RU2348409C2 - Способ снижения желудочно-кишечной токсичности, возникающей в результате применения тегафура - Google Patents
Способ снижения желудочно-кишечной токсичности, возникающей в результате применения тегафура Download PDFInfo
- Publication number
- RU2348409C2 RU2348409C2 RU2006142101/14A RU2006142101A RU2348409C2 RU 2348409 C2 RU2348409 C2 RU 2348409C2 RU 2006142101/14 A RU2006142101/14 A RU 2006142101/14A RU 2006142101 A RU2006142101 A RU 2006142101A RU 2348409 C2 RU2348409 C2 RU 2348409C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tegafur
- patient
- acid
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title claims abstract description 83
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 title claims abstract description 82
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 49
- 230000009467 reduction Effects 0.000 title description 3
- RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 5-azaorotic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229940123171 Dihydropyrimidine dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 13
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 91
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 51
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 47
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical group OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 14
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 14
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 7
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 7
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 claims description 7
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 7
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 7
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 7
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 7
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 7
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 7
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 7
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 7
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 7
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 6
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 5
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 claims description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims description 5
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 claims description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 108010066455 Dihydrouracil Dehydrogenase (NADP) Proteins 0.000 description 39
- 102100022334 Dihydropyrimidine dehydrogenase [NADP(+)] Human genes 0.000 description 37
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 description 25
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N isocyanuric acid Chemical compound OC1=NC(O)=NC(O)=N1 ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 8
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 6
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 5
- -1 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- YQAJUEYKLZAWPQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-6-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound OC1=CC(O)=C(C#N)C=N1 YQAJUEYKLZAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQMVBICWFFHDNN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-chloro-2-phenylpyridazin-3-one;(2-ethoxy-3,3-dimethyl-2h-1-benzofuran-5-yl) methanesulfonate Chemical compound O=C1C(Cl)=C(N)C=NN1C1=CC=CC=C1.C1=C(OS(C)(=O)=O)C=C2C(C)(C)C(OCC)OC2=C1 XQMVBICWFFHDNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 5-fluorodeoxyuridine monophosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- UEJQGOKMPMUMTO-UHFFFAOYSA-N C(C#C)OC1=NC=C(C(=N1)OCC#C)F Chemical compound C(C#C)OC1=NC=C(C(=N1)OCC#C)F UEJQGOKMPMUMTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000002375 Hand-Foot Syndrome Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000011368 intensive chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000002229 photoelectron microspectroscopy Methods 0.000 description 2
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- LXHKBFMMWHZQBY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine;hydrofluoride Chemical compound F.C1=CN=CN=C1 LXHKBFMMWHZQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNBMPPYRHNWTMA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine 5'-monophosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 RNBMPPYRHNWTMA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 101100421200 Caenorhabditis elegans sep-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100001224 moderate toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012749 thinning agent Substances 0.000 description 1
- 125000002480 thymidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при химиотерапии злокачественных опухолей. Для этого пациенту в голодном состоянии одновременно вводят тегафур, ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы и оксоновую кислоту. Введение указанных препаратов пациенту в голодном состоянии позволяет одновременно усилить противоопухолевый эффект тегафура за счет увеличения биодоступности вводимых препаратов и снизить желудочно-кишечную токсичность, связанную с лечением тегафуром, за счет повышения устойчивости оксоновой кислоты. 5 н. и 24 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к способу введения тегафура [5-фтор-1-[(RS)-тетрагидрофуран-2-ил]пиримидин-2,4-(1H,3H)-дион] для снижения желудочно-кишечной токсичности.
Предшествующий уровень техники
В патенте США №5155113 описано, что такого рода соединения пиридина могут быть использованы для усиления противоопухолевого действия 5-фторурацила и производных 5-ФУ. Соединения пиридина поддерживают концентрацию 5-ФУ в организме. Однако пролонгированное присутствие 5-ФУ в организме является причиной возникновения воспаления в ротовой полости и тканях желудочно-кишечного тракта, а также диареи, которую часто наблюдают у пациентов, которым вводят только один 5-ФУ в виде непрерывной внутривенной инфузии.
В патенте США №5116600 сообщается, что оксоновая кислота в комбинации с 5-ФУ или его производным может ингибировать возникновение воспаления, вызванного 5-ФУ или его производным. Однако оксоновая кислота снижает также и противоопухолевые эффекты 5-ФУ и его производных. Таким образом, использование оксоновой кислоты не позволяет добиться удовлетворительных (в терминах одновременного усиления противоопухолевого эффекта и снижения побочных эффектов) результатов.
В патенте США №5525603, включенном в данную заявку посредством ссылки, описываются композиции, способы и наборы для усиления противоопухолевого действия 5-фторурацила (сокращаемого здесь как «5-ФУ») за счет применения оксоновой кислоты или ее соли, а также других соединений, таких как 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин или 2,4-дигидрокси-5-цианопиридин. Несмотря на то, что данная комбинация снижает воспаление, вызванное введением 5-ФУ, такие побочные эффекты как тяжелая диарея, рвота и обезвоживание тем не менее встречаются.
Как представлено в рассматриваемых выше патентах, 5-ФУ и его производные широко используются для лечения желудочно-кишечных (ЖК) злокачественных опухолей, рака молочной железы, рака головы и шеи и т.д. Однако при введении в виде единственного агента уровень ответа на терапию 5-ФУ является неудовлетворительным. Для повышения эффективности и переносимости терапии 5-ФУ был проведен ряд исследований, включая испытания модифицированных режимов дозирования. В работе Lokich et al., J. Clin. Oncl., 7, 425-432 (1989) обсуждаются попытки повышения клинической эффективности 5-ФУ (то есть увеличения противоопухолевой активности препарата одновременно со снижением его побочных эффектов). В данной работе сообщалось, что уровень ответа на 5-ФУ был выше, а частота миелосупрессии ниже в случае введения препарата путем непрерывных внутривенных инфузий (НВИ) по сравнению с общепринятыми болюсными инфузиями. Положительные эффекты режима дозирования НВИ для терапии 5-ФУ также были найдены в других клинических исследованиях II фазы [Quebbeman, E. et al., J. Surg. Oncol., 30, 60-65 (1985); Hansen, R. et al., J. Surg. Oncol., 40, 177-181 (1989); Caballero, G.A. et al., Cancer Treat. Rep., 69, 13-15 (1985); Barbounis, V.P. et al., Anticancer Res., 9, 33-39 (1989); Moynihan, T. et al., Am. J. Clin. Oncol., I 1, 461-464 (1988); Huan, S. et al., Cancer, 63, 419-422 (1989); Hansen, R. et al., Am. J. Med. Sci., 295, 91-93 (1988); Hansen, R. et al., Urology, 37, 358-361 (1991)]. В Японии Yamao et al. описывают положительные эффекты 5-ФУ-НВИ-терапии [Yamao, T. et al., Jpn. J. Clin. Oncol., 25, 46-50 (1995)].
Эти результаты позволяют предположить, что поддержание высокого сывороточного уровня 5-ФУ в течение длительного периода после введения является главным фактором, обусловливающим клиническую эффективность терапии 5-ФУ. Однако режимы дозирования, предполагающие продолжительное поддержание высокого уровня 5-ФУ в крови (в том числе НВИ), ассоциированы с несколькими проблемами. Одной из проблем являются циркадные вариации уровня 5-ФУ в крови [Petit, E. et al., Cancer Res., 48, 1676-1679 (1988); Harris, B.E. et al., Cancer Res., 50, 197-201 (1990); Metzger, G. et al., Clin. Pharmacol. Ther., 56, 190-201 (1994)]. Было показано, что данная проблема связана с дигидропиримидиндегидрогеназой (далее здесь сокращаемой как DPD) и что этот фермент является важной детерминантой чувствительности опухоли к 5-ФУ [Fleming, R.A. et al., Cancer Res., 52, 2899-2902 (1992); Fleming, R.A. et al., Eur. J. Cancer, 29A, 740-744 (1993); Etienne, M.C. et al., J. Clin. Oncol., 12, 2248-2253 (1994); Beck, A. et al., Eur. J. Cancer, 30A, 1517-1522 (1994); Peters, G.J. et al., Eur. J. Cancer, 30A, 1408-1411 (1994); Lu, Z., et al., Cancer Res., 53, 5433-5438 (1993); Etienne, M.C. et al., J. Clin. Oncol., 13, 1663-1670 (1995)]. Другой проблемой является появление желудочно-кишечной токсичности (диарея, тошнота, рвота, стоматит и т.д.), индуцированной продолжительно высоким уровнем 5-ФУ в крови.
Был предпринят ряд попыток предотвратить или снизить побочные эффекты 5-ФУ. В 1979 г. Schwartz et al., Cancer Res., 39, 3095-3101 (1979) обнаружили, что аллопуринол (препарат, используемый для лечения гиперурицемии) модифицирует 5-ФУ и подавляет его токсичность. С тех пор в ряде клинических исследований была определена возможность повышения противоопухолевой активности 5-ФУ и снижения его токсичности путем комбинации 5-ФУ с модуляторами, такими как аллопуринол [Fox, R.M. et al., Cancer Treat. Rev., 6, 143-147 (1979); Kroener, J.F. et al., Cancer Treat. Rep., 66, 1133-1137 (1982); Howell, S.B. et al., Cancer, 48, 1281-1289 (1981); Woolley, P.V. et al., J. Clin. Oncol., 3, 103-109 (1985); Ahmann, F.R. et al., Oncology, 43, 83-85 (1986)]. Однако комбинация 5-ФУ с аллопуринолом в этих клинических исследованиях не подавляла связанную с 5-ФУ токсичность или не повышала уровень ответа (т.е. противоопухолевую активность). Действия полосканий на основе аллопуринола для предотвращения индуцированного 5-ФУ стоматита также были исследованы клинически, однако достаточных доказательств подобного эффекта так и не было получено [Clark, P.I. et al., Eur. J. Surg. Oncol., 11, 267-268 (1985); Vliet, W. et al., Clin. Pharm., 8, 655-658 (1989); Loprinzi, C.L. et al., Cancer, 65, 1879-1882 (1990)].
