtrado sob pressão reduzida, para proporcionar um sólido branco. Este material foi dissolvido em cloreto de metileno, (0,1 M) , crivos moleculares em pó 4A (3,2 g, 1 g/mmol) e ciclopropil amina (1,12 ml, 12,9 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante 6 horas. Os crivos moleculares foram retirados por filtração, lavados com cloreto de metileno, e o solvente removido do filtrado sob pressão reduzida, para propiciar 1,1 g (rendimento quantitativo) de 4-bromo- N-(3-((ciclopropilimino)metil)fenil)-picolinamida como um sólido branco. M+l = 343,1.
Etapa 4: A uma solução de 4-bromo-N-(3-((ciclopropilimino)metil)fenil)-picolinamida (970 mg, 2,83 mmol) em dimetoxietano/metanol (2:1,0,1M) foram adicionados isocianeto de toluenosulfonilmetilo (1,10 g, 5,65 mmol) e ciclopropilamina (392 ml, 5,65 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 14 horas a 52 °C, e adicional isocianeto de toluenosulfonilmetilo (550 mg, 2,83 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada um adicional 6 horas, o solvente removido sob pressão reduzida, concentrado, e o resíduo purificado por meio de cromatografia flash (2-8 % de metanol em cloreto de metileno) para propiciar 110 mg de 4-bromo-N-(3-(l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)fenil) picolinamida. M+l = 383,1
Etapa 5: Uma suspensão de 4-bromo-N-(3-(l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)fenil) picolinamida (75,0 mg, 0,196 mmol), ácido borónico (33,8 mg, 0,274 mmol), dppf(Pd)Cl2 (14,3 mg, 0,0196), carbonato de potássio (81,3 mg, 0,588 mmol) em tolueno desgaseifiçado (1 ml) , água desgaseifiçada (0,5 ml) e isopropanol desgaseifiçado (0,5 ml) foi aquecido a 95 °C durante 2 horas. A fase aquosa foi descartada e o solvente removido sob pressão reduzida da porção orgânica. Purificação por meio de HPLC de fase reversa proporcionou N-(3-(l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)fenil)-3,4'-bipiridina -2'- carboxamida; (17,3 mg, 23 %) como um sólido branco. C23H19N5O x HC02H. 382,0 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 10,83 (s, 1H) , 9,11 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,32-8,36 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (dd, J= 2,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz), 3,57-3,61 (m, 1H), 0,99-1,04 (m, 2H), 0,86-0,91 (m, 2H). B. De modo similar, seguiu-se o procedimento do Exemplo 22A, mas substituindo opcionalmente 3-(1,3-dioxolan-2-il)anilina com outras aminas aromáticas, substituindo opcionalmente ácido 4-bromopicolínico com outros ácidos, e substituindo opcionalmente ciclopropilamina com outras aminas, os seguintes compostos de Fórmula (I) foram preparados:
4-(ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il)-N-(3-(1-ciclopropil-lH-imidazo 1-5-il)fenil) picolinamida;
CzsHzoNgO. 421,0 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,90 (s, 1H) , 8,95 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H) , 8,13 (dd, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,97 (d, J=5Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,38-7,49 (m, 4H), 7,11 (s, 1H), 3,57-3,61 (m, 1H), 0,98-1,04 (m, 2H), 0,86-0,91 (m, 2H) .
6-ciclopropil-N-(3-(l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)fenil)-3 ,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C26H23N5O. 422,1 (M+l) . JH RMN (CDC13) d 10,19 (s, 1H) , 8,80 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8,31-8,33 (m, 1H) , 8,22 (s 1, 1H) , 7,89 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2, 7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,27-7,31 (m, 3H), 3,48-3,58 (m, 1H), 2,09-2,16 (m, 1H), 1,03-1,27 (m, 8H).
