CN101939001A - 用于治疗卵巢癌的含有紫杉醇的组合 - Google Patents

用于治疗卵巢癌的含有紫杉醇的组合 Download PDF

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Abstract

本发明是关于具有下式(I)的内皮素受体拮抗剂与紫杉醇的组合，

Description

用于治疗卵巢癌的含有紫杉醇的组合
本发明是关于具有下式(I)的内皮素受体拮抗剂与紫杉醇的组合，
Figure BPA00001189665000011
其用于同时、分开或经一段时期治疗卵巢癌的治疗用途。
卵巢癌是女性最常见癌症之一。卵巢癌最常见的并发症是腹水形成。目前，尚不能满意地治疗卵巢癌或其并发症(例如腹水形成)。
PCT公开案WO 02/053557阐述包括式(I)化合物(国际非专利药品名称为马西替坦(macitentan))的内皮素受体拮抗剂及该等内皮素受体拮抗剂在治疗各种疾病(一般而言包括癌症)中的用途。
紫杉醇(在美国以商标
Figure BPA00001189665000012
出售的药剂的活性成份)是自太平洋紫杉(Pacific yew tree，Taxus brevifolia)的针叶及树皮提取的抗微管剂。目前，该化合物在欧盟及美国已批准尤其用于治疗晚期卵巢癌。
文献中已建议将内皮素受体A(ETAR)拮抗剂与紫杉醇的组合用于治疗卵巢癌。
举例而言，L.Rosano等人(Cancer Res.(2003)，63，2447-2453)教导选择性ETAR拮抗剂ABT-627(阿曲生坦(atrasentan))与紫杉醇组合产生加和的抗肿瘤、细胞凋亡及抗血管生成效应。
此外，L.Rosano等人(Mol.Cancer Ther.(2007)，6(7)，2003-2011)揭示ZD4054(特异性ETAR拮抗剂)在活体外及活体内在人类卵巢癌中抑制肿瘤生长且增强紫杉醇活性。
另一方面，L.Rosano等人(Mol.Cancer Ther.(2006)，5(4)，833-842)亦表明BQ 788(选择性内皮素受体B(ETBR)拮抗剂)与ETAR拮抗剂相反，在活体外不能有效抑制卵巢肿瘤细胞的细胞黏附。
本申请人现已发现，式(I)化合物(其是ETAR与ETBR二者的拮抗剂)与紫杉醇组合时在若干卵巢癌活体内模型中产生极高作用。此外，在这些活体内模型之一中，本申请人发现使用式(I)化合物与紫杉醇的组合可预防或治疗腹水形成。因此，式(I)化合物与紫杉醇组合可用于制备用于治疗卵巢癌及/或预防或治疗与卵巢癌有关的腹水形成的药剂，且适于治疗卵巢癌及/或预防或治疗与卵巢癌有关的腹水形成。
因此，本发明首先是关于一种产品，其含有下式(I)化合物
Figure BPA00001189665000021
或该化合物的医药上可接受的盐与紫杉醇或其医药上可接受的盐的组合，本发明亦是关于该产品用于同时、分开或经一段时期治疗卵巢癌的治疗用途。
以下段落提供本专利申请中所用各种术语的定义，且除非另有清晰陈述的定义提供更广或更窄的定义，否则，意欲在整个说明书及申请专利范围中统一应用。
术语“医药上可接受的盐”是指无毒的、无机酸或有机酸及/或碱加成盐。可参照″Salt se1ection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
在提及治疗用途时，“同时地”或“同时的”在本发明申请中意指所关注的治疗用途在于通过相同途径且同时给予两种或更多种活性成份。
在提及治疗用途时，“分开地”或“分开的”在本发明申请中意指所关注的治疗用途在于在大约相同时间通过至少两种不同途径给予两种或更多种活性成份。
就“经一段时期”的治疗给药而言，其在本发明申请中意指在不同时间给予两种或更多种活性成份，且尤其指给予一种活性成份的全部之后才开始给予另一种或其它活性成份的给药方法。以此方式，可给予一种活性成份并持续数月，之后再给予另一种或其它活性成份。在此情况下，不会出现同时给药。“经一段时期”的治疗给药亦涵盖所述成份不以相同的周期被给予的情形(例如其中一种成份是每天给予一次而另一种是每周给予一次)。
就“腹水形成的预防”或“预防腹水形成”而言，其在本发明申请中意指依照本发明实施适宜预防治疗后避免腹水形成或减少腹水形成，或者，消除或减少已形成的腹水。
就“腹水形成的治疗”或“治疗腹水形成”而言，其在本发明申请案中意指依照本发明适宜治疗之后消除或减少存于患者中的腹水。
在本发明较佳实施方案中，含有上述式(I)化合物或该化合物的医药上可接受的盐与紫杉醇或其医药上可接受的盐的组合的产品用于治疗用途，其用于同时、分开或经一段时期预防或治疗患有卵巢癌的患者的腹水形成。
根据本发明的一种变体，式(I)化合物或其医药上可接受的盐意欲通过静脉内或腹膜内途径给予。
根据本发明的另一种变体，式(I)化合物或其医药上可接受的盐意欲通过经口途径给予。
紫杉醇或其医药上可接受的盐较佳藉由静脉内或腹膜内途径给予。
尽管本发明产品的确切给药剂量必须由治疗医生来确定，但预计0.01-10mg(且较佳0.1-5mg，且更佳0.1-1mg)式(I)化合物/kg患者体重/天的剂量与0.1-10mg(且较佳1-3mg)紫杉醇/kg患者体重/天的剂量组合将适宜。
本发明亦是关于医药组合物，其含有作为活性成份的上文所定义的式(I)化合物或该化合物的医药上可接受的盐与紫杉醇或其医药上可接受的盐的组合以及至少一种无毒赋形剂。
较佳地，此医药组合物可为适于静脉内或腹膜内给予的液体形式。具体而言，该医药组合物可含有式(I)化合物或该化合物的医药上可接受的盐及紫杉醇或其医药上可接受的盐，该医药组合物为存于聚氧乙烯蓖麻油(例如
Figure BPA00001189665000041
EL)与乙醇的混合物中的溶液形式(该混合物于乙醇中含有例如40-60体积％的聚氧乙烯蓖麻油)。
或者，式(I)化合物可配成片剂(如WO 2007/031933中所阐述)，而紫杉醇可配成存于聚氧乙烯蓖麻油(例如
Figure BPA00001189665000042
