PT1750703E - Processo destinado à redução da toxicidade gastrintestinal devida à administração de tegafur - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSO DESTINADO À REDUÇÃO DA TOXICIDADE GASTRINTESTINAL DEVIDA À ADMINISTRAÇÃO DE TEGAFUR"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um processo destinado à administração de Tegafur [5-Fluoro-l-[(RS)-tetra-hidrofurano--2-il]pirimidina-2,4-(1H,3H)-diona] para reduzir a toxicidade gastrintestinal.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A Patente de invenção norte-americana N° . 5 155 113 indica que se pode utilizar um tipo de compostos piridínicos como um potenciador do efeito antitumoral do 5-fluorouracilo e dos derivados do mesmo 5-FU. 0 composto piridínico estabiliza a concentração do 5-FU no organismo vivo. Infelizmente, a presença prolongada do 5-FU em um organismo vivo é provável que cause inflamação nos tecidos da cavidade oral e gastrintestinais e que induza diarreia como ocorre geralmente com a perfusão endovenosa continua do 5-FU administrado isoladamente. A Patente de invenção norte-americana N° . 5 116 600 relata que o ácido oxónico utilizado em associação com o 5-FU ou um derivado do 5-FU pode inibir a ocorrência de inflamação causada pelo 5-FU ou por um derivado do mesmo 5-FU. Contudo, o ácido oxónico reduz o efeito antitumoral do 5-FU ou dos derivados do 5-FU. Portanto, o ácido oxónico não origina resultados satisfatórios em termos de potenciação do efeito antitumoral e atenuação dos efeitos adversos. 2 A Patente de invenção norte-americana N° . 5 525 603 descreve composições, processos e kits para potenciar o efeito antitumoral do 5-fluorouracilo (adiante designado por "5-FU") utilizando o ácido oxónico ou um seu sal e um composto como o 2,4-di-hidroxi-5-cloropiridina ou o 2,4-di--hidroxi-5-cianopiridina. Embora esta associação reduza a inflamação causada pela administração do 5-FU, podem ocorrer ainda diarreia, vómitos e desidratação.

Como apresentado nas patentes analisadas antes, o 5-FU e seus derivados têm-se utilizado muitas vezes para tratar cancros gastrintestinais (GI), o cancro da mama, o cancro da cabeça e do pescoço, etc.. No entanto, quando administrado como agente único, o grau de resposta à terapia com o 5-FU é insatisfatório. Para melhorar a eficácia e a tolerabilidade da terapia com o 5-FU realizou-se uma série de estudos, incluindo ensaios de regimes de dosagem modificadores. Lokich et al. , J. Clin. Oncl. , 7, 425-432 (1989) relataram a sua tentativa para melhorar a eficácia clinica do 5-FU (ou seja, aumentar a sua actividade antitumoral reduzindo ao mesmo tempo os seus efeitos adversos). Eles relataram que a taxa de resposta ao 5-FU foi superior e a incidência de mielossupressão foi inferior quando administraram o fármaco por perfusão venosa continua [(CVI) continuous venous infusion] mediante perfusão convencional em bolus. A utilidade do regime de administração por CVI para a terapia com 5-FU observou-se também em outros ensaios clínicos de

Fase II [Quebbeman, E. et al., J. Surg. Oncol., 30,60-65 (1985); Hansen, R. et al., J. Surg. Oncol., 40, 177-181 (1989) ; Caballero, G. A. et al., Câncer Treat. Rep., 69, 13- -15 (1985); Barbounis, V. P. et ai., Anticancer Res., 9, 33--39 (1989); Moynihan, T. et ai., Am. J. Clin. Oncol., I 1, 461-464 (1988); Huan, S. et ai., Câncer, 63, 419-422 (1989); Hansen, R. et al. Am. J. Med. Sei., 295, 91-93 (1988); 3

Hansen, R. et al. , Urology, 37, 358-361 (1991)]. No Japão, Yamao et al. relataram a utilidade da CVI com 5-FU [Yamao, T. et ai. Jpn. J. Clin. Oncol., 25, 46-50 (1995)].

Esses resultados sugerem que a manutenção de níveis séricos elevados de 5-FU por períodos prolongados de tempo após a administração é um factor major determinante da eficácia clínica da terapia com o 5-FU. No entanto, regimes de dosagem do 5-FU que permitam elevados níveis sanguíneos constantes do 5-FU (por exemplo, a CVI) estão associados a alguns problemas. Um problema consiste nas variações circadianas nos níveis sanguíneos do 5-FU [Petit, E. et ai., Câncer Res., 48,1676-1679 (1988); Harris, BE et al., Câncer Res., 50, 197-201 (1990); Metzger, G. et ai., Clin. Pharmacol. Ther., 56, 190-201 (1994)]. Tem sido relatado que esse problema está relacionado com a di-hidropirimidina desidrogenase (adiante designada "DPD") e que essa enzima constitui a causa fundamental da sensibilidade dos tumores ao 5-FU [Fleming, R.A. et al. , Câncer Res. , 52, 2899-2902 (1992) ; Fleming, R.A. et al . , Eur . J , . Câncer , 29A , 740-744 (1993) ; Etienne, M.C. et al. , J. Clin. Oncol., 12, 2248-2253 (1994); Beck, A et al . , Eur. J. Câncer, 30A, 1517-1522 (1994); Peters, G.J. et al. , Eur. J. Câncer, 30A, 1408-1411 (1994) ; Lu, Z . , et al. , Câncer Res . , 53, 5433-5438 (1993);

Etienne, M.C. et al., J. Clin. Oncol., 13, 1663-1670 (1995)]. O segundo problema é a ocorrência de toxicidade gastrintestinal (diarreia, náuseas, vómitos, estomatite, etc.) induzida pelos constantes elevados níveis sanguíneos do 5-FU. Têm-se feito tentativas para prevenir ou reduzir os efeitos adversos de 5-FU. Em 1979, Schwartz et al., Câncer Res., 39, 3095-3101 (1979), relataram que o alopurinol

(fármaco utilizado para tratar a hiperuricémia) altera o 5-FU 4 e ao fazê-lo suprime as suas acções tóxicas. Desde então, ensaios clínicos têm avaliado a possibilidade de aumentar a actividade antitumoral do 5-FU e de reduzir a sua toxicidade mediante a associação do 5-FU com moduladores tais como alopurinol [Fox, R.M. et al., Câncer Treat. Rev., 6, 143-147 (1979); Kroener, J.F. et al., Câncer Treat. Rep., 66, 1133--1137 (1982); Howell, S. B. et ai., Câncer, 48, 1281-1289 (1981); Woolley, P.V. et al., J. Clin. Oncol., 3,103-109 (1985); Ahmann, F.R. et ai., Oncology, 43, 83-85 (1986)]. Contundo, a associação do 5-FU com o alopurinol nesses ensaios clínicos não fez surgir nem a supressão da toxicidade relacionada com o 5-FU nem um aumento da taxa de resposta (ou seja, da actividade antitumoral). Estudaram-se também sob o ponto de vista clinico os efeitos de um gargarejo com alopurinol para prevenir estomatite induzida pelo 5-FU, mas nunca se obtiveram provas suficientes de um tal efeito [Clark, P.I. et ai., Eur. J. Surg. Oncol., 11, 267-268 (1985); Vliet, W. et ai., Clin. Pharm., 8, 655-658 (1989); Loprinzi, C.L. et ai., Câncer, 65, 1879-1882 (1990)]. Há dois factores principais que se consideram importantes na abordagem do objectivo de tornar o 5-FU mais eficaz e tolerável: 1) a inibição da actividade da DPD de forma que possam manter-se elevados níveis do 5-FU in vivo durante longos períodos de tempo, e 2) o controlo do metabolismo do 5-FU no tecido normal a fim de minimizar os efeitos adversos.

