ES2604305T3 - 3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida con inhibición selectiva de PARP-1 - Google Patents

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Helena Posteri
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** caracterizado por que R es un grupo heterociclilo o arilo opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes opcionales, uno o varios, opcionalmente también grupos alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C6 heterociclil-alquilo C1-C6, aril-alquilo C1-C6 o heteroarilalquilo C1-C6 o COR4, y siendo los otros sustituyentes opcionales uno o varios grupos halógeno, alquilo C1- C6, arilo o heterociclilo, OR7, oxo (>=O), SR7 o grupo R8O- alquilo C1-C6; R1 y R2 son independientemente átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, con la condición que no sean ambos átomos de hidrógeno; R3 es un átomo de hidrógeno o halógeno; R4 es OR7; R5 y R6 son independientemente átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heterociclilo, arilo, heteroarilo, R8R9N-alquilo C1-C6, R8O-alquilo C1-C6, o R5 y R6 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido; R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o aril-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes uno o varios átomos de halógeno; R8 es un átomo de hidrógeno; R9 es un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heterociclilo, arilo, heteroarilo, COR4 o R8 y R9 es, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo herociclilo opcionalmente sustituido, donde R4 es como se define arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida con inhibicion selectiva de PARP-1
La presente invencion proporciona derivados sustituidos de 3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida los cuales inhiben selectivamente la actividad de poli (ADP-ribosa) polimerasa PARP-1 con respecto a poli (ADP-ribosa) polimerasa PARP-2. Por consiguiente, los compuestos de esta invencion son utiles en el tratamiento de enfermedades como cancer, enfermedades cardiovasculares, dano en el sistema nervioso central y diferentes formas de inflamacion. La presente invencion proporciona tambien metodos para la preparacion de estos compuestos, composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, y da a conocer metodos para el tratamiento de enfermedades utilizando composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos.
Las poli (ADP-ribosa) polimerasas pertenecen a una familia de 18 miembros que cataliza la adicion de unidades ADP-ribosa a ADN o diferentes protemas aceptoras, las cuales afectan a procesos celulares tan diversos como la replicacion, la transcripcion, la diferenciacion, la regulacion genica, la degradacion de protemas y el mantenimiento del huso. PARP-1 y PARP-2 son los unicos enzimas entre los PARPs que se activan por dano del ADN y estan involucrados en la reparacion del ADN.
PARP-1 es una protema nuclear que consiste en tres dominios: el dominio de union de ADN N-terminal que contiene dos dedos de cinc, el dominio de automodificacion, y el dominio catalftico C-terminal. PARP-1 se une mediante el dominio dedo de cinc a las roturas de hebra sencilla de ADN (SSB, del ingles single strand breaks), separaciones de ADN+, y adhesion de multiples unidades de ADP-ribosa para dirigir protemas tales como y varios enzimas de reparacion de ADN. Esto da como resultado una diana cargada muy negativamente, la cual a su vez conduce a la liberacion y reparacion del ADN danado mediante la ruta de reparacion de la excision de base. En modelos raton knockout, la delecion de PARP-1 afecta a la reparacion de ADN pero no es embriogenicamente letal. Por el contrario, los ratones doble knockout PARP-1 y PARP-2 mueren durante la embriogenesis temprana, sugiriendo que los dos enzimas presentan funciones que no se superponen completamente. La expresion y/o actividad PARP-1 mejorada se ha mostrado en diferentes lmeas celulares tumorales, incluyendo linfomas malignos, carcinoma hepatocelular, carcinoma cervical, carcinoma colorrectal, leucemia. Esto puede permitir que las celulas tumorales resistan el estres genotoxico y aumente su resistencia a los agentes daninos para el ADN. Como consecuencia, la inhibicion de PARP-1 mediante moleculas pequenas ha demostrado sensibilizar las celulas tumorales a la terapia citotoxica (p. ej. temozolomida, platinos, inhibidores de la topoisomerasa y radiacion). Parece existir una ventana significativa entre la capacidad de un inhibidor de PARP de potenciar los beneficios terapeuticos y los efectos secundarios indeseables. Mientras que el uso terapeutico de los inhibidores de PARP en combinacion con agentes perjudiciales para el ADN no es novedoso, el uso de estos agentes como monoterapia, en particular antecedentes geneticostumorales deficientes en la reparacion del ADN homologo de recombinacion, representa un nuevo enfoque. Los individuos con mutaciones de la lmea germinal heterocigotica en los genes recombinantes homologos de reparacion BRCA-1 o BRCA-2 muestran elevado riesgo de por vida de desarrollar canceres de mama y otros. Los tumores que surgen en los portadores de la mutacion generalmente han perdido el alelo de tipo salvaje y no expresan las protemas BRCA-1 y BRCA-2 funcionales.
Por consiguiente, la perdida de estas dos protemas conduce a una disfuncion espedfica del tumor en la reparacion de las roturas de la doble hebra por recombinacion homologa. Se sabe que cuando se inhibe PARP-1, se reduce la reparacion de la excision de la base y persisten las roturas de la hebra sencilla que se generan durante el ciclo celular normal. Tambien se ha establecido que las horquillas de replicacion que encuentran una rotura sin reparar pueden formar roturas de doble hebra que son reparadas normalmente por recombinacion homologa. Las celulas tumorales que son deficientes en la reparacion por recombinacion homologa como los mutantes BRCA-1 o BRCA-2 son por tanto altamente sensibles a la inhibicion de PARP, comparadas con las celulas de tipo salvaje. Esto esta en lmea con el concepto de letalidad sintetica, en el cual los dos defectos de ruta son inocuos solos pero combinados se vuelven letales: los inhibidores de PARP pueden ser mas eficaces en pacientes con tumores con defectos de reparacion de ADN espedficos sin afectar a los tejidos heterocigoticos normales. La poblacion putativa de pacientes incluye, ademas de mutantes de BRCA que representan la mayona de cancer de mama y ovario hereditario, tambien una fraccion sustancial de canceres esporadicos con defectos en la reparacion de la recombinacion homologa, un fenomeno denominado “BRCAness”: por ejemplo, metilacion de los promotores de los genes BRCA-1 o FANCF y la amplificacion del gen EMSY, el cual codifica una protema de interaccion de BRCA-2. Extendiendo la logica de la letalidad sintetica de PARP y BRCA-1 y BRCA-2, es posible que las deficiencias en cualquier gen que no es redundante en la reparacion de roturas de la doble hebradebieran ser sensibles a la inhibicion de PARP. Por
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ejemplo, la deficiencia de ATM, encontrada en pacientes con leucemia prolinfocltica de celulas T y leucemia linfocltica cronica de celulas B y cancer de mama y mutaciones de la llnea germinal CHK2 identificadas en sarcoma, cancer de mama, cancer ovarico y tumores celulares, ha demostrado ser tambien sinteticamente letal en combination con la deficiencia de PARP as! como las deficiencias en otras protelnas conocidas de la ruta HR (incluyendo RAD51, DSS1, RAD54, RPA1, NBS1, ATR, CHK1, CHK2, FANCD2, FANCA y FANCC).
Las mutaciones en FANCC y FANCG se han mostrado en el cancer pancreatico. La metilacion del promotor FANCF se ha encontrado en carcinomas ovaricos, mamarios, cervicales y pulmonares. La primera evidencia cllnica que el cancer con BRCA mutado puede ser sensible a la monoterapia de inhibidor de PARP procede de los datos preliminares para el ensayo en fase I de AZD2281 oral, una pequena molecula inhibidora de PARP. En una poblacion fase I enriquecida en portadores de la mutation BRCA, se observaron respuestas parciales en 4 de cada 10 pacientes de cancer ovarico con mutaciones BRCA-1 confirmadas. Otros inhibidores de PARP, como AG014699, BSI-201, se encuentran actualmente en ensayos cllnicos fase II, tanto en combinacion con agentes perjudiciales para el ADN como agentes individuales en tumores deficientes en BRCA. Las indicaciones preliminares son que estas terapias muestran baja toxicidad. De cualquier modo se espera que los compuestos con elevada selectividad en PARP-1 muestren incluso menor toxicidad, en vista de un programa de tratamiento cronico.
PARP-1 tambien ha estado implicado en la angiogenesis. En particular, la inhibition de PAPR-1 parece dar como resultado una reduction de la acumulacion del factor 1_ de transcription inducible por hipoxia, un regulador importante en la adaptation de la celula tumoral a la hipoxia.
Los estlmulos pro-inflamatorios desencadenan la liberation de mediadores pro-inflamatorios que inducen la production de peroxinitrato y radicales hidroxilo, los cuales a su vez rinden roturas de hebras sencillas de ADN con la posterior activation de PARP-1.La sobreactivacion de PARP-1 tiene como resultado la depletion de NAD+ y almacenes de energla, culminando en la disfuncion celular y la necrosis. Este mecanismo de suicidio celular ha estado implicado en el patomecanismo del derrame cerebral, la isquemia miocardica, la diabetes, la disfuncion cardiovascular asociada a la diabetes, el shock, el dano traumatico del sistema nervioso central, la artritis, la colitis, la encefalomielitis alergica y otras formas diversas de inflamacion. Es de especial interes la mejora mediante PARP- 1 de la transcripcion del factor nuclear mediado por kB, el cual juega un papel central en la expresion de las citocinas inflamatorias, quimocinas y mediadores inflamatorios.