EL)与乙醇的混合物中的溶液。
医药组合物的制备可以本领域技术人员所熟悉的方式(参见例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分“Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams & Wilkins出版])通过将所述化合物或其医药上可接受的盐、任选地与其它有治疗价值的物质组合，连同适宜的、无毒的、惰性的治疗兼容的固体或液体载剂材料及若需要常用医药佐剂一起制成盖仑制剂给予形式来实施。
本发明进一步是关于前文所定义的式(I)化合物或该化合物的医药上可接受的盐与紫杉醇或其医药上可接受的盐的组合在制造用于治疗卵巢癌的医药中的用途。其亦是关于前文所定义的式(I)化合物或该化合物的药剂上可接受的盐与紫杉醇或其医药上可接受的盐的组合在制造用于预防或治疗患有卵巢癌的患者的腹水形成的药剂中的用途。
本发明进一步是关于治疗患有卵巢癌的患者的方法，其通过向该患者给予如前文所定义的式(I)化合物或该化合物的医药上可接受的盐与紫杉醇或其医药上可接受的盐的组合来实现。其亦是关于预防或治疗患有卵巢癌的患者的腹水形成的方法，其通过向该患者给予如前文所定义的式(I)化合物或该化合物的医药上可接受的盐与紫杉醇或其医药上可接受的盐的组合来实现。
此外，针对本发明产品所示的偏好经适当变通后当然亦适用于本发明的医药组合物及应用。
本发明具体实施方案阐述于以下部分中，其用来更详细阐释本发明而并非以任何方式限制本发明范围。
本发明产品的药理性质
在小鼠中测定人类SKOV3ip1肿瘤生长抑制
实验方法：
载体溶液
取适量甲基纤维素于适量水中搅拌4小时，制备0.5％(以重量计)甲基纤维素水溶液。该溶液可提前至多3天制备。在实验当天，将0.05％(以体积计)吐温80(Tween 80)溶解于预先获得的甲基纤维素溶液中，获得载体溶液。
实验过程
用106个SKOV3ip1细胞腹腔注射43只小鼠。10天后，评价三只小鼠的肿瘤重量。给予以下药剂来治疗小鼠：式(I)化合物于载体溶液中形成的悬浮液(10只小鼠)、用磷酸盐缓冲盐水(PBS)以1∶6稀释的用于腹腔注射的紫杉醇(Mead Johnson，Princeton，NJ，USA)(10只小鼠)、式(I)化合物于载体溶液中形成的悬浮液及用PBS以1∶6稀释的用于腹腔注射的紫杉醇(10只小鼠)、或仅载体溶液(10只小鼠)，该载体溶液是按照如上所述方法制备的，给予剂量、频率及途径是如下：
Figure BPA00001189665000051
紫杉醇：5mg/kg(于200μL PB S中的125μg紫杉醇/小鼠)，每周一次，腹腔注射途径；
式(I)化合物：100mg/kg(以至高达25mg/mL的浓度存于载体溶液中的悬浮液)，每天一次，经口途径。
治疗一个月后，测定每只小鼠的肿瘤发生率及重量。同时，亦测定腹水发生率及体积。
结果：
关于肿瘤发生率及重量获得以下结果：
Figure BPA00001189665000061
S.D.＝标准偏差CF(I)＝式(I)化合物
关于腹水发生率及体积获得以下结果：
Figure BPA00001189665000062
S.D.＝标准偏差CF(I)＝式(I)化合物
可以看出，式(I)化合物与紫杉醇组合进行的治疗比仅用紫杉醇进行的治疗的效果被显著提高：
-9只小鼠中的4只经组合治疗后不再有肿瘤，而紫杉醇治疗组中的所有小鼠皆仍有肿瘤；
-在紫杉醇治疗组中的肿瘤比组合治疗组中的肿瘤平均大4倍；且
-经组合治疗的小鼠，即便9只中的5只仍有肿瘤，但均不再发生腹水，而仅经紫杉醇治疗的小鼠中9只中的4只发生腹水，且仅经式(I)化合物治疗的小鼠中10只中的7只发生腹水。
在小鼠中测定人类IGROV肿瘤生长抑制
实验方法：
载体溶液
载体溶液与关于“在小鼠中测定人类SKOV3ip1肿瘤生长抑制”所阐述的相同(参见上文)。
实验过程
用106个IGROV细胞腹腔注射至43只雌性裸鼠腹膜腔中。10天后，评价三只小鼠的肿瘤重量。给予以下药剂来治疗小鼠：式(I)化合物于载体溶液中形成的悬浮液(10只小鼠)、用磷酸盐缓冲盐水(PBS)以1∶6稀释的用于腹腔注射的紫杉醇(10只小鼠)、式(I)化合物于载体溶液中形成的悬浮液及用PBS以1∶6稀释的用于腹腔注射的紫杉醇(10只小鼠)、或仅载体溶液(10只小鼠)，该载体溶液是如上文所述，给予剂量、频率及途径是如下：
Figure BPA00001189665000071
紫杉醇：5mg/kg(于200μL PBS中的125μg紫杉醇/小鼠)，每周一次，腹腔注射途径；
Figure BPA00001189665000072
式(I)化合物：50mg/kg(以至高达25mg/mL的浓度存于载体溶液中的悬浮液)，每天一次，经口途径。
治疗4周后，测定每只小鼠的肿瘤发生率及重量。
结果：
获得关于肿瘤发生率及重量的以下结果：
Figure BPA00001189665000073
S.D.＝标准偏差CF(I)＝式(I)化合物
可以看出，使用式(I)化合物与紫杉醇的组合在小鼠中在人类IGROV肿瘤模型中实现最大肿瘤尺寸减小。
在小鼠中测定具有多重抗药性的人类卵巢HeyA8-MDR肿瘤生长抑制
实验方法：
载体溶液
载体溶液与关于“在小鼠中测定人类SKOV3ip1肿瘤生长抑制”所阐述的相同(参见上文)。
实验过程
将106个HeyA8-MDR细胞经腹腔注射至43只雌性裸鼠腹膜腔中。10天后，评价三只小鼠的肿瘤重量。小鼠组及小鼠组的治疗(剂量、频率及途径)与关于“在小鼠中人类IGROV肿瘤生长抑制分析”的实验方法中所阐述的相同(参见上文)。治疗4周后，测定每只小鼠的肿瘤发生率及重量。
结果：
关于肿瘤发生率及重量获得以下结果：
Figure BPA00001189665000081
S.D.＝标准偏差CF(I)＝式(I)化合物
可以看出，使用式(I)化合物与紫杉醇的组合在小鼠中在具有多重抗药性的人类卵巢HeyA8-MDR肿瘤模型中实现最大肿瘤尺寸减小。使用该组合，半数经治疗小鼠在治疗结束时无肿瘤。

