MX2014005730A - Inhibidores nampt. - Google Patents

Inhibidores nampt.

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Michael L Curtin
Anil Vasudevan
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Abstract

Se describen compuestos que inhiben la actividad de NAMPT, composiciones que contienen a los compuestos y métodos para tratar enfermedades durante las cuales se expresa NAMPT.

Description

IN HIBIDORES DE NAMPT CAMPO DE LA INVENCION Esta invención pertenece a compuestos que in hiben la actividad de NAM PT, a composiciones que contienen los compuestos, y a métodos para tratar enfermedades durante las cuales NAMPT es expresada.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION NAD+ (nicotinamida adenina dinucleótido) es una coenzima que juega u n papel crítico en muchos procesos fisiológicamente esenciales (Ziegkel, M . Eur. J. Biochem. 267, 1 550-1 564, 2000) . NAD es necesaria para varias rutas de señalización incluyendo entre otras poli-ADP-ribosilación en la reparación del ADN , mono-ADP-ribosilación tanto en el sistema inmune como en la señalización acoplada a proteína G , y NAD también es requerida por las sirtuínas por sus actividades de desacetilasa (Garten , A. et al . , Trends in Endocrinology and Metabolism, 20, 130-1 38, 2008) .
NAM PT (también conocida como factor incrementador de colonia de pre-célula B (PBEF) y visfatina) es una enzima cataliza la fosforribosilación de nicotinamida y es la enzima limitante de la velocidad en una de las dos rutas q ue rescatan NAD.
Acido nicotínico Mononucleótido del ácido nicotínico (NAMN) La evidencia cada vez mayor sugiere que los inhibidores de NAMPT tienen potencial como agentes anticáncer. Las células de cáncer tienen un recambio basal más alto de NAD y también muestran requerimientos de energía más altos en comparación con las células normales. De manera adicional, se ha reportado expresión incrementada de NAMPT en cáncer colorrectal (Van Beijnum, J.R. et al., Int. J. Cáncer 101, 118-127, 2002) y NAMPT está implicada en la angiogénesis (Kim, S.R. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun.357, 150-156, 2007). Los inhibidores tipo molécula pequeña de NAMPT han demostrado ocasionar la depleción de los niveles de NAD+ intracelulares y finalmente inducen la muerte de célula de tumor (Hansen, CM et al., Anticancer Res. 20, 42111-4220, 2000) así como la inhibición de crecimiento de tumor en modelos de xenoinjerto (Olese, U.H. et al., Mol Cáncer Ther.9, 1609-1617, 2010).
Los inhibidores de NAMPT también tienen potencial como agentes terapéuticos en trastornos inflamatorios y metabólicos (Galli , M . et al. , Cáncer Res. 70, 8-1 1 , 201 0). Por ejemplo, NAMPT es la enzima predominante en linfocitos T y B. La inhibición selectiva de NAM PT lleva a la depleción de NAD+ en linfocitos que bloquean la expansión que acompaña el avance de la enfermedad autoinmune mientras que los otros tipos celulares que expresan las otras rutas generadoras de NAD+ podrían ser eximidos. U n inhibidor tipo molécula peq ueña de NAM PT (FK866) ha demostrado bloquear selectivamente la proliferación e ind ucir la apoptosis de células T activadas y es eficaz en modelos animales de artritis (artritis inducida por colágena) (Busso, N.et al. , Píos One 3, e2267, 2008). FK866 mejora las manifestaciones de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) , un modelo de trastornos autoinmu nes mediados por célula T. (Bruzzone, Set al. Píos One 4, e7897, 2009) . La actividad de NaM PT incrementa la actividad de transcripción de N F-kB en célula endotelial vascular humana, lo que da como resultado la activación de MM P-2 y M M P-9, lo q ue sugiere un papel para los inhibidores de NAMPT en la prevención de complicaciones mediadas inflamatorias de obesidad y diabetes tipo 2 (Adya, R. et. al . , Diabetes Care, 31 , 758-760, 2008) .
BREVE DESCRIPCION DE LA I NVENCION Una modalidad de esta invención pertenece a compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales son útiles como inhibidores de NAMPT, los compuestos se eligen a partir de N-(4-{[2-(azepan-1-il)etil]carbamoil}fenil)-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{4-[(2-hidroxipropil)carbamoil]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-(4-{[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etil]carbamoil}fenil)-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-(4-{[2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)etil]carbamoil}fenil)-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-(4-{[(2-metiltetrahid rotura n-2-il)metil]carbamoil}fenil)-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-(4-{[2-metil-2-(morfolin-4-il)propil]carbamoil}fenil)-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{4-[(1 -oxa-8-azaespiro[4.5]dec-3-ilmetil)carbamoil]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]non-7-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(hexahidrofuro[3,2-c]piridin-5(4H)-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(hexahidro-5H-furo[2,3-c]pirrol-5-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2,6-dioxa-9-azaespiro[4.5]dec-9-ilcarbonil)piridazin- 3-il]-1 ,3-dih idro-2H-¡soindol-2-carboxamida ; N-[6-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-¡lcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2-oxa-6-azaespiro[3.5]non-6-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihid ro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2-oxa-7-azaespiro[4.4]non-7-ilcarbonil)piridazin-3-¡l]-1 ,3-dih¡d ro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(1 0, 1 0-difluoro-2 ,7-diazaespiro[4.5]dec-2-il)carbonil]p¡ridazin-3-il}-1 ,3-dih¡d ro-2H-isoindol-2-carboxamida ; N-{6-[(3-ciano-1 -oxa-8-azaesp¡ ro[4.5]dec-8-il)carbonil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihid ro-2H-¡soindol-2-carboxamida; N-[6-(7-oxa-2-azaesp¡ro[3.5]non-2-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxam¡da ; N-[6-( 1 -oxa-7-azaespiro[4.4]non-7-ilcarbon¡l)piridaz¡n-3-il]-1 ,3-dih¡dro-2H-¡soindol-2-carboxam¡da ; N-{6-[(1 0-fluoro-2 ,7-d¡azaespiro[4.5]dec-2-il)carbonil]pi r¡daz¡n-3-il}-1 ,3-d¡hidro-2H-iso¡ndol-2-carboxamida; N-[6-(3,9-d¡azaesp¡ro[5.5]undec-3-ilcarbon¡l)piridazin-3-il]-1 ,3-dihid ro-2H-iso¡ndol-2-carboxam¡da; N-[6-(2 ,7-diazaespiro[4.5]dec-7-ilcarbonil)piridaz¡n-3-il]-1 ,3-d¡hid ro-2H-isoindol-2-carboxamida ; N-[6-(2 ,8-diazaespiro[4.5]dec-8-ilcarbon¡l)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida ; N-[6-(7-azaesp¡ro[3.5]non-1 -ilcarbamoil)pir¡dazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2-azaespiro[3.3]hept-5-Mcarbamoil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(1 R,5S)-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-6-ilcarbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-(6-{[(7R)-octahidropirrolo[1 ,2-a]pirazi n-7-ilmetil]carbamoil}piridazin-3-il)-1 ,3-dihidro-2 H-isoindol-2-carboxamida ; N-[6-(2,6-diazaespiro[3.5]non-2-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 , 3-d ¡hidro-2H-¡soindol-2-carboxa mida; N-[6-(2,7-diazaespiro[3.5]non-2-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida ; N-[6-(2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2 H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(2-oxa-9-azaespiro[5.5]undec-3-ilmetil)carbamoil]piridazin-3-M}-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(1 -oxa-8-azaespiro[4.5]dec-2-ilmetil)carbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dih idro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(1 -oxa-8-azaespiro[4.5]dec-3-ilmetil)carbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2 H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2,7-diazaespiro[3.5]non-7-ilcarbon il)piridazin-3-il]-1 ,3-dih idro-2H-isoindol-2-carboxamida ; N-[6-(2,8-d iazaespiro[4.5]dec-2-ilcarbonil)piridazin-3-il]- 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida ; N-(6-{[3-(azetidin-3-il)pirrolidin-1 -il]carbonil}piridazin-3-il)-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-Mmetil)carbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2 H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-( 1 -oxa-8-azaespiro[4.5]dec-3-ilcarbamoil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida ; N-{6-[(6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1 ,2 ,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin-3-ilmetil)carbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2 H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(6-azaespiro[2.5]oct-1 -ilmetil)carbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihid ro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(5-oxa-2-azaespiro[3.4]oct-2-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2 H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(5 ,6, 7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ilmetil)carbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida ; N-(6-{[(4-fluoropiperidin-4-il)metil]carbamoil}piridazin-3-il)-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida ; N-[6-(2,6-diazaespiro[3.3]hept-2-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(6-oxa-2-azaespiro[3.4]oct-7-ilmetil)carbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2 H-isoindol-2-carboxamida ; N-[6-(5-oxa-2-azaespiro[3.5]non-2-ilcarbonil)piridazin-3-¡l]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-(6-{[1 -(trifluorometil)-2 ,8-diazaespiro[4.5]dec-2-il]carbonil}piridazin-3-il)- 1 , 3-dihidro-2 H-isoindol-2-carboxamida ; N-{6-[(7-azaespiro[3.5]non-2-ilmetil)carbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihid ro-2 H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(5 ,6, 7,8-tetrahidro-4H-[1 ,2,3]triazolo[1 ,5-a][1 ,4]diazepin-3-ilmetil)carbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2 H-isoindol-2-carboxamida ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otra modalidad pertenece a una composición para tratar trastornos inflamatorios y de reparación de tejidos; particularmente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, asma y EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), osteoartritis, osteoporosis y enfermedades fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño a la piel inducido por ultravioleta ; enfermedades autoinmunes incluyendo eritematosis por lupus sistémico, esclerosis múltiple, artritis psoriática , espondilitis anquilosante, rechazo de tejido y órgano, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, aterosclerosis, restenosis, diabetes, glomerulonefritis, cáncer, particularmente en el cual el cáncer se selecciona a partir de cáncer de mama, de próstata , de pulmón , de colon , de cérvix, de ovario, de piel , de SNC , de vejiga urinaria, de páncreas, leucemia, linfoma o enfermedad de Hodgkin, caquexia, inflamación asociada con infección y ciertas infecciones virales, incluyendo Síndrome de Inmuno-Deficiencia Adquirida (SIDA), síndrome de dificultad respiratoria del adulto, y ataxia telengiectasia, dicha composición comprende un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que se elige a partir de los Ejemplos 1-49 en la presente solicitud, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Otra modalidad pertenece a un método para tratar trastornos inflamatorios y de reparación de tejidos; particularmente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, asma y EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), osteoartritis, osteoporosis y enfermedades fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño a la piel inducido por ultravioleta; enfermedades autoinmunes incluyendo eritematosis por lupus sistémico, esclerosis múltiple, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, rechazo de tejido y órgano, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, aterosclerosis, restenosis, diabetes, glomerulonefritis, cáncer, particularmente en el cual el cáncer se selecciona a partir de cáncer de mama, de próstata, de pulmón, de colon, de cérvix, de ovario, de piel, de SNC, de vejiga urinaria, de páncreas, leucemia, linfoma o enfermedad de Hodgkin, caquexia, inflamación asociada con infección y ciertas infecciones virales, incluyendo Síndrome de Inmuno-Deficiencia Adquirida (SIDA), síndrome, de dificultad respiratoria del adulto, y ataxia telengiectasia en un paciente, dicho método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que se elige a partir de los Ejemplos 1-49 en la presente solicitud o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Otra modalidad pertenece a un método para tratar trastornos inflamatorios y de reparación de tejidos; particularmente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, asma y EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), osteoartritis, osteoporosis y enfermedades fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño a la piel inducido por u ltravioleta ; enfermedades autoinmu nes incluyendo eritematosis por lupus sistémico, esclerosis múltiple, artritis psoriática , espondilitis anquilosante, rechazo de tejido y órgano, enfermedad de Alzheimer, apoplej ía , aterosclerosis, restenosis, diabetes, glomerulonefritis, cáncer, particularmente en el cual el cáncer se selecciona a partir de cáncer de mama , de próstata, de pu lmón, de colon , de cérvix, de ovario, de piel, de SNC , de vejiga u rinaria, de páncreas, leucemia, linfoma o enfermedad de Hodgkin , caquexia, inflamación asociada con infección y ciertas infecciones virales, incluyendo S índrome de Inmuno-Deficiencia Adquirida (SI DA), síndrome de dificultad respiratoria del adulto, y ataxia telengiectasia o cáncer de bazo en un paciente, dicho método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que se elige a partir de los Ejemplos 1 -49 en la presente solicitud o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
DESC RI PCION DETALLADA DE LA I NVENCION Esta descripción detallada solamente tiene la intención de familiarizar a otros expertos en la técnica con la invención de los Solicitantes, sus principios, y su aplicación práctica para que otros expertos en la técnica puedan adaptar y aplicar la invención en sus numerosas formas, en la medida en que éstas puedan ser más adecuadas para los req uerimientos de un uso particular. Esta descripción y sus ejemplos específicos están pensados para propósitos de ilustración solamente. Por lo tanto , esta invención no está limitada a las modalidades descritas en esta solicitud de patente, y se puede modificar en formas diversas.
