JP2023014350A - 心臓代謝の効率を高めるための組成物および方法 - Google Patents

心臓代謝の効率を高めるための組成物および方法 Download PDF

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Abstract

【課題】 心臓の代謝効率を高める方法を提供すること【解決手段】 心臓の代謝効率を高めるための組成物および方法が提供される。本発明は、心臓グルコース酸化およびミトコンドリア呼吸を刺激する組成物を提供する。組成物は、トリメタジジンなどの、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物と、スクシネートなどの、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物とを含む。組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）合成のための前駆体として働き、ミトコンドリア呼吸も助長する、ニコチン酸などの分子を含む場合もある。組成物は、トリメタジジン誘導体と、スクシネートと、必要に応じてＮＡＤ＋前駆体とが単一分子中に共有結合的に連結されている化合物を含むことが好ましい。【選択図】 図１

Description

本出願は、２０１８年３月２６日出願の米国仮特許出願第６２／６４７，９２６号、２０１８年３月２日出願の米国仮特許出願第６２／６３７，４３４号、２０１８年２月１６日出願の米国仮特許出願第６２／７１０，３１６号、２０１７年６月２３日出願の米国仮特許出願第６２／５２４，２３７号、および２０１７年６月２０日出願の米国仮特許出願第６２／５２２，２１４号の利益および優先権を主張し、これら出願それぞれの内容は、参照により本明細書に援用される。
発明の分野
本出願は、心臓代謝の効率を高めるための組成物および方法に関する。
心疾患は、世界的に主要な死因であり、２０１５年には全世界で１５００万の死亡数を数える。多くの形態の心疾患において、心臓の効率の低下は、ミトコンドリアのエネルギー代謝の変化から生じる。ミトコンドリアは、グルコースおよび脂肪酸から導かれた代謝産物が酸化されて高エネルギー分子が産生される細胞内区画である。心臓における脂肪酸酸化が増加していくと、グルコース酸化は減少し、逆もまた同様である。グルコース酸化は、より効率的なエネルギー源であるが、心不全、虚血性心疾患、糖尿病性心筋症などのある特定のタイプの心疾患では、心臓ミトコンドリアにおいて脂肪酸酸化が優勢である。結果として、心臓の汲み出し能力は低下する。
心臓ミトコンドリアにおけるグルコース酸化と脂肪酸酸化のバランスを是正する既存の薬物は、重大な欠点を有する。その中で最も重要なのは、そのような薬物が、問題の一部にしか対処しないことである。すなわち、グルコース酸化の代わりに脂肪酸酸化に頼ると、エネルギー産生の効率は１０％低下するが、心疾患の患者は、多くの場合、３０％までの心臓の効率低下を示すのである。その結果として、ミトコンドリア代謝を変更することにより心機能を向上させる既存の手法は、不十分であり、毎年何百万人もが心疾患で亡くなり続けている。
本発明は、心臓グルコース酸化およびミトコンドリア呼吸を刺激する組成物を提供する。組成物は、トリメタジジンなどの、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物と、スクシネートなどの、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物とを含む。組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）合成のための前駆体として働き、ミトコンドリア呼吸も助長する、ニコチン酸などの分子を含む場合もある。組成物は、トリメタジジン誘導体と、スクシネートと、必要に応じてＮＡＤ＋前駆体とが単一分子中に共有結合的に連結されている化合物を含むことが好ましい。そのような化合物は、身体において代謝されると、個々の成分が異なる生化学的効果を発揮するのを可能にして、グルコース酸化を脂肪酸酸化に比べて増加させ、心臓における全体的なミトコンドリア呼吸を改善することができる。本発明は、本発明の化合物を提供することによって心臓代謝を変化させる方法も提供する。
組成物は、付随的に、心臓代謝をグルコース酸化へとシフトさせ、ミトコンドリア呼吸を増大させるため、心不全、虚血性心疾患、糖尿病性心筋症などの、脂肪酸酸化の上昇を特徴とする心疾患を処置するための治療薬として有用である。組成物は、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせることにより、より効率的なエネルギー源の使
用を可能にする。加えて、組成物は、グルコースと脂肪酸両方の酸化に共通しており、心疾患の患者において損なわれかねない代謝経路を刺激する。本発明の一部の組成物は、ミトコンドリア呼吸の１つまたは複数の活性化因子に共有結合的に連結されたトリメタジジンを含む化合物を含む。
さらに、トリメタジジンは、集団の一部に対して、パーキンソン病様症状を引き起こす場合がある。特定の理論または作用機序に限定されないが、トリメタジジンをより大きい分子の成分として送達すると、その有効性を向上させ、その副作用を和らげることができるとも考えられる。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Ａ－Ｌ－Ｂ （Ｉ）
によって表され、Ａが、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物であり、Ｌがリンカーであり、Ｂが、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物である、化合物を含む。
心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物は、トリメタジジン、エトモキシル、ペルヘキシリン、ＰＰＡＲアゴニスト、マロニルＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤、またはジクロロアセテートでよい。
ミトコンドリア呼吸を促進する化合物は、クエン酸回路の中間体または代謝されてクエン酸回路に入ることのできる分子でよい。たとえば、化合物は、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、シトレート、イソシトレート、α－ケトグルタレート、ピルベート、アセトン、アセト酢酸、β－ヒドロキシ酪酸、β－ケトペンタノエート、またはβ－ヒドロキシペンタノエートである場合がある。
リンカーは、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されうる適切ないかなるリンカーでもよい。リンカーは、アルコキシ基でよい。リンカーは、いずれかの長さのポリエチレングリコールでもよい。リンカーは、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘで表され、ｘ＝１～１５であることが好ましい。
化合物は、化合物の別の成分に共有結合的に連結されているＮＡＤ＋前駆体分子を含む場合がある。ＮＡＤ＋前駆体分子は、ニコチン酸、ニコチンアミド、またはニコチンアミドリボシドでよい。ＮＡＤ＋前駆体分子は、心臓代謝をシフトさせる化合物、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物、またはリンカーに結合している場合がある。ＮＡＤ＋前駆体分子は、別の成分に、追加のリンカーを介して結合している場合もある。ＮＡＤ＋前駆体分子は、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物に、１，３－プロパンジオール連結部を介して結合していることが好ましい。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2023014350000002
 （ｙ＝１～３である）によって表されるものでよい。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2023014350000003
 （ｙ＝１～３である）によって表されものでもよい。
別の態様では、本発明は、式（ＩＶ）によって表される化合物を含む。
Figure 2023014350000004
 式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、＝Ｏ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ－、もしくは－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍ＝２～４であり、またはＲ４は、Ｈであり、Ｒ５は、ＯＲ１４、ＳＲ１４、もしくは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨであり、Ｒ１４は、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基であり、ｎ＝１～１５であり、Ｒ６は、１つまたは複数の環位置においてヘテロ原子で必要に応じて置換されている単環または多環構造であり、各環位置は、１つまたは複数の置換基を必要に応じて含む。
Ｒ６の１つまたは複数の環位置は、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、シトレート、イソシトレート、α－ケトグルタレート、ピルベート、アセトン、アセト酢酸、β－ヒドロキシ酪酸、β－ケトペンタノエート、またはβ－ヒドロキシペンタノエートなどの、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物を含む置換基を含む場合がある。置換基は、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ（ｘ＝１～１５である）などのリンカーを含む場合がある。置換基は、ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコチンアミドリボシドなどのＮＡＤ＋前駆体分子を含む場合もある。
Ｒ６の環位置上の置換基は、
Figure 2023014350000005
 （ｙ＝１～３である）である場合がある。
Ｒ６の環位置上の置換基は、
Figure 2023014350000006
 （ｙ＝１～３である）である場合もある。
Ｒ６は、
Figure 2023014350000007
 である場合がある。
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＸ）または式（Ｘ）：
Figure 2023014350000008
 によって表される構造を有するものでよい。
別の態様では、本発明は、式（Ｖ）：
Figure 2023014350000009
 によって表される化合物を含む。
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基であり、Ｒ４およびＲ８は、一緒になって、＝Ｏ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ－、もしくは－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍ＝２～４であり、またはＲ４は、Ｈであり、Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、もしくは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨであり、Ｒ１４は、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基であり、ｎ＝１～１５であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３は、独立に、Ｈまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＨであり、ｚ＝１～６であり、Ｒ１１は、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物を含む。
ミトコンドリア呼吸を促進する化合物は、クエン酸回路の中間体または代謝されてクエン酸回路に入ることのできる分子でよい。たとえば、化合物は、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、シトレート、イソシトレート、α－ケトグルタレー
ト、ピルベート、アセトン、アセト酢酸、β－ヒドロキシ酪酸、β－ケトペンタノエート、またはβ－ヒドロキシペンタノエートである場合がある。
Ｒ１１は、ポリエチレングリコールなどのリンカーを含んでもよい。たとえば、Ｒ１１は、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ（ｘ＝１～１５である）を含む場合がある。
Ｒ１１は、
Figure 2023014350000010
 （ｙ＝１～３である）になる場合がある。
Ｒ１１は、ＮＡＤ＋前駆体分子を含んでもよい。たとえば、Ｒ１１は、ニコチン酸、ニコチンアミド、またはニコチンアミドリボシドを含む場合がある。
Ｒ１１は、
Figure 2023014350000011
 （ｙ＝１～３である）になる場合がある。
一態様では、本発明は、式（ＶＩＩ）：
Ａ－Ｃ （ＶＩＩ）
によって表され、Ａが、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物であり、Ｃが、ＮＡＤ＋前駆体分子である、化合物を含む。ＡとＣは、共有結合的に連結されていてよい。
心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物は、トリメタジジン、エトモキシル、ペルヘキシリン、ＰＰＡＲアゴニスト、マロニルＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤、またはジクロロアセテートでよい。
心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物は、エチレングリコール部分でＰＥＧ化されていてもよい。心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれより多数のエチレングリコール部分などの、複数のエチレングリコール部分を有する場合もある。エチレングリコール部分は、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ（ｘ＝１～１５である）で表すことができる。エチレングリコール部分は、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物とＮＡＤ＋前駆体分子間に共有結合性連結を形成しうる。エチレングリコール部分は、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物とＮＡＤ＋前駆体分子間の共有結合性連結から離れていてもよい。心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物は、ＰＥＧ化された形態のトリメタジジンでよい。
ＮＡＤ＋前駆体分子は、ニコチン酸、ニコチンアミド、またはニコチンアミドリボシドでよい。
式（ＶＩＩ）の化合物は、ＰＥＧ化された形態のトリメタジジンに共有結合的に連結されているニコチン酸を含むものでよい。ニコチン酸は、ＰＥＧ化部分を介して、すなわち、エチレングリコール連結部を介して共有結合的に連結されている場合がある。ニコチン酸は、トリメタジジン部分を介して共有結合的に連結されている場合もある。
式（ＶＩＩ）の化合物は、上で示したような式（Ｘ）によって表される構造を有する場合もある。
一態様では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
Ａ－Ｌ－Ｃ （ＶＩＩＩ）
によって表され、Ａが、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物であり、Ｌがリンカーであり、Ｃが、ＮＡＤ＋前駆体分子である、化合物を含む。Ａは、Ｌに共有結合的に連結されていてよく、Ｌは、Ｃに共有結合的に連結されていてよい。