Claims (12)

1.一种产品，其含有具有下式(I)的化合物
Figure FPA00001189664900011
或该化合物的医药上可接受的盐与紫杉醇或其医药上可接受的盐的组合。
2.根据权利要求1所述的产品，其用于同时、分开或经一段时期治疗卵巢癌的治疗用途。
3.根据权利要求1所述的产品，其用于同时、分开或经一段时期预防或治疗患有卵巢癌的患者的腹水形成的治疗用途。
4.根据权利要求2或3所述的产品，其中该具有式(I)的化合物或其医药上可接受的盐意欲通过静脉内或腹膜内途径被给予。
5.根据权利要求2或3所述的产品，其中所述式(I)化合物或其医药上可接受的盐意欲通过经口途径被给予。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的产品，其中紫杉醇或其医药上可接受的盐意欲通过静脉内或腹膜内途径被给予。
7.一种医药组合物，其含有作为活性成份的根据权利要求1所述的产品以及至少一种无毒赋形剂。
8.根据权利要求7所述所述的医药组合物，其为适于静脉内或腹膜内给予的液体形式。
9.根据权利要求8所述的医药组合物，其含有具有所述式(I)的化合物或该化合物的医药上可接受的盐及紫杉醇或其医药上可接受的盐，该医药组合物为存于聚氧乙烯蓖麻油与乙醇的混合物中的溶液。
10.根据权利要求9所述的医药组合物，其中所述聚氧乙烯蓖麻油与乙醇的混合物使得其于乙醇中含有40-60体积％的聚氧乙烯蓖麻油。
11.一种根据权利要求1所述的产品的用途，其是用于制造意欲治疗卵巢癌的药剂。
12.一种根据权利要求1所述的产品的用途，其是用于制造意欲预防或治疗患有卵巢癌的患者的腹水形成的药剂。
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