ES2604305T3 - 3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida con inhibición selectiva de PARP-1 - Google Patents
3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida con inhibición selectiva de PARP-1 Download PDFInfo
- Publication number
- ES2604305T3 ES2604305T3 ES10728692.4T ES10728692T ES2604305T3 ES 2604305 T3 ES2604305 T3 ES 2604305T3 ES 10728692 T ES10728692 T ES 10728692T ES 2604305 T3 ES2604305 T3 ES 2604305T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- oxo
- dihydro
- carboxamide
- isoindole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108010064218 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Proteins 0.000 title claims description 42
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 title description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 10
- LTNBJPASIMOEQG-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-1,2-dihydroisoindole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)NC2 LTNBJPASIMOEQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 344
- -1 OR7 Chemical group 0.000 claims abstract description 97
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 101100295741 Gallus gallus COR4 gene Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 103
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 102000015087 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Human genes 0.000 claims description 41
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 23
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 16
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OYGLTKXMFGWXJT-AWEZNQCLSA-N (1s)-2-(1-cyclohexylpiperidin-4-yl)-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound N1([C@H](C2=C(C(=CC=C2)C(N)=O)C1=O)C)C(CC1)CCN1C1CCCCC1 OYGLTKXMFGWXJT-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- BLYZHRROEPGJPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-chloropyridin-3-yl)methyl]piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CN=C1Cl BLYZHRROEPGJPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OYGLTKXMFGWXJT-CQSZACIVSA-N (1r)-2-(1-cyclohexylpiperidin-4-yl)-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound N1([C@@H](C2=C(C(=CC=C2)C(N)=O)C1=O)C)C(CC1)CCN1C1CCCCC1 OYGLTKXMFGWXJT-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- JMSHIEXDPIOMCA-ZDUSSCGKSA-N (1s)-2-(1-cyclohexylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound N1([C@H](C2=C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)C1=O)C)C(CC1)CCN1C1CCCCC1 JMSHIEXDPIOMCA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- AKTXWCQUUJBHMH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 AKTXWCQUUJBHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VJGHYHRBTDLNOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[1-(2-methylpropyl)piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(CC(C)C)CCC1N1C(=O)C2=C(C(N)=O)C=CC=C2C1C VJGHYHRBTDLNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OLSGDQIRZMGBNR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[1-(3-methylsulfanylpropyl)piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(CCCSC)CCC1N1C(=O)C2=C(C(N)=O)C=CC=C2C1C OLSGDQIRZMGBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZJDKYDZPIGENR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[1-[(1-methylbenzimidazol-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C1CCN(CC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)C)CC1 WZJDKYDZPIGENR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ROOGEPQQXHIDTF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[1-[(1-methylpyrrol-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CN1C ROOGEPQQXHIDTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WNCPKCULKOMFNQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[1-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=C(C)O1 WNCPKCULKOMFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEYOBRKAEWNPMP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)phenyl]-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(C=1)=CC=CC=1C1CCN(C)CC1 VEYOBRKAEWNPMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDFDGUKXEQUAHM-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(C=1)=CC=CC=1N1CCN(C)CC1 FDFDGUKXEQUAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LDCFGXAJDDBBET-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 LDCFGXAJDDBBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OIFRZEHOSDRZKO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[4-[(1-methylpiperidin-4-yl)methyl]phenyl]-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(C=C1)=CC=C1CC1CCN(C)CC1 OIFRZEHOSDRZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BKQOTFSTHHPMNY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxo-2-(1-pentylpiperidin-4-yl)-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(CCCCC)CCC1N1C(=O)C2=C(C(N)=O)C=CC=C2C1C BKQOTFSTHHPMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KTICALWBRFGTSU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxo-2-(1-propylpiperidin-4-yl)-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(CCC)CCC1N1C(=O)C2=C(C(N)=O)C=CC=C2C1C KTICALWBRFGTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BSVYTBKKKRLCDP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxo-2-(4-piperidin-1-ylphenyl)-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(C=C1)=CC=C1N1CCCCC1 BSVYTBKKKRLCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RLNVMGITCMKRAG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxo-2-[1-(1h-pyrrol-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CN1 RLNVMGITCMKRAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUKWMMBUTOWIDJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxo-2-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 JUKWMMBUTOWIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GGIQAYJNUAKYGN-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxo-2-[1-(3-phenylpropyl)piperidin-4-yl]-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CCCC1=CC=CC=C1 GGIQAYJNUAKYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONCJPEMKOFZNPQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxo-2-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 ONCJPEMKOFZNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UVDRIPUOESLUDZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxo-2-[1-(thiophen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CS1 UVDRIPUOESLUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMCUOQGXZLNRJN-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxo-2-[1-[(1-propan-2-ylindol-3-yl)methyl]piperidin-4-yl]-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C=C1CN1CCC(N2C(C3=C(C(N)=O)C=CC=C3C2C)=O)CC1 AMCUOQGXZLNRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HHUPQTZGDUJPGX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxo-2-[1-[(3-piperidin-1-ylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC(C=1)=CC=CC=1N1CCCCC1 HHUPQTZGDUJPGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIPRXNFNJNXHFO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxo-2-[1-[(3-pyrazol-1-ylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC(C=1)=CC=CC=1N1C=CC=N1 UIPRXNFNJNXHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTRJQNRLZALIKS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxo-2-[1-[(4-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)methyl]piperidin-4-yl]-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC(C=12)=CNC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 HTRJQNRLZALIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEECRXRJOIULDQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxo-2-[4-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl]-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(C=C1)=CC=C1CN1CCNCC1 XEECRXRJOIULDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MIKCLXGZBYLRCE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxo-2-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(C=C1)=CC=C1CN1CCCCC1 MIKCLXGZBYLRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODHOOFZAPFVAMF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxo-2-[4-(piperidin-4-ylmethyl)phenyl]-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(C=C1)=CC=C1CC1CCNCC1 ODHOOFZAPFVAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGZARZAFFWYBPA-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxo-2-piperidin-4-yl-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C1CCNCC1 UGZARZAFFWYBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 claims description 2
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- USRQMGAPHKQEBJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1C1CCC1 USRQMGAPHKQEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JIWXLUNWRSNYFS-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1C1CCC1 JIWXLUNWRSNYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYGLTKXMFGWXJT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclohexylpiperidin-4-yl)-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1C1CCCCC1 OYGLTKXMFGWXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LACDKTIRLHHRDR-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1C1CCCC1 LACDKTIRLHHRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGZAAMVOUXSAPI-UHFFFAOYSA-N 2-(1-heptylpiperidin-4-yl)-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(CCCCCCC)CCC1N1C(=O)C2=C(C(N)=O)C=CC=C2C1C DGZAAMVOUXSAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SGKCLBSTABQBAF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1h-imidazol-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=NC=CN1 SGKCLBSTABQBAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VIRDOICEJCBSHC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1h-indol-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C1CCN(CC=2C=C3C=CNC3=CC=2)CC1 VIRDOICEJCBSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DRJVHCVFZMQSJI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2,3-dihydroxypropyl)piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C1CCN(CC(O)CO)CC1 DRJVHCVFZMQSJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMIRVJGEEPAQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,3-dimethylbutyl)piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C1CCN(CCC(C)(C)C)CC1 BMIRVJGEEPAQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WRJPKGIWOXJZEC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-cyclohexylpropyl)piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CCCC1CCCCC1 WRJPKGIWOXJZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HIVSCMNNQFXGAK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4,4-difluorocyclohexyl)piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1C1CCC(F)(F)CC1 HIVSCMNNQFXGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DVHQTMXBWRCJRE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(5-hydroxypentyl)piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C1CCN(CCCCCO)CC1 DVHQTMXBWRCJRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUUIXMVIWGNNRS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(cyclohex-3-en-1-ylmethyl)piperidin-4-yl]-6-fluoro-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1CCC=CC1 SUUIXMVIWGNNRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYMNHJRZNBFYRC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(cyclohexylmethyl)piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1CCCCC1 SYMNHJRZNBFYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBZTUKDTUQTRAJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(cyclohexylmethyl)piperidin-4-yl]-6-fluoro-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1CCCCC1 DBZTUKDTUQTRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GGDWMJAMPYMBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1CC1 GGDWMJAMPYMBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OTYUBEPKOHTJLA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2,4-difluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-6-fluoro-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=C(F)C=C1F OTYUBEPKOHTJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GITFZIVFVRXUAY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-chloropyridin-3-yl)methyl]piperidin-4-yl]-6-fluoro-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CN=C1Cl GITFZIVFVRXUAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZJXVCRKWYMZHJY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(3-fluoropyridin-4-yl)methyl]piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=NC=C1F ZJXVCRKWYMZHJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVKUKQGKTWCLGX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC(O)=C1 AVKUKQGKTWCLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BAYMHLWCVVMLEY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(5-bromothiophen-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=C(Br)S1 BAYMHLWCVVMLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JHIANEDAPDLHEB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(5-bromothiophen-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-6-fluoro-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=C(Br)S1 JHIANEDAPDLHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- DLEPPQURMHOSEM-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-methyl-2-[1-[(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl]piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC=1SC=NC=1C DLEPPQURMHOSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHUCPWDBODQHPX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-methyl-2-[1-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=C(C)O1 PHUCPWDBODQHPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBKOYSOKWLODKC-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-methyl-2-[1-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC(C)=N1 XBKOYSOKWLODKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GQYLJPYUBQDWKE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-methyl-2-[1-[(6-morpholin-4-ylpyridin-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC(N=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 GQYLJPYUBQDWKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNRITJQBEMQRJY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-methyl-3-oxo-2-[1-(1h-pyrrol-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CN1 GNRITJQBEMQRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XCKXJHJJFMTSKS-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-methyl-3-oxo-2-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 XCKXJHJJFMTSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AECKDTDCLQDFLX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-methyl-3-oxo-2-[1-(thiophen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CS1 AECKDTDCLQDFLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KNZWOGYEEDMWKD-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-methyl-3-oxo-2-[1-[(3-piperidin-1-ylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC(C=1)=CC=CC=1N1CCCCC1 KNZWOGYEEDMWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QRTWXNUOAFOVBY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-methyl-3-oxo-2-piperidin-4-yl-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C1CCNCC1 QRTWXNUOAFOVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GFPGBYXPTPHDJL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-[1-(1h-imidazol-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=NC=CN1 GFPGBYXPTPHDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLRUYFSUZYQTDF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-[1-(furan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CO1 DLRUYFSUZYQTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHWZICAOZHFCKC-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-[1-[(3-fluoropyridin-4-yl)methyl]piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=NC=C1F SHWZICAOZHFCKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APNVVCGVEPXONH-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-[1-[[5-(hydroxymethyl)furan-2-yl]methyl]piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=C(CO)O1 APNVVCGVEPXONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048218 Xeroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005302 thiazolylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- KCYMDWOYSYKJHS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[1-(3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(CCC(C)C)CCC1N1C(=O)C2=C(C(N)=O)C=CC=C2C1C KCYMDWOYSYKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims 1
- ISHWPDJOYRIPSA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)-1,1-dimethyl-3-oxoisoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)(C)N1C(CC1)CCN1C1CCC1 ISHWPDJOYRIPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RDPBCVXBJBRNKO-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-1,1-dimethyl-3-oxoisoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)(C)N1C(CC1)CCN1C1CCC1 RDPBCVXBJBRNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SFDMWSGAXIFQIV-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclohexylpiperidin-4-yl)-1,1-dimethyl-3-oxoisoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)(C)N1C(CC1)CCN1C1CCCCC1 SFDMWSGAXIFQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RHZLKURJTVXKLN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclohexylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-1,1-dimethyl-3-oxoisoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)(C)N1C(CC1)CCN1C1CCCCC1 RHZLKURJTVXKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MLIGSXOITXNAFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)-1,1-dimethyl-3-oxoisoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)(C)N1C(CC1)CCN1C1CCCC1 MLIGSXOITXNAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQUOZCNQRFPJOZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-1,1-dimethyl-3-oxoisoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)(C)N1C(CC1)CCN1C1CCCC1 OQUOZCNQRFPJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FVDQPUWZMHXZRT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-ethylpiperidin-4-yl)-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCC1N1C(=O)C2=C(C(N)=O)C=CC=C2C1C FVDQPUWZMHXZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFIGBGHAJSFOMG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2,2-dimethylpropyl)piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C1CCN(CC(C)(C)C)CC1 UFIGBGHAJSFOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KQEXFFSTHHWMDD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2-ethylbutyl)piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(CC(CC)CC)CCC1N1C(=O)C2=C(C(N)=O)C=CC=C2C1C KQEXFFSTHHWMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 106
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 81
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 41
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 28
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 description 17
- 102100023652 Poly [ADP-ribose] polymerase 2 Human genes 0.000 description 17
- 101710144590 Poly [ADP-ribose] polymerase 2 Proteins 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 13
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 101710176890 Protein ADP-ribosyltransferase PARP3 Proteins 0.000 description 10
- 102100034935 Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP3 Human genes 0.000 description 10
- 101710204718 Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP3 Proteins 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 7
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 7
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100322888 Escherichia coli (strain K12) metL gene Proteins 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UYJZZVDLGDDTCL-UHFFFAOYSA-N PJ34 Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(NC(=O)CN(C)C)=CC=C3NC(=O)C2=C1 UYJZZVDLGDDTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000835998 Homo sapiens SRA stem-loop-interacting RNA-binding protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 5
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 5
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 5
- 102100025491 SRA stem-loop-interacting RNA-binding protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 5
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- LTARFUQRQOKXLA-UHFFFAOYSA-M ATTO 610-3 Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C=12C=C3C(C)(C)C4=CC(N(C)C)=CC=C4C=C3C=C2CCC[N+]=1CCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O LTARFUQRQOKXLA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100485158 Salmonella typhimurium (strain LT2 / SGSC1412 / ATCC 700720) wzzE gene Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 4
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 101150089110 metN gene Proteins 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- VOFBSAUUUDKWGR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(F)=CC(Br)=C1C(O)=O VOFBSAUUUDKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HMDOHPGJNQMWJO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(6-oxo-5h-phenanthridin-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(NC(=O)CCl)=CC=C3NC(=O)C2=C1 HMDOHPGJNQMWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 3
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 108091026813 Poly(ADPribose) Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- VKVGTVNGANWQHP-UHFFFAOYSA-N azane 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound N.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 VKVGTVNGANWQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 3
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 3
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- UJVXRQATWDKGML-AWEZNQCLSA-N (1s)-2-(1-cyclohexylpiperidin-4-yl)-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxylic acid Chemical compound N1([C@H](C2=C(C(=CC=C2)C(O)=O)C1=O)C)C(CC1)CCN1C1CCCCC1 UJVXRQATWDKGML-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFURFLXRNVTCCQ-AWEZNQCLSA-N 1-cyclohexyl-n-[(1s)-1-(furan-2-yl)ethyl]piperidin-4-amine Chemical compound N([C@@H](C)C=1OC=CC=1)C(CC1)CCN1C1CCCCC1 LFURFLXRNVTCCQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZQNSXIGPOJFTP-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)-n-(6-oxo-5h-phenanthridin-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(NC(=O)CNC)=CC=C3NC(=O)C2=C1 UZQNSXIGPOJFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWRSURMNYXPIC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(cyclohex-3-en-1-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1CCC=CC1 TVWRSURMNYXPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CN=C1 CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-one Chemical compound FC1(F)CCC(=O)CC1 NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUDFNZMQXZILJD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-furaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)O1 OUDFNZMQXZILJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010027673 Fanconi Anemia Complementation Group C protein Proteins 0.000 description 2
- 102000018825 Fanconi Anemia Complementation Group C protein Human genes 0.000 description 2
- 108010022012 Fanconi Anemia Complementation Group F protein Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004706 cardiovascular dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N isoindol-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)N=CC2=C1 XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJLWZNNKJCBLHC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-4-fluoro-6-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=C(F)C=C1Br AJLWZNNKJCBLHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEAASKJQPCOIPV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-2-iodo-6-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=C(F)C=C1I OEAASKJQPCOIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RZFVLEJOHSLEFR-UHFFFAOYSA-N phenanthridone Chemical class C1=CC=C2C(O)=NC3=CC=CC=C3C2=C1 RZFVLEJOHSLEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMSHIEXDPIOMCA-CYBMUJFWSA-N (1r)-2-(1-cyclohexylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound N1([C@@H](C2=C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)C1=O)C)C(CC1)CCN1C1CCCCC1 JMSHIEXDPIOMCA-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- JYXGCMLOKDKUAX-YFKPBYRVSA-N (1s)-1-(furan-2-yl)ethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CO1 JYXGCMLOKDKUAX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- QQYHUQVNANUTNM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C1CCCCC1 QQYHUQVNANUTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOKMEHFJAWGTMQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-(1-nonylpiperidin-4-yl)-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(CCCCCCCCC)CCC1N1C(=O)C2=C(C(N)=O)C=CC=C2C1C IOKMEHFJAWGTMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDECGVUDMKODBC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[1-(2-methyl-2-piperidin-1-ylpropyl)piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC(C)(C)N1CCCCC1 IDECGVUDMKODBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDYDYUUCHYSOD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[1-(2-methylbutyl)piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(CC(C)CC)CCC1N1C(=O)C2=C(C(N)=O)C=CC=C2C1C IEDYDYUUCHYSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGXCTJHJCZMSTJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[1-[(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl]piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC=1SC=NC=1C XGXCTJHJCZMSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQHLZIKESJNEPV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[1-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC(C)=N1 DQHLZIKESJNEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APHLBYNWQFGTKT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxo-2-[1-(2,2,2-trichloroethyl)piperidin-4-yl]-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C1CCN(CC(Cl)(Cl)Cl)CC1 APHLBYNWQFGTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUEKCYZZVIEVSV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxo-2-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C1CCN(CC(F)(F)F)CC1 LUEKCYZZVIEVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALVHFBXDANRPHP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxo-2-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]-1h-isoindole-4-carboxamide;hydrate Chemical compound O.O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C1CCN(CC(F)(F)F)CC1 ALVHFBXDANRPHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVDLAWSGUKEIMG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxo-2-[1-(oxolan-3-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1CCOC1 CVDLAWSGUKEIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYUDYNUGLZALEI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxo-2-[1-[(3-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)methyl]piperidin-4-yl]-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC(NN=1)=CC=1C1=CC=CC=C1 TYUDYNUGLZALEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 1H-isoindole Chemical class C1=CC=C2CN=CC2=C1 LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-M 2,2-dimethylbutanoate Chemical compound CCC(C)(C)C([O-])=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKSQDBFQGTUTRZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-butylpiperidin-4-yl)-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1N1C(=O)C2=C(C(N)=O)C=CC=C2C1C QKSQDBFQGTUTRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMSHIEXDPIOMCA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclohexylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1C1CCCCC1 JMSHIEXDPIOMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOIWEAAFNXNYPY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1C1CCCC1 HOIWEAAFNXNYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGHMUXWGJQFWMS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)-n-(6-oxo-5h-phenanthridin-2-yl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C3=CC(NC(=O)CNCCCN)=CC=C3NC(=O)C2=C1 SGHMUXWGJQFWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSRMBCXHLJXAMO-UHFFFAOYSA-N 2-(6-aminohexylamino)-n-(6-oxo-5h-phenanthridin-2-yl)acetamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC=C2C3=CC(NC(=O)CNCCCCCCN)=CC=C3NC(=O)C2=C1 RSRMBCXHLJXAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 2-Methylfuran Chemical compound CC1=CC=CO1 VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWOPRGOYFRFAOR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4,4-difluorocyclohexyl)piperidin-4-yl]-6-fluoro-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carbonitrile Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C#N)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1C1CCC(F)(F)CC1 RWOPRGOYFRFAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLEOWTDZOBUXRP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4,4-difluorocyclohexyl)piperidin-4-yl]-6-fluoro-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1C1CCC(F)(F)CC1 NLEOWTDZOBUXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZCBAYQMDQBRCL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(cyclopentylmethyl)piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1CCCC1 MZCBAYQMDQBRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OONXODSINKPLAJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2,4-difluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=C(F)C=C1F OONXODSINKPLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZGZNFBETJQIBC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-ethyl-3,4-dihydropyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound C1=NN(CC)CC1CN1CCC(N2C(C3=C(C(N)=O)C=CC=C3C2C)=O)CC1 JZGZNFBETJQIBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHDUQOIRMSUUMN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C1CCN(CC(C)(C)CN(C)C)CC1 YHDUQOIRMSUUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APYKXMXEJMFFHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[[2-(difluoromethoxy)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]-1-methyl-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1OC(F)F APYKXMXEJMFFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEMMBWWQXVXBEU-UHFFFAOYSA-N 2-acetylfuran Chemical compound CC(=O)C1=CC=CO1 IEMMBWWQXVXBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTWSBILIFIFEFG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC(F)=CC(Br)=C1N VTWSBILIFIFEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHCHLVKCNNMNF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-6-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(F)=CC(Br)=C1C(N)=O UZHCHLVKCNNMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHKAGGIPLGOTCY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-6-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(F)=CC(Br)=C1C#N JHKAGGIPLGOTCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOUZZDDIRRMZLS-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C(O)=O)CC=CC VOUZZDDIRRMZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLUWOWRTHNNBBU-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiopropanal Chemical compound CSCCC=O CLUWOWRTHNNBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKFXXJOWQSOGOF-UHFFFAOYSA-N 3-pyrazol-1-ylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(N2N=CC=C2)=C1 NKFXXJOWQSOGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KDXOONIQRUZGSY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(O)=O KDXOONIQRUZGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HDIHOAXFFROQHR-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexylcarbamic acid Chemical compound NCCCCCCNC(O)=O HDIHOAXFFROQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYVKUIUWPMRJO-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-methyl-2-[1-[(1-methylpyrrol-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CN1C XEYVKUIUWPMRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKSINAWYHDVYNQ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-(1-cyclohexylpiperidin-4-yl)-5-fluoro-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1C=2C(Br)=CC(F)=CC=2CN1C(CC1)CCN1C1CCCCC1 WKSINAWYHDVYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLQQGEVQWLDVDF-UHFFFAOYSA-N ATTO 610-2 Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=C2CCC[N+](CCCC(O)=O)=C2C=C2C1=CC1=CC=C(N(C)C)C=C1C2(C)C SLQQGEVQWLDVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150029113 EMSY gene Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087740 Fanconi Anemia Complementation Group A protein Proteins 0.000 description 1
- 102000009095 Fanconi Anemia Complementation Group A protein Human genes 0.000 description 1
- 108010026653 Fanconi Anemia Complementation Group D2 protein Proteins 0.000 description 1
- 102000013601 Fanconi Anemia Complementation Group D2 protein Human genes 0.000 description 1
- 102000012216 Fanconi Anemia Complementation Group F protein Human genes 0.000 description 1
- 102000007122 Fanconi Anemia Complementation Group G protein Human genes 0.000 description 1
- 108010033305 Fanconi Anemia Complementation Group G protein Proteins 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 101000684297 Homo sapiens 26S proteasome complex subunit SEM1 Proteins 0.000 description 1
- 101000729474 Homo sapiens DNA-directed RNA polymerase I subunit RPA1 Proteins 0.000 description 1
- 101001128138 Homo sapiens NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000981336 Homo sapiens Nibrin Proteins 0.000 description 1
- 101000873438 Homo sapiens Putative protein SEM1, isoform 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001092125 Homo sapiens Replication protein A 70 kDa DNA-binding subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 description 1
- 101000904868 Homo sapiens Transcriptional regulator ATRX Proteins 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 102100024403 Nibrin Human genes 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229940127397 Poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000033759 Prolymphocytic T-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102100034920 Putative protein SEM1, isoform 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000002490 Rad51 Recombinase Human genes 0.000 description 1
- 108010068097 Rad51 Recombinase Proteins 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035729 Replication protein A 70 kDa DNA-binding subunit Human genes 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 description 1
- XYQRXRFVKUPBQN-UHFFFAOYSA-L Sodium carbonate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O XYQRXRFVKUPBQN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026651 T-cell prolymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100023931 Transcriptional regulator ATRX Human genes 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- RQBBFKINEJYDOB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;acetonitrile Chemical compound CC#N.CC(O)=O RQBBFKINEJYDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002942 anti-growth Effects 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005141 aryl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical class N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 1
- 230000034431 double-strand break repair via homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000004034 genetic regulation Effects 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011045 hereditary breast ovarian cancer syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002013 hydrophilic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- UETZVSHORCDDTH-UHFFFAOYSA-N iron(2+);hexacyanide Chemical compound [Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] UETZVSHORCDDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002518 isoindoles Chemical class 0.000 description 1
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- LQZPJQKYAOYUJS-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-phenothiazin-10-ylethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(CCN(CC)CC)C3=CC=CC=C3SC2=C1 LQZPJQKYAOYUJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMOSSMHCJBFTGQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(furan-2-yl)ethyl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C=1C=COC=1C(C)NC(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 FMOSSMHCJBFTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FILAVFLEWYFHMA-UHFFFAOYSA-N n-[1-(furan-2-yl)ethyl]-4-(piperidin-1-ylmethyl)aniline Chemical compound C=1C=COC=1C(C)NC(C=C1)=CC=C1CN1CCCCC1 FILAVFLEWYFHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDMNZOZSNRQKV-UHFFFAOYSA-N n-[1-(furan-2-yl)ethyl]-4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C=1C=COC=1C(C)NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 QRDMNZOZSNRQKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWZYKKYPUZQEKU-UHFFFAOYSA-N n-[1-(furan-2-yl)ethyl]-4-piperidin-1-ylaniline Chemical compound C=1C=COC=1C(C)NC(C=C1)=CC=C1N1CCCCC1 UWZYKKYPUZQEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN1 ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N rucaparib Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018038 sodium carbonate decahydrate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- HTNDLQNYWZQINA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-carbamoyl-1-methyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)C(N)=O)=C2C(C)N1C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 HTNDLQNYWZQINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMOSCZZPLUOSU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-cyano-6-fluoro-1-methyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)C#N)=C2C(C)N1C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 NAMOSCZZPLUOSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMFJABGSRNUKOD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-fluoro-4-iodo-1-methyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=CC(F)=C2)I)=C2C(C)N1C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 CMFJABGSRNUKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKOGQXNPFUENOC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[1-(furan-2-yl)ethylamino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=COC=1C(C)NC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 SKOGQXNPFUENOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** caracterizado por que R es un grupo heterociclilo o arilo opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes opcionales, uno o varios, opcionalmente también grupos alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C6 heterociclil-alquilo C1-C6, aril-alquilo C1-C6 o heteroarilalquilo C1-C6 o COR4, y siendo los otros sustituyentes opcionales uno o varios grupos halógeno, alquilo C1- C6, arilo o heterociclilo, OR7, oxo (>=O), SR7 o grupo R8O- alquilo C1-C6; R1 y R2 son independientemente átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, con la condición que no sean ambos átomos de hidrógeno; R3 es un átomo de hidrógeno o halógeno; R4 es OR7; R5 y R6 son independientemente átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heterociclilo, arilo, heteroarilo, R8R9N-alquilo C1-C6, R8O-alquilo C1-C6, o R5 y R6 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido; R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o aril-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes uno o varios átomos de halógeno; R8 es un átomo de hidrógeno; R9 es un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heterociclilo, arilo, heteroarilo, COR4 o R8 y R9 es, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo herociclilo opcionalmente sustituido, donde R4 es como se define arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida con inhibicion selectiva de PARP-1
La presente invencion proporciona derivados sustituidos de 3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida los cuales inhiben selectivamente la actividad de poli (ADP-ribosa) polimerasa PARP-1 con respecto a poli (ADP-ribosa) polimerasa PARP-2. Por consiguiente, los compuestos de esta invencion son utiles en el tratamiento de enfermedades como cancer, enfermedades cardiovasculares, dano en el sistema nervioso central y diferentes formas de inflamacion. La presente invencion proporciona tambien metodos para la preparacion de estos compuestos, composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, y da a conocer metodos para el tratamiento de enfermedades utilizando composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos.