N- (3- (l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)fenil)-4-(quinolin-3-i 1) picolinamida; C27H21N5O. 432,1 (M+l). JH RMN (CDC13) d 10,19 (s, 1H) , 9,25 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,25-8,28 (m, 1H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7, 8 5-7, 8 8 (m, 2H) , 7,8 0 (dt, J = 3, 7, 8 Hz, 1H), 7,61-7,68 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 3,48-3,53 (m, 1H) , 1,07-1,11 (m, 2H), 0,95-1,01 (m, 2H). C. De modo similar, seguiu-se o procedimento do Exemplo 22A, mas substituindo opcionalmente 3-(1,3-dioxolan-2-il) anilina com outras aminas aromáticas, substituindo opcionalmente ácido 4-bromopicolínico com outros ácidos, e substituindo opcionalmente ciclopropilamina com outras aminas, outros compostos de Fórmula (I) são preparados. EXEMPLO 23
Preparação de Compostos de Fórmula I A. Preparação_de N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-isopr opil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il) picolinamida
Uma suspensão de ácido 4-( 1-isopropil-l H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolínico (50 mg, 0,178 mmol). 3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)anilina (40 mg, 0,20 mmol). HATU (75 mg, 0,20 mmol) e diisopropiletilamina (0,06 ml. 0,35 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso e sonicado em 2:1 água:acetonitrilo. O sólido foi isolado por meio de filtração para dar N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-isopr opil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il) picolinamida como um pó branco (sal HPF6. 75 mg, 90 % de rendimento). C27H25N7O x HPF6 . 4 64, 1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 11,01 (s, 1H), 9,22 (m, 2H), 8,92 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,42 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,26 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 5,23 (sept, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,69 (m, 1H) , 1,56 (d, J = 6,4 Hz, 6H) , 1,12 (m, 2H) , 0,98 (m, 2H) . B. De modo similar, seguiu-se o procedimento do Exemplo 23A, mas substituindo opcionalmente ácido 4- (l-isopropil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6- il)picolínico com outros compostos de fórmula (1), e substituindo opcionalmente 3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)anilina com outros compostos de fórmula (2) , os seguintes compostos de Fórmula (I) foram preparados:
N- (3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) -4-(pi razin-2-il) picolinamida; C2iHi7N70. 384,1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 10,98 (s, 1H) , 9,53 (d, J =1,2 Hz, 1H) , 8,94 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,88 (m, 2H) , 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,43 (dd, J = 5,2,2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2-hidro xipropan-2-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C25H24N6O2. 441,1 (M+l) . JH RMN (DMSO) dl0,95 (s, 1H) , 9,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,32 (dd, J = 8,4, 2,4
Hz, 1H) , 8,01 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,38 (1, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 1,50 (s, 6H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-6-( 2-hidroxipropan-2-il)-3,4'-bipiridina-2''- carboxamida; C24H23N7O2. 442,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,70 (s, 1H) , 9,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,86 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,0,2,4 Hz, 1H) , 8,14 (m, 2H) , 7,89 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,84 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 5,38 (s, 1H) , 4,11 (m, 1H) , 1,49 (s, 6H) , 1,04 (m, 4H) .
N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3- ( 4-(2,2,2-trifluoro-l-metoxietil)-lH-imidazol-l-il)benzamida r C23H2oF3N702 X HPF6,484, 1 (M+l). 9H RMN (DMSO) d 10,93 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 7,97 (m, 2H) , 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,02 (q, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 3,41 (s, 3H) , 0,99 (m, 4H) . 19F RMN (DMSO) d -70,20 (d, J = 710 Hz, HPF5) , -74,79 (d, J = 7,2 Hz, 3F) .
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-(2,2, 2-trifluoroetil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il) picolinamida; C26H20F3N7O x HPF6. 504,1 (M+l). 9H RMN (DMSO) d 11,02 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H), 9,02 (s, 1H) , 8,90 (d, J= 5,2 Hz, 1H) , 8,86 (s, 2H) , 8,63 (s, 1H) , 8,18 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,59 (t, J - 8,0 Hz, 1H) , 6,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 5,49 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 3,71 (m, 1H), 1,10 (m, 2H), 0,99 (m, 2H). 19F RMN (DMSO) d -70,20 (d, J = 710 Hz, HPF6) , -70,38 (t, J = 8,8 Hz, 3F).
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2-t rifluoroetil)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; C24Hi9F3N60. 465, 1 (M+l) . 9H RMN (DMSO) d 10, 98 (s, 1H) , 9, 12 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,88 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,40 (dd, J=4,4, 2,4 Hz, 1H) , 8,11 (m, 2H) , 7,69 (m, 2H) , 7,57 (t, J = 8, 0 Hz, 1H) , 3,95 (q, J=ll,6
Hz, 2H) , 3, 67 (m, 1H) , 1, 08 (m, 2H) , 0, 94 (m, 2H) . 19F RMN (DMSO) d -62,91 (t, J = 11,6 Hz, 3F) .