Abreviaciones y definiciones A menos que se defina de otra manera en la presente solicitud, los términos científicos y técnicos utilizados en conexión con la presente invención deberán tener los significados que son comúnmente entendidos por los expertos en la técnica. El significado y alcance de los términos deben ser claros, sin embargo, en caso de cualquier ambig üedad latente, las definiciones proporcionadas en la presente solicitud tienen prioridad sobre cualquier definición de diccionario o extrínseca. En esta solicitud , el uso de "o" sign ifica "y/o" a menos que se indique de otra manera . Asimismo, el uso del término "incluyendo", así como otras formas, tales como "incluye" e "incluido(a)", no es limitativo. Con referencia al uso de las palabras "comprenden" o "comprende" o "que comprende" en esta solicitud de patente (incluyendo las reivindicaciones) , los Solicitantes indican que a menos que el contexto req uiera lo contrario, dichas palabras se utilizan con base y entendimiento claro de que éstas se deben interpretar de manera incluyente, más q ue excluyente, y que los Solicitantes pretenden que cada u na de dichas palabras sean interpretadas de esta manera al considerar esta solicitud de patente, incluyendo las reivindicaciones más adelante. Para una variable que aparece más de una vez en cualq uier sustituyente o en el compuesto de la invención o en cualesquiera otras fórmulas en la presente solicitud, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición . Las combinaciones de sustituyentes son permisibles solamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Compuestos estables son compuestos que se pueden aislar en un grado de pu reza a partir de una mezcla de reacción .
Se pretende que se entienda que las valencias apropiadas se mantienen para todas las combinaciones en la presente solicitud , que las porciones monovalentes que tienen más de u n átomo se unen a través de sus extremos izq uierdos, y q ue las porciones divalentes se d ibujan de izquierda a derecha .
Tal como se utiliza en la descripción y en las reivindicaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen los significados ind icados: El término "alquilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente hidrocarbilo saturado de cadena recta o ramificada que contiene típicamente de 1 hasta aproximadamente 1 0 átomos de carbono; o en otra modalidad , desde 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono; en otra modalidad , desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; y en otra modalidad , desde 1 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, iso-amilo, y hexilo y similares.
El término "alq uenilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente h idrocarbilo de cadena recta o ramificada que contiene uno o más dobles enlaces y típicamente de 2 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono; o en otra modalidad , desde 2 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono; en otra modalidad , desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono ; y en otra modalidad , desde 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen etenilo (vinilo) , 2-propenilo, 3-propenilo, 1 ,4-pentadienilo, 1 ,4-butadienilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, y 3-butenilo y similares.
El término "alquinilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente hidrocarbilo de cadena recta o ramificada q ue contiene uno o más triples enlaces y típicamente desde 2 hasta aproximadamente 1 0 átomos de carbono; o en otra modalidad , desde 2 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono; en otra modalidad , desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; y en otra modalidad, desde 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen etinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, 2-butinilo, y 3-butinilo y similares.
El término "carbociclilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente hidrocarbilo cíclico saturado (es decir, "cicloalquilo") , cíclico parcialmente saturado (es decir, "cicloalq uenilo"), o completamente insaturado (es decir, "arilo") que contiene de 3 a 14 átomos de carbono de anillo ("átomos de anillo" son los átomos unidos entre sí para formar el an illo o anillos de un sustituyente cíclico) . U n carbociclilo puede ser u na estructura de anillo individual (monocíclico) o estructura de anillo policíclico.
Un carbociclilo puede ser una estructura de anillo individual , la cual típicamente contiene de 3 a 8 átomos de anillo, de manera más típica de 3 a 6 átomos de anillos, e incluso de manera más típica 5 a 6 átomos de anillo. Los ejemplos de dichos carbociclilos de anillo individ ual incluyen ciclopropilo (ciclopropanilo) , ciclobutilo (ciclobutanilo), ciclopentilo (ciclopentanilo) , ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo (ciclohexanilo), ciclohexenilo, ciclohexadienilo, y fenilo. De manera alternativa un carbociclilo puede ser policíclico (es decir, puede contener más de un anillo). Los ejemplos de carbociclilos policíclicos incluyen carbociclilos con estructura en puente, fusionados, y espirocíclicos. En un carbociclilo espirocíclico, u n átomo es común a dos anillos diferentes. Un ejemplo de un carbociclilo espirocíclico es espiropentanilo. En un carbociclilo con estructu ra en puente, los anillos comparten por lo menos dos átomos comunes no adyacentes. Los ejemplos de carbociclilos con estructu ra en puente incluyen biciclo[2.2.1 ]heptanilo, biciclo[2.2.1 ]hept-2-enilo, y adamantanilo. En u n sistema de carboclilo de anillo fusionado, dos o más anillos pueden estar fusionados entre sí, de modo tal que dos anillos comparten un enlace común . Los ejemplos de carbociclilos de dos o tres anillos fusionados incluyen naftalenilo, tetrahidronaftalenilo (tetralinilo), indenilo, indanilo (dihidroindenilo) , antracenilo, fenantrenilo, y decalinilo.
El término "cicloalquilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente hidrocarbilo cíclico saturado que contiene de 3 a 14 átomos de carbono de anillo. U n cicloalquilo puede ser u n solo anillo de carbono, el cual típicamente contiene de 3 a 8 átomos de carbono de anillo y de manera más típica de 3 a 6 átomos de anillo. Los ejemplos de cicloalquilos de anillo individual i ncluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. U n cicloalquilo puede ser, de manera alternativa, policíclico o contener más de un anillo. Los ejemplos de cicloalquilos policíclicos incluyen carbociclilos con estructura en puente, fusionado, y carbociclilos espirocíclicos.
El término "arilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un carbociclilo aromático que contiene de 6 a 14 átomos de carbono de anillo. Un arilo puede ser monocíclico o policíclico (es decir, puede contener más de un an illo). En el caso de anillos aromáticos policíclicos, se requiere que solamente un anillo del sistema policícl ico esté insatu rado mientras q ue el an illo o anillo remanentes puede(n) ser saturado(s), parcialmente saturado(s) o insaturado(s). Los ejemplos de aritos incluyen fenilo, naftalenilo, indenilo, indanilo, y tetrahidronaftilo.
En algunos casos, el número de átomos de carbono en un sustituyente hidrocarbilo (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo) está indicado mediante la expresión "de Cx-Cy", en la cual "x" es el número mínimo y "y" es el número máximo de átomos de carbono en el sustituyente. De esta manera, por ejemplo, "alquilo de ?^?ß" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Para ilustrar adicionalmente, cicloalquilo de C3-C8 significa un anillo hidrocarbilo saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono de anillo.
El término "hidrógeno" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un radical hidrógeno, y se puede representar como -H.
El término "hidroxi" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -OH.
El término "carboxi" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(0)-OH.
El término "amino" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -NH2.
El término "halógeno" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un radical flúor (el cual se puede representar como -F), radical cloro radical (el cual se puede representar como -Cl), radical bromo (el cual se puede representar como -Br), o radical yodo (el cual se puede representar como -I) .
Si un sustituyente se describe como "sustituido", un radical que no es h idrógeno está en el lugar del radical hidrógeno en un carbono o nitrógeno del sustituyente. De esta manera , por ejemplo, u n sustituyente alquilo sustituido es un sustituyente alq uilo en el cual por lo menos un radical que no es hidrógeno está en lugar de un radical hidrógeno en el sustituyente alquilo. Para ilustrar, monofluoro-alquilo es alquilo sustituido con un radical fluoro, y difluoroalquilo es alquilo sustituido con dos radicales fluoro. Se debe reconocer q ue si hay más de una sustitución en un sustituyente, cada radical de tipo no hidrógeno puede ser idéntico o diferente (a menos que se indique de otra manera) .
Si un sustituyente se describe como "opcionalmente sustituido", el sustituyente puede estar ya sea ( 1 ) no sustituido o (2) sustituido. Si un sustituyente se describe como opcionalmente sustituido con hasta un número particular de radicales no hidrógeno, dicho sustituyente puede estar ya sea (1 ) no sustituido; o (2) sustituido con hasta dicho nú mero particular de rad icales no hidrógeno o hasta con el número máximo de posiciones sustituibles en el sustituyente, lo que sea menos. De esta manera , por ejemplo, si un sustituyente se describe como un heteroarilo opcionalmente sustituido hasta con 3 radicales no hidrógeno, entonces cualqu ier heteroarilo con menos de 3 posiciones sustituibles estará opcionalmente sustituido hasta con solamente tantos radicales no hidrógeno como posiciones sustituibles tenga el heteroarilo. Para ilustrar, tetrazolilo (el cual tiene solamente una posición sustituible) podría estar opcionalmente sustituido hasta con un radical no hidrógeno. Para ilustrar adicionalmente, si un nitrógeno de amino se describe como opcionalmente sustituido hasta con 2 radicales no hidrógeno, entonces un n itrógeno de amino primario estará opcionalmente sustituido hasta con 2 radicales no h idrógeno, mientras que u n nitrógeno de amino secundario estará opcionalmente sustituido solamente con 1 radical no h idrógeno.
Esta solicitud de patente utiliza los términos "sustituyente" y "radical" de manera intercambiable.
El prefijo "halógeno" indica que el sustituyente al cual está u nido el prefijo está sustitu ido con uno o más radicales halógeno seleccionados de manera independiente. Por ejemplo, halogenoalquilo significa u n sustituyente alquilo en el cual por lo menos un radical hidrógeno está remplazado con un radical halógeno. Los ejemplos de halogenoalq uilos incluyen clorometilo, 1 -bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y 1 , 1 , 1 -trifluoroetilo. Se debe reconocer q ue si un sustituyente está sustitu ido con más de u n radical halógeno, dichos radicales halógeno pueden ser idénticos o diferentes (a menos que se indiq ue de otra manera) .
El prefijo "perhalógeno" indica que cada radical hidrógeno en el sustituyente al cual está unido el prefijo está remplazado con radicales halógeno seleccionados de manera independiente, es decir, cada radical hidrógeno en el sustituyente está remplazado con un radical halógeno. Si todos los radicales halógeno son idénticos, el prefijo típicamente identificará al radical halógeno. De esta manera, por ejemplo, el término "perfluoro" significa que cada radical hidrógeno en el sustituyente al cual está unido el prefijo está sustituido con un radical flúor. Para ilustrar, el término "perfluoroalquilo" significa un sustituyente alquilo en el cual un radical flúor está en lugar de cada radical hidrógeno.