Существуют два фактора, являющихся ключевыми для большей эффективности и переносимости 5-ФУ: 1) ингибирование активности DPD в такой степени, чтобы могли быть достигнуты высокие уровни 5-ФУ на протяжении длительных периодов времени in vivo, и 2) контроль метаболизма 5-ФУ в нормальных тканях для минимизации побочных эффектов.
Считается, что для достижения данных целей важнейшим является выбор удерживающихся в крови эффекторов и использование по меньшей мере двух эффективных модуляторов одновременно. В том случае, если эффектор и оба модулятора вводятся раздельно, достигнуть вышеупомянутых целей будет сложно, и токсичность 5-ФУ может даже увеличиться. Таким образом, эффектор и оба модулятора должны вводиться одновременно, таким образом, чтобы безопасность всех трех препаратов была гарантирована. Тегафур (FT), пролекарство 5-ФУ, при пероральном введении удерживается в крови на протяжении длительных периодов, и in vivo постепенно происходит превращение FT в 5-ФУ в присутствии печеночного P-450. В свете этого ожидалось, что путем перорального введения FT могут быть достигнуты более высокие, близкие к достигнутым за счет НВИ, уровни 5-ФУ в крови, чем при пероральном или внутривенном введении 5-ФУ. Однако на практике уровень 5-ФУ в крови после перорального приема тегафура оказался ниже ожидаемого за счет биодеградации DPD. Комбинация тегафура с мощным ингибитором DPD позволяет поддерживать высокие уровни 5-ФУ в крови при относительно низкой дозе тегафура, таким образом повышая противоопухолевую активность.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу усиления противоопухолевого эффекта тегафура и снижения желудочно-кишечной токсичности у пациентов, нуждающихся в подобном лечении, предусматривающему одновременное введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества тегафура, ингибитора дигидропиримидиндегидрогеназы в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, и оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для супрессии желудочно-кишечной токсичности, в «голодном» режиме. Предпочтительно композицию вводят два раза в день в «голодном» режиме, а ингибитором дигидропиримидиндегидрогеназы является 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин. Два введения композиции предпочтительно разделены во времени 6-12 часами, и «голодный» режим предусматривает прием лекарства по меньшей мере за час до или через час после приема пищи. Более предпочтительным «голодным» режимом является прием лекарства по меньшей мере за час до приема пищи. 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин и оксоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы в молярном отношении 0,4:1, предпочтительно, тегафур, 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин и оксоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль используются в молярном отношении (тегафур):(2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин):(оксоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль)=1:0,4:1, а фармацевтически приемлемая соль представляет собой оксонат калия.
В способе согласно настоящему изобретению тегафур предпочтительно вводят в диапазоне доз между 20 мг/м2 и 45 мг/м2 дважды в день. Дополнительные химиотерапевтические агенты могут быть введены вместе с тегафуром. Такие химиотерапевтические агенты включают в себя, без ограничения, цисплатин, 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевину, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, метотрексат, митомицин, гемцитабин, карбоплатин, гефитиниб, пеметрексед, авастин, цетуксимаб и паклитаксел. В случае необходимости применения химиотерапевтических агентов их вводят в зависимости от развития стадии рака, предыдущего противоопухолевого лечения, противораковой активности того или иного препарата против специфического типа рака, экспрессии генов пациента, возраста и пола пациента, тяжести симптомов и побочных эффектов и т.д. Например, химиотерапевтический агент цисплатин предпочтительно вводят внутривенно в диапазоне доз между 50 мг/м2 и 80 мг/м2 ежедневно.
Настоящее изобретение может быть также использовано для лечения рака у млекопитающего, причем рака, чувствительного к терапии 5-фторурацилом, способ включает в себя одновременное введение млекопитающему терапевтически эффективного количества тегафура, 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридина в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта тегафура, и оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для супрессии желудочно-кишечной токсичности, в «голодном» режиме. Предпочтительно данная композиция вводится дважды в день в «голодном» режиме, более предпочтительно, если приемы разделены между собой 6-12 часами, причем «голодный» режим предусматривает прием лекарства по меньшей мере за час до или через час после приема пищи, наиболее предпочтительно за час до приема пищи. Молярное отношение (тегафур):(2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин):(оксоновая кислота) предпочтительно составляет 1:0,4:1, а тегафур предпочтительно вводят в диапазоне доз от 20 мг/м2 до 45 мг/м2 дважды в день.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования воспаления и желудочно-кишечной токсичности, вызванной введением тегафура, включающему в себя введение оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для супрессии желудочно-кишечной токсичности, одновременно с указанным тегафуром пациенту, нуждающемуся в таком лечении, причем указанный тегафур и оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль вводят в «голодном» режиме. Предпочтительно, если данную композицию вводят дважды в день и одновременно вводят ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта тегафура.
Настоящее изобретение относится также к способу снижения разложения оксоновой кислоты в желудочно-кишечном тракте пациента, подвергаемого лечению тегафуром, включающему в себя введение оксоновой кислоты одновременно с указанным тегафуром указанному пациенту в «голодном» режиме, предпочтительно дважды в день. Время «голодного» режима может составлять по меньшей мере один час до или после приема пищи. Ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы может быть одновременно введен в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта тегафура. Ингибитором дигидропиримидиндегидрогеназы предпочтительно является 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин.
Настоящее изобретение относится также к набору для лечения рака у млекопитающего, включающему в себя тегафур, 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин, оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в дозировках, подходящих для введения предпочтительно дважды в день, а также дополнительный противоопухолевый агент. Дополнительные противоопухолевые агенты могут быть выбраны из группы, включающей в себя цисплатин, 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевину, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, метотрексат, митомицин, гемцитабин, карбоплатин, гефитиниб, пеметрексед, авастин, цетуксимаб и паклитаксел.
Настоящее изобретение относится также к набору для лечения рака у млекопитающего, содержащему тегафур, 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин, оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в дозировках, подходящих для введения предпочтительно дважды в день, а также необязательно содержащему дополнительный противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей в себя цисплатин, 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевину, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, метотрексат, митомицин, гемцитабин, карбоплатин, гефитиниб, пеметрексед, авастин, цетуксимаб и паклитаксел, а также содержащему памятку в виде отпечатанной на нем иллюстрации, прикрепленного ярлыка либо вставки в упаковке, напоминающей пациенту, что указанные тегафур, 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин и оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль следует принимать в «голодном» режиме.
Аналогично, настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для усиления противоопухолевого эффекта тегафура и одновременного снижения желудочно-кишечной токсичности у пациента, нуждающегося в подобном лечении, содержащей (А) терапевтически эффективное количество тегафура, (B) ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта тегафура, и (С) оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для супрессии желудочно-кишечной токсичности, а также необязательно содержащей дополнительный противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей в себя цисплатин, 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевину, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, метотрексат, митомицин, гемцитабин, карбоплатин, гефитиниб, пеметрексед, авастин, цетуксимаб и паклитаксел, причем данная фармацевтическая композиция может быть упакована вместе с памяткой в виде отпечатанной на ней иллюстрации, прикрепленного ярлыка либо вставки в упаковке, напоминающей пациенту, что данную фармацевтическую композицию следует принимать в «голодном» режиме. Режимы введения и другие детали обсуждаются выше и далее.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу усиления противоопухолевого эффекта противоопухолевой композиции, содержащей терапевтически эффективное количество тегафура, при одновременной супрессии связанных с желудочно-кишечным трактом побочных эффектов данной противоопухолевой композиции, включающему в себя введение противоопухолевой композиции в «голодном» режиме для избежания нежелательных воздействий пищи на биодоступность активных компонентов.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения S-1, полученный из пиримидинфторида противоопухолевый агент для перорального приема, содержащий тегафур [5-фтор-1-[(RS)-тетрагидрофуран-2-ил]пиримидин-2,4-(1H,3H)-дион] (FT), в комбинации с 2 классами модуляторов: 5-хлор-2,4-дигидроксипиридином (CDHP) и оксонатом калия (Oxo) вводят дважды в день в «голодном» режиме для снижения желудочно-кишечной токсичности при сохранении противоопухолевой эффективности. S-1 (как описано в патенте США №5525603) был разработан для повышения клинических преимуществ 5-ФУ и нивелирования его недостатков (т.е. желудочно-кишечной токсичности) и был протестирован в режиме приема после еды в США и Европе таким же образом, как в Японии, где S-1 на тот момент был уже одобрен и разрешен, однако, тем не менее, по-прежнему давал в качестве побочного эффекта тяжелую диарею, которая может стать причиной обезвоживания, если введение осуществляется в не «голодном» режиме дважды в день.
Целью комбинации трех препаратов (FT, CDHP и Oxo) в составе S-1 было достижение высокой клинической эффективности путем снижения желудочно-кишечной токсичности и улучшения переносимости. Вклад каждого из трех компонентов S-1 изложен ниже:
- FT является пролекарством 5-ФУ с превосходной биодоступностью при пероральном приеме. In vivo он постепенно превращается в 5-ФУ.
