CN101100438B - 一种制备l-高丝氨酸的新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备L-高丝氨酸的方法，尤其是一种以L-天门冬氨酸为原料制备L-高丝氨酸的新工艺。首先以L-天门冬氨酸为原料制备L-天门冬氨酸甲酯或乙酯，然后以L-天门冬氨酸甲酯或乙酯为原料，金属复氢化合物为还原剂，在有机溶剂中，常压下制备L-高丝氨酸。本发明方法工艺反应条件温和，操作简便，反应在常压进行，设备投入少，易实现产品的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及的是一种制备L-高丝氨酸的新工艺，尤其是一种以L-天门冬氨酸为原料制备高丝氨酸的新工艺，属于还原反应制备L-高丝氨酸技术领域。
背景技术
L-高丝氨酸(化学名称：2-氨基-4-羟基丁酸)是一种医药中间体，是用来合成L-草胺膦的主要原料。草胺膦为内吸传导型除草剂，具有广普杀草活性，L-草胺膦的因其除草的高活性，现已在国外发达国家得到广泛应用。其需求量逐年递增，但是由于受技术水平限制，该产品生产一直不能满足需求。
目前国内外已经开发的L-高丝氨酸合成工艺路线主要有以L-甲硫氨酸为原料的合成路线，该路线由于用到易燃易爆且毒性较大的原料，且合成路线长、产品后处理较繁琐，“三废”污染严重、综合效益差。因此开发出一种低成本易操作的工艺势在必然。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率高、原辅材料消耗少、生产成本低、“三废”污染少的利用L-天门冬氨酸为起始原料采用还原方法制备L-高丝氨酸的新工艺。
为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：一种制备L-高丝氨酸的新工艺，该工艺包括以下步骤：
(a)、以L-天门冬氨酸为原料制备L-天门冬氨酸甲酯或乙酯，将L-天门冬氨酸甲酯或乙酯和有机溶剂按重量比1∶10-15的比例混合，控制温度0-5℃向混合液内加入还原剂金属复氢化合物，控制还原剂的加入速度以免反应过于激烈或局部反应过于激烈；
(b)、加毕后，加热回流，冷却至室温，于室温以浓盐酸调pH值为中酸性，搅拌至无气泡产生为止；
(c)、过滤，滤饼用溶剂洗涤，滤液及洗液通过电渗析脱盐，脱盐后反应液减压蒸至胶体，加入溶剂，搅拌析出结晶，过滤，烘干即得L-高丝氨酸产品。
本发明提出了由L-天门冬氨酸制备L-高丝氨酸的酯化、还原相结合的新工艺，产品收率可达到85％以上，本工艺采用电渗析脱盐简化了工艺步骤，提高了产品收率，大大降低了生产成本，并通过减少原辅材料用量和避免使用溶剂脱盐，减少了“三废”的产生。
本发明解决了现有L-高丝氨酸生产工艺中原辅材料消耗高、产品收率低、生产成本高、“三废”产生量大且后处理困难等问题。由此可见，由L-天门冬氨酸制备L-高丝氨酸的酯化、还原新工艺可用于中小规模和大批量工业化生产。
具体实施方案
本发明提供的制备制备L-高丝氨酸的新工艺主要就是以L-天门冬氨酸为原料制备L-高丝氨酸的新工艺。首先以L-天门冬氨酸为原料制备L-天门冬氨酸甲酯或乙酯，然后以L-天门冬氨酸甲酯或乙酯为原料，金属复氢化合物为还原剂，在有机溶剂中，常压下制备L-高丝氨酸。具体的工艺步骤如下：
(a)、以L-天门冬氨酸为原料制备L-天门冬氨酸甲酯或乙酯，将L-天门冬氨酸甲酯或乙酯和有机溶剂按重量比1∶10-15的比例混合，控制温度0-5℃向混合液内加入还原剂金属复氢化合物，控制还原剂的加入速度以免反应过于激烈或局部反应过于激烈；
(b)、约1-2小时加完，加毕，加热回流反应2-3小时，冷却至室温，于室温以浓盐酸调pH值为3～5，再搅拌无气泡产生；
(c)、过滤，滤饼用溶剂洗涤，滤液及洗液通过电渗析脱盐，脱盐后反应液减压蒸至胶体，加入溶剂，搅拌析出结晶，过滤，烘干即得L-高丝氨酸产品。
所述的还原剂为金属复氢化合物，选用LiAlH4、NaBH4、KBH4和Ca(BH4)2，优选的是LiAlH4和NaBH4，还原过程中所用的溶剂为甲醇或乙醇，L-天门冬氨酸甲酯或乙酯与金属复氢化合物的摩尔比为1∶1.1-5，优选的是1∶1.2-2，L-天门冬氨酸甲酯或乙酯与溶剂的重量比为1∶10-15。
在还原剂金属复氢化合物的作用下，有机化合物中的酯基通过还原反应转化成羟基。反应式如下：
ROH---表示EtOH或MeOH
以下通过具体实施例来说明。
实施例1
步骤1 L-天门冬氨酸甲酯的制备
将133.1g L-天门冬氨酸(1.0mol)，1000ml无水甲醇加入2000ml三口瓶中，在5℃以下通入73g HCl。通入完毕后，缓慢升温至回流反应2小时，减压蒸出有机溶剂，得白色结晶L-天门冬氨酸甲酯盐酸盐165.2g，纯度98.5％，收率90.0％(以L-天门冬氨酸计)。
步骤2 L-天门冬氨酸甲酯还原制备L-高丝氨酸