El término "carbonilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(O)-.
El término "aminocarbonilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(0)-NH2.
El término "oxo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa (=0).
El término "oxi" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente éter, y se puede representar como -O-.
El término "alquilhidroxi" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -alquil-OH .
El término "alquilamino" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -alquil-NH2.
El término "alquiloxi" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente alquiléter, es decir, -O-alquilo. Los ejemplos de dicho sustituyente incluyen metoxi (-0-CH3) , etoxi , n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi , iso-butoxi, sec-butoxi, y ter-butoxi.
El término "alquilcarbonilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa - C(0)-alquilo.
El térmi no "aminoalquilcarbonilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(0)-alquil-NH2.
El término "alqu iloxicarbonilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa - C(0)-0-alquilo.
El término "carbociclilcarbonilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(0)-carbociclilo.
De manera similar, el término "heterociclilcarbonilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(0)-heterociclilo.
El término "carbociclilalquilcarbonilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(0)-alquil-carbociclilo.
De manera similar, el térmi no "heterociclilalquilcarbonilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) sig nifica -C(0)-alquil-heterociclilo .
El término "carbocicliloxicarbonilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(0)-0-carbociclilo.
El término "carbociclilalquiloxicarbonilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) sig nifica -C(0)-0-alquil-carbociclilo.
El término "tio" o "tia" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) sig nifica un sustituyente tiaéter, es decir, un sustituyente éter en el cual un átomo de azufre divalente está en lugar del átomo de oxígeno del éter. Dicho sustituyente se puede representar como -S-. De esta manera , por ejemplo, "alqu il-tio-alquilo" significa alquil-S-alquilo (alquil-sulfanil-alq uilo) .
El término "tiol" o "sulfhidrilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente sulfhid rilo, y se puede representar como -SH .
El término "(tiocarbonilo)" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un carbon ilo en el cual el átomo de oxígeno ha sido reemplazado con un azufre. Dicho sustituyente se puede representar como -C(S)-.
El término "sulfonilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -S(0)2-.
El término "amino sulfonilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -S(0)2-N H2.
El término "sulfinilo" o "sulfóxido" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -S(O)-.
El término "heterociclilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa una estructura de anillo saturado (es decir, "heterocicloalq uilo") , parcialmente saturado (es decir, "heterocicloalquenilo") , o completamente insaturado (es decir, "heteroarilo") q ue contiene un total de 3 a 14 átomos de anillo. Por lo menos uno de los átomos de anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno , o azufre) , y los átomos de anillo remanentes se seleccionan de manera independiente a partir del g rupo que consiste de carbono, oxígeno, nitrógeno, y azufre. U n heterociclilo puede ser una estructu ra de anillo individual (monocfclico) o estructura de anillo policíclico.
U n heterociclilo puede ser un anillo individual , el cual típicamente contiene de 3 a 7 átomos de anillo, de manera más típica de 3 a 6 átomos de anillo, y de manera incluso más típica 5 a 6 átomos de anillo. Los ejemplos de heterociclilos de anillo individual incluyen 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofenilo (tiofuranilo), dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo (furazanilo), o 1 ,3,4-oxadiazolilo), oxatriazolilo (incluyendo 1,2,3,4-oxatriazolilo o ,2,3,5-oxatriazolilo), dioxazolilo (incluyendo 1,2,3-dioxazolilo, 1 ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo, o 1 ,3,4-dioxazolilo), oxatiazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo, dihidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piridinilo (azinilo), piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (1 ,2-diazinilo), pirimidinilo (1,3-diazinilo), o pirazinilo (1 ,4-diazinilo)), piperazinilo, pirrolidin-2-onilo, triazinilo (incluyendo 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, y 1,2,3-triazinilo)), oxazinilo (incluyendo 1 ,2-oxazinilo, 1 ,3-oxazinilo, o 1,4-oxazinilo)), oxatiazinilo (incluyendo 1 ,2,3-oxatiazinilo, 1,2,4-oxatiazinilo, 1 ,2,5-oxatiazinilo, o 1 ,2,6-oxatiazinilo)), oxadiazinilo (incluyendo 1 ,2,3-oxadiazinilo, 1 ,2,4-oxadiazinilo, ,4,2-oxadiazinilo, o 1 ,3,5-oxadiazinilo)), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, y diazepinilo.
De manera alternativa un heterociclilo puede ser policíclico (es decir, puede contener más de un anillo). Los ejemplos de heterociclilos policíclicos incluyen heterociclilos con estructura en puente, heterociclilos fusionados, y heterociclilos espirocíclicos. En un heterociclilo espirocíclico, un átomo es común a dos anillos diferentes. En un heterociclilo con estructura en puente, los anillos comparten por lo menos dos átomos comunes no adyacentes. En u n heterociclilo de anillo fusionado, dos o más anillos pueden estar fusionados entre sí, de modo tal que los dos anillos comparten un enlace comú n . Los ejemplos incluyen hexahidro-fu ro[3,4-c]pirrol , hexahidro-furo[3,4-b]pirrol , octahidro-pirrolo[3,4-b]piridina, octahidro-pirrolo[3,4-c]piridina, (3aR,6aR)-5-metil-octahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol , (3a R,6aR)-octahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol, 6-metil-2,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano, (3aS,6aR)-2-metil-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol , decahidro-[1 , 5]naftiridina, 2 ,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3,4,9-tetrah idro- 1 H-pirido[3,4-b]indolilo, tieno[3,2-c]piridinilo, furo[3,2-cjpiridinilo, ftalazin-1 (2 H)-onilo, isoquinolinilo, isoquinolin-1 (2H)-onilo, 5 ,6, 7,8-tetrahidroftalazin-1 (2 H)-onilo, fluoroftalazin-1 (2 H)-onilo, (Z)-3H-benzo[d][1 ,2]d iazepin-4(5H)-onilo, (trifluorometil)ftalazin-1 (2 H)-onilo, pirrolo[1 ,2-d][1 ,2,4]triazin- 1 (2H)-onilo, 1 ,2 ,3,4-tetrahidroisoquinoli n ilo, 2 ,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin ilo, 5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H)-onilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-ajpirazinilo, 5,6 , 7,8-tetrahidroimidazo[1 , 5-a]pirazinilo, tieno[3,2-cjpiridinilo, furo[3,2-c]piridinilo, indolizinilo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, pu rinilo, naftiridinilo, piridopirid inilo (incluyendo pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridinilo, o pirido[4, 3-b]- piridinilo) , y pteridinilo. Los otros ejemplos de heterociclilos de anillo fusionado incluyen heterociclilos benzo-fusionados, tal como bencimidazolilo, benzo[d][1 ,3]dioxolilo, indolilo, isoindolilo (isobenzazolilo, pseudoisoindolilo) , indoleninilo (pseudoindolilo) , isoindazolilo (benzpirazolilo) , benzazinilo (incluyendo quinolinilo (1 -benzazinilo) o isoquinolinilo (2-benzazinilo)) , ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo (incluyendo cinolinilo (1 ,2-benzodiazinilo) o quinazolinilo (1 ,3-benzodiazinilo)), benzopiranilo (incluyendo cromanilo o isocromanilo), benzoxazinilo (incluyendo 1 ,3,2-benzoxazinilo, 1 ,4,2-benzoxazinilo, 2 ,3 , 1 -benzoxazinilo, o 3, 1 ,4-benzoxazinilo) , y benzisoxazinilo (incluyendo 1 ,2-benzisoxazinilo o 1 ,4-benzisoxazinilo). Los ejemplos de heterociclilos espirocíclicos incluyen 1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decanilo.
El término "heterocicloalquilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un heterociclilo saturado.
El término "heteroarilo" (sólo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un heterociclilo aromático que contiene de 5 a 14 átomos de anillo. U n heteroarilo puede ser un solo anillo o 2 ó 3 anillos fusionados . Los ejemplos de sustituyentes heteroarilo incluyen sustituyentes de anillo de 6 miembros tales como piridilo, pirazilo, pirimídinilo, piridazinilo, y 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo o 1 ,2,3-triazinilo; sustituyentes de anillo de 5 miembros tales como imidazilo, fu ranilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1 ,2 , 3-oxadiazolilo, 1 ,2 ,4-oxadiazolilo, 1 ,2 ,5-oxadiazolilo, o 1 ,3,4-oxadiazolilo e isotiazolilo; sustituyentes de anillo fusionado de 6/5 miembros tales como benzotiofuranilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo, y antranililo; y anillos fusionados de 6/6 miembros tales como benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, y benzoxazinilo.
Un sufijo unido a un sustituyente de componentes múltiples solamente se aplica al primer componente. Para ilustrar, el término "alquilcicloalquilo" contiene dos componentes: alquilo y cicloalquilo. De esta manera, el sufijo C-i-C6 en alquil(Ci-C6)-cicloalquilo significa que el componente alquilo del alquilcicloalquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono; el sufijo CrC6 no describe al componente cicloalquilo. Para ilustrar adicionalmente, el prefijo "halógeno" en halogenoalquiloxialquilo indica que solamente el componente alquiloxi del sustituyente alquiloxialquilo está sustituido con uno o más radicales halógeno. Si de manera alternativa o adicionalmente la sustitución con halógeno pudiera presentarse en el componente alquilo, el sustituyente sería descrito en cambio como "alquiloxialquilo sustituido con halógeno" en lugar de "halogenoalquiloxialquilo". Y por último, si la sustitución con halógeno se presentara solamente en el componente alquilo, el sustituyente se describiría en cambio como "alquiloxihalogenoalquilo".
Los términos "trata", "tratar" y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o eliminar una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes.
Los términos "previene", "prevenir" y "prevención" se refieren a u n método para prevenir el inicio de una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes o para restringir a un individuo de adquirir u na enfermedad . Tal como se utiliza en la presente solicitud , "previene", "prevenir" y "prevención" también incluyen retrasar el inicio de u na enfermedad y/o sus síntomas acompañantes y reducir el riesgo de un individuo de adquirir una enfermedad.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a aquella cantidad del compuesto q ue está siendo administrado suficiente para prevenir el desarrollo de o para aliviar hasta cierto grado uno o más de los síntomas de la condición o trastorno que está siendo tratado.
El término "modular" se refiere a la capacidad de u n compuesto para incrementar o disminuir la función , o actividad , de una cinasa. "Mod ulación", tal como se utiliza en la presente solicitud en sus diversas formas, pretende abarcar antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial de la actividad asociada con la cinasa. Los inhibidores de cinasa son compuestos que, por ejemplo, se unen para , bloquear parcial o totalmente la estimulación , disminuir, preven ir, retrasar la activación , inactivar, desensibilizar, o reg ular de manera negativa la transducción de señal. Los activadores de cinasa son compuestos que, por ejemplo, se unen para, estimular, incrementar, abrir, activar, facilitar, incrementar la activación , sensibilizar o regular en forma positiva la transducción de señal.
El término "composición" tal como se utiliza en la presente solicitud pretende abarcar u n producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente , de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Con la expresión "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir que el vehículo, d iluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial al receptor de los mismos.
El "individuo" se define en la presente solicitud para que incluya animales tales como mam íferos, incluyendo, pero sin limitarse a, primates (por ejemplo, humanos) , vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En modalidades preferidas, el individuo es un humano.