El documento WO2007047606 a nombre de Janssen Pharmaceutica describe dihidro isoindolonas sustituidas utiles para el tratamiento de trastornos cinasa; Wender y col. en el documento US 7,232,842 reivindica analogos de isoindolona como inhibidores decinasa. La Publication de Solicitud de Patente US 2008/0108659 de Ghandi y col. describe 3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindoles como inhibidores de poli (ADP-Ribosa) polimerasa, tambien presentado en: Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 1023-1026. La presente invention proporciona derivados de 1H-isoindol novedosos los cuales son inhibidores de PARP-1 selectivos con respecto a PARP-2 y por tanto son utiles en la terapia del cancer, de enfermedades cardiovasculares, dano del sistema nervioso e inflamacion.
Por consiguiente, un primer objeto de la presente invencion es proporcionar un compuesto de la formula (I):
imagen1
donde
R es un grupo heterociclilo o arilo opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes opcionales, uno o varios, opcionalmente tambien grupos alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C6, heterociclil-alquilo C1-C6, aril-alquilo C1-C6 o heteroaril-alquilo C1-C6 o COR4, y siendo los otros sustituyentes opcionales uno o varios grupos halogeno, alquilo C1-C6, arilo o heterociclilo, OR7, oxo (=O), SR7 o grupo RsO- alquilo C1-C6;
R1 y R2 son independientemente atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, con la condition que no sean ambos atomos de hidrogeno;
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R3 es un atomo de hidrogeno o halogeno;
R4 es OR7;
R5 y R6 son independientemente atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heterociclilo, arilo, heteroarilo, R8RgN-alquilo C1-C6, R8O-alquilo C1-C6, o R5 y R6 tomados juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido;
R7 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o aril-alquilo Ci-C6opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes uno o varios atomos de halogeno;
R8 es un atomo de hidrogeno;
Rg es un atomo de hidrogeno o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- Ca, heterociclilo, arilo, heteroarilo, COR4 o R8 y Rg es, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo herociclilo opcionalmente sustituido, donde R4 es como se define arriba;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de formula (I) son inhibidores de PARP-1 potentes y selectivos con respecto a PARP-2 y por tanto son utiles en la terapia para el cancer, enfermedades cardiovasculares, dano del sistema nervioso central e inflamacion.
La presente invencion proporciona tambien metodos para sintetizar derivados de 3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4- carboxamida de formula (I) preparados mediante un proceso consistente en transformaciones sinteticas estandar.
La presente solicitud da a conocer tambien metodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la protema PARP-1.
Un metodo preferido revelado por la presente solicitud es para tratar una enfermedad mediada por la protema PARP-1 seleccionada del grupo consistente en cancer, enfermedades cardiovasculares, dano del sistema nervioso central e inflamacion.
Otro metodo preferido revelado por la presente solicitud es para tratar tipos espedficos de cancer, incluyendo pero sin limitarse a: carcinoma tal como cancer de vejiga, mama, colon, rinon, Idgado, pulmon, incluyendo cancer de pulmon de celulas pequenas, esofago, vesmula, ovario, pancreas, estomago, cerviz, tiroides, prostata, y piel, incluyendo carcinoma de celulas escamosas; tumores hematopoyeticos de linaje linfatico, incluyendo leucemia, leucemia linfodtica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de celulas pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyeticos de linaje mieloide, incluyendo las leucemias mielogenicas aguda y cronica, smdrome mielodisplasico y leucemia promielodtica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periferico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cancer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
Otro metodo preferido revelado por la presente solicitud es para tratar tipos espedficos de enfermedades cardiovasculares incluyendo pero sin limitarse a: dano miocardico por reperfusion, cardiomiopatfa, disfuncion cardiovascular diabetica.
Otro metodo preferido revelado por la presente solicitud es para tratar tipos espedficos de dano del sistema nervioso central, incluyendo pero sin limitarse a derrame cerebral, lesion cerebral y enfermedades neurodegenerativos.
La presente solicitud da a conocer ademas un metodo de tratamiento que comprende un compuesto de formula (I) en combinacion con terapia de radiacion o regimen de quimioterapia para el uso simultaneo, separado o secuencial en la terapia contra el cancer.
Ademas, la presente solicitud da a conocer un metodo in vitro para inhibir selectivamente la actividad de la protema PARP-1 la cual comprende la puesta en contacto de dicha protema con una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I).
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La presente invencion proporciona tambien una composicion farmaceutica que comprende uno o varios compuestos de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos y un excipiente, portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) en combinacion con agentes citostaticos o citotoxicos conocidos, agentes tipo antibiotico, agentes alquilantes, agentes anti-metabolito, agentes hormonales, agentes inmunologicos, agentes tipo interferona, inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej. inhibidores de COX-2), inhibidores de metaloproteasa matriz, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la tirosina cinasa, agentes receptores del factor anti-crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti- EGFR, agentes anti-angiogenesis (p. ej. inhibidores de la angiogenesis), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de transduccion de senal ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de Cdks, agentes de union a tubulina, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, y similares.
Adicionalmente, la invencion proporciona un producto o kit que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define arriba, o composiciones farmaceuticas del mismo y uno o varios agentes quimioterapeuticos, como una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en la terapia contra el cancer.
Todavfa en otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define arriba, para el uso como un medicamento, preferentemente como un medicamento con actividad antitumoral.
Finalmente, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define arriba, para el uso en un metodo de tratamiento contra el cancer.
Los compuestos de formula (I) pueden tener uno o varios centros asimetricos y por tanto pueden existir como isomeros opticos individuales o mezclas racemicas o diastereoisomeros. Por consiguiente, todos los posibles isomeros y sus mezclas de los compuestos de formula (I) se encuentran dentro del alcance de la presente invencion. Como se indica arriba, las sales de los compuestos de formula (I) se encuentran tambien dentro del alcance de la presente invencion.
A menos que se especifique de otro modo, al referirse a los compuestos de formula (I) per se asf como a cualquier composicion farmaceutica de los mismos o a cualquier tratamiento terapeutico que los comprenda, la presente invencion incluye todos los isomeros, tautomeros, hidratos, solvatos, N-oxidos y sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de esta invencion.
Si un centro quiral u otra forma de un centro isomerico esta presente en un compuesto de la presente invencion, todas las formas de dicho isomero o isomeros, incluyendo enantiomeros y diastereomeros, estan destinadas a cubrirse aqrn. Los compuestos que contienen un centro quiral se pueden usar como una mezcla racemica, una mezcla enriquecida enantiomericamente, o la mezcla racemica se puede separar usando tecnicas bien conocidas y se puede usar un enantiomero individual solo. En los casos en los que los compuestos tienen enlaces dobles carbono-carbono insaturados, tanto los isomeros cis (Z) como los trans (E) se encuentran dentro del alcance de esta invencion.
En los casos en los que los compuestos pueden existir en formas tautomericas, tales como tautomeros ceto-enol, cada forma tautomerica se contempla como si se incluyera en esta invencion, tanto si existe en equilibrio o esta predominantemente en una forma.
Con el termino atomo de halogeno se indica un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo.
Con el termino ciano se indica un residuo -CN.
Con el termino nitro se indica un grupo -NO2.
Con el termino “alquilo C1-C6 lineal o ramificado”, se indica cualquiera de los grupos como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ferc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares.
Con el termino “alquenilo C2-C6” se indica una cadena alifaticade hidrocarburo C2-C6que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos representativos incluyen, sin limitarse a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-o 2-butenilo, y similares.
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Con el termino “alquinilo C2-C6” se indica una cadena alifatica de hidrocarburo C2-C6 que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos representativos incluyen, sin limitarse a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-o 2-butinilo, y similares.
Con el termino “cicloalquilo C3-C7” se indica, a menos que se especifique lo contrario, un anillo todo de carbono monodclico de 3 a 7 miembros, el cual puede contener uno o varios enlaces dobles pero no tiene un sistema electronico n completamente conjugado. Son ejemplos de grupos cicloalquilo, sin limitacion, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno y ciclohexadieno.
Con el termino “heterociclilo” se indica un anillo carbodclico saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 8 miembros, donde uno o varios atomos de carbono se sustituyen por heteroatomos como nitrogeno, oxfgeno y azufre. Son ejemplos no limitantes de grupos heterociclilo, por ejemplo, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, tiazolina, tiazolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, piperidina, piperazina, morfolina y similares.
El termino “arilo” se refiere a un hidrocarburo mono-, bi- o poli-carbodclico con sistemas de 1 a 4 anillos, opcionalmente tambien fundidos o unidos entre sf por enlaces sencillos, donde al menos uno de los anillos carbodclicos es “aromatico”, donde el termino “aromatico” se refier a un sistema electronico n completamente conjugado. Son ejemplos no limitantes de dichos grupos arilo, fenilo, a- o p-naftilo o grupos bifenilo.