- CDHP ингибирует катаболизм 5-ФУ путем обратимого ингибирования фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD). CDHP действует в 180 раз сильнее урацила. CDHP способствует поддержанию эффективных концентраций 5-ФУ в крови и опухоли в течение длительных периодов и, таким образом, потенциально продуцирует терапевтический эффект, схожий с продолжительной инфузией 5-ФУ.
- Oxo блокирует фосфорилирование 5-ФУ оротатфосфорибозилтрансферазой (OPRT) в желудочно-кишечном тракте. Oxo снижает желудочно-кишечную токсичность 5-ФУ (желудочно-кишечные расстройства) за счет распределения в тканях желудочно-кишечного тракта после перорального приема в высоких концентрациях. Oxo является неустойчивой кислотой, и, таким образом, ее биодоступность изменяется с приемом пищи.
Тегафур (FT) превращается в 5-ФУ, который сам по себе не токсичен. Для осуществления противоопухолевого эффекта 5-ФУ должен быть внутриклеточно метаболизирован в FdUMP (2'-дезокси-5-фторуридин-5'-монофосфат) для блокировки TS (тимидилатсинтазы). 90% вводимого 5-ФУ быстро катаболизируется преимущественно в печени в неактивные метаболиты ферментом DPD. Предклинические данные указывают на то, что цитотоксичность 5-ФУ может быть значительно усилена путем блокировки DPD с использованием CDHP. Клинические данные также указывают на то, что уровень 5-ФУ в S1 в плазме сопоставим с таковым в случае непрерывной инфузии 5-ФУ [Yamada Y. et al., Br. J. Cancer, 2003 Sep 1; 89(5): 816-20] за счет активности CDHP. Активность DPD может быть ключевым фактором в правильном применении химиотерапевтических препаратов для лечения рака. Полученные на основании популяционных исследований [Fukushima M, et al., Int. J. Mol. Med, 2003; 12: 839-844] обзорные данные из 2592 клинически удаленных опухолей (1112: толстая кишка, 724: желудок, 520: молочная железа и 236: немелкоклеточный рак легкого, НМРЛ) 61% пациентов, страдающих раком желудка, и 40% пациентов, страдающих колоректальным раком, были классифицированы как имеющие опухоли, обладающие относительно высокой активностью DPD. Была высказана гипотеза, согласно которой обычно используемая терапия 5-ФУ или его производными должна быть менее эффективной для пациентов с высокой активностью DPD, чем для пациентов с низкой активностью DPD, поскольку 5-ФУ быстро метаболизируется за счет высокой активности DPD. Ожидалось, что S-1 будет эффективен при лечении рака желудка не только у пациентов с низкой активностью DPD, но также и у пациентов с высокой активностью DPD за счет способности CDHP (одного из компонентов S-1) ингибировать DPD.
Без ингибитора DPD 90% введенного 5-ФУ быстро катаболизируется под действием DPD преимущественно в печени и выводится с мочой в виде F-β-Ala (FBAL). Было показано, что FBAL является причиной нейро- и кардиотоксичности, ассоциированной с введением 5-ФУ. Важной находкой исследований ингибиторов DPD стала низкая частота возникновения ладонно-подошвенного синдрома (hand-foot syndrome, HFS) [Milano, et al., Eur. J. Cancer., 36, 37-42 (2000)].
В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к способу лечения рака, чувствительного к терапии 5-фторурацилом, у млекопитающего, включающему в себя одновременное введение млекопитающему композиции, содержащей терапевтически эффективное количество тегафура, ингибитора DPD в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, и оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для супрессии побочных эффектов, при котором данная композиция вводится в «голодном» режиме, обычно дважды в день. Используемое в данном документе словосочетание «голодный» режим» подразумевает прием лекарства по меньшей мере за час до или через час после приема пищи.
Другими словами, настоящее изобретение относится к способу лечения рака, чувствительного к терапии тегафуром, у пациента, нуждающегося в подобном лечении, в частности к способу, включающему в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества тегафура, ингибитора DPD и оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, усовершенствование заключается во введении композиции в «голодном» режиме, обычно дважды в день.
Тегафур для применения согласно настоящему изобретению является известным соединением и может быть получен обычными способами, как раскрыто, например, в патенте США №5525603 и японской патентной публикации №10510/1974.
Ингибиторы DPD известны и могут быть легко получены общеизвестными методами. Предпочтительные ингибиторы DPD включают в себя 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин и 2,4-дигидрокси-5-цианопиридин.
Сама по себе оксоновая кислота является известным соединением. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли и соли оснувных соединений. Примерами подходящих кислот, способных к образованию кислотно-аддитивных солей, являются хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и им подобные неорганические кислоты, щавелевая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, виноградная кислота, лимонная кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, бензойная кислота и им подобные органические кислоты. Примерами подходящих оснувных соединений, способных к образованию фармацевтически приемлемых солей оснувных соединений, являются гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, карбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.д. Соединения, способные продуцировать оксоновую кислоту в организме, такие как эфирные производные оксоновой кислоты, также могут быть использованы.
Было показано, что совместный прием пищи и S-1 изменяет фармакокинетику некоторых входящих в состав S-1 соединений (например, изменялась скорость, но не уровень абсорбции тегафура и CDHP). Поскольку токсичность S-1 связана с площадью под кривой (AUC, мера общего количества препарата, удерживающегося в циркуляции) 5-ФУ [Van Groeningen C.J., Peters G.J., Schornagel J.H., Gall H., Noordhuis P., De Vries M., Turner S.L., Swart M.S., Pinedo H. M., Hanauske A.R. and Giaccone G. Phase I clinical and pharmacokinetic study of oral S-1 in patients with advanced solid tumors. J. Clin. Oncol., 18: 2772-2779, 2000], и поскольку биодоступность 5-ФУ находится в пределах доверительных интервалов FDA, маловероятно, чтобы безопасность S-1 зависела от приема пищи. Прием пищи не влияет на AUC CDHP. Аналогично, накопление урацила, непрямой признак ингибирования DPD, изменяется лишь в малой степени.
Однако оксоновая кислота, добавленная для ингибирования фосфорибозилирования 5-ФУ к его активному метаболиту FUMP (5-фторуридин-5'-монофосфат), особенно в слизистой оболочке кишечника, проявляет более значительную деградацию в случае совместного приема пищи и S-1. Это указывает на то, что она может в меньшей степени накапливаться в слизистой кишечника, и, таким образом, защитный эффект может быть снижен.
Предыдущие исследования составов с фторпиримидином для перорального применения показали увеличение периода абсорбции в случае приема пищи. Некомпартментные способы, сосредоточенные на Cmax, Tmax и AUC-INF, были использованы в этих исследованиях [Shepard D.R., Mani S., Kastrissios H., Learned-Coughlin S., Smith D., Magnum P.E.S.M., Janisch L., Fleming G.F., Schilsky R.L. and Ratain M.J. Estimation of the effect of food on the disposition of oral 5-fluorouracil in combination with eniluracil. Cancer Chemother. Pharmacol., 49: 398-402, 2002; Reigner B., Verweij J., Dirix L., Cassidy J., Twelves C., Allman D., Weidekamm E., Roos B., Banken L., Utoh M. and Osterwalder B. Effect of food on the pharmacokinetics of capecitabine and its metabolites following oral administration in cancer patients. Clin. Cancer Res., 4: 941-948, 1998], а также в работе [Godefridus J. Peters, Paul Noordhuis, Cornelis J. van Groeningen, Giuseppe Giaccone, Ulbe Holwerda, Daphne Voorn, Ad Schrijvers, Jan H. Schornagel, Jos H. Beijnen, Pierre Fumoleau, and Jan H.M. Schellens The Effect of food on the pharmacokinetics of S-1 after single oral administration on patients with solid tumors. Clinical Cancer Research 10: 4072-4076, 2004, published on June 15, 2004]. Для капецитабина [Reigner B., Verweij J., Dirix L., Cassidy J., Twelves C., Allman D., Weidekamm E., Roos B., Banken L., Utoh M. and Osterwalder B. Effect of food on the pharmacokinetics of capecitabine and its metabolites following oral administration in cancer patients. Clin. Cancer Res., 4: 941-948, 1998] пролекарство само по себе и его первый метаболит демонстрировали явную разницу между принимавшими пищу и голодными пациентами, однако влияние на 5-ФУ было незначительным. В составе энилурацил (EU)-5-ФУ прием пищи снижал абсорбцию 5-ФУ возможно потому, что вводили собственно сам 5-ФУ [Shepard D.R., Mani S., Kastrissios H., Learned-Coughlin S., Smith D., Magnum P.E.S.M., Janisch L., Fleming G.F., Schilsky R.L. and Ratain M.J. Estimation of the effect of food on the disposition of oral 5-fluorouracil in combination with eniluracil. Cancer Chemother. Pharmacol., 49: 398-402, 2002]. Необратимая «суицидная» инактивация DPD приводит к полному предотвращению какой-либо деградации 5-ФУ; главный путь элиминации 5-ФУ. В отсутствие EU Km для элиминации 5-ФУ равняется Km 5-ФУ для DPD [Collins J.M., Dedrick R.L., King F.G., Speyer J.L. and Myers C.E. Non-linear pharmacokinetic models for 5-fluorouracil in man. Clin. Pharmacol. Therap., 28: 235-246, 1980], но в присутствии EU данная Km не может быть вычислена, и элиминирование более не подчиняется кинетике Михаэлиса-Ментен, выходя из линейной области. В случае S-1, содержащего ингибитор DPD, элиминирование 5-ФУ остается бифазным, означая, что деградация по-прежнему вносит вклад в элиминирование 5-ФУ, вне зависимости от наличия или отсутствия приема пищи.