心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物、リンカー、およびＮＡＤ＋前駆体分子は、他の式の化合物に関して上述したとおりのものでよい。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、上で示したような式（Ｘ）によって表される構造を有する場合もある。
上述の化合物はいずれも、同位体について富化されている１または複数の原子を含んでもよい。たとえば、化合物は、１個または複数の水素原子がジュウテリウムまたはトリチウムで置き換えられている場合がある。同位体富化された原子は、化合物内のいずれの位置に配置されていてもよい。
一態様では、本発明は、Ａ、Ｂ、およびＣの少なくとも２つを含み、Ａが、上述のとおりの心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物であり、Ｂが、上述のとおりのミトコンドリア呼吸を促進する化合物であり、Ｃが、上述のとおりのＮＡＤ＋前駆体分子である、組成物を含む。組成物は、Ａ、Ｂ、およびＣを含む場合がある。成分Ａ、Ｂ、およびＣはそれぞれ、別々の分子として提供される場合もあり、または成分の２つまたはそれよりも多くが単一分子において共有結合的に連結されている場合もある。たとえば、成分ＡとＢが単一分子において共有結合的に連結されている場合があり、Ｃが別々の分子として提供される場合がある。
組成物は、成分Ａ、Ｂ、およびＣの２種またはそれよりも多くを含む、２つまたはそれよりも多い別々の分子の共結晶を含む場合もある。たとえば、共結晶は、（１）式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物と、（２）ニコチン酸、ニコチンアミド、またはニコチンアミドリボシドとを含む場合がある。共結晶は、ニコチンアミドを含むことが好ましい。
一態様では、本発明は、被験体において心臓代謝の効率を高める方法を含む。方法は、上述したような式（Ｉ）によって表される化合物を提供することを含む。方法において、式（Ｉ）の化合物は、本発明の化合物に関して上述した特色のいずれかを含む場合がある。
一態様では、本発明は、被験体において心臓代謝の効率を高める方法を含む。方法は、
心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物、および、必要に応じて、ＮＡＤ＋前駆体分子である化合物を提供することを含む。
心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコースへとシフトさせる化合物は、トリメタジジン、エトモキシル、ペルヘキシリン、ＰＰＡＲアゴニスト、マロニルＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤、またはジクロロアセテートでよい。
ミトコンドリア呼吸を促進する化合物は、シトレート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、シトレート、イソシトレート、α－ケトグルタレート、ピルベート、アセトン、アセト酢酸、β－ヒドロキシ酪酸、β－ケトペンタノエート、またはβ－ヒドロキシペンタノエートなどの、クエン酸回路の中間体または代謝されてクエン酸回路に入ることのできる分子でよい。
ＮＡＤ＋前駆体分子は、ニコチン酸、ニコチンアミド、またはニコチンアミドリボシドでよい。
諸化合物を、適切ないずれかの方法で提供することができる。諸化合物は、単一組成物において提供される場合がある。別法として、諸化合物は、単一組成物において提供されない場合もある。たとえば、化合物の１種または２種が単一組成物において提供される場合があり、別の化合物が別個の組成物において提供される場合がある。別法として、各化合物が別個の組成物において提供される場合もある。諸化合物は、同時にまたは順次提供することができる。諸化合物は、異なる間隔、異なる頻度、または異なる量で提供することができる。
トリメタジジンを使用して処置することのできるいずれの疾患も、本明細書に記載するとおりの本発明の化合物の恩恵を受けることになり、結果はより有効であり、副作用はより少ないと考えられる。典型的な疾患は、心不全疾患、心機能不全疾患、筋ミオパシー疾患などの、ミトコンドリア機能の障害または脂肪酸酸化の変化が関与するものである。典型的な方法は、本明細書に記載するとおりの組成物、または心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース代謝へとシフトさせる化合物、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物、および／もしくは必要に応じてＮＡＤ＋前駆体分子のいずれかの組み合わせを提供することを含む。
図１は、ミトコンドリア機能に対する種々の化合物の効果をまとめて示す表である。 図２は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対するニコチンアミドの効果をまとめて示す表である。 図３は、酸素消費速度および予備容量（ｒｅｓｅｒｖｅ ｃａｐａｃｉｔｙ）に対するニコチンアミドの効果を示す一連のグラフである。 図４は、細胞外酸性化率に対するニコチンアミドの効果を示す一連のグラフである。 図５は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対するトリメタジジンとニコチンアミドの組み合わせの効果をまとめて示す表である。 図６は、酸素消費速度および予備容量に対するトリメタジジンとニコチンアミドの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。 図７は、細胞外酸性化率に対するトリメタジジンとニコチンアミドの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。 図８は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対するスクシネートの効果をまとめて示す表である。 図９は、酸素消費速度および予備容量に対するスクシネートの効果を示す一連のグラフである。 図１０は、細胞外酸性化率に対するスクシネートの効果を示す一連のグラフである。 図１１は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対する化合物ＣＶ－８８１６の効果をまとめて示す表である。 図１２は、酸素消費速度および予備容量に対する化合物ＣＶ－８８１６の効果を示す一連のグラフである。 図１３は、細胞外酸性化率に対する化合物ＣＶ－８８１６の効果を示す一連のグラフである。 図１４は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対する化合物ＣＶ－８８１４の効果をまとめて示す表である。 図１５は、酸素消費速度および予備容量に対する化合物ＣＶ－８８１４の効果を示す一連のグラフである。 図１６は、細胞外酸性化率に対する化合物ＣＶ－８８１４の効果を示す一連のグラフである。 図１７は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対するトリメタジジンの効果をまとめて示す表である。 図１８は、酸素消費速度および予備容量に対するトリメタジジンの効果を示す一連のグラフである。 図１９は、細胞外酸性化率に対するトリメタジジンの効果を示す一連のグラフである。 図２０は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対する化合物ＣＶ－８８１５の効果をまとめて示す表である。 図２１は、酸素消費速度および予備容量に対する化合物ＣＶ－８８１５の効果を示す一連のグラフである。 図２２は、細胞外酸性化率に対する化合物ＣＶ－８８１５の効果を示す一連のグラフである。 図２３は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対するスクシネートとニコチンアミドとトリメタジジンの組み合わせの効果をまとめて示す表である。 図２４は、酸素消費速度および予備容量に対するスクシネートとニコチンアミドとトリメタジジンの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。 図２５は、細胞外酸性化率に対するスクシネートとニコチンアミドとトリメタジジンの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。 図２６は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対するトリメタジジン類似体２とニコチンアミドの組み合わせの効果をまとめて示す表である。 図２７は、酸素消費速度および予備容量に対するトリメタジジン類似体２とニコチンアミドの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。 図２８は、細胞外酸性化率に対するトリメタジジン類似体２とニコチンアミドの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。 図２９は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対するトリメタジジン類似体１とニコチンアミドの組み合わせの効果をまとめて示す表である。 図３０は、酸素消費速度および予備容量に対するトリメタジジン類似体１とニコチンアミドの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。 図３１は、細胞外酸性化率に対するトリメタジジン類似体１とニコチンアミドの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。 図３２は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対するトリメタジジン類似体３とニコチンアミドの組み合わせの効果をまとめて示す表である。 図３３は、酸素消費速度および予備容量に対するトリメタジジン類似体３とニコチンアミドの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。 図３４は、細胞外酸性化率に対するトリメタジジン類似体３とニコチンアミドの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。 図３５は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対するスクシネートとニコチンアミドの組み合わせの効果をまとめて示す表である。 図３６は、酸素消費速度および予備容量に対するスクシネートとニコチンアミドの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。 図３７は、細胞外酸性化率に対するスクシネートとニコチンアミドの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。 図３８は、冠血流（ｃｏｒｏｎａｒｙ ｆｌｏｗ）に対する本発明の組成物の効果を分析するのに使用した虚血－再潅流（ＩＲ）法の概略図である。 図３９は、ＩＲ後の冠血流のグラフである。 図４０は、ＩＲ後の最大左心室圧（ＬＶＤＰ）のグラフである。 図４１は、ＩＲ後の心臓切片をＴＴＣ染色したものの画像である。 図４２は、ＩＲ後の梗塞サイズのグラフである。 図４３は、心機能に対する本発明の組成物の効果を分析するのに使用した方法の概略図である。 図４４は、大動脈縮窄術から６週間後のマウスからの心臓を示す画像である。 図４５は、大動脈縮窄術から６週間後の体重に対する心臓重量のグラフである。 図４６は、大動脈縮窄術から６週間後の心臓重量のグラフである。 図４７は、表示された大動脈縮窄術後時点における短縮率（ＦＳ）および駆出率（ＥＦ）のグラフである。 図４８は、表示された大動脈縮窄術後時点における左室収縮末期直径のグラフである。 図４９は、表示された大動脈縮窄術後時点における心室中隔寸法（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｓｅｐｔａｌ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ）のグラフである。 図５０は、表示された大動脈縮窄術後時点における左心室質量のグラフである。 図５１は、表示された大動脈縮窄術後時点における等容性弛緩時間（ｉｓｏｖｏｌｕｍｉｃ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）のグラフである。 図５２は、表示された大動脈縮窄術後時点における、拡張早期のピーク速度流量の拡張後期に対する比のグラフである。 図５３は、大動脈縮窄術後６週間の時点における最大左心室圧のグラフである。 図５４は、大動脈縮窄術後６週間の時点における左心室圧上昇速度のグラフである。 図５５は、ＣＶ－８８３４を静脈内投与した後のＣＶ－８８１４およびトリメタジジンのレベルを示すグラフである。 図５６は、ＣＶ－８８３４を経口投与した後のＣＶ－８８１４およびトリメタジジンのレベルを示すグラフである。 図５７は、ＣＶ－８８３４を経口投与した後のＣＶ－８８１４およびトリメタジジンのレベルを示すグラフである。 図５８は、ＣＶ－８８３４を経口投与した後のＣＶ－８８１４およびトリメタジジンのレベルを示すグラフである。 図５９は、ＣＶ－８８３４を経口投与した後のＣＶ－８８１４およびトリメタジジンのレベルを示すグラフである。 図６０は、ＣＶ－８９７２を経口投与後またはトリメタジジンを静脈内投与後のトリメタジジンのレベルを示すグラフである。 図６１は、ＣＶ－８９７２を経口投与後またはＣＶ－８８１４を静脈内投与後のＣＶ－８８１４のレベルを示すグラフである。 図６２は、ＣＶ－８８３４を静脈内投与後またはＣＶ－８８３４を経口投与後のＣＶ－８８１４のレベルを示すグラフである。 図６３は、ＣＶ－８８１４を静脈内投与後またはＣＶ－８８１４を経口投与後のＣＶ－８８１４のレベルを示すグラフである。 図６４は、ＣＶ－８９７２のバッチのＨＰＬＣ溶出プロファイルを示すグラフである。 図６５は、ＣＶ－８９７２のバッチに存在する分子種の分析を示すグラフである。 図６６は、ＣＶ－８９７２のバッチに存在する分子種のＨＰＬＣ溶出プロファイルを示す一対のグラフである。 図６７は、ＣＶ－８９７２のバッチに存在する分子種のＨＰＬＣ溶出プロファイルを示す一対のグラフである。 図６８は、ＣＶ－８９７２のバッチのＸ線粉末回折分析を示すグラフである。 図６９は、ＣＶ－８９７２の諸バッチのＸ線粉末回折分析を示すグラフである。 図７０は、ＣＶ－８９７２のバッチの示差走査熱分析および熱重量分析を示すグラフである。 図７１は、ＣＶ－８９７２のバッチの動的蒸気吸着測定（ｄｙｎａｍｉｃ ｖａｐｏｒ ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＤＶＳ）を示すグラフである。 図７２は、ＣＶ－８９７２のバッチの示差走査熱分析および熱重量分析を示すグラフである。 図７３は、ＣＶ－８９７２のバッチの動的蒸気吸着測定（ＤＶＳ）を示すグラフである。 図７４は、ＣＶ－８９７２の試料のＸ線粉末回折分析を示すグラフである。 図７５は、ＣＶ－８９７２のバッチの示差走査熱分析および熱重量分析を示すグラフである。 図７６は、ＣＶ－８９７２の試料のＸ線粉末回折分析を示すグラフである。 図７７は、ＣＶ－８９７２の試料のＸ線粉末回折分析を示すグラフである。 図７８は、形態ＡのＣＶ－８９７２を含有する試料の示差走査熱分析および熱重量分析を示すグラフである。 図７９は、形態ＡのＣＶ－８９７２を含有する試料の示差走査熱分析および熱重量分析を示すグラフである。
本発明は、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせ、同時にミトコンドリア呼吸を増大させることにより心臓代謝の効率を高める組成物を提供する。グルコース酸化と脂肪酸酸化は、基質を巡って互いに競合する、エネルギー産生代謝経路である。グルコース酸化では、細胞の細胞質ゾルにおいて、グルコースが解糖によってピルベートに分解される。次いで、ピルベートは、ミトコンドリアに入り、そこで、アセチル補酵素Ａ（アセチルＣｏＡ）に変換される。ミトコンドリアにおいて起こる脂肪酸のベータ酸化では、長鎖脂肪酸からの２炭素の単位が、アセチルＣｏＡに順次変換される。