Compuestos enriquecidos o marcados con isótopo Los compuestos de la invención pueden existir en forma marcada con isótopo o enriquecida con isótopo q ue contiene uno o más átomos que tienen una masa atómica o n úmero de masa d iferente de la masa atómica o n úmero de masa encontrado más abundantemente en la Natu raleza. Los isótopos pueden ser isótopos radioactivos o no radioactivos. Los isótopos de átomos tales como hidrógeno, carbono, fósforo, azufre, flúor, cloro, y yodo incluyen , pero no se limitan a, 2H , 3H , 1 3C , 4C , 15N , 180, 3 P, 35S , 1 8F , 36CI , y 125l . Los compuestos que contienen otros isótopos de éstos y/u otros átomos están dentro del alcance de esta invención .
En otra modalidad , los compuestos marcados con isótopo contienen isótopos de deuterio (2H), tritio (3H) o 14C. Los compuestos marcados con isótopo de esta invención se pueden preparar utilizando los métodos generales bien conocidos por los expertos en la técnica. Dichos compuestos marcados con isótopo se pueden preparar de manera conveniente efectuando los procedimientos descritos en las secciones de Ejemplos y Esquemas de Reacción sustituyendo un reactivo no marcado por un reactivo marcado con isótopo fácilmente asequible. En algunos casos, los compuestos se pueden tratar con reactivos marcados con isótopo para intercambiar un átomo normal con su isótopo, por ejemplo, se puede intercambiar hidrógeno por deuterio mediante la acción de un ácido deutérico tal como D2S04/D20. Además de lo anterior, se describen procedimientos e intermediarios relevantes, por ejemplo, en Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J ef al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); Publicaciones del PCT W01997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; patentes E.U.A. Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicaciones de Solicitud de Patente E.U.A. Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471, los métodos quedan incorporados en la presente solicitud para referencia.
Los compuestos marcados con isótopo de la invención se pueden utilizar como patrones de referencia para determinar la efectividad de los inhibidores de Bcl-2 en las pruebas de unión. Los compuestos que contienen isótopo se han utilizado en investigación farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos mediante evaluación del mecanismo de acción y ruta metabólica del compuesto progenitor no marcado con isótopo (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Dichos estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos terapéuticos, efectivos, seguros, ya sea debido a que el compuesto activo in vivo administrado al paciente o debido a que los metabolitos que se producen a partir del compuesto progenitor demuestran ser tóxicos o carcinógenos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic Press, Londres, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36( 0):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
Además, los fármacos que contienen isótopo no radioactivo, tal como los fármacos deuterados llamados "fármacos pesados", se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades y condiciones relacionadas con la actividad de Bcl-2. Incrementar la cantidad de un isótopo presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se denomina enriquecimiento. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen desde aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, hasta aproximadamente 100% molar. Se ha efectuado el reemplazo de hasta aproximadamente 15% del átomo normal con un isótopo pesado y se ha mantenido durante un periodo de días a semanas en mamíferos, incluyendo roedores y perros, con el mínimo de efectos adversos observados (Czajka D y Finkel A J , An n . N . Y. Acad. Sci. 1 960 84: 770; Thomson J F, Ann . New York Acad . Sci 1 960 84: 736; Czakja D M et al. , Am. J . Physiol . 1 961 201 : 357). Se encontró que el reemplazo agudo en fluidos humanos de una cantidad tan alta como 1 5%-23% con deuterio no causa toxicidad (Blagojevic N et al. en "Dosimetry & Treatment Planning for Neutrón Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing , Madison Wis. pp . 125-1 34; Diabetes Metab. 23: 251 (1 997)).
El marcado de un fármaco con isótopo estable puede alterar sus propiedades fisicoqu ímicas tales como pKa y solubilidad en lípidos . Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacodinámica de la molécula de fármaco si la sustitución isotópica afecta una región implicada en una interacción ligando-receptor. Aunque algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada con isótopo estable son diferentes de aq uellas de la molécula no marcada , las propiedades qu ímicas y biológicas son iguales, con una excepción importante: debido a la masa incrementada del isótopo pesado, cualquier enlace q ue implique al isótopo pesado y otro átomo será más fuerte q ue el mismo en lace entre el isótopo ligero y dicho átomo. Por consiguiente , la incorporación de un isótopo en un sitio de metabolismo o transformación enzimática puede desacelerar dichas reacciones alterando potencialmente el perfil farmacocinético o la eficacia con relación al compuesto no isotópico.
Compuestos I ncluso otra modalidad pertenece a compuestos que son N-(4-{[2-(azepan-1 -M)etil]carbamo¡l}fen¡l)-1 ,3-dihidro-2 H-isoindol-2-carboxamida ; N-{4-[(2-hidroxipropil)carbamo¡l]fenil}-1 ,3-dihidro-2 H-isoindol-2-carboxamida; N-(4-{[2-(2-oxoimidazolid¡n-1 -¡l)etil]carbamo¡l}fen¡l)-1 ,3-dih¡dro-2 H-isoindol-2-carboxamida; N-(4-{[2-(tetrahidro-2H-piran-2-¡l)etil]carbamoil}fen il)-1 ,3-dihid ro-2 H-isoindol-2-carboxamida; N-(4-{[(2-metiltetrahidrofu ran-2-il)metil]carbamoil}fenil)-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-(4-{[2-metil-2-(morfolin-4-il)propil]carbamoil}fenil)-1 ,3-d¡hid ro-2 H-isoindol-2-carboxamida; N-{4-[(1 -oxa-8-azaespiro[4.5]dec-3-ilmetil)carbamoil]fen¡l}-1 ,3-dihidro-2H-¡soindol-2-carboxamida ; N-[6-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]non-7-ilcarbonil)piridaz¡n-3-il]-1 , 3-dih¡dro-2 H-iso¡ndol-2-carboxamida; N-[6-(tetrahid ro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-¡lcarbonil)piridazin-3-¡l]-1 ,3-d¡h¡dro-2H-isoindol-2-carboxamida ; N-[6-(hexahidrofuro[3,2-c]piridin-5(4H)-ilcarbonil)piridazin-3-¡l]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida ; N-[6-( hexa h¡d ro-5H -fu ro[2 ,3-c]p¡ rrol-5-il carbón il) piridazin -3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida¡ N-[6-(2 ,6-dioxa-9-azaespiro[4.5]dec-9-i lea rbon il) piridazin- 3 - i I J - 1 ,3-dih idro-2H-isoindol-2-carboxamida ; N-[6-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida ; N-[6-(2-oxa-6-azaespiro[3.5]non-6-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2-oxa-7-azaespiro[4.4]non-7-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihid ro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[( 1 0, 1 0-difluoro-2 ,7-diazaespiro[4.5]dec-2-il)carbonil]piridazin-3-il}- 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(3-ciano-1 -oxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)carbon il]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(7-oxa-2-azaespiro[3.5]non-2-ilcarbonil)piridazin-3-il]- ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-( 1 -oxa-7-azaespiro[4.4]non-7-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(1 0-fluoro-2,7-diazaespiro[4.5]dec-2-il)carbonil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihid ro-2 H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(3,9-diazaespiro[5.5]undec-3-ilcarbonil)piridazin-3-M]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2,7-diazaespiro[4.5]dec-7-ilcarbonil)piridazin-3-M]-1 , 3-d ihidro-2 H-isoindol-2-carboxa mida ; N-[6-(2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-Mcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2 H-isoindol-2-carboxamida ; N-[6-(7-azaespiro[3.5]non-1 -ilcarbamoil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2 H-isoindol-2-carboxamida ; N-[6-(2-azaespiro[3.3]hept-5-ilcarbamoil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida ; N-{6-[(1 R ,5S)-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-6-ilcarbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2 H-isoindol-2-carboxamida; N-(6-{[(7R)-octahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]carbamoil}piridazin-3-il)-1 ,3-dihidro-2 H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2 ,6-diazaespiro[3.5]non-2-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2 ,7-diazaespiro[3.5]non-2-ilcarbonil)pindazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida ; N-[6-(2 ,6-diazaespiro[3.4]oct-6-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 , 3-d ¡h¡d ro-2H-isoindol-2-carboxa mida; N-{6-[(2-oxa-9-azaespiro[5.5]u ndec-3-ilmetil)carbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihid ro-2 H-isoindol-2-carboxamida ; N-{6-[(1 -oxa-8-azaespiro[4.5]dec-2-ilmetil)carbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2 H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[( 1 -oxa-8-azaespiro[4.5]dec-3-ilmetil)carbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2 H-isoindol-2-carboxamida ; N-[6-(2 ,7-diazaespiro[3.5]non-7-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihid ro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-ilcarbonil)piridazin-3-il]- 1 ,3-dihidro-2H-iso¡ndol-2-carboxamida; N-(6-{[3-(azetidin-3-il)pirrol¡d¡n-1-il]carbonil}piridazin-3-¡l)-1 ,3-dihidro-2H-¡soindol-2-carboxamida; N-{6-[(4,5,6,7-tetrahidro-3H-im¡dazo[4,5-c]p¡rid¡n-2-ilmetil)carbamoil]piridaz¡n-3-¡l}-1 ,3-dihidro-2H-iso¡ndol-2-carboxamida; N-[6-(1-oxa-8-azaespiro[4.5]dec-3-ilcarbamo¡l)piridazin-3-il]-1 ,3-d¡hidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazep¡n-3-ilmetil)carbamoil]p¡ridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(6-azaespiro[2.5]oct-1 - ilmetil)carbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(5-oxa-2-azaespiro[3.4]oct-2-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dih¡dro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piraz¡n-3-¡lmetil)carbamoil]p¡ridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2H-¡soindol-2-carboxamida; N-(6-{[(4-fluoropiperidin-4-il)metil]carbamoil}p¡ridazin-3-il)-1 ,3-d¡h¡dro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2,6-diazaespiro[3.3]hept-2-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida¡ N-{6-[(6-oxa-2-azaespiro[3.4]oct-7-ilmetil)carbamoil]p¡r¡dazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2H-iso¡ndol-2-carboxamida; N-[6-(5-oxa-2-azaespiro[3.5]non-2-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-d¡hid ro-2H-isoindol-2-carboxam¡da; N-(6-{[1 -(tr¡fluorometil)-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-il]carbon ¡l}piridaz¡n-3-il)- 1 ,3-dihidro-2H-¡soindol-2-carboxamida; N-{6-[(7-azaespiro[3.5]non-2-ilmetil)carbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2 H-iso¡ndol-2-carboxamida ; N-{6-[(5 ,6,7,8-tetrahidro-4H-[1 ,2 ,3]triazolo[1 , 5-a][1 ,4]diazepin-3-¡lmet¡l)carbamoil]pir¡dazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2 H-¡soindol-2-carboxamida; y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Composiciones farmacéuticas, terapias de combinación , métodos de tratamiento, v administración Otra modalidad comprende composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que se elige a partir de los Ejemplos 1 -49 en la presente solicitud o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y u n excipiente.