Las poli (ADP-ribosa) polimerasas pertenecen a una familia de 18 miembros que cataliza la adicion de unidades ADP-ribosa a ADN o diferentes protemas aceptoras, las cuales afectan a procesos celulares tan diversos como la replicacion, la transcripcion, la diferenciacion, la regulacion genica, la degradacion de protemas y el mantenimiento del huso. PARP-1 y PARP-2 son los unicos enzimas entre los PARPs que se activan por dano del ADN y estan involucrados en la reparacion del ADN.
PARP-1 es una protema nuclear que consiste en tres dominios: el dominio de union de ADN N-terminal que contiene dos dedos de cinc, el dominio de automodificacion, y el dominio catalftico C-terminal. PARP-1 se une mediante el dominio dedo de cinc a las roturas de hebra sencilla de ADN (SSB, del ingles single strand breaks), separaciones de ADN+, y adhesion de multiples unidades de ADP-ribosa para dirigir protemas tales como y varios enzimas de reparacion de ADN. Esto da como resultado una diana cargada muy negativamente, la cual a su vez conduce a la liberacion y reparacion del ADN danado mediante la ruta de reparacion de la excision de base. En modelos raton knockout, la delecion de PARP-1 afecta a la reparacion de ADN pero no es embriogenicamente letal. Por el contrario, los ratones doble knockout PARP-1 y PARP-2 mueren durante la embriogenesis temprana, sugiriendo que los dos enzimas presentan funciones que no se superponen completamente. La expresion y/o actividad PARP-1 mejorada se ha mostrado en diferentes lmeas celulares tumorales, incluyendo linfomas malignos, carcinoma hepatocelular, carcinoma cervical, carcinoma colorrectal, leucemia. Esto puede permitir que las celulas tumorales resistan el estres genotoxico y aumente su resistencia a los agentes daninos para el ADN. Como consecuencia, la inhibicion de PARP-1 mediante moleculas pequenas ha demostrado sensibilizar las celulas tumorales a la terapia citotoxica (p. ej. temozolomida, platinos, inhibidores de la topoisomerasa y radiacion). Parece existir una ventana significativa entre la capacidad de un inhibidor de PARP de potenciar los beneficios terapeuticos y los efectos secundarios indeseables. Mientras que el uso terapeutico de los inhibidores de PARP en combinacion con agentes perjudiciales para el ADN no es novedoso, el uso de estos agentes como monoterapia, en particular antecedentes geneticostumorales deficientes en la reparacion del ADN homologo de recombinacion, representa un nuevo enfoque. Los individuos con mutaciones de la lmea germinal heterocigotica en los genes recombinantes homologos de reparacion BRCA-1 o BRCA-2 muestran elevado riesgo de por vida de desarrollar canceres de mama y otros. Los tumores que surgen en los portadores de la mutacion generalmente han perdido el alelo de tipo salvaje y no expresan las protemas BRCA-1 y BRCA-2 funcionales.
Por consiguiente, la perdida de estas dos protemas conduce a una disfuncion espedfica del tumor en la reparacion de las roturas de la doble hebra por recombinacion homologa. Se sabe que cuando se inhibe PARP-1, se reduce la reparacion de la excision de la base y persisten las roturas de la hebra sencilla que se generan durante el ciclo celular normal. Tambien se ha establecido que las horquillas de replicacion que encuentran una rotura sin reparar pueden formar roturas de doble hebra que son reparadas normalmente por recombinacion homologa. Las celulas tumorales que son deficientes en la reparacion por recombinacion homologa como los mutantes BRCA-1 o BRCA-2 son por tanto altamente sensibles a la inhibicion de PARP, comparadas con las celulas de tipo salvaje. Esto esta en lmea con el concepto de letalidad sintetica, en el cual los dos defectos de ruta son inocuos solos pero combinados se vuelven letales: los inhibidores de PARP pueden ser mas eficaces en pacientes con tumores con defectos de reparacion de ADN espedficos sin afectar a los tejidos heterocigoticos normales. La poblacion putativa de pacientes incluye, ademas de mutantes de BRCA que representan la mayona de cancer de mama y ovario hereditario, tambien una fraccion sustancial de canceres esporadicos con defectos en la reparacion de la recombinacion homologa, un fenomeno denominado “BRCAness”: por ejemplo, metilacion de los promotores de los genes BRCA-1 o FANCF y la amplificacion del gen EMSY, el cual codifica una protema de interaccion de BRCA-2. Extendiendo la logica de la letalidad sintetica de PARP y BRCA-1 y BRCA-2, es posible que las deficiencias en cualquier gen que no es redundante en la reparacion de roturas de la doble hebradebieran ser sensibles a la inhibicion de PARP. Por
5
10
15
20
25
30
35
40
ejemplo, la deficiencia de ATM, encontrada en pacientes con leucemia prolinfocltica de celulas T y leucemia linfocltica cronica de celulas B y cancer de mama y mutaciones de la llnea germinal CHK2 identificadas en sarcoma, cancer de mama, cancer ovarico y tumores celulares, ha demostrado ser tambien sinteticamente letal en combination con la deficiencia de PARP as! como las deficiencias en otras protelnas conocidas de la ruta HR (incluyendo RAD51, DSS1, RAD54, RPA1, NBS1, ATR, CHK1, CHK2, FANCD2, FANCA y FANCC).
Las mutaciones en FANCC y FANCG se han mostrado en el cancer pancreatico. La metilacion del promotor FANCF se ha encontrado en carcinomas ovaricos, mamarios, cervicales y pulmonares. La primera evidencia cllnica que el cancer con BRCA mutado puede ser sensible a la monoterapia de inhibidor de PARP procede de los datos preliminares para el ensayo en fase I de AZD2281 oral, una pequena molecula inhibidora de PARP. En una poblacion fase I enriquecida en portadores de la mutation BRCA, se observaron respuestas parciales en 4 de cada 10 pacientes de cancer ovarico con mutaciones BRCA-1 confirmadas. Otros inhibidores de PARP, como AG014699, BSI-201, se encuentran actualmente en ensayos cllnicos fase II, tanto en combinacion con agentes perjudiciales para el ADN como agentes individuales en tumores deficientes en BRCA. Las indicaciones preliminares son que estas terapias muestran baja toxicidad. De cualquier modo se espera que los compuestos con elevada selectividad en PARP-1 muestren incluso menor toxicidad, en vista de un programa de tratamiento cronico.
PARP-1 tambien ha estado implicado en la angiogenesis. En particular, la inhibition de PAPR-1 parece dar como resultado una reduction de la acumulacion del factor 1_ de transcription inducible por hipoxia, un regulador importante en la adaptation de la celula tumoral a la hipoxia.
Los estlmulos pro-inflamatorios desencadenan la liberation de mediadores pro-inflamatorios que inducen la production de peroxinitrato y radicales hidroxilo, los cuales a su vez rinden roturas de hebras sencillas de ADN con la posterior activation de PARP-1.La sobreactivacion de PARP-1 tiene como resultado la depletion de NAD+ y almacenes de energla, culminando en la disfuncion celular y la necrosis. Este mecanismo de suicidio celular ha estado implicado en el patomecanismo del derrame cerebral, la isquemia miocardica, la diabetes, la disfuncion cardiovascular asociada a la diabetes, el shock, el dano traumatico del sistema nervioso central, la artritis, la colitis, la encefalomielitis alergica y otras formas diversas de inflamacion. Es de especial interes la mejora mediante PARP- 1 de la transcripcion del factor nuclear mediado por kB, el cual juega un papel central en la expresion de las citocinas inflamatorias, quimocinas y mediadores inflamatorios.
El documento WO2007047606 a nombre de Janssen Pharmaceutica describe dihidro isoindolonas sustituidas utiles para el tratamiento de trastornos cinasa; Wender y col. en el documento US 7,232,842 reivindica analogos de isoindolona como inhibidores decinasa. La Publication de Solicitud de Patente US 2008/0108659 de Ghandi y col. describe 3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindoles como inhibidores de poli (ADP-Ribosa) polimerasa, tambien presentado en: Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 1023-1026. La presente invention proporciona derivados de 1H-isoindol novedosos los cuales son inhibidores de PARP-1 selectivos con respecto a PARP-2 y por tanto son utiles en la terapia del cancer, de enfermedades cardiovasculares, dano del sistema nervioso e inflamacion.
Por consiguiente, un primer objeto de la presente invencion es proporcionar un compuesto de la formula (I):
donde
R es un grupo heterociclilo o arilo opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes opcionales, uno o varios, opcionalmente tambien grupos alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C6, heterociclil-alquilo C1-C6, aril-alquilo C1-C6 o heteroaril-alquilo C1-C6 o COR4, y siendo los otros sustituyentes opcionales uno o varios grupos halogeno, alquilo C1-C6, arilo o heterociclilo, OR7, oxo (=O), SR7 o grupo RsO- alquilo C1-C6;
R1 y R2 son independientemente atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, con la condition que no sean ambos atomos de hidrogeno;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
R3 es un atomo de hidrogeno o halogeno;
R4 es OR7;
R5 y R6 son independientemente atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heterociclilo, arilo, heteroarilo, R8RgN-alquilo C1-C6, R8O-alquilo C1-C6, o R5 y R6 tomados juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido;
R7 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o aril-alquilo Ci-C6opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes uno o varios atomos de halogeno;
R8 es un atomo de hidrogeno;
Rg es un atomo de hidrogeno o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- Ca, heterociclilo, arilo, heteroarilo, COR4 o R8 y Rg es, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo herociclilo opcionalmente sustituido, donde R4 es como se define arriba;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de formula (I) son inhibidores de PARP-1 potentes y selectivos con respecto a PARP-2 y por tanto son utiles en la terapia para el cancer, enfermedades cardiovasculares, dano del sistema nervioso central e inflamacion.
La presente invencion proporciona tambien metodos para sintetizar derivados de 3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4- carboxamida de formula (I) preparados mediante un proceso consistente en transformaciones sinteticas estandar.
La presente solicitud da a conocer tambien metodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la protema PARP-1.
Un metodo preferido revelado por la presente solicitud es para tratar una enfermedad mediada por la protema PARP-1 seleccionada del grupo consistente en cancer, enfermedades cardiovasculares, dano del sistema nervioso central e inflamacion.
Otro metodo preferido revelado por la presente solicitud es para tratar tipos espedficos de cancer, incluyendo pero sin limitarse a: carcinoma tal como cancer de vejiga, mama, colon, rinon, Idgado, pulmon, incluyendo cancer de pulmon de celulas pequenas, esofago, vesmula, ovario, pancreas, estomago, cerviz, tiroides, prostata, y piel, incluyendo carcinoma de celulas escamosas; tumores hematopoyeticos de linaje linfatico, incluyendo leucemia, leucemia linfodtica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de celulas pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyeticos de linaje mieloide, incluyendo las leucemias mielogenicas aguda y cronica, smdrome mielodisplasico y leucemia promielodtica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periferico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cancer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
Otro metodo preferido revelado por la presente solicitud es para tratar tipos espedficos de enfermedades cardiovasculares incluyendo pero sin limitarse a: dano miocardico por reperfusion, cardiomiopatfa, disfuncion cardiovascular diabetica.
Otro metodo preferido revelado por la presente solicitud es para tratar tipos espedficos de dano del sistema nervioso central, incluyendo pero sin limitarse a derrame cerebral, lesion cerebral y enfermedades neurodegenerativos.
La presente solicitud da a conocer ademas un metodo de tratamiento que comprende un compuesto de formula (I) en combinacion con terapia de radiacion o regimen de quimioterapia para el uso simultaneo, separado o secuencial en la terapia contra el cancer.
Ademas, la presente solicitud da a conocer un metodo in vitro para inhibir selectivamente la actividad de la protema PARP-1 la cual comprende la puesta en contacto de dicha protema con una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
La presente invencion proporciona tambien una composicion farmaceutica que comprende uno o varios compuestos de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos y un excipiente, portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) en combinacion con agentes citostaticos o citotoxicos conocidos, agentes tipo antibiotico, agentes alquilantes, agentes anti-metabolito, agentes hormonales, agentes inmunologicos, agentes tipo interferona, inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej. inhibidores de COX-2), inhibidores de metaloproteasa matriz, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la tirosina cinasa, agentes receptores del factor anti-crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti- EGFR, agentes anti-angiogenesis (p. ej. inhibidores de la angiogenesis), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de transduccion de senal ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de Cdks, agentes de union a tubulina, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, y similares.
Adicionalmente, la invencion proporciona un producto o kit que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define arriba, o composiciones farmaceuticas del mismo y uno o varios agentes quimioterapeuticos, como una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en la terapia contra el cancer.
Todavfa en otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define arriba, para el uso como un medicamento, preferentemente como un medicamento con actividad antitumoral.
Finalmente, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define arriba, para el uso en un metodo de tratamiento contra el cancer.
Los compuestos de formula (I) pueden tener uno o varios centros asimetricos y por tanto pueden existir como isomeros opticos individuales o mezclas racemicas o diastereoisomeros. Por consiguiente, todos los posibles isomeros y sus mezclas de los compuestos de formula (I) se encuentran dentro del alcance de la presente invencion. Como se indica arriba, las sales de los compuestos de formula (I) se encuentran tambien dentro del alcance de la presente invencion.
A menos que se especifique de otro modo, al referirse a los compuestos de formula (I) per se asf como a cualquier composicion farmaceutica de los mismos o a cualquier tratamiento terapeutico que los comprenda, la presente invencion incluye todos los isomeros, tautomeros, hidratos, solvatos, N-oxidos y sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de esta invencion.
Si un centro quiral u otra forma de un centro isomerico esta presente en un compuesto de la presente invencion, todas las formas de dicho isomero o isomeros, incluyendo enantiomeros y diastereomeros, estan destinadas a cubrirse aqrn. Los compuestos que contienen un centro quiral se pueden usar como una mezcla racemica, una mezcla enriquecida enantiomericamente, o la mezcla racemica se puede separar usando tecnicas bien conocidas y se puede usar un enantiomero individual solo. En los casos en los que los compuestos tienen enlaces dobles carbono-carbono insaturados, tanto los isomeros cis (Z) como los trans (E) se encuentran dentro del alcance de esta invencion.
En los casos en los que los compuestos pueden existir en formas tautomericas, tales como tautomeros ceto-enol, cada forma tautomerica se contempla como si se incluyera en esta invencion, tanto si existe en equilibrio o esta predominantemente en una forma.
Con el termino atomo de halogeno se indica un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo.
Con el termino ciano se indica un residuo -CN.
Con el termino nitro se indica un grupo -NO2.
Con el termino “alquilo C1-C6 lineal o ramificado”, se indica cualquiera de los grupos como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ferc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares.
Con el termino “alquenilo C2-C6” se indica una cadena alifaticade hidrocarburo C2-C6que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos representativos incluyen, sin limitarse a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-o 2-butenilo, y similares.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Con el termino “alquinilo C2-C6” se indica una cadena alifatica de hidrocarburo C2-C6 que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos representativos incluyen, sin limitarse a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-o 2-butinilo, y similares.
Con el termino “cicloalquilo C3-C7” se indica, a menos que se especifique lo contrario, un anillo todo de carbono monodclico de 3 a 7 miembros, el cual puede contener uno o varios enlaces dobles pero no tiene un sistema electronico n completamente conjugado. Son ejemplos de grupos cicloalquilo, sin limitacion, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno y ciclohexadieno.
Con el termino “heterociclilo” se indica un anillo carbodclico saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 8 miembros, donde uno o varios atomos de carbono se sustituyen por heteroatomos como nitrogeno, oxfgeno y azufre. Son ejemplos no limitantes de grupos heterociclilo, por ejemplo, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, tiazolina, tiazolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, piperidina, piperazina, morfolina y similares.
El termino “arilo” se refiere a un hidrocarburo mono-, bi- o poli-carbodclico con sistemas de 1 a 4 anillos, opcionalmente tambien fundidos o unidos entre sf por enlaces sencillos, donde al menos uno de los anillos carbodclicos es “aromatico”, donde el termino “aromatico” se refier a un sistema electronico n completamente conjugado. Son ejemplos no limitantes de dichos grupos arilo, fenilo, a- o p-naftilo o grupos bifenilo.
El termino “heteroarilo” se refiere a anillos heterodclicos aromaticos, tipicamente heterociclos de 5 a 8 miembros con 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre N, O y S; el anillo heteroarilo opcionalmente tambien puede estar fundido o unido a anillos carbodclicos y heterodclicos aromaticos y no aromaticos. Son ejemplos no limitantes de dichos grupos heteroarilo, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, fenil-pirrolilo, furilo, benzo-furilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tienilo, benzotienilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3-triazolilo, 1-fenil-1,2,3-triazolilo, 2,3- dihidroindolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotiofenilo; benzopiranilo, 2,3-dihidrobenzoazinilo, 2,3- dihidroquinoxalinilo y similares.
De acuerdo con la presente invencion y a menos que se indique lo contrario, cualquiera de los grupos R-R3 anteriores puede estar sustituido opcionalmente, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o varios grupos, por ejemplo 1 a 6 grupos, seleccionados independientemente entre: halogeno, nitro, grupos oxo (=O), ciano, alquilo C1- C6, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo C3-C7, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonil-amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonil alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato y alquilfosfonato.A su vez, siempre que sea apropiado, cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar sustituido tambien por uno o varios de los grupos mencionados anteriormente.
Con el termino alquilo o alcoxi polifluorado se indica cualquiera de los grupos alcoxi o alquilo C1-C6 lineales o ramificados anteriores los cuales estan sustituidos por mas de un atomo de fluor, como por ejemplo, trifluorometilo, trifluoroetilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropilo, trifluorometoxi y similares.
Con el termino hidroxialquilo se indica cualquiera de los alquilos C1-C6 anteriores, que posee un grupo hidroxilo como, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo y similares.
A partir de todo lo anterior, resulta claro para un experto en la materia que cualquier grupo cuyo nombre es un nombre compuesto, como por ejemplo, arilamino se tiene que entender como construido de forma convencional a partir de las partes de las que deriva, p. ej. por un grupo amino el cual esta sustituido por arilo, donde arilo es como se define arriba.
Asimismo, cualquiera de los terminos como, por ejemplo, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamino, cicloalquiloxicarbonilo y similares, incluyen grupos en los que las fracciones alquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo C3-C7 y heterociclilo son como se define arriba.
5
10
15
20
25
30
35
40
En particular, en la definicion anterior, “opcionalmente sustituido” significa que el grupo puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente a partir de grupos alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C6 heterociclil-alquilo C1-C6, aril-alquilo C1-C6 o heteroaril-alquilo C1-C6, halogeno, ciano, nitro, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, oxo (=O), SR7, SOR10, SO2R10, NHSOR10, NHSO2R10, R8R9N- alquilo C1-C6, R8O- alquilo C1-C6.
Todos estos sustituyentes pueden ademas estar sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, alquilo C1-C6, grupo arilo o heterociclilo, NHCOR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, oxo (=O), SR7, R8R9N- alquilo C1-C6, R8O- alquilo C1-C6, donde R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son
como se define arriba.
El termino “sal farmaceuticamente aceptable” de los compuestos de formula (I) se refiere a aquellas sales que mantienen la eficacia biologica y las propiedades del compuesto precursor, por consiguiente las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula (I) incluyen las sales de adicion acida con acidos inorganicos u organicos, p. ej. acido mtrico, clorhudrico, bromhudrico, sulfurico, perclorico, fosforico, acetico, trifluoroacetico, propionico, glicolico, (D) o (L) lactico, oxalico, ascorbico, fumarico, malonico, malico, maleico, tartarico, dtrico, benzoico, cinamico, mandelico, metanosulfonico, etanosulfonico, p-toluenosulfonico, isetionico, sucdnico y salidlico.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (I) incluyen tambien las sales con bases inorganicas u organicas, p. ej. metales alcalinos o alcalinoterreos, en particular hidroxidos, carbonatos o bicarbonatos de sodio, potasio, calcio, amonio o magnesio, aminas adclicas o dclicas, preferentemente metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, piperidina y similares.
Mas preferentemente, la presente invencion proporciona compuestos de la formula (I) como se definen arriba, caracterizados porque R es un grupo piperidinilo o fenilo opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes opcionales, uno o varios, opcionalmente tambien sustituidos metilo, etilo, propilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, ciclohexil-metilo, ciclohexenil-metilo, piperidinil-metilo, bencilo, piridil-metilo, pirrolil-metilo, pirazolil-metilo, imidazolil-metilo, tienil-metilo, indolil-metilo, tiazolil-metilo, furil-metilo o COR4; siendo los otros sustituyentes opcionales uno o varios atomos de bromo, fluor, cloro o grupos isopropilo, metilo, fenilo, morfolinilo, o piperidinilo, hidroxi-metilo, OR7, oxo (=O) o SR7;
Ri y R2 son independientemente atomo de hidrogeno o un grupo metilo, con la condicion que no sean ambos atomos de hidrogeno;
R3 es un atomo de hidrogeno o fluor;
R4 es OR7;
R7 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, ferc-butilo o bencilo opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes uno o varios atomos de fluor, y
R5, R6, R8 y R9 son como se define arriba,
o una sal farmaceuticamente aceptable delos mismos.