Para atingir esses objectivos, considerou-se essencial escolher efectores que são retidos pelo sangue e utilizar pelo menos dois moduladores eficazes de cada vez. Se se administrassem o efector e os dois moduladores separadamente, seria difícil atingir esses objectivos, podendo a toxicidade do 5-FU aumentar em vez de reduzir. Portanto, o efector e os 5 dois moduladores devem administrar-se ao mesmo tempo, de modo a garantir a segurança da associação dos três fármacos. 0 Tegafur (FT), um pró-fármaco do 5-FU, é retido no sangue durante longos períodos quando administrado por via oral e in vivo converte-se gradualmente no 5-FU na presença do P-450 hepático. Devido a isso, esperava-se obter por administração oral de tegafur concentrações do 5-FU no sangue mais elevadas, próximas das atingidas por CVI, do que as obtidas por administração oral ou intravenosa do próprio 5-FU. Na prática, porém, os níveis de 5-FU no sangue após uma dose oral de tegafur foram inferiores ao esperado, devido à biodegradação pela DPD. Associando tegafur com um potente inibidor da DPD conseguem-se, para níveis de doses relativamente baixos de tegafur, níveis elevados do 5-FU no sangue durante longos períodos resultando uma actividade antitumoral melhorada.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um processo para potenciar o efeito antitumoral do tegafur reduzindo ao mesmo tempo a toxicidade gastrintestinal em um paciente com necessidade de um tal tratamento, que consiste em administrar simultaneamente a esse paciente uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de tegafur, um inibidor da di-hi-dropirimidina desidrogenase em uma quantidade eficaz para potenciar o efeito antitumoral e ácido oxónico ou um dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico em uma quantidade capaz de suprimir a toxicidade gastrintestinal, em condições de jejum. De preferência, a composição administra--se duas vezes por dia, em jejum sendo o inibidor da di-hi-dropirimidina desidrogenase a 2,4-di-hidroxi-5-cloropiridina. As duas administrações da composição são preferencialmente 6 separadas por 6 a 12 horas e as condições de jejum ocorrem pelo menos uma hora antes de uma refeição. A 2,4-di-hidroxi--5-cloropiridina e o ácido oxónico ou um dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem utilizar--se em uma proporção molar de 0,4:1, utilizando-se, de preferência, o tegafur, a 2,4-di-hidroxi-5-cloropiridina e o ácido oxónico ou um dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em uma proporção molar (tegafur):(2,4-di--hidroxi-5-cloropiridina):(ácido oxónico ou um dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico)=1:0,4:1 sendo o sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico o oxonato de potássio.

De acordo com a presente invenção, administra-se preferencialmente o tegafur em uma dose entre 20 mg/m2 e 45 mg/m2 duas vezes por dia. Juntamente com o tegafur podem administrar-se agentes quimioterapêuticos adicionais. Tais agentes quimioterapêuticos incluem cisplatina, 1,3-bis(2-clo-roetil)-1-nitrosoureia, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, etoposido, metotrexato, mitomicina, gemcitabina, carboplatina, gefitinib, pemetrexed, Avastin, Cetuximab e paclitaxel. Tais agentes quimioterapêuticos, quando utilizados, administram-se dependendo do estado de evolução do cancro, do tratamento prévio do cancro, da actividade anticancro de um fármaco contra um tipo especifico de cancro, da expressão génica dos pacientes, da idade, do sexo, da gravidade dos sintomas e dos efeitos colaterais do paciente, etc.. Por exemplo, o agente quimioterapêutico cisplatina administra-se de preferência por via intravenosa em uma dose entre 50 e 80 mg/m2 por dia. A presente invenção pode também utilizar-se para tratar o cancro em um mamífero em que o referido cancro é susceptível à terapia com o 5-fluorouracilo, consistindo o 7 processo em administrar simultaneamente ao mamífero uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de tegafur, 2,4-di-hidroxi-5-cloropiridina em uma quantidade capaz de potenciar o efeito antitumoral do tegafur, e de ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em uma quantidade capaz de suprimir a toxicidade gastrintestinal, em condições de jejum. De preferência, administra-se a composição duas vezes por dia, em condições de jejum e mais preferencialmente separam-se entre 6 a 12 horas, donde as condições de jejum ocorrem pelo menos uma hora antes de uma refeição. A proporção molar entre (tegafur):(2,4-di-hidroxi-5-cloropiridina):(ácido oxónico) é de preferência 1:0,4:1, administrando-se o tegafur preferencialmente em uma dose entre 20 mg/m2 e 45 mg/m2 duas vezes por dia. A presente invenção refere-se também a um processo para inibir a inflamação e a toxicidade gastrintestinal causadas pela administração do tegafur, que consiste em administrar ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em uma quantidade capaz de suprimir a toxicidade gastrintestinal, em simultâneo com o tegafur mencionado a um paciente com necessidade de um tal tratamento, em que se administram os mencionados tegafur e ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em condições de jejum. De preferência as administrações da composição são duas vezes por dia administrando-se um inibidor da di-hidro-pirimidina desidrogenase simultaneamente em uma quantidade capaz de potenciar o efeito antitumoral do tegafur. A presente invenção refere-se também a um processo para diminuir a degradação do ácido oxónico no tracto gastrintestinal de um paciente em tratamento com tegafur, que consiste na administração de ácido oxónico simultaneamente 8 com o mencionado tegafur ao referido paciente em jejum, de preferência duas vezes por dia. 0 jejum pode ser de pelo menos uma hora antes ou após uma refeição. Simultaneamente pode administrar-se um inibidor da di-hidropirimidina desidrogenase em uma quantidade capaz de potenciar o efeito antitumoral do tegafur. 0 inibidor da di-hidropirimidina desidrogenase é de preferência a 2,4-di-hidroxi-5-cloropiri-dina. A presente invenção refere-se também a um kit para utilização no tratamento de cancro em um mamífero, que compreende tegafur, 2,4-di-hidroxi-5-cloropiridina, ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em doses adequadas para uma administração de preferência duas vezes por dia e um agente anti-tumoral adicional. Os agentes anti-tumorais adicionais escolhem-se no grupo constituído por cisplatina, 1,3-bis(2-cloroetil)-1-ni-trosoureia, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, etoposido, metotrexato, mitomicina, gemcitabina, carboplatina, gefitinib, pemetrexed, Avastin, Cetuximab e paclitaxel. A presente invenção relata também um kit para utilização no tratamento do cancro em um mamífero, que compreende tegafur, 2, 4-di-hidroxi-5-cloropiridina, ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em doses adequadas para a administração de preferência duas vezes por dia, e facultativamente um agente antitumoral adicional escolhido no grupo constituído por cisplatina, 1,3-bis(2-clo-roetil)-1-nitrosureia, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, etoposido, metotrexato, mitomicina, gemcitabina, carboplatina, gefitinib, pemetrexed, Avastin, Cetuximab e paclitaxel, incluindo ainda o kit instruções em um formato como por exemplo uma imagem impressa no próprio 9 kit, um rótulo colado no mesmo kit, uma bula inserida na embalagem do kit ou algo semelhante que lembre ao paciente que os mencionados tegafur, 2,4-di-hidroxi-5-cloropiridina, e ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico devem administrar-se em jejum.

Da mesma forma, a presente invenção apresenta também uma composição farmacêutica para utilizar na potencialização do efeito antitumoral do tegafur ao mesmo tempo que reduz a toxicidade gastrintestinal em um paciente com necessidade de um tal tratamento, que compreende (A) uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de tegafur, (B) um inibidor da di-hidropirimidina desidrogenase em uma quantidade capaz de potenciar o efeito antitumoral e (C) ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em uma quantidade capaz de suprimir a toxicidade gastrintestinal, e facultativamente um agente antitumoral adicional escolhido no grupo constituído por cisplatina, 1,3-bis(2-cloroetil)-1-ni-trosoureia, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, etoposido, metotrexato, mitomicina, gemcitabina, carboplatina, gefitinib, pemetrexed, Avastin, Cetuximab e paclitaxel, acondicionando-se a composição farmacêutica em uma embalagem que inclui instruções em um formato como por exemplo uma imagem impressa no próprio kit, um rótulo colado no mesmo kit ou uma bula inserida na embalagem do kit ou algo semelhante que lembre ao paciente que a composição farmacêutica deve administrar-se em jejum. 0 momento da administração e outros detalhes são os descritos antes bem como os que descreveremos seguidamente.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um processo para potenciar o efeito antitumoral de uma composição antitumoral 10 que contém uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de tegafur ao mesmo tempo que suprime os efeitos colaterais gastrintestinais da composição antitumoral mediante a administração da composição antitumoral em jejum, a fim de evitar quaisquer efeitos indesejáveis dos alimentos sobre a biodisponibilidade dos componentes activos.