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5,6,7,8 -tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il) picolinamida; C25H23N7O x HC1. 4 3 8,1 (M+l) . ΤΗ RMN (DMSO) d 11,11 (s, 1H), 9,97 (1, 2H) , 9,56 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 8,90 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,17 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,44 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 1,12 (m, 4H).
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4 - (6- (2,2, 2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin-3-il) picolinamida; C27H24F3N7O. 520,1 (M+l) . TH RMN (DMSO) d 10, 94 (s, 1H) , 8, 90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H) , 8,48 (d, J= 1,2 Hz, 1H) , 8,08 (m, 3H) , 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,98 (s, 2H) , 3,66 (m, 1H) , 3,44 (q, J = 10,4 Hz, 2H) , 3,09 (m, 2H) , 2,99 (m, 2H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) . 19F RMN (DMSO) d-68,2 (t, J=10,4 Hz, 3F) .
N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-isopr opil-5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin-3-il) picolinamida; C28H29N70.480,1 (M+l). JH RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H) , 8,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,07 (m, 3H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,81 (m, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 2,96 (m, 4H) , 2,87 (m, 2H) , 1,09 (m, 8H) , 0,95 (m, 2H) .
N- (3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-metil -5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin-3-il) picolinamida; C26H25N70.452,1 (M+l) . JH RMN (DMSO) d 10,96 (s, 1H) , 8,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,84 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,47 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 8,08 (m, 3H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,67 (m, 3H) , 2,98 (m, 2H) , 2,77 (m, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 1,08 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) . C. De modo similar, seguiu-se o procedimento do Exemplo 23A, mas substituindo opcionalmente ácido 4-(l-isopropil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6- il)picolinico com outros compostos de fórmula (1), e substituindo opcionalmente 3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)anilina com outros compostos de fórmula (2), outros compostos de Fórmula (I) são preparados. EXEMPLO 24 Ensaios biológicos
Ensaio TR-FRET de ASK1 (Quinase de regulação de sinal de apoptose 1) Quinase (Bioquímico IC50) A capacidade dos compostos de inibir atividade de ASK1 quinase foi determinada usando um ensaio de transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida no tempo [TR-FRET] utilizando proteína básica de mielina biotinilada [biotina-MBP] como o substrato de proteína. Um robô de manejo de líquido Beckman Biomek FX foi utilizado para manchar 2 ml/poço de compostos em 2,44 % de DMSO aquosa em placas de polipropileno de volume baixo de 384 poços [Nunc, #267460] para dar uma concentração final de entre 100 mM e 0,5 nM de composto no ensaio de quinase. Um Deerac Fluidics Equator foi usado para dispensar 3 ml/poço de 0,667 ng/ml [Upstate Biotechnologies, #14-606, ou a proteína equivalente preparada internamente] e 0, 1665 ng/ml de biotina-MBP [Upstate Biotechnologies, #13-111] em tampão (85 mM de MOPS, pH 7,0, 8,5 mM de acetato de Mg, 5 % de glicerol, 0,085 % de NP-40, 1,7 mM de DTT e 1,7 mg/ml de BSA) nas placas que contêm os compostos manchados. A enzima foi deixada para pré-incubar com composto durante 20 minutos antes de iniciar a reação de quinase com a adição de 5 ml/poço de 300 mM de ATP em tampão (50 mM de MOPS, pH 7,0, 5 mM de acetato de Mg, 1 mM de DTT, 5 % de DMSO) usando o Deerac Fluidics Equator. As reações de quinase foram deixadas que prosseguissem durante 20 minutos a temperatura ambiente e foram subsequentemente interrompidas com a adição de 5 ml/poço de 25mM de EDTA usando o Deerac Fluidics Equator. O Biomek FX foi então usado para transferir 1 ml/poço de cada reação de quinase completada aos poços de uma placa de poliestireno branco OptiPlate-1536 [PerkinElmer, #6004299] que continha 5 ml/poço de reagentes de deteção (1,11 nM de Eu-W1024 marcado anticorpo anti-fosfotreonina [PerkinElmer, #AD0094] e 55,56 nM de estreptavidina aloficocianina [PerkinElmer, #CR130-100] em lx tampão de deteção LANCE [PerkinElmer, #CR97-100]). O sinal de TR-FRET foi então lido num leitor de placas Perkin Elmer Envision após incubar as placas a temperatura ambiente durante 2 horas. Os poços de controlo positivo de 100 % de inibição foram gerados pela permuta da ordem de adição das soluções de EDTA e ATP descritas acima. Estes poços e poços de 0 % de inibição que contêm manchas de 2,44 % de DMSO no começo do ensaio foram usados em calcular a % de inibição para os compostos de teste. Quando testados pelo método acima, os compostos de Fórmula (I) inibiram ASK1. Por exemplo;
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 20070276050 A [0005] • US 20070167386 A [0006] • WO 2009027283 A [0007] • EP 2058309 Ai [0008] • US 3845770 A [0127] • US 4326525 A [0127] • US 4902514 A [0127] • US 5616345 A [0127] • US 5023252 A [0127] • US 4992445 A [0127] • US 5001139 A [0127]
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Lisboa, 25 de Março de 2015

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (I)
