WO2013180274A1 - 胃癌患者に対する化学療法の選択方法 - Google Patents

胃癌患者に対する化学療法の選択方法 Download PDF

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gimeracil
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oteracil potassium
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尚 小武内
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    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Definitions

  • the present invention was predicted to be highly likely to show a therapeutic effect sufficient for chemotherapy using the combination, a method for predicting the therapeutic effect against chemotherapy using at least the combination of tegafur, gimeracil and oteracil potassium
  • the present invention relates to an antitumor agent for administration to a patient.
  • Chemotherapy for advanced gastric cancer includes 5-fluorouracil, cisplatin, irinotecan, docetaxel, tegafur uracil combination drug (trade name: UFT (registered trademark)), tegafur gimeracil oteracil potassium combination drug (trade name: TS-1 ( (Registered Trademark), hereinafter, a preparation containing tegafur, gimeracil, and oteracil potassium in a molar ratio of 1: 0.4: 1 may be referred to as TS-1). .
  • TS-1 administration was conducted according to a phase III study ACTS-GC study that accumulated more than 1000 cases Compared to the surgery alone group, the group was recognized as a standard treatment in Japan because it had a significant prolongation of survival in both overall survival and relapse-free survival, and there was no problem with its safety. (Non-patent Document 1).
  • An object of the present invention is to provide a chemotherapy with a strong life-prolonging effect and few side effects for gastric cancer patients.
  • the present inventors have found that when the expression level of HER2 mRNA is less than the median, chemotherapy using tegafur, gimeracil and oteracil potassium alone is likely to be effective.
  • chemotherapy using tegafur, gimeracil and oteracil potassium alone is likely to be effective.
  • the expression level of HER2 mRNA is greater than or equal to the median value, it has been found that chemotherapy using a combination of tegafur, gimeracil and oteracil potassium and a HER2 inhibitor is likely to be effective, and the present invention has been completed.
  • Non-Patent Documents 4 and 5 in postoperative adjuvant chemotherapy using TS-1 for gastric cancer patients, there is a therapeutic effect between the group in which HER2 protein is highly expressed and the group in which it is lowly expressed. There is no significant difference, suggesting that the effect of adding trastuzumab is low.
  • postoperative adjuvant chemotherapy using TS-1 for gastric cancer patients has the effect of adding trastuzumab in patients whose HER2 mRNA expression level is higher than the median value.
  • Patients with low expression of HER2 in the determination method of ToGA test that were not (patients with a HER2 protein determination score of 0 or 1+ by the IHC method, or HER2 protein determination score of 2+ by the IHC method and HER2 by the ISH method It is not known that there is an additional effect of trastuzumab in patients who have a negative gene determination score) and whose HER2 mRNA expression level is the median or higher.
  • the present invention includes the following aspects.
  • Item 1 A method for predicting the therapeutic effect of chemotherapy using a combination drug of tegafur, gimeracil, and oteracil potassium in gastric cancer patients, comprising the following steps (1) to (3): (1) a step of measuring the expression level of HER2 mRNA contained in a biological sample collected from the patient, (2) A step of comparing the expression level of HER2 mRNA obtained in the above step (1) with a cutoff point that is a median value of the expression level of HER2 mRNA contained in a preset biological sample of a gastric cancer patient, and 3) As a result of the comparison in the above step (2), when the expression level of HER2 mRNA is equal to or higher than the cut-off point, chemotherapy using a combination of tegafur, gimeracil and oteracil potassium and a HER2 inhibitor is performed on the patient.
  • Item 3. The method according to Item 1 or 2, wherein the HER2 inhibitor is trastuzumab.
  • Item 4. The method according to any one of Items 1 to 3, wherein the chemotherapy is postoperative adjuvant chemotherapy.
  • a term in which a gastric cancer patient is a patient having a HER2 protein determination score of 0 or 1+ by the IHC method, or a patient having a HER2 protein determination score of 2+ by the IHC method and a negative HER2 gene determination score by the ISH method The method according to any one of 1 to 4.
  • Item 6. A patient with gastric cancer that is predicted to have sufficient therapeutic effect in combination with a combination of tegafur, gimeracil, and oteracil potassium and a HER2 inhibitor in the method according to any one of items 1 to 5
  • An antitumor agent comprising tegafur, gimeracil, and oteracil potassium combination and a HER2 inhibitor, which is used for the treatment of.
  • Item 8 The antitumor agent according to Item 6 or 7, wherein the HER2 inhibitor is trastuzumab.
  • Item 9 The method according to any one of Items 1 to 5, wherein a gastric cancer patient predicted to have a high possibility that a chemotherapy using tegafur, gimeracil and oteracil potassium alone is sufficiently effective.
  • An anti-tumor agent comprising a combination drug of tegafur, gimeracil, and oteracil potassium.
  • Item 11 The antitumor agent according to any one of Items 6 to 10 for use in postoperative adjuvant chemotherapy.
  • a method for treating gastric cancer comprising the following steps (1) to (3): (1) a step of measuring the expression level of HER2 mRNA contained in a biological sample collected from a stomach cancer patient, (2) A step of comparing the expression level of HER2 mRNA obtained in the above step (1) with a cutoff point that is a median value of the expression level of HER2 mRNA contained in a preset biological sample of a gastric cancer patient, and 3) A step of performing chemotherapy using a combination of tegafur, gimeracil, and oteracil potassium and a HER2 inhibitor when the expression level of HER2 mRNA is equal to or higher than the cut-off point as a result of the comparison in the above step (2).
  • a method for treating gastric cancer comprising the following steps (1) to (3): (1) a step of measuring the expression level of HER2 mRNA contained in a biological sample collected from a stomach cancer patient, (2) A step of comparing the expression level of HER2 mRNA obtained in the above step (1) with a cutoff point that is a median value of the expression level of HER2 mRNA contained in a preset biological sample of a gastric cancer patient, and 3) A step of performing chemotherapy using the combination of tegafur, gimeracil, and oteracil potassium alone for the patient when the expression level of HER2 mRNA is less than the cut-off point as a result of the comparison in the step (2).
  • Item 16 The method according to Item 14 or 15, wherein the HER2 inhibitor is trastuzumab.
  • Item 17. The method according to any one of Items 12 to 16, wherein the chemotherapy is postoperative adjuvant chemotherapy.
  • Item 18 A term in which a gastric cancer patient is a patient having a HER2 protein determination score of 0 or 1+ by the IHC method, or a patient having a HER2 protein determination score of 2+ by the IHC method and a negative HER2 gene determination score by the ISH method The method according to any one of 12 to 17.
  • Item 19 A patient with gastric cancer that is predicted to have sufficient therapeutic effect in combination with a combination of tegafur, gimeracil, and oteracil potassium and a HER2 inhibitor in the method according to any one of items 1 to 5 Of tegafur, gimeracil, and oteracil potassium and a HER2 inhibitor for the manufacture of an antitumor agent used for the treatment of
  • Item 21 The use according to Item 19 or 20, wherein the HER2 inhibitor is trastuzumab.
  • Item 22 The method according to any one of Items 1 to 5, wherein a gastric cancer patient predicted to have a high possibility that a chemotherapy using tegafur, gimeracil and oteracil potassium alone is sufficiently effective. Use of a combination drug of tegafur, gimeracil, and oteracil potassium for producing an antitumor agent used for the treatment.
  • Item 24 Item 24. Use according to any one of Items 19 to 23 for use in postoperative adjuvant chemotherapy.
  • Item 25 Use of a combination drug containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium in gastric cancer patients comprising a primer consisting of the base sequence shown in SEQ ID NO: 3, a primer consisting of the base sequence shown in SEQ ID NO: 4, and a probe consisting of the base sequence shown in SEQ ID NO: 5 Reagent for predicting the therapeutic effect of chemotherapy.
  • the prediction method of the present invention makes it possible to select a chemotherapy with a longer life-span effect in gastric cancer patients.
  • Chemotherapy can be provided.
  • HER2 IHC score IHC score
  • HER2 mRNA expression level HER2 / ACTB, log2 conversion value (ratio)
  • IHC score the number of cases and the median value of HER2 mRNA expression (median, HER2 / ACTB) are also shown.
  • the result of having measured the expression level of HER2 protein of human gastric cancer origin strain GCIY by the immunohistochemical staining method (IHC method) is shown.
  • the combined effect of TS-1 and Herceptin is shown by the mean value (mean) of the reduction ratio of tumor volume in the drug administration group (relative tumor volume (RTV)) relative to the tumor volume of the non-drug control group.
  • ** indicates a significant difference from the non-drug-administered control group (Control) (P ⁇ 0.01, Aspin-Welch's t test). ## indicates that there is a significant difference with respect to all comparison pairs (the maximum value of significance level obtained with all comparison pairs is P ⁇ 0.01 (Overall maximum P ⁇ 0.01), Intersection Union test).