グルコースまたは脂肪酸の酸化からのエネルギー産生における残りのステップは、２つの経路に共通している。アセチルＣｏＡは、クエン酸回路によって酸化されて二酸化炭素
（ＣＯ２）となり、その結果、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）が、その還元型であるＮＡＤＨに変換される。そして次に、ＮＡＤＨが、ミトコンドリアの電子伝達鎖を駆動する。電子伝達鎖は、レドックス反応を介して電子を伝達し、膜を横切ってプロトンを汲み出してプロトン勾配を引き起こす、４つの一連のミトコンドリア膜結合複合体を含む。電子伝達鎖のレドックス反応は、分子酸素（Ｏ２）を必要とする。最終的に、プロトン勾配により、別の膜結合酵素複合体によって、ほとんどの細胞反応のエネルギー源である高エネルギーＡＴＰ分子を生成することが可能になる。
多くのタイプの心疾患では、心臓ミトコンドリアによるエネルギー産生の全体としての効率が低下している。これは、多くのタイプの心疾患において、グルコース酸化より脂肪酸酸化への依拠が増しているためである部分もある。グルコース酸化は、消費されるＯ２分子あたりのＡＴＰ分子生成数によって測定されるとおり、脂肪酸酸化より効率のよい、エネルギー産生のための経路である。しかし、心疾患の患者では、他の代謝変化も、心臓の効率低下の一因となる。たとえば、心不全では、ミトコンドリアの全体的な酸化的代謝が損なわれる場合があり、虚血性心疾患では、酸素の供給が限られるために、エネルギー産生が減少する。上で指摘したとおり、いくつかのレドックス反応および酸素で駆動されるプロトン輸送を含む、ＡＴＰ合成における最終ステップは、グルコース酸化および脂肪酸酸化の両方の経路に共通している。したがって、下流のプロセスもなお影響を受けるので、バランスを脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせることそれだけでは、多くの状況において、完全な心臓の効率を回復させるのに十分でない。
本発明は、複数の機序を使用してミトコンドリア代謝を変化させることにより心臓の効率を向上させる組成物を提供する。組成物は、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる成分、およびミトコンドリア呼吸を促進する１種または複数の他の成分を含むことにより、エネルギー産生に使用される経路において変化を誘発し、それに付随して、ミトコンドリアの全体的な酸化的機能も向上させる。その結果として、本発明の組成物は、心不全、虚血性心疾患、糖尿病性心筋症などの心疾患の患者において心臓容量を回復させるのに、グルコース酸化へのシフトをもたらすだけの化合物より有効である。
一部の実施形態では、組成物は、式（Ｉ）：
Ａ－Ｌ－Ｂ （Ｉ）
によって表され、Ａが、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物であり、Ｌがリンカーであり、Ｂが、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物である、化合物である。
成分Ａは、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる適切ないずれかの化合物でよい。そうした化合物は、その作用機序に基づいて分類することができる。参照により本明細書に援用される、Ｆｉｌｌｍｏｒｅ， Ｎ．， ｅｔ ａｌ．， Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ， ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ， Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １７１：２０８０－２０９０ （２０１４）を参照されたい。
グルコースへとシフトさせる化合物の一部類には、脂肪酸酸化を直接阻害する化合物が含まれる。この部類になる化合物には、マロニルＣｏＡ脱炭酸酵素（ＭＣＤ）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ－１）、またはミトコンドリア脂肪酸酸化の阻害剤が含まれる。ミトコンドリア脂肪酸酸化阻害剤としては、トリメタジジン、および参照により本明細書に援用されるＷＯ２００２／０６４５７６に記載の他の化合物が挙げられる。トリメタジジンは、ミトコンドリアの内膜および外膜上の別個の部位に結合し
、ミトコンドリアのイオン透過性および代謝機能の両方に影響を及ぼす。参照により本明細書に援用される、Ｍｏｒｉｎ， Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ
ｔｈｅ ｅｘｉｓｔｅｎｃｅ ｏｆ ［３Ｈ］－ｔｒｉｍｅｔａｚｉｄｉｎｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ
ｔｈｅ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｐｏｒｅ， Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １２３：１３８５－１３９４ （１９９８）。ＭＣＤ阻害剤としては、ＣＢＭ－３０１１０６、ＣＢＭ－３００８６４、ＣＢＭ－３０１９４０、５－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－カルボキサミド、メチル５－（Ｎ－（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）モルホリン－４－カルボキサミド）ペンタノエート、ならびに、参照により本明細書に援用される、Ｃｈｕｎｇ， Ｊ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｏｒａｌｌｙ Ａｖａｉｌａｂｌｅ Ｍａｌｏｎｙｌ－ＣｏＡ Ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ Ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４９：４０５５－４０５８ （２００６）、Ｃｈｅｎｇ Ｊ．Ｆ． ｅｔ ａｌ．，
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｍａｌｏｎｙｌ ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ａ ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４９：１５１７－１５２５ （２００６）、米国公開第２００４／００８２５６４号、およびＷＯ２００２／０５８６９８に記載されている他の化合物が挙げられる。ＣＰＴ－１阻害剤としては、オクスフェニシン、ペルヘキシリン、エトモキシル、ならびに、参照により本明細書に援用されるＷＯ２０１５／０１８６６０、ＷＯ２００８／１０９９９１、ＷＯ２００９／０１５４８５、米国公開第２０１１／０２１２０７２号、およびＷＯ２００９／１５６４７９に記載されている他の化合物が挙げられる。
グルコースへとシフトさせる化合物の別の部類には、グルコース酸化を直接刺激する化合物が含まれる。そのような化合物の例は、参照により本明細書に援用される米国公開第２００３／０１９１１８２号、ＷＯ２００６／１１７６８６、米国特許第８，２０２，９０１号に記載されている。
グルコースへとシフトさせる化合物の別の部類には、心臓に供給する循環脂肪酸のレベルを低下させる化合物が含まれる。そのような化合物の例としては、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートなどのフィブラート薬物、チアゾリジンジオン、ＧＷ－９６６２、および参照により本明細書に援用される米国特許第９０９６５３８号に記載されている他の化合物を始めとするＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのアゴニストが挙げられる。
成分Ｌは、適切ないずれかのリンカーでよい。リンカーは、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、成分ＡおよびＢを放出しうることが好ましい。リンカーは、アルコキシ基でよい。リンカーは、いずれかの長さのポリエチレングリコールでもよい。リンカーは、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ（ｘ＝１～１５である）または（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ（ｘ＝１～３である）によって表されるものでよい。適切な他のリンカーとして、１，３－プロパンジオール、ジアゾリンカー、ホスホルアミダイトリンカー、ジスルフィドリンカー、切断可能なペプチド、イミノ二酢酸リンカー、チオエーテルリンカー、ならびに、参照により本明細書に援用される、Ｌｅｒｉｃｈｅ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｅａｖａｂｌｅ ｌｉｎｋｅｒｓ ｉｎ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０：５７１－５８２ （２０１２）、ＷＯ１９９５０００１６５、および米国特許第８４６１１１７号に記載されている他のリンカーが挙げられる。
成分Ｂは、ミトコンドリア呼吸を促進するいずれかの化合物でよい。たとえば、成分Ｂは、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、シトレート、イソシトレート、α－ケトグルタレート、ピルベート、アセトン、アセト酢酸、β－ヒドロキシ酪酸、β－ケトペンタノエート、またはβ－ヒドロキシペンタノエートなどの、クエン酸回路の中間体または代謝されてクエン酸回路に入ることのできる分子でよい。クエン酸回路の中間体は、生合成の目的で使用されれば、枯渇していき、その結果、クエン酸回路からのＡＴＰの生成が不十分になる場合がある。しかし、補充効果により、クエン酸回路の１つの中間体が提供されることで、回路が回るにつれて、すべての中間体が回復する。したがって、クエン酸回路の中間体は、ミトコンドリア呼吸を促進しうる。
化合物は、ＮＡＤ＋前駆体分子を含む場合もある。ＮＡＤ＋は、クエン酸回路の複数の反応において補酵素として働く重要な酸化剤である。そうした反応において、ＮＡＤ＋は、ＮＡＤＨに還元される。反対に、ＮＡＤＨは、ミトコンドリアの電子伝達鎖に電子を供与すると、酸化されてＮＡＤ＋に戻る。ヒトにおいて、ＮＡＤ＋は、トリプトファンからデノボで合成することができるが、代謝要求量に応じるには量的に十分でない。したがって、ＮＡＤ＋は、食事から供給されなければならない前駆体を使用するサルベージ経路でも合成される。サルベージ経路によってＮＡＤ＋合成に使用される前駆体は、特に、ニコチン酸、ニコチンアミド、およびニコチンアミドリボシドである。化合物は、ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコチンアミドリボシドなどのＮＡＤ＋前駆体を提供することにより、ＮＡＤ＋合成を容易にする。
ＮＡＤ＋前駆体が本発明の化合物に含まれることで、化合物が、多様な方法で、心臓ミトコンドリアにおけるエネルギー産生を刺激することが可能になる。まず、成分Ａが、心臓代謝を脂肪酸酸化から、本質的により効率のよいグルコース酸化へとシフトさせる。次に、成分Ｂが、クエン酸回路の中間体を、確実に、十分なレベルで存在し、枯渇または制限されないようにする。結果として、グルコース由来のアセチルＣｏＡが効率よく酸化される。最後に、ＮＡＤ＋前駆体によって、酸化型と還元型間を循環する必須補酵素が提供されて、呼吸が促進される。酸化型では、ＮＡＤ＋が、クエン酸回路の反応を駆動する。還元型では、ＮＡＤＨが、電子伝達を促進して、ＡＴＰ合成を可能にするプロトン勾配を引き起こす。結果として、アセチルＣｏＡの酸化から生じる化学ポテンシャルは、種々の細胞機能のために使用することのできるＡＴＰに効率よく変換される。
ＮＡＤ＋前駆体分子は、化合物に、適切ないずれの形式で共有結合的に連結されていてもよい。たとえば、Ａ、Ｌ、またはＢに連結されている場合があり、直接、または別のリンカーを介して結合している場合がある。ｉｎ ｖｉｖｏで切断されうるリンカーを介して結合していることが好ましい。ＮＡＤ＋前駆体分子は、１，３－プロパンジオール連結部を介して結合していてもよい。
化合物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の１つまたは複数の分子に共有結合的に連結されていてもよく、すなわち、化合物は、ＰＥＧ化されていてもよい。多くの例において、分子をＰＥＧ化すると、その免疫原性が軽減され、これによって、分子は、身体から一掃されないようなり、循環中により長く留まることが可能になる。化合物は、いかなるサイズのＰＥＧポリマーを含んでいてもよい。たとえば、ＰＥＧポリマーは、１～５００の（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）単位を有する場合がある。ＰＥＧポリマーは、直鎖、分鎖、星型構成、櫛形構成など、適切ないかなる幾何形状を有してもよい。化合物は、どの部位でＰＥＧ化されていてもよい。たとえば、化合物は、成分Ａ、成分Ｂ、成分Ｌ、または存在するならばＮＡＤ＋前駆体上でＰＥＧ化されている場合がある。化合物は、複数の部位でＰＥＧ化されていてもよい。複数の部位でＰＥＧ化されている化合物について、種々のＰＥＧポリマーは、同じまたは異なるサイズ、同じまたは異なる構成のものでよい。
化合物は、ＰＥＧ化された形態のトリメタジジンでもよい。たとえば、化合物を、式（ＶＩ）：
Figure 2023014350000012
 によって表すことができ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥ位にある炭素原子、および／またはＦ位にある窒素原子の１個または複数が、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨで置換されており、ｎ＝１～１５である。Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥ位にある炭素原子は、２つのＰＥＧ置換基を有してもよい。複数のＰＥＧ鎖を有する分子において、異なるＰＥＧ鎖は、長さが同じでも異なってもよい。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2023014350000013
 （ｙ＝１～３である）によって表されるものでよい。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2023014350000014
 （ｙ＝１～３である）によって表されるものでもよい。
本発明は、式（ＩＶ）：
Figure 2023014350000015
 によって表される化合物も提供する。
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、＝Ｏ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ－、もしくは－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍ＝２～４であり、またはＲ４は、Ｈであり、Ｒ５は、ＯＲ１４、ＳＲ１４、もしくは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨであり、Ｒ１４は、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基であり、ｎ＝１～１５であり、Ｒ６は、１つまたは複数の環位置においてヘテロ原子で必要に応じて置換されている単環または多環構造であり、各環位置は、１つまたは複数の置換基を必要に応じて含む。