Los compuestos espedficos preferidos de la presente invencion estan listados abajo:
1. 4-(4-carbamoil-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo,
2. 1-metil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
3. 2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
4. (1S)-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
5. (1R)-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
6. 2-[1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
7. 2-[1-(1H-indol-5-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
8. 1-metil-3-oxo-2-(1-{[1-(propan-2-il)-1H-indol-3-il]metil}piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
5
10
15
20
25
30
9. 1-metil-3-oxo-2-(1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
10. 2-(1-{[4-(benciloxi)-1H-indol-3-il]metil}piperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
11. 1-metil-2-{1-[(4-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
12. 2-[1-(2,4-difluorobencil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
13. 2-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
14. 1-metil-2-{1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
15. 2-(1-(furan-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
16. 1-metil-3-oxo-2-{1-[3-(piperidin-1-il)bencil]piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
17. 1-metil-2-{1-{[(6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]metil}piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
18. 2-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
19. 1-metil-3-oxo-2-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
20. 1-metil-3-oxo-2-[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
21. 2-[1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
22. 2-[1-(ciclohex-3-en-1-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
23. 2-{1-[(3-fluoropiridin-4-il)metil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
24. 1-metil-2-{1-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
25. 1-metil-2-{1-[3-(metilsulfanil)propil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
26. 2-[1-(1H-imidazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
27. 2-{1-[(2-cloropiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
28. 1-metil-3-oxo-2-{1-[3-(1H-pirazol-1-il)bencil]piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
29. 1-metil-2-{1-[(5-metilfuran-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
30. 1-metil-3-oxo-2-{1-[(3-fenil-1H-pirazol-5-il)metil]piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
31. 2-{1-[(5-bromotiofen-2-il)metil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
32. 2-[1-(3-hidroxibencil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
33. 2-{1-[2-(difluorometoxi)bencil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
34. 2-(1-{[5-(hidroximetil)furan)-2-il]metil}piperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
35. 1-metil-2-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
36. 1-metil-3-oxo-2-[4-(piperidin-1-il)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
37. 1-metil-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
38. 1-metil-3-oxo-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
39. 4-(4-carbamoil-6-fluoro-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo,
40. 6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
41. 2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
42. 2-[1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
5
10
15
20
25
30
35
43. 6-fluoro-2-[1-(1H-indol-5-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4- carboxamida,
44. 6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-[1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
45. 6-fluoro-1-metil-2-{1-[(4-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
46. 2-[1-(2,4-difluorobencil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
47. 2-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
48. 6-fluoro-1-metil-2-{1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
49. 6-fluoro-2-[1-(furan-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
50. 6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-{1-[3-(piperidin-1-il)bencil]piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
51. 6-fluoro-1-metil-2-(1-{[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]metil}piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4- carboxamida,
52. 2-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
53. 6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
54. 6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
55. 2-[1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
56. 2-[1-(ciclohex-3-en-1-ilmetil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
57. 6-fluoro-2-{1-[(3-fluoropiridin-4-il)metil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
58. 6-fluoro-1-metil-2-{1-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
59. 6-fluoro-2-[1-(1H-imidazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
60. 2-{1-[(2-cloropiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
61. 6-fluoro-1-metil-2-{1-[(5-metilfuran-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
62. 2-{1-[(5-bromotiofen-2-il)metil]piperidin-4-il}-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
63. 6-fluoro-2-(1-{[5-(hidroximetil)furan-2-il]metil}piperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4- carboxamida,
64. (1S)-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
65. (1R)-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
66. 1-metil-3-oxo-2-[4-(piperidin-4-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
67. 1-metil-3-oxo-2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
68. 1-metil-2-{4-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]fenil}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
69. 1-metil-2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
70. 1-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
71. 2-[4-(ciclohexil-3-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
72. 2-[4-(ciclohexil-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
73. 2-[1-(ciclohex-3-en-1-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
74. Hidrato de 1-metil-3-oxo-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
5
10
15
20
25
30
35
75. 1-metil-3-oxo-2-[1-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
76. 3-{[4-(4-carbamoil-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-1-il]metil}azetidin-1-carboxilato de terc- butilo,
77. 1-metil-2-{1-[2-metil-2-(piperidin-1-il)propil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
78. 2-{1-[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
79. 2-{1-[(1-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)metil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4- carboxamida,
80. 1-metil-2-[1-(2-metilbutil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
81. 2-[1-(ciclopentilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
82. 4-[4-(4-carbamoil-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-1-il]butanoato de metilo,
83. 1-metil-3-oxo-2-[1-(2,2,2-tricloroetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
84. 2-{[4-(4-carbamoil-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-1-il]metil}ciclopropancarboxilato de etilo,
85. 2-(1-hexilpiperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
86. 1-metil-2-(1-nonilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
87. 2-[1-(3-ciclohexilpropil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
88. 1-metil-3-oxo-2-[1-(3-fenilpropil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
89. 2-[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
90. 2-(1-heptilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
91. 1-metil-3-oxo-2-(1-pentilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
92. 1-metil-3-oxo-2-[1-(2-feniletil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
93. 2-[1-(3,3-dimetilbutil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
94. 1-metil-3-oxo-2-(1-propilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
95. 2-[1-(5-hidroxipentil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
96. 1-metil-3-oxo-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
97. 2-(1-butilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
98. 1-metil-2-[1-(2-metilpropil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
99. 1-metil-2-{1-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
100. 2-[1-(2,3-dihidroxipropil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
101.2- [1-(2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
102.2- [1-(2,2-dimetilpent-4-en-1-il)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
103.2- (1-etilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
104.1- metil-2-[1-(3-metilbutil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
105.2- [1-(2-etilbutil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
106.2- (1-ciclohexilpiperidin-4-il)-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
5
10
15
20
25
30
107.2- (1-ciclopentilpiperidin-4-il)-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
108.2- (1-ciclobutilpiperidin-4-il)-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
109.2- (1-ciclohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
110.2- (1-ciclopentilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
111.2- (1-ciclobutilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 112.2'-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[cidopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida, 113.2'-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-6'-fluoro-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[cidopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida, 114.2'-(1-cidopentilpiperidin-4-il)-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[cidopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida, 115.2'-(1-cidopentilpiperidin-4-il)-6'-fluoro-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[cidopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida, 116.2'-(1-cidobutilpiperidin-4-il)-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[cidopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida, 117.2'-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-6'-fluoro-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[ciclopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida,
118.2- (1-cidohexilpiperidin-4-il)-1-metiliden-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
119.2- (1-cidohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metiliden-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
120.2- (1-cidopentilpiperidin-4-il)-1-metiliden-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
121.2- (1-cidopentilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metiliden-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
122.2- (1-cidohexilazetidin-3-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
123.2- (1-cidohexilazetidin-3-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
124.2- (1-cidopentilazetidin-3-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
125.2- (1-cidopentilazetidin-3-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
126.2- [1-(4,4-difluorocidohexil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
127.2- (1-ciclohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida y
128.2- (1-ciclohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
La presente invencion proporciona tambien un proceso para la preparacion de compuestos de formula (I) como se definen arriba.
Por consiguiente, un proceso de la presente invencion comprende una de las siguientes secuencias de etapas:
SECUENCIA A):
Etapa a) Halogenacion de un compuesto de formula (X):
X
donde Ri y R3 son como se define arriba;
Etapa b) Ciano-des-aminacion del compuesto resultante de formula (IX):
donde Hal es halogeno como Cl, Br, I y Ri y Etapa c) Hidrolisis del compuesto resultante
de formula (VIII):
5
10
donde Hal, Ri y R3 son como se define arriba;
Etapa d) Hidrolisis del compuesto resultante de formula (VII):
Etapa e) Esterificacion del compuesto resultante de formula (VI):
Etapa f) Ciclacion del compuesto resultante de formula (V):
donde T es un grupo alquilo C1-C6 lineal o aril-alquilo C1-C6 y Ri y R3 son como se define arriba con una amina 15 apropiada de formula (XIV):
h2n-r
XIV
donde R es como se define arriba;
Etapa g) Alquilacion del compuesto resultante de formula (IV):
5 donde Hal, R, R1 y R3 son como se define arriba;
Etapa h) Ciano-des-halogenacion del compuesto resultante de formula (III):
donde Hal, R, Ri, R2 y R3 son como se define arriba; Etapa i) Hidrolisis del compuesto de formula (II):
10
donde R, Ri, R2 y R3 son como se define arriba para rendir un compuesto de formula (I):
donde R, Ri, R2 y R3 son como se define arriba; o SECUENCIA B):
15 Etapa l) Halogenacion de un compuesto de formula (XI):
donde Ri y R3 son como se define arriba;
Etapa e) y m) Esterificacion del compuesto resultante de formula (VI) como se define arriba y ciano-des- halogenacion del compuesto resultante de formula (V) como se define arriba;
5 Etapa f) Ciclacion del compuesto resultante de formula (XII)
donde T, Ri y R3 son como se define arriba, con una amina apropiada de formula (XIV) como se define arriba; Etapa g') Alquilacion del compuesto resultante de formula (XIII)
10 donde R, Ri y R3 son como se define arriba;
Etapa i') Hidrolisis del compuesto resultante de formula (XIII) como se define arriba para rendir un compuesto de formula (I) como se define arriba, o
SECUENCIA C):
Bien la etapa n) es una aminacion reductiva de un compuesto de formula (XV):
donde Ri y R3 son como se define arriba con una amina apropiada de formula (XIV) como se define arriba; o la etapa q) es una alquilacion reductiva de un compuesto de formula (XX):
5
10
donde Ri y R3 son como se define arriba;
Etapa o)Reaccion con anhndrido maleico bajo condiciones Diels-Alder del compuesto resultante de formula (XVI):
donde R, R1 y R3 son como se define arriba;
Etapa p)Aromatizacion del compuesto resultante de formula (XVII):
donde R, Ri y R3 son como se define arriba y
bien la etapa i'') es la aminacion del compuesto resultante de formula (XVIII):
donde R, Ri y R3 son como se define arriba y R2 es un atomo de hidrogeno para obtener un compuesto de formula (I) como se define arriba donde R2 es un atomo de hidrogeno, o
Etapa e') Esterificacion de un compuesto de formula (XVIII) como se define arriba donde R es como se define arriba;
15 Etapa s) N-desproteccion del compuesto resultante de formula (XXI):
5
10
15
20
25
30
donde T, Ri y R3 son como se define arriba y R es como se define arriba; Etapa t) N-alquilacion del compuesto resultante de formula (XXII):
donde T, Ri y R3 son como se define arriba y;
bien la Etapa r) es la hidrolisis del compuesto resultante de formula (XXI) como se define arriba donde R es como se define arriba;
o la Etapa g'') es la alquilacion de un compuesto de formula (XXI) como se define arriba donde R es como se
define arriba;
Etapa r')Hidrolisis del compuesto resultante de formula (XXIII):
donde T, Ri y R3 son como se define arriba y R2 no es un atomo de hidrogeno y despues conversion del compuesto resultante de formula (XVIII) donde R, Ri y R3 son como se define arriba y R2 no es un atomo de hidrogeno operando como se describe arriba en la etapa i”).
Si es necesario o deseado, los procesos arriba descritos comprenden la conversion de un compuesto de formula (I) en un compuesto diferente de formula (I) mediante reacciones qrnmicas conocidas; y/o, si se desea, la conversion de un compuesto de formula (I) en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o la conversion de una sal en un compuesto libre de formula (I).
Tambien un compuesto intermedio de formula (II), (III) y (XVIII) como se define arriba se puede convertir en un compuesto diferente de formula (II), (III) y (XVIII).
Las reacciones qrnmicas conocidas para las posibles conversiones de los compuestos de formula (I), (II), (III) y (XVIII) como se define arriba en compuestos diferentes de formula (I), (II), (III) y (XVIII) como se define arriba son, por ejemplo:
ICv) una alquilacion de un compuesto de formula (II) o (III) como se define arriba;
2Cv) una proteccion de un compuesto de formula (XVIII) como se define arriba;
3Cv) una desproteccion de un compuesto de formula (I) o (II) como se define arriba;
4Cv) una aminacion reductiva de un compuesto de formula (I) o (II) como se define arriba.
Todos los procesos anteriores son procesos analogos que se pueden llevar a cabo de acuerdo con metodos bien conocidos y bajo condiciones apropiadas conocidas en la tecnica.
La smtesis de un compuesto de formula (I), de acuerdo con los procesos sinteticos descritos arriba, se puede llevar a cabo de forma secuencial, por la cual cada intermedio se afsla y purifica mediante tecnicas de purificacion estandar, como por ejemplo, cromatograffa en columna, antes de llevar a cabo la siguiente reaccion.
Alternativamente, dos o mas etapas de la secuencia sintetica se pueden llevar a cabo en un denominado procedimiento “one-pot”, conocido en la tecnica, por el cual solo se aisla y purifica el compuesto resultante de dos o mas etapas.
Los esquemas 1-2 inferiores muestran la preparation de un compuesto de formula (I) como se define arriba.
5 ESQUEMA 1
ESQUEMA 2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
De acuerdo con la etapa a), un compuesto de formula (IX) se puede obtener por halogenacion de un compuesto de formula (X) de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales conocidas en la tecnica. Preferentemente esta reaccion se lleva acabo en presencia de N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, N- clorosuccinimida, bromo, yodo, acido bromtudrico/peroxido de hidrogeno, en un disolvente apropiado, como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dioxano, dimetilsulfoxido, acido acetico, agua a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa b), un compuesto de formula (VIII) se puede obtener mediante una secuencia de dos reacciones a partir de un compuesto de formula (IX) de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales conocidas en la tecnica. La primera reaccion se lleva a cabo preferentemente en presencia de nitrito sodico/acido clortudrico o ferc-butilnitrito en un disolvente apropiado como tetrahidrofurano, dimetoxietano, dimetilsulfoxido, acido acetico, agua a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -20°C hasta temperatura ambiente y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre 10 minutos hasta aproximadamente 24 horas. La segunda etapa se lleva a cabo preferentemente en presencia de sodio, cobre o cianuro potasico, a menudo en presencia de un aditivo como cloruro de potasio o cobre, en un disolvente apropiado como tetrahidrofurano, dimetoxietano, dimetilsulfoxido, acido acetico, tolueno, agua a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -20°C hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre 10 minutos hasta aproximadamente 96 horas. De acuerdo con la etapa c), la hidrolisis de un compuesto de formula (VIII) para rendir un compuesto de formula (VII) se puede llevar a cabo de formas diferentes, de acuerdo con metodos convencionales para la transformacion de un grupo ciano en una amida. Preferentemente esta reaccion se lleva a cabo en un disolvente apropiado como, por ejemplo, metanol, etanol, butanol, 1,4-dioxano, agua, o una mezcla de los mismos, en presencia de un acido o base apropiados, como por ejemplo, acido sulfurico, acido clorhfdrico, hidroxido sodico, carbonato sodico, o un reactivo apropiado como peroxido de hidrogeno o perborato sodico. Tfpicamente, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa d), un compuesto de formula (VII) se puede convertir en un compuesto de formula (VI) de acuerdo con metodos convencionales. Preferentemente la reaccion se lleva a cabo en presencia de agua mediante el tratamiento con una base como carbonato potasico o sodico, hidroxido potasico o sodico, en un disolvente apropiado, como por ejemplo, metanol, etanol, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 30minutos hasta aproximadamente 96 horas. Alternativamente esta reaccion se puede llevar a cabo en presencia de nitrito sodico/acido acetico, acido sulfurico, acido fosforico a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa e) un compuesto de formula (VI) se puede convertir en un compuesto de formula (V) de acuerdo con metodos convencionales. Preferentemente esta reaccion se lleva a cabo en presencia de acido clortudrico, acido sulfurico, acido acetico en un disolvente apropiado, como por ejemplo, metanol, etanol, agua, o una mezcla de los mismos, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 96 horas. Alternativamente, esta reaccion se puede llevar a cabo con yoduro o bromuro de alquilo en presencia de una base apropiada como carbonato sodico o potasico, hidroxido de sodio, litio o potasio a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa f), un compuesto de formula (IV) se puede obtener mediante una secuencia de dos reacciones a partir de un compuesto de formula (V) en presencia de un compuesto de formula (XIV) de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales conocidas en la tecnica. La primera reaccion se lleva a cabo preferentemente en presencia de N-bromosuccinimida con un iniciador radical como peroxido de benzoilo o azobisisobutironitrilo en un disolvente apropiado, como tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano o pivalato de metilo a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre 10 minutos hasta aproximadamente 24 horas. La segunda reaccion se puede llevar a cabo tanto en condiciones basicas como acidas, como en presencia de carbonato sodico o potasico, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina o acido acetico, acido clortudrico en un disolvente apropiado, como tetrahidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno a una temperatura en el intervalo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
entre aproximadamente temperature ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa g) la conversion de un compuesto de formula (IV) en un compuesto de formula (III) se puede llevar a cabo de diferentes formas, de acuerdo con los metodos convencionales para las reacciones de C- alquilacion. Preferentemente, esta reaccion se lleva a cabo en un disolvente apropiado, como por ejemplo, tetrahidrofurano, eter dietflico, dioxano, N,N-dimetilformamida, dimetoxietano, en presencia de una base apropiada, como por ejemplo bis(trimetilsilil)amida de litio, sodio o potasio, carbonato de sodio, potasio o cesio, hidruro sodico, a una temperatura en el intervalo entre -78°C hasta temperatura ambiente y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 24 horas. El agente alquilante es normalmente un halogeno o un derivado de sulfonatos; mas a menudo el grupo saliente es yoduro, bromuro, triflato o mesilato.
De acuerdo con la etapa h), la conversion de un compuesto de formula (III) en un compuesto de formula (II) se puede llevar a cabo de diferentes formas, de acuerdo con los metodos convencionales para las reacciones de cianacion. Preferentemente, esta reaccion se lleva a cabo en presencia de cianuro de cobre o hexacianoferrato de potasio (II) como fuente de ciano en un disolvente apropiado como, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, xileno, N-metil-2-pirrolidona, o una mezcla de los mismos, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 96 horas. Si es necesario un catalizador, es normalmente un metal, mas a menudo un derivado de paladio como, por ejemplo, cloruro de paladio (II) o acetato de paladio (II) en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, carbonato de sodio, potasio o cesio, fluoruro de cesio.
De acuerdo con la etapa i), la conversion de un compuesto de formula (II) en un compuesto de formula (I) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente, esta reaccion se lleva a cabo de una forma analoga a la presentada en la etapa c).
De acuerdo con la etapa l), la halogenacion de un compuesto de formula (XI) en un compuesto de formula (VI) se puede llevar a cabo de diferentes formas, de acuerdo con los metodos convencionales para las reacciones de halogenacion. Preferentemente, esta reaccion se lleva a cabo con bromuro y/o yoduro de tetrabutilamonio en presencia de bis(trifluoroacetato) de fenilyodo(III) o diacetato de fenilyodo(III) como fuente de halogeno en un disolvente apropiado, como por ejemplo N,N-dimetilformamida o dicloroetano, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 48 horas. El catalizador es normalmente un metal, mas a menudo un derivado de paladio como por ejemplo, cloruro de paladio(II) o acetato de paladio(II).
De acuerdo con la etapa m) la cianacion de un compuesto de formula (V) para rendir un compuesto de formula (XII) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente se lleva a cabo de una forma analoga a la presentada en la etapa h).
De acuerdo con la etapa f) la transformacion de un compuesto de formula (XII) en un compuesto de formula (XIII) en presencia de un compuesto de formula (XIV) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente se lleva a cabo de una forma analoga a la presentada en la etapa f).
De acuerdo con la etapa h’), la cianacion de un compuesto de formula (IV) para rendir un compuesto de formula (XIII) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente se lleva a cabo de una forma analoga a la presentada en la etapa h).
De acuerdo con la etapa g’), la transformacion de un compuesto de formula (XIII) en un compuesto de formula (II) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente se lleva a cabo de una forma analoga a la presentada en la etapa g).
De acuerdo con la etapa i), la conversion de un compuesto de formula (XIII) en un compuesto de formula (I) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente se lleva a cabo de una forma analoga a la presentada en la etapa c).
De acuerdo con la etapa n) la aminacion reductiva de un compuesto de formula (XV) para rendir un compuesto de formula (XVI), por reaccion con una amina apropiada de formula (XIV), de diferentes formas, de acuerdo con los metodos convencionales para realizar la aminacion reductiva. Preferentemente esta reaccion se lleva a cabo en un disolvente apropiado como, por ejemplo, metanol, N,N-dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, o una mezcla delos mismos, en presencia de un agente reductor apropiado como, por ejemplo, borohidruro
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
sodico, borohidruro de tetraalquilamonio, cianoborohidruro sodico, triacetoxiborohidruro sodico, triacetoxiborohidruro de tetraalquilamonio y en presencia de un catalizador acido o basico, como por ejemplo, acido acetico, acido trifluoroacetico, cloruro de cinc, bromuro de cinc, cloruro de estano(IV), cloruro de titanio(IV), trifluoruro de boro o trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente 0°C hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa o) la reaccion de Diels-Alder de un compuesto de formula (XVI) para rendir un compuesto de formula (XVII) se puede realizar de diferentes formas, de acuerdo con los metodos convencionales para realizar la aminacion reductiva. Preferentemente esta reaccion se lleva a cabo en un disolvente apropiado como, por ejemplo, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, o-xileno en presencia de anhfdrido maleico a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa p) la conversion de un compuesto de formula (XVII) en un compuesto de formula (XVIII) se puede realizar de diferentes formas, de acuerdo con metodos convencionales. Preferentemente, esta reaccion se lleva a cabo en un disolvente apropiado como, por ejemplo, tetrahidrofurano, tolueno, agua, en presencia de acido clorhfdrico, acido p-toluensulfonico, acido fosforico, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas.
De acuerdo con la etapa i'') un compuesto de formula (I) se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de formula (XVIII) de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales, las cuales son ampliamente conocidas en la tecnica de las reacciones de condensacion. Preferentemente, un compuesto de formula (XVIII) reacciona con amomaco o una fuente de amomaco como sales de amonio, en presencia de una agente de activacion como carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de (0-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N-tetrametiluronio, diciclohexil carbodiimida, diisopropil carbodiimida, sal de acido clorhfdrico de 1-etil-3-(3'- dimetilamino) carbodiimida, opcionalmente en presencia de hidroxibenzotriazol. Preferentemente, esta reaccion se lleva a cabo en un disolvente apropiado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano, diclorometano, 1,4-dioxano, y en presencia de un secuestrante de protones como por ejemplo piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa q) la conversion del compuesto de formula (XX) en un compuesto de formula (XVI) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente, se lleva a cabo de una forma analoga a la descrita para la etapa n).
De acuerdo con la etapa e'), la conversion de un compuesto de formula (XVIII) en un compuesto de formula (XXI) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente, se lleva a cabo de una forma analoga a la descrita para la etapa e).
De acuerdo con la etapa r) un compuesto de formula (XXI) se puede transformar en un compuesto de formula (XVIII) de acuerdo con metodos convencionales. Preferentemente la reaccion se lleva a cabo en presencia de agua mediante el tratamiento con una base como carbonato de sodio o potasio, o bien hidroxido sodico, en un disolvente apropiado como, por ejemplo, metanol, etanol, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 96 horas. Alternativamente, esta reaccion se puede llevar a cabo en presencia de acido clorhfdrico, acido sulfurico, acido fosforico, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre 1 hora y aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa s), un compuesto de formula (XXI) se puede transformar en un compuesto de formula (XXII) mediante la desproteccion del atomo de nitrogeno de acuerdo con metodos convencionales permitiendo la hidrolisis selectiva de los grupos protectores ferc-butoxicarbonilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, trifenilmetilo y feniletilo. Preferentemente, esta reaccion se lleva a cabo en condiciones acidas, por ejemplo, en presencia de un acido organico o inorganico como acido clorhfdrico, trifluoroacetico o metanosulfonico, en un disolvente apropiado como diclorometano, 1,4-dioxano, un alcohol de bajo peso molecular como metanol o etanol, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 48 horas. Alternativamente, esta reaccion se lleva a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
cabo en condiciones reductoras, como por ejemplo, en presencia de hidrogeno molecular y un catalizador de hidrogenacion en un disolvente apropiado como etanol, metanol, acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El catalizador es usualmente un metal, mas a menudo un derivado de paladio, como por ejemplo, paladio en carbono, hidroxido de paladio o negro de paladio. Alternativamente, la eliminacion del grupo protector sensible a condiciones basicas se puede llevar a cabo utilizando una base como carbonato potasico, sodico o de cesio, hidroxido potasico o sodico, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente apropiado, como por ejemplo, metanol, etanol, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 48 horas.
De acuerdo con la etapa t), la conversion de un compuesto de formula (XXII) en un compuesto de formula (XXI) se puede llevar a cabo de diferentes formas, de acuerdo a metodos convencionales para reacciones de N-alquilacion. Preferentemente, esta reaccion se lleva a cabo en un disolvente apropiado, como por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, dimetoxietano, dimetilsulfoxido, benceno, en presencia de una base apropiada, como por ejemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, carbonato de potasio, sodio o cesio, hidruro sodico, metoxido sodico, bis(trimetilsilil)amida de litio, sodio o potasio, a una temperatura en el intervalo entre -78°C hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 96 horas. El agente alquilante es usualmente un halogeno o un derivado sulfonado; mas a menudo el grupo saliente es yoduro, bromuro, triflato o mesilato.