Incluso otra modalidad comprende métodos para tratar cáncer en un mamífero q ue comprenden administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto q ue se elige a partir de los Ejemplos 1 -49 en la presente solicitud o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
I ncluso otra modalidad pertenece a composiciones para tratar enfermedades durante las cuales se expresa NAM PT, dichas composiciones comprenden un excipiente y u na cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto elegido a partir de los Ejemplos 1 -49 en la presente solicitud y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
I ncluso otra modalidad pertenece a métodos para tratar enfermedad en un paciente durante la cual se expresa NAM PT, dichos métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que se elige a partir de los Ejemplos 1 -49 en la presente solicitud o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
I ncluso otra modalidad pertenece a composiciones para tratar trastornos inflamatorios y de reparación de tejidos; particularmente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, asma y EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , osteoartritis, osteoporosis y enfermedades fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño a la piel inducido por ultravioleta; enfermedades autoinmu nes incluyendo eritematosis por lupus sistémico, esclerosis múltiple, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, rechazo de tejido y órgano, enfermedad de Alzheimer, apoplej ía , aterosclerosis, restenosis, diabetes, glomerulonefritis, cáncer, particularmente en el cual el cáncer se selecciona a partir de cáncer de mama, de próstata, de pu lmón, de colon , de cérvix, de ovario, de piel , de SNC , de vejiga urinaria, de páncreas, leucemia, linfoma o enfermedad de Hodgkin , caquexia, inflamación asociada con infección y ciertas infecciones virales, incluyendo Síndrome de I nmuno-Deficiencia Adqui rida (SI DA), síndrome de dificu ltad respiratoria del adulto, y ataxia telengiectasia, dichas composiciones comprenden un excipiente y u na cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto elegido a partir de los Ejemplos 1 -49 en la presente solicitud o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
I ncluso otra modalidad pertenece a métodos para tratar trastornos inflamatorios y de reparación de tejidos; particularmente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intesti no, asma y EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , osteoartritis, osteoporosis y enfermedades fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño a la piel ind ucido por ultravioleta; enfermedades autoinmunes incluyendo eritematosis por lupus sistémico, esclerosis múltiple, artritis psoriática , espondilitis anquilosante, rechazo de tejido y órgano, enfermedad de Alzheimer, apoplej ía, aterosclerosis, restenosis, diabetes, glomerulonefritis, cáncer, particularmente en el cual el cáncer se selecciona a partir de cáncer de mama, de próstata, de pu lmón , de colon , de cérvix, de ovario, de piel , de SNC , de vejiga urinaria , de páncreas, leucemia, linfoma o enfermedad de Hodgkin , caquexia, inflamación asociada con infección y ciertas infecciones virales, incluyendo Síndrome de I nmu no-Deficiencia Adquirida (SI DA), sínd rome de dificultad respiratoria del adulto, y ataxia telengiectasia en un paciente, dichos métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que se elige a partir de los Ejemplos 1 -49 en la presente solicitud o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Incluso otra modalidad pertenece a composiciones para tratar enfermedades durante las cuales se expresa NAMPT, dichas composiciones comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto elegido a partir de los Ejemplos 1-49 en la presente solicitud o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Incluso otra modalidad pertenece a métodos para tratar enfermedad en un paciente durante la cual se expresa NAMPT, dichos métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que se elige a partir de los Ejemplos 1-49 en la presente solicitud o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Incluso otra modalidad pertenece a composiciones para tratar trastornos inflamatorios y de reparación de tejidos; particularmente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, asma y EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), osteoartritis, osteoporosis y enfermedades fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño a la piel inducido por ultravioleta; enfermedades autoinmunes incluyendo eritematosis por lupus sistémico, esclerosis múltiple, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, rechazo de tejido y órgano, enfermedad de Alzheimer, apoplej ía, aterosclerosis, restenosis, diabetes, glomerulonefritis, cáncer, particularmente en el cual el cáncer se selecciona a partir de cáncer de mama, de próstata, de pu lmón, de colon , de cérvix, de ovario, de piel , de SNC , de vejiga urinaria, de páncreas, leucemia , linfoma o enfermedad de Hodgkin , caquexia , inflamación asociada con infección y ciertas infecciones virales, incluyendo Síndrome de Inmuno-Deficiencia Adquirida (SI DA), sínd rome de dificultad respiratoria del adulto, y ataxia telengiectasia, dichas composiciones comprenden un excipiente y u na cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto elegido a partir de los Ejemplos 1 -49 en la presente solicitud y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional .
I ncluso otra modalidad pertenece a métodos para tratar trastornos inflamatorios y de reparación de tejidos; particularmente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, asma y EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), osteoartritis, osteoporosis y enfermedades fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño a la piel ind ucido por ultravioleta; enfermedades autoinmunes incluyendo eritematosis por lupus sistémico, esclerosis múltiple, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, rechazo de tejido y órgano, enfermedad de Alzheimer, apoplej ía , aterosclerosis, restenosis, diabetes, glomerulonefritis, cáncer, particularmente en el cual el cáncer se selecciona a partir de cáncer de mama, de próstata , de pulmón, de colon , de cérvix, de ovario, de piel, de SNC , de vejiga urinaria , de páncreas, leucemia , linfoma o enfermedad de Hodgkin , caquexia, inflamación asociada con infección y ciertas infecciones virales, incluyendo Síndrome de Inmuno-Deficiencia Adquirida (SI DA), síndrome de dificultad respiratoria del adulto, y ataxia telengiectasia en un paciente, dichos métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto elegido a partir de los Ejemplos 1 -49 en la presente solicitud o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico ad icional.
Los metabolitos de compuestos elegidos a partir de los Ejemplos 1 -49 en la presente solicitud o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, prod ucidos por procesos metabólicos in vitro o in vivo, también pueden tener utilidad para tratar enfermedades asociadas con NA PT.
Ciertos compuestos precursores los cuales pueden ser metabolizados in vitro o in vivo para formar compuestos elegidos a partir de los Ejemplos 1 -49 en la presente solicitud o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden tener utilidad para tratar enfermedades asociadas con NAM PT.
Los compuestos elegidos a partir de los Ejemplos 1 -49 en la presente solicitud y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden existir como sales ácidas de adición, sales básicas de adición o zwiteriones. Las sales de los compuestos se preparan durante el aislamiento o después de la pu rificación de los compuestos. Las sales ácidas de adición de los compuestos son aquellas derivadas a partir de la reacción de los compuestos con un ácido. Por ejemplo, se contempla que las sales acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsufonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato , glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhid rato, lactobionato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, n icotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato , propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifl uoroacético, para-toluensulfonato, y undecanoato de los compuestos queden abarcadas por esta invención . Las sales básicas de adición de los compuestos son aq uellas derivadas a partir de la reacción de los compuestos con el hidróxido, carbonato o bicarbonato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio, y magnesio.
Los compuestos elegidos a partir de los Ejemplos 1 -49 en la presente solicitud y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden administrar, por ejemplo, en la cavidad bucal , por vía oftálmica, oral , de manera osmótica, por vía parenteral (intramuscular, intraperitoneal intraesternón , intravenosa, subcutánea) , rectal, tópica, transdérmica o vaginal .
Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos elegidos a partir de los Ejemplos 1 -49 en la presente solicitud y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, dependen del receptor del tratamiento, del trastorno que está siendo tratado y de la severidad del mismo, de la composición que contiene al compuesto , del tiempo de administración , de la vía de administración , de la duración del tratamiento, de la potencia del compuesto, de su velocidad de depuración y de si se co-administra o no otro fármaco. La cantidad de un compuesto de esta invención que tiene la Fórmula (I ) utilizada para elaborar una composición que se va a admin istrar diariamente a un paciente en una sola dosis o en dosis divididas es de aproximadamente 0.03 hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal . Las composiciones de dosis individual contienen estas cantidades o una combinación de submúltiplos de la misma .
Los compuestos elegidos a partir de los Ejemplos 1 -49 en la presente solicitud y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden admin istrar con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen , por ejemplo, materiales para encapsulación o aditivos tales como aceleradores de absorción , antioxidantes, aglutinantes, amortiguadores , agentes para recubrimiento, colorantes, d iluyentes, agentes desintegrantes, emulsificantes, extensores, materiales de relleno, saborizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservadores, propelentes, agentes de liberación , agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, agentes humectantes y mezclas de los mismos.
Los excipientes para la preparación de las composiciones que comprenden un compuesto elegido a partir de los Ejemplos 1-49 en la presente solicitud y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que se van a administrar por vía oral en forma de dosificación sólida incluyen, por ejemplo, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1,3-butilenglicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, crospovidona, diglicéridos, etanol, etilcelulosa, laureato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácido graso, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de cacahuate, hidroxipropilmetilcelulosa, isopropanol, solución salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuate, sales de fosfato de potasio, almidón de papa, povidona, propilenglicol, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, carboximetilcelulosa de sodio, sales de fosfato de sodio, laurilsulfato de sodio, sorbitol sódico, aceite de soya, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, agentes tensoactivos, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfurílico, triglicéridos, agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprende un compuesto de esta invención que tenga la Fórmula (I) que se va a administrar por vía oftálmica u oral en formas de dosificación líquidas incluyen, por ejemplo, 1 ,3-butilenglicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, ésteres de ácido graso de sorbitán, aceite de germen, aceite de cacahuate, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de ajonjolí, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprende un compuesto de esta invención que tenga la Fórmula (I) que se va a administrar de manera osmótica incluyen, por ejemplo, clorofluorohidrocarburos, etanol, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprende un compuesto de esta invención que tenga la Fórmula (I) que se va a administrar por vía parenteral incluyen, por ejemplo, 1 ,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de cacahuate, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuate, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de soya, solución de cloruro de sodio isotónica o U.S.P., agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprende un compuesto de esta invención que tenga la Fórmula (I) que se van a administrar por vía rectal o vaginal incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, cera y mezclas de los mismos.
Se espera que los compuestos elegidos a partir de los Ejemplos 1-49 en la presente solicitud y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, sean útiles cuando se utilizan con agentes alquilantes, inhibidores de angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferativos, antivirales, inhibidores de aurora cinasa, inhibidores de promotores de apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1), activadores de la ruta del receptor de muerte, inhibidores de Bcr-Abl cinasa, anticuerpos BiTE (acoplador de célula T bi-específico), conjugados de anticuerpo-fármaco, modificadores de respuesta biológica, inhibidores de cinasa dependientes de ciclina, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de ciclo-oxigenasa 2, DVDs, inhibidores del receptor homólogo de oncogén viral de leucemia (ErbB2), inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de proteína de choque térmico (HSP)-90, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), terapias hormonales, productos ¡nmunológicos, inhibidores de inhibidores de proteínas de apoptosis (lAPs), antibióticos de intercalación, inhibidores de cinasa, inhibidores de quinesina, inhibidores de Jak2, objetivo mamífero de inhibidores de rapamicina, microARN's, inhibidores de cinasa regulada por señal extracelular activados por mitógeno, proteínas de unión multivalentes, fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAIDs), inhibidores de poli-ADP (adenosina difosfato)-ribosa polimerasa (PARP), agentes quimioterapéuticos basados en platino, inhibidores de cinasa tipo polo (Plk), inhibidores de fosfoinositido-3 cinasa (PI3K), inhibidores de proteosoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores de receptor tirosina cinasa, retinoides/deltoides, alcaloides de planta, ácidos ribonucleicos inhibidores pequeños (siRNAs), inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de ubiquitina ligasa, y similares, y en combinación con uno o más de dichos agentes.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos bi-específicos que dirigen las cél ulas T a que ataquen las células de cáncer ligando simultáneamente las dos célu las . La célula T ataca después a la célula de cáncer objetivo. Los ejemplos de anticuerpos BiTE incluyen adecatumumab (Micromet MT201 ) , blinatumomab (M icromet MT1 03) y similares. Sin estar limitado a la teoría, u no de los mecanismos mediante los cuales las células T provocan apoptosis de la célula de cáncer objetivo es mediante exocitosis de componentes del gránulo citolítico, los cuales incluyen perforina y granzima B. En este sentido, Bcl-2 ha demostrado atenuar la ind ucción de apoptosis tanto por perforina como por g ranzima B. Estos datos sugieren que la in h ibición de Bcl-2 podría incrementar los efectos citotóxicos provocados por las células T cuando son dirigidas hacia células de cáncer (V. R. Sutton , D. L. Vaux y J .A. Trapani , J. of Immunology 1997, 1 58 ( 1 2) , 5783) .