Em uma forma de realização preferida da presente invenção, administra-se S-l, um agente anticancro oral derivado de fluoreto de pirimidina contendo Tegafur [5-Fluo-ro-1-[(RS)-tetra-hidrofurano-2-il]pirimidina-2,4-(1H, 3H)-dio-na] (FT) em associação com 2 classes de moduladores: 5-clo-ro-2,4-di-hidroxipiridina (CDHP) e oxonato de potássio (Oxo), normalmente duas vezes por dia, em jejum para reduzir a toxicidade gastrintestinal mantendo ao mesmo tempo a eficácia antitumoral. S-l (como descrito na Patente de invenção norte--americana N° 5 525 603) foi desenvolvido para aumentar a vantagem clinica do 5-FU e melhorar as suas desvantagens (ou seja, a toxicidade gastrintestinal), e foi ensaiado administrando-se após a refeição na América do Norte e na Europa da mesma forma que no Japão onde S-l já foi aprovado, mas infelizmente ainda produz grave diarreia que pode resultar em desidratação se administrado em condições sem jejum duas vezes por dia. O objectivo de associar três fármacos (FT, CDHP, e Oxo) na formulação de S-l foi conseguir elevada eficácia clinica mediante redução da toxicidade gastrintestinal e melhoria da tolerabilidade. Seguidamente descrevem-se as contribuições de cada um dos três componentes do S-l: - 0 FT é um pró-fármaco do 5-FU, com excelente biodisponibilidade oral. In vivo converte-se gradualmente em 5-FU. 11 - A CDHP inibe o catabolismo do 5-FU por inibição enzimática reversível da di-hidropirimidina desidrogenase (DPD). A CDHP é 180 vezes mais potente do que o uracilo. A CDHP ajuda a manter concentrações sanguíneas e tumorais eficazes do 5-FU durante um período dilatado atingindo portanto potencialmente um efeito terapêutico semelhante ao da perfusão prolongada do 5-FU. - O Oxo bloqueia a fosforilação do 5-FU através da orotato fosforibosiltransferase (OPRT) no tracto gastrintestinal. 0 Oxo apresenta uma acção redutora da toxicidade sobre os distúrbios gastrintestinais provocados pelo 5-FU através da sua distribuição nos tecidos gastrintestinais em concentrações elevadas após administração oral. O Oxo é um ácido lábil e portanto a sua biodisponibilidade é afectada pela ingestão de alimentos. O Tegafur (FT) é convertido em 5-FU que em si não é citotóxico. 0 5-FU tem de ser metabolizado na célula para exercer os seus efeitos antitumorais via FdUMP (2'-desoxi-5--fluorouridina-5'-monofosfato) para bloquear a TS (timilato sintase). Noventa por cento do 5-FU administrado é rapidamente catabolizado principalmente no fígado em metabolitos inactivos pela enzima DPD. Dados pré-clínicos indicam que a citotoxicidade do 5-FU pode aumentar significativamente bloqueando a DPD mediante a utilização da CDHP. Dados clínicos indicam também que as concentrações plasmáticas do 5-FU do S-l são comparáveis às concentrações plasmáticas do 5-FU obtidas por perfusão contínua do 5-FU [Yamada Y. et al. , Br. J. Câncer, 01 Setembro 2003; 89 (5):816-20] devido à actividade da CDHP. A actividade da DPD pode ser importante na administração correcta de agentes quimioterapêuticos no tratamento do cancro. Baseado em dados de revisão de um estudo populacional [Fukushima M., et al., Int. J. Mol. Med, 2003; 12:839-844] provenientes de 2 592 12 tumores clinicamente removidos (1112: cólon, 724: gástricos, 520: da mama e 236: NSCLC), classificaram-se 61% dos pacientes com cancro gástrico, e 40% dos pacientes com cancro colorrectal como tendo tumores que expressaram actividade relativamente elevada da DPD. Formulou-se a hipótese que o 5--FU convencional ou um seu derivado seria menos eficaz em pacientes com elevada actividade de DPD do que em pacientes com reduzida actividade de DPD porque o 5-FU seria rapidamente metabolizado pela elevada actividade da DPD. O S--1 é expectável ser eficaz no tratamento de pacientes com cancro gástrico não só em pacientes com reduzida actividade de DPD, mas também com elevada actividade de DPD também devido às propriedades da CDHP (um componente do S-l) de ser um inibidor da DPD.

Sem um inibidor da DPD, 90% do 5-FU administrado são rapidamente catabolizados pela DPD principalmente no fígado e excretados pela urina como F-h-Ala (FBAL). O metabolito FBAL tem sido apontado como a causa da neurotoxicidade e da cardiotoxicidade associada à administração do 5-FU. Um importante achado dos estudos sobre o inibidor da DPD é a baixa incidência da síndrome mão pé (HFS) [Milano, et al., Eur. J. Câncer., 36, 37-42 (2000)].

Assim, a presente invenção refere-se a um processo para tratar um cancro susceptível à terapia com 5-fluorouracilo em um mamífero, que compreende a administração simultânea ao mamífero de uma composição que consiste em uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de tegafur, uma quantidade eficaz de um inibidor da DPD potenciadora do efeito antitumoral e uma quantidade eficaz supressora dos efeitos secundários de ácido oxónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que se administra a mencionada composição em jejum, normalmente duas 13 vezes por dia. A expressão "condições de jejum" quando utilizada no presente documento significa pelo menos uma hora antes ou após uma refeição.

Por outras palavras, a presente invenção proporciona especialmente, a fim de tratar um cancro susceptivel à terapia com tegafur em um paciente com necessidade de um tal tratamento, um processo que compreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de tegafur, de um inibidor da DPD, e de ácido oxónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, uma melhoria que consiste na administração da composição em condições de jejum, normalmente duas vezes por dia. 0 tegafur para utilização na presente invenção é um composto conhecido e pode preparar-se por processos convencionais conforme descritos, por exemplo, na Patente de invenção norte-americana N° 5 525 603 e Publicação da Patente de Invenção Japonesa Examinada N.° 10510/1974.

Os inibidores da DPP são conhecidos e podem preparar-se facilmente por processos convencionais. Os inibidores da DPD preferidos incluem a 2,4-di-hidroxi-5-cloropiridina, e a 2,4--di-hidroxi-5-cianopiridina. O ácido oxónico per se é um composto conhecido. Os seus sais úteis aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem sais de adição de ácidos e sais de compostos básicos. Exemplos de ácidos úteis capazes de formar os sais de adição de ácidos são o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido bromídrico e ácidos inorgânicos similares, o ácido oxálico, o ácido succínico, o ácido maleico, o ácido fumárico, o ácido málico, o ácido tartárico, o ácido cítrico, 14 o ácido malónico, o ácido metanossulfónico, o ácido benzóico e ácidos orgânicos similares. Exemplos de compostos básicos úteis capazes de formarem os sais de compostos básicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o hidróxido de cálcio, o carbonato de sódio, o hidrogenocarbonato de potássio, etc.. Substâncias capazes de produzirem ácido oxónico no organismo vivo, tais como os derivados de ésteres do ácido oxónico, são substâncias convencionais como o ácido oxónico.

Observou-se que a co-administração de alimentos com o S--1 afectou a farmacocinética de alguns dos componentes do S-l (por exemplo a taxa, mas não o grau de absorção do tegafur e da CDHP foram influenciados). Uma vez que a toxicidade do S-l está relacionada com a área sob a curva (AUC, um cálculo da quantidade total do fármaco que permanece em circulação) do 5-FU [Van Groeningen C.J., Peters G.J., Schornagel J.H., Gall H., Noordhuis P., De Vries M., Turner S.L., Swart M.S., Pinedo H.M., Hanauske A.R. e Giaccone G. Phase I clinicai and pharmacokinetic study of oral S-l in patients with advanced solid tumors. J. Clin. Oncol., 18:2772-2779, 2000], e uma vez que a biodisponibilidade do 5-FU está dentro dos intervalos de confiança da FDA, não é provável que a segurança do S-l seja afectada pelos alimentos. Os alimentos não afectam a AUC da CDHP. Da mesma forma a acumulação de uracilo, uma ocorrência indirecta da inibição da DPD foi apenas insignificantemente afectada. Contudo, o ácido oxónico adicionado para inibir a fosforilação do 5-FU até ao seu metabolito activo FUMP (5-fluorouridina-5'-monofosfato) especificamente na mucosa intestinal mostrou uma maior degradação pela co-administração de alimentos com o S-l. Isso indica que ele pode acumular-se em menor grau na mucosa do intestino, diminuindo o seu efeito protector. 15 15 Smith D., Magnum