De acuerdo con la etapa g'') la conversion de un compuesto de formula (XXI) en un compuesto de formula (XXIII) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente, se lleva a cabo de forma analoga a la descrita para la etapa g).
De acuerdo con la etapa r') la conversion de un compuesto de formula (XXIII) en un compuesto de formula (XVIII) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente, se lleva a cabo de forma analoga a la descrita para la etapa r).
De acuerdo con la conversion descrita en 1Cv), la alquilacion de un compuesto de formula (II) o (III) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente, se lleva a cabo de forma analoga a la descrita para la etapa g).
De acuerdo con la conversion descrita en 2Cv), la reaccion de un compuesto de formula (XVIII) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente, si el grupo protector es ferc-butoxicarbonilo, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de dicarbonato de di-ferc-butilo en diferentes disolventes como metanol, etanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, en presencia de una base como piridina, N,N-dimetilaminopiridina, trietilamina, carbonato sodico o potasico, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la conversion descrita en 3Cv), la desproteccion de un compuesto de formula (I) o (II) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente, si el grupo protector es ferc-butoxicarbonilo, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de acido clorhfdrico, acido trifluoroacetico en un disolvente apropiado como dioxano, diclorometano, tetrahidrofurano, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas.
De acuerdo con la conversion descrita en 4Cv), la aminacion reductiva de un compuesto de formula (I) o (II) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente, se lleva a cabo de forma analoga a la descrita en la etapa n).
Los isoindoles sustituidos se pueden preparar utilizando procedimientos estandar en smtesis organica como los descritos, por ejemplo, en Smith, Michael - March's Advanced Organic Chemistry: reactions mechanisms and structure - 6a Edicion, Michael B. Smith y Jerry March, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (NY), 2007. Es conocido para el experto que la conversion de una funcion qmmica en otra puede requerir que uno o varios centros reactivos del compuesto que contiene la funcion se protejan para evitar reacciones secundarias no deseadas. La proteccion de estos centros reactivos y su posterior desproteccion al final de las conversiones sinteticas, se pueden conseguir siguiendo procedimientos estandar descritos, por ejemplo, en: Green, Theodora W. y Wuts, Peter G.M. - Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edicion, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (NY), 1999.
5
10
15
20
25
30
35
En los casos en que un compuesto de formula (I) contiene uno o varios centros asimetricos, dicho compuesto se puede separar en sus isomeros mediante procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica. Estos procedimientos comprenden tecnicas cromatograficas estandar, incluyendo cromatograffa utilizando una fase estacionaria quiral, o cristalizacion. Se describen metodos generales para la separacion de compuestos que contienen uno o varios centros asimetricos, por ejemplo, en Jacques, Jean; Collet, Andre; Wilen, Samuel H., - Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (NY), 1981.
Como se afirma anteriormente, un compuesto de formula (I) se puede convertir en una sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con procedimientos estandar conocidos por los expertos en la tecnica. Alternativamente, un compuesto de formula (I) que se obtiene como una sal se puede convertir en su correspondiente base o acido libre de acuerdo con procedimientos estandar conocidos por los expertos.
Los materiales de partida del proceso de la presente invencion, p. ej. compuestos de formula (X), (XI), (XIV), (XV) y (XX), estan disponibles comercialmente o se pueden preparar utilizando metodos ampliamente conocidos.
Por ejemplo, el compuesto de formula (XX) se puede obtener facilmente de acuerdo con procedimientos convencionales, los cuales son ampliamente conocidos en la tecnica para reacciones de aminacion reductiva (ver por ejemplo Demir, Ayhan y col. Helvetica Chimica Acta (2003), 86(1), 91-105).
Los compuestos intermedios de formula (II), (III), (IV), (XIII), (XVIII), (XXI), (XXII) y (XXIII) son novedosos y se encuentran tambien dentro del alcance de la presente invencion.
Ensayo bioquimico
La evaluacion de la afinidad de los compuestos ensayados y su selectividad respecto a las diferentes isoformas de interes de PARP se valoroen un ensayo de desplazamiento.
La identificacion de compuestos capaces de unir varias protemas PARP se lleva a cabo mediante un metodo de cribado que incluye las siguientes etapas:
a) proporcionar una mezcla de reaccion que contiene:
la isoforma de protema PARP bajo investigacion,
un compuesto de formula (IP):
donde R11 es un atomo de hidrogeno o un grupo metilo, B es un grupo (CH2)n-NH donde n va de 2 a 6; m es 0 o 1 y X- es un contraion, y
diluciones en serie del compuesto de ensayo;
b) comparando la senal de polarizacion generada en ausencia del compuesto de ensayo con la generada en presencia de diferentes concentraciones del compuesto de ensayo, y
c) evaluando la capacidad del compuesto de ensayo de desplazar el compuesto de formula (IP), tal y como se define arriba, indicado por una disminucion del nivel de polarizacion de fluorescencia.
Preferentemente, para el metodo de cribado citado anteriormente, se prefiere que tanto la protema PARP como la muestra derivada de 5H-fenantridin-6-ona de formula (IP) esten mezclados previamente, o bien, que la protema PARP y el compuesto de ensayo esten mezclados previamente. En un metodo de cribado especialmente preferido,
5
10
15
20
25
las protemas PARP son PARP-1, PARP-2 y PARP-3. El termino “protema PARP” incluye las protemas nativas de longitud completa as^ como fragmentos de las mismas.
Mas preferentemente, R11 es hidrogeno o metilo, m es 0 o 1; si m es 1, n es 3 o 6, X- es trifluoroacetato.
El derivado de muestra 5H-fenantridin-6-ona (IP) se selecciono por su capacidad para unirse a las protemas PARP, tanto las protemas nativas de longitud completa asf como fragmentos de las mismas.
La senal de polarizacion se puede medir, p.ej. mediante un lector de placas como el Saphire2 (Tecan). La capacidad de desplazamiento del compuesto de ensayo esta en correlacion con la afinidad del compuesto por el sitio de union de NAD+ del enzima. La constante de afinidad de ligando (KD) y los DC50 de los compuestos a evaluar se pueden determinar tal y como se explica en la seccion de Ejemplos.
El ensayo utilizado para la evaluacion de los compuestos de la invencion se basa en el uso de inhibidores conocidos de PARP qmmicamente conjugados con un fragmento que proporciona una senal fluorescente. Los compuestos espedficos utilizados son:
P1. Trifluoroacetato de 9-dimetilamino-11,11-dimetil-1-(3-{metil-[6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)-metil]- carbamoil}-propil)-2,3,4,11-tetrahidro-naftol[2,3-g]quinolinio;
P2. Trifluoroacetato de 9-dimetilamino-11,11-dimetil-1-[3-(3-{[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)-metil]- amino}-propilcarbamoil)-propil]-2,3,4,11-tetrahidro-naftol[2,3-g]quinolinio;
P3. Trifluoroacetato de 9-dimetilamino-11,11-dimetil-1-[3-(6-{[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)-metil]- amino}-hexilcarbamoil)-propil]-2,3,4,11-tetrahidro-naftol[2,3-g]quinolinio;
Un compuesto de formula (IP) como se define arribase puede preparar mediante un procedimiento que comprende: Etapa u)bien, la reaccion de un compuesto de formula (XXIV):
donde Lg es un grupo saliente, preferentemente un atomo de cloro, con un compuesto de formula (XXV): R11- NH2donde R11 es como se define arriba, para dar un compuesto de formula (XXVI):
donde R11 es como se define arriba y m
oetapa v)la reaccion de un compuesto de formula (XXIV) como se define arriba, con un compuesto de formula XXVa:
HN^(B)m R„ XXVa
donde R11 y B son como se define arriba, m es 1 y R12 es un atomo de hidrogeno, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo o similares; y
etapa z) conversion, en caso necesario, del compuesto resultante de formula (XXVIa):
5
donde R11 y B son como se define arriba, m es 1 y R12 es un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc- butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo o similar, en un compuesto de formula (XXVI) como se define arriba;
etapa ii) acoplamiento del compuesto resultante de formula (XXVI) como se define arriba, con un compuesto de 10 formula (XXVII):
donde X- es como se define arriba para la obtencion del compuesto final de formula (IP) tal y como se define arriba; y, en caso necesario o que asf se desee, conversion de un compuesto de formula (IP) en otro compuesto de formula (IP) donde X- es diferente.
15 El compuesto de partida de formula (XXIV) se puede preparar tal y como se describe exhaustivamente, por ejemplo, vease el documento WO 2001042219; los compuestos de formula (XXVII) se describen en Cha, J. H. y col., J. Med. Chem. 2005, 48, 7513-7516 y el fragmento fluorescente activado ATTO 610 como ester de NHS esta disponible comercialmente (Naphto[2,3-g]quinolinio, 9-(dimetilamino)-1-[4[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]-4-oxobutil]-2,3,4,11- tetrahidro-11,11-dimetil-perclorato (1:1), ATTO-TEC GmbH, Siegen, Alemania).
20 El Esquema 3 a continuacion muestra la preparacion del compuesto de formula (IP) donde R11, R12, B y m tienen los significados definidos arriba.
5
10
15
20
25
30
35
ESQUEMA3
De acuerdo con las etapas u y v del proceso, se hizo reaccionar un compuesto de formula (XXIV) como se define arriba, con un compuesto de formula (XXV) o (XXVa) como se definen arriba, en presencia de una base como, por ejemplo, bicarbonato sodico o potasico, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina y similares, en un disolvente apropiado como acetonitrilo, dioxano, metanol, etanol o N,N-dimetilformamida, a una temperature entre 0 °C y reflujo, para dar, partiendo del compuesto (XXV), como se define arriba, un compuesto de formula (XXVI), como se define arribao, partiendo del compuesto (XXVa), como se define arriba, un compuesto de formula (XXVIa), como se define arriba;
De acuerdo con la etapa z del proceso, un compuesto de formula (XXVIa), donde m = 1, R12 es un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo o similar, se convierte en un compuesto de formula (XXVI), como se define arriba, mediante la hidrolisis del correspondiente grupo protector de nitrogeno. Particularmente, grupos protectores como ferc-butoxicarbonilo o similares, se pueden eliminar en condiciones addicas, preferentemente en presencia de un acido organico o inorganico como acido clortndrico, trifluoroacetico o metanosulfanico en un disolvente apropiado como diclorometano, dicloroetano, dioxano o un alcohol de bajo peso molecular, como metanol o etanol, a una temperatura entre temperatura ambiente y reflujo. Los grupos protectores como benciloxicarbonilo y similares se pueden eliminar con un agente reductor apropiado, como hidrogeno molecular, ciclohexano, ciclohexadieno, acido formico, formiato amonico y similares, en presencia de un catalizador de hidrogenacion, como por ejemplo, paladio sobre carbono, hidroxido de paladio, negro de paladio, Ni Raney y similares, en un disolvente apropiado como metanol, etanol, dioxano y similares a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente y reflujo.
Los grupos protectores como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonil y similares podnan ser eliminados en condiciones basicas como, por ejemplo, carbonato de sodio, cesio o potasio o hidroxido de bario, hidrazina, piperidina, morfolina y similares, en un disolvente apropiado como metanol, etanol, agua, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente y reflujo.
De acuerdo con la etapa ii del proceso, un compuesto de formula (XXVI), como se define arriba, se hace reaccionar con un compuesto de formula (XXVII) en presencia de una base apropiada como la trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, piridina y similares, en un disolvente como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares, a una temperatura en el intervalo entre 0 °C y temperatura ambiente, para obtener el compuesto deseado de formula (IP).
El ensayo esta basado en el uso de una sonda de formula (IP) que se une al bolsillo de union de NAD+ y aprovecha el cambio significativo en la senal de polarizacion observado tras el ligado de la sonda a PARP-1, -2 y -3. La sonda de formula (IP) se evaluo por su capacidad de union a FL PARP-1, -2, y -3 en un experimento de titracion. Los resultados de los ensayos se evaluaron (factor Z') asf como el desplazamiento de la sonda por su armazon y los inhibidores comerciales conocidos de PARP. En todos los experimentos, la senal de polarizacion se midio utilizando un lector de placas Saphire2 (Tecan). El analisis de datos se realizo utilizando el software Dynafit. En particular, los datos de titracion se ajustaron al siguiente equilibrio: Enzima + sonda <==> Complejo Enzima-sonda, mientras que
5
10
15
20
25
30
35
los datos de desplazamiento se ajustaron al siguiente equilibrio: Enzima + sonda <==> Complejo Enzima-sonda, Enzima + Compuesto <==> Complejo Enzima-Compuesto, donde la union de la sonda y compuesto al enzima son mutuamente exclusivas (mecanismo competitivo puro). Los datos de desplazamiento se ajustaron tambien utilizando hojas de calculo Excel (Microsoft Inc. Seattle, USA) a un modelo logfstico de cuatro parametros (4PL), o a un modelo de pendiente de Hill para calcular valores DCsos donde el valor DC50 representa la concentracion de compuesto a la cual la polarizacion de la senal disminuye un 50% en comparacion con los controles sin tratamiento.
El experimento de titracion se ejecuto de la siguiente forma: sonda 50 nM (compuesto P1), FL PARP-1, -2 y -3 a concentraciones desde 5 pM a 0, con etapas de dilucion 1:1,5 en TrisHCl 50 mM, pH 7,8, NaCl 150 mM, cloruro de magnesio 10 mM, Triton X100 0,001%, DMSO (tampon 1) 1%. Se siguio un procedimiento similar para la titracion del compuesto P3.
Los resultados obtenidos (mostrados en la Tabla 1 mas adelante) indicaron que la sonda (compuesto P1) es capaz de unirse a todas las isoforma de PARP evaluadas. Para el compuesto P3 solo se informo de PARP-1 KD. El factor Z' (Z' = 1-(3*(SDsonda+protema+SDsonda)/(Media sonda+protema+Mediasonda)) se determino como sigue: sonda 50 nM (compuesto P1), PARP-1 y -2 250 nM, PARP-3 200 nM. La concentracion de PARP-1 era igual a 100 nM cuando se utilizo el compuesto P3 como sonda. En todos los casos, las Z' eran mayores de 0,7 indicando que los ensayos eran robustos (tabla 1).
Tabla 1
- KD (pM) STD (pM) Z'
- PARP-1 FL (compuesto P3)
- 0,4 0,07 0,75
- PARP-1 FL (compuesto P1)
- 1,04 0,14 0,73
- PARP-2 FL (compuesto P1)
- 1,05 0,2 0,78
- PARP-3 FL (compuesto P1)
- 0,18 0,016 0,9
El ensayo se valido utilizando 3-aminobenzamida (3-AB) y PJ-34 (N-(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)-N,N- dimetilacetamida) en un ensayo de desplazamiento realizado como sigue: primero se prepararon diluciones en serie de los compuestos a evaluar en DMSO 100% y se diluyeron adicionalmente en tampon de ensayo 1 para conseguir una concentracion final en DMSO del 1%. Se evaluo 3-AB a 100 pM como concentracion maxima, mientras que 10 pM era la concentracion maxima de PJ-34. Las enzimas estaban presentes en una concentracion final de 250 nM para PARP-1 (100 nM si el compuesto utilizado como sonda era P3) y PARP-2, mientras que para PARP-3 se utilizo una concentracion de 200 nM. La concentracion final de la sonda (compuesto P1 o compuesto P3) era de 50 nM. La mezcla de enzima y sonda (compuesto P1 o compuesto P3) se anadio a los compuestos diluidos previamente. Los resultados (Tabla 2) indican que las sondas (compuesto P1 o compuesto P3) podfan ser completamente desplazadas por 3-AB y PJ-34 de todas las isoformas evaluadas de PARP, indicando que la union de las sondas (compuesto P1 o compuesto P3) es espedfica. De forma acorde, se determinaron las constantes de afinidad de ligando (KD) mediante el ajuste con un mecanismo de competitividad puro. Los valores de KD son el promedio de tres experimentos independientes.
Como se esperaba, 3-AB no era selectivo entre las isoformas de PARP y mostro la afinidad mas baja con respecto a PJ-34.
Tabla 2
- PJ34 KD (pM) STD (pM) 3-AB KD (pM) STD (pM)
- PARP-1 FL (compuesto 3)
- <0,01* - 5,56 0,55
- PARP-1 FL (compuesto 1)
- <0,03* - 6,68 1,2
- PARP-2 FL (compuesto 1)
- <0,03* - 7,4 1,04
- PARP-3 FL (compuesto 1)
- 0,15 0,026 17,7 4,25
* lfmites de sensibilidad del ensayo basados en un error de ajuste <50%
En conjunto, estos resultados muestran que el ensayo de desplazamiento es espedfico. Ademas, permite la evaluacion cuantitativa de la potencia de los inhibidores estandar de PARP evaluados y, por tanto, la evaluacion de la selectividad entre los ensayos.
Se utilizo el mismo ensayo, mediante el uso de la sonda P1 o P3, para evaluar compuestos de formula (I) tal y como 5 se informa en la tabla 3.
Tabla 3
- Compuesto
- PARP-1 PARP-2 (DC50HM) PARP-3 (DC50HM)
- (DC50HM)
- (KD hM)*
- 3
- <0,25 <0,01 >10 >10
- 4
- <0,25 <0,01 >10 >10
- 5
- 2,11 0,78 >10 >10
- 6
- <0,25 0,03 >10 >10
- 7
- <0,25 0,03 >10 0,52
- 8
- 0,44 0,25 >10 3,1
- 9
- 0,35 0,17 >10 >10
- 13
- <0,25 0,05 1,46 >10
- 15
- <0,25 0,04 >10 >10
- 18
- <0,25 <0,01 1,82 >10
- 19
- <0,25 0,02 >10 3,04
- 20
- <0,25 <0,01 >10 3,86
- 21
- <0,25 0,03 >10 3,86
- 22
- <0,25 0,04 >10 >10
- 26
- <0,25 0,07 6,88 2,83
- 35
- <0,25 0,04 >10 >10
- 36
- <0,25 0,08 >10 >10
- 38
- 1,11 - >10 >10
- 126
- <0,25 - >10 >10
- 127
- 0,41 0,06 >10 >10
- 128
- 5,66 0,87 >10 >10
*Ensayo realizado con el compuesto P3 como sonda. En todos los otros casos se utilizo el compuesto P1 como sonda.
10 A partir de los datos precedentes, resulta evidente para un experto en la materia que los compuestos de formula (I) de la presente invencion, son muy potentes como inhibidores de PARP-1 y extremadamente selectivos versus PARP-2 y PARP-3 (compare valores de KD de PARP-1, de DC50 de PARP-2 y de DC50 de PARP-3).
farmacologJa
PARP-1 es una polimerasa inducida por danos en el ADN que cataliza la hidrolisis de NAD+ en nicotinamida y ADP- 15 ribosa, y a continuacion utiliza esta ultima para sintetizar acidos nucleicos ramificados en forma de polfmeros poli(ADP-ribosa). In vivo, la protema poli(ADP-ribosilada) mas abundante es la propia PARP-1, seguida de las histonas. PARP-1 es responsable del 90% de esta actividad inducida por el dano en el ADN, mientras que el 10% restante se debe a PARP-2.
5
10
15
20
25
30
Ensayo celular
La actividad celular de los inhibidores de PARP-1 se evaluo mediante la medicion de la inhibicion de la formacion de PAR inducida por peroxido de hidrogeno en celulas HeLa (ECACC). Los niveles celulares de PAR se midieron mediante inmunocitoqmmica, y se cuantificaron utilizando un instrumento ArrayScan vTi (Cellomics Thermo Scientific).
Los estudios se realizaron como sigue: se sembraron 6000 celulas/pocillo en placas de 96 pocillos (Perkin Elmer) en MEM/10% FCS y se incubaron durante 24 horas a 37 °C, con un 5% de dioxido de carbono. Se anadieron los compuestos a evaluar a la concentracion requerida durante 30'. Se indujo dano en el ADN mediante la adicion de peroxido de hidrogeno a una concentracion de 0,1 mM durante 15 min. Las curvas de concentracion se prepararon en MEM/10% FCS a partir de compuestos estandar en DMSO, y la concentracion final de DMSO fue 0,002% (v/v). Se prepararon pocillos duplicados para cada punto de concentracion con una concentracion mas alta tfpica del compuesto de 20 pM y una dilucion en serie de 1:3. Se secaron las placas y se fijaron anadiendo una solucion de metanol-acetona (70:30) fna durante 15 min a temperatura ambiente, se aspiro la solucion fijadora y se secaron los pocillos con aire durante 5 min y a continuacion se deshidrataron en PBS. Los sitios de union no espedficos se bloquearon mediante la incubacion de los pocillos durante 30 min en PBS conteniendo FBS 5% (p/v) y tween20 0,05%. Se incubaron entonces los pocillos durante 1 hora a temperatura ambiente en PBS conteniendo anticuerpo monoclonal de raton anti PAR (Anti-PAR, raton mAb 10H, Tulip Cat N° 1020) diluido 1:200 en solucion bloqueante. Despues de 3 lavados con PBS, se incubaron los pocillos en PBS, 5% (p/v) FBS y Tween20 0,05% conteniendo 2 pg/mL de anticuerpo Cy2-conjugado de cabra anti-raton (Amersham Pharmacia Biotech cat. N° PA 42002) (Absorcion maxima a 489 nm fluorescencia maxima a 506 nm) y 1 pg/mL de DAPI (Absorcion maxima a 359 nm fluorescencia maxima a 461 nm) (4',6-diamidino-2-fenilindol dilactato) (Sigma cat. N° D9564), un colorante de alta sensibilidad para la tincion de acidos nucleicos. Despues de 3 lavados adicionales con PBS, se comprobo la inmunoreactividad celular PAR utilizando el instrumento ArrayScan vTi, con un objetivo Zeiss 10X 0,5 N.A., y aplicando el algoritmo Cytotoxicity.V3 (Cellomics/ThermoFisher) con un filtro XF100. Al menos 10 campos, correspondientes a al menos 900 celulas, se leyeron para cada pocillo. Los valores de IC50 representan la concentracion del compuesto a la cual la senal celular PAR disminuye un 50% comparada con los controles sin tratamiento.
Se utilizo la siguiente formula:
IC50 = Fondo + (Pico-Fondo)/(1 + 10A((LogEC50-X)));
X es el logaritmo de la concentracion. IC50 es la respuesta; IC50 comienza en el fondo y llega hasta el pico con una forma sigmoidal.
Segun los ensayos anteriores, los compuestos de formula (I) de la presente invencion inhibieron la formacion de PAR con valores de IC50 mas bajos de 10 pM, tal y como se representa en la tabla 4 a continuacion.
Tabla 4
- Compuesto
- Ensayo PAR (IC50 pM)
- 3
- 0,28
- 4
- 0,15
- 5
- 6,3
- 6
- 1,3
- 7
- 7
- 9
- 3
- 13
- 0,5
- 18
- 2,7
- 19
- 2,5
- 21
- 1,2
- 35
- 4,9
- 36
- 9
5
10
15
20
25
30
35
- 38
- 5,3
- 126
- 0,27
- 127
- 0,64
- 128
- 4
Farmacocinetica
El perfil farmacocinetico y la biodisponibilidad oral de los compuestos han sido investigados en el raton (Balb, Nu/Nu, Harlan, Italia) en estudios farmacocineticos ad hoc. Se formularon los compuestos en tween80/dextrosa al 10% para la administracion de bolo intravenoso, mientras que las administraciones orales se realizaron utilizando los compuestos formulados en metilcelulosa al 0,5%. Se proporciono una sola administracion con una dosificacion de 10 mg/kg y se utilizaron tres animales macho para cada ruta. Todas las muestras de sangre se tomaron de la vena safena a los 5 min, 30 min, 1 hora, 6 horas y 24 horas tras la administracion oral. Las muestras de plasma se prepararon mediante la precipitacion de las protemas plasmaticas anadiendo 200 pL de metanol a 10 pL plasma en una placa de 96 pocillos. Despues de tapar y mezclar en vortex, se centrifugo la placa durante 15 min a 3700 rpm a 6 °C. Se considero el sobrenadante como extraccion final y se inyecto en el sistema LC-MS-MS (sistema HPLC: Hewlett Packard serie 1100 utilizando una columna analftica Atlantis HILIC Sflice 50*2,1 mm 5,0 pm; instrumento MS: Perkin Elmer SCIEX API 2000 y realizando la ionizacion con espray Turbo Ion en modo de ion positivo). El lfmite inferior de cuantificacion es 5,0 ng/mL, el lfmite superior de cuantificacion es 10000 ng/mL. El analisis se llevo a cabo utilizando el paquete de software Watson (version 6.4.0.04) y la hoja de calculo Excel (Microsoft Inc. Seattle, USA). Se utilizo el metodo no-compartimentado (regla de trapezoide lineal y analisis de regresion lineal de datos de las concentraciones de plasma transformadas mediante logaritmo natural vs tiempo). Despues de la dosificacion intravenosa, se ajusto el C0 igual a C0083. La biodisponibilidad absoluta (F) se calculo a partir de la relacion de los valores promedio de las ABC (area bajo la curva) de plasma normalizado con respecto a la dosis oral con respecto a IV (intravenoso).