取以上73.5g L-天门冬氨酸甲酯盐酸盐(0.4mol)，1100g无水甲醇加入2000mL三颈瓶中混合均匀，并用三乙胺调至pH为5，然后缓慢加入31g(0.8mol)NaBH4，加料温度控制在0-5℃，控制还原剂的加入速度以免反应过于激烈或局部反应过于激烈。约1-2小时加完，加毕，加热回流反应2-3小时，冷却至室温，于室温以浓盐酸调pH值为3，搅拌至无气泡产生为止。过滤，滤饼用溶剂洗涤。滤液及洗液通过电渗析脱盐，脱盐后反应液减压蒸至胶体，加入500mL 95％酒精，搅拌析出结晶，过滤，烘干得白色粉末状结晶38.08g，熔点200-203℃，[α]D20＝-8.3°(C＝8，H2O)收率为80.0％。
实施例2
步骤1 L-天门冬氨酸乙酯的制备
将133.1g L-天门冬氨酸(1.0mol)，1000ml无水乙醇加入2000ml三口瓶中，在5℃以下通入73g HCl。通入完毕后，缓慢升温至回流反应2小时，减压蒸出有机溶剂，得白色结晶L-天门冬氨酸乙酯盐酸盐180.0g，纯度98.6％，收率91.1％(以L-天门冬氨酸计)。
步骤2 L-天门冬氨酸乙酯还原制备L-高丝氨酸
取以上79.0g L-天门冬氨酸乙酯盐酸盐(0.4mol)，790g无水乙醇加入1500mL三颈瓶中混合均匀，并用三乙胺调至pH为5，然后缓慢加入31g(0.8mol)NaBH4，加料温度控制在0-5℃，控制还原剂的加入速度以免反应过于激烈或局部反应过于激烈。约1-2小时加完，加毕，加热回流反应2-3小时，冷却至室温，于室温以浓盐酸调pH值为3，搅拌至无气泡产生为止。过滤，滤饼用溶剂洗涤。滤液及洗液通过电渗析脱盐，脱盐后反应液减压蒸至胶体，加入500mL 95％酒精，搅拌析出结晶，过滤，烘干得白色粉末状结晶40.46g，熔点201-203℃，[α]D20＝-8.0°(C＝8，H2O)收率为85.0％。
实施例3
步骤1 L-天门冬氨酸甲酯的制备
将133.1g L-天门冬氨酸(1.0mol)，1000ml无水甲醇加入2000ml三口瓶中，在5℃以下通入73g HCl。通入完毕后，缓慢升温至回流反应2小时，减压蒸出有机溶剂，得白色结晶L-天门冬氨酸甲酯盐酸盐165.2g，纯度98.5％，收率90.0％(以L-天门冬氨酸计)。
步骤2 L-天门冬氨酸甲酯还原制备L-高丝氨酸
取以上73.5g L-天门冬氨酸甲酯盐酸盐(0.4mol)，750g无水甲醇加入1500mL三颈瓶中混合均匀，并用三乙胺调至pH为5，然后缓慢加入18.5g(0.48mol)LiAlH4，加料温度控制在0-5℃，控制还原剂的加入速度以免反应过于激烈或局部反应过于激烈。约1-2小时加完，加毕，加热回流反应2-3小时，冷却至室温，于室温以浓盐酸调pH值为3，搅拌至无气泡产生为止。过滤，滤饼用溶剂洗涤。滤液及洗液通过电渗析脱盐，脱盐后反应液减压蒸至胶体，加入500mL 95％酒精，搅拌析出结晶，过滤，烘干得白色粉末状结晶42.84g，熔点201-202℃，[α]D20＝-8.2°(C＝8，H2O)，收率为90.0％。
Claims (5)
1.一种制备L-高丝氨酸的工艺，该工艺包括一下步骤：
(a)、以L-天门冬氨酸为原料制备L-天门冬氨酸甲酯或乙酯，将L-天门冬氨酸甲酯或乙酯和有机溶剂按重量比1∶10-15的比例混合，控制温度0-5℃向混合液内加入还原剂金属复氢化合物，所述的金属复氢化合物选用LiALH4、NaBH4、KBH4和Ca(BH4)2，控制还原剂的加入速度以免反应过于激烈或局部反应过于激烈；
(b)、加毕后，加热回流，冷却至室温，于室温以浓盐酸调pH值为3～5，搅拌至无气泡产生为止；
(c)、过滤，滤饼用溶剂洗涤，滤液及洗液通过电渗析脱盐，脱盐后反应液减压蒸至胶体，加入溶剂，搅拌析出结晶，过滤，烘干即得L-高丝氨酸产品。
2.根据权利要求1所述的制备制备L-高丝氨酸的工艺，其特征在于：所述步骤(b)中加入还原剂约1-2小时加完，加毕，加热回流反应2-3小时，冷却至室温，于室温以浓盐酸调pH值为3～5，再搅拌无气泡产生。
3.根据权利要求1所述的制备L-高丝氨酸的工艺，其特征在于：还原过程中所用的溶剂为甲醇或乙醇。
4.根据权利要求1所述的制备L-高丝氨酸的工艺，其特征在于：L-天门冬氨酸甲酯或乙酯与金属复氢化合物的摩尔比为1∶1.1-5。
5.根据权利要求4所述的制备L-高丝氨酸的工艺，其特征在于：L-天门冬氨酸甲酯或乙酯与金属复氢化合物的摩尔比为1∶1.2-2。
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| kondareddiar ramalingam et al.synthesis of stereospecific deuterium-labeled homoserines and homoserine lactones.《J.Org.Chem》.1988,第53卷(第9期),1900-1903. * |
| 陶德良等.L-高丝氨的合成.《化工时刊》.2007,第21卷(第1期),33-34. * |
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