Estudos anteriores com formulações orais de fluoropirimidina relataram um aumento no periodo de tempo relativo à absorção quando se administraram alimentos. Processos não-compartimentais focalizados em Cmax, Tmax e AUC-inf utilizaram-se nesses estudos [Shepard D.R., Mani S., Kastrissios H., Learned-Coughlin S., Smith D., Magnum P.E.S.M., Janisch L., Fleming G.F., Schilsky R.L. and Ratain M.J. Estimation of the effect of food on the disposition of oral 5-fluorouracil in combination with eniluracil. Câncer Chemother. Pharmacol., 49:398-402, 2002; Reigner B., Verweij J., Dirix L., Cassidy J., Twelves C., Allman D., Weidekamm E., Roos B., Banken L., Utoh M. e Osterwalder B. Effect of food on the pharmacokinetics of capecitabine and its metabolites following oral administration in câncer patients. Clin. Câncer Res., 4:941-948, 1998] e em um estudo [Godefridus J. Peters, Paul Noordhuis, Cornelis J. van Groeningen, Giuseppe Giaccone, Ulbe Holwerda, Daphne Voorn, Ad Schrijvers, Jan H. Schornagel, Jos H. Beijnen, Pierre Fumoleau, and Jan H.M. Schellens The Effect of food on the pharmacokinetics of S-l after single oral administration on patients with solid tumors. Clinicai Câncer Research 10:4072--4076, 2004 publicado em 15 de Junho de 2004]. Relativamente à capecitabina [Reigner B., Verweij J., Dirix L., Cassidy J., Twelves C., Allman D., Weidekamm E., Roos B., Banken L., Utoh M. e Osterwalder B. Effect of food on the pharmacokinetics of capecitabine and its metabolites following oral administration in câncer pacientes. Clin. Câncer Res, 4:941--948, 1998] o próprio pró-fármaco e o seu principal metabolito, mostraram uma clara diferença entre os pacientes alimentados e os em jejum, mas o 5-FU foi afectado apenas insignificantemente. Em uma formulação de Eniluracilo (EU)-5--FU, os alimentos reduziram a absorção do 5-FU possivelmente porque se administrou o próprio 5-FU [Shepard D.R., Mani S., Kastrissios H., Learned-Coughlin S., 16 P.E.S.M., Janisch L., Fleming G.F., Schilsky R.L. e Ratain M.J. Estimation of the effect of food on the disposition of oral 5-fluorouracil in combination com eniluracil. Câncer Chemother. Pharmacol., 49:398-402, 2002]. A inactivação irreversível da DPD por auto-destruição impede qualquer degradação do 5-FU. Sem o EU o factor Km relativamente à eliminação do 5-FU equipara-se ao Km do 5-FU tendo em vista a DPD [Collins J.M., Dedrick R.L., King F.G., Speyer J.L. and Myers C.E. Non-linear pharmacokinetic models for 5-fluoro-uracil in man. Clin. Pharmacol. Therap, 28:235-246, 1980], mas com o EU não foi possível calcular esse km, e daí em diante a eliminação não mais seguiu a cinética de Michaelis--Menten, deixando de existir um componente linear. Com o S-l, que contém um inibidor reversível da DPD, a eliminação do 5--FU ainda é bifásica, o que significa que a degradação ainda contribui para a eliminação do 5-FU, independente do estado dos alimentos. A biodisponibilidade dos outros constituintes do S-l não foi previamente descrita. Desde que a CDHP não seja metabolizada, a sua eliminação será por excreção urinária [Peters G.J., Noordhuis P., Van Kuilenburg A.B.P., Schornagel J. H., Gall H., Turner S.L., Swart M.S., Voorn D., Van Gennip A.H., Wanders J., Holwerda U., Smid K., Giaccone G., Fumoleau P. and Van Groeningen C.J. Pharmacokinetics of S-l, uma formulação oral de tegafur, oxonic acid and 5-chloro-2,4-di--hydroxypyridine (molar ratio 1:0,4:1) in patients with solid tumors. Câncer Chemother. Pharmacol., 38:1-12, 2003; Hirata K. , Horikoshi N., Okazaki M., Denno R., Sasaki K., Nakano Y., Ishizuka H., Yamada Y., Uno S., Taguchi T., and Shirasaka T. Pharmacokinetic study of S-l, a novel oral fluorouracil anti--tumor drug. Clin. Câncer Res. 5:2000-2005, 1999]. Nos modelos experimentais de insuficiência renal a eliminação ("clearance") plasmática da CDHP foi retardada [Ikeda M., 17

Furukawa H., Imamura H., Shimizu J., Ishida H., Masutani S., Tatsuta M., Kawasaki T. e Satomi T. Pharmacokinetic study of S-l, a novel oral fluorouracil antitumor agent in animal model and in patients with impaired renal function. Câncer Chemother. Pharmacol. 50:25-32, 2002], de acordo com o grau de comprometimento renal. Também em pacientes com disfunção renal a clearance da CDHP foi prolongada, levando a uma ti/2 retardada e maior AUC do 5-FU [Ikeda M., Furukawa H., Imamura H., Shimizu J., Ishida H., Masutani S., Tatsuta M., Kawasaki T. and Satomi T. Pharmacokinet ic study of S-l, a novel oral fluorouracil antitumor agent in animal model and in patients with impaired renal function. Câncer Chemother. Pharmacol. 50:25-32, 2002], possivelmente devido à inibição da DPD retida após uma exposição prolongada.

Em ensaios europeus e norte-americanos a diarreia foi a toxicidade limitante da dose em contraste com os do Japão, onde a formulação está registada e destinada a utilização clinica com uma eficácia similar à das outras formulações orais. Ensaios clínicos actuais na América do Norte e na Europa concentram-se na diminuição da diarreia utilizando um outro programa (schedule) como um programa de duas semanas visto que a diarreia normalmente ocorre no último período da administração. Os efeitos secundários gastrintestinais do S-l são menos comuns em pacientes japoneses [Hirata K., Horikoshi N., Okazaki M. , Denno R., Sasaki K., Nakano Y., Ishizuka H., Yamada Y., Uno S., Taguchi T., and Shirasaka T. Pharmacokinetic study of S-l, a novel oral fluorouracil anti-tumor drug. Clin. Câncer Res. 5:2000-2005, 1999; Ohtsu A., Baba H. and Sakata Y. Phase II study of S-l, a novel oral fluoropyrimidine derivative, in patients with metastatic colorectal carcinoma. S-l cooperative Colorectal Carcinoma Study Group. Br. J. Câncer, 83:141-145, 2000] em comparação com os europeus [Van den Brande J., Schoffski P., Schellens J.H., Roth A.D., Duffaud F., Weigang--Kohler K., Reinke F., Wanders J., De Boer R.F., Vermorken J.B. and Fumoleau P. EORTC Early Clinicai Studies Group early phase II trial of S-l in patients with advanced or metastatic colorectal 18 câncer. Br. J. Câncer, 88:648-53, 2003; Van Groeningen C.J., Peters G.J., Schornagel J.H., Gall H., Noordhuis P., De Vries M., Turner S.L., Swart M.S., Pinedo H.M., Hanauske A.R. and Giaccone G. Phase I clinicai and pharmacokinetic study of oral S-l in patients with advanced solid tumors. J. Clin. Oncol., 18:2772--2779, 2000] . Isso pode ser devido a possíveis diferenças étnicas e culturais (por exemplo, tipos de alimentos consumidos, diferente expressão de enzimas de degradação, diferente absorção GI, etc..) Portanto, a presente invenção pretende diminuir os efeitos secundários gastrintestinais do S-l, e é especialmente útil para pacientes que sofrem de efeitos secundários gastrintestinais do S--1 como a diarreia, sendo de um modo especial benéfica para pacientes caucasianos.

Os alimentos provocaram um considerável efeito sobre a biodisponibilidade do ácido oxónico, levando a um rápido aumento da concentração de ácido cianúrico. Isso pode diminuir a protecção prevista do ácido oxónico contra os efeitos secundários gastrintestinais do 5-FU, uma vez que o ácido oxónico se acumula especificamente nas células normais do intestino [Shirasaka T., Shimamoto Y. e Fukushima M. Inhibition by oxonic acid of gastrointestinal toxicity de 5--fluorouracil without loss of its antitumor activity in rats. Câncer Res., 53:4004-4009, 1993] para evitar o metabolismo do 5-FU em metabolitos tóxicos. Se administrado simultaneamente com uma refeição relativamente pesada, a protecção pode ser limitada. 0 processo potenciador do efeito antitumoral da presente invenção pode realizar-se desenvolvendo uma formulação de tegafur, um inibidor da DPD e ácido oxónico ou um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em uma preparação individual (isto é, uma composição antitumoral) e administrando essa composição, ou administrando os compostos separados simultaneamente. A preparação em associação ou os 19 compostos separados administram-se, geralmente duas vezes por dia, em jejum, pelo menos uma hora e de preferência 1 a 2 horas antes de uma refeição. A composição farmacêutica pode acondicionar-se em uma embalagem que inclui instruções em um formato como por exemplo uma imagem impressa na própria embalagem, um rótulo colado na mesma embalagem, uma bula inserida na embalagem ou algo semelhante que indique o momento da administração (isto é, a composição farmacêutica deve administrar-se em jejum) e eventualmente outras informações relativas ao regime descrito antes.