Se evaluaron los parametros farmacocineticos de algunos compuestos representativos de formula (I) tal y como se informa en la tabla 5 como valor promedio.
Tabla 5
- Compuestos
- CL (bolo IV) mL/min/Kg Vdss (bolo IV) L/Kg AUC 0-24 (oral) pM.horas C-max (oral) pM T1/2 (oral) horas F en AUC %
- 3
- 32,6 3,61 13,5 2,53 3,04 100
- 4
- 53,4 6,8 4,93 1,37 2,62 78
- 13
- 26,7 4,7 18,3 3,64 2,9 100
- 18
- 47 3,84 7,28 3,9 1,8 92
- 19
- 88 3,9 4,28 2,85 0,8 93
- 21
- 23 4,9 7,39 1,2 6,6 56
A partir de la tabla anterior, resulta evidente para el experto en la materia que los compuestos de formula (I) poseen unos perfiles farmacocineticos y una biodisponibilidad oral de buenos a excelentes.
Estudios de eficacia in vivo
Ratones macho Balb, Nu/Nu atfmicos de Harlan (Italia), se mantuvieron en jaulas cubiertas con papel de filtro, con comida, agua acidulada y lecho esterilizado, de acuerdo con la Directiva del Consejo de las Comunidades Europeas n°. 86/609/EEC respecto a la proteccion de animales para su uso experimental u otros propositos cientfficos. Se implantaron de forma subcutanea fragmentos de tumores cancengenos pancreaticos humanos Capan-1. Se seleccionaron los ratones que portaban un tumor palpable (100-200 mm3) y se aleatorizaron entre los grupos de control y de tratamiento. Cada grupo inclrna siete animales. Se comenzo el tratamiento un dfa despues de la aleatorizacion. Se administro compuesto de formula (I) por via oral en forma de suspension de methocel en los tiempos y con las dosis indicadas. Se midio regularmente la dimension del tumor con calibradores durante el
5
10
15
20
25
30
35
40
experimento y se calculo la masa del tumor como se describe en Simeoni M. y col., Cancer Res 64, 1094-1101 (2004).
Se calculo la inhibicion del crecimiento del tumor (TGI, %) de acuerdo con la ecuacion: %TGI = 100 - (promedio de peso del tumor del grupo de tratamiento/promedio de peso del tumor del grupo de control)*100.
Se evaluaron algunos compuestos representativos de formula (I) por su actividad antitumoral como agente unico en modelos de raton mutado Capan-1 BRCA-2. Se evaluo la toxicidad en base a la reduccion de peso (no se observo reduccion de peso en los 7 ratones tratados). Se informa de los resultados en la tabla 6.
Tabla 6
- Compuestos
- Dosis Horario TGI max (%) Toxicidad
- 3
- 100 mg/Kg 1-10 diario 51% 0/7
- 4
- 75 mg/Kg 1-10 diario 52% 0/7
- 13
- 100 mg/Kg 1-20 diario 18% 0/7
- 21
- 100 mg/Kg 1-20 diario 23% 0/7
Se pueden administrar compuestos de formula (I) de la presente invencion, apropiados para la administracion a mairnferos, p.ej. humanos, mediante las vfas usuales y con niveles de dosificacion dependiendo de la edad, peso, condiciones del paciente y via de administracion.
Por ejemplo, una dosificacion apropiada adoptada para la administracion oral de un compuesto de formula (I) puede oscilar entre 1 y 1000 mg por dosis, desde 1 a 5 veces al dfa. Los compuestos de la invencion pueden ser administrados en una variedad de formas de dosificacion, p.ej. oralmente, en forma de comprimidos, capsulas, grageas o comprimidos recubiertos con pelfcula, soluciones lfquidas o suspensiones; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, p.ej. intramuscularmente, o via intravenosa y/o inyecciones o infusiones intratecales o intraespinales.
Tal y como se menciono anteriormente, la presente invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas comprendiendo un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en asociacion con un excipiente farmaceuticamente aceptable que puede ser un portador o un diluyente.
Las composiciones farmaceuticas conteniendo los compuestos de la invencion se preparan utilizando los siguientes metodos convencionales y son administradas en una forma farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, las formas orales solidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyente, p.ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidon de mafz o patata; lubricanes, p.ej., sflice, talco, acido estearico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; agentes agregantes, p.ej., almidones, goma arabiga, gelatina, gelatina de metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinil pirrolidona; agentes desintegrantes, p.ej., almidon, acido algmico, alginatos o almidon glicolato de sodio; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes como la lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y en general, sustancias no-toxicas y farmacologicamente inactivas utilizadas en formulaciones farmaceuticas. Estas preparaciones farmaceuticas pueden ser manufacturadas de forma conocida, por ejemplo mediante procesos de mezclado, granulado, compresion, grajeado o recubrimiento de pelfcula.
Las dispersiones lfquidas para administracion oral pueden ser, p.ej., jarabes, emulsiones y suspensiones. Como ejemplo, los jarabes pueden contener, como portador, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener, como ejemplo de portadores, goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivimlico. La suspension o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmaceuticamente aceptable, p.ej., agua esteril, aceite de oliva, oleato etflico, glicoles, p.ej., propilenglicol y, si se desea, una cantidad apropiada de clorhidrato de lidocama.
Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener, como portador, agua esteril o preferentemente pueden estar en la forma de soluciones salinas, isotonicas, acuosas, esteriles o pueden contener propilenglicol como portador.
5
10
15
20
25
30
35
Los supositorios pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmaceuticamente aceptable, p.ej., manteca de cacao, polietilenglicol, un surfactante de polioxietilen sorbitano de ester de acido graso o lecitina.
SECCION EXPERIMENTAL
Para una referencia a cualquier compuesto espedfico de formula (I) de la invencion, opcionalmente en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable, vease la seccion experimental y las reivindicaciones. En referencia a los ejemplos a continuacion, los compuestos de la presente invencion fueron sintetizados utilizando metodos descritos en la misma, u otros metodos, los cuales son sobradamente conocidos en la tecnica.
Las formas acortadas y abreviaturas utilizadas en la misma tienen los siguientes significados:
|jM (micromolar)
|jL (microlitro)
jm (micrometro)
mol (mol)
mM (milimolar)
mmol (milimol)
g (gramos)
mg (miligramos)
DC50 (la mitad de la concentracion maxima de desplazamiento)
IC50 (la mitad de la concentracion maxima de inhibicion)
STD (Desviacion estandar)
PAR (poli(ADP-ribosa))
MEM (Medio esencial mmimo)
FCS (Suero fetal de ternero)
FBS (Suero fetal bovino)
PBS (Tampon fosfato salino)
LC-MS (Cromatograffa ffquida-Espectrometna de masas)
HPLC (Cromatograffa ffquida de alta resolucion)
AUC (area bajo la curva de la concentracion de plasma vs tiempo hasta la ultima concentracion detectable)
CI (Depuracion de plasma)
Cmax (concentracion maxima en plasma)
T1/2 (semivida de eliminacion)
Vdss (volumen de distribucion en estado estacionario)
TGI (inhibicion de crecimiento del tumor)
MHz (megahercio)
Hz (hercio)
DMSO (dimetilsulfoxido)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
ESI (ionizacion de electroespray)
Con el objetivo de ilustrar mejor la presente invencion, sin imponer ninguna limitacion a la misma, se presentan los siguientes ejemplos.
Tal y como se utilizan en la misma, los sfmbolos y convenciones utilizados en los procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con aquellos utilizados en la bibliograffa cientifica contemporanea, por ejemplo en el Journal of the American Chemical Society o en el Journal of Biological Chemistry.
A menos que se indique de otro modo, todos los materiales se obtuvieron del mejor grado de suministradores comerciales y se utilizaron sin purificacion adicional. Los disolventes anhidro como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano y tolueno se obtuvieron de Aldrich Chemical Company. Todas las reacciones que implicaban compuestos sensibles al aire o a la humedad se llevaron a cabo bajo atmosfera de nitrogeno o argon.
Purificacion general y metodos analiticos
Se llevo a cabo cromatograffa flash en gel de sflice (Merck grado 9395, 60 A). El HPLC se realizo en una columna Waters X Terra RP18 (4,6 x 50 mm, 3,5 pm) utilizando un sistema HPLC Waters 2790 equipado con un detector Waters PDA 996 y un espectrometro de masas Micromass mod. ZQ de cuadrupolo simple, equipado con una fuente de ionizacion de electroespray (ESI). La fase movil A fue tampon acetato amonico 5 mM (pH 5,5 con acido acetico- acetonitrilo 95:5), y la fase movil B fue agua-acetonitrilo (5:95). El gradiente fue de 10 a 90% en B en 8 minutos, manteniendo a 90% en B durante 2 minutos. La deteccion UV fue 220 y 254 nm. El flujo fue de 1 mL/min. El volumen de inyeccion 10 pL. Cribado completo, intervalo de masas de 100 a 800 amu. El voltaje de capilaridad fue de 2,5 kV; la temperatura de la fuente fue 120 °C; el cono de 10 V. Los tiempos de retencion (HPLC t.r.) se dan en minutos a 220 nm o 250 nm. Las masas se dan como relacion m/z.
Cuando fue necesario, los compuestos se purificaron mediante HPLC preparativo en una columna Waters Symmetry C18 (19 x 50 mm, 5 pm) o en una columna Waters X Terra RP18 (30 x 150 mm, 5 pm) utilizando un HPLC 600 Waters preparativo equipado con un detector Waters PDA 996 y un espectrometro de masas Micromass mod. ZMD de cuadrupolo simple, ionizacion de electroespray, modo positivo. La fase movil A fue agua-0,01% acido trifluoroacetico, y la fase movil B era acetonitrilo. El gradiente fue de 10 a 90% en B en 8 min, manteniendo 90% en B durante 2 min. El flujo fue de 20 mL/min. Alternativamente, la fase movil A fue agua-0,1% hidroxido amonico, y la fase movil B fue acetonitrilo. El gradiente fue de 10 a 100% en B en 8 min, manteniendo 100% en B durante 2 min. El flujo fue de 20 mL/min.
La espectrometna de 1H-RMN se realizo en un Mercury VX 400 operando a 400,45 MHz equipado con una sonda de doble resonancia [1H (15N-31P) ID_PFG Varian].
Ejemplo 1
Etapa a
2-Bromo-4-fluoro-6-metilanilina
Se anadio por goteo una solucion de N-bromosuccinimida (18,7 g, 0,105 mol) en 70 mL de N,N-dimetilformamida a una solucion de 4-fluoro-2-metilalanina en 70 mL de N,N-dimetilformamida a 20 °C. Se agito la mezcla de reaccion durante una noche. Se vertio la solucion oscura en una mezcla de agua (1000 mL), salmuera (50 mL) y acetato de etilo (300 mL). Se transfirio la mezcla a un embudo de decantacion, se agito y separo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 150 mL). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (5 x 100 mL), salmuera (2 x 100 mL), se secaron con sulfato sodico, se filtraron y concentraron. El espectro de 1H-RMN del material crudo mostro al menos un 95% de pureza. Se purifico adicionalmente el producto por filtracion con gel de sflice (sistema eluyente acetato de etilo/n-hexano: 1/8). Las fracciones puras se combinaron y evaporaron para dar 14,9 g del producto. Las fracciones impuras se combinaron, concentraron y redisolvieron en eter dietflico (30 mL) y se extrajeron con acido clorhndrico 5% (5 x 10 mL). La fase acidulada se basifico con hidroxido potasico acuoso y se extrajo con eter dietflico para proporcionar 0,8 g del compuesto del tftulo. Rendimiento total 15,7 g (77%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 7,16 (dd, 3Jh-f = 8,3 Hz, 4Jh-h = 2,9 Hz, 1H, Ar), 6,91 (dd, 3Jh-f = 9,3 Hz, 4Jh-h = 2,9 Hz, 1H, Ar), 4,83 (br.s., 2H, NH2), 2,16 (s, 3H, CH3).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Etapa b
2-Bromo-4-fluoro-6-metilbenzonitrilo
Se anadio una solucion de cianuro potasico (16,25 g, 0,25 mol) en 20 mL de agua a una suspension preparada recientemente de cloruro de cobre (I) (9,5 g, 0,096 mol) en 40 mL de agua. Se observo la disolucion inicial del cloruro de cobre (I) y posteriormente la formacion de un pequeno precipitado. Se anadio tolueno (30 mL) y se enfrio la mezcla a 0 °C en nevera. Se anadio 2-bromo-4-fluoro-6-metilalanina (15,7 g, 0,077 mol) a una mezcla de 16,5 mL de acido clortndrico acuoso 36% y 40 mL de agua. La suspension resultante se calento hasta la formacion de una disolucion. Se enfrio la solucion a 2 °C con un bano de hielo, precipitando el clorhidrato de amina. Se anadio lentamente una solucion de nitrito sodico (5,34 g, 0,078 mol) en 15 mL de agua, manteniendo la temperatura de la mezcla de reaccion por debajo de 5 °C (bano de hielo). Se anadio carbonato de sodio decahidrato en forma de polvo en pequena porciones para ajustar el pH de la mezcla de reaccion a aproximadamente 7.
Se anadio lentamente una solucion de sal de diazonio al reactivo de cianocuprato manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. Se formo un precipitado rojo-naranja brillante. Se dejo calentar la mezcla de reaccion a 20 °C, manteniendola a esta temperatura durante 14 horas. A continuacion se calento lentamente a 70 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. El precipitado se disolvio casi por completo. Se dejo enfriar la mezcla de reaccion a 20 °C y se filtro. Se separo la fase organica y la fase acuosa se extrajo con tolueno (3 x 70 mL). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 mL), salmuera (2 x 100 mL), se secaron con sulfato sodico, se filtraron y concentraron. El nitrilo crudo (13,9 g, 84%) obtenido se utilizo sin ninguna purificacion adicional.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 7,73 (dd, Jh-f = 8,2 Hz, 4Jh-h = 2,1 Hz, 1H, Ar), 7,44 (dd, 3Jh-f = 9,4 Hz, 4Jh-h = 2,0 Hz, 1H, Ar), 2,52 (s, 3H, CH3). 13C-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 163,5 (d, 1Jc-f = 257 Hz), 147,8 (d, 3Jc-f = 11 Hz), 126,1 (d, 3Jc-f = 11 Hz), 118,4 (d, 2Jc-f = 27 Hz), 117 (d, 2Jc-f = 23 Hz), 115,8, 112,7 (d, 4Jc-f = 3 Hz).
Etapa c
2-Bromo-4-fluoro-6-metilbenzamida
Se calento 2-bromo-4-fluoro-6-metibenzonitrilo (0,428 g, 2 mmol) en acido sulfurico acuoso (2 mL) durante 15 horas a 150 °C. Se vertio la mezcla de reaccion en hielo y se extrajo con acetato de etilo (4 x 2 mL). La fase organica se lavo con agua (4 x 2 mL), salmuera (2 x 2 mL), se seco con sulfato sodico, se filtro y concentro para dar 300 mg de la amida cruda. Se obtuvo la muestra pura vfarecristalizacion a partir de benceno.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 7,89 (br.s., 1H, NH), 7,65 (br.s., 1H, NH), 7,41 (dd, 3Jh-f = 8,6 Hz, 4Jh-h = 2,2 Hz, 1H, Ar), 7,17 (dd, 3Jh-f = 9,8 Hz, 4Jh-h = 2,2 Hz, 1H, Ar), 3,31 (s, 3H, CH3).
Etapa C
Acido 2-bromo-4-fluoro-6-metilbenzoico
Se disolvio 2-bromo-4-fluoro-6-metilbenzoico (0,9 g, 3,9 mmol) en acido sulfurico acuoso 75% (4 mL) a 80 °C. Se anadio cuidadosamente en pequena porciones nitrito sodico (0,5 g, 7,2 mmol) durante 1 hora. Al finalizar la adicion aparecio un color persistente de dioxido de nitrogeno. Se enfrio la mezcla a 20 °C y se anadio agua (15 mL) a la mezcla de reaccion. Se extrajo el producto con acetato de etilo (6 x 2 mL). Se lavo la fase organica con agua (4 x 2 mL), salmuera (2 x 2 mL), se seco con sulfato sodico, se filtro y concentro para dar 0,879 g (97%) del acido puro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 13,7 (br.s., 1H, OH), 7,47 (dd, 3Jh-f = 8,5 Hz, 4Jh-h = 2,4 Hz, 1H, Ar), 7,22 (dd,
3Jh-f = 9,6 Hz, 4Jh-h = 2,2 Hz, 1H, Ar), 2,31 (s, 1H, CH3).
13C-RMN (300 MHz, DMSO-cfe + CCU) 6 ppm 168, 163 (d, 1Jc-f = 250 Hz), 138,4 (d, 3Jc-f = 8 Hz), 134 (d, 4Jc-f = 3 Hz), 118,3 (d, 3Jc-f = 10 Hz), 116,8 (d, 2Jc-f = 24 Hz), 116 (d, 2Jc-f = 22 Hz), 19,5.
Etapa e
2-Bromo-4-fluoro-6-metilbenzoato de metilo
Se agito vigorosamente durante 23 horas a 20 °C una mezcla de acido 2-bromo-4-fluoro-6-metilbenzoico (1,94 g, 8,33 mmol), carbonato potasico anhidro (1,72 g, 12,5 mmol), yodometano (2,36 g, 17 mmol) en N,N- dimetilformamida (15 mL). Se vertio la suspension en 70 mL de agua. Se separo un lfquido denso. Se extrajo el producto con acetato de etilo (4 x 25 mL). Se lavo la fase organica con agua (5 x 20 mL), salmuera (2 x 20 mL), se
seco con sulfato sodico, se filtro y concentro para dar 2,07 g (100%) del ester puro.
5
10
15
20
25
30
35
40
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,18 (dd, 3JH-f = 8,1 Hz, 4Jh-h = 2,4 Hz, 1H, Ar), 6,91 (dd, 3JH-f = 9,0 Hz, 4Jh-h = 2,2 Hz, 1H, Ar), 3,96 (s, 3H, OCH3), 2,35 (s, 3H, CH3).
Operando de forma analoga, se obtuvo el siguiente compuesto:
2-Yodo-4-fluoro-6-metilbenzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,27 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,21 -7,27 (m, 1H), 7,63 (m, 1H).
Etapa f
7-Bromo-5-fluoro-2-[3-(morfolm-4-N)propM]-2,3-dihidro-1H-isomdoM-ona
Se calento a reflujo durante 4 horas una mezcla de 2-bromo-4-fluoro-6-metilbenzoato de metilo (2,07 g, 8,1 mmol), N-bromosuccinimida (1,59 g, 8,91 mmol), peroxido de benzoilo (98 mg, 0,41 mmol) en tetracloruro de carbono. Se anadieron 68 mg de peroxido de benzoilo y se dejo a reflujo la mezcla durante otras 3 horas. Se filtro la mezcla de reaccion enfriada y se evaporo para dar 2,9 g de un residuo oleoso. Se disolvio el residuo en 20 mL de tolueno. Se anadieron N-(3-aminopropil)-morfolina (1,16 g, 8,1 mmol) y carbonato potasico anhidro (3,35 g, 24,3 mmol) a la solucion y se calento la mezcla de reaccion a 95 °C durante 15 horas, se enfrio, se filtro a traves de Celite y se concentro. El producto se recristalizo de tolueno (5 mL) proporcionando 1 g del producto objetivo (35%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,36 (dd, 3Jh-f = 8,8 Hz, 4Jh-h = 2,2 Hz, 1H, Ar), 7,09 - 7,13 (m, 1H, Ar), 4,35 (s, 1H, CH2), 3,62 -3,74 (m, 6H), 2,34 -2,49 (m, 6H), 1,87 (quinteto, 3Jh-h = 7,1 Hz, 1H, CH2CH2CH2).
Operando de forma analoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
7-Bromo-2-(1-ciclohexNpiperidm-4-M)-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-isomdoM-ona
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,20 (m, 4H), 1,70 (m, 10H), 2,29 (br.s., 3H), 2,91 (d, J = 10,99 Hz, 2H), 3,82 - 4,03 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 7,51 (dd, J = 8,18, 2,07 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 9,03, 2,20 Hz, 1H).
4-(5-fluoro-7-yodo-1-oxo-1,3-dihidro-2Wisomdol-2-il)piperidm-1-carboxilato de ferc-butilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,81 (dd, J = 2,20, 8,91 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,20, 8,30 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,16 (tt, J = 4,15, 11,78 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 14,04 Hz, 2H), 2,84 (br.s., 2H), 1,68 - 1,78 (m, 2H), 1,62 (qd, J = 3,80, 12,40 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H).
Etapa g
7-Bromo-2-(1-ciclohexilpiperidm-4-M)-5-fluor-3-metM-2,3-dihidro-1H-isomdoM-ona
Se anadio lentamente bis(trimetilsilil)amida de sodio 1M en tetrahidrofurano (1,2 equiv., 0,212 mL) a una solucion agitada de 7-bromo-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (70 mg, 0,177 mmol) y metilyoduro (1,1 equiv., 0,195 mmol, 0,012 mL) en tetrahidrofurano anhidro (3,5 mL) bajo nitrogeno a -78 °C. Se agito la mezcla de reaccion durante 90 min y se extinguio la reaccion mediante la adicion por goteo de una solucion de hidroxido amonico 10%. Se anadio diclorometano, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se recogieron las fases organicas, se secaron y evaporaron. El crudo (58 mg) se utilizo sin ninguna purificacion adicional.
ESI(+) MS: m/z 409-411 (MH+).
Operando de forma analoga se obtuvo el siguiente compuesto:
4-(6-Fluoro-4-yodo-1-metM-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isomdol-2-N)piperidm-1-carboxilato de ferc-butilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,78 (dd, J = 2,20, 8,79 Hz, 1H), 7,54 - 7,60 (m, J = 0,50, 0,50, 0,50, 1,77, 8,36 Hz, 1H), 4,62 (q, J = 7,00 Hz, 1H), 4,05 (br.s., 2H), 3,85 (tt, J = 3,88, 11,99 Hz, 1H), 2,79 (br.s., 2H), 2,07 (qd, J = 4,33, 12,55 Hz, 1H), 1,91 (qd, J = 4,52, 12,45 Hz, 1H), 1,64 - 1,79 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,39 - 1,47 (m, 3H).
Operando de forma analoga pero con un exceso de agente alquilante (10 equiv.) y de base (5 equiv.), se obtuvieron los siguientes compuestos:
7-Bromo-2-(1-ciclohexNpiperidm-4-M)-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-isomdoM-ona
ESI(+) MS: m/z 423-425 (MH+)
4-(6-Fluoro-4-yodo-1,1-dimetN-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isomdol-2-N)pipendm-1-carboxNato de ferc-butilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 7,75 (dd, J = 2,14, 8,85 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 2,20, 8,42 Hz, 1H), 4,04 (br.s., 2H), 3,48 - 3,59 (m, 1H), 2,79 (br.s., 2H), 2,34 - 2,47 (m, 2H), 1,47 - 1,57 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,43 (s, 9H).
Etapa h
4-(4-Ciano-6-fluoro-1-metM-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isomdol-2-N)piperidm-1-carboxNato de ferc-butilo
Se disolvio 4-(6-fluoro-4-yodo-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (240 mg, 0,5 mmol) y cianuro de cobre(I) (67 mg, 0,75 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) y la solucion resultante se llevo a reflujo bajo atmosfera de nitrogeno durante 3 horas. Se elimino el disolvente bajo presion reducida, se diluyo el residuo con diclorometano y se lavo con hidroxido amonico al 15%. Se seco la fase organica con sulfato sodico, se filtro y evaporo. Cromatograffa de columna (diclorometano/etanol: 95/5) proporciono el compuesto del tftulo (174 mg, 93% rendimiento).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,90 -7,99 (m, 2H), 4,78 (q, J = 6,67 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 11,23 Hz, 2H), 3,86 (tt, J = 3,94, 12,05 Hz, 1H), 2,80 (br.s., 2H), 2,10 (qd, J = 3,97, 12,47 Hz, 1H), 1,95 (qd, J = 4,21, 12,35 Hz, 1H), 1,73 (t, J = 15,07 Hz, 2H), 1,48 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H).