  • (I) Prediction method of the present invention is based on whether or not chemotherapy using a combination drug of tegafur, gimeracil, and oteracil potassium has a sufficient therapeutic effect in gastric cancer patients. Predict based on quantity.
  • HER2 which is an index in the present invention, is also called ERBB2, which is a tyrosine kinase type receptor protein belonging to the epidermal growth factor receptor family, and exists through the cell membrane. It is known that cell proliferation and growth are controlled by transmitting epidermal growth factor signals, and is overexpressed in many carcinomas such as breast cancer and gastric cancer.
  • the base sequence and amino acid sequence of human HER2 are registered in GenBank as accession numbers NM004448.2 and NP004439.2, respectively, and these sequence information can be used in the present invention.
  • the base sequence and amino acid sequence of human HER2 are represented by SEQ ID NO: 1 and SEQ ID NO: 2, respectively, which can be used.
  • stomach cancer includes, in addition to primary gastric cancer, locally recurrent gastric cancer and metastatic gastric cancer that has metastasized to other tissues (for example, lymph nodes), and is preferably primary gastric cancer.
  • the stomach cancer patients include not only patients who actually have stomach cancer tumor tissues but also patients who have undergone resection of stomach cancer tumor tissues.
  • the subject of the present invention is a gastric cancer patient with a HER2 protein determination score of 0 or 1+ by the IHC method, or a HER2 protein determination score of 2+ by the IHC method and a HER2 gene determination score by the ISH method.
  • the determination score of the HER2 protein by the IHC method can be obtained by performing a HER2 test by the IHC method and evaluating the expression intensity of the HER2 protein.
  • the IHC method Immunohistochemistry
  • the determination score of the IHC method is shown in four stages of 0, 1+, 2+, and 3+ depending on the expression intensity of the HER2 protein (Histopalogy 2008; 52: 797-805.).
  • the determination score of the HER2 protein by the IHC method can be obtained by a test using a commonly used anti-HER2 antibody based on a known method.
  • the test is test kits that are commercially available (e.g., HercepTest TM kit (DACO Co.)) may be carried out using.
  • the determination score of the HER2 gene by the ISH method can be obtained by performing a HER2 test by the ISH method and evaluating the copy number of the HER2 gene.
  • the ISH method in situ hybridization is a method of detecting the amplification of a gene by hybridization with a target gene using a probe.
  • the FISH method Fluorescence in situ hybridization
  • the DISH method dual color in situ hybridization
  • the CISH method Chromogen in situ hybridization
  • a probe labeled with a dye such as DAB, etc. can be used, and the FISH method and the DISH method are preferred.
  • the judgment score of the ISH method is shown in two stages, positive and negative, depending on the copy number of the HER2 gene (Histopathy 2008; 52: 797-805.).
  • the determination score of the HER2 gene by the FISH method can be obtained by a test using a fluorescent probe that hybridizes with a commonly used HER2 gene based on a generally known method.
  • the test is test kits that are commercially available (e.g., pharmDx TM kit (DACO Co.)) may be carried out using.
  • the determination score of the HER2 gene by the DISH method can be obtained by an inspection using two kinds of probes that hybridize with a commonly used HER2 gene based on a generally known method.
  • the inspection can also be performed using a commercially available inspection kit (for example, Ventana Inform DUAL ISH HER2 kit (manufactured by Roche Diagnostics)).
  • tegafur / gimeracil / oteracil potassium combination agent means a three-part combination agent of tegafur, gimeracil and oteracil potassium.
  • “Tegafur” (generic name, chemical name: 5-fluoro-1- (2-tetrahydrofuryl) -2,4- (1H, 3H) -pyrimidinedione) is a known compound and is activated in vivo. It is a drug that releases 5-fluorouracil, the main body of antitumor activity. Tegafur can be produced according to a known method, for example, the method described in JP-B-49-10510.
  • “Gimeracil” (generic name, chemical name: 2,4-dihydroxy-5-chloropyridine) is also a known compound, which itself has no antitumor activity, but 5-fluorouracil is not present in vivo. It suppresses being inactivated by being metabolized, and can enhance the antitumor effect.
  • “Oteracyl potassium” (generic name, chemical name: monopotassium 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-1,3,5-triazine-6-carboxylate) is also a known compound. Yes, it does not have anti-tumor activity, but it is mainly distributed in the gastrointestinal tract and suppresses 5-fluorouracil activation at that site, thereby suppressing gastrointestinal disorders.
  • the ratio of each active ingredient in the “tegafur / gimeracil / oteracil potassium combination agent” in the present invention is not particularly limited as long as each compounding purpose is achieved.
  • it is described in Japanese Patent No. 2614164. It may be in the same range as the known compounding agents, and gimeracil may be about 0.1 to 5 mol, preferably about 0.2 to 1.5 mol, and oteracil potassium is 0 to 1 mol of tegafur. About 1 to 5 moles, preferably about 0.2 to 2 moles.
  • tegafur: gimeracil: oteracil potassium (molar ratio) 1: 0.4: 1.
  • the “HER2 inhibitor” in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug that inhibits HER2 expression and activity, and is a low molecular compound targeting HER2 such as lapatinib, anti-HER2 antibody such as trastuzumab and pertuzumab, and against HER2. Any of antisense oligonucleotide, siRNA, shRNA, miRNA, aptamer, etc. may be used, among which anti-HER2 antibody is preferable, and trastuzumab is particularly preferable.
  • Trastuzumab is a humanized monoclonal antibody that specifically recognizes HER2, and exhibits an antitumor effect by antibody-dependent cytotoxicity (ADCC). It is known to respond to breast cancer and gastric cancer in which HER2 is overexpressed. Trastuzumab can be produced by a known method, for example, the method described in Japanese Patent No. 3040121 or Japanese Patent No. 4124480. A commercially available product (“Herceptin” (trade name, Chugai Pharmaceutical)) may be used.
  • Tegafur / Gimeracil / Oteracil Potassium Combination Compound and HER2 Inhibitor is a combination of Tegafur, Gimeracil, Oteracyl Potassium and HER2 inhibitor formulated as a combination agent (preparation containing multiple active ingredients) into one dosage form ( (Single-dose form) or a single-drug form (multi-dose form) formulated as a single agent into a plurality of dosage forms.
  • the dosage form of the antitumor agent there are no particular restrictions on the dosage form of the antitumor agent, and it can be appropriately selected according to the purpose of treatment. Specifically, oral preparations (tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, liquids, etc.), injections, suppositories Examples thereof include patches and ointments. Of these, the combination of tegafur, gimeracil and oteracil potassium is preferably in the form of an oral preparation.
  • Each antitumor agent can be prepared by a generally known method using a pharmacologically acceptable carrier according to each administration form.
  • Such carriers include various types commonly used for ordinary drugs, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, diluents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, pH.
  • examples include regulators, buffers, stabilizers, colorants, flavoring agents, and flavoring agents.
  • chemotherapy using tegafur / gimeracil / oteracil potassium combination agent means a chemotherapy in which at least tegafur / gimeracil / oteracil potassium combination agent is administered, and tegafur / gimeracil / oteracil potassium combination agent It includes not only chemotherapy using alone, but also chemotherapy using a combination of tegafur, gimeracil, and oteracil potassium and other antitumor agents.
  • the drugs may be administered simultaneously or at different dates.
  • the administration schedule which repeats the said course once or several times can be illustrated by making a total of 6 weeks to administer every day and a rest for 2 weeks after that into 1 course.
  • the administration schedule in the “chemotherapy using a combination of tegafur, gimeracil, and oteracil potassium and a HER2 inhibitor” of the present invention is appropriately selected depending on conditions such as patient age, sex, stage, presence / absence of metastasis, treatment calendar, etc.
  • the chemotherapy in the present invention may be preoperative adjuvant chemotherapy in which the tumor is removed after the chemotherapy or postoperative adjuvant chemotherapy in which the chemotherapy is performed after the tumor is removed.
  • the “therapeutic effect” can be evaluated by a tumor reduction effect, a survival time extension effect, or the like, and the survival time can be expressed by the median of the overall survival time or progression-free survival time.
  • “Sufficient therapeutic effect to select chemotherapy with combination of tegafur, gimeracil and oteracil potassium and HER2 inhibitor” means treatment with chemotherapy using tegafur, gimeracil and oteracil potassium combination alone The therapeutic effect is more than the effect, and ⁇ therapeutic effect sufficient to select chemotherapy using tegafur, gimeracil and oteracil potassium alone '' means tegafur, gimeracil and oteracil potassium combination and It refers to a therapeutic effect that exceeds the therapeutic effect of chemotherapy combined with a HER2 inhibitor.