Ｒ６は、いずれのサイズの単環または多環構造でもよい。たとえば、構造は、環位置にある原子に結合した水素原子を含めずに、３～２２個の原子を含んでいる場合がある。構造は、１つまたは複数のアルキル、アルケニル、または芳香族環を含む場合がある。構造は、１個または複数のヘテロ原子、すなわち、炭素以外の原子を含んでもよい。たとえば、ヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄、またはリンである場合がある。
Ｒ６の１つまたは複数の環位置は、上で式（Ｉ）の成分Ｂに関して記載したような、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物を含む置換基を含んでもよい。置換基は、上で式（Ｉ）の成分Ｌに関して記載したようなリンカーを含んでもよい。置換基は、上で式（Ｉ）の化合物に関して記載したようなＮＡＤ＋前駆体分子を含んでもよい。
Ｒ６の環位置上の置換基は、
Figure 2023014350000016
 （ｙ＝１～３である）である場合がある。
Ｒ６の環位置上の置換基は、
Figure 2023014350000017
 （ｙ＝１～３である）である場合もある。
Ｒ６は、
Figure 2023014350000018
 である場合がある。
トリメタジジンプロドラッグ、類似体、誘導体を含む一部の本発明の化合物については、単一のエチレングリコール部分で置換されているトリメタジジン部分を有することが有利である。したがって、好ましい本発明の組成物は、ｘ＝１であるリンカーを含んだ式（Ｉ）および（ＶＩＩＩ）の化合物、ｙ＝１である式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、ｚ＝１である式（Ｖ）の化合物、ｎ＝１である式（ＶＩ）の化合物、およびＡが単一のエチレングリコール部分を介してＣに連結している式（ＶＩＩ）の化合物を含む。理論に拘束されることを望まないが、トリメタジジン部分に単一のエチレングリコール部分が付いていると、トリメタジジンの生物学的利用能は向上しうる。
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＸ）または式（Ｘ）：
Figure 2023014350000019
 によって表される構造を有するものでよい。
本発明は、式（Ｖ）：
Figure 2023014350000020
 によって表される化合物も提供する。
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基であり、Ｒ４およびＲ８は、一緒になって、＝Ｏ、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ－、もしくは－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍ＝２～４であり、またはＲ４は、Ｈであり、Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、もしくは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨであり、Ｒ１４は、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基であり、ｎ＝１～１５であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３は、独立に、Ｈまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＨであり、ｚ＝１～１５であり、Ｒ１１は、上で式（Ｉ）の成分Ｂに関して記載したような、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物を含む。Ｒ１１は、上で式（Ｉ）の成分Ｌに関して記載したようなリンカーを含んでもよい。
Ｒ１１は、
Figure 2023014350000021
 （ｙ＝１～３である）になる場合がある。
Ｒ１１は、上で式（Ｉ）の化合物に関して記載したようなＮＡＤ＋前駆体分子を含んでもよい。
Ｒ１１は、
Figure 2023014350000022
 （ｙ＝１～３である）になる場合もある。
一部の上述の実施形態では、本発明の化合物は、単一分子においてリンカーによって結合された複数の活性薬剤を含む。複数の活性薬剤を単一分子の成分として送達することは、有利になる場合がある。特定の理論に拘束されることを望まないが、活性薬剤の単一分子としての同時送達が有利となりうる理由は、いくつか存在する。一つの可能性は、大きい単一分子は、成分薬剤に比べて副作用が軽減されている場合があるということである。遊離トリメタジジンは、一部の患者において、パーキンソン病と似通った症状を引き起こす。しかし、トリメタジジンを、スクシネートなどの他の成分を含むように誘導体化すると、分子は、よりかさ高になり、遊離トリメタジジンによって意図しない作用が引き起こされかねない部位に接触できないことにもなる。上述のとおりに誘導体化されたトリメタジジンは、より親水性でもあり、したがって、血液脳関門を超えて神経作用を引き起こす恐れがより少なくなりうる。もう一つの可能性は、トリメタジジンの修飾によって、その薬物動態学的性質が変化する場合があるということである。誘導体化された分子は、代謝されて活性薬剤を生じるため、活性薬剤は、徐々に放出される。したがって、身体における活性薬剤のレベルは、同等の量が単一ボーラスとして投与される場合ほど高いピークに達しないことにもなる。もう一つの可能性は、本発明の化合物が複数の活性薬剤を含むため、トリメタジジンなどの各活性薬剤がより少量しか必要にならないということである。たとえば、トリメタジジンは、代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせ、スクシネートは、ミトコンドリア呼吸を全般的に向上させる。それゆえ、両方の薬剤を提供する化合物は、トリメタジジンのみを送達する化合物より、所与の量のトリメタジジンについて、グルコースによって駆動されるＡＴＰ産生のより大幅な増加を刺激する。
本発明は、式（ＶＩＩ）：
Ａ－Ｃ （ＶＩＩ）
によって表され、Ａが、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物であり、Ｃが、ＮＡＤ＋前駆体分子である、化合物も提供する。ＡとＣは、共有結合的に連結されていてよい。
心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物は、エチレングリコール部分でＰＥＧ化されていてもよい。心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれより多数のエチレングリコール部分などの、複数のエチレングリコール部分を有する場合もある。エチレングリコール部分は、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ（ｘ＝１～１５である）で表すことができる。エチレングリコール部分は、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物とＮＡＤ＋前駆体分子間に共有結合性連結を形成しうる。エチレングリコール部分は、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物とＮＡＤ＋前駆体分子間の共有結合性連結から離れていてもよい。
式（ＶＩＩ）の化合物は、ＰＥＧ化された形態のトリメタジジンに共有結合的に連結されているニコチン酸を含むものでよい。ニコチン酸は、ＰＥＧ化部分を介して、すなわち、エチレングリコール連結部を介して共有結合的に連結されている場合がある。ニコチン酸は、トリメタジジン部分を介して共有結合的に連結されている場合もある。
本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
Ａ－Ｌ－Ｃ （ＶＩＩＩ）
によって表され、Ａが、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物であり、Ｌがリンカーであり、Ｃが、ＮＡＤ＋前駆体分子である、化合物も提供する。Ａは、Ｌに共有結合的に連結されていてよく、Ｌは、Ｃに共有結合的に連結されていてよい。
心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物、リンカー、およびＮＡＤ＋前駆体分子は、他の式の化合物に関して上述したとおりのものでよい。
本発明は、（１）心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物、（２）ミトコンドリア呼吸を促進する化合物、および（３）ＮＡＤ＋前駆体分子の少なくとも２つを含む組成物も提供する。組成物の前述の成分は、別々の分子として提供される場合もある。
組成物は、（１）心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物、（２）ミトコンドリア呼吸を促進する化合物、および（３）ＮＡＤ＋前駆体分子のそれぞれを含む場合がある。このような組成物では、３種の成分それぞれを、別々の分子として提供することができる。別法として、このような組成物において、成分の２種が単一分子の部分として共有結合的に連結されていてもよく、第３の成分を別途の分子として提供することができる。たとえば、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物を、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物に連結することができ、ＮＡＤ＋前駆体を別途の分子として提供することができる。
本発明の化合物は、他の化合物との共結晶として提供することもできる。共結晶は、同じ結晶格子にある２種またはそれよりも多くの異なる分子で構成された結晶質材料である。異なる分子は、中性であり、格子内で非イオン性相互作用をなしうる。本発明の共結晶は、本発明の１種または複数の化合物を、ミトコンドリア呼吸を刺激する、またはＮＡＤ＋前駆体として働く他の１種または複数の分子と共に含んでもよい。たとえば、共結晶は、次の組み合わせのいずれかを含む場合がある。（１）心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物と（２）ＮＡＤ＋前駆体分子、（１）ミトコンドリア呼吸を促進する化合物と（２）ＮＡＤ＋前駆体分子、（１）心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物と（２）ミトコンドリア呼吸を促進する化合物、（１）心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物がミトコンドリア呼吸を促進する化合物に共有結合的に連結されたものを含む分子と（２）ＮＡＤ＋前駆体分子。詳細な実施形態では、共結晶は、（１）式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物と、（２）ニコチン酸、ニコチンアミド、またはニコチンアミドリボシドとを含む場合がある。
化合物は、同位体富化されている１または複数の原子を含んでもよい。たとえば、化合物は、１個または複数の水素原子がジュウテリウムまたはトリチウムで置き換えられている場合がある。同位体置換または富化は、炭素、硫黄、もしくはリン、または他の原子に存在してよい。化合物は、化合物内の１または複数の位置において、所与の原子が同位体置換もしくは富化されていてもよいし、または化合物は、化合物内の所与の原子のすべての例において同位体置換もしくは富化されていてもよい。
本発明は、上述の化合物の１種または複数を含有する医薬組成物を提供する。化合物を含有する医薬組成物は、たとえば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、即溶性製剤（ｆａｓｔ－ｍｅｌｔ）、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルション剤、軟もしくは硬カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤としての経口使用に適する形態にすることができる。経口使用を目的とした組成物は、医薬組成物を製造するための当該分野で公知のいずれかの方法に従って調製することができ、そうした組成物は、薬学的に洗練され、口に合う調製物にするために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、および保存剤から選択される１種または複数の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適する、薬学的に許容される非毒性の賦形剤と混合された化合物を含有する。こうした賦形剤は、たとえば、不活性希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム、造粒剤および崩壊剤、たとえば、トウモロコ
シデンプンまたはアルギン酸、結合剤、たとえば、デンプン、ゼラチン、アカシア、ならびに滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクである場合がある。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または胃における崩壊を遅らせ、消化管における吸収を抑え、それによって、より長期間にわたって持続作用が得られるように、公知の技術によってコーティングされていてもよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が用いられる場合がある。米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号、および第４，２６５，８７４号に記載されている技術によって錠剤をコーティングして、制御放出のための浸透性治療用錠剤を生成してもよい。化合物の調製および投与については、参照により本明細書に援用される米国特許第６，２１４，８４１号および米国公開第２００３／０２３２８７７号で論述されている。
経口使用のための製剤は、化合物が、不活性固体希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤、または化合物が、水もしくは油媒体、たとえば、ラッカセイ油、流動パラフィン、オリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセル剤としても提示され得る。
化合物の消化管加水分解の制御が求められている代替的経口製剤を、本発明の化合物が腸溶コーティングに被包されている制御放出製剤を使用して得ることもできる。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適する賦形剤が混合された化合物を含有するものでよい。そのような賦形剤は、懸濁化剤、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム；分散剤または湿潤剤、たとえば、天然に存在するホスファチド、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドの、脂肪酸とヘキシトールから得られる部分エステルとの、たとえば、ポリオキシエチレンの、脂肪酸とヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。水性懸濁剤は、１種または複数の保存剤、たとえば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ－プロピル、１種または複数の着色剤、１種または複数の矯味矯臭剤、および１種または複数の甘味剤、たとえば、スクロースやサッカリンを含有する場合もある。
油性懸濁剤は、植物油、たとえば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油、または流動パラフィンなどの鉱油に化合物を懸濁させることにより製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、たとえば、蜜ろう、固形パラフィン、セチルアルコールを含有する場合がある。口に合う経口調製物にするために、上で示したものなどの甘味剤、および矯味矯臭剤を加えてもよい。こうした組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることにより、保存することもできる。