Los siRNAs son molécu las que tienen bases de ARN endógenas o nucleótidos químicamente modificados. Las mod ificaciones no anulan la actividad celular, sino más bien imparten estabilidad incrementada y/o potencia celular incrementada. Los ejemplos de mod ificaciones qu ímicas incluyen g rupos fosforotioato, 2'-desoxinucleótido, ribonucleótidos q ue contienen 2'-OC H3, 2'-F-ribonucleótidos, 2'-metoxietil-ribonucleótidos, combinaciones de los mismos y similares. El si RNA puede tener longitudes (por ejemplo, 1 0-200 pares de bases) y estructuras (por ejemplo , horquillas, cadenas sencillas/dobles, protuberancias, muescas/espacios, no apareamientos) variables y son procesadas en las células para proveer silenciamiento de gen activo. Un siRNA de cadena doble (dsRNA) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada cadena (extremos despuntados) o extremos asimétricos (salientes). La saliente de 1 -2 n ucleótidos puede estar presente en la cadena sentido y/o en la cadena antisentido, al igual que puede estar presente en los extremos 5' y/o 3' de u na cadena dada.
Las proteínas de unión multivalentes son proteínas de un ión que comprenden dos o más sitios de unión a antígeno. Las proteínas de unión multivalentes están diseñadas para que tengan dichos tres o más sitios de unión a antígeno y por lo general son anticuerpos que no ocurren de manera natural. El término "proteína de unión multiespecífica" sig nifica una proteína de unión capaz de ligar dos o más objetivos relacionados o no relacionados. Las proteínas de un ión de dominio variable dual (DVD) son proteínas de unión tetravalentes o multivalentes que comprenden dos o más sitios de unión a antígeno. Dichos DVDs pueden ser monoespecíficos (es decir, capaces de ligar un antígeno) o multiespecíficos (es decir, capaces de ligar dos o más antígenos) . Las proteínas de unión de DVD q ue comprenden dos polipéptidos de DVD de la cadena pesada y dos polipéptidos de DVD de la cadena ligera son referidas como Igs de DVD . Cada mitad de una Ig de DVD comprende u n polipéptido de DVD de la cadena pesada, un polipéptido de DVD de la cadena ligera , y dos sitios de unión a antígeno. Cada sitio de unión comprende un dominio variable de la cadena pesada y un dominio variable de la cadena ligera con un total de 6 CDRs implicadas en la unión a antígeno por sitio de unión a antígeno.
Los agentes alquilantes incluyen altretamina, AMD-473, AP-5280, apazicuona, bendamustina, brostalicina, busulfán, carbocuona, carmustina (BCNU), clorambucil, CLORETAZINA® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalán, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostaza nitrogenada, ranimustina, temozolomida, tiotepa, TREANDA® (bendamustina), treosulfán, trofosfamida y similares.
Los inhibidores de angiogénesis incluyen inhibidores de receptor tirosina cinasa específicas del endotelio (Tie-2), inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores del receptor del factor 2 de crecimiento de insulina (IGFR-2), inhibidores de metaloproteinasa 2 de matriz (MMP-2), inhibidores de metaloproteinasa 9 de matriz (MMP-9), inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), análogos de tromboespondina, inhibidores de tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y similares.
Los antimetabolitos incluyen ALIMTA® (pemetrexed disódico, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, arabinósido de citosina, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil-1 -ß-D-ribofuranosll-imidazol-4-carboxamida), enocitabina, etinilcitidina, fludarabina, 5- f luorou racilo sólo o en combinación con leucovorin, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERAN® (melfalán), mercaptopurina, ribósido de 6-mercaptopurina, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, Nonetiazofurin, tegafur, TS-1, vidarabine, UFT y similares.
Los antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina y similares.
Los inhibidores de aurora cinasa incluyen ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores de cinasa específicos de aurora A, inhibidores de cinasa específicos de aurora B e inhibidores de pan-Aurora cinasa y similares.
Los inhibidores de la proteína Bcl-2 incluyen AT-101 ((-)gosipol), GENASENSE® (G3139 u oblimersen (oligonucleótido antisentido que elige como blanco a Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(d i metí lamín o)- 1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencensulfonamida) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1-en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)-sulfonil)bencensulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax) y similares.
Los inhibidores de Bcr-Abl cinasa incluyen DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) y similares.
Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, BMI- 040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 y similares.
Los inhibidores de COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX® (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1H-pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib) y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFR, vacuna de EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticuerpos de IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib u OSI-774), TP-38, proteína de fusión de EGFR, TYKERB® (lapatinib) y similares.
Los inhibidores del receptor de ErbB2 incluyen CP-724- 714, CI-1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (yonafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacuna de HER2), APC-8024 (vacuna de HER-2), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2lgG3, anticuerpos biespecíficos trifuncionales AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 y similares.
Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxin, ácido suberoilanilida-hidroxámico (SAHA), TSA, ácido valpróico y similares.
Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-D AG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (anticuerpo recombinante de humano para HSP-90), NCS-683664, PU24FC1, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 y similares.
Los inhibidores de inhibidores de proteínas de apoptosis incluyen HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 y similares.
Los conjugados de anticuerpo-fármaco incluyen anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DMI, CR0 1-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 y similares.
Los activadores de la ruta del receptor de muerte incluyen TRAIL, anticuerpos u otros agentes que eligen como blanco a TRAIL o los receptores de muerte (por ejemplo, DR4 y DR5) tales como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01 , GDC0145, (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 y trastuzumab.
Los inhibidores de quinesina incluyen inhibidores de Eg5 tales como AZD4877, ARRY-520; inhibidores de CENPE tales como GSK923295A y similares.
Los inhibidores de JAK-2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019 e INCB018424 y similares.
Los inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 y similares.
Los inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores de T0RC1/T0RC2 ATP-competitivos, incluyendo PI-103, PP242, PP30, Torin 1 y similares.
Los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales incluyen AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofen), ORUDIS® (ketoprofen), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), crema de ibuprofen, ALEVE® (naproxen) y NAPROSYN® (naproxen), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindac), TOLECTIN® (tolmetina), LODINE® (etodolac), TORADOL® (ketorolac), DAYPRO® (oxaprozina) y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen C-451, CP-673, CP-868596 y similares.
Los quimioterapéuticos de platino incluyen cisplatino, ELOXATIN® (oxaliplatino) eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, PARAPLATIN® (carboplatino), satraplatino, picoplatino y similares.
Los inhibidores de cinasa tipo polo incluyen BI-2536 y similares.
Los inhibidores de fosfoinositido-3 cinasa (PI3K) incluyen wortmanina, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 y similares.
Los análogos de tromboespondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
Los inhibidores de VEGFR incluyen AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (una ribozima que inhibe la angiogénesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) y Chiron, (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, I -862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), trampa de VEGF, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474) y similares.
Los antibióticos incluyen los antibióticos de intercalado aclarrubicina, actinomicina D, amrrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorrubicina, CAELYX® o MYOCET® (doxorrubicina liposómica), elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarrubicina), mitomicina C, nemorrubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, estimalámero, estreptozocina, VALSTAR® (valrrubicina), zinostatin y similares.
Los inhibidores de topoisomerasa incluyen aclarrubicina, 9-aminocamptotecina, amonafide, amsacrina, becatecarina, belotecano, BN-80915, CAMPTOSAR® (clorhidrato de irinotecano), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecano, edotecarin, ELLENCE® o PHARMORUBICIN® (epirrubicina), etopósido, exatecano, 10-hidroxicamptotecina, gimatecano, lurtotecano, mitoxantrona, oratecina, pirarbucin, pixantrona, rubitecano, sobuzoxano, SN-38, taflupósido, topotecano y similares.
Los anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos específicos de CD40, chTNT-1/?, denosumab, ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), anticuerpos específicos de IGF1R, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, anticuerpos CD20 tipos I y II y similares.
Las terapias hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (carbonato de sevelámero), lasofoxifeno, acetato de leuprólido, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifeno), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, PROPECIA® (finasteride), rilostano, SUPREFACT® (buserelina), TRELSTAR® (hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH)), VANTAS® (implante de Histrelina), VETORYL® (trilostano o modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina) y similares.
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060). fenretinida, PANRETIN® (aliretinoína), ATRAGEN® (tretinoína liposómica), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550 y similares.
Los inhibidores de PARP incluyen ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 y similares.
Los alcaloides de plantas incluyen, pero no se limitan a, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares.
Los inhibidores de proteasoma incluyen VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y similares.
Los ejemplos de productos inmunológicos incluyen interferones y otros agentes inmuno-mejoradores. Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1a, ACTIMMUNE® (interferón gamma-1b) o interferón gamma-n1, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen ALFAFERONE®, (IFN-a), BAM-002 (glutatión oxidado), BEROMUN® (tasonermin), BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno 4 de linfocito citotóxico), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, interferón alfa de leucocito, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacuna de melanoma, mitumomab, molgramostim, YLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicina), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1 ), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleucina, THERACYS® (Bacilo Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (inmunoterapéutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Sustancia Específica de aruyama (SSM)), WF-10 (Tetraclorodecaóxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasin), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-lbritumomab tiuxetano) y similares.
Los modificadores de la respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o las respuestas biológicas, tales como supervivencia, crecimiento o diferenciación de células tisulares para dirigirlas a que tengan actividad anti-tumor e incluyen krestin, lentinan, sizofiran, picibanil PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex y similares.
Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C o Arabinósido C), arabinósido de citosina, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed), TROXATYL™ (triacetiluridina troxacitabina) y similares.
Los análogos de purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURI-NETHOL® (mercaptopurina).
Los agentes antimitóticos incluyen batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida, ixabepilone (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilone, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) y similares.
Los inhibidores de ubiquitina ligasa incluyen inhibidores de MDM2, tales como nutlinas, inhibidores de NEDD8 tales como MLN4924 y similares.
Los compuestos de esta invención también se pueden utilizar como radiosensibilizadores que incrementan la eficacia de la radioterapia. Los ejemplos de radioterapia incluyen radioterapia de haz externo, teleterapia, braquiterapia y radioterapia con fuente sellada, no sellada y similares.
De manera adicional, los compuestos que tienen la Fórmula (I) se pueden combinar con otros agentes quimioterapéuticos tales como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de farnesilo transferasa), ADVEXIN® (vacuna de Ad5CMV-p53), ALTOCOR® o MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poli l:poli C12U, un ARN sintético), APTOSYN® (exisulind), AREDIA® (ácido pamidrónico), arglabin, L-asparaginasa, atamestano (1-metil-3,17-d¡ona-androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combreastatina), BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor de necrosis tumoral), canvaxin (vacuna), CEAVAC® (vacuna para cáncer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (diclorhidrato de histamina), CERVARIX® (vacuna para papilomavirus humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMYCIN® (hidroxidoxorrubicina); O: Vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (dominios catalítico y de translocación de la toxina de difteria fusionada a través de un enlazador His-Ala al factor de crecimiento epidérmico de humano) o TransMID-107R™ (toxinas de difteria), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), eniluracilo, EVIZON™ (lactato de escualamina), DIMERICINE® (loción de liposoma T4N5), discodermólida, DX-8951f (mesilato de exatecano), enzastaurina, EPO906 (epitilona B), GARDASIL® (vacuna recombinante de papilomavirus de humano (Tipos 6, 11, 16, 18) tetravalente), GASTRI MUNE®, GENASENSE®, GMK (vacuna de conjugado de gangliósido), GVAX® (vacuna para cáncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotox), IL-13-exotoxina de pseudomonas, interferón-a, interferón-?, JUNOVAN™ o MEPACT™ (mifamurtide), lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN® (glucuronato de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (una enzima ribonucleasa), ONCOPHAGE® (tratamiento de vacuna de melanoma), ONCOVAX® (vacuna de IL-2), ORATHECIN™ (rubitecan), OSIDEM® (fármaco celular basado en anticuerpo), MAb OVAREX® (anticuerpo monoclonal de múrido), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas de aglucona provenientes del ginseng que comprenden 20(S)protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna de investigación para cáncer), pegaspargasa, PEG-Interferón A, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreotide), SORIATANE® (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno) , TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel), TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), timitaq (diclorhidrato de 2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovector: portador de ADN que contiene el gen para el factor de necrosis tumoral a), TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentan), tretinoína (Retin-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido de arsénico), VIRULIZIN®, ukrain (derivado de alcaloides de la planta celandine mayor), vitaxin (anticuerpo anti-alfavbeta3), XCYTRIN® (motexafin gadolinio), XI N LA Y™ (atrasentan), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS® (trabectedina), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxano), ZOMETA® (ácido zolendrónico), zorrubicina y similares.