El termino “heteroarilo” se refiere a anillos heterodclicos aromaticos, tipicamente heterociclos de 5 a 8 miembros con 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre N, O y S; el anillo heteroarilo opcionalmente tambien puede estar fundido o unido a anillos carbodclicos y heterodclicos aromaticos y no aromaticos. Son ejemplos no limitantes de dichos grupos heteroarilo, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, fenil-pirrolilo, furilo, benzo-furilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tienilo, benzotienilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3-triazolilo, 1-fenil-1,2,3-triazolilo, 2,3- dihidroindolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotiofenilo; benzopiranilo, 2,3-dihidrobenzoazinilo, 2,3- dihidroquinoxalinilo y similares.
De acuerdo con la presente invencion y a menos que se indique lo contrario, cualquiera de los grupos R-R3 anteriores puede estar sustituido opcionalmente, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o varios grupos, por ejemplo 1 a 6 grupos, seleccionados independientemente entre: halogeno, nitro, grupos oxo (=O), ciano, alquilo C1- C6, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo C3-C7, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonil-amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonil alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato y alquilfosfonato.A su vez, siempre que sea apropiado, cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar sustituido tambien por uno o varios de los grupos mencionados anteriormente.
Con el termino alquilo o alcoxi polifluorado se indica cualquiera de los grupos alcoxi o alquilo C1-C6 lineales o ramificados anteriores los cuales estan sustituidos por mas de un atomo de fluor, como por ejemplo, trifluorometilo, trifluoroetilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropilo, trifluorometoxi y similares.
Con el termino hidroxialquilo se indica cualquiera de los alquilos C1-C6 anteriores, que posee un grupo hidroxilo como, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo y similares.
A partir de todo lo anterior, resulta claro para un experto en la materia que cualquier grupo cuyo nombre es un nombre compuesto, como por ejemplo, arilamino se tiene que entender como construido de forma convencional a partir de las partes de las que deriva, p. ej. por un grupo amino el cual esta sustituido por arilo, donde arilo es como se define arriba.
Asimismo, cualquiera de los terminos como, por ejemplo, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamino, cicloalquiloxicarbonilo y similares, incluyen grupos en los que las fracciones alquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo C3-C7 y heterociclilo son como se define arriba.
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En particular, en la definicion anterior, “opcionalmente sustituido” significa que el grupo puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente a partir de grupos alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C6 heterociclil-alquilo C1-C6, aril-alquilo C1-C6 o heteroaril-alquilo C1-C6, halogeno, ciano, nitro, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, oxo (=O), SR7, SOR10, SO2R10, NHSOR10, NHSO2R10, R8R9N- alquilo C1-C6, R8O- alquilo C1-C6.
Todos estos sustituyentes pueden ademas estar sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, alquilo C1-C6, grupo arilo o heterociclilo, NHCOR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, oxo (=O), SR7, R8R9N- alquilo C1-C6, R8O- alquilo C1-C6, donde R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son
como se define arriba.
El termino “sal farmaceuticamente aceptable” de los compuestos de formula (I) se refiere a aquellas sales que mantienen la eficacia biologica y las propiedades del compuesto precursor, por consiguiente las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula (I) incluyen las sales de adicion acida con acidos inorganicos u organicos, p. ej. acido mtrico, clorhudrico, bromhudrico, sulfurico, perclorico, fosforico, acetico, trifluoroacetico, propionico, glicolico, (D) o (L) lactico, oxalico, ascorbico, fumarico, malonico, malico, maleico, tartarico, dtrico, benzoico, cinamico, mandelico, metanosulfonico, etanosulfonico, p-toluenosulfonico, isetionico, sucdnico y salidlico.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (I) incluyen tambien las sales con bases inorganicas u organicas, p. ej. metales alcalinos o alcalinoterreos, en particular hidroxidos, carbonatos o bicarbonatos de sodio, potasio, calcio, amonio o magnesio, aminas adclicas o dclicas, preferentemente metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, piperidina y similares.
Mas preferentemente, la presente invencion proporciona compuestos de la formula (I) como se definen arriba, caracterizados porque R es un grupo piperidinilo o fenilo opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes opcionales, uno o varios, opcionalmente tambien sustituidos metilo, etilo, propilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, ciclohexil-metilo, ciclohexenil-metilo, piperidinil-metilo, bencilo, piridil-metilo, pirrolil-metilo, pirazolil-metilo, imidazolil-metilo, tienil-metilo, indolil-metilo, tiazolil-metilo, furil-metilo o COR4; siendo los otros sustituyentes opcionales uno o varios atomos de bromo, fluor, cloro o grupos isopropilo, metilo, fenilo, morfolinilo, o piperidinilo, hidroxi-metilo, OR7, oxo (=O) o SR7;
Ri y R2 son independientemente atomo de hidrogeno o un grupo metilo, con la condicion que no sean ambos atomos de hidrogeno;
R3 es un atomo de hidrogeno o fluor;
R4 es OR7;
R7 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, ferc-butilo o bencilo opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes uno o varios atomos de fluor, y
R5, R6, R8 y R9 son como se define arriba,
o una sal farmaceuticamente aceptable delos mismos.
Los compuestos espedficos preferidos de la presente invencion estan listados abajo:
1. 4-(4-carbamoil-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo,
2. 1-metil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
3. 2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
4. (1S)-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
5. (1R)-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
6. 2-[1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
7. 2-[1-(1H-indol-5-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
8. 1-metil-3-oxo-2-(1-{[1-(propan-2-il)-1H-indol-3-il]metil}piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
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9. 1-metil-3-oxo-2-(1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
10. 2-(1-{[4-(benciloxi)-1H-indol-3-il]metil}piperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
11. 1-metil-2-{1-[(4-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
12. 2-[1-(2,4-difluorobencil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
13. 2-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
14. 1-metil-2-{1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
15. 2-(1-(furan-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
16. 1-metil-3-oxo-2-{1-[3-(piperidin-1-il)bencil]piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
17. 1-metil-2-{1-{[(6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]metil}piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
18. 2-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
19. 1-metil-3-oxo-2-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
20. 1-metil-3-oxo-2-[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
21. 2-[1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
22. 2-[1-(ciclohex-3-en-1-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
23. 2-{1-[(3-fluoropiridin-4-il)metil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
24. 1-metil-2-{1-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
25. 1-metil-2-{1-[3-(metilsulfanil)propil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
26. 2-[1-(1H-imidazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
27. 2-{1-[(2-cloropiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
28. 1-metil-3-oxo-2-{1-[3-(1H-pirazol-1-il)bencil]piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
29. 1-metil-2-{1-[(5-metilfuran-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
30. 1-metil-3-oxo-2-{1-[(3-fenil-1H-pirazol-5-il)metil]piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
31. 2-{1-[(5-bromotiofen-2-il)metil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
32. 2-[1-(3-hidroxibencil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
33. 2-{1-[2-(difluorometoxi)bencil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
34. 2-(1-{[5-(hidroximetil)furan)-2-il]metil}piperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
35. 1-metil-2-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
36. 1-metil-3-oxo-2-[4-(piperidin-1-il)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
37. 1-metil-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
38. 1-metil-3-oxo-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
39. 4-(4-carbamoil-6-fluoro-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo,
40. 6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
41. 2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
42. 2-[1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
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43. 6-fluoro-2-[1-(1H-indol-5-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4- carboxamida,
44. 6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-[1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
45. 6-fluoro-1-metil-2-{1-[(4-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
46. 2-[1-(2,4-difluorobencil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
47. 2-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
48. 6-fluoro-1-metil-2-{1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
49. 6-fluoro-2-[1-(furan-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
50. 6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-{1-[3-(piperidin-1-il)bencil]piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
51. 6-fluoro-1-metil-2-(1-{[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]metil}piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4- carboxamida,
52. 2-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
53. 6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
54. 6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
55. 2-[1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
56. 2-[1-(ciclohex-3-en-1-ilmetil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
57. 6-fluoro-2-{1-[(3-fluoropiridin-4-il)metil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
58. 6-fluoro-1-metil-2-{1-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
59. 6-fluoro-2-[1-(1H-imidazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
60. 2-{1-[(2-cloropiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
61. 6-fluoro-1-metil-2-{1-[(5-metilfuran-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
62. 2-{1-[(5-bromotiofen-2-il)metil]piperidin-4-il}-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
63. 6-fluoro-2-(1-{[5-(hidroximetil)furan-2-il]metil}piperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4- carboxamida,
64. (1S)-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
65. (1R)-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
66. 1-metil-3-oxo-2-[4-(piperidin-4-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
67. 1-metil-3-oxo-2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
68. 1-metil-2-{4-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]fenil}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