  • the prediction method of the present invention includes the following steps (1) to (3).
  • Step (1) is a step of measuring the expression level of HER2 mRNA contained in a biological sample collected from a patient.
  • the biological sample is not particularly limited as long as it is a sample collected from a cancer patient and contains cancer cells, and examples thereof include body fluids (blood, urine, etc.), tissues, extracts thereof, and cultures of collected tissues. Tissue is preferred.
  • the collection method of a biological sample can be suitably selected according to the kind of biological sample. From the viewpoint of easy availability and a large amount of cancer cells, gastric cancer tumor tissue surgically removed from cancer patients is preferred.
  • the biological sample may be a pathological examination specimen subjected to a preservation treatment such as a formalin-fixed paraffin-embedded pathological specimen.
  • the measuring method of the present invention is not particularly limited as long as it is a measuring method capable of quantifying the amount of mRNA, and a known measuring method can be used.
  • a measuring method include PCR method, RT-PCR method, Northern blot method, FISH method, microarray method, DTP method (Danenberg Tumor Profile method) and the like.
  • the DTP method is preferable from the viewpoint of convenience and the like.
  • the DTP method is a method in which mRNA is efficiently extracted from a tumor site of a formalin-fixed paraffin-embedded pathological specimen, which is a normal pathological examination specimen, and the expression level is measured by the TaqMan TM PCR method (US Pat. No. 6,248,535).
  • the biological sample is prepared by appropriate processing according to these measurement methods.
  • the reagent which concerns on this invention mentioned later can be used as a reagent containing the primer or probe used for a measurement.
  • Step (2) is a step of comparing the expression level of HER2 obtained in the above step (1) with a preset cutoff point.
  • the cut-off point is a median value of the expression level of HER2 mRNA contained in a preset biological sample of a stomach cancer patient.
  • ACTB represents the ⁇ -actin gene
  • GAPDH represents the glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase gene
  • RPLP0 represents the Ribosomal protein LP0 gene.
  • step (3) if the expression level of HER2 mRNA is higher than the cut-off point as a result of the comparison in step (2), tegafur / gimeracil / oteracil potassium combination agent and HER2 inhibitor are added to the patient.
  • tegafur / gimeracil / oteracil potassium combination agent and HER2 inhibitor are added to the patient.
  • the reagent of the present invention is a reagent for use in the prediction method of the present invention, and includes a primer and / or probe that specifically hybridizes with HER2 mRNA.
  • the primer or probe of the present invention is a probe comprising a polynucleotide having a base sequence of 15 bases or more that specifically hybridizes with a continuous base sequence of at least 15 bases in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1. It is a primer.
  • the sequence length of such a primer or probe is 15 bases or more, but is not particularly limited as long as it specifically hybridizes with HER2 mRNA.
  • the preferred sequence length of the primer and probe is 15 to 30 bases, preferably 16 to 25 bases.
  • the base sequence shown in SEQ ID NO: 3 and SEQ ID NO: 4 is preferable as the base sequence of the primer
  • the base sequence shown in SEQ ID NO: 5 is preferable as the base sequence of the probe.
  • the probe is preferably a fluorescent probe.
  • fluorescent compounds such as 6-carboxyfluorocein (FAM) and tetrachlorofluorescein (TET) are bound to the 5 ′ end of the polynucleotide, and quencher compounds such as tetramethylrhodamine (TAMRA) are bound to the 3 ′ end.
  • FAM 6-carboxyfluorocein
  • TET tetrachlorofluorescein
  • TAMRA tetramethylrhodamine
  • specifically hybridizing means that a specific hybrid is formed under a stringent hybridization condition, and a non-specific hybrid is not formed.
  • Stringent hybridization conditions can be determined based on the melting temperature (Tm) of a nucleic acid that forms a hybrid according to a conventional method.
  • Tm melting temperature
  • washing conditions capable of maintaining a specific hybridized state the conditions are usually about “1 ⁇ SSC, 0.1% SDS, 37 ° C.”, more strictly “0.5 ⁇ SSC, 0.1% SDS, 42 ° C. ", And more strictly,” 0.1 ⁇ SSC, 0.1% SDS, 65 ° C ".
  • the polynucleotide preferably has a base sequence complementary to a continuous base sequence having a length of at least 15 bases of the base sequence shown in SEQ ID NO: 1, but if the above specific hybridization is possible It need not be completely complementary.
  • a polynucleotide preferably has a nucleotide sequence of 70% or more, preferably 80% compared to a polynucleotide comprising a nucleotide sequence of at least 15 or more consecutive bases in the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 1 or its complementary polynucleotide. More preferably, it is a polynucleotide having an identity of 90% or more, more preferably 95% or more, and particularly preferably 98% or more.
  • the identity of the base sequence can be calculated by identity search, sequence alignment program, BLAST, FASTA, ClustalW or the like.
  • these polynucleotides can be prepared according to a conventional method using, for example, a commercially available nucleotide synthesizer based on the total base length of the base sequence shown in SEQ ID NO: 1. It can also be prepared by PCR using the entire base length of the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 as a template.
  • HER2 expression level in gastric cancer patients In stage II-III gastric cancer patients (1059 cases), after excising the gastric cancer tumor tissue, it was divided into a surgery alone group and a TS-1 treatment group, and a TS-1 treatment group TS-1 is 80-120 mg / day (converted to tegafur, body surface area less than 1.25 m 2 : 80 mg / day, 1.25 m 2 or more and less than 1.5 m 2 ; 100 mg / day, 1.5 m 2 or more; 120 mg / Day) The course was administered every day for 4 weeks, followed by 2 weeks of rest for a total of 6 weeks, and the course was repeated for 1 year after surgery.
  • the expression level of HER2 protein was measured from the paraffin-embedded pathological specimens by the IHC method.
  • the expression level of HER2 mRNA was measured by TaqMan TM PCR method using the primer of No. 4 and the probe of SEQ ID No. 5 (Hs00170433_m1, manufactured by Applied Biosystems) (DTP method). Further, HER2 gene amplification was measured by the DISH method. All cases were grouped (0, 1+, 2 + / DISH ( ⁇ ), 2 + / DISH (+), 3+) based on the HER2 IHC score and the presence or absence of HER2 gene amplification as measured by the DISH method.
  • FIG. 1 shows the IHC score of HER2 and the expression level of HER2 mRNA (HER2 / ACTB, x1000, log2 conversion value).
  • Example 2 Relationship between therapeutic effect of TS-1 (S-1) and HER2 mRNA expression level
  • TS-1 (S-1) administration group 413 cases
  • CDNA was prepared from the extracted RNA by reverse transcription, and the expression level of HER2 mRNA was measured using TaqMan TM Low-density array (Applied Biosystems).
  • Hs00170433_m1 manufactured by Applied Biosystems was used as a primer and a probe.
  • the median HER2 mRNA expression level in the TS-1 (S-1) administration group was calculated to be 0.0439 (value corrected by the geometric mean of ACTB, GAPDH, and RPLP0).
  • patients with a HER2 protein determination score of 0 or 1+ by the IHC method and patients with a HER2 protein determination score of 2+ by the IHC method and a negative HER2 gene determination score by the DISH method are classified into the low expression group , And classifying patients having a HER2 protein determination score of 3+ by the IHC method and patients having a HER2 protein determination score of 2+ by the IHC method and a positive HER2 gene determination score by the DISH method into the high expression group, Survival analysis was performed using overall survival in each group. As a result, there was no statistically significant difference in overall survival between the low expression group and the high expression group.
  • TS-1 is effective as a postoperative adjuvant chemotherapy for gastric cancer patients regardless of the expression of HER2 mRNA, but TS-1 is particularly effective in the low expression group of HER2 mRNA.
  • a drug that inhibits HER2 that is highly expressed should be used in combination.
  • Example 3 Verification of combined effect of TS-1 and Herceptin using HER2-expressing human gastric cancer strain (1) Human gastric cancer-derived strain GCIY The expression level of HER2 protein of human gastric cancer-derived strain GCIY was measured by immunohistochemical staining (IHC method).
  • Measurement by the IHC method was carried out in the following order: Deparaffinization of thin slices of GCIY embedded in formalin-fixed paraffin; blocking of endogenous peroxidase using Dako REAL Peroxidase-Blocking Solution; primary antibody reaction (anti-antibody Human HER2 rabbit monoclonal antibody (4B5)); secondary antibody reaction using biotin-labeled anti-rabbit IgG goat polyclonal antibody, peroxidase-labeled streptavidin; The results are shown in FIG. In the IHC method, it was confirmed that the GCIY strain was a low-medium expression strain of HER2 protein corresponding to IHC score 1+.