    em que: R1 é alquilo de 1-10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alquenilo de até 10 átomos de carbono, alquinilo de até 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, todos os quais são substituídos opcionalmente com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de halo, oxo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, heterociclilo, fenilo, fenoxi, halo, -CN, -0-R6, -C (0) -R6, -0C (0) -R6 -C(0)-0-R6, - N (R6)-C (0)-0-R7, -N (R6)-C (0)-R7, -N (R6)-C (0)-N (R6) (R7) , e -C (0) -N (R6) (R7) , em que alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, e fenoxi são substituídos opcionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxilo, e halo; com a condição de que R1 não é metilo quando R3 é morfolinilo ou furilo; em que R6 e R7 são selecionados independentemente a partir do qrupo que consiste em hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, ou cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono; ou R6 e R7 quando tomados juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo; R2 é hidrogénio, halo, ciano, alcoxi, ou alquilo substituído opcionalmente por halo; R3 é arilo, heteroarilo, ou heterociclilo, todos os quais são substituídos opcionalmente com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, haloalcoxi, oxo, -CN, -0-R6, -0-C (0) -R6, -0-C (0) -N (R6) (R7) , -S-R6, -N(R6)(R7), -S (=0) -R6, -S(=0)2R5, -S (=0)2-N(R5) (R7) , -S (=0)2-0-R5, -N(R5)-C(0)-R7,-N (R6) -C (0) -0-R7, -N (R6)-C (0)-N (R6) (R7) , -C (0) -R6, -C (0) -0-R6, -c (0)-N (R6) (R7) , e -N (R6)-S (=0) 2-R7, em que o alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo é substituído ainda opcionalmente com um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, hidroxilo, oxo, -CN, e -0-R6; com a condição de que a fração heteroarilo ou heterociclilo inclua pelo menos um átomo de azoto do anel; X1, X2, X1, X2, X5, X5, X7 e X8 são independentemente C (R2) ou N, em que cada R2 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, halo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, ou cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, em que o alquilo ou cicloalquilo é substituído ainda opcionalmente com um ou mais subst ituintes selecionados a partir de halo, hidroxilo, oxo, -CF3, -0-CF3, -N(R6)(R7), -C (0) -R6, -C (0) -0-R7, -c (0)-N (R6) (R7) , -CN, -0-R6; ou X5 e X6 ou X6 e X7 são unidos para proporcionar cicloalquilo fusionado, arilo fusionado, ou heteroarilo fusionado, todos os quais são substituídos opcionalmente com alquilo de 1-6 átomos de carbono, hidroxilo, ou halo; e com a condição de que pelo menos um de X2, X1, e X2 é C(R2) ; pelo menos dois de X5, X6, X7, e X8 são C(R2); e pelo menos um de X2, X1, X2, X5, X6, X7 e X8 é N. 2. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, em que X1 é N. 1 0 composto, de acordo com a reivindicação 2, em que (i) 2 X2 e X5 são N, (ii) X2 é C(R2) e X5 é N, ou (iii) X2 é N e X5 é C(R4) . 4. 0 composto, de acordo com a reivindicação 3, em que X3, X4, X6, X7, e X1 são C (R4) . 5. 0 composto, de acordo com a reivindicação 4, em que R1 é alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, ou heterociclilo opcionalmente substituído. 6. 0 composto, de acordo com a reivindicação 5, em que alquilo, cicloalquilo, e heterociclilo são substituídos opcionalmente por 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos dentre hidroxilo, halo, ou cicloalquilo. 7. 0 composto, de acordo com a reivindicação 6, em que R3 é arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído ou heterociclilo opcionalmente substituído, em que as frações de heteroarilo ou heterociclilo contêm 1, 2 ou 3 átomos de azoto do anel. 1 0 composto, de acordo com a reivindicação 7, em que R3 é selecionado a partir de
    em que: R11 é hidrogénio, alquilo, ou cicloalquilo, em que alquilo e cicloalquilo são substituídos opcionalmente por hidroxilo ou halo; R12 é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, -S(=0)-R6 ou -S(=0)2R6, em que alquilo e cicloalquilo são substituídos opcionalmente por hidroxilo ou halo; e em que as frações arilo, heteroarilo, e heterociclilo de R3 são substituídas opcionalmente por alquilo, cicloalquilo, halo, ciano, -OR6, em que alquilo e cicloalquilo são substituídos opcionalmente por hidroxilo ou halo. 9. 0 composto, de acordo com a reivindicação 8, em que R2 é hidrogénio ou halo.
  2. 10. O composto, de acordo com a reivindicação 9, escolhido dentre: 6-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 -(4,5-dimetil-lH-imidazol-l-il)picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-6 -(2-hidroxipropan-2-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 6'-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il)-2,3'-bipiridina-6-carboxamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -4 -(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-((2R)-3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4 -triazol-3-il) piridin-2-il)-3,4,-bipiridina-2''-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-((2S,3R)-3-hidroxibutan-2-il)-4H-1, 2.4- triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4,-bipiridina-2''-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-((2 S,3S)-3-hidroxibutan-2-il)-4H-1, 2.4- triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4,-bipiridina-2''-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-(1-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-4H -l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridina-2'-carb oxamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -4 -(6-ciclopropilpiridin-3-il)-7,8-dimetilquinolina-2-carboxamida; 4-((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4 H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)quinolina-2-carboxamida r N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 - ( 6-ciclopropilpiridin-3-il)quinolina-2-carboxamida; 4-((4-ciclopropil-2-metil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclo propil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 -(4,5, 6,7-tetrahidro-lH-benzo[d]imidazol-l-il) picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 - (4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il)picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]p iridin-l-il)picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 - (4 - (perfluoroetil)-lH-imidazol-l-il)picolinamida; 4-((3-ciclopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)picolinami da; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 - (4 - (2,2,2-trifluoro-l-hidroxietil)-lH-imidazol-l-il) picolinamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il)-5'-metil-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(2-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) piridin-4-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (2 - (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-4-il)-4 -(quinolin-3-il)picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 - (4-metil-lH-imidazol-l-il)picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 - (4-isopropil-lH-imidazol-1-il)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4 H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 -(3-hidroxipiperidin-l-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(6-(4-isopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 - (4-etil-3-oxopiperazin-l-il)picolinamida; (R)-6-ciclopropil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H -l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridina-2'- carboxamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -4 -(4-(N-metilsulfamoil)fenil)picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 -(quinolin-3-il)picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 - (4-fenil-lH-imidazol-l-il)picolinamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4 -(4-(metilsulfonil)fenil)picolinamida N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3 , 4' -bipiridina-2'' -carboxamida; 6-ciclopropil-N- (3-(4-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-i 1) fenil) -3,4, -bipiridina-2'' -carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazo]-3-i 1) fenil) -3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-i 1) fenil) -3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(pirimidin-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3 -il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4 - (but-2-inil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclo propil-3,41-bipiridina-21-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-(piridin-3-iloxi)propan-2-il)-4H -1,2,4-triazol-3-il) fenil) -3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida r 6-ciclopropil-N-(3-(4-(l-(2,2,2-trifluoroetoxi)propan-2-i 1) -4H-1,2,4 -triazol-3-il)fenil)-3,4' -bipiridina-2''- carboxamida; 4- ( (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-fenil-4H-l,2, 4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(piridin-2-il )-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(piridin-3-il )-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4- ( (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(piridin-4-il )-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(pirimidin-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N- (3- (4 - (but-2-inil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-ci clopropil-lH-imidazol-l-il)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(1-(piridin-3 -iloxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinam ida e 4-((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(1-(2,2,2-tri fluoroetoxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)pico linamida. 11. 0 composto, de acordo com a reivindicação 9, escolhido dentre : 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 4-((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4 H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-cic lopropilpirimidin-5-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2 -trifluoroetil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 4-((imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-tr iazol-3-il)fenil)-picolinamida; 4-((2-aminopiriroidin-5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l, 2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4- fenilpicolinamida; N-(3-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bip iridina-2'' -carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-ii nidazol-l-il)picolinamida; N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-fenilpicolin amida; N-(3-(4-(3-amino-3-oxopropil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil ) -3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1H-1, 2,4-triazol-l-il)picolinamida; N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fenilpicolin amida; N- (3- (4- (2-acetamidoetil)-4H-I ,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-metilpipe razin-l-il)picolinamida; N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3'-bipiridin a-6-carboxamida; N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) -4-morfolinopicolinamida; N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(quinolin-6-il)picolinamida; (R) -N-(3-(4-(l-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-3,4l-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-hidrox i-3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; (S) -N-(3-(4-(l-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)4-(3-oxopiperaz in-l-il)picolinamida; N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin a-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metoxi -3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 4- ((3-aminopirrolidin-l-il)-N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazo 1-3-il)pbenil)picolinainide; 6-amino-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; (R) -N-(3- (4-(2-hidroxipropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil )-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 5- metoxi-N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'' -carboxamida; 2'-(3-(4-Ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenilcarbamoil )-3,4'-bipiridin-6-ilcarbamato de metilo; (S) -N-(3-(4-(2-hidroxipropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil )-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 4-((1-metil-lH-imidazol-5-il)-N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-tria zol-3-il)fenil)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-met il-lH-imidazol-5-il)picolinamida; 4- ((ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2, 4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2,4-d imetoxipirimidin-5-il)picolinamida; N-(3-(4-((1-hidroxiciclopropil) metil)=4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-fen il-lH-imidazol-l-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclobutÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipi ridina-2'-carboxamida; N2'-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-b ipiridina-2',6-dicarboxamida; (S)-N-(3-(4-(1,1,l-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol -3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopentÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bip iridina-2'-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(trifl uorometil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N2,-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4,-b ipiridina-2',5-dicarboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-met il-lH-imidazol-l-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; 5- ciano-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3, 4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-met il-lH-imidazol-l-il)picolinamida; 2-amino-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5-d imetil-lH-imidazol-l-il)picolinamida; N- (3-(4-((IS,2S)-2-metilciclopropil)-4H-l,2,4-triazol-3-i 1)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metoxi -3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(tr ifluorometil)-lH-imidazol-l-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2 -trifluoroetoxi)-3,4'-bipiridina-2’-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-met il-lH-pirazol-4-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxipirimidin-5-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-metil-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imida zo[l,2-a]piridin-3-il)picolinamida; 6'-metil-N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) -3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; N-(3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil )-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; [3-(4-ciclopropil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenil]amida do ácido 6- cloro-[3,2',5', 4"]terpiridina-2"-carboxílico; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(pirro lidin-l-il) -3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-(trifl uorometil) -3, 4' -bipiridina-2'' -carboxamida; N-3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,2-di metil-lH-imidazol-5-il)picolinamida; 4- ((lH-benzo[d][l,2,3]triazol-l-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H- l,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) -4-(4-sulfamoilfenil)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metoxi -3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluoro -5-metil-3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluoro -3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metil-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5,6 ,7-tetrahidro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)picolinamida; N5-terc-butil-N2,-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il ) fenil) -3,4' -bipiridina-2'' , 5-dicarboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(pirazin-2-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-isopropilsulfamoil)fenil)picolinamida; 5- cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3, 4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-(metilsulfonil)fenil)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(isoquinolin-4-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(metilsulfonil)fenil)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,5-d imetil-lH-pirazol-4-il)picolinamida; 6- ciclobutil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil) -3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-isopro pil-3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(me tilsulfonil)fenil)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(dimetilamino)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-pi rrolo[2,3-b]piridin-5-il)picolinamida; 6-ciclopropoxi-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-im idazo[4,5-b]piridin-l-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluoro -3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2-oxoimidazolidin-l-il)fenil)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3H-im idazo[4,5-b]piridin-3-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-isopropoxi-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)picolinamida; 6-ciclobutoxi-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)f enil)-3,4,-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) -4-(quinolin-3-il)picolinamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-ciclopropilsulfamoil)fenil)picolinamida; 6-ciclopentil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-ciclopropilpirazin-2-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(1-met il-2-oxopirrolidin-3-il) -3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; 4-((4-cloro-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2, 4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)f enil) -5-fluoro-3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; (S)-4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(3-metilbu tan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 6'-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil)-2,3'-bipiridina-6-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-met il-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c ]piridin-l-il)picolinamida; 4-((5-ciclopropil-4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4- ( (3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) -4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(3-hidroxibutan-2-il)-4H-1,2,4-tria zol-3-il) fenil) -3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-(1-hidroxietil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) -4-(6-metoxiquinolin-3-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol -3-il)fenil)-5'-metil-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol -3-il) fenil) -6' -metil-3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-(2, 2,2-trifluoroetil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolina mida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1-iso propil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(3,3-dimetilbutan-2-il) -4H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil) -3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; N- (3- (4-sec-butÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciclopropil-3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-ciclopropiletil)-4H- 