Na presente invenção os agentes antitumorais adicionais escolhidos no grupo constituído por cisplatina, docetaxel, paclitaxel, 1,3-bis ( 2-cloroetil)-1-nitrosureia, doxorrubici-na, epirrubicina, etoposido, metotrexato, mitomicina, gemcitabina, carboplatina, gefitinib, pemetrexed, Avastin e Cetuximab, podem administrar-se juntamente com o tegafur. No Japão para cancro gástrico avançado o S-l foi estudado em associação com a cisplatina. 0 objectivo do estudo foi identificar a MTD [Maximum Tolerated Dose (Dose máxima tolerada)] da cisplatina quando administrada em associação com uma dose fixa do S-l. A dose do S-l ef ect ivamente administrada foi semelhante à dos ensaios finais da Fase II (média 36,0 mg/m2, limites 31,8 a 39,6 mg/m2) e administrou--se duas vezes por dia durante 21 dias com um período de restabelecimento (recovery) de 14 dias. A cisplatina foi perfundida no 8o Dia de um ciclo em doses de 60 mg/m2, ou 70 mg/m2. 0 ciclo repetiu-se a cada 35 dias. Na dose de 70 mg/m2, 1 paciente desenvolveu neutropenia de Grau 4 e um outro paciente anorexia de Grau 4 (dentre 6 pacientes). A dose recomendada para a fracção da fase II determinou-se ser a primeira dose de 60 mg/m2. Em 19 de 25 pacientes 20 observaram-se respostas objectivas, rendimento avaliado como uma taxa de respostas de 76%. A Fracção PK (farmacocinética) do ensaio indica que não existe interacção entre a cisplatina e o S-l.

Apesar de tais agentes antitumorais poderem administrar--se ao paciente a ser tratado com tegafur, um inibidor da DPD, e ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, esses agentes destinar-se-ão provavelmente a serem administrados em momentos diferentes da administração do tegafur (ou seja, nem sempre simultaneamente).

Para potenciar o efeito antitumoral do tegafur e reduzir a toxicidade gastrintestinal é preferível utilizar entre aproximadamente 0,1 e aproximadamente 10 moles, de preferência entre cerca de 0,5 e cerca de 5 moles, de ácido oxónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por mole do inibidor da DPD. Resultados especialmente bons podem obter-se administrando-se entre cerca de 0,1 e cerca de 5 moles, de preferência entre cerca de 0,1 e cerca de 1,5 moles, do inibidor da DPD e entre cerca de 0,1 e cerca de 5 moles, de preferência entre aproximadamente 0,2 e aproximadamente 2 moles, de ácido oxónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por mole de tegafur. Os três componentes activos podem misturar-se com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para se obter uma preparação sob uma forma de dosagem unitária facultativa que depois se administra.

As composições farmacêuticas anteriores preparam-se sob uma forma não injectável por um processo convencional utilizando um veículo adequado aceitável sob o ponto de vista 21 farmacêutico. Exemplos de veículos úteis são os largamente utilizados na fabricação de composições farmacêuticas convencionais, tais como diluentes ("fillers", "extenders"), aglutinantes, desagregantes, tensioactivos, lubrificantes e diluentes e excipientes similares. A via de administração preferida é a oral. Não há nenhuma restrição específica no que diz respeito à forma de dosagem unitária que se pode adoptar para uma composição potenciadora do efeito antitumoral (ou seja, uma composição para potenciar a composição anticancro do tegafur, incluindo essa composição um inibidor da DPD, como a CDHP) ou uma composição antitumoral de acordo com a presente invenção no tratamento de tumores malignos em mamíferos incluindo seres humanos na medida em que a mesma se apresenta sob uma forma não injectável. Assim, a desejada forma de dosagem unitária facultativa pode escolher-se de acordo com a finalidade do tratamento. Exemplos disso são formas de dosagem oral, como comprimidos ou cápsulas ("tablets" ou "pills"), comprimidos revestidos, pós, grânulos, soluções, suspensões, emulsões, etc., e formas de dosagem parentéricas como supositórios, pomadas, adesivos, etc.. Essas formas de dosagem podem fabricar-se por procedimentos farmacêuticos convencionais conhecidos neste campo do conhecimento.

No que respeita ao veículo para moldar a forma comprimidos, podem utilizar-se diversos excipientes como lactose, sacarose, cloreto de sódio, glucose, ureia, amido, carbonato de cálcio, caulino, celulose cristalina, ácido silícico, etc.; aglutinantes como xarope simples, solução de glucose, solução de amido, solução de gelatina, carboximetilcelulose, goma-laca, metilcelulose, fosfato de potássio, polivinilpirrolidona, goma-arábica em pó, goma tragacanta em pó, etc.; desagregantes como amido seco, 22 alginato de sódio, agar em pó, laminaran em pó (polissacárido proveniente da Laminaria japonica Aresch), bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, ésteres de ácidos gordos e de polioxietileno-sorbitano, sulfato de laurilo e sódio, monoglicéridos do ácido esteárico, amido, lactose, etc.; antidesagregantes como sacarose, ácido esteárico, manteiga de cacau, um óleo hidrogenado, etc.; promotores de absorção, como bases de amónio quaternário, sulfato de laurilo e sódio, etc.; humectantes como glicerol, amido, etc.; adsorventes como amido, lactose, caulino, bentonite, ácido silicico coloidal, etc.; e lubrificantes, tais como talco purificado, sais de ácido esteárico, ácido bórico pó, polietilenoglicol, etc.. Sempre que necessário, os comprimidos podem apresentar--se na forma de comprimidos revestidos tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos revestidos com gelatina, comprimidos com revestimento entérico, comprimidos revestidos com uma película, ou comprimidos de camada dupla ou de multi--camadas, etc..

Veículos para moldar a forma de supositórios incluem, embora sem carácter limitativo, polietilenoglicol, manteiga de cacau, álcoois superiores, ésteres de álcoois superiores, gelatina, glicéridos semi-sintéticos, etc..

As cápsulas fabricam-se misturando a composição antitumoral com um qualquer dos veículos mencionados antes e acondicionando a mistura em cápsulas de gelatina dura, cápsula moles ou outras cápsulas. e geles, sólida de celulose,

Para a fabricação utiliza-se um diluente, cor branca, parafina, polietilenoglicóis, sil das formas pastas, cremes como, por exemplo, vaselina glicerol, derivados de icone, bentonite, etc.. 23

Quando necessário, as preparações anteriores podem conter corantes, conservantes, perfumes, aromatizantes, edulcorantes, outros medicamentos, etc..

As quantidades de tegafur, o inibidor da DPD e o ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que constituem os componentes activos utilizados na presente invenção, dependem da forma de dosagem, da via de administração, do esquema posológico, etc. podendo escolher-se adequadamente sem limitação especifica. Geralmente, contudo, a quantidade total de componentes activos na forma de dosagem pode variar entre cerca de 1 até cerca de 70 por cento em peso.

Na presente invenção, a dosagem de cada componente activo pode escolher-se de acordo com o processo de administração, a idade do paciente, o sexo e outros factores, o grau da doença e assim por diante. No caso de administração oral, a dosagem padrão para um adulto humano é habitualmente entre cerca de \—1 o e cerca de 100 mg/kg/dia, de preferência entre cerca de 1 e cerca de 30 mg/kg/dia, relativamente ao tegafur, entre cerca de \—1 o e cerca de 100 mg/kg/dia, de preferência entre cerca de 1 e cerca de 50 mg/kg/dia, relativamente ao inibidor da DPD e entre cerca de 0,1 e cerca de 100 mg/kg/dia, de preferência entre cerca de 1 e cerca de 40 mg/kg/dia, relativamente ao ácido oxónico ou a um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A composição da presente invenção administra-se geralmente duas vezes por dia em um intervalo de 6 a 12 horas em jejum. No caso de supositórios, administra-se através do recto a adultos humanos, o equivalente entre aproximadamente 1 e 100 mg/kg/dia de tegafur duas vezes por dia em um intervalo de 6 a 12 horas.

No caso de administração oral do S-l (ou seja, de uma composição que inclua tegafur, CDHP e Oxo em uma proporção 24 molar tegafur:CDHP:Oxo 1:0,4:1), administra-se o tegafur preferencialmente em uma dose entre 20 mg/m2 e 45 mg/m2 duas vezes por dia. A dose para um paciente determina-se geralmente com base na área da superfície corporal [(BSA) "body surface área"], calculada a partir da altura e do peso do paciente. 0 cálculo da área da superfície corporal obtém-se utilizando um processo convencional adequado dependendo da raça, sexo, estado de saúde, sintomas, e outros factores do paciente, utilizando por exemplo uma das seguintes fórmulas de cálculo através dos seguintes itens (1) a (6), utilizando de preferência a fórmula de cálculo nos termos do item (2)(b) ou item 6). Por exemplo, a fórmula de cálculo nos termos do seguinte item (6) pode utilizar-se para calcular a BSA dos pacientes asiáticos, especialmente dos pacientes japoneses e a fórmula de cálculo nos termos do seguinte item (2)(b) pode utilizar-se para o cálculo da BSA dos pacientes caucasianos. (1) A fórmula de Mosteller (Ver N. Engl. J. Med 1987 22 de Outubro; 317 (17): 1098 (carta)) BSA(m2) = ([Altura (cm) xPeso (Kg) ] /3600)1/2 (2) A fórmula de DuBois e DuBois (Ver Arch. Int. Med. 1916 17: 863-71; J. Clin. Anesth. 1992; 4(1):4-10) (a) BSA(m2) = 0, 20247 x Altura (m) °' 725 x Peso (kg) 0,425 (b) BSA (m2) = 0, 007184 x Altura(cm) 0, 725 x Peso (kg)0,425 (3) A fórmula de Haycock (Ver The Journal of Pediatrics 1978 93: 1: 62-66) BSA (m2) =0,024265xAltura (cm) 0,3964xPeso (Kg) 0,5378 25 (4) A fórmula de Gehan e George (Ver Câncer Chemother.