  • a human gastric cancer-derived GCIY tumor was transplanted subcutaneously into nude mice according to a conventional method.
  • TS-1 S-1
  • the tumor volume (major axis x minor axis 2 ⁇ 2) was calculated by measuring the major axis and minor axis of the tumor with digital calipers over time, and the relative tumor volume of each group relative to the tumor accumulation on the day of grouping (Relativistic Tumor) Volume, RTV)) was calculated. At the same time, body weight was measured as an index of side effects.
  • the reduction ratio of the average relative tumor volume of the drug administration group with respect to the average relative tumor volume of the drug non-administration control group (n 8) was determined by calculation and used as in vivo efficacy.
  • Figure 3 shows the daily changes in RTV.
  • the tumor growth inhibitory effect of Day 29 alone was 29% with TS-1 10 mg / kg / day and 25% with Herceptin alone, but the inhibitory effect was enhanced to 54% by using both together.
  • the efficacy of the single administration and the combined administration was statistically tested by the Intersection-Union test procedure, and the significance could be confirmed. That is, the combined use of TS-1 (S-1) and Herceptin was found to have a significant combined effect compared to treatment with TS-1 (S-1) and Herceptin alone.
  • the synergistic effect judgment by the fraction product concept it was estimated that the combined effect of both was synergistic. In the study of side effects using body weight as an index, weight suppression was not observed in the herceptin and TS-1 combination group and was well tolerated.
  • Herceptin is TS ⁇ in patients with low expression of HER2 in the determination method of the ToGA test in which Herceptin was not administered (especially in patients with a HER2 protein determination score of 1+ by the IHC method) because no additional effect was expected. It was shown to have an excellent additive effect on 1 (S-1).

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Abstract

　本発明は、胃癌患者に対して、強い延命効果を奏し、且つ副作用が少ない化学療法を提供することを課題とする。斯かる課題を解決する手段として、 下記工程（１）～（３）を含む、胃癌患者におけるテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を用いた化学療法の治療効果を予測する方法：　（１）該患者から採取された生体試料に含まれるＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量を測定する工程、　（２）上記工程（１）で得られたＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量を、予め設定した胃癌患者の生体試料に含まれるＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量の中央値であるカットオフポイントと比較する工程、及び　（３）上記工程（２）における比較の結果、ＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量が該カットオフポイント以上の場合、該患者に対してテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤を併用した化学療法を選択するのに十分な治療効果を示す可能性が高いと予測し、ＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量が該カットオフポイント未満の場合、該患者に対するテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を単独で用いた化学療法を選択するのに十分な治療効果を示す可能性が高いと予測する工程、 を提供する。

Description

胃癌患者に対する化学療法の選択方法
［関連出願の相互参照］
　本願は、２０１２年６月１日に出願した日本国特許出願２０１２－１２５５５４号の明細書（その開示全体が参照により本明細書中に援用される。）に基づく優先権を主張する。
　本発明は、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を少なくとも使用する化学療法に対する治療効果を予測する方法、当該配合剤を用いた化学療法に十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された患者に投与するための抗腫瘍剤に関する。
　進行胃癌に対する化学療法として、５－フルオロウラシル、シスプラチン、イリノテカン、ドセタキセル、テガフール・ウラシル配合剤（商品名：ユーエフティー（登録商標））、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（商品名：ティーエスワン（登録商標）、以下、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウムがモル比１：０．４：１で配合された製剤をＴＳ－１と称することがある。）などの抗腫瘍剤が臨床応用されてきた。
　一方、胃癌腫瘍組織を切除後に再発・転移の防止を目的に行われる胃癌の術後補助化学療法としては、１０００症例を超す症例を集積した第III相試験ＡＣＴＳ－ＧＣ研究により、ＴＳ－１投与群は手術単独群に比し、全生存期間および無再発生存期間いずれにおいても有意な生存期間の延長が得られたこと、またその安全性にも問題なかったことから、日本における標準治療として認知されるまでに至っている（非特許文献１）。
　しかしながら、術後補助化学療法が奏功するか否かは患者の遺伝的要因によるところが大きいため実際に抗腫瘍剤を投与してみなければわからないといった問題があった。そこで、抗腫瘍剤の投与前に、その抗腫瘍剤が奏効するかどうか予測するバイオマーカーの探索が盛んに行われている。胃癌患者に対するＴＳ－１を単独で用いた術後補助化学療法においては、ＴＳ、ＤＰＤ（非特許文献２）、ＥＲＣＣ１（非特許文献３）、ＥＧＦＲ（非特許文献４）がバイオマーカーとなる可能性が示唆されている。一方、ＨＥＲ２は、タンパク質の発現量と治療効果に相関が認められなかったことが報告されている（非特許文献４、５）。
　以上のとおり、胃癌に対する術後補助化学療法が精力的に開発されているが、現状においてその治療効果は満足できるものではない。
Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ．　２００７；３５７（１８）：１８１０－２０． Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ．　２０１２；３０（Ｓｕｐｐｌ．　４；　ａｂｓｔｒ　５２） Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ．　２０１２；３０（Ｓｕｐｐｌ．　４；　ａｂｓｔｒ　５３）， Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ．　２０１１；２９（Ｓｕｐｐｌ；　ａｂｓｔｒ　４０１３） Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ．　２０１１；２９（Ｓｕｐｐｌ；　ａｂｓｔｒ　ｅ１４５０１）
　本発明は、胃癌患者に対して、強い延命効果を奏し、且つ副作用が少ない化学療法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、胃癌患者に対する化学療法について研究を重ねた結果、ＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量が中央値未満の場合、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を単独で用いる化学療法が奏効しやすいこと、及びＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量が中央値以上の場合、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤を併用した化学療法が奏効しやすいことを見出し、本発明は完成に至った。
　なお、切除不能進行・再発胃癌の患者を対象にして行われたＴｏＧＡ試験では、ＨＥＲ２が高発現の患者（ＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアが３＋である患者、又はＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアが２＋であり且つＦＩＳＨ法によるＨＥＲ２遺伝子の判定スコアが陽性である患者）において、５－ＦＵ又はカペシタビンとシスプラチンの併用化学療法に対するトラスツズマブの上乗せ効果が示唆されている（Ｌａｎｃｅｔ．　２０１０；３７６（９７４２）：６８７－９７．）。しかしながら、非特許文献４及び５のとおり、胃癌患者に対するＴＳ－１を用いた術後補助化学療法においては、ＨＥＲ２タンパク質が高発現している群と低発現している群の間で治療効果に有意な差が無く、トラスツズマブの上乗せ効果が低いことが示唆されている。
　また、胃癌患者に対するＴＳ－１を用いた術後補助化学療法では、ＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量が中央値以上の患者においてトラスツズマブの上乗せ効果があること、特に上乗せ効果が期待できないため、トラスツズマブが投与されていなかったＴｏＧＡ試験の判定法におけるＨＥＲ２が低発現の患者（ＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアが０又は１＋である患者、又はＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアが２＋であり且つＩＳＨ法によるＨＥＲ２遺伝子の判定スコアが陰性である患者）であって、且つＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量が中央値以上の患者においてトラスツズマブの上乗せ効果があることは知られていない。
　すなわち本発明は、以下の態様を含む。
　項１．
　下記工程（１）～（３）を含む、胃癌患者におけるテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を用いた化学療法の治療効果を予測する方法：
　（１）該患者から採取された生体試料に含まれるＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量を測定する工程、
　（２）上記工程（１）で得られたＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量を、予め設定した胃癌患者の生体試料に含まれるＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量の中央値であるカットオフポイントと比較する工程、及び