1.2.4- triazol-3-il) fenil) -3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-(pentan-3-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il )fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(l-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; (S)-N-(3-(4-sec-butÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-cicl opropil-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-l,2,4-tr iazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; (R) -6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-(2,6-dimetilfenoxi)propan-2-il) -4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; (S) -6-ciclopropil-N-(3-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1, 2.4- triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclobutÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6 -ciclopropil-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; (S)-6-ciclopropil-N-(3-(4-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-isopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fen il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N-(3-(4-(ciclopropilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3 ,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 4-((4-ciclopropil-2-metil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-ciclo propil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4-((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-isopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4- ( (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(ciclopropilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)picolinamida; 4- ( (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(1-feniletil) -4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; (R)-4-(4-ciclopropil-llH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(1,1,1-tr ifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinam ida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(1,5-n aftiridin-3-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil) -4-(4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]p iridin-l-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(pe rfluoroetil)-lH-imidazol-l-il)picolinamida; 4- ( (3-ciclopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; 4- ((5-ciclopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-N-(3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2, 2,2-trifluoro-l-hidroxietil)-lH-imidazol-l-il) picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-etilpirimidin-5-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-etil-3 , 4' -bipiridina-2'' -carboxamida; 6-ciclopropil-N- (3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-4-fluorofenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-4-fluorofenil) -6-etil-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 6-terc-butil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5,6,7 ,8-tetrahidro-l,6-naftiridin-3-il)picolinamida; 6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)- 2-fluorofenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 5- ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fen il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-tri azol-3-il)-2-fluorofenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-eti 1-lH-imidazol-l-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridi n-3-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-isopropil-lH-imidazol-l-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil) -6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 6- ciclopropil-N- (3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)-3,4'-bipiridina-2’-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil) -3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-iso propil-5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin-3-il)picolinamid a; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-met il-5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin-3-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-hid roxipiperidin-l-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) -4- (4-etil-3-oxopiperazin-l-il)picolinamida; N- (3- (4-isopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) -3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) -6-propil-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) -6-neopentil-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) -4- (1-meti1-2-fenil-lH-imidazol-5-i1)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(et ilsulfonil)fenil)-picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(is opropilsulfonil)fenil)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(etilamino)-3; 4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciclopropilamino) -3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil) -6'- (trifluorometil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) -4-(quinolin-3-il)-6-(trifluorometil)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-pi rrolo[3,2-b]piridin-6-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) -4-(4-cic lopropilfenil)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) -6- (metiltio)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) -6-(isobutiltio) -3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; 5-cloro-6-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil) -3,4' -bipiridina-2'' - carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2-met oxietilamino) -3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(me tilsulfonil)piperazin-l-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-5 -fluoro-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 5- cloro-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dietil-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(furo[ 3,2-b]piridin-6-il)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida; 6- ciclopropil-N-(3-(4-(2-fenilciclopropil)-4H-1,2,4-triazol -3-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; (S)-4-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(l,l,-trifluoropropan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciclo propilmetil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; e 4-((5-ciclopropil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N-(3-(4-cicloprop Í1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)picolinamida. 