Rep. 1970 54:. 225-35) BSA(m2) =0,0235 x Altura (cm) °'42246xPeso (Kg) °'51456 (5) A fórmula de Boyd (Ver Minneapolis: University of

Minnesota Press, 1935) BSA(m2)=0,0003207xAltura (cm) °'3xPeso (grama) (0 7285-(o,oissxLOGfgrama)) (6) A fórmula de Fujimoto (Ver Nippon Eiseigaku Zasshi 1968; 5:443-50) BSA (cm2) =88, 83x Altura (cm) 0,663x Peso (Kg) 0,444

Por exemplo, quando se calcula a área da superfície corporal de um paciente com cancro com 1,75 m de altura e 70 kg de peso utilizando a fórmula anterior do item (2) (b) , calcula-se que a área é: [0, 0 0 718 4x1, 75 (m) 0,725x7 0 (kg) 0,425=1 , 85 (m2) .

No caso de administração oral do S-l, a dose padrão para um adulto humano é normalmente entre cerca de 40 e cerca de 300 mg/dia, de preferência entre cerca de 50 e cerca de 200 mg/dia, relativamente ao tegafur, entre cerca de 10 e cerca de 90 mg/dia, de preferência entre cerca de 14 e cerca de 60 mg/dia, relativamente à CDHP e entre cerca de 38 e cerca de 293 mg/dia, de preferência entre cerca de 48 e cerca de 195 mg/dia, relativamente ao Oxo. A via de administração da composição antitumoral da presente invenção não é especificamente limitada na medida em que a via de administração não é a injectável podendo ser, por exemplo, a via intestinal, oral, rectal, estomática, 26 percutânea ou similar, podendo escolher-se de acordo com a forma de dosagem, a idade do paciente, o sexo e outros factores, a gravidade dos sintomas do paciente e assim por diante. No entanto, prefere-se a administração oral. 0 tegafur, o inibidor da DPD e o ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, podem apresentar-se sob a forma de um kit. Os componentes podem estar presentes em recipientes separados ou alguns ou todos os componentes podem associar-se em uma formulação adequada. Seja fornecido com componentes separados ou com uma fórmula, os componentes apresentam-se em unidades de dosagem adequadas para administração em geral duas vezes por dia. 0 kit pode ainda incluir instruções em um formato como por exemplo uma imagem impressa no próprio kit, um rótulo colado no mesmo kit, uma bula inserida na embalagem do kit ou algo semelhante que indique o momento da administração (isto é, a composição farmacêutica deve administrar-se em jejum) e facultativamente outras informações relativas ao regime descrito antes.

No kit podem também incluir-se agentes antitumorais adicionais descritos antes. Embora tais agentes antitumorais se possam administrar aos pacientes a serem tratados com tegafur, um inibidor da DPD, e ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, esses agentes serão provavelmente administrados em momentos diferentes do tegafur (ou seja, nem sempre simultaneamente).

Em ensaios pré-clinicos, o S-l mostrou uma acção inibidora da proliferação tumoral em doses mais baixas do que as de outros agentes convencionais anticancerigenos derivados do fluoreto de pirimidina, como o 5-FU. No modelo de diarreia provocada pelo 5-FU em macacos cinomorfos ("Cynomolgus monkeys") e cães beagle, o S-l mostrou uma acentuada acção 27 inibidora sobre a evolução da diarreia quando administrado em períodos de tempo específicos. Com base nos resultados dos ensaios pré-clínicos, é expectável o S-l ser útil no tratamento de vários tipos de tumores sólidos malignos. Presentemente ensaia-se no Japão o S-l no tratamento do cancro gástrico, do esófago, colorrectal, da mama, do NSCLC ["Non-small-cell lung câncer" (Cancro do pulmão de células não pequenas)], da cabeça e pescoço, pancreático, do tracto biliar, das células renais e da próstata. É igualmente expectável o S-l ser útil no tratamento de cancros do fígado, da vesícula biliar, dos canais biliares, da bexiga, uterinos, cervicais e assim por diante. 0 S-l foi aprovado para utilizar no Japão no tratamento do cancro gástrico em Janeiro de 1999, em Abril de 2001 no do cancro da cabeça e do pescoço, em Dezembro de 2003 no do cancro colorrectal, e em Dezembro de 2004 no do NSCLC. O S-l foi aprovado na Coreia do Sul para o tratamento do cancro gástrico e do cancro da cabeça e do pescoço em Julho de 2003, e para o cancro colorrectal em Setembro 2004 com base em dados japoneses. A presente invenção será descrita mais detalhadamente com referência aos exemplos seguintes.

EXEMPLOS (1) S-l administrado por via oral, duas vezes por dia, após uma refeição (exemplo comparativo)

Na América do Norte conduziu-se um ensaio de Fase I sob a REF. # 53 765. Esse ensaio foi de 35 dias (período de tratamento de 28 dias, período de descanso de 7 dias). O S-l administrou-se por via oral, duas vezes por dia, após uma 28 refeição, durante 28 dias consecutivos em um total de 16 pacientes. Os níveis de dosagem foram de 30 mg/m2, 35 mg/m2 e 40 mg/m2. Estudaram-se três pacientes para cada nível de dosagem antes de se aumentarem as doses, e trataram-se mais 10 pacientes com a dose máxima para definir perfeitamente os efeitos do S-l. 0 efeito antitumoral do S-l determinou-se mediante a avaliação da redução do tamanho do tumor. Uma resposta parcial foi documentada em um paciente com cancro colorrectal. Catorze (87,5%) pacientes abandonaram o estudo, a maioria (11; 68,8%) devido à progressão da doença. Um paciente (6,3%) interrompeu devido a um efeito adverso (AE) e 2 (12,5%) pacientes interromperam devido a toxicidade inaceitável. Dois (12,5%) pacientes morreram no intervalo de 30 dias depois da última dose do S-l tendo-se considerado altamente improvável o facto estar relacionado com a terapia com o S-l. Durante o estudo, 8 (50,0%) pacientes foram afectados por reacções adversas graves [Serious adverse events (SAEs)]. As reacções adversas graves consideradas relacionadas com o S-l incluíram diarreia, desidratação e vómitos. A MTD do S-l determinou-se ser 30 mg/m2. As toxicidades limitantes da dose (DLTs) durante o Estudo 1 ("Course 1") incluiram o seguinte: diarreia, desidratação, dor abdominal, bilirrubinemia, e a incapacidade do paciente para tomar = 75% da quimioterapia planeada. A toxicidade foi reversível em quase todos os casos mediante interrupção ou descontinuação da terapia com o S-l. Na MTD, a maioria (7/9; 77,8%) dos pacientes foram afectados por AEs de toxicidade máxima de Grau 2 ou inferior durante o Estudo ("Course 1") , mostrando que o S-l foi bem tolerado na MTD de 30 mg/m2. 29 (2) Determinação da Toxicidade Limitante da Dose