　（３）上記工程（２）における比較の結果、ＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量が該カットオフポイント以上の場合、該患者に対してテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤を併用した化学療法を選択するのに十分な治療効果を示す可能性が高いと予測し、ＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量が該カットオフポイント未満の場合、該患者に対するテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を単独で用いた化学療法を選択するのに十分な治療効果を示す可能性が高いと予測する工程。
　項２．
　テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の各有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１である項１記載の方法。
　項３．
　ＨＥＲ２阻害剤が、トラスツズマブである項１又は２に記載の方法。
　項４．
　化学療法が、術後補助化学療法である項１～３のいずれか１項記載の方法。
　項５．
　胃癌患者が、ＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアが０又は１＋である患者、又はＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアが２＋であり且つＩＳＨ法によるＨＥＲ２遺伝子の判定スコアが陰性である患者である項１～４のいずれか１項記載の方法。
　項６．
　項１～５のいずれか１項に記載の方法において、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤を併用した化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された胃癌患者を治療するために用いる、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤からなる抗腫瘍剤。
　項７．
　テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の各有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１である項６記載の抗腫瘍剤。
　項８．
　ＨＥＲ２阻害剤が、トラスツズマブである項６又は７に記載の抗腫瘍剤。
　項９．
　項１～５のいずれか１項に記載の方法において、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を単独で用いた化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された胃癌患者を治療するために用いる、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤からなる抗腫瘍剤。
　項１０．
　テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の各有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１である項９記載の抗腫瘍剤。
　項１１．
　術後補助化学療法に用いるための、項６～１０のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
　項１２．
下記工程（１）～（３）を含む、胃癌の治療方法：
　（１）胃癌患者から採取された生体試料に含まれるＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量を測定する工程、
　（２）上記工程（１）で得られたＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量を、予め設定した胃癌患者の生体試料に含まれるＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量の中央値であるカットオフポイントと比較する工程、及び
　（３）上記工程（２）における比較の結果、ＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量が該カットオフポイント以上の場合、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤を併用した化学療法を実施する工程。
　項１３．
　テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の各有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１である項１２記載の方法。
　項１４．
下記工程（１）～（３）を含む、胃癌の治療方法：
　（１）胃癌患者から採取された生体試料に含まれるＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量を測定する工程、
　（２）上記工程（１）で得られたＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量を、予め設定した胃癌患者の生体試料に含まれるＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量の中央値であるカットオフポイントと比較する工程、及び
　（３）上記工程（２）における比較の結果、ＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量が該カットオフポイント未満の場合、該患者に対するテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を単独で用いた化学療法を実施する工程。
　項１５．
　テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の各有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１である項１４記載の方法。
　項１６．
　ＨＥＲ２阻害剤が、トラスツズマブである項１４又は１５に記載の方法。
　項１７．
　化学療法が、術後補助化学療法である項１２～１６のいずれか１項記載の方法。
　項１８．
　胃癌患者が、ＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアが０又は１＋である患者、又はＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアが２＋であり且つＩＳＨ法によるＨＥＲ２遺伝子の判定スコアが陰性である患者である項１２～１７のいずれか１項記載の方法。
　項１９．
　項１～５のいずれか１項に記載の方法において、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤を併用した化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された胃癌患者を治療するために用いる抗腫瘍剤を製造するための、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤の使用。
　項２０．
　テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の各有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１である項１９記載の使用。
　項２１．
　ＨＥＲ２阻害剤が、トラスツズマブである項１９又は２０に記載の使用。
　項２２．
　項１～５のいずれか１項に記載の方法において、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を単独で用いた化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された胃癌患者を治療するために用いる抗腫瘍剤を製造するための、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の使用。
　項２３．
　テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の各有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１である項２２記載の使用。
　項２４．
　術後補助化学療法に用いるための、項１９～２３のいずれか１項に記載の使用。
　項２５．
　配列番号３に示す塩基配列からなるプライマー、配列番号４に示す塩基配列からなるプライマー、及び配列番号５に示す塩基配列からなるのプローブを含む胃癌患者におけるテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を用いた化学療法の治療効果を予測するための試薬。
　本発明の予測方法は、胃癌患者においてより延命効果の高い化学療法の選択を可能にするものである。つまり、胃癌におけるテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤単剤による化学療法では相対的に延命効果が低い患者に対し、強い延命効果を奏するテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤の併用化学療法を提供することができる。
　また、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤の併用化学療法よりも、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤単剤の化学療法の方が高い治療効果を示す胃癌患者においては、不要なＨＥＲ２阻害剤を省くことができるため、ＨＥＲ２阻害剤に起因する副作用を軽減できると共に、医療経済的にも好ましい。
ＨＥＲ２のＩＨＣスコア（ＩＨＣ　ｓｃｏｒｅ）とＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量（ＨＥＲ２／ＡＣＴＢ，ｌｏｇ２変換値（ｒａｔｉｏ））を示す。群ごとに、症例数及びＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量の中央値（ｍｅｄｉａｎ、ＨＥＲ２／ＡＣＴＢ）を併せて示す。 免疫組織化学染色法（ＩＨＣ法）により、ヒト胃癌由来株ＧＣＩＹのＨＥＲ２タンパク質の発現量を測定した結果を示す。 ＴＳ－１およびＨｅｒｃｅｐｔｉｎ併用効果を、薬剤非投与対照群の腫瘍体積に対する薬剤投与群の腫瘍体積の縮小割合（腫瘍体積増加比率（Ｒｅｌａｔｉｖｅ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ，ＲＴＶ））の平均値（ｍｅａｎ）により示す。図中、＊＊は、薬剤非投与対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）に対する有意差ありを示す（Ｐ＜０．０１、Ａｓｐｉｎ－Ｗｅｌｃｈのｔ検定（Ａｓｐｉｎ－Ｗｅｌｃｈ’ｓ　ｔ　ｔｅｓｔ））。＃＃は、全比較対に対する有意差あり（全比較対で得られる有意水準の最大値がＰ＜０．０１（Ｏｖｅｒａｌｌ　ｍａｘｉｍａｌ　Ｐ＜０．０１）、Ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎ　Ｕｎｉｏｎ　ｔｅｓｔ）を示す。
　（ｉ）本発明の予測方法
　本発明の予測方法は、胃癌患者においてテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を用いた化学療法が十分な治療効果を示すか否かを、当該患者のＨＥＲ２の発現量に基づき予測するものである。
　本発明において指標であるＨＥＲ２は、別名ＥＲＢＢ２とも呼ばれ、上皮成長因子受容体ファミリーに属するチロシンキナーゼ型の受容体タンパク質であり、細胞膜を貫通して存在している。上皮成長因子のシグナルを伝達して細胞の増殖や成長を制御しており、乳癌、胃癌など多くの癌腫で過剰発現していることが知られている。ヒトＨＥＲ２の塩基配列及びアミノ酸配列は、それぞれアクセッション番号ＮＭ００４４４８．２及びＮＰ００４４３９．２としてＧｅｎＢａｎｋに登録されており、本発明においては、これらの配列情報を利用することができる。好ましくは、本発明においてヒトＨＥＲ２の塩基配列及びアミノ酸配列はそれぞれ、配列番号１及び配列番号２で示され、これを利用することができる。
　本発明の対象となる患者は、胃癌患者である。本発明において「胃癌」には、原発性胃癌のほか、局所的に再発した胃癌や他の組織（例えば、リンパ節）に転移した転移性胃癌も含まれるが、好ましくは原発性胃癌である。なお、ここで胃癌患者には、胃癌腫瘍組織を現に有する患者のみならず、胃癌腫瘍組織の切除を受けた患者も含む。
　また、本発明の対象となる患者は、ＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアが０又は１＋である胃癌患者、又はＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアが２＋であり且つＩＳＨ法によるＨＥＲ２遺伝子の判定スコアが陰性である胃癌患者が好ましく、ＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアが０又は１＋である胃癌患者、又はＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアが２＋であり且つＦＩＳＨ法によるＨＥＲ２遺伝子の判定スコアが陰性である胃癌患者がより好ましく、ＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアが１＋である胃癌患者が特に好ましい。
　ＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアは、ＩＨＣ法によるＨＥＲ２検査を行い、ＨＥＲ２タンパクの発現強度を評価することで求めることができる。ここでＩＨＣ法（Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）とは、抗原抗体反応により目的のタンパク質を検出し、タンパク質の発現強度を判定する免疫組織化学染色方法である。ＩＨＣ法の判定スコアはＨＥＲ２タンパク質の発現強度に応じて０、１＋、２＋、３＋の４段階で示される（Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ　２００８；　５２：　７９７－８０５．）。ＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアは、通常公知の手法に基づき汎用される抗ＨＥＲ２抗体を用いた検査により求めることができる。当該検査は、市販されている検査キット（例えば、ＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔＴＭキット（ＤＡＣＯ社製））を用いて行うこともできる。
　また、ＩＳＨ法によるＨＥＲ２遺伝子の判定スコアは、ＩＳＨ法によるＨＥＲ２検査を行い、ＨＥＲ２遺伝子のコピー数を評価することで求めることができる。ＩＳＨ法（ｉｎ　ｓｉｔｕ　ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ）とは、プローブを用い目的の遺伝子とハイブリダイゼーションさせ、遺伝子の増幅を検出する方法であり、蛍光プローブを用いるＦＩＳＨ法（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　ｉｎ　ｓｉｔｕ　ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ）、２種類の標識プローブを用いるＤＩＳＨ法（Ｄｕａｌ　ｃｏｌｏｒ　ｉｎ　ｓｉｔｕ　ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ）、ＤＡＢ等の色素で標識したプローブを用いるＣＩＳＨ法（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎ　ｉｎ　ｓｉｔｕ　ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ）などが使用でき、好ましくＦＩＳＨ法及びＤＩＳＨ法である。ＩＳＨ法の判定スコアはＨＥＲ２遺伝子のコピー数に応じて陽性、陰性の２段階で示される（Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ　２００８；　５２：　７９７－８０５．）。
　ＦＩＳＨ法によるＨＥＲ２遺伝子の判定スコアは、通常公知の手法に基づき汎用されるＨＥＲ２遺伝子とハイブリダイズする蛍光プローブを用いた検査により求めることができる。当該検査は、市販されている検査キット（例えば、ｐｈａｒｍＤｘＴＭキット（ＤＡＣＯ社製））を用いて行うこともできる。
　ＤＩＳＨ法によるＨＥＲ２遺伝子の判定スコアは、通常公知の手法に基づき汎用されるＨＥＲ２遺伝子とハイブリダイズする２種のプローブを用いた検査により求めることができる。当該検査は、市販されている検査キット（例えば、ベンタナ　インフォーム　ＤＵＡＬ　ＩＳＨ　ＨＥＲ２キット（ロシュ・ダイアグノスティックス社製））を用いて行うこともできる。
　本発明における「テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤」とは、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３剤配合剤を意味する。「テガフール」（一般名、化学名：５－フルオロ－１－（２－テトラヒドロフリル）－２，４－（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオン）とは公知の化合物であり、生体内で活性化を受けて抗腫瘍活性の本体である５－フルオロウラシルを放出する薬剤である。テガフールは、公知の方法、例えば特公昭４９－１０５１０号に記載されている方法に従って製造できる。
　また、「ギメラシル」（一般名、化学名：２，４－ジヒドロキシ－５－クロロピリジン）も、公知の化合物であり、それ自身は抗腫瘍活性を有さないが、５－フルオロウラシルが生体内において代謝されて不活性化されることを抑制するものであり、抗腫瘍効果を増強させることができる。
　また、「オテラシルカリウム」（一般名、化学名：モノポタシウム　１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－ジオキソ－１，３，５－トリアジン－６－カルボキシレート）も公知の化合物であり、それ自身は抗腫瘍活性を有さないが、主に消化管に分布してその部位での５－フルオロウラシルの活性化を抑制することにより消化管障害を抑制するものである。
　本発明における「テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤」の各有効成分の割合は、それぞれの配合目的を奏する範囲であれば特に制限されず、例えば、日本国特許第２６１４１６４号公報に記載されている公知の配合剤と同様の範囲で良く、テガフール１モルに対して、ギメラシルを０．１～５モル程度、好ましくは０．２～１．５モル程度とすればよく、オテラシルカリウムを０．１～５モル程度、好ましくは０．２～２モル程度とすればよい。特に好ましくは、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１である。なお、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１のテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤は、「ティーエスワン」（商品名、大鵬薬品工業）として入手することができる。
　本発明における「ＨＥＲ２阻害剤」は、ＨＥＲ２の発現や活性を阻害する薬剤であれば特に制限されず、ラパチニブ等のＨＥＲ２を標的とした低分子化合物、トラスツズマブ、ペルツズマブ等の抗ＨＥＲ２抗体、ＨＥＲ２に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アプタマー等のいずれであってもよく、このうち抗ＨＥＲ２抗体が好ましく、トラスツズマブが特に好ましい。
　「トラスツズマブ」とは、ＨＥＲ２を特異的に認識するヒト化モノクローナル抗体であり、抗体依存性細胞障害作用（ＡＤＣＣ）により抗腫瘍効果を発揮する。ＨＥＲ２が過剰発現した乳癌や胃癌に奏効することが知られている。なお、トラスツズマブは、公知の方法、例えば日本国特許第３０４０１２１号公報や日本国特許第４１２４４８０号公報に記載の方法により製造できる。市販品（「ハーセプチン」（商品名、中外製薬））を使用しても良い。
　テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤は、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム及びＨＥＲ２阻害剤を配合剤（複数の有効成分を含有する製剤）として一の剤型に製剤化したもの（１剤型形態）でも、上記有効成分を単剤として複数の剤型に製剤化したもの（多剤型形態）であってもよい。このうち、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムは配合剤として製剤化し、ＨＥＲ２阻害剤は単剤として製剤化した多剤型形態で用いることが好ましい。
　抗腫瘍剤の投与形態に特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。このうち、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤は経口剤の形態が好ましい。各抗腫瘍剤は、それぞれの投与形態に応じ薬理学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
　本発明における「テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を用いた化学療法」とは、少なくともテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を投与する化学療法を意味し、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を単独で用いた化学療法のみならず、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤と他の抗腫瘍剤を併用した化学療法をも含むものである。
　また、「テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤を併用した化学療法」とは、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤を組み合わせて投与することを含む化学療法を意味し、より好ましくは、モル比がテガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１であるテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、及びＨＥＲ２阻害剤を組み合わせて投与することを含む化学療法であり、特に好ましくは、モル比がテガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１であるテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、及びトラスツズマブを組み合わせて投与することを含む化学療法である。その併用効果の存する限り、上記薬剤は同時に投与されても、異なる日時に投与されてもよい。
　本発明の「テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を単独で用いた化学療法」における投与スケジュールは患者の年齢、性別、病期、転移の有無、治療暦などの条件により適宜選択されるが、例えば、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１）を８０ｍｇ／ｍ２（テガフール換算、体表面積あたり）／ｄａｙ、４週間連日投与し、その後２週間休薬する計６週間を１コースとして、当該コースを１回又は複数回繰り返す投与スケジュールが例示できる。
　本発明の「テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤を併用した化学療法」における投与スケジュールは患者の年齢、性別、病期、転移の有無、治療暦などの条件により適宜選択されるが、例えば、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１）を８０ｍｇ／ｍ２（テガフール換算、体表面積あたり）／ｄａｙ、４週間連日投与し、その後２週間休薬し、トラスツズマブを２ｍｇ／ｋｇで１週間毎（計６回）に投与する計６週間を１コースとして、当該コースを１回又は複数回繰り返す投与スケジュール（ただし、各コースの初日におけるトラスツズマブの投与量は４ｍｇ／ｋｇとする）が例示できる。
　本発明における化学療法は、当該化学療法の後に腫瘍の摘出を行う術前補助化学療法であっても、腫瘍の摘出の後に当該化学療法を行う術後補助化学療法であってもよい。
　本発明において「治療効果」は、腫瘍縮小効果や生存期間延長効果などにより評価することができ、生存期間は全生存期間や無増悪生存期間の中央値などにより表すことができる。「テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤を併用した化学療法を選択するのに十分な治療効果」とは、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を単独で用いた化学療法による治療効果を上回る程度の治療効果をいい、「テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を単独で用いた化学療法を選択するのに十分な治療効果」とは、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤を併用した化学療法による治療効果を上回る程度の治療効果をいう。
　本発明の予測方法は、後述の（１）～（３）の工程を含むものである。
　工程（１）は、患者から採取された生体試料に含まれるＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量を測定する工程である。
　生体試料としては、癌患者から採取したものであり癌細胞を含む試料であれば特に限定されず、体液（血液、尿等）、組織、その抽出物及び採取した組織の培養物などが例示でき、組織が好ましい。また、生体試料の採取方法は、生体試料の種類に応じ適宜選択することができる。入手の容易さ及び癌細胞を多く含むとの観点から、癌患者から手術摘出した胃癌腫瘍組織を好適である。生体試料は、ＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量を測定することができる限り、ホルマリン固定パラフィン包埋病理標本などの保存処理を施した病理検査標本であってもよい。