12. 0 composto, de acordo com a reivindicação 9, escolhido dentre : N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3 -(quinolin-3-il)benzamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5 - ( 6-ciclopropilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzamida; 4-cloro-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin -2-il)-5- ( 6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fborobenzamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3 -(4-(2,2,2-trifluoro-l-metoxietil)-lH-imidazol-1-il)benzamida; 3- ((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H- 1.2.4- triazol-3-il)piridin-2-il)-4-metoxibenzamida; 4- cloro-3-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzami da; N- ( 6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -5 - (6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 3- ( (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-isopropil-4H- 1.2.4- triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; (S)-3-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-(1-feniletil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3 - (1,5-naftiridin-3-il)benzamida; 3-((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4 H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3 - (4-isopropil-lH-imidazol-1-il)benzamida; 3- ( (4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4 H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-metilbenzamida; 5- ((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H- 1.2.4- triazol-3-il)piridin-2-il)-2-metilbenzamida; 3-((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4 H-l,2,4-tiazol-3-il)piridin-2-il)-4-metilbenzamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3 -(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)benzamida; 3-((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4 H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-fluorobenzamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) -3 - (4 - (2,2,2-trifluoro-l-hidroxietil)-lH-imidazol-1-il)benzamida; 3- ((4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopropil-4H- 1.2.4- triazol-3-il)piridin-2-il)-5-metilbenzamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3 -(4,5-dimetil-lH-imidazol-l-il)benzaniide; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3 -(4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)benzamida; ácido 1- ((3-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilc arbamoil)fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico; (S)-3-(4-ciclopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-(l-feniletil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamid a; (S)-3-(4,5-dimetil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) benzamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3 - (6-ciclopropilpiridin-3-il)benzamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3 -(piridin-3-il)benzamida; N- (6- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5 - ( 6-ciclopropilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzamida; 4- cloro-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2 -il)-5- ( 6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; e3-((4-ciclopropil-lH-l,2,3-triazol-l-il)-N-(6-(4-ciclopr opil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida. 13. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, escolhido dentre : N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-( 6-ciclopropilpiridin-3-il)-7,8-dimetilquinolina-2-carbox amida; N- (3 - (4-ciclopropÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(piridin-3 -il)quinolina-2-carboxamida; N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,3'-bipiridin a-5-carboxamida; N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) -5- fenilnicotinamida; N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-fenilisonicotinamida; 6'-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil)-2,3'-bipiridina-6-carboxamida; 6'-ciclopropil-N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil)-2,3'-bipiridina-4-carboxamida; 5- ((2,5-difluorofenil)-N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)nicotinamida; N- (3- (4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) -6-(6-ciclopropilpiridin-3-il)pirimidina-4-carboxamida; 6'-ciclopropil-N-(6-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il)-2,3'-bipiridina-4-carboxamida; e 2- hidroxi-N-(3-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-feni lpirimidina-4-carboxamida. 14. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, em que X1 é C. 15. 0 composto, de acordo com a reivindicação 14, escolhido dentre : N-(6-(l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(4,5 -dimetil-lH-imidazol-l-il)picolinamida; N- ( 6- (l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)piridin-2-il) -6-(2-hidroxipropan-2-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; N- ( 6- (l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(quinolin-3-il)picolinamida; 6- ciclopropil-N-(6-(l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il) piridin-2-il)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 6-ciclopropil-N-(3-(l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)fenil) -3,4' -bipiridina-2'' -carboxamida; N- (3- (l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)fenil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida; 4-((ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il)-N-(3-(1-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)fenil)picolinamida; e N- (3-(l-ciclopropil-lH-imidazol-5-il)fenil)-4-(quinolin-3 -il)picolinamida.
  3. 16. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e um portador farmaceuticamente aceitável.
  4. 17. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 para utilização no tratamento de uma doença selecionada a partir do qrupo que consiste em distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e doenças neurodegenerativas. Lisboa, 25 de Março de 2015
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