Биодоступность других составляющих S-1 ранее не была описана. Поскольку CDHP не метаболизируется, его элиминация происходит путем вывода с мочой [Peters G.J., Noordhuis P., Van Kuilenburg A.B.P., Schornagel J.H., Gall H., Turner S.L., Swart M.S., Voorn D., Van Gennip A.H., Wanders J., Holwerda U., Smid K., Giaccone G., Fumoleau P. and Van Groeningen C.J. Pharmacokinetics of S-1, an oral formulation of tegafur, oxonic acid and 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine (molar ratio 1:0,4:1) in patients with solid tumors. Cancer Chemother. Pharmacol., 38: 1-12, 2003; Hirata K., Horikoshi N., Okazaki M., Denno R., Sasaki K., Nakano Y., Ishizuka H., Yamada Y., Uno S., Taguchi T., and Shirasaka T. Pharmacokinetic study of S-1, a novel oral fluorouracil anti-tumor drug. Clin. Cancer Res. 5: 2000-2005, 1999]. В экспериментальной модели почечной недостаточности наблюдали задержку клиренса CDHP из плазмы [Ikeda M., Furukawa H., Imamura H., Shimizu J., Ishida H., Masutani S., Tatsuta M., Kawasaki T. and Satomi T. Pharmacokinetic study of S-1, a novel oral fluorouracil antitumor agent in animal model and in patients with impaired renal function. Cancer Chemother. Pharmacol. 50: 25-32, 2002] пропорционально степени почечной недостаточности. Также у пациентов с почечной дисфункцией наблюдали пролонгированный клиренс CDHP, что приводило к увеличенному t1/2 и большей AUC 5-ФУ [Ikeda M., Furukawa H., Imamura H., Shimizu J., Ishida H., Masutani S., Tatsuta M., Kawasaki T. and Satomi T. Pharmacokinetic study of S-1, a novel oral fluorouracil antitumor agent in animal model and in patients with impaired renal function. Cancer Chemother. Pharmacol. 50: 25-32, 2002], возможно, вследствие поддержания ингибирования DPD в результате пролонгированной экспозиции.
В исследованиях, проведенных в Европе и США, диарея была лимитирующей дозу токсичностью, в отличие от Японии, где данный состав зарегистрирован для клинического применения и имеет эффективность, сходную с другими пероральными композициями. Проводимые в настоящий момент клинические исследования в США и Европе сосредоточены на уменьшении диареи за счет использования другой программы, такой как двухнедельная программа, т.к. диарея обычно проявляется в последний период введения. Желудочно-кишечные побочные эффекты S-1 менее распространены среди японских пациентов [Hirata K., Horikoshi N., Okazaki M., Denno R., Sasaki K., Nakano Y., Ishizuka H., Yamada Y., Uno S., Taguchi T., and Shirasaka T. Pharmacokinetic study of S-1, a novel oral fluorouracil anti-tumor drug. Clin. Cancer Res. 5: 2000-2005, 1999; Ohtsu A., Baba H. and Sakata Y. Phase II study of S-1, a novel oral fluoropyrimidine derivative, in patients with metastatic colorectal carcinoma. S-1 cooperative Colorectal Carcinoma Study Group.Br. J. Cancer, 83: 141-145, 2000] по сравнению с европейцами [Van den Brande J., Schoffski P., Schellens J.H., Roth AD, Duffaud F., Weigang-Kohler K., Reinke F., Wanders J., De Boer R.F., Vermorken J.B. and Fumoleau P. EORTC Early Clinical Studies Group early phase II trial of S-1 in patients with advanced or metastatic colorectal cancer. Br. J. Cancer, 88: 648-53, 2003; Van Groeningen C.J., Peters G.J., Schornagel J.H., Gall H., Noordhuis P., De Vries M., Turner S.L., Swart M.S., Pinedo H.M., Hanauske A.R. and Giaccone G. Phase I clinical and pharmacokinetic study of oral S-1 in patients with advanced solid tumors. J. Clin. Oncol., 18: 2772-2779, 2000]. Возможно, это связано с потенциальными этническими и культурными различиями (например, различная пища, различный уровень экспрессии ферментов деградации, различная ЖК-абсорбция и др.). Таким образом, настоящее изобретение относится к снижению желудочно-кишечных побочных эффектов S-1 и в особенности полезно для пациентов, страдающих от желудочно-кишечных побочных эффектов S-1, таких как диарея, и обычно к подобным пациентам относятся пациенты белой расы.
Пища оказывает значительный эффект на биодоступность оксоновой кислоты, приводя к быстрому повышению концентрации циануровой кислоты. Это может снизить ожидаемый защитный эффект против желудочно-кишечных побочных эффектов 5-ФУ, поскольку оксоновая кислота накапливается специфически в клетках нормального кишечника [Shirasaka T., Shimamoto Y. and Fukushima M. Inhibition by oxonic acid of gastrointestinal toxicity of 5-fluorouracil without loss of its antitumor activity in rats. Cancer Res., 53: 4004-4009, 1993] и предотвращает метаболизм 5-ФУ с токсическими метаболитами. В случае введения вместе с относительно «тяжелой» пищей защитный эффект может быть лимитирован.
Способ усиления противоопухолевого эффекта согласно настоящему изобретению может быть реализован путем составления тегафура, ингибитора DPD и оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в единый препарат (т.е. противоопухолевую композицию) и введения данной композиции, или путем одновременного введения отдельных компонентов. Комбинированный препарат или отдельные соединения вводят в «голодном» режиме, обычно дважды в день, по меньшей мере за час, и предпочтительно за 1-2 часа до или через час, и предпочтительно через 1-2 часа после приема пищи.
Фармацевтическая композиция может быть упакована вместе с памяткой в виде отпечатанной на ней иллюстрации, прикрепленного ярлыка или вложенной вставки и т.д., где указывается режим введения (а именно, данная фармацевтическая композиция должна быть введена в «голодном» режиме) и необязательно имеется другая информация, относящаяся к обсуждаемому выше режиму приема.
Дополнительные противоопухолевые агенты, выбранные из группы, включающей в себя цисплатин, 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевину, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, метотрексат, митомицин, гемцитабин, карбоплатин, гефитиниб, пеметрексед, авастин и цетуксимаб, могут быть введены вместе с тегафуром в рамках настоящего изобретения. S-1 был исследован в комбинации с цисплатином для лечения распространенного рака желудка в Японии. Целью данного исследования было определение MTD (максимальной переносимой дозы) цисплатина, вводимого в комбинации с фиксированной дозой S-1. Доза S-1 была взята в соответствии с таковой, использованной в поздних исследованиях II фазы (31,8-39,6 мг/м2, среднее - 36 мг/м2), и вводилась дважды в день на протяжении 21 дня с 14-дневным восстановительным периодом. Цисплатин вводили на 8 день каждого цикла в дозах 60 мг/м2 или 70 мг/м2. Цикл повторяли каждые 35 дней. При дозе 70 мг/м2 у одного пациента развивалась 4 степень нейтропении, а у другого пациента 4 степень анорексии (из 6 пациентов). Рекомендованным первым уровнем дозировки для II фазы был уровень 60 мг/м2. Объективный ответ наблюдали у 19 пациентов из 25 (уровень объективного ответа - 76%). Результаты, полученные на фармакокинетической (PK) группе данного исследования, показали отсутствие взаимодействия цисплатина и S-1.
Поскольку подобные противоопухолевые агенты вводят пациентам, получающим тегафур, ингибитор DPD и оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, эти агенты могут быть введены в другое время, нежели тегафур (т.е. не всегда одновременно).
Предпочтительным является использование примерно от 0,1 до примерно 10 молей, предпочтительно примерно от 0,5 до примерно 5 молей оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли на моль ингибитора DPD для усиления противоопухолевого эффекта тегафура и снижения желудочно-кишечной токсичности. В особенности хорошие результаты могут быть получены при введении примерно от 0,1 до примерно 5 молей, предпочтительно примерно от 0,1 до примерно 1,5 молей ингибитора DPD и от примерно 0,1 до примерно 5 молей, предпочтительно от примерно 0,2 до примерно 2 молей оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли на моль тегафура. Три активных ингредиента могут быть смешаны с фармацевтически приемлемым носителем для получения препарата в необязательной единичной дозированной форме, которую затем вводят пациенту.
Указанные выше фармацевтические композиции получают в неинъекционной форме обычными методами с использованием подходящего фармацевтически приемлемого носителя. Примерами пригодных носителей являются носители, широко используемые в промышленном производстве обычных фармацевтических композиций, такие как наполнители, экстендеры, связующие вещества, дезинтеграторы, поверхностно-активные вещества, лубриканты и подобные разбавители и эксципиенты. Предпочтительным способом введения является пероральный.