69. 1-metil-2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
70. 1-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
71. 2-[4-(ciclohexil-3-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
72. 2-[4-(ciclohexil-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
73. 2-[1-(ciclohex-3-en-1-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
74. Hidrato de 1-metil-3-oxo-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
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75. 1-metil-3-oxo-2-[1-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
76. 3-{[4-(4-carbamoil-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-1-il]metil}azetidin-1-carboxilato de terc- butilo,
77. 1-metil-2-{1-[2-metil-2-(piperidin-1-il)propil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
78. 2-{1-[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
79. 2-{1-[(1-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)metil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4- carboxamida,
80. 1-metil-2-[1-(2-metilbutil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
81. 2-[1-(ciclopentilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
82. 4-[4-(4-carbamoil-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-1-il]butanoato de metilo,
83. 1-metil-3-oxo-2-[1-(2,2,2-tricloroetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
84. 2-{[4-(4-carbamoil-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-1-il]metil}ciclopropancarboxilato de etilo,
85. 2-(1-hexilpiperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
86. 1-metil-2-(1-nonilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
87. 2-[1-(3-ciclohexilpropil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
88. 1-metil-3-oxo-2-[1-(3-fenilpropil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
89. 2-[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
90. 2-(1-heptilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
91. 1-metil-3-oxo-2-(1-pentilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
92. 1-metil-3-oxo-2-[1-(2-feniletil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
93. 2-[1-(3,3-dimetilbutil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
94. 1-metil-3-oxo-2-(1-propilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
95. 2-[1-(5-hidroxipentil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
96. 1-metil-3-oxo-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
97. 2-(1-butilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
98. 1-metil-2-[1-(2-metilpropil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
99. 1-metil-2-{1-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
100. 2-[1-(2,3-dihidroxipropil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
101.2- [1-(2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
102.2- [1-(2,2-dimetilpent-4-en-1-il)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
103.2- (1-etilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
104.1- metil-2-[1-(3-metilbutil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
105.2- [1-(2-etilbutil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
106.2- (1-ciclohexilpiperidin-4-il)-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
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107.2- (1-ciclopentilpiperidin-4-il)-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
108.2- (1-ciclobutilpiperidin-4-il)-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
109.2- (1-ciclohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
110.2- (1-ciclopentilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
111.2- (1-ciclobutilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 112.2'-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[cidopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida, 113.2'-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-6'-fluoro-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[cidopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida, 114.2'-(1-cidopentilpiperidin-4-il)-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[cidopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida, 115.2'-(1-cidopentilpiperidin-4-il)-6'-fluoro-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[cidopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida, 116.2'-(1-cidobutilpiperidin-4-il)-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[cidopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida, 117.2'-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-6'-fluoro-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[ciclopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida,
118.2- (1-cidohexilpiperidin-4-il)-1-metiliden-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
119.2- (1-cidohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metiliden-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
120.2- (1-cidopentilpiperidin-4-il)-1-metiliden-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
121.2- (1-cidopentilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metiliden-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
122.2- (1-cidohexilazetidin-3-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
123.2- (1-cidohexilazetidin-3-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
124.2- (1-cidopentilazetidin-3-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
125.2- (1-cidopentilazetidin-3-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
126.2- [1-(4,4-difluorocidohexil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
127.2- (1-ciclohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida y
128.2- (1-ciclohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
La presente invencion proporciona tambien un proceso para la preparacion de compuestos de formula (I) como se definen arriba.
Por consiguiente, un proceso de la presente invencion comprende una de las siguientes secuencias de etapas:
SECUENCIA A):
Etapa a) Halogenacion de un compuesto de formula (X):
imagen2
X
donde Ri y R3 son como se define arriba;
Etapa b) Ciano-des-aminacion del compuesto resultante de formula (IX):
donde Hal es halogeno como Cl, Br, I y Ri y Etapa c) Hidrolisis del compuesto resultante
imagen3
de formula (VIII):
imagen4
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donde Hal, Ri y R3 son como se define arriba;
Etapa d) Hidrolisis del compuesto resultante de formula (VII):
imagen5
Etapa e) Esterificacion del compuesto resultante de formula (VI):
imagen6
Etapa f) Ciclacion del compuesto resultante de formula (V):
imagen7
donde T es un grupo alquilo C1-C6 lineal o aril-alquilo C1-C6 y Ri y R3 son como se define arriba con una amina 15 apropiada de formula (XIV):
h2n-r
XIV
donde R es como se define arriba;
Etapa g) Alquilacion del compuesto resultante de formula (IV):
imagen8
5 donde Hal, R, R1 y R3 son como se define arriba;
Etapa h) Ciano-des-halogenacion del compuesto resultante de formula (III):
imagen9
donde Hal, R, Ri, R2 y R3 son como se define arriba; Etapa i) Hidrolisis del compuesto de formula (II):
10
donde R, Ri, R2 y R3 son como se define arriba para rendir un compuesto de formula (I):
imagen10
imagen11
donde R, Ri, R2 y R3 son como se define arriba; o SECUENCIA B):
15 Etapa l) Halogenacion de un compuesto de formula (XI):
imagen12
donde Ri y R3 son como se define arriba;
Etapa e) y m) Esterificacion del compuesto resultante de formula (VI) como se define arriba y ciano-des- halogenacion del compuesto resultante de formula (V) como se define arriba;
5 Etapa f) Ciclacion del compuesto resultante de formula (XII)
imagen13
donde T, Ri y R3 son como se define arriba, con una amina apropiada de formula (XIV) como se define arriba; Etapa g') Alquilacion del compuesto resultante de formula (XIII)
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10 donde R, Ri y R3 son como se define arriba;
Etapa i') Hidrolisis del compuesto resultante de formula (XIII) como se define arriba para rendir un compuesto de formula (I) como se define arriba, o
SECUENCIA C):
Bien la etapa n) es una aminacion reductiva de un compuesto de formula (XV):
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donde Ri y R3 son como se define arriba con una amina apropiada de formula (XIV) como se define arriba; o la etapa q) es una alquilacion reductiva de un compuesto de formula (XX):
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donde Ri y R3 son como se define arriba;
Etapa o)Reaccion con anhndrido maleico bajo condiciones Diels-Alder del compuesto resultante de formula (XVI):
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donde R, R1 y R3 son como se define arriba;
Etapa p)Aromatizacion del compuesto resultante de formula (XVII):
imagen18
donde R, Ri y R3 son como se define arriba y
bien la etapa i'') es la aminacion del compuesto resultante de formula (XVIII):
imagen19
donde R, Ri y R3 son como se define arriba y R2 es un atomo de hidrogeno para obtener un compuesto de formula (I) como se define arriba donde R2 es un atomo de hidrogeno, o
Etapa e') Esterificacion de un compuesto de formula (XVIII) como se define arriba donde R es como se define arriba;
15 Etapa s) N-desproteccion del compuesto resultante de formula (XXI):
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donde T, Ri y R3 son como se define arriba y R es como se define arriba; Etapa t) N-alquilacion del compuesto resultante de formula (XXII):
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donde T, Ri y R3 son como se define arriba y;
bien la Etapa r) es la hidrolisis del compuesto resultante de formula (XXI) como se define arriba donde R es como se define arriba;
o la Etapa g'') es la alquilacion de un compuesto de formula (XXI) como se define arriba donde R es como se
define arriba;
Etapa r')Hidrolisis del compuesto resultante de formula (XXIII):
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donde T, Ri y R3 son como se define arriba y R2 no es un atomo de hidrogeno y despues conversion del compuesto resultante de formula (XVIII) donde R, Ri y R3 son como se define arriba y R2 no es un atomo de hidrogeno operando como se describe arriba en la etapa i”).
Si es necesario o deseado, los procesos arriba descritos comprenden la conversion de un compuesto de formula (I) en un compuesto diferente de formula (I) mediante reacciones qrnmicas conocidas; y/o, si se desea, la conversion de un compuesto de formula (I) en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o la conversion de una sal en un compuesto libre de formula (I).
Tambien un compuesto intermedio de formula (II), (III) y (XVIII) como se define arriba se puede convertir en un compuesto diferente de formula (II), (III) y (XVIII).
Las reacciones qrnmicas conocidas para las posibles conversiones de los compuestos de formula (I), (II), (III) y (XVIII) como se define arriba en compuestos diferentes de formula (I), (II), (III) y (XVIII) como se define arriba son, por ejemplo:
ICv) una alquilacion de un compuesto de formula (II) o (III) como se define arriba;
2Cv) una proteccion de un compuesto de formula (XVIII) como se define arriba;
3Cv) una desproteccion de un compuesto de formula (I) o (II) como se define arriba;
4Cv) una aminacion reductiva de un compuesto de formula (I) o (II) como se define arriba.
Todos los procesos anteriores son procesos analogos que se pueden llevar a cabo de acuerdo con metodos bien conocidos y bajo condiciones apropiadas conocidas en la tecnica.
La smtesis de un compuesto de formula (I), de acuerdo con los procesos sinteticos descritos arriba, se puede llevar a cabo de forma secuencial, por la cual cada intermedio se afsla y purifica mediante tecnicas de purificacion estandar, como por ejemplo, cromatograffa en columna, antes de llevar a cabo la siguiente reaccion.