　本発明の測定方法は、ｍＲＮＡの量を定量できる測定方法であれば特に限定されず、公知の測定方法を使用することができる。このような測定方法としては、例えばＰＣＲ法、ＲＴ－ＰＣＲ法、ノーザンブロット法、ＦＩＳＨ法、マイクロアレイ法、ＤＴＰ法（Ｄａｎｅｎｂｅｒｇ　Ｔｕｍｏｒ　Ｐｒｏｆｉｌｅ法）等が挙げられる。このうち簡便性等の観点からＤＴＰ法が好ましい。ＤＴＰ法は、通常の病理検査標本であるホルマリン固定パラフィン包埋病理標本の腫瘍部位から効率よくｍＲＮＡを抽出し、ＴａｑＭａｎＴＭ　ＰＣＲ法により発現量を測定する方法である（米国特許第６２４８５３５号）。
　生体試料は、これらの測定方法に応じて、適切な処理をされることにより調製される。また、測定に用いられるプライマー又はプローブを含む試薬として、後述される本発明に係る試薬を用いることができる。
　工程（２）は、上記工程（１）で得られたＨＥＲ２の発現量を、予め設定したカットオフポイントと比較する工程である。カットオフポイントは、予め設定した胃癌患者の生体試料に含まれるＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量の中央値である。
　より具体的には、配列番号３及び４のプライマーと配列番号５のプローブを用いてＤＴＰ法により測定した場合、０．０５０３（内部標準遺伝子ＡＣＴＢにより正規化した値）、プライマー・プローブとしてＨｓ００１７０４３３＿ｍ１（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製）を用いてＴａｑＭａｎＴＭ　Ｌｏｗ　Ｄｅｎｓｉｔｙ　Ａｒｒａｙにより測定した場合、０．０４３７（内部標準遺伝子（ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ、ＲＰＬＰ０）の幾何平均により補正した値）が例示できる。「ＡＣＴＢ」はβアクチン遺伝子、「ＧＡＰＤＨ」はＧｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ　３－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ遺伝子、「ＲＰＬＰ０」はＲｉｂｏｓｏｍａｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ＬＰ０遺伝子をそれぞれ示す。
　工程（３）は、上記工程（２）における比較の結果、ＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量が該カットオフポイントよりも高い場合、該患者に対してテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤を併用した化学療法を選択するのに十分な治療効果を示す可能性が高いと予測し、ＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量が該カットオフポイント以下の場合、該患者に対するテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を単独で用いた化学療法を選択するのに十分な治療効果を示す可能性が高いと予測する工程である。
　（ｉｉ）本発明の試薬
　本発明の試薬は、上記の本発明の予測方法に用いるための試薬であり、ＨＥＲ２　ｍＲＮＡと特異的にハイブリダイズするプライマー及び／又はプローブを含むものである。
　本発明のプライマー又はプローブは、配列番号１に示される塩基配列内の少なくとも１５塩基長の連続した塩基配列と特異的にハイブリダイズする、１５塩基長以上の塩基配列を有するポリヌクレオチドからなるプローブ又はプライマーである。かかるプライマー又はプローブの配列長は１５塩基長以上であるが、ＨＥＲ２のｍＲＮＡと特異的にハイブリダイズするものであれば特に制限されるものではない。プライマー及びプローブの好ましい配列長は、１５～３０塩基長、好ましくは１６～２５塩基長である。具体的には、プライマーの塩基配列としては配列番号３及び配列番号４に示される塩基配列が好ましく、プローブの塩基配列としては配列番号５に示される塩基配列が好ましい。プローブは蛍光プローブが好ましい。中でも、ポリヌクレオチドの５’末端に６－カルボキシフルオロセイン（ＦＡＭ）、テトラクロロフルオレセイン（ＴＥＴ）などの蛍光化合物が結合し、３’末端にテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）などのクエンチャー化合物がそれぞれ結合した、ＴａｑＭａｎＴＭ　ＰＣＲ法に用いることができるプローブが特に好ましい。
　ここで特異的にハイブリダイズするとは、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下において、特異的なハイブリッドが形成され、非特異的なハイブリッドが形成されないことをいう。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、常法に従ってハイブリッドを形成する核酸の融解温度（Ｔｍ）などに基づいて決定することができる。具体的なハイブリダイズ状態を維持できる洗浄条件として通常「１×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、３７℃」程度の条件、より厳格には「０．５×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、４２℃」程度の条件、さらに厳格には「０．１×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、６５℃」程度の条件が挙げられる。
　なお、ポリヌクレオチドは、配列番号１に示される塩基配列の少なくとも１５塩基長の連続する塩基配列に対して相補的な塩基配列を有することが好ましいが、上記特異的なハイブリダイゼーションが可能であれば、完全に相補的である必要はない。かかるポリヌクレオチドとして、好ましくは配列番号１に示される塩基配列において連続する少なくとも１５塩基以上の塩基配列からなるポリヌクレオチド又はその相補ポリヌクレオチドと比較して、塩基配列において７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上、特に好ましくは９８％以上の同一性を有するポリヌクレオチドである。ここで、塩基配列の同一性は、同一性検索、配列アラインメントプログラム、ＢＬＡＳＴ、ＦＡＳＴＡ、ＣｌｕｓｔａｌＷなどにて計算することができる。
　なお、これらのポリヌクレオチドは、配列番号１に示される塩基配列の全塩基長に基づいて、例えば市販のヌクレオチド合成機によって常法に従って作製することができる。また配列番号１に示される塩基配列の全塩基長を鋳型としてＰＣＲ法によって調製することもできる。
［実施例］
　以下、本発明を実施例に基づきより詳細に説明するが、本発明がこれら実施例に限定されないことはいうまでもない。
　［実施例１］胃癌患者におけるＨＥＲ２発現量
　ステージＩＩ～ＩＩＩの胃癌患者（１０５９例）において、胃癌腫瘍組織を切除した後、手術単独群とＴＳ－１治療群に分けて、ＴＳ－１治療群においては、ＴＳ－１を８０～１２０ｍｇ／ｄａｙ（テガフール換算、体表面積１.２５ｍ2未満：８０ｍｇ／ｄａｙ、１.２５ｍ2以上１.５ｍ2未満；１００ｍｇ／ｄａｙ、１.５ｍ2以上；１２０ｍｇ／ｄａｙ）、４週間連日投与し、その後２週間休薬する計６週間を１コースとして、当該コースを術後１年間繰り返し実施した。
　全症例のうち、手術摘出した胃癌腫瘍組織からホルマリン固定パラフィン包埋病理標本を作成できた８０９例において、パラフィン包埋病理標本からＩＨＣ法によってＨＥＲ２タンパク質の発現量を測定し、配列番号３及び配列番号４のプライマー及び配列番号５のプローブ（Ｈｓ００１７０４３３＿ｍ１、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製）を用いたＴａｑＭａｎＴＭ　ＰＣＲ法によってＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量を測定した（ＤＴＰ法）。また、ＤＩＳＨ法によってＨＥＲ２遺伝子の増幅を測定した。ＨＥＲ２のＩＨＣスコア及びＤＩＳＨ法により測定されるＨＥＲ２遺伝子の増幅の有無に基づき、全症例を群分けした（０、１＋、２＋／ＤＩＳＨ（－）、２＋／ＤＩＳＨ（＋）、３＋）。
　図１にＨＥＲ２のＩＨＣスコアとＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量（ＨＥＲ２／ＡＣＴＢ、ｘ１０００，ｌｏｇ２変換値）を示す。なお、全症例におけるＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量（ＨＥＲ２／ＡＣＴＢ, ｘ１０００）の中央値は、０．０５０３であった（ｌｏｇ２変換値では－４．３１）。
　［実施例２］ＴＳ－１（Ｓ－１）の治療効果とＨＥＲ２　ｍＲＮＡ発現量の関係
　次に、ＴＳ－１（Ｓ－１）投与群（４１３例）において、ホルマリン固定パラフィン包埋病理標本から抽出したＲＮＡから逆転写によりｃＤＮＡを作成し、ＴａｑＭａｎＴＭ　Ｌｏｗ－ｄｅｎｓｉｔｙ　ａｒｒａｙ（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製）を用いて、ＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量を測定した。なお、プライマー及びプローブはＨｓ００１７０４３３＿ｍ１（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製）を使用した。ＴＳ－１（Ｓ－１）投与群におけるＨＥＲ２　ｍＲＮＡ発現量の中央値を計算すると、０．０４３９（ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ、ＲＰＬＰ０の幾何平均により補正した値）であった。
　続いて、この値をカットオフポイントとして、ＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量が中央値未満の患者を低発現群、中央値以上の患者を高発現群に分類し、各群における全生存期間を用い生存時間解析を実施した。
　その結果、ＴＳ－１（Ｓ－１）投与群において、低発現群（５年生存率：７７．７％）は、高発現群（５年生存率：６９．５％）と比べ、統計上有意に予後が良好であった（ＬｏｇＲａｎｋＴｅｓｔ　Ｐ＝０．０４７）。
　また、ＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアが０又は１＋である患者、及びＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアが２＋であり且つＤＩＳＨ法によるＨＥＲ２遺伝子の判定スコアが陰性である患者を低発現群に、ＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアが３＋である患者、及びＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアが２＋であり且つＤＩＳＨ法によるＨＥＲ２遺伝子の判定スコアが陽性である患者を高発現群に分類し、各群における全生存期間を用い生存時間解析を実施した。その結果、低発現群と高発現群において全生存期間に統計上有意な差はなかった。
　以上から、胃癌患者に対する術後補助化学療法として、ＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現に関わらずＴＳ－１が有効であることが示されたが、ＨＥＲ２　ｍＲＮＡの低発現群においてはＴＳ－１が特に有効であり、ＨＥＲ２　ｍＲＮＡの高発現群においては、ＴＳ－１に加えて、高発現しているＨＥＲ２を阻害する薬剤を併用させたほうが良いことが示唆された。
　［実施例３］ＨＥＲ２発現ヒト胃癌株を用いたＴＳ－１およびＨｅｒｃｅｐｔｉｎ併用効果の検証
　（１）ヒト胃癌由来株ＧＣＩＹ
　ヒト胃癌由来株ＧＣＩＹのＨＥＲ２タンパク質の発現量を免疫組織化学染色法（ＩＨＣ法）により測定した。ＩＨＣ法による測定は、下記の操作を順次行った：ホルマリン固定パラフィン包埋したＧＣＩＹの薄切切片を脱パラフィン処理；Ｄａｋｏ　ＲＥＡＬ　Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ－Ｂｌｏｃｋｉｎｇ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎを用いて内因性ペルオキシダーゼの阻止；一次抗体反応（抗ヒトＨＥＲ２ウサギモノクローナル抗体（４Ｂ５））；ビオチン標識抗ウサギＩｇＧヤギポリクローナル抗体、ペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジンを用いた二次抗体反応；及び発色基質（３　３’－Ｄｉａｍｉｎｏｂｅｎｚｉｄｉｎｅ　Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ＋ＣＨＲＯＭＯＧＥＮ：Ｄａｋｏ社製）にて発色。結果を図２に示す。ＩＨＣ法において、ＧＣＩＹ株が、ＩＨＣスコア１＋に相当するＨＥＲ２タンパク質が低―中程度の発現株であることを確認した。
　（２）ヒト胃癌株のヌードマウス皮下移植モデル