Тип единичной дозированной формы, которая может быть адаптирована для композиции, усиливающей противоопухолевый эффект (т.е. композиции для усиления противораковой активности композиции тегафура, композиции, содержащей ингибитор DPD, такой как CDHP), или противоопухолевой композиции согласно настоящему изобретению для лечения злокачественных опухолей у млекопитающих, в том числе людей, особым образом не ограничен, поскольку предполагает неинъекционную форму. Таким образом, необязательные, но желаемые единичные дозированные формы могут быть выбраны в соответствии с целями лечения. Примерами подобных форм являются дозированные формы для перорального введения, такие как таблетки, таблетки с покрытием, пилюли, порошки, гранулы, капсулы, растворы, суспензии, эмульсии и т.д., а также парентеральные дозированные формы, такие как суппозитории, мази, пластыри и т.д. Данные дозированные формы могут быть получены обычными фармацевтическими методами, известными в данной области.
Подобно носителю для получения таблеток, могут быть использованы также различные эксципиенты, такие как лактоза, сахароза, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза, кремниевая кислота и т.д.; связующие вещества, такие как простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, фосфат калия, поливинилпирролидон, порошок гуммиарабика, порошок трагаканта и т.д.; дезинтеграторы, такие как сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарана, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, эфиры полиоксиэтилен-сорбитана и жирных кислот, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал, лактоза и т.д.; антидезинтеграторы, такие как сахароза, стеариновая кислота, масло какао, гидрогенизированное масло и т.д.; промоторы абсорбции, такие как четвертичные аммониевые основания, лаурилсульфат натрия и т.д.; увлажняющие агенты, такие как глицерин, крахмал и т.д.; адсорбенты, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит, коллоидная кремниевая кислота и т.д.; и лубриканты, такие как очищенный тальк, соли стеариновой кислоты, порошок борной кислоты, полиэтиленгликоль и т.д. В случае необходимости, таблетки могут выпускаться с дополнительным покрытием, например таблетки, покрытые сахаром, таблетки, покрытые желатином, таблетки с кишечно-растворимым покрытием, таблетки, покрытые пленкой, либо двухслойные или многослойные таблетки и т.д.
Носители для формирования суппозиториев включают в себя, без ограничения, полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, эфиры высших спиртов, желатин, полусинтетические глицериды и т.д.
Капсулы получают путем смешивания противоопухолевой композиции с любым из вышеупомянутых носителей и последующей инкапсуляции смеси в твердые желатиновые капсулы, мягкие капсулы или другие капсулы.
Для получения паст, кремов и гелей используют разжижающие агенты, такие как, например, белый вазелин, парафин, глицерин, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силикон, бентонит и т.д.
В случае необходимости, указанные выше препараты могут содержать красители, консерванты, отдушки, вкусовые добавки, подсластители, другие медикаменты и т.д.
Количества тегафура, ингибитора DPD и оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, которые являются активными ингредиентами, используемыми в настоящем изобретении, зависят от дозированной формы, пути введения, режима дозировки и т.д. и могут быть соответствующим образом выбраны без конкретных ограничений. Однако в целом общее количество активных ингредиентов в дозированной форме может составлять в диапазоне от 1 до 70 процентов по весу.
В соответствии с настоящим изобретением, дозировка каждого активного ингредиента может быть выбрана в соответствии со способом введения, возрастом и полом пациента и другими факторами, стадией заболевания и т.д. В случае перорального введения стандартная дозировка для взрослого человека обычно составляет примерно от 0,1 до примерно 100 мг/кг/день, предпочтительно примерно от 1 до примерно 30 мг/кг/день для тегафура, примерно от 0,1 до примерно 100 мг/кг/день, предпочтительно примерно от 1 до примерно 50 мг/кг/день для ингибитора DPD и примерно от 0,1 до примерно 100 мг/кг/день, предпочтительно примерно от 1 до примерно 40 мг/кг/день для оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. Композиция согласно настоящему изобретению обычно вводится дважды в день с интервалом от 6 до 12 часов в «голодном» режиме. В случае суппозиториев для взрослого человека эквивалент примерно от 1 до примерно 100 мг/кг/день тегафура вводится ректально дважды в день с интервалом от 6 до 12 часов.
В случае перорального введения S-1 (т.е. композиции, содержащей тегафур, CDHP и Oxo в молярном отношении тегафур:CDHP:Oxo=1:0,4:1) тегафур предпочтительно вводится в диапазоне доз от 20 мг/м2 до 45 мг/м2 дважды в день.
Для конкретного пациента дозу обычно определяют, исходя из площади поверхности тела (BSA), которая, в свою очередь, рассчитывается, исходя из веса и роста пациента. Расчет площади поверхности тела обычно выполняют с помощью подходящего общепринятого метода, в зависимости от расы, пола, состояния здоровья, симптоматики и т.д. для конкретного пациента, например, с использованием одной из нижеприведенных расчетных формул под номерами (1)-(6), предпочтительно с использованием расчетной формулы под номером (2)(b) или (6). Например, расчетная формула под номером (6) может быть использована для расчета BSA для азиатских пациентов, в особенности японцев, а расчетная формула под номером (2)(b) может быть использована для расчета BSA для белых пациентов.
(1) Формула Mosteller (см. N. Engl. J. Med. 1987, Oct 22; 317 (17): 1098 (letter))
BSA (м2) = ([Рост (см) × Вес (кг)]/3600)1/2
(2) Формула DuBois и DuBois (см. Arch. Int. Med. 1916, 17: 863-71; J. Clin. Anesth. 1992; 4 (1): 4-10)
(a) BSA (м2)=0,20247 × Рост (м)0,725 × Вес (кг)0,425
(b) BSA (м2)=0,007184 × Рост (см)0,725 × Вес (кг)0,425
(3) Формула Haycock (см. The Journal of Pediatrics, 1978, 93: 1: 62-66)
BSA (м2)=0,024265 × Рост(см)0,3964 × Вес (кг)0,5378
(4) Формула Gehan и George (см. Cancer Chemother. Rep. 1970, 54: 225-35)
BSA (м2)=0,0235 × Рост (см)0,42246 × Вес (кг)0,51456
(5) Формула Boyd (см. Minneapolis: University of Minnesota Press, 1935)
BSA (м2)=0,0003207 × Рост (см)0,3 × Вес (г)(0,7285-(0,0188×LOG (г))
(6) Формула Fujimoto (см. Nippon Eiseigaku Zasshi, 1968; 5:443-50)
BSA (см2)=88,83 × Рост (см)0,663 × Вес (кг)0,444
Например, если площадь поверхности тела онкологического пациента ростом 175 см и весом 70 кг рассчитывается по формуле (2)(b), площадь поверхности тела составляет [0,007184 × 175(см)0,725 × 70(кг)0,425=1,85 (м2).
В случае перорального введения S-1 стандартная дозировка для взрослого человека составляет обычно примерно от 40 до примерно 300 мг/день, предпочтительно примерно от 50 до примерно 200 мг/день для тегафура, примерно от 10 до примерно 90 мг/день, предпочтительно примерно от 14 до примерно 60 мг/день для CDHP и примерно от 38 до примерно 293 мг/день, предпочтительно примерно от 48 до примерно 195 мг/день для Oxo.
Путь введения противоопухолевой композиции согласно настоящему изобретению конкретно не ограничен, поскольку неинъекционным путем введения может быть, например, интестинальный, пероральный, ректальный, ротовой, подкожный и т.д., и может быть выбран в соответствии с формой дозировки, возрастом и полом пациента, а также другими факторами, тяжестью симптомов у пациента и т.д. Тем не менее, пероральное введение является предпочтительным.
Тегафур, ингибитор DPD и оксоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль могут быть скомбинированы в наборе. Компоненты могут находиться в раздельных емкостях, либо некоторые или же все компоненты могут быть скомбинированы в подходящей композиции. Как в виде раздельных компонентов, так и в виде композиции, компоненты находятся в стандартных лекарственных формах, пригодных для введения обычно два раза в день. Набор может также содержать памятку в виде отпечатанной на нем иллюстрации, прикрепленного ярлыка или вставки в упаковке и т.д., где указывается схема введения (а именно, фармацевтическую композицию следует принимать в «голодном» режиме) и необязательно содержится другая информация, относящаяся к описанному выше режиму приема.
Описанные выше дополнительные противоопухолевые агенты также могут быть включены в набор. Поскольку подобные противоопухолевые агенты вводят пациентам, получающим тегафур, ингибитор DPD и оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, эти агенты могут быть введены в другое время, нежели тегафур (т.е. не всегда одновременно).
В предклинических исследованиях S-1 продемонстрировал эффект ингибирования пролиферации опухоли при более низких дозах по сравнению с другими обычно используемыми противораковыми агентами ряда производных пиримидинфторида, таких как 5-ФУ. В модели 5-ФУ-индуцированной диареи у обезьян Cynomolgus и гончих собак S-1 продемонстрировал значительную ингибирующую активность в отношении развития диареи при введении в определенное время. На основании результатов предклинических исследований ожидалось, что S-1 будет применим для лечения нескольких типов злокачественных солидных опухолей. В настоящее время S-1 испытывается для лечения рака желудка, пищевода, колоректального рака, рака молочной железы, НМРЛ, злокачественных опухолей головы и шеи, поджелудочной железы, желчевыводящих путей, почечно-клеточного рака и рака простаты в Японии. Также ожидается эффективность S-1 при лечении злокачественных опухолей печени, желчного пузыря и желчных протоков, мочевого пузыря, матки, шейки матки и т.д.
S-1 был одобрен в Японии для использования при лечении рака желудка в 1999 г, в апреле 2001 - для лечения злокачественных опухолей головы и шеи, в декабре 2003 - для лечения колоректального рака и в декабре 2004 - для лечения НМРЛ. S-1 был одобрен в Южной Корее для лечения рака желудка и злокачественных опухолей головы и шеи в июле 2003, и для лечения колоректального рака в сентябре 2004 на основании японских данных.