Alternativamente, dos o mas etapas de la secuencia sintetica se pueden llevar a cabo en un denominado procedimiento “one-pot”, conocido en la tecnica, por el cual solo se aisla y purifica el compuesto resultante de dos o mas etapas.
Los esquemas 1-2 inferiores muestran la preparation de un compuesto de formula (I) como se define arriba.
5 ESQUEMA 1
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ESQUEMA 2
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De acuerdo con la etapa a), un compuesto de formula (IX) se puede obtener por halogenacion de un compuesto de formula (X) de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales conocidas en la tecnica. Preferentemente esta reaccion se lleva acabo en presencia de N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, N- clorosuccinimida, bromo, yodo, acido bromtudrico/peroxido de hidrogeno, en un disolvente apropiado, como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dioxano, dimetilsulfoxido, acido acetico, agua a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa b), un compuesto de formula (VIII) se puede obtener mediante una secuencia de dos reacciones a partir de un compuesto de formula (IX) de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales conocidas en la tecnica. La primera reaccion se lleva a cabo preferentemente en presencia de nitrito sodico/acido clortudrico o ferc-butilnitrito en un disolvente apropiado como tetrahidrofurano, dimetoxietano, dimetilsulfoxido, acido acetico, agua a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -20°C hasta temperatura ambiente y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre 10 minutos hasta aproximadamente 24 horas. La segunda etapa se lleva a cabo preferentemente en presencia de sodio, cobre o cianuro potasico, a menudo en presencia de un aditivo como cloruro de potasio o cobre, en un disolvente apropiado como tetrahidrofurano, dimetoxietano, dimetilsulfoxido, acido acetico, tolueno, agua a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -20°C hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre 10 minutos hasta aproximadamente 96 horas. De acuerdo con la etapa c), la hidrolisis de un compuesto de formula (VIII) para rendir un compuesto de formula (VII) se puede llevar a cabo de formas diferentes, de acuerdo con metodos convencionales para la transformacion de un grupo ciano en una amida. Preferentemente esta reaccion se lleva a cabo en un disolvente apropiado como, por ejemplo, metanol, etanol, butanol, 1,4-dioxano, agua, o una mezcla de los mismos, en presencia de un acido o base apropiados, como por ejemplo, acido sulfurico, acido clorhfdrico, hidroxido sodico, carbonato sodico, o un reactivo apropiado como peroxido de hidrogeno o perborato sodico. Tfpicamente, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa d), un compuesto de formula (VII) se puede convertir en un compuesto de formula (VI) de acuerdo con metodos convencionales. Preferentemente la reaccion se lleva a cabo en presencia de agua mediante el tratamiento con una base como carbonato potasico o sodico, hidroxido potasico o sodico, en un disolvente apropiado, como por ejemplo, metanol, etanol, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 30minutos hasta aproximadamente 96 horas. Alternativamente esta reaccion se puede llevar a cabo en presencia de nitrito sodico/acido acetico, acido sulfurico, acido fosforico a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa e) un compuesto de formula (VI) se puede convertir en un compuesto de formula (V) de acuerdo con metodos convencionales. Preferentemente esta reaccion se lleva a cabo en presencia de acido clortudrico, acido sulfurico, acido acetico en un disolvente apropiado, como por ejemplo, metanol, etanol, agua, o una mezcla de los mismos, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 96 horas. Alternativamente, esta reaccion se puede llevar a cabo con yoduro o bromuro de alquilo en presencia de una base apropiada como carbonato sodico o potasico, hidroxido de sodio, litio o potasio a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa f), un compuesto de formula (IV) se puede obtener mediante una secuencia de dos reacciones a partir de un compuesto de formula (V) en presencia de un compuesto de formula (XIV) de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales conocidas en la tecnica. La primera reaccion se lleva a cabo preferentemente en presencia de N-bromosuccinimida con un iniciador radical como peroxido de benzoilo o azobisisobutironitrilo en un disolvente apropiado, como tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano o pivalato de metilo a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre 10 minutos hasta aproximadamente 24 horas. La segunda reaccion se puede llevar a cabo tanto en condiciones basicas como acidas, como en presencia de carbonato sodico o potasico, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina o acido acetico, acido clortudrico en un disolvente apropiado, como tetrahidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno a una temperatura en el intervalo
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entre aproximadamente temperature ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa g) la conversion de un compuesto de formula (IV) en un compuesto de formula (III) se puede llevar a cabo de diferentes formas, de acuerdo con los metodos convencionales para las reacciones de C- alquilacion. Preferentemente, esta reaccion se lleva a cabo en un disolvente apropiado, como por ejemplo, tetrahidrofurano, eter dietflico, dioxano, N,N-dimetilformamida, dimetoxietano, en presencia de una base apropiada, como por ejemplo bis(trimetilsilil)amida de litio, sodio o potasio, carbonato de sodio, potasio o cesio, hidruro sodico, a una temperatura en el intervalo entre -78°C hasta temperatura ambiente y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 24 horas. El agente alquilante es normalmente un halogeno o un derivado de sulfonatos; mas a menudo el grupo saliente es yoduro, bromuro, triflato o mesilato.
De acuerdo con la etapa h), la conversion de un compuesto de formula (III) en un compuesto de formula (II) se puede llevar a cabo de diferentes formas, de acuerdo con los metodos convencionales para las reacciones de cianacion. Preferentemente, esta reaccion se lleva a cabo en presencia de cianuro de cobre o hexacianoferrato de potasio (II) como fuente de ciano en un disolvente apropiado como, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, xileno, N-metil-2-pirrolidona, o una mezcla de los mismos, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 96 horas. Si es necesario un catalizador, es normalmente un metal, mas a menudo un derivado de paladio como, por ejemplo, cloruro de paladio (II) o acetato de paladio (II) en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, carbonato de sodio, potasio o cesio, fluoruro de cesio.
De acuerdo con la etapa i), la conversion de un compuesto de formula (II) en un compuesto de formula (I) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente, esta reaccion se lleva a cabo de una forma analoga a la presentada en la etapa c).
De acuerdo con la etapa l), la halogenacion de un compuesto de formula (XI) en un compuesto de formula (VI) se puede llevar a cabo de diferentes formas, de acuerdo con los metodos convencionales para las reacciones de halogenacion. Preferentemente, esta reaccion se lleva a cabo con bromuro y/o yoduro de tetrabutilamonio en presencia de bis(trifluoroacetato) de fenilyodo(III) o diacetato de fenilyodo(III) como fuente de halogeno en un disolvente apropiado, como por ejemplo N,N-dimetilformamida o dicloroetano, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 48 horas. El catalizador es normalmente un metal, mas a menudo un derivado de paladio como por ejemplo, cloruro de paladio(II) o acetato de paladio(II).
De acuerdo con la etapa m) la cianacion de un compuesto de formula (V) para rendir un compuesto de formula (XII) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente se lleva a cabo de una forma analoga a la presentada en la etapa h).
De acuerdo con la etapa f) la transformacion de un compuesto de formula (XII) en un compuesto de formula (XIII) en presencia de un compuesto de formula (XIV) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente se lleva a cabo de una forma analoga a la presentada en la etapa f).
De acuerdo con la etapa h’), la cianacion de un compuesto de formula (IV) para rendir un compuesto de formula (XIII) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente se lleva a cabo de una forma analoga a la presentada en la etapa h).
De acuerdo con la etapa g’), la transformacion de un compuesto de formula (XIII) en un compuesto de formula (II) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente se lleva a cabo de una forma analoga a la presentada en la etapa g).
De acuerdo con la etapa i), la conversion de un compuesto de formula (XIII) en un compuesto de formula (I) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente se lleva a cabo de una forma analoga a la presentada en la etapa c).
De acuerdo con la etapa n) la aminacion reductiva de un compuesto de formula (XV) para rendir un compuesto de formula (XVI), por reaccion con una amina apropiada de formula (XIV), de diferentes formas, de acuerdo con los metodos convencionales para realizar la aminacion reductiva. Preferentemente esta reaccion se lleva a cabo en un disolvente apropiado como, por ejemplo, metanol, N,N-dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, o una mezcla delos mismos, en presencia de un agente reductor apropiado como, por ejemplo, borohidruro
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sodico, borohidruro de tetraalquilamonio, cianoborohidruro sodico, triacetoxiborohidruro sodico, triacetoxiborohidruro de tetraalquilamonio y en presencia de un catalizador acido o basico, como por ejemplo, acido acetico, acido trifluoroacetico, cloruro de cinc, bromuro de cinc, cloruro de estano(IV), cloruro de titanio(IV), trifluoruro de boro o trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente 0°C hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa o) la reaccion de Diels-Alder de un compuesto de formula (XVI) para rendir un compuesto de formula (XVII) se puede realizar de diferentes formas, de acuerdo con los metodos convencionales para realizar la aminacion reductiva. Preferentemente esta reaccion se lleva a cabo en un disolvente apropiado como, por ejemplo, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, o-xileno en presencia de anhfdrido maleico a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa p) la conversion de un compuesto de formula (XVII) en un compuesto de formula (XVIII) se puede realizar de diferentes formas, de acuerdo con metodos convencionales. Preferentemente, esta reaccion se lleva a cabo en un disolvente apropiado como, por ejemplo, tetrahidrofurano, tolueno, agua, en presencia de acido clorhfdrico, acido p-toluensulfonico, acido fosforico, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas.