Com base nos resultados de estudos japoneses com o S-l, a primeira dose estudada foi 25 mg/m2 duas vezes por dia, após uma refeição em um estudo de fase I na Europa. Não ocorreu toxicidade limitante da dose em seis pacientes que foram tratados com essa dose. Seguidamente trataram-se 5 pacientes com 45 mg/m2. Estabeleceu-se ser essa dose a MTD, com diarreia grave como a principal toxicidade limitante da dose. Trataram-se outros seis pacientes com uma dose de 35 mg/m2; não se observou qualquer toxicidade grave. Em seis pacientes tratados com 40 mg/m2, estudou-se o último nivel da dose, observou-se novamente diarreia grave (principalmente em pacientes que foram tratados anteriormente com intensa quimioterapia). Para avaliar a segurança desse nivel de dosagem em pacientes que não foram tratados anteriormente com intensa quimioterapia, incluiram-se outros cinco pacientes que não foram intensamente pré-tratados. <Resultados> 0 tratamento com 25 mg/m2 de S-l duas vezes por dia apresentou toxicidade moderada. Na dose de 45 mg/m2 duas vezes por dia, a DLT foi diarreia (Grau 3 em 1 paciente, grau 4 em 2 pacientes). Outras toxicidades graves foram vómitos de Grau 4 (1 paciente), anorexia de Grau 3 (2 pacientes), fadiga/mal-estar de Grau 3 (2 pacientes) e leucopenia/neutropenia de Grau 3 (1 paciente). Não se observou toxicidade grave na dose de 35 mg/m2 duas vezes por dia. Na dose de 40 mg/m2, a DLT foi diarreia para os pacientes que tinham sido tratados anteriormente com intensa quimioterapia: de 3 pacientes que tinham sido fortemente pré-tratados com quimioterapia, um paciente apresentou diarreia de Grau 3 e 1 paciente apresentou diarreia de Grau 4. Em oito 30 pacientes que não foram tratados previamente com intensa quimioterapia, notificaram-se um caso de diarreia de Grau 4 e um caso de mal-estar de Grau 3. Portanto, 45 mg/m2 duas vezes por dia é a MTD para os pacientes sem prévio tratamento de intensa quimioterapia, com diarreia como a DLT. A dose recomendada para futuros estudos de ECSG/NODO Fase II em pacientes com cancro colorrectal e gástrico, que não foram tratados antes com quimioterapia, ou que foram tratados apenas com adjuvante 5-FU, é 40 mg/m2 duas vezes por dia de S — 1. Para pacientes que foram pré-tratados mais intensamente com quimioterapia a MTD é 40 mg/m2 duas vezes por dia (diarreia como DLT), com uma dose recomendada de 35 mg/m2 de S — 1 duas vezes por dia para o tratamento dessa categoria de pacientes.

(3) Estudo dos Efeitos dos Alimentos sobre a PK

Os efeitos dos alimentos sobre os parâmetros da PK (Farmacocinética) foram examinados na dose de 35 mg/m2 de S--1. Recrutaram-se 17 pacientes e administrou-se S-l quer após o pequeno-almoço quer antes do pequeno-almoço de um modo cruzado. Os diagnósticos dos pacientes eram CRC (7), mama (3), gástrico (3) e outros (4). Os resultados sugeriram que o Oxo é mais estável em jejum (CA, ou seja, o Ácido cianúrico, é um metabolito inactivo do Oxo) . Com base nesses dados, administrou-se em avançados estudos norte-americanos o S-l pelo menos 1 hora antes das refeições. <Pacientes e Processos>

Nesse estudo farmacocinético incluiu-se um total de 17 pacientes após consentimento informado. Todos os pacientes foram randomizados para os dois braços do estudo e receberam S-l na dose de 35 mg/m2. 31

Na sequência A, os pacientes receberam S-l no dia 7, sem pequeno-almoço e no dia 0 depois do pequeno-almoço. Na sequência B, os pacientes receberam S-l após o pequeno-almoço no dia 7 e no dia 0 sem pequeno-almoço. 0 sangue foi colhido para amostras durante 24 horas. As amostras foram colhidas antes e aos 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 10 horas e 24 horas após a ingestão do S-l. Colheram-se amostras de sangue por punção venosa em tubos heparinizados de 9 ml e transportados em gelo para processamento imediato.

Centrifugaram-se as amostras de sangue durante 5 minutos a 4000 rpm e à temperatura de 4 °C. Transferiu-se o plasma para 2 tubos de Eppendorf de 2 ml e armazenou-se à temperatura de -20 °C. A análise do tegafur e do ácido cianúrico realizou-se utilizando ensaios por HPLC validados, enquanto a análise dos outros compostos se realizou após derivatização por processos validados de espectrometria de massa-cromatografia gasosa como descritos anteriormente [Peters G.J., Noordhuis P., Van Kuilenburg A.B.P., Schornagel J.H., Gall H., Turner S.L., Swart M.S., Voorn D., Van Gennip A.H., Wanders J., Holwerda U., Smid K., Giaccone G., Fumoleau P. and Van Groeningen C.J. Pharmacokinetics of S-l, na oral formulation of tegafur, oxonic acid and 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine (molar ratio 1:0.4:1) in patients with solid tumors. Câncer Chemother. Pharmacol., 38:1-12, 2003]. <Avaliação Farmacocinética> relativos ao tegafur, 5-

Os parâmetros farmacocinéticos 32 -FU, ácido oxónico, ácido cianúrico, e CDHP calcularam-se com o programa de computador WinNonLin (versão 1.5). Os dados foram analisados utilizando modelação não compartimentada. Os parâmetros que se puderam estabelecer foram: periodo de tempo da concentração máxima observada no plasma (Tmax), concentração no plasma correspondente a Tmax (Cmax), semivida terminal (ti/2) , área sob a curva da concentração plasmática versus o tempo (C-t) (AUCalI). (4) RESULTADOS <Farmacocinética do Tegafur> 0 composto precursor, o tegafur, atingiu o seu Tmax mais cedo sem o pequeno-almoço (Quadro 1) . A Cmax foi maior no grupo em jejum do que no grupo alimentado. Não se observou diferença significativa na ti/2 e na AUCalI em qualquer grupo. <Farmacocinética do 5-FU> 0 Tmax do 5-FU foi atingido mais cedo sem o pequeno-almoço. Não houve diferença significativa na ti/2, Cmax e AUCalI em qualquer grupo. <Farmacocinética da CDHP> 0 Tmax da CDHP também foi alcançado mais cedo sem o pequeno-almoço. Não houve diferença significativa na ti/2, Cmax e AUCalI em qualquer grupo. <Farmacocinética do Ácido oxónico (0xo)> 0 Tmax do Ácido oxónico foi atingido significativamente de um modo mais rápido sem pequeno-almoço. A Cmax 33 correspondente foi significativamente mais elevada sem pequeno-almoço. A ti/2 não foi significativamente diferente em qualquer grupo. A AUCalI do Oxo foi maior no grupo em jejum do que no grupo alimentado. <Farmacocinética do Ácido cianúrico (CA)> [0072] 0 ácido cianúrico apresentou um Tmax mais rápido sem pequeno-almoço. A Cmax correspondente não foi significativamente diferente em qualquer grupo. Também a ti/2 não foi significativamente diferente em qualquer grupo. A AUCalI do ácido cianúrico apresentou valores mais elevados no grupo alimentado em comparação com o grupo em jejum.

Quadro 1:Parâmetros farmacocinéticos de cada analito após administração oral do S-l a doentes em jejum ou alimentados AUCalI (h-ng/ml) Cmax (ng/ml) Tmax (hora) Tl/2 (hora) Em jejum alimentados Em jejum Alimentados Em jejum Alimentados Em jejum Alimentados FT Média 15737,8 14817,7 2374,1 1457,2 0,6 2, 1 8,6 8,6 SD 3696,6 3092,1 628,6 288,1 0,2 0,8 1,7 3,2 Contagem 17 17 17 17 17 17 17 17 5-Fu Média 1099,7 1374,6 210,2 315,2 1, 8 2, 7 2,2 2,6 SD 268,2 1623,0 53, 0 525, 4 0,5 1, 1 1,7 1,9 Contagem 17 17 17 17 17 17 17 16 CDHP Média 1919,4 1685,4 464, 0 328, 1 1, 1 2,2 4,5 5,2 SD 380, 8 828,3 121, 4 260, 9 0,4 0, 9 2,2 3,3 Contagem 17 17 17 17 17 17 17 17 808, 7 349, 9 158, 1 62,3 1,6 2,4 3, 9 4,2 341, 9 165,5 73,2 36,2 0,5 0,9 2, 0 4,7 17 17 17 17 17 17 17 17 517,3 1220,9 117, 8 160,2 1,3 3,5 5,3 6, 7 5 71,6 818, 4 129,2 119,6 1,0 1,0 6,3 7,2 17 17 17 17 14 15 12 14 CA: ácido cianúrico

Trataram-se os pacientes com 35 mg/m2 em jejum ou alimentados. Os resultados resumidos no Quadro 1 mostram melhor absorção de cada componente do S-l e níveis crescentes do 5-FU devido a maior absorção da CDHP (inibidor da DPD) quando administrado antes das refeições. 34

Os resultados sugerem também que o Oxo é mais estável em jejum (CA é um metabolito inactivo do Oxo) . Portanto, em jejum, é expectável que o Oxo mostre de um modo satisfatório uma acção redutora da toxicidade sobre os distúrbios gastrintestinais provocados pelo 5-FU.

Com base nesses dados, o S-l, quando administrado em jejum, consegue vantagens excelentes.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

De acordo com a presente invenção, alcançam-se excelentes vantagens, como toxicidade gastrintestinal e diarreia reduzidas, em comparação com o esquema de tratamento da administração após uma refeição, tratamento a longo prazo devido à menor incidência de diarreia, mediante a administração simultânea a um paciente de (A) uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de tegafur, (B) um inibidor da di-hidropirimidina desidrogenase em uma quantidade eficaz para potenciar o efeito antitumoral e (C) ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em uma quantidade eficaz para suprimir a toxicidade gastrintestinal, em jejum.