Далее настоящее изобретение будет обсуждаться более подробно со ссылками на нижеследующие примеры. Данные примеры предназначены для иллюстративных целей и не ограничивают объем настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
(1) S-1 вводится перорально, два раза в день после еды
Исследование I фазы было проведено в США под IND #53765. Оно представляло собой 35-дневное исследование (28 дней - период лечения, 7 дней - период восстановления). S-1 вводили перорально два раза в день после еды в течение 28 последовательных дней 16 пациентам. Использовали дозы 30, 35 и 40 мг/м2. Три пациента должны были быть исследованы на каждом из уровней дозировки до возрастающих доз, и дополнительно 10 пациентов должны были быть пролечены максимальной дозой для наиболее полного определения эффектов S-1.
Противоопухолевый эффект S-1 определяли по уменьшению размера опухоли. Частичный ответ наблюдали у одного пациента с колоректальным раком. Исследование 14 (87,5%) пациентов прерывали, для большей части из них (11, 68,8%) - вследствие прогрессирования заболевания. Участие одного (6,3%) пациента прекращали вследствие негативного эффекта (АЕ), и участие двух (12,5%) пациентов прекращали вследствие неприемлемой токсичности. Два (12,5%) пациента умерли в течение 30 дней после последней дозы S-1, и их смерть была признана маловероятно ассоциированной с терапией S-1. В ходе исследования у 8 пациентов (50%) наблюдали серьезные негативные эффекты (SAE). Серьезные негативные эффекты, причиной которых была признана терапия S-1, включали в себя диарею, обезвоживание и рвоту. Была определена MTD для S-1, и она составила 30 мг/м2. Лимитирующие дозу типы токсичности(DLT) в течение курса I включали в себя диарею, обезвоживание, боль в животе, билирубинемию и неспособность пациента получить 75% запланированной химиотерапии. Практически во всех случаях токсичность была обратимой и прекращалась после прерывания или отмены терапии S-1. При MTD у большинства (7/9; 77,8%) пациентов развивались AE токсичности максимум 2 степени и ниже в течение курса I, демонстрируя, что при MTD 30 мг/м2 S-1 переносится хорошо.
(2) Определение лимитирующей дозу токсичности (DLT)
На основании японских исследований S-1 первой исследованной дозой была доза 25 мг/м2 дважды в день после еды в I фазе исследования в Европе. У шести пациентов, получавших эту дозу, не возникало лимитирующей дозу токсичности. Пять пациентов затем получали дозу 45 мг/м2. Данную дозу определяли как MTD, причем тяжелая диарея была главной лимитирующей дозу токсичностью. Другие шесть пациентов получали дозу 35 мг/м2; в данной группе не наблюдали тяжелой токсичности. У шести пациентов, получавших дозу 40 мг/м2, последний исследованный уровень дозировки, снова наблюдали тяжелую диарею (преимущественно у пациентов, получавших экстенсивную химиотерапию до этого). Для исследования безопасности данной дозировки у пациентов, не получавших экстенсивной химиотерапии ранее, в исследование были включены еще пять пациентов, не получавших ранее экстенсивной химиотерапии.
<Результаты>
Лечение 25 мг/м2 S-1 дважды в день демонстрировало умеренную токсичность. При дозе 45 мг/м2 дважды в день диарея (3 степень у одного пациента, 4 степень у 2 пациентов) была DLT. Другие тяжелые формы токсичности включали в себя рвоту 4 степени (1 пациент), анорексию 3 степени (2 пациента), недомогание/усталость 3 степени (2 пациента) и лейкопения/нейтропения 3 степени (1 пациент). При дозе 35 мг/м2 дважды в день не наблюдали серьезной токсичности. При дозе 40 мг/м2 диарея была DLT для пациентов, получавших до этого экстенсивную химиотерапию: из трех пациентов, получавших ранее интенсивную химиотерапию, у одного пациента наблюдали 3 степень и у одного - 4 степень диареи. Среди пациентов, не получавших до этого экстенсивную химиотерапию, был зафиксирован один случай диареи 4 степени и 1 случай недомогания 3 степени. Таким образом, 45 мг/м2 дважды в день является MTD для пациентов, получавших ранее экстенсивную химиотерапию, причем диарея является DLT. Рекомендованной дозой S-1 для будущих ECSG/NDDO исследований II фазы для пациентов, страдающих колоректальным раком и раком желудка, не получавших ранее химиотерапии или получавших только 5-ФУ в качестве адъюванта, является доза 40 мг/м2 дважды в день. Для пациентов, ранее получавших более интенсивную химиотерапию, MTD составляет 40 мг/м2 дважды в день (DLT-диарея), рекомендованной для данной категории пациентов является доза 35 мг/м2 S-1.
(3) PK-исследование эффекта приема пищи
Эффекты приема пищи на PK-параметры были исследованы для дозы S-1 35 мг/м2. 17 пациентов было включено в данное исследование и всем пациентам вводили S-1 после завтрака и до завтрака перекрестным образом. Диагнозы пациентов: колоректальный рак (7), рак молочной железы (3), рак желудка (3) и другие опухоли (4). Полученные результаты говорят о том, что Oxo более стабильна в условиях «голодного» режима (CA, т.е. циануровая кислота, является неактивным метаболитом Oxo). На основании этих данных в проводимых в настоящее время в США исследованиях S-1 вводится по меньшей мере за 1 час до приема пищи.
<Пациенты и методы>
Всего 17 пациентов было включено в данное фармакокинетическое исследование после получения информированного согласия. Все пациенты были рандомизированы на две группы и получали S-1 в дозировке 35 мг/м2.
Пациенты первой группы (sequence A) получали S-1 без завтрака в день -7 и после завтрака в день 0. Пациенты второй группы (sequence B) получали S-1 после завтрака в день -7 и без завтрака в день 0.
Забор крови осуществляли в течение 24 часов. Кровь брали до, а также через 30 мин, 1 ч, 2 ч, 3 ч, 4 ч, 8 ч, 10 ч и 24 ч после приема S-1. Забор крови осуществляли венопункцией, кровь помещали в гепаринизированные пробирки на 9 мл и транспортировали во льду для незамедлительного процессинга.
Пробы крови центрифугировали 5 мин при 4000 об/мин и 4°C. Плазму переносили в две 2-мл эппендорфовские пробирки и хранили при -20°C.
Анализы на тегафур и циануровую кислоту выполняли с использованием утвержденных методов на основе ВЭЖХ, в то время как анализы на другие компоненты выполняли после дериватизации с использованием утвержденных методов на основе газовой хроматографии-масс-спектрометрии, как описано ранее [Peters G.J., Noordhuis P., Van Kuilenburg A.B.P., Schornagel J.H., Gall H., Turner S.L., Swart M.S., Voorn D., Van Gennip A.H., Wanders J., Holwerda U., Smid K., Giaccone G., Fumoleau P. and Van Groeningen C.J. Pharmacokinetics of S-1, an oral formulation of tegafur, oxonic acid and 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine (molar ratio 1:0,4:1) in patients with solid tumors. Cancer Chemother. Pharmacol., 38: 1-12, 2003].
<Фармакокинетическое исследование>
Фармакокинетические параметры тегафура, 5-ФУ, оксоновой кислоты, циануровой кислоты и CDHP были вычислены с использованием компьютерной программы WinNonLin (версия 1.5). Данные анализировали с использованием некамерного моделирования. Параметрами, которые могли быть определены, были время максимальной наблюдаемой концентрации в плазме (Tmax), концентрация в плазме, соответствующая Tmax (Cmax), терминальное время полужизни (tS), площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (C-t) (AUCall).
(4) РЕЗУЛЬТАТЫ
<Фармакокинетика тегафура>
Препарат-предшественник тегафур раньше достигает Tmax без завтрака (таблица 1). Cmax было выше в группе «голодного» режима, чем в группе, принимавшей пищу. Значительной разницы в tS и AUCall между двумя группами не наблюдалось.
<Фармакокинетика 5-ФУ>
Tmax 5-ФУ достигалось раньше без завтрака. Значительной разницы в tS, Cmax и AUCall между двумя группами не наблюдалось.
<Фармакокинетика CDHP>
Tmax CDHP также достигалось раньше без завтрака. Значительной разницы в tS, Cmax и AUCall между двумя группами не наблюдалось.
<Фармакокинетика оксоновой кислоты (Oxo)>
Tmax оксоновой кислоты достигалось значительно быстрее без завтрака. Соответствующее значение Cmax было значительно выше без завтрака. Значительной разницы в tS между двумя группами не наблюдалось. AUCall Oxo было выше в группе «голодного» режима, чем в группе, принимавшей пищу.
<Фармакокинетика циануровой кислоты (CA)>
Tmax циануровой кислоты достигалось быстрее без завтрака. Значительной разницы в соответствующем уровне Cmax между двумя группами не наблюдалось. Также не наблюдалось значительной разницы в уровнях tS между двумя группами. AUCall циануровой кислоты демонстрировала более высокие значения в группе, принимавшей пищу, чем в группе «голодного» режима.