De acuerdo con la etapa i'') un compuesto de formula (I) se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de formula (XVIII) de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales, las cuales son ampliamente conocidas en la tecnica de las reacciones de condensacion. Preferentemente, un compuesto de formula (XVIII) reacciona con amomaco o una fuente de amomaco como sales de amonio, en presencia de una agente de activacion como carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de (0-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N-tetrametiluronio, diciclohexil carbodiimida, diisopropil carbodiimida, sal de acido clorhfdrico de 1-etil-3-(3'- dimetilamino) carbodiimida, opcionalmente en presencia de hidroxibenzotriazol. Preferentemente, esta reaccion se lleva a cabo en un disolvente apropiado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano, diclorometano, 1,4-dioxano, y en presencia de un secuestrante de protones como por ejemplo piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa q) la conversion del compuesto de formula (XX) en un compuesto de formula (XVI) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente, se lleva a cabo de una forma analoga a la descrita para la etapa n).
De acuerdo con la etapa e'), la conversion de un compuesto de formula (XVIII) en un compuesto de formula (XXI) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente, se lleva a cabo de una forma analoga a la descrita para la etapa e).
De acuerdo con la etapa r) un compuesto de formula (XXI) se puede transformar en un compuesto de formula (XVIII) de acuerdo con metodos convencionales. Preferentemente la reaccion se lleva a cabo en presencia de agua mediante el tratamiento con una base como carbonato de sodio o potasio, o bien hidroxido sodico, en un disolvente apropiado como, por ejemplo, metanol, etanol, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 96 horas. Alternativamente, esta reaccion se puede llevar a cabo en presencia de acido clorhfdrico, acido sulfurico, acido fosforico, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre 1 hora y aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa s), un compuesto de formula (XXI) se puede transformar en un compuesto de formula (XXII) mediante la desproteccion del atomo de nitrogeno de acuerdo con metodos convencionales permitiendo la hidrolisis selectiva de los grupos protectores ferc-butoxicarbonilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, trifenilmetilo y feniletilo. Preferentemente, esta reaccion se lleva a cabo en condiciones acidas, por ejemplo, en presencia de un acido organico o inorganico como acido clorhfdrico, trifluoroacetico o metanosulfonico, en un disolvente apropiado como diclorometano, 1,4-dioxano, un alcohol de bajo peso molecular como metanol o etanol, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 48 horas. Alternativamente, esta reaccion se lleva a
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cabo en condiciones reductoras, como por ejemplo, en presencia de hidrogeno molecular y un catalizador de hidrogenacion en un disolvente apropiado como etanol, metanol, acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El catalizador es usualmente un metal, mas a menudo un derivado de paladio, como por ejemplo, paladio en carbono, hidroxido de paladio o negro de paladio. Alternativamente, la eliminacion del grupo protector sensible a condiciones basicas se puede llevar a cabo utilizando una base como carbonato potasico, sodico o de cesio, hidroxido potasico o sodico, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente apropiado, como por ejemplo, metanol, etanol, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 48 horas.
De acuerdo con la etapa t), la conversion de un compuesto de formula (XXII) en un compuesto de formula (XXI) se puede llevar a cabo de diferentes formas, de acuerdo a metodos convencionales para reacciones de N-alquilacion. Preferentemente, esta reaccion se lleva a cabo en un disolvente apropiado, como por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, dimetoxietano, dimetilsulfoxido, benceno, en presencia de una base apropiada, como por ejemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, carbonato de potasio, sodio o cesio, hidruro sodico, metoxido sodico, bis(trimetilsilil)amida de litio, sodio o potasio, a una temperatura en el intervalo entre -78°C hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 96 horas. El agente alquilante es usualmente un halogeno o un derivado sulfonado; mas a menudo el grupo saliente es yoduro, bromuro, triflato o mesilato.
De acuerdo con la etapa g'') la conversion de un compuesto de formula (XXI) en un compuesto de formula (XXIII) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente, se lleva a cabo de forma analoga a la descrita para la etapa g).
De acuerdo con la etapa r') la conversion de un compuesto de formula (XXIII) en un compuesto de formula (XVIII) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente, se lleva a cabo de forma analoga a la descrita para la etapa r).
De acuerdo con la conversion descrita en 1Cv), la alquilacion de un compuesto de formula (II) o (III) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente, se lleva a cabo de forma analoga a la descrita para la etapa g).
De acuerdo con la conversion descrita en 2Cv), la reaccion de un compuesto de formula (XVIII) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente, si el grupo protector es ferc-butoxicarbonilo, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de dicarbonato de di-ferc-butilo en diferentes disolventes como metanol, etanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, en presencia de una base como piridina, N,N-dimetilaminopiridina, trietilamina, carbonato sodico o potasico, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la conversion descrita en 3Cv), la desproteccion de un compuesto de formula (I) o (II) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente, si el grupo protector es ferc-butoxicarbonilo, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de acido clorhfdrico, acido trifluoroacetico en un disolvente apropiado como dioxano, diclorometano, tetrahidrofurano, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas.
De acuerdo con la conversion descrita en 4Cv), la aminacion reductiva de un compuesto de formula (I) o (II) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente, se lleva a cabo de forma analoga a la descrita en la etapa n).
Los isoindoles sustituidos se pueden preparar utilizando procedimientos estandar en smtesis organica como los descritos, por ejemplo, en Smith, Michael - March's Advanced Organic Chemistry: reactions mechanisms and structure - 6a Edicion, Michael B. Smith y Jerry March, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (NY), 2007. Es conocido para el experto que la conversion de una funcion qmmica en otra puede requerir que uno o varios centros reactivos del compuesto que contiene la funcion se protejan para evitar reacciones secundarias no deseadas. La proteccion de estos centros reactivos y su posterior desproteccion al final de las conversiones sinteticas, se pueden conseguir siguiendo procedimientos estandar descritos, por ejemplo, en: Green, Theodora W. y Wuts, Peter G.M. - Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edicion, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (NY), 1999.
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En los casos en que un compuesto de formula (I) contiene uno o varios centros asimetricos, dicho compuesto se puede separar en sus isomeros mediante procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica. Estos procedimientos comprenden tecnicas cromatograficas estandar, incluyendo cromatograffa utilizando una fase estacionaria quiral, o cristalizacion. Se describen metodos generales para la separacion de compuestos que contienen uno o varios centros asimetricos, por ejemplo, en Jacques, Jean; Collet, Andre; Wilen, Samuel H., - Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (NY), 1981.
Como se afirma anteriormente, un compuesto de formula (I) se puede convertir en una sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con procedimientos estandar conocidos por los expertos en la tecnica. Alternativamente, un compuesto de formula (I) que se obtiene como una sal se puede convertir en su correspondiente base o acido libre de acuerdo con procedimientos estandar conocidos por los expertos.
Los materiales de partida del proceso de la presente invencion, p. ej. compuestos de formula (X), (XI), (XIV), (XV) y (XX), estan disponibles comercialmente o se pueden preparar utilizando metodos ampliamente conocidos.
Por ejemplo, el compuesto de formula (XX) se puede obtener facilmente de acuerdo con procedimientos convencionales, los cuales son ampliamente conocidos en la tecnica para reacciones de aminacion reductiva (ver por ejemplo Demir, Ayhan y col. Helvetica Chimica Acta (2003), 86(1), 91-105).
Los compuestos intermedios de formula (II), (III), (IV), (XIII), (XVIII), (XXI), (XXII) y (XXIII) son novedosos y se encuentran tambien dentro del alcance de la presente invencion.
Ensayo bioquimico
La evaluacion de la afinidad de los compuestos ensayados y su selectividad respecto a las diferentes isoformas de interes de PARP se valoroen un ensayo de desplazamiento.
La identificacion de compuestos capaces de unir varias protemas PARP se lleva a cabo mediante un metodo de cribado que incluye las siguientes etapas:
a) proporcionar una mezcla de reaccion que contiene:
la isoforma de protema PARP bajo investigacion,
un compuesto de formula (IP):
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donde R11 es un atomo de hidrogeno o un grupo metilo, B es un grupo (CH2)n-NH donde n va de 2 a 6; m es 0 o 1 y X- es un contraion, y
diluciones en serie del compuesto de ensayo;
b) comparando la senal de polarizacion generada en ausencia del compuesto de ensayo con la generada en presencia de diferentes concentraciones del compuesto de ensayo, y
c) evaluando la capacidad del compuesto de ensayo de desplazar el compuesto de formula (IP), tal y como se define arriba, indicado por una disminucion del nivel de polarizacion de fluorescencia.