Lisboa, 14 de Fevereiro de 2012.

Claims (27)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição que compreende (A) uma quantidade eficaz sob o potente de vista terapêutico de tegafur, (B) um inibidor da di-hidropirimidina desidrogenase em uma quantidade capaz de potenciar o efeito antitumoral e (C) ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em uma quantidade eficaz na supressão da toxicidade gastrintestinal para utilizar no tratamento de um doente que padeça de um cancro susceptível de ser tratado com 5-FU, realizando-se o tratamento em jejum pelo menos uma hora antes de uma refeição, em que se administram os componentes anteriores simultaneamente, na qual se administram 0,1 a 5 moles de um inibidor da di-hidropirimidina desidrogenase e 0,1 a 5 moles do ácido oxónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico por 1 mole de tegafur e na qual o efeito antitumoral do tegafur é potencializado ao mesmo tempo que se reduz a toxicidade gastrintestinal no doente com necessidade de um tal tratamento.

2. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 1., em que se administra a composição duas vezes por dia, em jejum.

3. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 1., em que o inibidor da di-hidropirimidina desidrogenase é a 2,4-di-hidroxi-5-cloropiridina.

4. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 1., em que se distanciam as duas administrações da composição por 6 a 12 horas.

5. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 3., em que se utilizam a 2,4-di-hidroxi-5-cloropiridina (B) e 2 o ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (C) em uma proporção molar de (B):(C)=0,4:1.

6. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 1., em que o sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico é o oxonato de potássio.

7. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 3., em que se utilizam o tegafur, a 2,4-di-hidroxi-5-cloropi-ridina e o ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico na proporção molar (tegafur):(2,4-di--hidroxi-5-cloropiridina):(ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico)=1:0,4:1.

8. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 1., em que se administra o tegafur em uma dose entre 20 mg/m2 e 45 mg/m2 duas vezes por dia.

9. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 1., em que se administra ainda um agente quimioterapêutico escolhido no grupo constituído por cisplatina, 1,3-bis(2-clo-roetil)-1-nitrosoureia, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, etoposido, metotrexato, mitomicina, gemcitabina, carboplatina, gefitinib, pemetrexed, Avastin, Cetuximab e paclitaxel.

10. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 9., em que o agente quimioterapêutico é a cisplatina administrada por via endovenosa.

11. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 10., em que se administra a cisplatina em uma dose entre 50 a 80 mg/m2 diariamente. 3

12. Composição que compreende uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de tegafur, 2,4-di-hidroxi-5-clo-ropiridina em uma quantidade eficaz para potencialização do efeito antitumoral do tegafur e do ácido oxónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em uma quantidade eficaz para suprimir a toxicidade gastrintestinal tendo em vista a utilização no tratamento de um mamífero que padeça de cancro susceptível de ser tratado com 5-FU, realizando-se o tratamento em jejum pelo menos uma hora antes da refeição, em que se administram simultaneamente os componentes anteriores e em que se administram entre 0,1 e 5 moles de 2,4-di-hidroxi-5-cloropiridina e entre 0,1 e 5 moles de ácido oxónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico por 1 mole de tegafur.

13. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 12., em que as administrações se realizam duas vezes por dia em jejum.

14. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 12., em que se distanciam as duas administrações por 6 a 12 horas.

15. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 12., em que a proporção molar (tegafur):(2,4-di-hidroxi-5--cloropiridina):(ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico) é 1:0,4:1.

16. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 12., em que se administra o tegafur em uma dose entre 20 mg/m2 e 45 mg/m2 duas vezes por dia

17. Composição que compreende ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em uma quantidade eficaz para suprimir a toxicidade gastrintestinal e tegafur 4 para utilização no tratamento de um paciente que padeça de cancro susceptível de ser tratado com 5-FU, realizando-se o tratamento em jejum pelo menos uma hora antes de uma refeição, em que se administram simultaneamente os componentes anteriores, em que se administram entre 0,1 e 5 moles de ácido oxónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico por 1 mole de tegafur e em que são inibidas a inflamação e a toxicidade gastrintestinal induzidas pela administração de tegafur.

18. Composição que compreende ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em uma quantidade eficaz para suprimir a toxicidade gastrintestinal e tegafur para utilização na inibição da inflamação e da toxicidade gastrintestinal induzidas pela administração de tegafur, em que o ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e tegafur se administram simultaneamente a um paciente que padeça de cancro susceptivel de ser tratado com 5-FU, realizando-se a administração em jejum pelo menos uma hora antes de uma refeição e em que se administram entre 0,1 e 5 moles de ácido oxónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico por 1 mole de tegafur.

19. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 17. ou 18., em que as administrações da composição se realizam duas vezes por dia em jejum.

20. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 17. ou 18., em que se administra ainda simultaneamente um inibidor da di-hidropirimidina desidrogenase em uma quantidade eficaz para a potencialização do efeito antitumoral de tegafur.

21. Composição que compreende ácido oxónico e tegafur para utilização no tratamento de um paciente que padeça de cancro 5 susceptível de ser tratado com 5-FU e se submeta a tratamento com tegafur, realizando-se o tratamento em jejum pelo menos uma hora antes de uma refeição, administrando-se simultaneamente os componentes anteriores, em que se administram 0,1 a 5 moles de ácido oxónico por 1 mole de tegafur e em que diminui a degradação do ácido oxónico no tracto gastrintestinal do doente.

22. Composição que compreende ácido oxónico e tegafur para utilização na redução da degradação do ácido oxónico no tracto gastrintestinal de um paciente que padeça de cancro susceptível de ser tratado com 5-FU e se submeta a tratamento com tegafur, administrando-se simultaneamente o ácido oxónico com o mencionado tegafur ao paciente, realizando-se a administração em jejum pelo menos uma hora antes de uma refeição e em que se administram 0,1 a 5 moles de ácido oxónico por 1 mole de tegafur.

23. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 21. ou 22., em que se realizam as administrações de tegafur simultaneamente com ácido oxónico duas vezes diárias em j e j um.

24. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 21. ou 22., em que se administra ainda simultaneamente um inibidor da di-hidropirimidina desidrogenase em uma quantidade eficaz para potencialização do efeito antitumoral do tegafur.

25. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 24., em que o inibidor da di-hidropirimidina desidrogenase é a 2, 4-di-hidroxi-5-cloropiridina.

26. Kit que compreende tegafur, 2,4-di-hidroxi-5-cloropiri- 6 dina, ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em posologias apropriadas para administrar duas vezes por dia para utilização no tratamento do cancro em um mamífero que padeça de cancro susceptível de ser tratado com 5-FU, incluindo facultativamente o Kit um agente anti-tu-moral escolhido no grupo constituído por cisplatina, 1,3-bis-(2-cloroetil)-1-nitrosoureia, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, etoposido, metotrexato, mitomicina, gemcitabina, carboplatina, gefitinib, permetrexed, Avastin, Cetuximab e paclitaxel, incluindo ainda o Kit instruções que lembrem que o tegafur, a 2,4-di-hidroxi-5-cloropiridina e o ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico devem administrar-se em jejum pelo menos uma hora antes de uma refeição, em que se administram entre 0,1 e 5 mole de 2, 4-di-hidroxi-5-cloropiridina e 0,1 a 5 mole de ácido oxónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico por 1 mole de tegafur.

27. Composição farmacêutica que compreende (A) uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de tegafur, (B) um inibidor da di-hidropirimidina desidrogenase em uma quantidade capaz de potenciar o efeito antitumoral e (C) ácido oxónico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em uma quantidade eficaz na supressão da toxicidade gastrintestinal para utilizar na potenciação do efeito antitumoral do tegafur ao mesmo tempo que reduz a toxicidade gastrintestinal em um doente que padeça de um cancro susceptível de ser tratado com 5-FU e com necessidade desse tratamento, em que se administram entre 0,1 a 5 moles de um inibidor da di-hidropirimidina desidrogenase e 0,1 a 5 moles do ácido oxónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico por 1 mole de tegafur, incluindo facultativamente a composição farmacêutica um agente antitumoral adicional escolhido no grupo constituído por cisplatina, 1,3-bis(2-cloroetil)-1-nitrosoureia, docetaxel, 7 doxorrubicina, epirrubicina, etoposido, metotrexato, mitomicina, gemcitabina, carboplatina, gefitinib, pemetrexed, Avastin, Cetuximab e paclitaxel, e em que se acondiciona a composição farmacêutica em uma embalagem que inclui instruções que lembrem ao doente que a composição farmacêutica deve administrar-se em jejum pelo menos uma hora antes de uma refeição. Lisboa, 14 de Fevereiro de 2012.