Таблица 1 | |||||||||
Фармакокинетические параметры исследованных препаратов и метаболитов после перорального приема S-1 в группах пациентов «голодного» режима и пациентов, принимавших пищу | |||||||||
AUCall(ч·нг/мл) | Cmax (нг/мл) | Tmax (ч) | tS (ч) | ||||||
голод. | пит. | голод. | пит. | голод. | пит. | голод. | пит. | ||
FT | Среднее | 15737,8 | 14817,7 | 2374,1 | 1457,2 | 0,6 | 2,1 | 8,6 | 8,6 |
Станд. отклон. | 3696,6 | 3092,1 | 628,6 | 288,1 | 0,2 | 0,8 | 1,7 | 3,2 | |
Колич. | 17 | 17 | 17 | 17 | 17 | 17 | 17 | 17 | |
5-ФУ | Среднее | 1099,7 | 1374,6 | 210,2 | 315,2 | 1,8 | 2,7 | 2,2 | 2,6 |
Станд. отклон. | 268,2 | 1623,0 | 53,0 | 525,4 | 0,5 | 1,1 | 1,7 | 1,9 | |
Колич. | 17 | 17 | 17 | 17 | 17 | 17 | 17 | 16 | |
CDHP | Среднее | 1919,4 | 1685,4 | 464,0 | 328,1 | 1,1 | 2,2 | 4,5 | 5,2 |
Станд. отклон. | 380,8 | 828,3 | 121,4 | 260,9 | 0,4 | 0,9 | 2,2 | 3,3 | |
Колич. | 17 | 17 | 17 | 17 | 17 | 17 | 17 | 17 | |
Oxo | Среднее | 808,7 | 349,9 | 158,1 | 62,3 | 1,6 | 2,4 | 3,9 | 4,2 |
Станд. отклон. | 341,9 | 165,5 | 73,2 | 36,2 | 0,5 | 0,9 | 2,0 | 4,7 | |
Колич. | 17 | 17 | 17 | 17 | 17 | 17 | 17 | 17 | |
CA | Среднее | 517,3 | 1220,9 | 117,8 | 160,2 | 1,3 | 3,5 | 5,3 | 6,7 |
Станд. отклон. | 571,6 | 818,4 | 129,2 | 119,6 | 1,0 | 1,0 | 6,3 | 7,2 | |
Колич. | 17 | 17 | 17 | 17 | 14 | 15 | 12 | 14 | |
CA: циануровая кислота |
Пациенты получали 35 мг/м2 S-1 в «голодном» и «сытом» режимах. Результаты, приведенные в таблице 1, демонстрируют лучшую абсорбцию каждого из компонентов S-1 и повышенный уровень 5-ФУ за счет лучшей абсорбции CDHP (ингибитора DPD) в случае приема до еды.
Результаты также указывают на то, что Oxo более стабильна при приеме в «голодном» режиме (CA - неактивный метаболит Oxo). Таким образом, ожидается, что при приеме в «голодном режиме» Oxo продемонстрирует удовлетворительное снижающее токсичность воздействие на вызванные 5-ФУ желудочно-кишечные расстройства.
На основании этих данных S-1, введенный в «голодном» режиме, обладает отличными преимуществами.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
В соответствии с настоящим изобретением, отличные преимущества, такие как снижение желудочно-кишечной токсичности и диареи, по сравнению с режимом приема после еды, пролонгированное время лечения, которое становится возможным за счет снижения частоты возникновения диареи, достигаются путем одновременного введения пациенту (A) терапевтически эффективного количества тегафура, (B) ингибитора дигидропиримидиндегидрогеназы в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, и (С) оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для супрессии желудочно-кишечной токсичности, в «голодном» режиме.
Claims (29)
1. Способ усиления противоопухолевой активности тегафура с одновременным снижением желудочно-кишечной токсичности у пациента, нуждающегося в подобном лечении, включающий в себя одновременное введение указанному пациенту (А) терапевтически эффективного количества тегафура, (В) ингибитора дигидропиримидиндегидрогеназы в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, и (С) оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для супрессии желудочно-кишечной токсичности, в голодном состоянии пациента.
2. Способ по п.1, согласно которому введение композиции производят дважды в день в голодном состоянии пациента.
3. Способ по п.1, согласно которому ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы представляет собой 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин.
4. Способ по п.1, согласно которому два введения композиции разделены во времени 6-12 часами.
5. Способ по п.1, согласно которому под голодным состоянием пациента предусматривается то, что прием лекарства осуществляют по меньшей мере за час до или через час после приема пищи.
6. Способ по п.5, согласно которому под голодным состоянием пациента предусматривается то, что прием лекарства осуществляют по меньшей мере за час до приема пищи.
7. Способ по п.3, согласно которому 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин (В) и оксоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль (С) используются в молярном отношении (В):(С)=0,4:1.
8. Способ по п.1, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой оксонат калия.
9. Способ по п.3, согласно которому указанный тегафур, указанный 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин и указанная оксоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль используются в молярном отношении (тегафур):(2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин):(оксоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль) = 1:0,4:1.
10. Способ по п.1, согласно которому указанный тегафур вводят в диапазоне доз между 20 и 45 мг/м2 дважды в день.
11. Способ по п.1, дополнительно включающий в себя введение химиотерапевтического агента, выбранного из группы, включающей в себя цисплатин, 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевину, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, метотрексат, митомицин, гемцитабин, карбоплатин, гефитиниб, пеметрексед, авастин, цетуксимаб и паклитаксел.
12. Способ по п.11, в котором указанный химиотерапевтический агент представляет собой цисплатин, вводимый внутривенно.
13. Способ по п.12, в котором цисплатин вводят в диапазоне доз 50-80 мг/м2 в день.
14. Способ лечения рака у млекопитающего, причем рак является чувствительным к терапии 5-фторурацилом (5-ФУ), включающий в себя одновременное введение млекопитающему терапевтически эффективного количества тегафура, 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридина в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта тегафура, и оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для супрессии желудочно-кишечной токсичности, в голодном состоянии пациента.
15. Способ по п.14, согласно которому введения осуществляют дважды в день в голодном состоянии пациента.
16. Способ по п.14, согласно которому два введения разделены во времени 6-12 часами.
17. Способ по п.14, согласно которому молярное отношение (тегафур):(2,4- дигидрокси-5-хлорпиридин):(оксоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль) предпочтительно составляет 1:0,4:1.
18. Способ по п.14, согласно которому указанный тегафур вводят в диапазоне доз между 20 и 45 мг/м дважды в день.
19. Способ по п.14, согласно которому под голодным состоянием пациента предусматривается то, что прием лекарства осуществляют по меньшей мере за час до или через час после приема пищи.
20. Способ по п.14, согласно которому под голодным состоянием пациента предусматривается то, что прием лекарства осуществляют по меньшей мере за час до приема пищи.
21. Способ ингибирования воспаления и желудочно-кишечной токсичности, вызванной введением тегафура, включающий в себя введение оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для супрессии желудочно-кишечной токсичности, одновременно с указанным тегафуром, пациенту, нуждающемуся в подобном лечении, причем указанный тегафур и оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль вводят в голодном состоянии пациента.
22. Способ по п.21, согласно которому введение осуществляют дважды в день в голодном состоянии пациента.
23. Способ по п.21, дополнительно включающий в себя одновременное введение ингибитора дигидропиримидиндегидрогеназы в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта тегафура.
24. Способ снижения деградации оксоновой кислоты в желудочно-кишечном тракте пациента, подвергаемого лечению тегафуром, включающий в себя одновременное введение оксоновой кислоты и указанного тегафура указанному пациенту в голодном состоянии пациента.
25. Способ по п.24, согласно которому введение тегафура одновременно с оксоновой кислотой осуществляют дважды в день в голодном состоянии пациента.
26. Способ по п.24, дополнительно включающий в себя одновременное введение ингибитора дигидропиримидиндегидрогеназы в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта тегафура.
27. Способ по п.25, в котором ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы представляет собой 2,4-дигидрокси-5- хлорпиридин.
28. Способ по п.25, согласно которому под голодным состоянием пациента предусматривается то, что прием лекарства по меньшей мере за час до или через час после приема пищи.