Preferentemente, para el metodo de cribado citado anteriormente, se prefiere que tanto la protema PARP como la muestra derivada de 5H-fenantridin-6-ona de formula (IP) esten mezclados previamente, o bien, que la protema PARP y el compuesto de ensayo esten mezclados previamente. En un metodo de cribado especialmente preferido,
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las protemas PARP son PARP-1, PARP-2 y PARP-3. El termino “protema PARP” incluye las protemas nativas de longitud completa as^ como fragmentos de las mismas.
Mas preferentemente, R11 es hidrogeno o metilo, m es 0 o 1; si m es 1, n es 3 o 6, X- es trifluoroacetato.
El derivado de muestra 5H-fenantridin-6-ona (IP) se selecciono por su capacidad para unirse a las protemas PARP, tanto las protemas nativas de longitud completa asf como fragmentos de las mismas.
La senal de polarizacion se puede medir, p.ej. mediante un lector de placas como el Saphire2 (Tecan). La capacidad de desplazamiento del compuesto de ensayo esta en correlacion con la afinidad del compuesto por el sitio de union de NAD+ del enzima. La constante de afinidad de ligando (KD) y los DC50 de los compuestos a evaluar se pueden determinar tal y como se explica en la seccion de Ejemplos.
El ensayo utilizado para la evaluacion de los compuestos de la invencion se basa en el uso de inhibidores conocidos de PARP qmmicamente conjugados con un fragmento que proporciona una senal fluorescente. Los compuestos espedficos utilizados son:
P1. Trifluoroacetato de 9-dimetilamino-11,11-dimetil-1-(3-{metil-[6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)-metil]- carbamoil}-propil)-2,3,4,11-tetrahidro-naftol[2,3-g]quinolinio;
P2. Trifluoroacetato de 9-dimetilamino-11,11-dimetil-1-[3-(3-{[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)-metil]- amino}-propilcarbamoil)-propil]-2,3,4,11-tetrahidro-naftol[2,3-g]quinolinio;
P3. Trifluoroacetato de 9-dimetilamino-11,11-dimetil-1-[3-(6-{[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)-metil]- amino}-hexilcarbamoil)-propil]-2,3,4,11-tetrahidro-naftol[2,3-g]quinolinio;
Un compuesto de formula (IP) como se define arribase puede preparar mediante un procedimiento que comprende: Etapa u)bien, la reaccion de un compuesto de formula (XXIV):
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donde Lg es un grupo saliente, preferentemente un atomo de cloro, con un compuesto de formula (XXV): R11- NH2donde R11 es como se define arriba, para dar un compuesto de formula (XXVI):
donde R11 es como se define arriba y m
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oetapa v)la reaccion de un compuesto de formula (XXIV) como se define arriba, con un compuesto de formula XXVa:
HN^(B)m R„ XXVa
donde R11 y B son como se define arriba, m es 1 y R12 es un atomo de hidrogeno, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo o similares; y
etapa z) conversion, en caso necesario, del compuesto resultante de formula (XXVIa):
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donde R11 y B son como se define arriba, m es 1 y R12 es un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc- butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo o similar, en un compuesto de formula (XXVI) como se define arriba;
etapa ii) acoplamiento del compuesto resultante de formula (XXVI) como se define arriba, con un compuesto de 10 formula (XXVII):
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donde X- es como se define arriba para la obtencion del compuesto final de formula (IP) tal y como se define arriba; y, en caso necesario o que asf se desee, conversion de un compuesto de formula (IP) en otro compuesto de formula (IP) donde X- es diferente.
15 El compuesto de partida de formula (XXIV) se puede preparar tal y como se describe exhaustivamente, por ejemplo, vease el documento WO 2001042219; los compuestos de formula (XXVII) se describen en Cha, J. H. y col., J. Med. Chem. 2005, 48, 7513-7516 y el fragmento fluorescente activado ATTO 610 como ester de NHS esta disponible comercialmente (Naphto[2,3-g]quinolinio, 9-(dimetilamino)-1-[4[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]-4-oxobutil]-2,3,4,11- tetrahidro-11,11-dimetil-perclorato (1:1), ATTO-TEC GmbH, Siegen, Alemania).
20 El Esquema 3 a continuacion muestra la preparacion del compuesto de formula (IP) donde R11, R12, B y m tienen los significados definidos arriba.
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ESQUEMA3
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De acuerdo con las etapas u y v del proceso, se hizo reaccionar un compuesto de formula (XXIV) como se define arriba, con un compuesto de formula (XXV) o (XXVa) como se definen arriba, en presencia de una base como, por ejemplo, bicarbonato sodico o potasico, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina y similares, en un disolvente apropiado como acetonitrilo, dioxano, metanol, etanol o N,N-dimetilformamida, a una temperature entre 0 °C y reflujo, para dar, partiendo del compuesto (XXV), como se define arriba, un compuesto de formula (XXVI), como se define arribao, partiendo del compuesto (XXVa), como se define arriba, un compuesto de formula (XXVIa), como se define arriba;
De acuerdo con la etapa z del proceso, un compuesto de formula (XXVIa), donde m = 1, R12 es un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo o similar, se convierte en un compuesto de formula (XXVI), como se define arriba, mediante la hidrolisis del correspondiente grupo protector de nitrogeno. Particularmente, grupos protectores como ferc-butoxicarbonilo o similares, se pueden eliminar en condiciones addicas, preferentemente en presencia de un acido organico o inorganico como acido clortndrico, trifluoroacetico o metanosulfanico en un disolvente apropiado como diclorometano, dicloroetano, dioxano o un alcohol de bajo peso molecular, como metanol o etanol, a una temperatura entre temperatura ambiente y reflujo. Los grupos protectores como benciloxicarbonilo y similares se pueden eliminar con un agente reductor apropiado, como hidrogeno molecular, ciclohexano, ciclohexadieno, acido formico, formiato amonico y similares, en presencia de un catalizador de hidrogenacion, como por ejemplo, paladio sobre carbono, hidroxido de paladio, negro de paladio, Ni Raney y similares, en un disolvente apropiado como metanol, etanol, dioxano y similares a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente y reflujo.
Los grupos protectores como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonil y similares podnan ser eliminados en condiciones basicas como, por ejemplo, carbonato de sodio, cesio o potasio o hidroxido de bario, hidrazina, piperidina, morfolina y similares, en un disolvente apropiado como metanol, etanol, agua, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente y reflujo.
De acuerdo con la etapa ii del proceso, un compuesto de formula (XXVI), como se define arriba, se hace reaccionar con un compuesto de formula (XXVII) en presencia de una base apropiada como la trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, piridina y similares, en un disolvente como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares, a una temperatura en el intervalo entre 0 °C y temperatura ambiente, para obtener el compuesto deseado de formula (IP).
El ensayo esta basado en el uso de una sonda de formula (IP) que se une al bolsillo de union de NAD+ y aprovecha el cambio significativo en la senal de polarizacion observado tras el ligado de la sonda a PARP-1, -2 y -3. La sonda de formula (IP) se evaluo por su capacidad de union a FL PARP-1, -2, y -3 en un experimento de titracion. Los resultados de los ensayos se evaluaron (factor Z') asf como el desplazamiento de la sonda por su armazon y los inhibidores comerciales conocidos de PARP. En todos los experimentos, la senal de polarizacion se midio utilizando un lector de placas Saphire2 (Tecan). El analisis de datos se realizo utilizando el software Dynafit. En particular, los datos de titracion se ajustaron al siguiente equilibrio: Enzima + sonda <==> Complejo Enzima-sonda, mientras que
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los datos de desplazamiento se ajustaron al siguiente equilibrio: Enzima + sonda <==> Complejo Enzima-sonda, Enzima + Compuesto <==> Complejo Enzima-Compuesto, donde la union de la sonda y compuesto al enzima son mutuamente exclusivas (mecanismo competitivo puro). Los datos de desplazamiento se ajustaron tambien utilizando hojas de calculo Excel (Microsoft Inc. Seattle, USA) a un modelo logfstico de cuatro parametros (4PL), o a un modelo de pendiente de Hill para calcular valores DCsos donde el valor DC50 representa la concentracion de compuesto a la cual la polarizacion de la senal disminuye un 50% en comparacion con los controles sin tratamiento.
El experimento de titracion se ejecuto de la siguiente forma: sonda 50 nM (compuesto P1), FL PARP-1, -2 y -3 a concentraciones desde 5 pM a 0, con etapas de dilucion 1:1,5 en TrisHCl 50 mM, pH 7,8, NaCl 150 mM, cloruro de magnesio 10 mM, Triton X100 0,001%, DMSO (tampon 1) 1%. Se siguio un procedimiento similar para la titracion del compuesto P3.