水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適する分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種または複数の保存剤と混合された化合物を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、例示されており、たとえば、甘味剤、矯味矯臭剤、および着色剤も存在してよい。
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルション剤の形態にすることもできる。油相は、植物油、たとえばオリーブ油またはラッカセイ油、または鉱油、たとえば流動パラフィン、またはこれらの混合物でよい。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、たとえば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、たとえば、ダイズ、レ
シチン、ならびに脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル、たとえば、モノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでよい。エマルション剤は、甘味剤および矯味矯臭剤も含有する場合がある。
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロースなどの甘味剤を用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、ならびに矯味矯臭および／または着色のための薬剤も含有する場合がある。医薬組成物は、水性または油脂性の注射用滅菌懸濁剤の形態にすることもできる。この懸濁剤は、上で言及している適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。注射用滅菌調製物は、たとえば、１，３－ブタンジオール溶液としての、非経口的に許容される非毒性の希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液または懸濁物にすることもできる。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒は、特に、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒として慣例的に用いられる。この目的では、合成モノまたはジグリセリドを始めとして、無刺激性のいかなる固定油を用いてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製において使用される。
本発明の化合物は、心臓の効率を向上させるのに有用である。心臓の効率については、医学文献に様々な定義が存在する。たとえば、参照により本明細書に援用される、Ｓｃｈｉｐｋｅ， Ｊ．Ｄ． Ｃａｒｄｉａｃ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ， Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ８９：２０７－４０ （１９９４）、およびＧｉｂｂｓ， Ｃ．Ｌ． ａｎｄ Ｂａｒｃｌａｙ， Ｃ．Ｊ． Ｃａｒｄｉａｃ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ，
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｒｅｓ． ３０：６２７－６３４ （１９９５）を参照されたい。心臓の機械効率の一つの定義は、左心室による外部心仕事率（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｃａｒｄｉａｃ ｐｏｗｅｒ）の心臓エネルギー消費量に対する比である。参照により本明細書に援用される、Ｌｏｐａｓｃｈｕｋ Ｇ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ
Ｄｉｓｅａｓｅ， Ｐｈｙｓ． Ｒｅｖ． ９０：２０７－２５８ （２０１０）を参照されたい。もう一つの定義は、一回仕事量（ｓｔｒｏｋｅ ｗｏｒｋ）と酸素消費の比であり、正常なヒト心臓では、２０～２５％の範囲になる。参照により本明細書に援用される、Ｖｉｓｓｅｒ， Ｆ．， Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｃａｒｄｉａｃ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ： ｉｓ ｉｔ ｕｓｅｆｕｌ？ Ｈｅａｒ Ｍｅｔａｂ． ３９：３－４ （２００８）。もう一つの定義は、一回拍出量の平均動脈圧に対する比である。本発明の化合物の効果の測定には、心臓の効率についての適切ないずれの定義を使用してもよい。
本発明は、被験体において心臓代謝を変化させて、グルコース酸化を脂肪酸酸化に比べて増加させる方法も提供する。方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくは（Ｖ）によって表される化合物を始めとする上述のいずれかの化合物などの本発明の組成物またはその製剤を提供することを含むとしてよい。
方法は、上述のとおりの心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物、および上述のとおりのミトコンドリア呼吸を促進する化合物を提供することを含むとしてもよい。諸化合物は、単一分子の成分として、単一組成物中の別々の分子として、または別個の組成物において提供される場合がある。
方法は、上述のとおりのＮＡＤ＋前駆体分子を提供することを含む場合もある。心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物、およびＮＡＤ＋前駆体分子を提供することを含む方法において、諸化合物は、単一分子の成分、２種の異なる分子、または３種の異なる分子として提供される場合が
ある。諸化合物は、１種、２種、３種、またはいずれかの数の異なる組成物として提供することができる。諸化合物は、まとめて、別々に、またはいずれかの組み合わせとして提供することができる。諸化合物は、同時にまたは順次提供することができる。諸化合物は、異なる間隔、異なる頻度、異なる量、または異なる投与量で提供することができる。
本発明は、本発明の組成物を提供することによって状態を処置する方法も提供する。状態は、心不全、虚血性心疾患、糖尿病性心筋症、リウマチ性心疾患、心臓弁膜症、動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、高血圧（高血圧症）、末梢動脈疾患、アンギナ、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、心臓発作、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、卒中、一過性脳虚血発作、アテローム性動脈硬化症、心筋症、心膜疾患、心臓弁膜症、先天性心疾患などの心疾患としてよい。
プロトコール
ミトコンドリア機能に対する本発明の化合物の効果を分析した。ＨｅｐＧ２細胞に試験化合物を投与し、リアルタイムで、ＸＦｅ９６フラックスアナライザー（Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して細胞外酸素レベルおよびｐＨを測定した。ＸＦｅ技術は、固体状態センサーを使用して、酸素消費速度（ＯＣＲ）と細胞外酸性化率（ＥＣＡＲ）の両方を同時に測定して、酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）と解糖に対する効果を同時に求めるものである。次いで、細胞をミトコンドリア機能の種々の阻害剤に順次曝して、細胞代謝を評価した。
データ解釈
細胞毒性なしで酸素消費速度（ＯＣＲ）または細胞外酸性化率（ＥＣＡＲ）に変化を引き起こしたとき、化合物を正のミトコンドリア活性化合物として特定した。ＯＸＰＨＯＳ（ＯＣＲ）と解糖（ＥＣＡＲ）の両方が阻害されたとき、細胞毒性を決定した。
ミトコンドリアパラメーターの定義
酸素消費速度（ＯＣＲ）は、細胞外媒体中の酸素含有量の測定値である。ＯＣＲの変化は、ミトコンドリア機能に対する効果を示唆し、双方向的となりうる。低下は、ミトコンドリア呼吸の阻害によるものであり、増大は、呼吸がエネルギー産生と結び付けられていない脱共役剤を示唆しうる。
Figure 2023014350000023
細胞外酸性化率（ＥＣＡＲ）は、細胞外プロトン濃度（ｐＨ）の測定値である。シグナルの増大は、ｐＨイオン数の比率の増大（すなわち、ｐＨ値が低下すること）を意味し、解糖の増加として認められる。ＥＣＡＲは、基礎対照（化合物を加える前の比率）に対する分率として表される。
Figure 2023014350000024
予備容量は、エネルギー要求量の増加に応じる細胞の能力を測定したものである。低下は、ミトコンドリアの機能不全を示唆する。この測定値は、細胞が生体エネルギー論上の限界にどれだけ接近しているかを示す。
Figure 2023014350000025
ミトコンドリアストレス試験
一連の化合物を順次細胞に加えて、生体エネルギー論プロファイル、プロトン漏出などのパラメーターに対する試験化合物の効果、および予備容量を評価する。これを使用して、ミトコンドリア毒性の考えられる機序の理解を助けることができる。次の化合物：（１）オリゴマイシン、（２）ＦＣＣＰ、および（３）ロテノンおよびアンチマイシンＡを順に加えた。
オリゴマイシンは、ＡＴＰシンターゼの公知の阻害剤であり、ＡＴＰの生成を妨げる。オリゴマイシン処理によって、ＡＴＰ産生およびＡＴＰ代謝回転に関連した酸素消費量の測定値が提供される。オリゴマイシンを加えると、通常条件下ではＯＣＲが低下する結果となり、残余ＯＣＲは、自然なプロトン漏出に関連したものである。
ＦＣＣＰは、プロトノフォアであり、ＡＴＰ産生からの公知の酸素消費脱共役剤である。ＦＣＣＰ処理によって、達成可能な最大の電子伝達および酸素消費速度を可能にし、予備容量の測定値が提供される。
ロテノンおよびアンチマイシンＡは、それぞれ、電子伝達鎖の複合体ＩおよびＩＩＩの公知の阻害剤である。これらの成分による処理によって、電子伝達は完全に阻害され、残余酸素消費は、酸素を必要とする酵素による非ミトコンドリア活動によるものとなる。
機序の定義
電子伝達鎖阻害剤とは、適応応答としての解糖の増加を引き起こす（たとえば、ＯＣＲを低下させ、ＥＣＡＲを増大させる）、ミトコンドリア呼吸の阻害剤である。
酸素消費の阻害は、たとえば輸送体阻害による、基質（たとえば、グルコース、脂肪酸、グルタミン、ピルベート）利用能の低下のせいである場合もある。基質の利用能を低下させる化合物は、基質阻害剤である。基質阻害剤は、解糖の増加（たとえば、ＯＣＲ低下、ＥＣＡＲにおける反応なし）をもたらさない。
酸化プロセスのＡＴＰ産生との共役を阻害する化合物は、脱共役剤として公知である。こうした化合物は、ミトコンドリア呼吸（ＯＣＲ）の増加をもたらすが、ＡＴＰ産生の阻害をもたらす。
図１は、ミトコンドリア機能に対する種々の化合物の効果をまとめて示す表である。
図２は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対するニコチンアミドの効果をまとめて示す表である。
図３は、酸素消費速度および予備容量に対するニコチンアミドの効果を示す一連のグラフである。
図４は、細胞外酸性化率に対するニコチンアミドの効果を示す一連のグラフである。
図５は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対するトリメタジジンとニコチンアミドの組み合わせの効果をまとめて示す表である。
図６は、酸素消費速度および予備容量に対するトリメタジジンとニコチンアミドの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。
図７は、細胞外酸性化率に対するトリメタジジンとニコチンアミドの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。
図８は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対するスクシネートの効果をまとめて示す表である。
図９は、酸素消費速度および予備容量に対するスクシネートの効果を示す一連のグラフである。
図１０は、細胞外酸性化率に対するスクシネートの効果を示す一連のグラフである。
図１１は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対する化合物ＣＶ－８８１６の効果をまとめて示す表である。
図１２は、酸素消費速度および予備容量に対する化合物ＣＶ－８８１６の効果を示す一連のグラフである。
図１３は、細胞外酸性化率に対する化合物ＣＶ－８８１６の効果を示す一連のグラフである。
図１４は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対する化合物ＣＶ－８８１４の効果をまとめて示す表である。
図１５は、酸素消費速度および予備容量に対する化合物ＣＶ－８８１４の効果を示す一連のグラフである。
図１６は、細胞外酸性化率に対する化合物ＣＶ－８８１４の効果を示す一連のグラフである。
図１７は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対するトリメタジジンの効果をまとめて示す表である。
図１８は、酸素消費速度および予備容量に対するトリメタジジンの効果を示す一連のグラフである。
図１９は、細胞外酸性化率に対するトリメタジジンの効果を示す一連のグラフである。
図２０は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対する化合物ＣＶ－８８１５の効果をまとめて示す表である。
図２１は、酸素消費速度および予備容量に対する化合物ＣＶ－８８１５の効果を示す一連のグラフである。
図２２は、細胞外酸性化率に対する化合物ＣＶ－８８１５の効果を示す一連のグラフである。
図２３は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対するスクシネートとニコチンアミドとトリメタジジンの組み合わせの効果をまとめて示す表である。
図２４は、酸素消費速度および予備容量に対するスクシネートとニコチンアミドとトリメタジジンの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。
図２５は、細胞外酸性化率に対するスクシネートとニコチンアミドとトリメタジジンの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。
図２６は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対するトリメタジジン類似体２とニコチンアミドの組み合わせの効果をまとめて示す表である。
図２７は、酸素消費速度および予備容量に対するトリメタジジン類似体２とニコチンアミドの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。
図２８は、細胞外酸性化率に対するトリメタジジン類似体２とニコチンアミドの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。
図２９は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対するトリメタジジン類似体１とニコチンアミドの組み合わせの効果をまとめて示す表である。
図３０は、酸素消費速度および予備容量に対するトリメタジジン類似体１とニコチンアミドの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。
図３１は、細胞外酸性化率に対するトリメタジジン類似体１とニコチンアミドの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。