29. Набор для лечения рака у млекопитающего, содержащий тегафур, 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин, оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, в дозировках, подходящих для введения дважды в день, а также необязательно содержащий противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей в себя цисплатин, 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевину, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, метотрексат, митомицин, гемцитабин, карбоплатин, гефитиниб, пеметрексед, авастин, цетуксимаб и паклитаксел, а также содержащий памятку, напоминающую, что указанные тегафур, 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин, оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль следует принимать в голодном состоянии пациента.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US56618004P | 2004-04-29 | 2004-04-29 | |
US60/566,180 | 2004-04-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2006142101A RU2006142101A (ru) | 2008-06-20 |
RU2348409C2 true RU2348409C2 (ru) | 2009-03-10 |
Family
ID=35241420
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006142101/14A RU2348409C2 (ru) | 2004-04-29 | 2005-04-27 | Способ снижения желудочно-кишечной токсичности, возникающей в результате применения тегафура |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080166427A1 (ru) |
EP (1) | EP1750703B1 (ru) |
JP (1) | JP5376758B2 (ru) |
AT (1) | ATE540679T1 (ru) |
AU (1) | AU2005237364B2 (ru) |
CY (2) | CY1112451T1 (ru) |
DK (1) | DK1750703T3 (ru) |
ES (1) | ES2378072T3 (ru) |
HR (1) | HRP20120293T1 (ru) |
ME (1) | ME01335B (ru) |
PL (1) | PL1750703T3 (ru) |
PT (1) | PT1750703E (ru) |
RS (1) | RS52217B (ru) |
RU (1) | RU2348409C2 (ru) |
SI (1) | SI1750703T1 (ru) |
WO (1) | WO2005105086A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201039816A (en) * | 2009-05-13 | 2010-11-16 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Treatment of diffuse-type gastric cancers using S-1 and cisplatin |
EP3792634A3 (en) * | 2009-07-17 | 2021-06-02 | Myriad Genetics, Inc. | Method of assaying 5-fu |
WO2011022174A1 (en) * | 2009-08-21 | 2011-02-24 | Myriad Genetics, Inc. | Method of processing blood samples containing 5-fu |
EP2422815A1 (en) | 2010-08-18 | 2012-02-29 | Grindeks, a joint stock company | Pharmaceutical composition of tegafur and natural flavonoid derivative catechin for potentiating antitumour effect and for treating tumours |
EP2422784A1 (en) | 2010-08-18 | 2012-02-29 | Grindeks, a joint stock company | Composition of TEGAFUR, caffeic acid phenethyl ester (CAPE) and either catechin, kaempherol, myricetin or luteolin for potentiating antitumour effect and for treating tumours |
EP2422848A1 (en) | 2010-08-18 | 2012-02-29 | Grindeks, a joint stock company | Composition of tegafur, Indole-3-carbinol and either catechin, kaempherol, myricetin or luteolin for potentiating antitumour effect and for treating tumours |
KR20160127076A (ko) * | 2014-03-06 | 2016-11-02 | 유니버시티 오브 써던 캘리포니아 | 전통적인 화학 요법-약물 효능 및 유용성을 강화시키고 정상 세포와 조직에서 키나제의 부작용을 반전시키기 위한 키나제 억제제와 조합된 단기 기아 요법의 사용 |
US10172839B2 (en) | 2014-03-06 | 2019-01-08 | University Of Southern California | Use of short term starvation regimen in combination with kinase inhibitors to enhance traditional chemo-drug efficacy and feasibility and reverse side effects of kinases in normal cells and tissues |
CA2944088C (en) | 2014-03-28 | 2022-06-21 | L-Nutra Inc. | Tyrosine kinase inhibitors for use in a method of treating cancer in association with a reduced caloric intake |
JP6364546B2 (ja) * | 2015-04-30 | 2018-07-25 | 大鵬薬品工業株式会社 | 抗腫瘍剤の副作用軽減剤 |
JP6439761B2 (ja) * | 2016-08-09 | 2018-12-19 | トヨタ自動車株式会社 | NOx吸蔵還元触媒の製造方法 |
BR112022022796A2 (pt) * | 2020-05-19 | 2022-12-13 | Cellix Bio Private Ltd | Composição farmaceuticamente aceitável |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3635946A (en) * | 1969-07-22 | 1972-01-18 | Solomon Aronovich Giller | N1-(2'-furanidyl)-derivatives of 5-substituted uracils |
EP0180188B1 (en) * | 1984-10-30 | 1992-04-15 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | A composition for increasing the anti-cancer activity of an anti-cancer compound |
US5968914A (en) * | 1987-10-28 | 1999-10-19 | Pro-Neuron, Inc. | Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides |
WO1990007334A1 (en) * | 1989-01-05 | 1990-07-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Non-injection carcinostatic agent for suppressing occurrence of inflammation due to 5-fluorouracil and method for curing cancer |
ES2124257T4 (es) * | 1991-05-27 | 2012-03-23 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Composición, método y equipo para la estimulación de la actividad antitumoral y para el tratamiento de tumores. |
-
2005
- 2005-04-27 PT PT05738545T patent/PT1750703E/pt unknown
- 2005-04-27 SI SI200531451T patent/SI1750703T1/sl unknown
- 2005-04-27 ME MEP-2012-42A patent/ME01335B/me unknown
- 2005-04-27 RS RS20120127A patent/RS52217B/en unknown
- 2005-04-27 PL PL05738545T patent/PL1750703T3/pl unknown
- 2005-04-27 JP JP2006539166A patent/JP5376758B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-27 AU AU2005237364A patent/AU2005237364B2/en not_active Ceased
- 2005-04-27 AT AT05738545T patent/ATE540679T1/de active
- 2005-04-27 EP EP05738545A patent/EP1750703B1/en active Active
- 2005-04-27 ES ES05738545T patent/ES2378072T3/es active Active
- 2005-04-27 DK DK05738545.2T patent/DK1750703T3/da active
- 2005-04-27 WO PCT/JP2005/008450 patent/WO2005105086A1/en active Application Filing
- 2005-04-27 US US11/587,643 patent/US20080166427A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-27 RU RU2006142101/14A patent/RU2348409C2/ru active
-
2012
- 2012-03-07 CY CY20121100222T patent/CY1112451T1/el unknown
- 2012-04-03 HR HR20120293T patent/HRP20120293T1/hr unknown
- 2012-05-31 CY CY2012014C patent/CY2012014I2/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
НАРИМАНОВ М.Н. Роль длительных инфузий 5-фторурацила в интермиттирующих режимах комбинированной химиотерапии опухолей желудочно-кишечного тракта. Автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. CHOLLET P. et al. Phase II trial with S-l in chemotherapy-naive patients with gastric cancer. A trial performed by the EORTIC Early Clinical Studies Group (ECSG) // European Journal of Cancer, 2003, 39, p.1264-1270. YOSHISUE K. et al. Tissue distribution and biotransformation of potassium oxonate after oral administration of a novel antitumor agent (drug combination of tegafur, 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine, and potassium oxonate) to rats // Drug Metab Dispos. 2000 Oct; 28(10), p.1162-1167. SHIRASAKA T. et al. Inhibition by oxonic acid of gastrointestinal toxicity of 5-fluorouracil without loss of its antitumor activity in rats // Cancer research, 1993, 53, Sep, p.4004-4009. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CY2012014I1 (el) | 2016-04-13 |
EP1750703B1 (en) | 2012-01-11 |
PL1750703T3 (pl) | 2012-05-31 |
ME01335B (me) | 2013-12-20 |
ATE540679T1 (de) | 2012-01-15 |
JP2007534634A (ja) | 2007-11-29 |
EP1750703A4 (en) | 2008-02-27 |
JP5376758B2 (ja) | 2013-12-25 |
US20080166427A1 (en) | 2008-07-10 |
CY2012014I2 (el) | 2016-04-13 |
SI1750703T1 (sl) | 2012-02-29 |
RU2006142101A (ru) | 2008-06-20 |
AU2005237364A1 (en) | 2005-11-10 |
HRP20120293T1 (hr) | 2012-04-30 |
ES2378072T3 (es) | 2012-04-04 |
CY1112451T1 (el) | 2015-12-09 |
DK1750703T3 (da) | 2012-05-07 |
WO2005105086A1 (en) | 2005-11-10 |
EP1750703A1 (en) | 2007-02-14 |
AU2005237364B2 (en) | 2010-07-08 |
PT1750703E (pt) | 2012-02-23 |
RS52217B (en) | 2012-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2348409C2 (ru) | Способ снижения желудочно-кишечной токсичности, возникающей в результате применения тегафура | |
Temmink et al. | Therapeutic potential of the dual‐targeted TAS‐102 formulation in the treatment of gastrointestinal malignancies | |
Feun et al. | Phase I and pharmacokinetic study of 3-aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone (3-AP) using a single intravenous dose schedule | |
Álvarez et al. | 5-Fluorouracil derivatives: a patent review | |
Maehara | S-1 in gastric cancer: a comprehensive review | |
Chollet et al. | Phase II trial with S-1 in chemotherapy-naıve patients with gastric cancer. A trial performed by the EORTC early clinical studies group (ECSG) | |
Schöffski | The modulated oral fluoropyrimidine prodrug S-1, and its use in gastrointestinal cancer and other solid tumors | |
US20180185365A1 (en) | Pharmaceutical Combinations | |
EP1849470B1 (en) | Anticancer drug containing alpha, alpha, alpha-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor | |
US20080139587A1 (en) | Combinations Comprising Epothilones and Protein Tyrosine Kinase Inhibitors and Pharmaceutical Uses Thereof | |
Chhetri et al. | Current development of anti-cancer drug S-1 | |
WO2012111790A1 (ja) | 化学療法剤の抗腫瘍活性増強剤 | |
AU2010247397B2 (en) | Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an antidiabetic compound | |
US11571408B2 (en) | Cancer treatment using docetaxel by controlling peak plasma levels | |
WO2013086002A1 (en) | Compositions, process of preparation of said compositions and method of treating cancer | |
TW201912183A (zh) | Hdac抑制劑與抗代謝藥劑組合用於癌症治療 | |
WO2010086964A1 (ja) | がん治療のための併用療法 | |
US20100104565A1 (en) | Combinations comprising dmxaa for the treatment of cancer | |
Roviello et al. | TAS-102 in gastric cancer: Development and perspectives of a new biochemically modulated fluroropyrimidine drug combination | |
TW202045155A (zh) | 用於治療癌症之組合療法 | |
Yano et al. | Feasibility study of postoperative adjuvant chemotherapy with S-1 (tegaful, gimeracil, oteracil potassium) for non-small cell lung cancer—LOGIK 0601 study | |
Takechi et al. | Correlations between antitumor activities of fluoropyrimidines and DPD activity in lung tumor xenografts | |
Scheulen et al. | Effect of food and a proton pump inhibitor on the pharmacokinetics of S-1 following oral administration of S-1 in patients with advanced solid tumors | |
Fukushima et al. | Development of new promising antimetabolite, DFP-11207 with self-controlled toxicity in rodents | |
Suzuki et al. | Discovery and Development of Trifluridine/Tipiracil (Lonsurf™) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RZ4A | Other changes in the information about an invention |