　胃癌におけるＴＳ－１及びハーセプチン（トラスツズマブ）併用化学療法の有用性を検証すべく、ヒト胃癌株のヌードマウス皮下移植モデルでのｉｎ　ｖｉｖｏ効力試験を実施した。ヌードマウス皮下移植モデルの作製は、ヒト胃癌由来株ＧＣＩＹを用いる以外は、ＷＯ２０１１／１５２５１６号公報に記載の方法に準じて行った。
　ヒト胃癌由来ＧＣＩＹ腫瘍を常法に則りヌードマウス皮下に移植した。ＴＳ－１（Ｓ－１）投与群として、ＴＳ－１を１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙにてＤａｙ１－２８まで連日経口投与を行った（ｎ＝８）。ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）投与群として、ハーセプチンを２０ｍｇ／ｋｇの投与量（トラスツズマブ量として。）にて、ｄａｙ１，８，１５及び２２に腹腔内投与を行った（ｎ＝８）。また、薬剤併用（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）群として、単独投与と同様の投与量、投与経路、投与スケジュールにてＴＳ－１及びハーセプチンを併用投与した（ｎ＝８）。経日的に腫瘍の長径と短径をデジタルノギスにて測定することにより腫瘍体積（長径ｘ短径２÷２）を算出し、群分け日の腫瘍堆積に対する各群の相対腫瘍体積（Ｒｅｌａｔｉｖｅ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ，ＲＴＶ））を算出した。同時に、副作用の指標として体重を計測した。薬剤非投与対照群（ｎ＝８）の平均相対腫瘍体積に対する薬剤投与群の平均相対腫瘍体積の縮小割合を計算で求め、ｉｎ　ｖｉｖｏ効力とした。
　図３にＲＴＶの経日的な変化を示す。Ｄａｙ２９単独投与における腫瘍増殖抑制効果はＴＳ－１　１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙでは　２９％、ハーセプチン単独投与では２５％であったのに対し、両者を併用することによりその抑制効果は５４％と増強することが確認できた。また単独投与での効力、および併用投与での効力については、Ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎ－Ｕｎｉｏｎ　ｔｅｓｔ手順により統計学的に検定を行い、その有意性を確認できた。すなわち、ＴＳ－１（Ｓ－１）とハーセプチンの併用はＴＳ－１（Ｓ－１）およびハーセプチン単剤での治療に比べ、有意な併用効果を認めた。さらに、フラクションプロダクトコンセプトによる相乗効果判定によれば、両者の併用効果は相乗的であると推定された。体重を指標とした副作用面での検討においては、ハーセプチンとＴＳ－１併用群での体重抑制は認められず十分許容されるものであった。
　以上から、上乗せ効果が期待できないため、ハーセプチンが投与されていなかったＴｏＧＡ試験の判定法におけるＨＥＲ２が低発現の患者（特にＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアが１＋の患者）において、ハーセプチンはＴＳ－１（Ｓ－１）に対する優れた上乗せ効果を有することが示された。

Claims (25)

  1. 　下記工程（１）～（３）を含む、胃癌患者におけるテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を用いた化学療法の治療効果を予測する方法：
    　（１）該患者から採取された生体試料に含まれるＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量を測定する工程、
    　（２）上記工程（１）で得られたＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量を、予め設定した胃癌患者の生体試料に含まれるＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量の中央値であるカットオフポイントと比較する工程、及び
    　（３）上記工程（２）における比較の結果、ＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量が該カットオフポイント以上の場合、該患者に対してテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤を併用した化学療法を選択するのに十分な治療効果を示す可能性が高いと予測し、ＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量が該カットオフポイント未満の場合、該患者に対するテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を単独で用いた化学療法を選択するのに十分な治療効果を示す可能性が高いと予測する工程。
  2. 　テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の各有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１である請求項１記載の方法。
  3. 　ＨＥＲ２阻害剤が、トラスツズマブである請求項１又は２に記載の方法。
  4. 　化学療法が、術後補助化学療法である請求項１～３のいずれか１項記載の方法。
  5. 　胃癌患者が、ＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアが０又は１＋である患者、又はＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアが２＋であり且つＩＳＨ法によるＨＥＲ２遺伝子の判定スコアが陰性である患者である請求項１～４のいずれか１項記載の方法。
  6. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の方法において、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤を併用した化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された胃癌患者を治療するために用いる、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤からなる抗腫瘍剤。
  7. 　テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の各有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１である請求項６記載の抗腫瘍剤。
  8. 　ＨＥＲ２阻害剤が、トラスツズマブである請求項６又は７に記載の抗腫瘍剤。
  9. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の方法において、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を単独で用いた化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された胃癌患者を治療するために用いる、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤からなる抗腫瘍剤。
  10. 　テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の各有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１である請求項９記載の抗腫瘍剤。
  11. 　術後補助化学療法に用いるための、請求項６～１０のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
  12. 下記工程（１）～（３）を含む、胃癌の治療方法：
    　（１）胃癌患者から採取された生体試料に含まれるＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量を測定する工程、
    　（２）上記工程（１）で得られたＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量を、予め設定した胃癌患者の生体試料に含まれるＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量の中央値であるカットオフポイントと比較する工程、及び
    　（３）上記工程（２）における比較の結果、ＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量が該カットオフポイント以上の場合、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤を併用した化学療法を実施する工程。
  13. 　テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の各有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１である請求項１２記載の方法。
  14. 下記工程（１）～（３）を含む、胃癌の治療方法：
    　（１）胃癌患者から採取された生体試料に含まれるＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量を測定する工程、
    　（２）上記工程（１）で得られたＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量を、予め設定した胃癌患者の生体試料に含まれるＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量の中央値であるカットオフポイントと比較する工程、及び
    　（３）上記工程（２）における比較の結果、ＨＥＲ２　ｍＲＮＡの発現量が該カットオフポイント未満の場合、該患者に対するテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を単独で用いた化学療法を実施する工程。
  15. 　テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の各有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１である請求項１４記載の方法。
  16. 　ＨＥＲ２阻害剤が、トラスツズマブである請求項１４又は１５に記載の方法。
  17. 　化学療法が、術後補助化学療法である請求項１２～１６のいずれか１項記載の方法。
  18. 　胃癌患者が、ＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアが０又は１＋である患者、又はＩＨＣ法によるＨＥＲ２タンパク質の判定スコアが２＋であり且つＩＳＨ法によるＨＥＲ２遺伝子の判定スコアが陰性である患者である請求項１２～１７のいずれか１項記載の方法。
  19. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の方法において、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤を併用した化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された胃癌患者を治療するために用いる抗腫瘍剤を製造するための、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びＨＥＲ２阻害剤の使用。
  20. 　テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の各有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１である請求項１９記載の使用。
  21. 　ＨＥＲ２阻害剤が、トラスツズマブである請求項１９又は２０に記載の使用。
  22. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の方法において、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を単独で用いた化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された胃癌患者を治療するために用いる抗腫瘍剤を製造するための、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の使用。
  23. 　テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の各有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１である請求項２２記載の使用。
  24. 　術後補助化学療法に用いるための、請求項１９～２３のいずれか１項に記載の使用。
  25. 　配列番号３に示す塩基配列からなるプライマー、配列番号４に示す塩基配列からなるプライマー、及び配列番号５に示す塩基配列からなるプローブを含む、胃癌患者におけるテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を用いた化学療法の治療効果を予測するための試薬。
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