Operando de forma analoga se obtuvo el siguiente compuesto:
4-(4-Ciano-6-fluoro-1,1-dimetN-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isomdol-2-N)piperidm-1-carboxNato de ferc-butilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,03 (dd, J = 2,20, 8,42 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,20, 9,15 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 4,76 Hz, 2H), 3,54 - 3,68 (m, 1H), 2,78 (br.s., 2H), 2,36 - 2,47 (m, 2H), 1,52 - 1,59 (m, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,43 (s, 9H).
Conversion 3
Clorhidrato de 6-Fluoro-1-metil-3-oxo-2-(piperidm-4-M)-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carbomtrMo
Se agito una solucion de 4-(4-ciano-6-fluoro-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,7 g, 7,5 mmol) en acido clorhndrico 4M en dioxano (18 mL, 75 mmol) a 50 °C durante 2 horas hasta que el analisis HPLC revelo la desaparicion del material de partida. Se elimino el disolvente bajo presion reducida y se disolvio el producto en eter dietflico y se decanto para obtener el compuesto del tftulo (2,09 g, 95%) como su clorhidrato correspondiente.
ESI(+) MS: m/z 274 (MH+).
Operando de forma analoga se obtuvo el siguiente compuesto:
Clorhidrato de6-Fluoro-1,1-dimetN-3-oxo-2(piperidm-4-M)-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carbomtrMo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,78 (br.s., 1H), 8,39 (br.s., 1H), 8,04 (dd, J = 2,20, 8,42 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,20, 9,15 Hz, 1H), 3,66 - 3,81 (m, 1H), 3,35 - 3,42 (m, 2H), 2,97 (br.s., 2H), 2,77 (br.s., 2H), 1,75 (br.s., 2H), 1,50 (s, 6H).
Conversion 4
2-[1-(4,4-DifluorocidohexN)piperidm-4-M]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carbomtrMo
Se anadieron 4,4-difluoro-ciclohexanona (100 mg, 0,75 mmol), acetato de sodio (82 mg, 1 mmol) y metanol (1 mL) a una suspension de clorhidrato de 6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carbonitrilo (153 mg, 0,5 mmol) en diclorometano (5 mL). Se agito la disolucion resultante a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuacion se anadio cianoborohidruro sodico (95 mg, 1,51 mmol) y se agito la mezcla durante una noche. Se eliminaron los disolventes bajo presion reducida y se disolvio el residuo en diclorometano y se lavo dos veces con agua. Se seco la fase organica con sulfato sodico anhidro y se concentro bajo vacfo y se purifico el residuo mediante cromatograffa flash (diclorometano/metanol 95:5) para dar el compuesto del tftulo (90 mg, 46%). 1
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,89 -7,99 (m, 2H), 4,77 (q, J = 6,63 Hz, 1H), 3,69 (br.s., 1H), 2,85 -2,99 (m, 2H), 2,18 -2,31 (m, 2H), 1,46 -1,51 (m, 3H).
Operando de forma analoga se obtuvieron los siguientes compuestos: 2-(1-Cidohexlpiperidm-4-M)-6-fluoro-1-metM-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carbomtrMo
ESI(+) MS: m/z 357 (MH+)
ESI(+) MS: m/z 370 (MH+)
Etapa i
Clorhidrato deacido 2-[1-(4,4-difluorociclohexil)piperidm-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4- 5 carboxilico
Se disolvio 2-[1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carbonitrilo (80 mg, 0,2 mmol) en acido clorhndrico 37% (2 mL) y la solucion resultante se llevo a reflujo durante 16 horas. Se elimino el disolvente bajo presion reducida y se diluyo el residuo con metanol y decanto para tal de conseguir el producto deseado como un solido blanco (80 mg, 97%).
10 ESI(+) MS: m/z 411 (MH+)
Operando de forma analoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
Clorhidrato deacido 2-(1-ciclohexilpiperidm-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxflico
ESI(+) MS: m/z 375 (MH+)
Clorhidrato deacido 2-(1-ciclohexilpiperidm-4-il)-6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-
15 carboxHico
ESI(+) MS: m/z 389 (MH+)
2-[1-(4,4-Difluorociclohexil)piperidm-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 126
20
Se anadieron sal de amonio de hidroxibenzotriazol (61 mg, 0,4 mmol), sal de acido clorhndrico de 1-etil-3-(3'- dimetilamino)carbodiimida (77 mg, 0,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,14 mL, 1 mmol) a una solucion de clorhidrato del acido 2-[1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-
25 carboxilico (80 mg, 0,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante una noche. Se elimino el disolvente bajo presion reducida y se disolvio el residuo en acetato de etilo. Se lavo la solucion dos veces con una solucion acuosa saturada de carbonato de sodio, se seco la fase organica con sulfato de sodio anhidro y se concentro in vacuo. El crudo se purifico mediante cromatograffa flash (diclorometano/metanol 96:4) para rendir el compuesto del tttulo (60 mg, 73%) como un solido blanco.
30 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,73 (br.s., 1H), 7,87 (dd, J = 2,62, 10,80 Hz, 1H), 7,84 (br.s., 1H), 7,70 -
7,76 (m, 1H), 4,79 (q, J = 6,75 Hz, 1H), 3,71 -3,81 (m, 1H), 2,87 -3,01 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
Operando de forma analoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
2-(1-Ciclohexilpiperidm-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 127
5
10
15
20
25
30
35
40
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10,69 (br.s., 1H), 7,87 (dd, J = 2,50, 10,68 Hz, 1H), 7,84 (br.s., 1H), 7,73 (dd, J = 2,20, 7,69 Hz, 1H), 4,73 -4,83 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
2-(1-Ciclohexilpiperidm-4-il)-6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 128
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,67 (br.s., 1H), 7,86 (dd, J = 2,50, 10,80 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 2,50, 7,87 Hz, 1H), 7,35 - 7,62 (m, 1H), 3,25 - 3,48 (m, 1H), 2,86 - 2,99 (m, J = 3,78 Hz, 2H), 2,53 - 2,66 (m, J = 3,30, 12,69 Hz, 2H), 2,17 -2,43 (m, 3H), 1,71 - 1,89 (m, J = 8,18, 8,18 Hz, 4H), 1,53 - 1,65 (m, J = 10,01 Hz, 2H), 1,51 (s, 6H), 1,18 -1,32 (m, 4H), 1,02 -1,17 (m, 1H).
Ejemplo 2
Etapa n
Ester ferc-butHico del acido 4-(1-furan-2-il-etilammo)-piperidma-1-carboxilico
Se anadieron cloruro de titanio(IV) 1M en diclorometano (1,13 mL, 1,13 mmol) y trietilamina (0,31 mL, 2,27 mmol) a una solucion equimolar de 1-furan-2-il-etanona (250 mg, 2,27 mmol) y ester terc-butilico del acido 4-amino- piperidina-1-carboxflico (454 mg, 2,27 mmol) en diclorometano (14 mL). Se agito la mezcla de reaccion bajo atmosfera de nitrogeno durante 2 dfas. A continuacion se anadio por goteo con agitacion, cianoborohidruro sodico (430 mg, 6,8 mmol) en metanol (7 mL) y se dejo agitando a temperatura ambiente durante una noche. Se anadio hidroxido sodico al 35% y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se elimino el disolvente bajo presion reducida y se purifico el crudo mediante cromatograffa flash (diclorometano/metanol: 95/5) para dar el compuesto final como un aceite rojo (406 mg, 61%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,51 (dd, J = 0,85, 1,83 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 1,83, 3,17 Hz, 1H), 6,19 (dt, J = 0,66, 3,20 Hz, 1H), 3,91 (q, J = 6,88 Hz, 1H), 3,76 (tt, J = 4,10, 13,50 Hz, 2H), 2,73 (br.s., 2H), 1,65 - 1,96 (m, 2H), 1,47 - 1,64 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,98 -1,15 (m, 2H).
ESI(+) MS: m/z 295 (MH+)
Operando de forma analoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
N-[1-(Furan-2-il)etil]-4-(morfolin-4-il)anilina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,50 (dd, J = 0,85, 1,83 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,91 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 8,91 Hz, 2H), 6,32 (dd, J = 1,83, 3,17 Hz, 1H), 6,15 (dt, J = 0,69, 3,14 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 4,50 (qd, J = 6,71, 7,20 Hz, 1H), 3,64 -3,73 (m, 4H), 2,83 -2,92 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,84 Hz, 3H).
N-[1-(Furan-2-il)etil]-4-(piperidin-1-il)anilina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,50 (dd, J = 0,79, 1,77 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 8,91 Hz, 2H), 6,32 (dd, J = 1,83, 3,17 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 3,17 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,49 (qd, J = 6,71, 7,12 Hz, 1H), 2,85 (t, J = 5,00 Hz, 4H), 1,59 (quin, J = 5,40 Hz, 4H), 1,42 - 1,50 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
N-[1-(Furan-2-il)etil]-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,50 (dd, J = 0,85, 1,83 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,91 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 8,91 Hz, 2H), 6,32 (dd, J = 1,83, 3,17 Hz, 1H), 6,14 (dt, J = 0,70, 3,23 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 4,49 (quin, J = 7,11 Hz, 1H), 2,79 -2,99 (m, 4H), 2,34 -2,47 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
N-[1-(Furan-2-il)etil]-4-(piperidin-1-ilmetil)anilina
5
10
15
20
25
30
35
40
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 7,52 (dd, J = 0,85, 1,83 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,69 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,33 (dd, J = 1,83, 3,17 Hz, 1H), 6,18 (dt, J = 0,72, 3,20 Hz, 1H), 5,78 (br.s., 1H), 4,56 (quin, J = 7,02 Hz, 1H), 3,21 (br.s., 2H), 2,25 (br.s., 4H), 1,45 (br.s., 4H), 1,43 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 1,28 -1,41 (m, 2H).
(1S)-1-(Furan-2-N)-W-[(1R)-1-fenMetN]etanamma
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,50 (br.s., 1H), 7,24 - 7,36 (m, 4H), 7,15 - 7,24 (m, 1H), 6,33 (dd, J = 1,89, 2,87 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 2,56 Hz, 1H).
(1R)-1-(Furan-2-M)-W-[(1R)-1-fenMetN]etanamma
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,53 (br.s., 1H), 7,24 - 7,35 (m, 1H), 7,16 - 7,24 (m, 1H), 6,36 (dd, J = 1,65, 2,50 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 3,56 (q, J = 6,59 Hz, 1H), 3,41 (q, J = 7,12 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 6,84 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,47 Hz, 3H).
Etapa o
Acido 3-(1-ferc-butoxicarbonN-piperidm-4-M)-2-metM-4-oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-8-ene-6-
carboxilico
Se anadio anhndrido maleico (2,1 g, 21 mmol) a una solucion de ester terc-butilico delacido 4-(1-furan-2-il-etilamino)- piperidina-1-carboxflico (6,4 g, 21 mmol) en tolueno (300 mL). Se llevo a reflujo la reaccion durante 6 horas y a continuacion se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se filtro el precipitado solido obtenido, se lavo con eter dietflico y se seco para dar el compuesto deseado (6,8 g, 82%) como un solido blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,00 (br.s., 1H), 6,58 (d, J = 5,86 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 1,77, 5,80 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 1,59 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 12,45 Hz, 2H), 3,89 (q, J = 6,55 Hz, 1H), 3,69 (tt, J = 3,80, 12,01 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 2,71 (br.s., 2H), 2,43 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,37 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 393 (MH+).
Operando de forma analoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
Acido 3-metN-2-[4-(morfoMn-4-N)fenM]-1-oxo-1,2,3,6,7,7a-hexahidro-3a,6-epoxiisomdol-7-carboxflico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,14 (br.s., 2H), 7,39 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 5,74 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 5,74 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 1,71, 5,86 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 1,71, 5,74 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 4,82 (q, J = 6,59 Hz, 1H), 4,50 (q, J = 6,59 Hz, 1H), 3,68 - 3,79 (m, 8H), 3,14 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 3,10 (td, J = 4,46, 5,77 Hz, 8H), 2,93 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,47 Hz, 3H).
Acido 3-metiM-oxo-2-[4-(piperidm-1-N)fenM]-1,2,3,6,7,7a-hexahidro-3a,6-epoxiisomdol-7-carboxflico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,13 (br.s., 2H), 7,36 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,93 Hz, 4H), 6,66 (d, J = 5,74 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 5,74 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 1,71, 5,74 Hz, 2H), 6,49 (dd, J = 1,71, 5,61 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,04 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 4,80 (q, J = 6,55 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 6,47 Hz, 2H), 1,58 - 1,70 (m, 8H), 1,48 - 1,57 (m, 4H), 1,36 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,47 Hz, 3H).
Acido 3-metN-2-[4-(4-metNpiperazm-1-il)feml]-1-oxo-1,2,3,6,7,7a-hexahidro-3a,6-epoxiisomdol-7-carboxflico
ESI(+) MS: m/z 384 (MH+).
Acido 3-metiM-oxo-2-[4-(piperidm-1-ilmetil)feml]-1,2,3,6,7,7a-hexahidro-3a,6-epoxiisomdol-7-carboxflico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,70 (d, J = 5,86 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 5,74 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,71, 5,86 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 1,71, 5,86 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 1,46 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 1,71 Hz, H), 4,99 (q, J = 5,94 Hz, 1H), 4,74 (q, J = 6,63 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,47 Hz, 3H).
Etapa p
Acido 1-metil-3-oxo-2-piperidm-4-M-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxflico
Se disolvio acido 3-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-2-metil-4-oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-8-ene-6- carboxilico (6,6 g, 16,8 mmol) en acido clorhidrico acuoso al 37% (80 mL) y se llevo a reflujo la solucion resultante
5
10
15
20
25
30
35
40
durante 3 horas. Se elimino el disolvente bajo presion reducida y se diluyo el residuo con metanol y se decanto para obtener el producto deseado como un solido blanco (3,8 g, 82%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 15,84 (br.s., 1H), 8,65 -8,97 (m, 2H), 8,55 (br.s., 1H), 8,15 (dd, J = 0,55, 7,63 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,57 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 4,98 (q, J = 6,59 Hz, 1H), 4,15 (tt, J = 3,74, 12,19 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 12,57 Hz, 1H), 2,90 - 3,14 (m, 2H), 2,35 (qd, J = 4,00, 13,20 Hz, 1H), 2,00 (t, J = 10,50 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 275 (MH+).
Operando de forma analoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
Acido 1-metN-2-[4-(morfolm-4-N)feml]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxflico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 15,74 (br.s., 1H), 8,19 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,57 Hz, 1H), 7,85 - 7,94 (m, 1H), 7,47 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 5,50 (q, J = 6,71 Hz, 1H), 3,70 -3,82 (m, 4H), 3,16 -3,21 (m, 4H), 1,38 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
Acido 1-metil-3-oxo-2-[4-(piperidm-1-N)feml]-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxflico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 12,13 (br.s., 2H), 7,36 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,93 Hz, 4H), 6,66 (d, J = 5,74 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 5,74 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 1,71, 5,74 Hz, 2H), 6,49 (dd, J = 1,71, 5,61 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,04 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 4,80 (q, J = 6,55 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 6,47 Hz, 2H), 1,58 - 1,70 (m, 8H), 1,48 - 1,57 (m, 4H), 1,36 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,47 Hz, 3H).
Acido 1-metil-2-[4-(4-metNpiperazm-1-N)feml]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxflico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 15,66 (br.s., 1H), 10,28 (br.s., 1H), 8,19 (d, J = 7,57 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,57 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,91 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 5,52 (q, J = 6,67 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 4,39 Hz, 3H), 1,38 (d, J = 6,84 Hz, 3H).
Acido 1-metil-3-oxo-2-[4-(piperidm-1-Nmetil)feml]-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxflico
ESI(+) MS: m/z 365 (MH+).
Conversion 2
Acido 2-(1-ferc-butoxicarboml-pipendm-4-M)-1-metM-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxflico
Se anadieron sucesivamente carbonato potasico (3,6 g, 26,5 mol) y metanol (40 mL) a una solucion de acido 1- metil-3-oxo-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxflico (4 g, 13,2 mmol) en piridina (15 mL). Entonces se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (3,16 g, 14,5 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 4 horas hasta que el analisis de HPLC revelo la desaparicion del material de partida. Se elimino el disolvente bajo presion reducida y se redisolvio el residuo en diclorometano. Se lavo dos veces la solucion con bisulfato potasico al 5% y se seco la fase organica con sulfato sodico anhidro y se concentro bajo vacfo. El crudo obtenido se diluyo con eter dietflico y se decanto para obtener el producto deseado (3,8 g, 78%) como un solido blanco. 1
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 15,97 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 0,61, 7,69 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,57 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,57 Hz, 1H), 4,98 (q, J = 6,63 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 12,08 Hz, 2H), 4,01 (tt, J = 3,85, 12,33 Hz, 1H), 2,83 (br.s., 2H), 2,11 (qd, J = 4,39, 12,33 Hz, 1H), 1,97 (qd, J = 4,46, 12,43 Hz, 1H), 1,82 (t, J = 13,12 Hz, 2H), 1,55 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H).
ESI(+) MS: m/z 375 (MH+).
Etapa i"
5
10
15
20
25
30
Se anadieron sal de amonio de hidroxibenzotriazol (3,15 g, 20,7 mmol), sal de acido clorhndrico de 1-etil-3-(3'- dimetilamino)carbodiimida (3,34 g, 20,7 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (5,3 mL, 30,9 mmol) a una solucion naranja de acido 2-(1-ferc-butoxicarboml-pipendin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxflico (3,8 g, 10,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 mL). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante una noche. Se elimino el disolvente bajo presion reducida y se redisolvio el residuo en acetato de etilo. Se lavo la solucion dos veces con solucion acuosa satura de carbonato sodico, se seco la fase organica con sulfato sodico anhidro y se concentro in vacuo. Se purifico el crudo mediante cromatograffa flash (diclorometano/metanol: 97:3) para rendir el compuesto del tftulo (2,86 g, 74%) como un solido blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,60 (br.s., 1H), 8,17 (dd, J = 1,10, 7,57 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 0,50, 1,10, 7,69 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 4,79 (d, J = 6,71 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 12,00 Hz, 2H), 3,96 (tt, J = 3,98, 12,07 Hz, 1H), 2,82 (br.s., 2H), 2,10 (qd, J = 4,64, 12,45 Hz, 1H), 1,94 (qd, J = 4,58, 12,35 Hz, 1H), 1,77 (t, J = 12,76 Hz, 2H), 1,49 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H).
ESI(+) MS: m/z 374 (MH+).
Operando de forma analoga se obtuvieron los siguientes compuestos: 1-MetM-2-[4-(morfolm-4-N)feml]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 35
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,37 (br.s., 1H), 8,20 (dd, J = 0,85, 7,69 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,50 Hz, 1H),
7,79 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,69 (br.s., 1H), 7,43 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 5,35 (q, J = 6,47 Hz, 1H), 3,70 -3,81 (m, 4H), 3,16 (dd, J = 4,27, 5,61 Hz, 4H), 1,34 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
1-MetM-3-oxo-2-[4-(pipendm-1-N)feml]-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 36 1
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,41 (br.s., 1H), 8,20 (dd, J = 0,73, 7,69 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,70 Hz, 1H),
7,79 (t, J = 6,65 Hz, 1H), 7,69 (br.s., 1H), 7,38 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 5,32 (q, J = 6,63 Hz, 1H), 3,15 -3,22 (m, 4H), 1,59 - 1,70 (m, 4H), 1,48 -1,60 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
5
10
15
20
25
30
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10,39 (br.s., 1H), 8,20 (dd, J = 0,85, 7,69 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,60 Hz, 1H),
7,79 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,69 (br.s., 1H), 7,41 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 5,34 (q, J = 6,67 Hz, 1H), 3,19 (t, J = 4,90 Hz, 4H), 2,48 (t, J = 4,90 Hz, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
1-MetM-3-oxo-2-[4-(pipendm-1-NmetN)feml]-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 38
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,16 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 0,73, 7,69 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,56 Hz, 1H), 7,71 (br.s., 1H), 7,56 (d, J = 8,18 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 5,45 (q, J = 6,43 Hz, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,35 (br.s., 4H), 1,51 (quin, J = 5,50 Hz, 4H), 1,38 - 1,45 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
Conversion 3
1-MetM-3-oxo-2-(piperidm-4-M)-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 2
Se agito una solucion de 4-(4-carbamoil-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc- butilo(2,8 g, 7,5 mmol) en acido clorhndrico 4M en dioxano (18 mL, 75 mmol), a 50 °C durante 2 horas hasta que el analisis por HPLC revelo la desaparicion del producto de partida. Se elimino el disolvente bajo presion reducida y se redisolvio el producto en eter dietilico y se decanto para obtener el compuesto del tftulo (2 g, 95%) como su sal de clorhidrato. 1
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,53 (br.s., 1H), 8,80 (d, J = 9,89 Hz, 1H), 8,64 (q, J = 10,54 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 1,10, 7,57 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,69 (br.s., 1H), 4,81 (q, J = 6,67 Hz, 1H), 4,11 (tt, J = 4,01, 12,16 Hz, 1H), 2,91 -3,14 (m, J = 23,44 Hz, 2H), 1,95 (d, J = 14,04 Hz, 2H), 1,54 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 274 (MH+).
Conversion 4
5
10
15
20
25
30
Se anadieron ciclohexanona (147 mg, 0,28 mmol), acetato de sodio (32 mg, 0,38 mmol) y metanol (0,3 mL) a una suspension de 1-metil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida (60 mg, 0,19 mmol) en diclorometano (2 mL). La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Se anadio entonces cianoborohidruro sodico y se agito la mezcla durante una noche. Se eliminaron los disolventes bajo presion reducida, se disolvio el residuo en diclorometano y se lavo dos veces con agua. Se seco la fase organica con sulfato sodico y se concentro in vacuo y se purifico el residuo mediante cromatograffa flash (diclorometano/metanol 95:5) para dar el compuesto del tttulo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,70 (br.s., 1H), 8,13 - 8,22 (m, 1H), 7,77 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,57 Hz, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 4,79 (q, J = 6,75 Hz, 1H), 3,77 (tt, J = 4,06, 12,24 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 10,38 Hz, 2H), 2,28 (q, J = 12,00 Hz, 3H), 2,12 (qd, J = 3,90, 12,20 Hz, 1H), 1,97 (qd, J = 3,72, 11,94 Hz, 1H), 1,75 (br.s., 6H), 1,58 (d, J = 12,08 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 1,13 -1,30 (m, 4H), 0,99 -1,13 (m, 1H).
ESI(+) MS: m/z 356 (MH+).
Los enantiomeros aislados (99% e.e.) se obtuvieron mediante HPLC-quiral mediante la utilizacion de Chiracel OD 50 x 500 mm 20 pm como sistema de columna y n-hexano/etanol/metanol 80:10:10 como eluyente. La configuracion del centro estereogenico se asigno mediante la comparacion con cpd 4 obtenido mediante smtesis partiendo de (1S)-1- (furan-2-il)etanamina opticamente pura (ver ejemplo 4).
(1S)-2-(1-Ciclohexilpiperidm-4-M)-1-metN-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 4
Primer pico elmdo, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,70 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 1,04, 7,63 Hz, 1H), 7,74 - 7,81 (m, 1H), 7,67 - 7,75 (m, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 4,79 (q, J = 6,55 Hz, 1H), 3,57 - 3,94 (m, 1H), 2,92 (t, J = 10,62 Hz, 2H), 2,19 -2,38 (m, 3H), 2,05 -2,19 (m, 1H), 1,90 -2,05 (m, 1H), 1,75 (br.s., 11H), 1,54 -1,62 (m, 2H), 1,49 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 356 (MH+).
5
10
15
20
25
Segundo pico elmdo, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10,70 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 1,10, 7,57 Hz, 1H), 7,75 -
7,80 (m, 1H), 7,68 - 7,75 (m, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 4,79 (q, J = 6,59 Hz, 1H), 3,67 - 3,87 (m, 1H), 2,92 (t, J = 10,44 Hz, 2H), 2,19 - 2,39 (m, 3H), 2,12 (qd, J = 3,72, 12,02, 1H), 1,88 - 2,05 (m, 1H), 1,75 (br.s., 6H), 1,53 - 1,66 (m, 2H), 1,49 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 1,12 -1,29 (m, 4H), 1,09 (t, J = 7,02 Hz, 1H).
ESI(+) MS: m/z 356 (MH+).
2-[1-(4,4-DifluorociclohexM)piperidm-4-M]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 6
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 4,4- difluorociclohexanona.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,69 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 1,04, 7,51 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,60 Hz, 1H),
7,72 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 4,79 (q, J = 6,55 Hz, 1H), 3,78 (tt, J = 3,95, 12,04 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 9,70 Hz, 2H), 2,25 (q, J = 10,62 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 392 (MH+).