図３２は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対するトリメタジジン類似体３とニコチンアミドの組み合わせの効果をまとめて示す表である。
図３３は、酸素消費速度および予備容量に対するトリメタジジン類似体３とニコチンアミドの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。
図３４は、細胞外酸性化率に対するトリメタジジン類似体３とニコチンアミドの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。
図３５は、種々のミトコンドリア機能パラメーターに対するスクシネートとニコチンアミドの組み合わせの効果をまとめて示す表である。
図３６は、酸素消費速度および予備容量に対するスクシネートとニコチンアミドの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。
図３７は、細胞外酸性化率に対するスクシネートとニコチンアミドの組み合わせの効果を示す一連のグラフである。
冠血流、心機能、および梗塞サイズに対する組成物の効果
冠血流、心機能、および梗塞サイズに対する組成物の効果を分析した。
図３８は、冠血流、心機能、および梗塞サイズに対する本発明の組成物の効果を分析するのに使用した虚血－再潅流（ＩＲ）法の概略図である。時間０に、マウスに、（１）２
０μＭのトリメタジジン（ＴＭＺ）、（２）２μＭずつのトリメタジジン、ニコチンアミド、およびスクシネート（ＴＮＦ）、（３）２０μＭずつのトリメタジジン、ニコチンアミド、およびスクシネート（ＴＮＳ）、または（４）送達ビヒクル（ＣＯＮ）を与えた。２０分の時点で、虚血を誘導し、冠血流を分析した。５０分の時点で、再潅流を開始して血流を回復させた。１７０分の時点で、冠血流および心機能を分析し、次いで、心臓を保存し、切開し、塩化トリフェニルテトラゾリウム（ＴＴＣ）染色によって梗塞サイズを測定した。
図３９は、ＩＲ後の冠血流のグラフである。データは、１７０分の時点の心血流量の２０分の時点の心血流量に対する比として示す。ＴＮＳ処置によって、ＩＲ後の冠血流が保全された。生データを表１～２に示す。
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図４０は、ＩＲ後の最大左心室圧（ＬＶＤＰ）のグラフである。青色のバーが２０分の時点のＬＶＤＰを示し、橙色のバーが１７０分の時点のＬＶＤＰを示す。ＴＭＺ、ＴＮＳ、およびＴＮＦ処置によって、ＩＲ後の心機能の低下が予防された。生データを表３～６
に示す。
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図４１は、ＩＲ後の心臓切片をＴＴＣ染色したものの画像を示す。ＴＭＺおよびＴＮＳ処置によって、ＩＲ後の梗塞サイズは縮小された。
図４２は、ＩＲ後の梗塞サイズのグラフである。ＴＭＺおよびＴＮＳ処置によって、ＩＲ後の梗塞サイズは縮小された。生データを表７～５５に示す。
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結果は、２０μＭでのトリメタジジンとニコチンアミドとスクシネートの組み合わせによって、虚血－再潅流後に、冠血流および心機能回復が保全され、単離された心臓における梗塞サイズが縮小されたことを示している。この組み合わせは、梗塞サイズを縮小させることにおいて、ＴＭＺ単独より有効であった。２μＭでのトリメタジジンとニコチンアミドとスクシネートの組み合わせは、心筋虚血－再潅流傷害を減少させないようであった
。
この研究から、ランゲンドルフ系において、２０μＭ でのトリメタジジンとニコチンアミドとスクシネートの組み合わせが、虚血－再潅流傷害に対してより良好な防御をもたらしたことが示唆された。
図４３は、心機能に対する本発明の組成物の効果を分析するのに使用した方法の概略図である。大動脈縮窄術（ＴＡＣ）または偽手順の後、マウスに、５．８５ｍｇ／ｋｇ／日でのＣＶ８８１４ （ＣＶ４）、５．８５ｍｇ／ｋｇ／日でのＣＶ８８１４と１．８５ｍｇ／ｋｇ／日でのニコチン酸と２．４３ｍｇ／ｋｇ／日でのスクシネート（ＴＶ８）、または食塩水（ＳＡ）のうちの１つを浸透圧ミニポンプで与えた。ＴＡＣ直後、ＴＡＣから３週間後、およびＴＡＣから６週間後に、心エコー図を測定した。６週間の時点でマウスを屠殺し、組織を分析した。
図４４は、偽手順（偽）、ＴＡＣに続いての食塩水投与（ＴＡＣ）、ＴＡＣに続いてのＣＶ４投与（ＣＶ４）、またはＴＡＣに続いてのＴＶ８投与から６週間後のマウスからの心臓を示す。
図４５は、大動脈縮窄術から６週間後の体重に対する心臓重量のグラフである。処置は、図４４に関して示したとおりである。
図４６は、大動脈縮窄術から６週間後の心臓重量のグラフである。処置は、図４４に関して示したとおりである。
図４７は、表示された大動脈縮窄術後時点における短縮率（ＦＳ）および駆出率（ＥＦ）のグラフを示す。処置は、図４４に関して示したとおりである。
図４８は、表示された大動脈縮窄術後時点における左室収縮末期直径のグラフである。処置は、図４４に関して示したとおりである。
図４９は、表示された大動脈縮窄術後時点における心室中隔寸法のグラフである。処置は、図４４に関して示したとおりである。
図５０は、表示された大動脈縮窄術後時点における左心室質量のグラフである。処置は、図４４に関して示したとおりである。
図５１は、表示された大動脈縮窄術後時点における等容性弛緩時間のグラフである。処置は、図４４に関して示したとおりである。
図５２は、表示された大動脈縮窄術後時点における、拡張早期のピーク速度流量の拡張後期に対する比のグラフである。処置は、図４４に関して示したとおりである。
図５３は、大動脈縮窄術後６週間の時点における最大左心室圧のグラフである。処置は、図４４に関して示したとおりである。
図５４は、大動脈縮窄術後６週間の時点における左心室圧上昇速度のグラフである。処置は、図４４に関して示したとおりである。
化学合成スキーム
本発明の化合物には、２－（４－（２，３，４－トリメトキシベンジル）ピペラジン－
１－イル）エタン－１－オール（本明細書ではＣＶ８８１４と呼ぶ）および２－（４－（２，３，４－トリメトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）エチルニコチネート（本明細書ではＣＶ－８９７２と呼ぶ）が含まれる。これらの化合物は、以下のスキームに従って合成することができる。
Figure 2023014350000085
Figure 2023014350000086
Figure 2023014350000087
生成物は、再結晶によって所望の多形に変換した。２．５ｇの生成物を使用する異なるバッチにおいて、水の百分率およびメタノール：メチルエチルケトン（ＭＥＫ）比を様々に変えた。
バッチＭＢＡ２５では、沈殿させるのに、３０％のメタノール：７０％のＭＥＫを含有する溶媒の全体積（２３体積）を基準として５％の水を使用した。収率は、ＣＶ－８９７２の一水和物が６７％であった。含水量をＫＦによって求めると、３．４６％となった。
バッチＭＢＡ２６では、沈殿させるのに、２０％のメタノール：８０％のＭＥＫを含有する溶媒の全体積（３０体積）を基準として１．３３％の水を使用した。収率は、ＣＶ－８９７２の一水和物が８６．５％であった。含水量をＫＦによって求めると、４．０％となった。生成物を４０℃で２４時間真空乾燥して、含水量を３．７５％に減らした。
バッチＭＢＡ２７では、沈殿させるのに、２２％のメタノール：７８％のＭＥＫを含有する溶媒の全体積（３２体積）を基準として３％の水を使用した。収率は、ＣＶ－８９７２の一水和物が８７．２２％であった。室温で１８時間真空乾燥した後、含水量をＫＦによって求めると、３．９３％となった。生成物を４０℃で２４時間さらに真空乾燥して、含水量を３．５４％に減らした。
他のバッチでは、２．５ｇの生成物を使用するバッチにおいて、溶媒の比率および全体積を、２０％のメタノール：８０％のＭＥＫおよび３０体積で一定に保ち、水の百分率だけを様々に変えた。
バッチＭＢＡ２９では、１．０当量の水を加えた。材料を単離し、４０℃で２４時間真空乾燥した。含水量をＫＦによって求めると、０．８９％となり、化学量論量上、一水和物形態が生成していなかったことが示された。
バッチＭＢＡ３０では、３％の水を加えた。材料を単離し、４０℃で２４時間真空乾燥した。含水量をＫＦによって求めると、３．５１％となり、過剰の水を加えることで一水和物が生成することが示された。
バッチＭＢＡ３１では、５％の水を加えた。材料を単離し、４０℃で２４時間真空乾燥した。含水量をＫＦによって求めると、３．３０％となり、過剰の水を加えることで一水和物が生成することが示された。
結果を表５６に要約する。
Figure 2023014350000088
イヌにおける化合物の代謝
種々の化合物の代謝をイヌにおいて分析した。
図５５は、ＣＶ－８８３４を２．３４ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後の、ＣＶ－８８１４（塗りつぶしの三角形、実線）およびトリメタジジン（空白の三角形、破線）のレベルを示すグラフである。ＣＶ－８８３４は、ｙ＝１である式（ＩＩ）の化合物である。
図５６は、ＣＶ－８８３４を７７．４ｍｇ／ｋｇで経口投与した後の、ＣＶ－８８１４（塗りつぶしの三角形、実線）およびトリメタジジン（空白の三角形、破線）のレベルを示すグラフである。
図５７は、ＣＶ－８８３４を０．５４ｍｇ／ｋｇで経口投与した後の、ＣＶ－８８１４（塗りつぶしの三角形、実線）およびトリメタジジン（空白の三角形、破線）のレベルを示すグラフである。
図５８は、ＣＶ－８８３４を１．０８ｍｇ／ｋｇで経口投与した後の、ＣＶ－８８１４（塗りつぶしの三角形、実線）およびトリメタジジン（空白の三角形、破線）のレベルを示すグラフである。
図５９は、ＣＶ－８８３４を２．１５ｍｇ／ｋｇで経口投与した後の、ＣＶ－８８１４（塗りつぶしの三角形、実線）およびトリメタジジン（空白の三角形、破線）のレベルを示すグラフである。
図５５～５９からのデータを表５７に要約する。
Figure 2023014350000089
図６０は、ＣＶ－８９７２を１．５ｍｇ／ｋｇで経口投与後（三角形）またはトリメタジジンを２ｍｇ／ｋｇで静脈内投与後（四角形）のトリメタジジンのレベルを示すグラフである。
図６１は、ＣＶ－８９７２を１．５ｍｇ／ｋｇで経口投与後（三角形）またはＣＶ－８
８１４を２．３４ｍｇ／ｋｇで静脈内投与後（四角形）のＣＶ－８８１４のレベルを示すグラフである。
図６２は、ＣＶ－８８３４を４．３ｍｇ／ｋｇで静脈内投与後（四角形）またはＣＶ－８８３４を２．１５ｍｇ／ｋｇで経口投与後（三角形）のＣＶ－８８１４のレベルを示すグラフである。
図６３は、ＣＶ－８８１４を２．３４ｍｇ／ｋｇで静脈内投与後（四角形）またはＣＶ－８８１４を２．３４ｍｇ／ｋｇで経口投与後（三角形）のＣＶ－８８１４のレベルを示すグラフである。
図６０～６３からのデータを表５８に要約する。
Figure 2023014350000090
ＣＶ－８８１４が酵素活性に及ぼす影響
ＣＶ－８８１４が種々の酵素の活性に及ぼす影響を、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて分析した。公開された文献に基づき各酵素用に最適化した時間、温度、基質、および緩衝液の条件を使用して、１０μＭのＣＶ－８８１４の存在下で酵素活性をアッセイした。５０％またはそれより大きい阻害は、以下の酵素のいずれについても観察されなかった。ＡＴＰアーゼ、Ｎａ＋／Ｋ＋、ブタ心臓；コリンエステラーゼ、アセチル、ＡＣＥＳ、ヒト；シクロオキシゲナーゼＣＯＸ－１、ヒト；シクロオキシゲナーゼＣＯＸ－２、ヒト；モノアミンオキシダーゼＭＡＯ－Ａ、ヒト；モノアミンオキシダーゼＭＡＯ－Ｂ、ヒト；ペプチダーゼ、アンジオテンシン変換酵素、ウサギ；ペプチダーゼ、ＣＴＳＧ（カテプシンＧ）、ヒト；ホスホジエステラーゼＰＤＥ３、ヒト；ホスホジエステラーゼＰＤＥ４、ヒト；タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ、ＰＫＣ、非選択的、ラット；タンパク質チロシンキナーゼ、インスリン受容体、ヒト；タンパク質チロシンキナーゼ、ＬＣＫ、ヒト；アデノシンＡ１、ヒト；アデノシンＡ２Ａ、ヒト；アドレナリンα１Ａ、ラット；アドレナリンα１Ｂ、ラット；アドレナリンα１Ｄ、ヒト；アドレナリンα２Ａ、ヒト；アドレナリンα２Ｂ、ヒト；アドレナリンβ１、ヒト；アドレナリンβ２、ヒト；アンドロゲン（テストステロン）、ヒト；アンジオテンシンＡＴ１、ヒト；ブラジキニンＢ２、ヒ
ト；Ｌ型カルシウムチャネル、ベンゾジアゼピン、ラット；Ｌ型カルシウムチャネル、ジヒドロピリジン、ラット；Ｌ型カルシウムチャネル、フェニルアルキルアミン、ラット；Ｎ型カルシウムチャネル、ラット；カンナビノイドＣＢ１、ヒト；カンナビノイドＣＢ２、ヒト；ケモカインＣＣＲ１、ヒト；ケモカインＣＸＣＲ２（ＩＬ－８ＲＢ）、ヒト；コレシストキニンＣＣＫ１（ＣＣＫＡ）、ヒト；コレシストキニンＣＣＫ２（ＣＣＫＢ）、ヒト；ドーパミンＤ１、ヒト；ドーパミンＤ２Ｌ、ヒト；ドーパミンＤ２Ｓ、ヒト；エンドセリンＥＴＡ、ヒト；エストロゲンＥＲα、ヒト；ＧＡＢＡＡ、塩素イオンチャネル、ＴＢＯＢ、ラット；ＧＡＢＡＡ、フルニトラゼパム、中枢、ラット；ＧＡＢＡＡ、Ｒｏ－１５－１７８８、海馬、ラット；ＧＡＢＡＢ１Ａ、ヒト；糖質コルチコイド、ヒト；グルタメート、ＡＭＰＡ、ラット；グルタメート、カイネート、ラット；グルタメート、代謝調節型、ｍＧｌｕ５、ヒト；グルタメート、ＮＭＤＡ、アゴニズム、ラット；グルタメート、ＮＭＤＡ、グリシン、ラット；グルタメート、ＮＭＤＡ、フェンシクリジン、ラット；グルタメート、ＮＭＤＡ、ポリアミン、ラット；グリシン、ストリキニーネ感受性、ラット；ヒスタミンＨ１、ヒト；ヒスタミンＨ２、ヒト；メラノコルチンＭＣ１、ヒト；メラノコルチンＭＣ４、ヒト；ムスカリン性Ｍ１、ヒト；ムスカリン性Ｍ２、ヒト；ムスカリン性Ｍ３、ヒト；ムスカリン性Ｍ４、ヒト；神経ペプチドＹ Ｙ１、ヒト；ニコチン性アセチルコリン、ヒト；ニコチン性アセチルコリンα１、ブンガロトキシン、ヒト；オピエートδ１（ＯＰ１、ＤＯＰ）、ヒト；オピエートκ（ＯＰ２、ＫＯＰ）、ヒト；オピエートμ（ＯＰ３、ＭＯＰ）、ヒト；血小板活性化因子（ＰＡＦ）、ヒト；カリウムチャネル［ＫＡＴＰ］、ハムスター；カリウムチャネルｈＥＲＧ、ヒト；ＰＰＡＲγ、ヒト；プロゲステロンＰＲ－Ｂ、ヒト；セロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン）５－ＨＴ１Ａ、ヒト；セロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン）５－ＨＴ１Ｂ、ヒト；セロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン）５－ＨＴ２Ａ、ヒト；セロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン）５－ＨＴ２Ｂ、ヒト；セロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン）５－ＨＴ２Ｃ、ヒト；セロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン）５－ＨＴ３、ヒト；ナトリウムチャネル、部位２、ラット；タキキニンＮＫ１、ヒト；輸送体、アデノシン、モルモット；輸送体、ドーパミン（ＤＡＴ）、ヒト；輸送体、ＧＡＢＡ、ラット；輸送体、ノルエピネフリン（ＮＥＴ）、ヒト；輸送体、セロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン）（ＳＥＲＴ）、ヒト；およびバソプレシンＶ１Ａ、ヒト。
ＣＶ－８９７２バッチ特性の分析
ＣＶ－８９７２（２－（４－（２，３，４－トリメトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）エチルニコチネートＨＣｌ塩一水和物）を調製し、分析した。バッチは、ＨＰＬＣによって、９９．６２％純粋であると決定された。
図６４は、ＣＶ－８９７２のバッチのＨＰＬＣ溶出プロファイルを示すグラフである。
図６５は、ＣＶ－８９７２のバッチに存在する分子種の分析を示すグラフである。
