JPWO2006106983A1 - 放射線治療増強剤 - Google Patents
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Abstract
Description
放射線治療による治療効果を低下させることなく放射線量を低減させて副作用を軽減させる放射線増感剤に関しては様々な試みがなされている。例えば、ある種のニトロイミダゾール誘導体は放射線増感剤として知られており、ミソニダゾール及びエタニダゾール等の化合物が開発されてきたが、増感活性が得られる用量では神経毒性が強すぎること等から、実用には至っていない。放射線抵抗性腫瘍の治療において、放射線感受性を増強する薬剤の併用が望まれるが、報告されている放射線感受性増強剤(放射線増感剤等)の多くは、この神経毒性が開発上での問題となっている。
International Journal of Clinical Oncology,Vol.9,No.6,(2004):414−490 Calais et al.,J.Natl.Cancer Inst.91(1999):2081−2086 Jeremic B,et al.,J.Clin.Oncol.18(2000):1458−1464 Al−Sarraf M,et al.,J.Clin.Oncol.15(1997):277−284 Moertel CG,et al.,Cancer 48(1981):1705−1710 Sause W,et al.,Chest 117(2000):358−364 Tveit KM,et al.,Br.J.Cancer 84(1997):1130−1135
従って本発明の目的は、癌放射線療法と併用して放射線量を低減できるとともに、副作用も軽減できる放射線治療増強剤を提供することにある。
また、本発明は、上記放射線治療増強剤と放射線を併用することを特徴とする癌放射線療法を提供するものである。
さらに、本発明は、(A)テガフール及び(B)ギメラシルの放射線治療増強剤製造のための使用を提供するものである。
なお、本明細書で用いる「放射線治療増強剤」とは、作用機序のいかんに拘わらず、放射線感受性を増強(向上)する薬剤(放射線感受性増強剤、放射線増感剤または放射線感作剤ともいう)を指す。
本発明の放射線治療増強剤は、元来放射線感受性の高くない悪性腫瘍、或いは放射線治療の結果として放射線耐性を獲得した悪性腫瘍の放射線療法において、補助剤として併用できる。また、本発明の放射線治療増強剤は、腫瘍細胞の放射線感受性を増強することによって、治療に適用される放射線量を低減する(例えば、従来の1/2〜1/3の量に低減する)ことができる。従って、放射線療法に必然的に伴う、放射線障害による副作用(例えば、口内炎、骨髄障害、放射線潰瘍、放射線肺炎、皮膚障害等)を軽減できる。さらに、治療期間(暴露時間)を通常のプロトコルで定められた期間よりも延長する(例えば、1.5倍〜2倍程度延長する)ことができるため、優れた抗腫瘍効果が得られる。
また、本発明の放射線治療増強剤においては、当該組成物を経口投与する際の消化管における炎症又は下痢等の副作用軽減のために、更にオキソン酸又はその薬理学的に許容される塩を含有することができる。オキソン酸、即ち1,4,5,6−テトラヒドロ−4,6−ジオキソ−1,3,5−トリアジン−2−カルボン酸には、そのケト−エノール異性体が当然に包含される。オキソン酸の塩類には薬理学的に許容される酸付加塩及び塩基性化合物塩の両者が含まれる。該酸付加塩を形成し得る酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。また薬理学的に許容される塩基性化合物塩を形成し得る塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を例示できる。その中でも、カリウム塩が特に好ましい。また、オキソン酸として、生体内においてオキソン酸を産生する物質を用いても構わない。オキソン酸又はその薬理学的に許容される塩の配合割合としては、本発明組成物中、成分(A)に対し、0.1〜5モル程度、好ましくは0.2〜2モル程度、より好ましくは1モル程度とすることが好ましい。特に好ましくは、成分(A):成分(B):オキソン酸又はその薬理学的に許容される塩(モル比)=1:0.4:1である。また、本発明薬剤への配合量としては、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常経口投与の場合、1日当り体重1kg当り0.1〜100mg程度、好ましくは0.5〜40mg程度とするのがよい。
上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常経口投与の場合、有効成分である成分(A)は1日当り体重1kg当り0.1〜100mg程度、好ましくは0.5〜30mg程度とするのがよく、成分(B)は1日当り体重1kg当り0.05〜100mg程度、好ましくは0.1〜50mg程度とするのがよい。また、上記医薬製剤は1日に1〜4回に分けて投与することができる。