2-[1-(1H-Indol-5-ilmetil)piperidm-4-M]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 7
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 1H- indol-5-carbaldehftdo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,00 (br.s., 1H), 10,69 (br.s., 1H), 8,17 (dd, J = 1,10, 7,57 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 7,45 (br.s., 1H), 7,34 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 2,69 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 1,04, 8,36 Hz, 1H), 6,39 (t, J = 2,01 Hz, 1H), 4,79 (q, J = 6,55 Hz, 1H), 3,71 - 3,90 (m, 1H), 3,55 (br.s., 2H), 2,83 - 3,07 (m, 2H), 2,12 - 2,29 (m, J = 12,57 Hz, 1H), 1,93 - 2,13 (m, 3H), 1,65 - 1,84 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 403 (MH+).
1-MetM-3-oxo-2-(1-{[1-(propan-2-M)-1H-mdol-3-M]metM}piperidm-4-M)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-carboxamida, comp. 8
5 El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 1- isopropil-1H-indol-3-carbaldeMdo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10,67 (br.s., 1H), 8,17 (dd, J = 0,98, 7,57 Hz, 1H), 7,74 - 7,78 (m, 1H), 7,68 -
7,73 (m, 1H), 7,61 - 7,69 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,38 (br.s., 1H), 7,12 (t, J = 7,45 Hz, 1H), 6,97 - 7,06 (m, J = 7,45 Hz, 1H), 4,64 - 4,86 (m, 2H), 3,78 (br.s., 1H), 3,66 (br.s., 2H), 3,02 (br.s., 2H), 1,49 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 10 1,46 (d, J = 6,71 Hz, 6H).
ESI(+) MS: m/z 445 (MH+).
1-MetM-3-oxo-2-[1-(pmdm-2-MmetM)piperidm-4-M]-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 9
15 El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por piridina-2-carbaldeMdo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,68 (br.s., 1H), 8,50 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 0,98, 7,57 Hz, 1H),
7,75 - 7,81 (m, 2H), 7,69 - 7,74 (m, 1H), 7,66 (br.s., 1H), 7,47 - 7,49 (m, 1H), 7,23 - 7,29 (m, 1H), 4,80 (q, J = 6,55 Hz, 1H), 3,75 - 3,87 (m, 1H), 3,64 (br.s., 2H), 2,85 - 3,03 (m, 2H), 2,07 - 2,34 (m, 4H), 1,69 - 1,82 (m, 2H), 1,51 (d, 20 J = 6,71 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 365 (MH+).
2-(1-{[4-(BencMoxi)-1H-mdol-3-M]metM}piperidm-4-M)-1-metM-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 10
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 4- benciloxi-1H-indol-3-carbaldel'ndo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,92 (br.s., 1H), 10,69 (br.s., 1H), 8,17 (dd, J = 1,04, 7,63 Hz, 1H), 7,74 -
7,80 (m, J = 1,02, 7,63 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 7,58 (d, J = 7,20 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,45 5 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,35 Hz, 1H), 7,09 (br.s., 1H), 6,90 - 7,01 (m, 2H), 6,56 (quin, J = 4,27 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H),
4,76 (q, J = 6,51 Hz, 1H), 3,73 (br.s., 3H), 2,83 -3,05 (m, 2H), 1,59 - 1,79 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 509 (MH+).
1-MetM-2-{1-[(4-metiM,3-tiazol-5-il)metil]piperidm-4-M}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 11
10
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 4-metil- tiazol-5-carbaldehftdo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,66 (br.s., 1H), 8,90 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 1,04, 7,63 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 15 7,63 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 4,79 (q, J = 6,47 Hz, 1H), 3,73 - 3,89 (m, 1H), 3,68 (s, 2H),
2,95 (t, J = 10,01 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,97 -2,29 (m, 4H), 1,76 (t, J = 11,80 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 385 (MH+).
2-[1-(2,4-Difluorobencil)piperidm-4-M]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 12
20
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 2,4- difluorobenzaldehndo. 1
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,67 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 1,04, 7,63 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 25 7,72 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 7,10 -7,34 (m, 3H), 4,79 (q, J = 6,51 Hz, 1H), 3,71 -3,89 (m, 1H), 3,57 (s,
2H), 2,85 - 3,02 (m, 2H), 2,00 - 2,31 (m, 4H), 1,67 - 1,84 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 400 (MH+).
2-(1-Cidopentilpiperidm-4-M)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 13
5
10
15
20
25
30
El compuesto del titulo se prepare como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por ciclopentanona.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 10,61 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 0,98, 7,57 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,60 Hz, 1H),
7,73 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,67 (br.s., 1H), 4,80 (q, J = 6,43 Hz, 1H), 3,91 (br.s., 1H), 1,51 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 342 (MH+).
1-Metil-2-{1-[(6-metNpiperidm-2-N)metN]piperidm-4-N}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 14
El compuesto del titulo se prepare como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 6-metil- piridina-2-carbaldettdo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,68 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 1,04, 7,63 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,10, 7,60 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,66 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,57 Hz, 1H), 4,80 (q, J = 6,55 Hz, 1H), 3,82 (br.s., 1H), 3,58 (br.s., 2H), 2,90 - 3,05 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,67 - 1,85 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 379 (MH+).
2-[1-(Furan-2-NmetN)piperidm-4-N]-1-metN-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 15
El compuesto del titulo se prepare como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por furano- 2-carbaldehido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,66 (br.s., 1H), 8,16 (dd, J = 1,04, 7,51 Hz, 1H), 7,73 -7,78 (m, 1H), 7,67 -
7,73 (m, 1H), 7,61 - 7,66 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,36 - 6,42 (m, 1H), 6,36 - 6,42 (m, 1H), 6,25 - 6,31 (m, 1H), 6,29 (br.s., 1H), 4,77 (q, J = 6,55 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 14,28 Hz, 1H), 3,52 (br.s., 2H), 2,88 - 2,98 (m, 2H), 2,13 - 2,24 (m, 2H), 1,98 - 2,11 (m, 5H), 1,68 -1,80 (m, 3H), 1,48 (d, 3H).
ESI(+) MS: m/z 354 (MH+).
5
10
15
20
25
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 3- piperidin-1-il-benzaldel'ndo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,68 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 1,16, 7,63 Hz, 1H), 7,75 -7,80 (m, 1H), 7,68 -
7,75 (m, 1H), 7,66 (br.s., 1H), 7,15 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 6,87 (br.s., 1H), 6,81 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 4,80 (q, J = 6,47 Hz, 1H), 3,68 - 3,89 (m, 1H), 3,44 (br.s., 2H), 3,07 - 3,17 (m, 4H), 2,90 - 3,00 (m, 2H), 1,97 -2,28 (m, 4H), 1,69 -1,81 (m, 2H), 1,57 - 1,68 (m, 4H9, 1,53 - 1,57 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 447 (MH+).
1-MetM-2-(1-{[6-(morfolm-4-N)pindm-2-N]piperidm-4-M)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 17
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 6- morfolin-4-il-piridina-2-carbaldel'ndo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,69 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 1,04, 7,63 Hz, 1H), 7,76 -7,81 (m, 1H), 7,69 -
7,75 (m, 1H), 7,66 (br.s., 1H), 7,55 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 4,74 - 4,84 (m, 1H), 3,81 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 3,66 - 3,72 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,40 - 3,45 (m, 4H), 2,90 - 3,04 (m, 2H), 2,04 -2,31 (m, 4H), 1,68 -1,82 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 450 (MH+).
2-(1-Cidobutilpiperidm-4-il)-1-metM-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 18
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por ciclobutanona.
5
10
15
20
25
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10,68 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 0,98, 7,57 Hz, 1H), 7,76 -7,80 (m, 1H), 7,69 -
7,75 (m, 1H), 7,66 (br.s., 1H), 4,79 (q, J = 6,43 Hz, 1H), 3,70 - 3,88 (m, 1H), 2,83 - 2,96 (m, 2H), 2,66 - 2,77 (m, 1H), 1,91 -2,23 (m, 4H), 1,70 - 1,85 (m, 5H), 1,62 (br.s., 2H), 1,50 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 328 (MH+).
1-Metil-3-oxo-2-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil) piperidm-4-il]-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 19
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 1H- pirrol-2-carbaldehndo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,68 (br.s., 1H), 10,64 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 1,10, 7,57 Hz, 1H), 7,75 -
7,81 (m, 1H), 7,67 -7,75 (m, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 6,64 (br.s., 1H), 5,93 (br.s., 1H), 5,88 (br.s., 1H), 4,78 (q, J = 6,59 Hz, 1H), 3,70 - 3,85 (m, 1H), 3,43 (br.s., 2H), 2,86 - 3,00 (m, 2H), 1,87 - 2,30 (m, 4H), 1,75 (t, J = 8,79 Hz, 2H), 1,49 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 353 (MH+).
1-MetM-3-oxo-2-[1-(tiofen-2-Nmetil)piperidm-4-M]-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 20
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por tiofeno- 2-carbaldehftdo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,68 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 0,98, 7,57 - 7,80 (m, 1H), 7,68 - 7,75 (m, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 7,48 (br.s., 1H), 7,33 (br.s., 1H), 7,08 (br.s., 1H), 4,79 (q, J = 6,71 Hz, 1H), 3,79 (t, J = 11,29 Hz, 1H), 3,52 (br.s., 2H), 2,88 -3,00 (m, 2H), 1,92 -2,27 (m, 4H), 1,67 -1,82 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 370 (MH+).
El compuesto del tftulo se prepare como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por tiofeno- 2-carbaldehftdo.
5 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,69 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 0,92, 7,51 Hz, 1H), 7,75 -7,79 (m, 1H), 7,68 -
7,75 (m, 1H), 7,62 - 7,68 (m, 1H), 4,79 (q, J = 6,55 Hz, 1H), 3,65 - 3,84 (m, 1H), 2,84 - 2,97 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 0,74 - 0,91 (m, 2H).
ESI(+) MS: m/z 370 (MH+).
2-[1-(Ciclohex-3-en-1-NmetN)piperidm-4-M]-1-metN-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 22
10
El compuesto del tftulo se prepare como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por tiofeno- 2-carbaldehftdo.
15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,69 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 0,79, 7,63 Hz, 1H), 7,76 -7,80 (m, 1H), 7,70 -
7,76 (m, 1H), 7,66 (br.s., 1H), 5,60 - 5,69 (m, 2H), 4,80 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 3,79 (br.s., 2H), 2,90 - 3,03 (m, 4H), 1,50 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 368 (MH+).
2-{1-[(3-Fluoropmdm-4-N)metM]piperidm-4-M}-1-metM-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 23
20
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 3- fluoro-piridina^-carbaldehndo.
5
10
15
20
25
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10,67 (br.s., 1H), 8,52 (d, J = 1,59 Hz, 1H), 8,41 - 8,44 (m, 1H), 8,18 (dd, J = 1,04, 7,63 Hz, 1H), 7,75 -7,80 (m, 1H), 7,69 -7,74 (m, 1H), 7,66 (br.s., 1H), 7,53 (d, J = 11,11 Hz, 1H), 4,73 -4,83 (m, 1H), 3,80 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,94 (d, J = 15,38 Hz, 2H), 2,06 -2,35 (m, 5H), 1,69 - 1,85 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 368 (MH+).
1-MetM-2-{1-[(1-metiMH-pirrol-2-il)metM]piperidm-4-M}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 24
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 3- fluoro-piridina^-carbaldehndo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,67 (br.s., 1H), 8,17 (dd, J = 1,10, 7,57 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 6,66 (t, J = 2,01 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,95 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 3,70 - 3,88 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,89 - 3,02 (m, 2H), 2,09 -2,26 (m, 1H), 1,92 - 2,09 (m, 3H),
1,75 (t, J = 12,80 Hz, 2H), 1,49 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 367 (MH+).
1-Metil-2-{1-[3-(metMsulfaml)propM]piperidm-4-M}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 25
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 3- (metilsulfanil)propanal.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,68 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 1,04, 7,63 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 4,79 (q, J = 6,59 Hz, 1H), 3,80 (t, J = 11,11 Hz, 1H) 2,96 (t, J = 10,19 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 2,20 (q, J = 11,80 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,00 (quin, J = 12,00 Hz, 3H), 1,75 (t, J = 11,00 Hz, 2H), 1,70 (quin, J = 7,00 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 362 (MH+).
5
10
15
20
25
El compuesto del titulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 1H- imidazol-2-carbaldettdo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,84 (br.s., 1H), 10,69 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 1,16, 7,63 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H), 1,50 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 354 (MH+).
2-{1-[(2-Cloropiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, comp. 27
El compuesto del titulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 2- cloro-piridina-3-carbalde^do.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,68 (br.s., 1H), 8,32 (dd, J = 1,71,4,64 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 0,98, 7,57 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 1,65, 7,38 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,57 Hz, 1H), 7,66 (br.s., 1H), 7,46 (dd, J = 4,82, 7,63 Hz, 1H), 4,80 (q, J = 6,63 Hz, 1H), 3,74 - 3,93 (m, J = 11,90, 11,90 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,94 (t, J = 10,44 Hz, 2H), 1,77 (t, J = 12,21 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 399 (MH+).
1-MetN-3-oxo-2-{1-[3-(1H-pirazoM-N)bencN]piperidm-4-N}-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 28
El compuesto del titulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 3- pirazol-1-il-benzaldehido. 1
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,68 (br.s., 1H), 8,50 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 1,04, 7,63 Hz, 1H),
7,81 (s, 1H), 7,76 - 7,79 (m, 1H), 7,75 (d, J = 1,59 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,06 Hz, 0H), 7,69 - 7,74 (m, 1H), 7,65 (br.s.,
1H), 7,46 (t, J = 7,75 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 1,83, 2,32 Hz, 1H), 4,80 (q, J = 6,51 Hz, 1H),
3,82 (br.s., 1H), 3,59 (s, 2H), 2,90 -3,08 (m, 2H), 1,77 (br.s., 2H9, 1,51 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 430 (MH+).
1-MetM-2-{1-[(5-metNfuran-2-N)metN]pipendm-4-M}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 29
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 5-metil- furan-2-carbaldehndo.
10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,67 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 0,85, 7,57 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,60 Hz, 1H),
7.71 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 6,15 (br.s., 1H), 5,99 (br.s., 1H), 4,78 (q, J = 6,71 Hz, 1H), 3,78 (br.s., 1H), 3,45 (br.s., 2H), 2,81 - 3,06 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,12 - 2,27 (m, 0H), 2,04 (br.s, 3H), 1,75 (br.s, 2H), 1,49 (d, J =
6.71 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 368 (MH+).
15 1-MetM-3-oxo-2-{1-[(3-femMH-pirazol-5-N)metN]pipendm-4-M}-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp.
30
20 El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 5-metil- furan^-carbaldehndo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,67 (br.s., 1H), 8,17 (dd, J = 1,22, 7,57 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,60 Hz, 1H),
7,71 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,64 (br.s., 1H), 4,79 (q, J = 6,88 Hz, 1H), 3,82 (br.s., 1H), 3,42 (s, 2H), 2,92 -3,11 (m, 2H), 2,11 -2,29 (m, 2H), 1,94 -2,10 (m, 3H), 1,65 -1,86 (m, 2H), 1,49 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
25 ESI(+) MS: m/z 430 (MH+).
5
10
15
20
25
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 5- bromo-tiofeno^-carbaldehndo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,66 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 1,04, 7,63 Hz, 1H), 7,75 -7,81 (m, 1H), 7,69 -
7,75 (m, 1H), 7,61 - 7,69 (m, 1H), 7,06 (d, J = 3,54 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 4,79 (q, J = 6,63 Hz, 1H), 3,80 (br.s., 1H), 3,69 (br.s., 2H), 2,98 (br.s., 2H), 1,76 (br.s., 2H), 1,50 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 439 (MH+).
2-[1-(3-HidroxibencN)piperidm-4-N]-1-metM-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 32
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 3- hidroxibenzaldehndo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,68 (br.s., 1H), 9,26 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 0,98, 7,57 Hz, 1H), 7,75 - 7,80 (m, 1H), 7,69 - 7,75 (m, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 7,10 (t, J = 7,75 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 1,95 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 6,63 (ddd, J = 0,73, 2,32, 8,06 Hz, 1H), 4,79 (q, J = 6,55 Hz, 1H), 3,79 (tt, J = 3,81, 11,93 Hz, 1H), 3,41 (br.s., 2H), 2,92 (br.s., 1H), 2,24 (qd, J = 4,15, 12,30 Hz, 1H), 2,08 (qd, J = 4,15, 12,30 Hz, 1H), 2,02 (q, J = 12,00 Hz, 2H),
1,75 (t, J = 12,39 Hz, 2H), 1,51 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 380 (MH+).
2-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]piperidm-4-M}-1-metN-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 33
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 2- diflurometoxibenzaldel'ndo.
5
10
15
20
25
30
35
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10,68 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 0,98, 7,57 Hz, 1H), 7,74 -7,80 (m, 1H), 7,68 - 7,74 (m, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 7,50 (dd, J =1,65, 7,26 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 1,80, 7,50 Hz, 1H), 7,27 (td, J = 0,85, 7,45 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 75,00 Hz, 1H), 4,79 (q, J = 6,51 Hz, 1H), 3,82 (br.s., 1H), 3,54 (s, 2H), 2,89 - 3,03 (m, 2H), 1,64 - 1,87 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 430 (MH+).
2-(1-{[5-(Hidroximetil)furan-2-il]metM}pipeNdm-4-M)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 34
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 5- hidroximetil-furano-2-carbaldel'ndo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,67 (br.s., 1H), 8,17 (dd, J = 1,10, 7,69 Hz, 1H), 7,75 -7,81 (m, 1H), 7,68 -
7,75 (m, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 6,21 (br.s., 2H), 5,15 (t, J = 5,74 Hz, 1H), 4,78 (q, J = 6,63 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 3,79 (br.s., 1H), 3,49 (br.s., 2H), 2,95 (t, J = 9,58 Hz, 2H), 1,66 - 1,85 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 384 (MH+).
Ejemplo 3
Etapa l + e
4-Fluoro-2-yodo-6-metilbenzoato de metilo
Se disolvieron acido 4-fluoro-2-metilbenzoico (5,0 g, 32,4 mmol), acetato de paladio (II) (0,364 g, 1,62 mmol), diacetato de yodobenceno (12,54 g, 38,92 mmol) y yodo elemental (9,88 g, 38,92 mmol)en N,N-dimetilformamida (130 mL) y se agito a 100 °C durante una noche. Se enfrio la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, se diluyo con eter metil-terc-butilico y acido clorhndrico acuoso y se lavo con una solucion de pirosulfito sodico al 10%. Se trato la fase organica con hidroxido sodico acuoso 2N. La fase acuosa resultante se trato con acido clorhndrico hasta alcanzar pH acido y se extrajo con eter metil-terc-butilico. Se lavo la fase organica con salmuera, se seco con sulfato sodico y se concentro. El acido benzoico yodado asf obtenido (6,9 g, 24,6 mmol) se disolvio en N,N- dimetilformamida (50 mL) y se anadieron yoduro de metilo (3 mL, 49,2 mmol) y carbonato potasico (5 g, 36,9 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante una noche a temperatura ambiente, se diluyo con eter metil-terc-butilico y se lavo con agua, hidroxido sodico 1M, agua y salmuera. Se elimino el disolvente bajo presion reducida y se purifico el crudo mediante cromatograffa flash (n-hexano/eter dietflico 100:2) para dar el compuesto del tftulo (5,9 g, 63% rendimiento).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,27 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,21 - 7,27 (m, 1H), 7,63 (m, J = 8,18, 2,44, 0,40, 0,40, 0,40 Hz, 1H).
Ejemplo 4
Etapa q
1-Ciclohexil-N-[(1S)-1-(furan-2-il)etil]piperidin-4-amina
Se disolvieron (1S)-1-(furan-2-il)etanamina (0,55 g, 5 mmol) y 1-ciclohexilpiperidin-4-ona (0,91 g, 5 mmol) en diclorometano seco (20 mL) en presencia de trietilamina (2 mL, 15 mmol) y cloruro de titanio(IV) (1M en diclorometano, 2,5 mmol, 2,5 mL). Se agito la mezcla de reaccion bajo atmosfera de nitrogeno durante 16 horas. Se
5
10
15
20
25
30
35
40
anadio cianoborohidruro sodico (0,95 g, 25 mmol) despues de diluir con metanol (10 mL) y la mezcla de reaccion resultante se agito durante 4 horas. Despues de diluir con acetato de etilo, se lavo la fase organica con hidroxido amonico al 15% y se evaporo a sequedad. Se aislo el compuesto del tftulo (0,72 g, 52%) mediante columna cromatografica (diclorometano/metanol/amomaco 7N en metanol 96:2:2)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 1,26 (s, 3H), 3,84 -3,93 (m, 1H), 6,17 (d, J = 3,17 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 3,17,
1,83 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,71, 0,85 Hz, 1H).
Etapas o-p
Acido (1S)-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxilico
Se agitaron a reflujo durante 16 horas 1-ciclohexil-N-[(1S)-1-(furan-2-il)etil]piperidin-4-amina (0,3 g, 1,08 mmol) y anhfdrido maleico (0,13 g, 1,3 mmol) en tolueno (10 mL). Se evaporo el disolvente y se disolvio el residuo en acido clorhndrico acuoso al 37% (5 mL) y se agito a 100 °C durante 2 horas. Se evaporaron los volatiles rindiendo el crudo del producto del tftulo que se utilizo para el siguiente etapa sin ninguna purificacion adicional.
ESI(+) MS: m/z 357 (MH+).
Etapa i‘”
(1S)-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida
Se disolvieron acido (1S)-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxflico (0,15 g, 0,42 mmol), sal amonica de hidroxibenzotriazol (0,13 g, 0,84 mmol) y sal de acido clorhndrico de 1 -etil-3-(3'- dimetilamino)carbodiimida (0,16 g, 0,84 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (6 mL) y trietilamina (0,23 mL, 1,68 mmol) y se agito bajo atmosfera de nitrogeno durante 16 horas. Se evaporaron los volatiles y se disolvio el crudo en diclorometano y se lavo con hidroxido amonico al 15%. Se seco la fase organica con sulfato sodico anhidro y se concentro in vacuo. El crudo se purifico mediante cromatograffa flash (diclorometano/metanol/amomaco 7N en metanol 100:3:1) para rendir el compuesto del tftulo (0,060 g, 40%) como un solido blanco.
Se evaluo un 91% e.e. mediante HPLC-quiral preparativa (primer pico elrndo) en comparacion con la mezcla racemica (Comp. 3) mediante el empleo de Chiracel OD 50 x 500 mm 20 pm como sistema de columna y n- hexano/etanol/metano 80:10:10 como eluyente.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,10 (d, 1H), 1,13 - 1,29 (m, 4H), 1,50 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 1,53 - 1,65 (m, 1H), 1,65 - 1,83 (m, 4H), 1,91 -2,03 (m, 1H), 2,07 -2,19 (m, 1H), 2,22 -2,33 (m, 2H), 2,85 -2,98 (m, 2H), 3,71 - 3,82 (m, 1H), 4,75 -4,83 (m, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 7,69 -7,74 (m, 1H), 7,75 -7,79 (m, 1H), 8,18 (dd, J = 7,63, 1,04 Hz, 1H), 10,70 (br.s., 1H).
Preparacion de la sonda Etapa u
2-Metilamino-N-(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)-acetamida
Se anadio una solucion al 33% de metilamina en etanol (9 mL, 72 mmol) a una suspension agitada de 2-cloro-N-(6- oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)-acetamida (XXIV, Lg = Cl) (150 m, 0,52 mmol) en dimetilformamida (1,4 mL). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporo entonces el etanol bajo presion reducida y se diluyo la mezcla de reaccion con eter dietflico y se filtro. Se recogio un solido amarillo palido, se lavo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
con eter dietilico, luego con agua fna y se seco. Se obtuvo 2-metilamino-N-(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)- acetamida con un rendimiento moderado (100 mg, 68%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 11,68 (s, 1H), 10,33 (br.s., 1H), 8,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 8,2, 7,1, 1,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 7,9, 7,2, 0,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).
Etapa v
Ester terc-butilico de acido (3-{[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridm-2-ilcarbamoil)-metil]-ammo}-propil)-carbamico
Se anadieron ester ferc-butilico delacido (3-amino-propil)-carbamico (0,09 mL, 0,51 mmol) y trietilamina (0,036 mL, 0,26 mmol) a una suspension agitada de 2-cloro-N-(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)-acetamida (XXIV, Lg = Cl) (50 mg, 0,17 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante una noche, se evaporo a sequedad y se purifico mediante HPLC preparativa en una columna Waters X Terra RP 18 (19 x 250 mm, 5 pm). La fase movil A era hidroxido amonico 0,05%/acetonitrilo: 95/5 y la fase movil B era acetonitrilo/agua: 95/5. El gradiente iba de 10 a 75% en B durante 15 min. Se secaron las fracciones conteniendo el compuesto deseado, rindiendo 32 mg (44% rendimiento) de ester ferc-butilico del acido (3-{[(6-oxo-5,6-dihidro- fenantridin-2-ilcarbamoil)-metil]-amino}-propil)-carbamico.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,65 (s, 1H), 10,09 (br.s., 1H), 8,63 (d, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 - 8,12 (m, 1H), 7,88 (ddd, J = 8,2, 7,1, 1,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 8,0, 7,1, 0,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,47 (br.s., 2H), 3,02 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,63 (quin, J = 6,9 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H).