図６６は、ＣＶ－８９７２のバッチに存在する分子種のＨＰＬＣ溶出プロファイルを示す一対のグラフである。
図６７は、ＣＶ－８９７２のバッチに存在する分子種のＨＰＬＣ溶出プロファイルを示す一対のグラフである。
図６８は、ＣＶ－８９７２のバッチのＸ線粉末回折分析を示すグラフである。
図６９は、ＣＶ－８９７２の諸バッチのＸ線粉末回折分析を示すグラフである。青色で示すバッチ２８９－ＭＢＡ－１５－Ａは、形態ＢのＣＶ－８９７２を含有し、黒色で示すバッチ２７６－ＭＢＡ－１７２は、形態ＡのＣＶ－８９７２を含有し、赤色で示すバッチ
２８９－ＭＢＡ－１６は、形態ＡとＢの混合物を含有する。
図７０は、ＣＶ－８９７２のバッチ２７６－ＭＢＡ－１７２の示差走査熱分析および熱重量分析を示すグラフである。
図７１は、ＣＶ－８９７２のバッチ２７６－ＭＢＡ－１７２の動的蒸気吸着測定（ＤＶＳ）を示すグラフである。
図７２は、ＣＶ－８９７２のバッチ２８９－ＭＢＡ－１５－Ａの示差走査熱分析および熱重量分析を示すグラフである。
図７３は、ＣＶ－８９７２のバッチ２８９－ＭＢＡ－１５－Ａの動的蒸気吸着測定（ＤＶＳ）を示すグラフである。
図７４は、ＣＶ－８９７２の試料のＸ線粉末回折分析を示すグラフである。バッチ２７６－ＭＢＡ－１７２からのＤＶＳ前の試料を青色で示し、バッチ２８９－ＭＢＡ－１５－ＡからのＤＶＳ前の試料を赤色で示し、バッチ２８９－ＭＢＡ－１５－ＡからのＤＶＳ後の試料を黒色で示す。
図７５は、ＣＶ－８９７２のバッチ２８９－ＭＢＡ－１６の示差走査熱分析および熱重量分析を示すグラフである。
図７６は、ＣＶ－８９７２の試料のＸ線粉末回折分析を示すグラフである。形態Ｂを緑色で示し、形態Ａを青色で示し、バッチ２８９－ＭＢＡ－１５－Ａのエタノールスラリーからの試料を赤色で示し、バッチ２８９－ＭＢＡ－１６のエタノールスラリーからの試料を黒色で示す。
ＣＶ－８９７２の安定性を分析した。
（形態Ｂを含有する）バッチ２８９－ＭＢＡ－１５－Ａからの試料を種々の溶媒に加え、種々の条件下でインキュベートし、Ｘ線粉末回折によって分析した。結果を表５９に要約する。
Figure 2023014350000091
（形態ＡおよびＢを含有する）バッチ２８９－ＭＢＡ－１６からの試料を種々の溶媒に加え、種々の条件下でインキュベートし、Ｘ線粉末回折によって分析した。結果を表６０に要約する。
Figure 2023014350000092
図７７は、ＣＶ－８９７２の試料のＸ線粉末回折分析を示すグラフである。形態Ｂを含有する試料を青色で示し、形態Ａを含有する試料を赤色で示し、形態ＡとＣの混合物を含有する試料を黒色で示す。
ＣＶ－８９７２の安定性を分析した。異なる濃度およびｐＨでＣＶ－８９７２を含有する水性試料を、種々の期間インキュベートし、分析した。結果を表６１に示す。
Figure 2023014350000093
Figure 2023014350000094
（形態Ａを含有する）バッチＳ－１８－００３０５１３からの試料を種々の溶媒に加え、種々の条件下でインキュベートし、Ｘ線粉末回折によって分析した。結果を表６２に要約する。
Figure 2023014350000095
（形態ＡおよびＢを含有する）バッチ２８９－ＭＢＡ－１６からの試料を種々の溶媒に加え、種々の条件下でインキュベートし、Ｘ線粉末回折によって分析した。結果を表６３に要約する。
Figure 2023014350000096
図７８は、形態ＡのＣＶ－８９７２を含有する試料の示差走査熱分析および熱重量分析を示すグラフである。酢酸エチル（ｅｔｈａｎｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）－水スラリーからの試料を実線で示し、メタノール－水スラリーからの試料を規則的な破線で示し、エタノール－水スラリーからの試料を一点鎖線で示す。
図７９は、形態ＡのＣＶ－８９７２を含有する試料の示差走査熱分析および熱重量分析を示すグラフである。分析する前に、サンプルを１００℃で２０分間乾燥させた。
形態ＡのＣＶ－８９７２を含有する試料を、湿度に応じた安定性について分析した。試料を４０℃、相対湿度７５％で種々の期間インキュベートし、分析した。結果を表６４に示す。
Figure 2023014350000097
形態ＡのＣＶ－８９７２を、水溶液中での安定性について分析した。異なる濃度およびｐＨでＣＶ－８９７２を含有する水性試料を、種々の期間インキュベートし、分析した。結果を表６５に示す。
Figure 2023014350000098
種々の投与組成物中に存在するＣＶ－８９７２の量を分析した。結果を表６６に示す。
Figure 2023014350000099
ｉｎ ｖｉｖｏでの化合物の脳対血漿比
化合物をラットに静脈内投与した後、トリメタジジンおよびＣＶ－８８１４の脳対血漿比を分析した。投与溶液を、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）によって分析した。結果を表６７に示す。
Figure 2023014350000100
脳および血漿中の化合物の濃度を、化合物をラットに１ｍｇ／ｋｇで投与してから２時間後に分析した。トリメタジジン処置ラットからの結果を表６８に示す。ＣＶ－８８１４処置ラットからの結果を表６９に示す。
Figure 2023014350000101
Figure 2023014350000102
トリメタジジン処置ラットについての平均Ｂ：Ｐ比は、２．３３±０．６７２であった。トリメタジジン処置ラットについての平均Ｂ：Ｐ比は、１．３２±０．３３５であった。
参照による援用
本開示全体を通して、特許、特許出願、特許公報、雑誌、書籍、論文、ウェブコンテンツなどの他の文書の参照および引用がなされている。そのような文書はすべて、すべての目的で、その全体が参照により本明細書に援用される。
均等物
本明細書で引用した科学および特許文献の参照を含む本文書の完全な内容から、当業者には、本明細書において示し、記載したものに加えて、本発明の種々の変更形態および多数のそのさらなる実施形態が明白となる。本明細書における主題は、本発明の種々の実施形態およびその均等物の中に、本発明の実施に適合させることのできる重要な情報、例証、およびガイダンスを含んでいる。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（ＶＩＩ）：
Ａ－Ｃ （ＶＩＩ）
によって表される化合物であって、式中、
Ａは、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物を含み、
Ｃは、ＮＡＤ ＋ 前駆体分子である、
化合物。
（項２）
ＣがＡに共有結合的に連結されている、上記項１に記載の化合物。
（項３）
Ａがエチレングリコール部分でＰＥＧ化されている、上記項２に記載の化合物。
（項４）
前記エチレングリコール部分が、（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｘ を含み、式中、ｘ＝１～１５である、上記項３に記載の化合物。
（項５）
前記共有結合性連結が、前記エチレングリコール部分を介するものである、上記項４に記載の化合物。
（項６）
前記共有結合性連結が、前記エチレングリコール部分を介するものでない、上記項４に記載の化合物。
（項７）
Ａが、トリメタジジン、エトモキシル、ペルヘキシリン、ＰＰＡＲアゴニスト、マロニルＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤、およびジクロロアセテートからなる群より選択される、上記項１に記載の化合物。
（項８）
Ｃが、ニコチン酸、ニコチンアミド、およびニコチンアミドリボシドからなる群より選択される、上記項１に記載の化合物。
（項９）
Ｃがニコチン酸である、上記項８に記載の化合物。
（項１０）
前記心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物が、ＰＥＧ化された形態のトリメタジジンである、上記項５に記載の化合物。
（項１１）
Ｃが、前記ＰＥＧ化された形態のトリメタジジンに共有結合的に連結されているニコチン酸である、上記項１０に記載の化合物。
（項１２）
前記ニコチン酸が、前記ＰＥＧ化された形態のトリメタジジンに、ＰＥＧ化部分を介して共有結合的に連結されている、上記項１１に記載の化合物。
（項１３）
式（Ｘ）：
Figure 2023014350000103
によって表される、上記項１２に記載の化合物。
（項１４）
前記ニコチン酸が、前記ＰＥＧ化された形態のトリメタジジンに、トリメタジジン部分を介して共有結合的に連結されている、上記項１１に記載の化合物。
（項１５）
Ａが、ニコチン酸であるＣに共有結合的に連結されているトリメタジジンである、上記項１に記載の化合物。
（項１６）
式（ＶＩＩＩ）：
Ａ－Ｌ－Ｃ （ＶＩＩＩ）
によって表される化合物であって、式中、
Ａは、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｃは、ＮＡＤ ＋ 前駆体分子である、
化合物。
（項１７）
Ａが、トリメタジジン、エトモキシル、ペルヘキシリン、ＰＰＡＲアゴニスト、マロニルＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤、およびジクロロアセテートからなる群より選択される、上記項１６に記載の化合物。
（項１８）
Ａがトリメタジジンである、上記項１７に記載の化合物。
（項１９）
Ｃが、ニコチン酸、ニコチンアミド、およびニコチンアミドリボシドからなる群より選択される、上記項１６に記載の化合物。
（項２０）
Ｃがニコチン酸である、上記項１９に記載の化合物。
（項２１）
Ｌが、（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｘ を含み、式中、ｘ＝１～１５である、上記項１６に記載の化合物。
（項２２）
Ａがトリメタジジンである、上記項２１に記載の化合物。
（項２３）
式（Ｘ）：
Figure 2023014350000104
によって表される、上記項２２に記載の化合物。
（項２４）
式（ＶＩ）：
Figure 2023014350000105
によって表される化合物であって、式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦ位の少なくとも１つが、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｎ Ｈで置換されており、ｎ＝１～１５である、
化合物。
（項２５）
Ｆ位が置換されている、上記項２４に記載の化合物。
（項２６）
式（ＩＸ）：
Figure 2023014350000106
によって表される、上記項２５に記載の化合物。
（項２７）
式（Ｉ）：
Ａ－Ｌ－Ｂ （Ｉ）
によって表される化合物であって、式中、
Ａは、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｂは、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物である、
化合物。
（項２８）
Ａが、トリメタジジン、エトモキシル、ペルヘキシリン、ＰＰＡＲアゴニスト、マロニルＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤、およびジクロロアセテートからなる群より選択される、上記項２７に記載の化合物。
（項２９）
Ａがトリメタジジンである、上記項２８に記載の化合物。
（項３０）
Ｂが、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、シトレート、イソシトレート、α－ケトグルタレート、ピルベート、アセトン、アセト酢酸、β－ヒドロキシ酪酸、β－ケトペンタノエート、およびβ－ヒドロキシペンタノエートからなる群より
選択される、上記項２９に記載の化合物。
（項３１）
Ｂがスクシネートである、上記項３０に記載の化合物。
（項３２）
Ｌが、（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｘ を含み、式中、ｘ＝１～１５である、上記項２７に記載の化合物。
（項３３）
前記式（Ｉ）の化合物に化学的に連結されているＣをさらに含み、Ｃは、ＮＡＤ ＋ 前駆体分子である、上記項２７に記載の化合物。
（項３４）
Ｃが、ニコチン酸、ニコチンアミド、およびニコチンアミドリボシドからなる群より選択される、上記項３３に記載の化合物。
（項３５）
Ｃがニコチン酸であり、前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
Figure 2023014350000107
によって表され、式中、ｙ＝１～３である、上記項３４に記載の化合物。
（項３６）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
Figure 2023014350000108
によって表され、式中、ｙ＝１～３である、上記項３１に記載の化合物。
（項３７）
式（ＩＶ）：
Figure 2023014350000109
によって表される化合物であって、式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、およびＲ ３ は、Ｈおよび（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル基からなる群より独立に選択され、
Ｒ ４ およびＲ ５ は、一緒になって、＝Ｏ、－Ｏ（ＣＨ ２ ） ｍ Ｏ－、もしくは－（ＣＨ ２ ） ｍ －であり、ｍ＝２～４であり、またはＲ ４ は、Ｈであり、Ｒ ５ は、ＯＲ １４ 、ＳＲ １４ 、もしくは（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｎ Ｈであり、Ｒ １４ は、Ｈまたは（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル基であり、ｎ＝１～１５であり、
Ｒ ６ は、１つまたは複数の環位置においてヘテロ原子で必要に応じて置換されている単環または多環構造であり、各環位置は、１つまたは複数の置換基を必要に応じて含む、
化合物。
（項３８）
Ｒ ６ の少なくとも１つの環位置が、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物を含む置換基を含む、上記項３７に記載の化合物。
（項３９）
前記ミトコンドリア呼吸を促進する化合物が、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、シトレート、イソシトレート、α－ケトグルタレート、ピルベート、アセトン、アセト酢酸、β－ヒドロキシ酪酸、β－ケトペンタノエート、およびβ－ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、上記項３８に記載の化合物。
（項４０）
前記ミトコンドリア呼吸を促進する化合物がスクシネートである、上記項３９に記載の化合物。
（項４１）
前記置換基が、（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｘ を含み、式中、ｘ＝１～１５である、上記項３８に記載の化合物。
（項４２）
前記置換基がＮＡＤ ＋ 前駆体分子を含む、上記項３８に記載の化合物。
（項４３）
前記ＮＡＤ ＋ 前駆体分子が、ニコチン酸、ニコチンアミド、およびニコチンアミドリボシドからなる群より選択される、上記項４２に記載の化合物。
（項４４）
前記ＮＡＤ ＋ 前駆体分子がニコチン酸であり、前記置換基が
Figure 2023014350000110
であり、式中、ｙ＝１～３である、上記項４３に記載の化合物。
（項４５）
前記置換基が
Figure 2023014350000111
であり、式中、ｙ＝１～３である、上記項４０に記載の化合物。
（項４６）
Ｒ ６ が
Figure 2023014350000112
である、上記項３７に記載の化合物。
（項４７）
式（ＩＸ）および式（ＸＯ：
Figure 2023014350000113
からなる群より選択される構造によって表される、上記項３７に記載の化合物。
（項４８）
式（Ｖ）：
Figure 2023014350000114