本発明組成物と放射線を併用することにより、優れた癌治療方法が提供できる。当該治療方法が可能な腫瘍としては、特に制限はない。特に、放射線感受性の高いとされる癌に適しているが、感受性の低いとされる癌でも本発明の増強剤は、放射線感受性を高めうるので放射線治療効果の向上が期待できる。例えば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸・直腸癌、肝臓癌、胆のう・胆管癌、膵癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮頸癌、脳腫瘍、悪性リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、ウイルムス(Wilms)腫、Hodgkins病、多発性骨髄腫、形質細胞腫、胸腺腫、基底細胞癌、偏平上皮癌、ユーイング(Ewing)腫、甲状腺癌、卵巣癌、唾液腺癌、奇形腫、悪性黒色腫、神経膠腫、腎細胞癌、骨肉腫等が挙げられ、好ましくは頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸・直腸癌、肝臓癌、肺癌、膵癌、乳癌であり、より好ましくは頭頚部癌、食道癌、肝臓癌、肺癌、膵癌等の治癒切除が困難な癌種であり、特に好ましくは肺癌、膵癌である。
(a)被験液の調製:テガフール、ギメラシル及びオキソン酸カリウムをそれぞれ0.83mg/mL、0.25mg/mL、0.82mg/mLになるように0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)溶液に懸濁し、室温で約10分間攪拌したのち氷冷下で超音波処理して、8.3mg/kg/日(テガフール換算量として)のS−1薬液を得た。このS−1薬液の用量はマウスに14日間経口投与したときの最大無毒性用量である。
腫瘍体積(mm3)=(長径)×(短径)2×1/2
腫瘍増殖阻害率(IR,%)=[1−(治療群の平均腫瘍体積)/(対照群の平均腫瘍体積)]
(a)被験液の調製I:テガフール、ギメラシル及びオキソン酸カリウムをそれぞれ0.83mg/mL、0.25mg/mL、0.82mg/mLになるように0.5%HPMC溶液に懸濁し、室温で約10分間攪拌したのち氷冷下で超音波処理して、8.3mg/kg/日(テガフール換算量として)のS−1薬液を得た。このS−1薬液の用量はマウスに14日間経口投与したときの最大無毒性用量である。
肺癌治療において、放射線とシスプラチンの併用療法は臨床現場でよく用いられている療法の一つであり、当該併用療法におけるシスプラチンの効果について検証した。
(a)被験液の調製I:ブリストルマイヤーズスクイブ社製のシスプラチン液(0.5mg/mL)をそのまま使用した。シスプラチン5mg/kgの用量に対してはマウス体重10g当たり0.1mLを、7.5mg/kgの用量に対してはマウス体重10g当たり0.125mLを投与した。
(a)被験液の調製−1:テガフール、ギメラシル及びオキソン酸カリウムをそれぞれ0.70mg/mL、0.21mg/mL、0.79mg/mLになるように0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)溶液に懸濁し、室温で約10分間攪拌したのち氷冷下で超音波処理して、7.0mg/kg/日(テガフール換算量として)のS−1薬液を得た。このS−1薬液の用量はPAN−1腫瘍移植マウスに14日間経口投与したときの最大無毒性用量である。
以上の結果から、ヒト膵癌株におけるS−1薬液と放射線との併用療法は、実地医療として行われている5−FUと放射線併用療法やゲムシタビンと放射線併用療法のそれに比べて効力が高く、有用な治療法と示唆された。
上記配合割合で、常法に従い、1錠当り215mgの錠剤を調製した。
上記配合割合で、常法に従い、1錠当り142mgの錠剤を調製した。
上記配合割合で、常法に従い、1錠当り183mgの錠剤を調製した。
上記配合割合で、常法に従い、顆粒剤を調製した。
上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。
Claims (10)
- (A)テガフール及び(B)ギメラシルを含有する放射線治療増強剤。
- 請求項1記載の成分(A)及び(B)の配合割合がモル比換算で1:0.4である請求項1記載の放射線治療増強剤。
- 癌放射線療法と併用するためのものである請求項1又は2記載の放射線治療増強剤。
- 肺癌又は膵癌に対する放射線療法と併用するためのものである請求項1又は2記載の放射線治療増強剤。
- 請求項1又は2記載の放射線治療増強剤と放射線を併用することを特徴とする癌放射線療法。
- 請求項1又は2記載の放射線治療増強剤と放射線を併用することを特徴とする肺癌又は膵癌に対する放射線療法。
- (A)テガフール及び(B)ギメラシルの放射線治療増強剤製造のための使用。
- 請求項7記載の放射線治療増強剤における成分(A)及び(B)の配合割合がモル比換算で1:0.4である請求項7記載の放射線治療増強剤製造のための使用。
- 癌放射線療法と併用するためのものである請求項7記載の使用。
- 肺癌又は膵癌に対する放射線療法と併用するためのものである請求項7記載の使用。
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