Ester terc-butilico de acido(6-{[(6-Oxo-5,6-dihidro-fenantridm-2-ilcarbamoil)-metil]-ammo}-hexil)-carbamico
Se anadieron clorhidratodel ester ferc-butilico del acido (6-amino-hexil)-carbamico (175 mg, 0,69 mmol) y trietilamina (0,097 mL, 0,69 mmol) a una suspension agitada de 2-cloro-N-(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)-acetamida (XXIV, Lg = Cl) (65 mg, 0,23 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante una noche, se diluyo con diclorometano y la solucion resultante se lavo con agua y a continuacion salmuera, se seco con sulfato sodico y se evaporo a sequedad. Se purifico el crudo mediante HPLC preparativa en una columna Waters X Terra RP 18 (19 x 250 mm, 5 pm). La fase movil A era hidroxido amonico 0,05%/acetonitrilo: 95/5 y la fase movil B era acetonitrilo/agua: 95/5. El gradiente iba de 10 a 75% en B durante 15 min. Se secaron las fracciones conteniendo el compuesto deseado, rindiendo 50 mg (47% rendimiento) de ester ferc-butilico del acido (6-{[(6-Oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)-metil]-amino}-hexil)-carbamico.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,62 (br.s., 1H), 9,90 (br.s., 1H), 8,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (ddd, J = 8,3, 7,1, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,27 - 3,33 (m, 2H), 2,89 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,97 -2,61 (m, 1H), 1,17 -1,51 (m, 8H), 1,36 (s, 9H).
Etapa z
Clorhidrato de 2-(3-Amino-propilamino)-N-(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)-acetamida
Se disolvio ester ferc-butilico del acido (3-{[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)-metil]-amino}-propil)-
carbamico (32 mg, 0,075 mmol) en diclorometano (1 mL) y se anadio acido clorltidrico 4N en dioxano (1 mL). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante una noche y se evaporo, rindiendo 32 mg (97% rendimiento) de bis-clorhidratode 2-(3-amino-propilamino)-N-(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)acetamida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,72 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,29 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 8,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (br.s., 3H), 7,91 (ddd, J = 8,2, 7,1, 1,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = 7,9, 7,2, 0,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,11 (br.s., 2H), 2,92 (sxt, J = 6,4 Hz, 2H), 2,00 (quin, J = 7,6 Hz, 2H).
Trifluoroacetato de 2-(6-Amino-hexilamino)-N-(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)-acetamida
Se disolvio ester ferc-butilico del acido (6-{[(6-Oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)-metil]-amino}-hexil)-
carbamico en diclorometano (5 mL) y se anadio acido trifluoroacetico (1,5 mL). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante una noche, se evaporo, se recogio con eter dietilico, se filtro y el solido recolectado se seco bajo vacfo para proporcionar 30 mg (65% rendimiento) de bis-trifluoroacetato de 2-(6-Amino-hexilamino)-N- (6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)-acetamida como un solido amarillo palido.
5
10
15
20
25
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,72 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,93 (dt, J = 10,57, 5,4 Hz, 2H), 8,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,2, 7,1, 1,4 Hz, 1H), 7,69 (ddd, J = 7,9, 7,2, 0,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (br.s., 3H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,95 -3,06 (m, 2H), 2,72 -2,85 (m, 2H), 1,64 (quin, J = 7,1 Hz, 2H), 1,53 (quin, J = 7,0 Hz, 2H), 1,33 (dt, J = 6,9, 3,4 Hz, 4H).
Etapa ii
Trifluoroacetato de 9-DimetNammo-11,11-dimetiM-(3-{metN-[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridm-2-NcarbamoN)- metil]carbamoil}-propil)-2,3,4,11-tetrahidro-nafto[2,3-g]quinolinio (comp. P1)
Se anadieron bajo atmosfera de nitrogeno, N,N-diisopropiletilamina (0,0067 mL, 0,039 mmol) y ATTO 610 NHS ester (XXVII) a una solucion agitada de 2-metilamino-N-(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)-acetamida (3,65 mg, 0,013 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 mL), y se agito la reaccion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporo la mezcla y el crudo resultante se purifico mediante HPLC preparativa en una columna Hypersil (21 x 250 mm, 5 pm). La fase movil A era acido trifluoroacetico 0,1%/acetonitrilo: 95/5 y la fase movil B era acetonitrilo/agua: 95/5. El gradiente iba de 0 a 70% en B en 20 min. Se secaron las fracciones conteniendo el compuesto deseado, proporcionando 1,6 mg de trifluoroacetato de 9-dimetilamino-11,11-dimetil-1-(3-{metil-[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin- 2-ilcarbamoil)-metil]carbamoil}-propil)-2,3,4,11-tetrahidro-nafto[2,3-g]quinolinio (comp. P1).
MS calculada: 654,3444; MS encontrada: 654,3447
ESI(+) MS: m/z 654 (MH+).
De acuerdo con esta misma metodologia, pero empleando productos de partida adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:
Trifluoroacetato de 9-Dimetilamino-11,11-dimetil-1-[3-(3-{[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)- metil]amino}-propilcarbamoil)-propil]-2,3,4,11-tetrahidro-nafto[2,3-g]quinolinio (comp. P2)
5
10
15
20
25
30
35
40
MS calculada: 697,3866; MS encontrada: 697,3864 ESI(+) MS: m/z 697 (MH+).
Trifluoroacetato de 9-DimetNammo-11,11-dimetN-1-[3-(6-{[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridm-2-NcarbamoN)-
metM]ammo}-hexMcarbamoM)-propM]-2,3,4,11-tetrahidro-nafto[2,3-g]qumoMmo (comp. P3)
MS calculada: 739,4337; MS encontrada: 739,4333 ESI(+) MS: m/z 739 (MH+).
Claims (9)
- 510152025303540REIVINDICACIONESUn compuesto de formula (I):
imagen1 caracterizado por queR es un grupo heterociclilo o arilo opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes opcionales, uno o varios, opcionalmente tambien grupos alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C6 heterociclil-alquilo C1-C6, aril-alquilo C1-C6 o heteroaril- alquilo C1-C6 o COR4, y siendo los otros sustituyentes opcionales uno o varios grupos halogeno, alquilo C1- Ca, arilo o heterociclilo, OR7, oxo (=O), SR7 o grupo R8O- alquilo C1-C6;R1 y R2 son independientemente atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-Ca lineal o ramificado, con la condicion que no sean ambos atomos de hidrogeno;R3 es un atomo de hidrogeno o halogeno;R4 es OR7;R5 y Ra son independientemente atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-Ca lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, heterociclilo, arilo, heteroarilo, R8RgN-alquilo C1-Ca, R8O-alquilo C1-Ca, o R5 y Ra tomados juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido;R7 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-Ca lineal o ramificado o aril-alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes uno o varios atomos de halogeno;R8 es un atomo de hidrogeno;Rg es un atomo de hidrogeno o un alquilo C1-Ca lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, heterociclilo, arilo, heteroarilo, COR4 o R8 y Rg es, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo herociclilo opcionalmente sustituido, donde R4 es como se define arriba,o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que R es un grupo piperidinilo o fenilo opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes opcionales, uno o varios, opcionalmente tambien sustituidos metilo, etilo, propirlo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, ciclohexil-metilo, ciclohexenil-metilo, piperidinil-metilo, bencilo, piridil-metilo, pirrolil- metilo, pirazolil-metilo, imidazolil-metilo, tienil-metilo, indolil-metilo, tiazolil-metilo, furil-metilo o COR4; siendo los otros sustituyentes opcionales uno o varios atomos de bromo, fluor, cloro o grupos isopropilo, metilo, fenilo, morfolinilo, o piperidinilo, hidroxi-metilo, OR7, oxo (=O) o SR7;R1 y R2 son independientemente atomo de hidrogeno o un grupo metilo, con la condicion que no sean ambos atomos de hidrogeno;R3 es un atomo de hidrogeno o fluor;R4 es OR7;R7 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, ferc-butilo o bencilo opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes uno o varios atomos de fluor, yR5, Ra, R8 y Rg son como se define en la reivindicacion 1,595101520253035o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. - 3. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado del grupo consistente en:4-(4-carbamoil-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo,1- metil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2- (1-ciclohexilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, (1S)-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, (1R)-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-[1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-[1-(1H-indol-5-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 1-metil-3-oxo-2-(1-{[1-(propan-2-il)-1H-indol-3-il]metil}piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,1- metil-3-oxo-2-(1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2- (1-{[4-(benciloxi)-1H-indol-3-il]metil}piperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,1- metil-2-{1-[4-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2- [1-(2,4-difluorobencil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,1- metil-2-{1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2- (1-(furan-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 1-metil-3-oxo-2-{1-[3-(piperidin-1-il)bencil]piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,1- metil-2-{1-[(6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]metil}piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2- (1-ciclobutilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 1-metil-3-oxo-2-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,1- metil-3-oxo-2-[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2- [1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-[1-(ciclohex-3-en-1-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-{1-[(3-fluoropiridin-4-il)metil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 1-metil-2-{1-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,1- metil-2-{1-[3-(metilsulfanil)propil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2- [1-(1H-imidazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-{1-[(2-cloropiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 1-metil-3-oxo-2-{1-[3-(1H-pirazol-1-il)bencil]piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 1-metil-2-{1-[(5-metilfuran-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,1- metil-3-oxo-2-{1-[(3-fenil-1H-pirazol-5-il)metil]piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2- {1-[(5-bromotiofen-2-il)metil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-[1-(3-hidroxibencil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,51015202530352-(1-{[5-(hidroximetil)furan)-2-il]metil}piperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,1-metil-2-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,1-metil-3-oxo-2-[4-(piperidin-1-il)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,1-metil-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,1- metil-3-oxo-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 4-(4-carbamoil-6-fluoro-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo, 6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2- (1-cidohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2-[1-(4,4-difluorocidohexil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,6-fluoro-2-[1-(1H-indol-5-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-[1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,6-fluoro-1-metil-2-{1-[(4-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2-[1-(2,4-difluorobencil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,6-fluoro-1-metil-2-{1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,6-fluoro-2-[1-(furan-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-{1-[3-(piperidin-1-il)bencil]piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,6-fluoro-1-metil-2-(1-{[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]metil}piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2-[1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2-[1-(ciclohex-3-en-1-ilmetil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,6-fluoro-2-{1-[(3-fluoropiridin-4-il)metil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,6-fluoro-1-metil-2-{1-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,6-fluoro-2-[1-(1H-imidazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2-{1-[(2-cloropiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,6-fluoro-1-metil-2-{1-[(5-metilfuran-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2-{1-[(5-bromotiofen-2-il)metil]piperidin-4-il}-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,6-fluoro-2-(1-{[5-(hidroximetil)furan-2-il]metil}piperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,(1S)-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,51015202530351-metil-3-oxo-2-[4-(piperidin-4-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,1-metil-3-oxo-2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,1-metil-2-{4-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]fenil}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,1-metil-2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,1- metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2- [4-(ciclohexil-3-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-[4-(ciclohexil-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2- [1-(ciclohex-3-en-1-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,Hidrato de 1-metil-3-oxo-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 1-metil-3-oxo-2-[1-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,3- {[4-(4-carbamoil-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-1-il]metil}azetidin-1-carboxilato de terc- butilo,1- metil-2-{1-[2-metil-2-(piperidin-1-il)propil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2- {1-[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2-{1-[(1-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)metil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,1- metil-2-[1-(2-metilbutil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2- [1-(ciclopentilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,4- [4-(4-carbamoil-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-1-il]butanoato de metilo,1- metil-3-oxo-2-[1-(2,2,2-tricloroetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2- {[4-(4-carbamoil-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-1-il]metil}ciclopropancarboxilato de etilo,2-(1-hexilpiperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,1- metil-2-(1-nonilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2- [1-(3-ciclohexilpropil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,1- metil-3-oxo-2-[1-(3-fenilpropil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2- [1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-heptilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 1-metil-3-oxo-2-(1-pentilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,1- metil-3-oxo-2-[1-(2-feniletil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2- [1-(3,3-dimetilbutil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,1- metil-3-oxo-2-(1-propilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2- [1-(5-hidroxipentil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 1-metil-3-oxo-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,510152025301-metil-2-[1-(2-metilpropil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,1- metil-2-{1-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2- [1-(2,3-dihidroxipropil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-[1-(2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-[1-(2,2-dimetilpent-4-en-1-il)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-etilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,1- metil-2-[1-(3-metilbutil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,2- [1-(2-etilbutil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2'-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[cidopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida, 2'-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-6'-fluoro-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[cidopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida, 2'-(1-cidopentilpiperidin-4-il)-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[cidopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida, 2'-(1-cidopentilpiperidin-4-il)-6'-fluoro-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[cidopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida, 2'-(1-cidobutilpiperidin-4-il)-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[cidopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida, 2'-(1-ddobutilpiperidin-4-il)-6'-fluoro-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[ddopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida, 2-(1-cidohexilpiperidin-4-il)-1-metiliden-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-cidohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metiliden-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-cidopentilpiperidin-4-il)-1-metiliden-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-cidopentilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metiliden-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-cidohexilazetidin-3-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-cidohexilazetidin-3-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-cidopentilazetidin-3-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-cidopentilazetidin-3-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-[1-(4,4-difluorocidohexil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-ddohexilpipendin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida y 2-(1-ddohexilpipendin-4-il)-6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.51015Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicacion 1, el cual comprende una de las siguientes secuencias de etapas:SECUENCIA A):Etapa a) Halogenacion de un compuesto de formula (X):
imagen2 Etapa b) Ciano-des-aminacion del compuesto resultante de formula (IX):imagen3 donde Hal es halogeno como Cl, Br, I y Ri y R3 son como se define arriba; Etapa c) Hidrolisis del compuesto resultante de formula (VIII):imagen4 donde Hal, R1 y R3 son como se define arriba;Etapa d) Hidrolisis del compuesto resultante de formula (VII):imagen5 donde Hal, R1 y R3 son como se define arriba;Etapa e) Esterificacion del compuesto resultante de formula (VI):10imagen6 donde Hal, R1 y R3 son como se define arriba;Etapa f) Ciclacion del compuesto resultante de formula (V):imagen7 donde T es un grupo alquilo C1-C6 lineal o aril-alquilo C1-C6; R1 y R3 son como se define arriba con una amina apropiada de formula (XIV):h2n-rXIVdonde R es como se define en la reivindicacion 1;Etapa g) Alquilacion del compuesto resultante de formula (IV):imagen8 donde Hal, R, R1 y R3 son como se define arriba;Etapa h) Ciano-des-halogenacion del compuesto resultante de formula (III):imagen9 15donde Hal, R, R1 R2 y R3 son como se define arriba; Etapa i) Hidrolisis del compuesto de formula (II):551015imagen10 donde R, Ri R2 y R3 son como se define arriba para rendir un compuesto de formula (I):imagen11 donde R, R1 R2 y R3 son como se define arriba; o SECUENCIA B):Etapa l) Halogenacion de un compuesto de formula (XI):imagen12 donde R1 y R3 son como se define arriba;Etapa e) y m) Esterificacion del compuesto resultante de formula (VI) como se define arriba y ciano-des- halogenacion del compuesto resultante de formula (V) como se define arriba;Etapa f) Ciclacion del compuesto resultante de formula (XII)imagen13 donde T, Ri y R3 son como se define arriba, con una amina apropiada de formula (XIV) como se define arriba;Etapa g') Alquilacion del compuesto resultante de formula (XIII)510imagen14 donde R, Ri y R3 son como se define arriba;Etapa i') Hidrolisis del compuesto resultante de formula (XIII) como se define arriba para rendir un compuesto de formula (I) como se define arriba, oSECUENCIA C):Bien la etapa n) es una aminacion reductiva de un compuesto de formula (XV):imagen15 donde Ri y R3 son como se define arriba;o la etapa q) es una alquilacion reductiva de un compuesto de formula (XX):imagen16 XXdonde Ri y R3 son como se define arriba;Etapa o) Reaccion con anhndrido maleico bajo condiciones Diels-Alder del compuesto resultante de formula (XVI):imagen17 donde R, Ri y R3 son como se define arriba;Etapa p) aromatizacion del compuesto resultante de formula (XVII):510imagen18 donde R, Ri y R3 son como se define arriba ybien la etapa i'') es la aminacion del compuesto resultante de formula (XVIII):imagen19 donde R, R1 y R3 son como se define arriba y R2 es un atomo de hidrogeno para obtener un compuesto de formula (I) como se define arriba donde R2 es un atomo de hidrogeno,o la Etapa e') es la esterificacion de un compuesto de formula (XVIII) como se define arriba donde R es como se define arriba;Etapa s) N-desproteccion del compuesto resultante de formula (XXI):imagen20 donde T, Ri y R3 son como se define arriba y R es como se define arriba; Etapa t) N-alquilacion del compuesto resultante de formula (XXII):imagen21 donde T, Ri y R3 son como se define arriba y;bien la Etapa r) es la hidrolisis del compuesto resultante de formula (XXI) como se define arriba donde R es como se define arriba;51015202530o la Etapa g'') es la alquilacion de un compuesto de formula (XXI) como se define arriba donde R escomo se define arriba yEtapa r') es la hidrolisis del compuesto resultante de formula (XXIII):imagen22 donde T, Ri y R3 son como se define arriba y R2 no es un atomo de hidrogeno y despues conversion del compuesto resultante de formula (XVIII) donde R, Ri y R3 son como se define arriba y R2 no es un atomo de hidrogeno operando como se describe arriba en la etapa i”) y si es necesario o deseado, los procesos arriba descritos comprenden la conversion de un compuesto de formula (I) en un compuesto diferente de formula (I) mediante reacciones qmmicas conocidas; y/o, si se desea, la conversion de un compuesto de formula (I) en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o la conversion de una sal en un compuesto libre de formula (I). - 5. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I), como se define en la reivindicacion 1, y al menos un excipiente y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
- 6. Un compuesto de formula (I), como se define en la reivindicacion 1, para el uso como un medicamento.
- 7. Un compuesto de formula (I), como se define en la reivindicacion 1, para el uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad mediada por la protema PARP-1.
- 8. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 7, caracterizado por que la enfermedad mediada por la protema PARP-1 que se debe tratar es cancer, enfermedades cardiovasculares, dano del sistema nervioso central o inflamacion.
- 9. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 8, caracterizado por que el cancer es un carcinoma tal como cancer de vejiga, mama, colon, rinon, Imgado, pulmon, incluyendo cancer de pulmon de celulas pequenas, esofago, vesmula, ovario, pancreas, estomago, cerviz, tiroides, prostata, y piel, incluyendo carcinoma de celulas escamosas; tumores hematopoyeticos de linaje linfatico, incluyendo leucemia, leucemia linfodtica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de celulas pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyeticos de linaje mieloide, incluyendo las leucemias mielogenicas aguda y cronica, smdrome mielodisplasico y leucemia promielocftica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periferico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cancer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
- 10. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 5 que comprende ademas uno o varios agentes quimioterapeuticos.
- 11. Un producto que comprende un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicacion 1 o una composicion farmaceutica del mismo como se define en la reivindicacion 5, y uno o varios agentes quimioterapeuticos, como una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en la terapia contra el cancer.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09165446 | 2009-07-14 | ||
EP09165446 | 2009-07-14 | ||
PCT/EP2010/059668 WO2011006803A1 (en) | 2009-07-14 | 2010-07-06 | 3-0x0-2, 3, -dihydro-lh-isoindole-4-carboxamides with selective parp-1 inhibition |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2604305T3 true ES2604305T3 (es) | 2017-03-06 |
Family
ID=42358650
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES10728692.4T Active ES2604305T3 (es) | 2009-07-14 | 2010-07-06 | 3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida con inhibición selectiva de PARP-1 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8765972B2 (es) |
EP (1) | EP2454237B1 (es) |
JP (1) | JP5744019B2 (es) |
AR (1) | AR077461A1 (es) |
ES (1) | ES2604305T3 (es) |
TW (1) | TW201105653A (es) |
WO (1) | WO2011006803A1 (es) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2600867A1 (en) * | 2010-08-03 | 2013-06-12 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Therapeutic combination comprising a parp-1 inhibitor and an anti-neoplastic agent |
SG10202010119TA (en) | 2010-11-15 | 2020-11-27 | Abbvie Inc | NAMPT And Rock Inhibitors |
ES2616464T3 (es) * | 2011-07-26 | 2017-06-13 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Derivados de 3-Oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida como inhibidores de PARP-1 |
JP5980340B2 (ja) * | 2011-11-11 | 2016-08-31 | アッヴィ・インコーポレイテッド | Nampt阻害剤 |
KR102221199B1 (ko) | 2012-10-26 | 2021-03-04 | 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. | 선택적 parp-1 억제제로서의 4-카복스아미도-이소인돌리논 유도체 |
CN110218174B (zh) * | 2019-07-11 | 2020-07-07 | 枣庄学院 | 一种化合物及其制备方法和应用 |
WO2023242302A1 (en) | 2022-06-15 | 2023-12-21 | Astrazeneca Ab | Combination therapy for treating cancer |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR19980074060A (ko) * | 1997-03-21 | 1998-11-05 | 김윤배 | 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체 |
US6531464B1 (en) | 1999-12-07 | 2003-03-11 | Inotek Pharmaceutical Corporation | Methods for the treatment of neurodegenerative disorders using substituted phenanthridinone derivatives |
WO2002068407A1 (fr) * | 2001-02-28 | 2002-09-06 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compose benzimidazole |
US7232842B2 (en) | 2003-01-10 | 2007-06-19 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Kinase inhibitors and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
US7320992B2 (en) * | 2003-08-25 | 2008-01-22 | Amgen Inc. | Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use |
CA2623822C (en) * | 2005-09-29 | 2013-11-12 | Abbott Laboratories | 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with phenyl at the 2-position are potent parp inhibitors |
US20070161648A1 (en) | 2005-10-14 | 2007-07-12 | Hughes Terry V | Substituted dihydro-isoindolones useful in treating kinase disorders |
EP2007733B1 (en) * | 2006-04-03 | 2016-05-25 | MSD Italia S.r.l. | Amide substituted indazole and benzotriazole derivatives as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
US8143284B2 (en) * | 2006-10-05 | 2012-03-27 | Abbott Laboratories | Poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors |
WO2008154129A1 (en) * | 2007-06-08 | 2008-12-18 | Bausch & Lomb Incorporated | Pharmaceutical compositions and method for treating, reducing, ameliorating, alleviating, or preventing dry eye |
US8067613B2 (en) | 2007-07-16 | 2011-11-29 | Abbott Laboratories | Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors |
-
2010
- 2010-07-06 ES ES10728692.4T patent/ES2604305T3/es active Active
- 2010-07-06 WO PCT/EP2010/059668 patent/WO2011006803A1/en active Application Filing
- 2010-07-06 EP EP10728692.4A patent/EP2454237B1/en active Active
- 2010-07-06 JP JP2012519973A patent/JP5744019B2/ja active Active
- 2010-07-06 US US13/383,611 patent/US8765972B2/en active Active
- 2010-07-08 TW TW099122457A patent/TW201105653A/zh unknown
- 2010-07-08 AR ARP100102477A patent/AR077461A1/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2011006803A8 (en) | 2011-03-17 |
US20120245143A1 (en) | 2012-09-27 |
WO2011006803A9 (en) | 2011-05-05 |
AR077461A1 (es) | 2011-08-31 |
EP2454237A1 (en) | 2012-05-23 |
US8765972B2 (en) | 2014-07-01 |
JP5744019B2 (ja) | 2015-07-01 |
WO2011006803A1 (en) | 2011-01-20 |
EP2454237B1 (en) | 2016-09-07 |
JP2012532908A (ja) | 2012-12-20 |
TW201105653A (en) | 2011-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2759751T3 (es) | 3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamidas | |
ES2604305T3 (es) | 3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida con inhibición selectiva de PARP-1 | |
US11773064B2 (en) | 4-carboxamido-isoindolinone derivatives as selective PARP-1 inhibitors | |
EP3027602A1 (fr) | Nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
ES2616464T3 (es) | Derivados de 3-Oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida como inhibidores de PARP-1 | |
ES2676068T3 (es) | Derivados de 3-fenil-isoquinolin-1(2H)-ona como inhibidores de PARP-1 |