Datos La determinación de la utilidad de los compuestos elegidos a partir de los Ejemplos 1-49 en la presente solicitud y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como aglutinantes para e inhibidores de NAMPT se efectúa utilizando una prueba de unión de transferencia de energía de resonancia por fluorescencia resuelta en tiempo (TR-FRET).
Prueba de unión de transferencia de energía de resonancia por fluorescencia resuelta en tiempo (TR-FRET) de NAMPT La prueba se efectúa en placas de volumen bajo de 18 uL (Owens Corning) en solución amortiguadora para reacción (HEPES 50 mM (NaOH), pH 7.5, 100 mM de NaCI, 10 mM de MgCI2, 1 mM de DTT, 1% de glicerol) utilizando NAMPT 6.8 nM marcada con His en el extremo C-terminal, recombinante de humano, anticuerpo Tb-anti-His 1 nM (Invitrogen, Cat # PV5895), y sonda 200 nM (AP0866 conjugado con Verde Oregon 488; A-1251667.0). Se cubren las placas, y las reacciones se llevan a cabo durante 2-3 horas. Las placas se leen con Envision (protocolo para volumen bajo de Láser Lantha) después de 2 a 3 horas . La excitación se realiza a 337 nm , y se determina la relación de emisión de Verde Oregon (520 nm) a terbio (492 nm) y se utiliza para calcular los valores de C l50 de los compuestos de prueba.
La Tabla 1 muestra la utilidad de los compuestos elegidos a partir de los Ejemplos 1 -49 en la presente solicitud o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; para inhibir funcionalmente NAM PT.
TABLA 1 TABLA 1 (cont.) Los compuestos que inhiben NAM PT son útiles para tratar enfermedades en las cuales está implicada la activación de N F-KB. Dichos métodos son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades que incluyen trastornos inflamatorios y de reparación de tejidos; particularmente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, asma y EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , osteoartritis, osteoporosis y enfermedades fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño a la piel inducido por ultravioleta; enfermedades autoinmunes incluyendo eritematosis por lupus sistémico, esclerosis múltiple, artritis psoriática , espondilitis anquilosante, rechazo de tejido y órgano, enfermedad de Alzheimer, apoplej ía, aterosclerosis, restenosis, d iabetes, glomerulonefritis, cáncer, particularmente en el cual el cáncer se selecciona a partir de cáncer de mama, de próstata , de pulmón , de colon , de cérvix, de ovario, de piel , de SNC , de vejiga urinaria, de páncreas, leucemia , linfoma o enfermedad de Hodgkin , caquexia, inflamación asociada con infección y ciertas infecciones virales, incluyendo Síndrome de I nmuno-Deficiencia Adquirida (SI DA) , sínd rome de dificultad respiratoria del adulto, y ataxia telengiectasia.
La implicación de NAMPT en el tratamiento de cáncer se describe en el docu mento WO 97/48696. La implicación de NAM PT en inmuno-supresión se describe en el documento WO 97/48397. La implicación de NAM PT para el tratamiento de enfermedades que implican angiogénesis se describe en el documento WO 2003/80054. La implicación de NAM PT para el tratamiento de artritis reumatoide y choque séptico se describe en el documento WO 2008/025857. La implicación de NAMPT para la profilaxis y tratamiento de isquemia se describe en el documento WO 2009/1 0961 0.
Los cánceres incluyen , pero no se limitan a, los tipos de tumor hematológico y sólidos tales como neuroma acústico, leucemia aguda , leucemia linfoblástica aguda , leucemia mielógena ag uda (monocítica , mieloblástica , adenocarcinoma , ang iosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica) , leucemia de célula T aguda, carcinoma de célula basal, carcinoma de conducto biliar, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de cerebro, cáncer de mama (incluyendo cáncer de mama positivo a receptor de estrógeno), carcinoma broncogénico , linfoma de Burkitt, cáncer cervical, condrosarcoma , cordoma , coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica (granulocítica) crónica, leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cran iofaringioma , cistadenocarcinoma , cambios disproliferativos (displasias y metaplasias) , carcinoma embrionario, cáncer del endometrio, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer del esófago, cáncer de mama positivo a receptor de estrógeno, trombocitemia esencial, tumor de Ewing , fibrosarcoma, carcinoma gástrico, cáncer testicular de célula germinal , enfermedad trofoblástica gestacional , glioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, enfermedad de la cadena pesada , hemangioblastoma , hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormona , leiomiosarcoma , liposarcoma , cáncer de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña y cáncer pulmonar de célula no pequeña) , linfangioendotelio-sarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (linfoma, incluyendo linfoma de célula B grande difuso, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin y linfoma de tipo no Hodgkin) , malignidades y trastornos hiperproliferativos de la vejiga urinaria, mama, colon , pulmón , ovarios, páncreas, próstata , piel y útero, malignidades linfoides de origen en célula T o célula B , leucemia , carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma , meningioma , mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielógena , mieloma , mixosarcoma, neuroblastoma, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, linfoma de célula T periférica , pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata (incluyendo cáncer de próstata insensible a hormona (refractario)) , cáncer rectal , carcinoma de célula renal, retinoblastoma , rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándula sebácea , seminoma, cáncer de la piel, carcinoma pulmonar de célula pequeña , tumores sólidos (carcinomas y sarcomas) , cáncer de estómago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma de glánd ula sudorípara , cáncer testicular (incluyendo cáncer testicular de célula germinal) , cáncer de la tiroides, macroglobulinemia de Waldenstrom , tumores testiculares , cáncer de útero, tumor de Wilms y similares.
Esquemas de reacción v experimentos Las sigu ientes abreviaturas tienen los significados indicados. ADDP significa 1 , 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina; AD-mezcla-ß significa una mezcla de (DHQ D)2PHAL, K3Fe(CN)e, K2C03, y K2S0 ; 9-BBN significa 9-borabiciclo(3.3.1 )nonano; Boc significa ter-butoxicarbonilo; (DHQ D)2PHAL significa éter dietílico de hidroquinidina-1 ,4-ftalazindi-ilo; DBU significa 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; D I BAL significa hidruro de di-isobutilaluminio; DI EA significa di-isopropiletilamina; DMAP sign ifica ? , ?-dimetilaminopiridina; DM F significa ? , ?-dimetilformamida; dmpe significa 1 , 2-bis(dimetilfosfino)etano; DMSO significa sulfóxido de dimetilo; dppb significa 1 ,4-bis(difenilfosfino)-butano; dppe significa 1 ,2-bis(difenilfosfino)-etano; dppf significa 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)-ferroceno; dppm significa 1 , 1 -bis(difenilfosfino)metano; EDAC HCI significa clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida ; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonilo; HATU significa hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N , N'N'N'-tetrametiluronio; H M PA significa hexametilfosforamida; I PA significa alcohol isopropílico; M P-BH3 sig nifica cianoborohidruro de trietilamonio-metilpoliestireno macroporoso; TEA significa trietilamina; TFA significa ácido trifluoroacético; TH F significa tetrahidrofurano; NCS significa N-clorosuccinimida; N M M significa N-metilmorfolina ; N M P significa N-metilpi rrolid ina ; PPh3 significa trifenilfosfina .
Los siguientes esq uemas de reacción se presentan para proveer lo que se cree que es la descripción o más útil y fácilmente entendida de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta invención . Los compuestos de esta invención se pueden elaborar mediante procedimientos qu ímicos de síntesis, cuyos ejemplos se muestran en la presente solicitud . Se pretende que se entienda que se puede variar el orden de los pasos en los procedimientos, que los reactivos, solventes y condiciones de reacción pueden ser sustituidos por aquellos mencionados específicamente, y que las porciones vulnerables se pueden proteger y desproteger, seg ún sea necesario.
ESQUEMA DE REACCION 1 Como se muestra en el Esquema de Reacción 1 , el isoindol se puede hacer reaccionar con los compuestos de la fórmula (1 ) en la cual X1 y X2 son C H o N , para proveer los compuestos de la fórmula (2) . La reacción típicamente se realiza en un solvente tal como pero sin limitarse a tetrahidrofurano. Los compuestos de la fórmula (2) típicamente se agregan a temperatura baja seguido por agitación a temperatura ambiente . Los compuestos de la fórmula (3) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula (2) con hid róxido de litio acuoso. La reacción típicamente se realiza en un solvente tal como pero sin limitarse a tetrah idrofurano, metanol, o mezclas de los mismos. Los compuestos de la fórmula (3) se pueden hacer reaccionar con la amina de la fórmula (3A) , en la cual cada R5 es como se describe en los Ejemplos 1 -49 en la presente solicitud , utilizando condiciones de copulación conocidas por los expertos en la técnica y fácilmente asequibles en la literatura para proveer los compuestos de la fórmula (4) , los cuales son representativos de los compuestos de la invención.
Experimental Los siguientes ejemplos se presentan para proveer lo que se cree es la descripción más útil y fácilmente entendida de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta invención. Los compuestos ejemplificados se nombran utilizando ACD/ChemSketch Versión 12.01 (13 de mayo de 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), o ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Los intermediarios de nombran utilizando ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
EJEMPLO 1 N-(4-(r2-(azepan-1-il)etincarbamoil}fenil)-1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-carboxamida EJEMPLO 1A 4-isocianatobenzoato de etilo A una solución del compuesto 4-aminobenzoato de etilo (20 g, 121 mmoles) y trietilamina (14.6 g, 145 mmoles) en tolueno anhidro (1.5 litros) se agrega una solución de trifosgeno (36 g, 121 mmoles) en tolueno anhidro (0.2 litros) lentamente a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se agita a 90°C durante 4 horas. Después que se completa la reacción, se agregan tolueno (500 mi) y agua (500 mi) adicionales a la mezcla. La capa orgánica se seca con Na2S0 , se filtra y se concentra a presión reducida para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 1B 4-(isoindolin-2-carboxamido)benzoato de etilo Una solución del compuesto 4-isocianatobenzoato de etilo (24 g, 126 mmoles) en tetrahidrofurano (600 mi) se agita a 0°C. Después se agrega isoindol (16.5 g, 138 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mi). La reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después de eliminar el solvente, el sólido se lava con acetato de etilo para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco.
EJEMPLO 1C Acido 4-(isoindolin-2-carboxamido)benzoico El compuesto 4-(isoindolin-2-carboxamido)benzoato de etilo (29 g, 94 mmoles) se disuelve en etanol/tetrahidrofurano (1:1, 460 mi) y se agrega LiOH acuoso (2 mol/I, 230 mi). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de eliminar el solvente, la solución se ajusta mediante adición de HCI 1 N hasta pH=3 y se filtra. El sólido se lava con agua y se seca para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 1D N-(4-(r2-(azepan-1-il)etincarbamoil>fenil)-1.3-dihídro-2H-isoindol- 2-carboxamida Una solución del ácido 4-(isoindolin-2-carboxamido)benzoico (100 mg, 0.35 mmoles), clorhidrato de 1 -eti I-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodi-imida (82 mg, 0.43 mmoles), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (48 mg, 0.35 mmoles) y trietilamina (107 mg, 1.06 mmoles) en diclorometano (2 mi) se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se agrega 2-(azepan-1-il)etanamina (61 mg, 0.43 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. El solvente se elimina a presión reducida para obtener un residuo, el cual se purifica mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.40 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58-8.56 (m, 1H), 7.79-7.76 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.70-7.68 (d, J =9.2 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 4H), 4.77 (s, 4H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 4H), 1.61-1.57 (m, 4H).