によって表される化合物であって、式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、およびＲ ３ は、Ｈおよび（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル基からなる群より独立に選択され、
Ｒ ４ およびＲ ８ は、一緒になって、＝Ｏ、－Ｏ（ＣＨ ２ ） ｍ Ｏ－、もしくは－（ＣＨ ２ ） ｍ －であり、ｍ＝２～４であり、またはＲ ４ は、Ｈであり、Ｒ ８ は、Ｈ、ＯＲ １４ 、ＳＲ １４ 、もしくは（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｎ Ｈであり、Ｒ １４ は、Ｈまたは（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル基であり、ｎ＝１１５であり、
Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １２ 、およびＲ １３ は、Ｈおよび（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｚ Ｈからなる群より独立に選択され、ｚ＝１～６であり、
Ｒ １１ は、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物を含む、
化合物。
（項４９）
前記呼吸を促進する化合物が、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテ
ート、シトレート、イソシトレート、α－ケトグルタレート、ピルベート、アセトン、アセト酢酸、β－ヒドロキシ酪酸、β－ケトペンタノエート、およびβ－ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、上記項４８に記載の化合物。
（項５０）
前記呼吸を促進する化合物がスクシネートである、上記項４９に記載の化合物。
（項５１）
Ｒ １１ が、（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｘ をさらに含み、式中、ｘ＝１～１５である、上記項４８に記載の化合物。
（項５２）
Ｒ １１ が
Figure 2023014350000115
であり、式中、ｙ＝１～３である、上記項５１に記載の化合物。
（項５３）
Ｒ １１ がＮＡＤ ＋ 前駆体分子をさらに含む、上記項４８に記載の化合物。
（項５４）
前記ＮＡＤ ＋ 前駆体分子が、ニコチン酸、ニコチンアミド、およびニコチンアミドリボシドからなる群より選択される、上記項５３に記載の化合物。
（項５５）
ＮＡＤ ＋ 前駆体分子がニコチン酸であり、Ｒ １１ が
Figure 2023014350000116
であり、式中、ｙ＝１～３である、上記項５４に記載の化合物。
（項５６）
被験体において心臓代謝の効率を高める方法であって、式（Ｉ）：
Ａ－Ｌ－Ｂ （Ｉ）
によって表される化合物を提供することを含み、式中、
Ａは、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｂは、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物である、
方法。
（項５７）
Ａが、トリメタジジン、エトモキシル、ペルヘキシリン、ＰＰＡＲアゴニスト、マロニルＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤、およびジクロロアセテートからなる群より選択される、上記項５６に記載の方法。
（項５８）
Ａがトリメタジジンである、上記項５７に記載の方法。
（項５９）
Ｂが、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、シトレート、イソ
シトレート、α－ケトグルタレート、ピルベート、アセトン、アセト酢酸、β－ヒドロキシ酪酸、β－ケトペンタノエート、およびβ－ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、上記項５８に記載の方法。
（項６０）
Ｂがスクシネートである、上記項５９に記載の方法。
（項６１）
Ｌが、（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｘ を含み、式中、ｘ＝１～１５である、上記項５６に記載の方法。
（項６２）
前記式（Ｉ）によって表される化合物が、前記式（Ｉ）の化合物に化学的に連結されているＣをさらに含み、Ｃは、ＮＡＤ ＋ 前駆体分子である、上記項５６に記載の方法。
（項６３）
Ｃが、ニコチン酸、ニコチンアミド、およびニコチンアミドリボシドからなる群より選択される、上記項６２に記載の方法。
（項６４）
Ｃがニコチン酸であり、前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
Figure 2023014350000117
によって表され、式中、ｙ＝１～３である、上記項６３に記載の方法。
（項６５）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
Figure 2023014350000118
によって表され、式中、ｙ＝１～３である、上記項６０に記載の方法。
（項６６）
被験体において心臓代謝の効率を高める方法であって、
心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる第１の化合物、
ミトコンドリア呼吸を促進する第２の化合物、および
ＮＡＤ ＋ 前駆体分子である第３の化合物
を提供することを含む、方法。
（項６７）
前記第１の化合物が、トリメタジジン、エトモキシル、ペルヘキシリン、ＰＰＡＲアゴニスト、マロニルＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤、およびジクロロアセテートからなる群より選択される、上記項６６に記載の方法。
（項６８）
前記第１の化合物がトリメタジジンである、上記項６７に記載の方法。
（項６９）
前記第２の化合物が、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、シトレート、イソシトレート、α－ケトグルタレート、ピルベート、アセトン、アセト酢酸、β－ヒドロキシ酪酸、β－ケトペンタノエート、およびβ－ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、上記項６６に記載の方法。
（項７０）
前記第２の化合物がスクシネートである、上記項６９に記載の方法。
（項７１）
前記第３の化合物が、ニコチン酸、ニコチンアミド、およびニコチンアミドリボシドからなる群より選択される、上記項６６に記載の方法。
（項７２）
前記第３の化合物がニコチン酸である、上記項７１に記載の方法。
（項７３）
前記第１の化合物、前記第２の化合物、および前記第３の化合物を単一組成物において提供する、上記項６６に記載の方法。
（項７４）
前記第１の化合物、前記第２の化合物、および前記第３の化合物を単一組成物において提供しない、上記項６６に記載の方法。
（項７５）
Ａ、Ｂ、およびＣからなる群より選択される少なくとも２つを含む組成物であって、
Ａは、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物であり、
Ｂは、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物であり、
Ｃは、ＮＡＤ ＋ 前駆体分子である、
組成物。
（項７６）
前記心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物がトリメタジジンである、上記項７５に記載の組成物。
（項７７）
前記ミトコンドリア呼吸を促進する化合物が、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、シトレート、イソシトレート、α－ケトグルタレート、ピルベート、アセトン、アセト酢酸、β－ヒドロキシ酪酸、β－ケトペンタノエート、およびβ－ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、上記項７５に記載の組成物。
（項７８）
前記ＮＡＤ ＋ 前駆体分子が、ニコチン酸、ニコチンアミド、およびニコチンアミドリボシドからなる群より選択される、上記項７５に記載の組成物。
（項７９）
Ａ、Ｂ、およびＣを含む、上記項７５に記載の組成物。
（項８０）
ＡおよびＢを含む第１の分子と、
Ｃを含む第２の分子と
を含む共結晶を含む、上記項７９に記載の組成物。
（項８１）
Ａがトリメタジジンであり、
Ｂがスクシネートであり、
Ｃがニコチンアミドである、
上記項８０に記載の組成物。
（項８２）
前記第１の分子が、リンカーを介してスクシネートに共有結合的に連結されているトリ
メタジジンを含む、上記項８１に記載の組成物。
（項８３）
前記リンカーが、（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｘ を含み、式中、ｘ＝１～１５である、上記項８２に記載の組成物。
（項８４）
被験体において、心不全、心機能不全、筋ミオパシー、ミトコンドリア機能の障害、または脂肪酸酸化の変化と関連する状態を処置する方法であって、前記方法は、式（Ｉ）：Ａ－Ｌ－Ｂ （Ｉ）
によって表される化合物を提供することを含み、式中、
Ａは、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる化合物であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｂは、ミトコンドリア呼吸を促進する化合物である、
方法。
（項８５）
Ａが、トリメタジジン、エトモキシル、ペルヘキシリン、ＰＰＡＲアゴニスト、マロニルＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤、およびジクロロアセテートからなる群より選択される、上記項８４に記載の方法。
（項８６）
Ａがトリメタジジンである、上記項８５に記載の方法。
（項８７）
Ｂが、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、シトレート、イソシトレート、α－ケトグルタレート、ピルベート、アセトン、アセト酢酸、β－ヒドロキシ酪酸、β－ケトペンタノエート、およびβ－ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、上記項８６に記載の方法。
（項８８）
Ｂがスクシネートである、上記項８７に記載の方法。
（項８９）
Ｌが、（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｘ を含み、式中、ｘ＝１～１５である、上記項８４に記載の方法。
（項９０）
前記式（Ｉ）によって表される化合物が、前記式（Ｉ）の化合物に化学的に連結されているＣをさらに含み、Ｃは、ＮＡＤ ＋ 前駆体分子である、上記項８４に記載の方法。
（項９１）
Ｃが、ニコチン酸、ニコチンアミド、およびニコチンアミドリボシドからなる群より選択される、上記項９０に記載の方法。
（項９２）
Ｃがニコチン酸であり、前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
Figure 2023014350000119
によって表され、式中、ｙ＝１～３である、上記項９１に記載の方法。
（項９３）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
Figure 2023014350000120
によって表され、式中、ｙ＝１～３である、上記項８８に記載の方法。
（項９４）
被験体において、心不全、心機能不全、筋ミオパシー、ミトコンドリア機能の障害、または脂肪酸酸化の変化と関連する状態を処置する方法であって、
心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせる第１の化合物、
ミトコンドリア呼吸を促進する第２の化合物、および
ＮＡＤ ＋ 前駆体分子である第３の化合物
を提供することを含む、方法。

Claims (15)

  1. 式（Ｘ）：
    Figure 2023014350000121
     によって表される化合物。
  2. 請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  3. 被験体における心臓の効率を高めるための治療的有効量の前記化合物を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 被験体におけるミトコンドリア機能の障害または脂肪酸酸化の変化を含む、疾患、障害または状態を処置するための治療的有効量の前記化合物を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  5. 前記疾患、障害または状態が、心不全、虚血性心疾患、糖尿病性心筋症、リウマチ性心疾患、心臓弁膜症、動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、高血圧、末梢動脈疾患、アンギナ、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、心臓発作、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、卒中、一過性脳虚血発作、アテローム性動脈硬化症、心筋症、心膜疾患、心臓弁膜症、先天性心疾患からなる群より選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 前記疾患、障害または状態が、心不全またはアンギナである、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 経口投与のために製剤化される、請求項２に記載の医薬組成物。
  8. 錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性懸濁剤、油性懸濁剤、エマルション剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤およびシロップ剤からなる群より選択される形式を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 医薬組成物の製造における、式（Ｘ）：
    Figure 2023014350000122
     によって表される化合物の使用。
  10. 前記組成物が、被験体における心臓の効率を高めるための治療的有効量の前記化合物を含む、請求項９に記載の使用。
  11. 前記組成物が、被験体におけるミトコンドリア機能の障害または脂肪酸酸化の変化を含む、疾患、障害または状態を処置するための治療的有効量の前記化合物を含む、請求項９に記載の使用。
  12. 前記疾患、障害または状態が、心不全、虚血性心疾患、糖尿病性心筋症、リウマチ性心疾患、心臓弁膜症、動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、高血圧、末梢動脈疾患、アンギナ、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、心臓発作、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、卒中、一過性脳虚血発作、アテローム性動脈硬化症、心筋症、心膜疾患、心臓弁膜症、先天性心疾患からなる群より選択される、請求項１１に記載の使用。
  13. 前記疾患、障害または状態が、心不全またはアンギナである、請求項１２に記載の使用。
  14. 前記組成物が経口投与のために製剤化される、請求項９に記載の使用。
  15. 前記組成物が、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性懸濁剤、油性懸濁剤、エマルション剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤およびシロップ剤からなる群より選択される形式を含む、請求項１４に記載の使用。
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