MS (ESI(+)) m/e 407 (M + H)+.
TABLA 1 Los siguientes ejemplos se preparan esencialmente como se describe en el Ejemplo 1, sustituyendo la amina apropiada en el Ejemplo 1D. Los productos se purifican mediante HPLC de fase inversa y, por consiguiente, se aislan como sales del ácido trifluoroacético.
TABLA 1 (con EJEMPLO 8A 6-aminopiridazine-3-carboxilato de metilo A una solución de 6-chloropiridazin-3-amina (32 g, 248 mmoles), y trietilamina (75 mi, 744 mmoles) en metanol (500 mi), se agrega [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) diclorometano (12 g, 16.4 mmoles) y la mezcla se calienta a 60°C toda la noche bajo atmósfera de CO a 3.515 kg/cm2 (50 psi). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se lava con metanol y el precipitado se seca al alto vacío para obtener el compuesto del título como un sólido.
EJEMPLO 8B 6-isocianatopiridazin-3-carboxilato de metilo A la solución de 6-aminopiridazin-3-carboxilato de metilo (14 g, 91.5 mmoles) en tolueno anhidro (700 mi) se agrega trietilamina (11.1, 109.8 mmoles). Se agrega a una solución de trifosgeno (27.2 g, 91.5 mmoles) en tolueno anhidro lentamente a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y después se calienta a 90°C durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregan tolueno y agua a la mezcla, la mezcla se separa y la capa orgánica se seca con Na2S04 anhidro, se filtra, y se concentra a presión reducida para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 8C 6-(iso¡ndol ¡n-2-carboxamido)piridazin-3-carpoxilato de metilo A una solución de 6-isocianatopiridazin-3-carboxilato de metilo (5.26 g , 29.4 mmoles) en tetrahidrofurano ( 1 00 mi) , se agrega una solución de isoindolina (5.24 g , 4.41 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mi) a 0°C . La mezcla de reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y el precipitado se lava con acetato de etilo frío y se seca al alto vacío para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 8D Acido 6-(iso¡ ndolin-2-carboxamido)piridazin-3-carboxíl ico A una solución de 6-(isoindolin-2-carboxamido)piridazin-3-carboxilato de metilo (3.7 g , 1 2.4 mmoles) en metanol (40 mi) y tetrahidrofurano (40 mi), se ag rega una solución de LiOH (0.7 g , 29.2 mmoles) en ag ua (1 0 mi) a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua (1 00 mi), se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi) y la capa acuosa se acidula mediante adición de HCI 2 N acuoso hasta pH 3 para obtener un precipitado. El precipitado se lava con agua y se seca al alto vacío para obtener el compuesto del título .
EJEMPLO 8E N-r6-(2-oxa-7-azaespiror3.51non-7-¡lcarbon¡npiridazin-3-¡n-1.3- dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida A una solución de ácido 6-(isoindolin-2-carboxamido)piridazin-3-carboxílico (50 mg, 0.176 mmoles) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (100 mg, 0.264 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mi) se agregan di-isopropiletilamina (0.046 mi, 0.264 mmoles) y 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonano (25 mg, 0.193 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después la mezcla se diluye con agua (10 mi). La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 20 mi). La fase orgánica combinada se lava con salmuera (3 x10 mi), se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra a presión reducida para obtener, después de la cromatografía, el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.89 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, J = 9.6, 1H), 7.76-7.74 (d, J = 9.2, 1H), 7.35-7.29 (m, 4H), 4.84 (s, 4H), 4.36-4.31 (q, J =6.0, 4H), 3.6-3.58 (t, J =5.2,2H), 3.38-3.35 (t, J = 5.6.2H), 1.87-1.79 (m, 4H).
MS (ESI(+)) m/e 394 (M + H)+.
TABLA 2 Los siguientes ejemplos se preparan esencialmente como se describe en el Ejemplo 1, sustituyendo la amina apropiada en el Ejemplo 2E. Algunos productos se purifican mediante cromatografía de vaporización instantánea mientras que otros se purifican mediante HPLC de fase inversa; algunos compuestos también requieren de desprotección de Boc después de la copulación de amida como en el Ejemplo 2D. Por consiguiente, algunos ejemplos se aislan como sales del ácido trifluoroacético.
TABLA 2 fcont.) TABLA 2 (con TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (con TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 fcont.) TABLA 2 cont.) TABLA 2 fcont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.)

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que se elige a partir de: N-(4-{[2-(azepan-1-il)etil]carbamoil}fenil)-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{4-[(2-hidroxipropil)carbamoil]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-(4-{[2-(2-oxoimidazolidin-1 -il)etil]carbamoil}fenil)-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-(4-{[2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)etil]carbamoil}fenil)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida¡ N-(4-{[(2-metiltetrahidrofuran-2-il)metil]carbamoil}fenil)-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-(4-{[2-metil-2-(morfolin-4-il)propil]carbamoil}fenil)-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{4-[(1-oxa-8-azaespiro[4.5]dec-3-ilmetil)carbamoil]fenil}-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]non-7-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(tetrahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(hexahidrofuro[3,2-c]piridin-5(4H)-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(hexahidro-5H-furo[2,3-c]pirrol-5-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2,6-dioxa-9-azaespiro[4.5]dec-9-ilcarbon¡l)p¡r¡daz¡n-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilcarbonil)piridazin-3-M]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2-oxa-6-azaespiro[3.5]non-6-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2-oxa-7-azaespiro[4.4]non-7-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(10,10-difluoro-2,7-diazaespiro[4.5]dec-2-il)carbonil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(3-ciano-1 -oxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)carbonil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(7-oxa-2-azaes iro[3.5]non-2-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(1 -oxa-7-azaespiro[4.4]non-7-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[( 0-fluoro-2,7-diazaespiro[4.5]dec-2-il)carbonil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(3,9-diazaespiro[5.5]undec-3-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2,7-diazaespiro[4.5]dec-7-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-ilcarbonil)piridazin-3-il]- ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(7-azaespiro[3.5]non-1-ilcarbamoil)piridazin-3-il]-1 ,3- dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2-azaespiro[3.3]hept-5-ilcarbamoil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(1 R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilcarbamoil]piridazin-3-il}-1 , 3-d ¡hidro-2H-isoindol-2-carboxa mida; N-(6-{[(7R)-octahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]carbamoil}piridazin-3-il)-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2,6-diazaespiro[3.5]non-2-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2,7-diazaespiro[3.5]non-2-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(2-oxa-9-azaespiro[5.5]undec-3-ilmetil)carbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(1 -oxa-8-azaespiro[4.5]dec-2-ilmetil)carbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(1 -oxa-8-azaespiro[4.5]dec-3-ilmetil)carbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2,7-diazaespiro[3.5]non-7-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2 ,8-diazaespiro[4.5]dec-2-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida ; N-(6-{[3-(azetidin-3-M)pirrolidin-1 -il]carbonil}piridazin-3-M)-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4, 5-c]piridin-2-ilmetil)carbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-( 1 -oxa-8-azaespiro[4.5]dec-3-ilcarbamoil)piridazin-3-M]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(6 ^,8 ,9-?ß?G3 ^ G?-5?-[1 ,2 ,4]??3????[4,3-a][1 ,4]diazepin-3-ilmetil)carbamoil]piridazin-3-M}-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida ; N-{6-[(6-azaespiro[2.5]oct-1 -ilmetil)carbamoil]piridazin-3-¡l}-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(5-oxa-2-azaespiro[3.4]oct-2-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida ; N-{6-[(5,6, 7,8-tetrahidro[1 ,2 ,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ilmetil)carbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; N-(6-{[(4-fluoropiperidin-4-il)metil]carbamoil}piridazin-3-il)-1 ,3-dih idro-2 H-isoindol-2-carboxamida; N-[6-(2 ,6-diazaespiro[3.3]hept-2-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida ; N-{6-[(6-oxa-2-azaespiro[3.4]oct-7-ilmetil)carbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2 H-isoindol-2- carboxamida ; N-[6-(5-oxa-2-azaespiro[3.5]non-2-ilcarbonil)piridazin-3-il]-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida ; N-(6-{[1 -(trifluorometil)-2 ,8-diazaespiro[4.5]dec-2-il]carbonil}piridazin-3-il)-1 , 3-d ¡hidro-2H-iso¡ndol-2-carboxa mida; N-{6-[(7-azaespiro[3.5]non-2-ilmetil)carbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2 H-isoindol-2-carboxamida; N-{6-[(5 ,6,7,8-tetrahidro-4H-[1 ,2 ,3]triazolo[1 ,5-a][1 ,4]diazepin-3-ilmetil)carbamoil]piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
2.- Una composición para tratar trastornos inflamatorios y de reparación de tejidos; particularmente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, asma y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , osteoartritis, osteoporosis y enfermedades fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño de la piel inducido por radiación ultra-violeta ; enfermedades autoinmunes incluyendo lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, rechazo de tejido y órgano, enfermedad de Alzheimer, apoplejía , ateroesclerosis, restenosis, diabetes, glomerulonefritis, cáncer, particularmente en donde el cáncer se selecciona a partir de mama, próstata, pulmón , colon , cuello del útero, ovario, piel, SNC , vejiga urinaria, páncreas, leucemia , linfoma o enfermedad de Hodgkin , caquexia, inflamación asociada con infección y ciertas infecciones virales, incluyendo Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SI DA) , síndrome de dificultad respiratoria del adulto, y ataxia telengiectasia , dicha composición comprende u n excipiente y u na cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3.- U n método para tratar trastornos inflamatorios y de reparación de tejidos; particularmente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, asma y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , osteoartritis, osteoporosis y enfermedades fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño de la piel ind ucido por radiación u ltra-violeta ; enfermedades autoinmu nes incluyendo lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis psoriásica, espondilitis anq uilosante, rechazo de tejido y órgano, enfermedad de Alzheimer, apoplejía , ateroesclerosis, restenosis, diabetes, glomerulonefritis, cáncer, particularmente en donde el cáncer se selecciona a partir de mama, próstata, pulmón , colon , cuello del útero, ovario, piel, SNC , vejiga urinaria, páncreas, leucemia, linfoma o enfermedad de Hodgkin, caquexia , inflamación asociada con infección y ciertas infecciones virales, incluyendo Sínd rome de I nmunodeficiencia Adquirida (SI DA), síndrome de dificultad respiratoria del adulto, y ataxia telengiectasia en un paciente, dicho método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4.- Un método para tratar trastornos inflamatorios y de reparación de tejidos; particularmente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, asma y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), osteoartritis, osteoporosis y enfermedades fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño de la piel inducido por radiación ultra-violeta; enfermedades autoinmunes incluyendo lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, rechazo de tejido y órgano, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, ateroesclerosis, restenosis, diabetes, glomerulonefritis, cáncer, particularmente en donde el cáncer se selecciona a partir de mama, próstata, pulmón, colon, cuello del útero, ovario, piel, SNC, vejiga urinaria, páncreas, leucemia, linfoma o enfermedad de Hodgkin, caquexia, inflamación asociada con infección y ciertas infecciones virales, incluyendo Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), síndrome de dificultad respiratoria del adulto, y ataxia telengiectasia o cáncer del bazo en un paciente, dicho método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional. RESUM EN Se describen compuestos que inhiben la actividad de NAMPT, composiciones que contienen a los compuestos y métodos para tratar enfermedades durante las cuales se expresa NAM PT.
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