Los resultados obtenidos (mostrados en la Tabla 1 mas adelante) indicaron que la sonda (compuesto P1) es capaz de unirse a todas las isoforma de PARP evaluadas. Para el compuesto P3 solo se informo de PARP-1 KD. El factor Z' (Z' = 1-(3*(SDsonda+protema+SDsonda)/(Media sonda+protema+Mediasonda)) se determino como sigue: sonda 50 nM (compuesto P1), PARP-1 y -2 250 nM, PARP-3 200 nM. La concentracion de PARP-1 era igual a 100 nM cuando se utilizo el compuesto P3 como sonda. En todos los casos, las Z' eran mayores de 0,7 indicando que los ensayos eran robustos (tabla 1).
Tabla 1
KD (pM) STD (pM) Z'
PARP-1 FL (compuesto P3)
0,4 0,07 0,75
PARP-1 FL (compuesto P1)
1,04 0,14 0,73
PARP-2 FL (compuesto P1)
1,05 0,2 0,78
PARP-3 FL (compuesto P1)
0,18 0,016 0,9
El ensayo se valido utilizando 3-aminobenzamida (3-AB) y PJ-34 (N-(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)-N,N- dimetilacetamida) en un ensayo de desplazamiento realizado como sigue: primero se prepararon diluciones en serie de los compuestos a evaluar en DMSO 100% y se diluyeron adicionalmente en tampon de ensayo 1 para conseguir una concentracion final en DMSO del 1%. Se evaluo 3-AB a 100 pM como concentracion maxima, mientras que 10 pM era la concentracion maxima de PJ-34. Las enzimas estaban presentes en una concentracion final de 250 nM para PARP-1 (100 nM si el compuesto utilizado como sonda era P3) y PARP-2, mientras que para PARP-3 se utilizo una concentracion de 200 nM. La concentracion final de la sonda (compuesto P1 o compuesto P3) era de 50 nM. La mezcla de enzima y sonda (compuesto P1 o compuesto P3) se anadio a los compuestos diluidos previamente. Los resultados (Tabla 2) indican que las sondas (compuesto P1 o compuesto P3) podfan ser completamente desplazadas por 3-AB y PJ-34 de todas las isoformas evaluadas de PARP, indicando que la union de las sondas (compuesto P1 o compuesto P3) es espedfica. De forma acorde, se determinaron las constantes de afinidad de ligando (KD) mediante el ajuste con un mecanismo de competitividad puro. Los valores de KD son el promedio de tres experimentos independientes.
Como se esperaba, 3-AB no era selectivo entre las isoformas de PARP y mostro la afinidad mas baja con respecto a PJ-34.
Tabla 2
PJ34 KD (pM) STD (pM) 3-AB KD (pM) STD (pM)
PARP-1 FL (compuesto 3)
<0,01* - 5,56 0,55
PARP-1 FL (compuesto 1)
<0,03* - 6,68 1,2
PARP-2 FL (compuesto 1)
<0,03* - 7,4 1,04
PARP-3 FL (compuesto 1)
0,15 0,026 17,7 4,25
* lfmites de sensibilidad del ensayo basados en un error de ajuste <50%
En conjunto, estos resultados muestran que el ensayo de desplazamiento es espedfico. Ademas, permite la evaluacion cuantitativa de la potencia de los inhibidores estandar de PARP evaluados y, por tanto, la evaluacion de la selectividad entre los ensayos.
Se utilizo el mismo ensayo, mediante el uso de la sonda P1 o P3, para evaluar compuestos de formula (I) tal y como 5 se informa en la tabla 3.
Tabla 3
Compuesto
PARP-1 PARP-2 (DC50HM) PARP-3 (DC50HM)
(DC50HM)
(KD hM)*
3
<0,25 <0,01 >10 >10
4
<0,25 <0,01 >10 >10
5
2,11 0,78 >10 >10
6
<0,25 0,03 >10 >10
7
<0,25 0,03 >10 0,52
8
0,44 0,25 >10 3,1
9
0,35 0,17 >10 >10
13
<0,25 0,05 1,46 >10
15
<0,25 0,04 >10 >10
18
<0,25 <0,01 1,82 >10
19
<0,25 0,02 >10 3,04
20
<0,25 <0,01 >10 3,86
21
<0,25 0,03 >10 3,86
22
<0,25 0,04 >10 >10
26
<0,25 0,07 6,88 2,83
35
<0,25 0,04 >10 >10
36
<0,25 0,08 >10 >10
38
1,11 - >10 >10
126
<0,25 - >10 >10
127
0,41 0,06 >10 >10
128
5,66 0,87 >10 >10
*Ensayo realizado con el compuesto P3 como sonda. En todos los otros casos se utilizo el compuesto P1 como sonda.
10 A partir de los datos precedentes, resulta evidente para un experto en la materia que los compuestos de formula (I) de la presente invencion, son muy potentes como inhibidores de PARP-1 y extremadamente selectivos versus PARP-2 y PARP-3 (compare valores de KD de PARP-1, de DC50 de PARP-2 y de DC50 de PARP-3).
farmacologJa
PARP-1 es una polimerasa inducida por danos en el ADN que cataliza la hidrolisis de NAD+ en nicotinamida y ADP- 15 ribosa, y a continuacion utiliza esta ultima para sintetizar acidos nucleicos ramificados en forma de polfmeros poli(ADP-ribosa). In vivo, la protema poli(ADP-ribosilada) mas abundante es la propia PARP-1, seguida de las histonas. PARP-1 es responsable del 90% de esta actividad inducida por el dano en el ADN, mientras que el 10% restante se debe a PARP-2.
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Ensayo celular
La actividad celular de los inhibidores de PARP-1 se evaluo mediante la medicion de la inhibicion de la formacion de PAR inducida por peroxido de hidrogeno en celulas HeLa (ECACC). Los niveles celulares de PAR se midieron mediante inmunocitoqmmica, y se cuantificaron utilizando un instrumento ArrayScan vTi (Cellomics Thermo Scientific).
Los estudios se realizaron como sigue: se sembraron 6000 celulas/pocillo en placas de 96 pocillos (Perkin Elmer) en MEM/10% FCS y se incubaron durante 24 horas a 37 °C, con un 5% de dioxido de carbono. Se anadieron los compuestos a evaluar a la concentracion requerida durante 30'. Se indujo dano en el ADN mediante la adicion de peroxido de hidrogeno a una concentracion de 0,1 mM durante 15 min. Las curvas de concentracion se prepararon en MEM/10% FCS a partir de compuestos estandar en DMSO, y la concentracion final de DMSO fue 0,002% (v/v). Se prepararon pocillos duplicados para cada punto de concentracion con una concentracion mas alta tfpica del compuesto de 20 pM y una dilucion en serie de 1:3. Se secaron las placas y se fijaron anadiendo una solucion de metanol-acetona (70:30) fna durante 15 min a temperatura ambiente, se aspiro la solucion fijadora y se secaron los pocillos con aire durante 5 min y a continuacion se deshidrataron en PBS. Los sitios de union no espedficos se bloquearon mediante la incubacion de los pocillos durante 30 min en PBS conteniendo FBS 5% (p/v) y tween20 0,05%. Se incubaron entonces los pocillos durante 1 hora a temperatura ambiente en PBS conteniendo anticuerpo monoclonal de raton anti PAR (Anti-PAR, raton mAb 10H, Tulip Cat N° 1020) diluido 1:200 en solucion bloqueante. Despues de 3 lavados con PBS, se incubaron los pocillos en PBS, 5% (p/v) FBS y Tween20 0,05% conteniendo 2 pg/mL de anticuerpo Cy2-conjugado de cabra anti-raton (Amersham Pharmacia Biotech cat. N° PA 42002) (Absorcion maxima a 489 nm fluorescencia maxima a 506 nm) y 1 pg/mL de DAPI (Absorcion maxima a 359 nm fluorescencia maxima a 461 nm) (4',6-diamidino-2-fenilindol dilactato) (Sigma cat. N° D9564), un colorante de alta sensibilidad para la tincion de acidos nucleicos. Despues de 3 lavados adicionales con PBS, se comprobo la inmunoreactividad celular PAR utilizando el instrumento ArrayScan vTi, con un objetivo Zeiss 10X 0,5 N.A., y aplicando el algoritmo Cytotoxicity.V3 (Cellomics/ThermoFisher) con un filtro XF100. Al menos 10 campos, correspondientes a al menos 900 celulas, se leyeron para cada pocillo. Los valores de IC50 representan la concentracion del compuesto a la cual la senal celular PAR disminuye un 50% comparada con los controles sin tratamiento.
Se utilizo la siguiente formula:
IC50 = Fondo + (Pico-Fondo)/(1 + 10A((LogEC50-X)));
X es el logaritmo de la concentracion. IC50 es la respuesta; IC50 comienza en el fondo y llega hasta el pico con una forma sigmoidal.
Segun los ensayos anteriores, los compuestos de formula (I) de la presente invencion inhibieron la formacion de PAR con valores de IC50 mas bajos de 10 pM, tal y como se representa en la tabla 4 a continuacion.
Tabla 4
Compuesto
Ensayo PAR (IC50 pM)
3
0,28
4
0,15
5
6,3
6
1,3
7
7
9
3
13
0,5
18
2,7
19
2,5
21
1,2
35
4,9
36
9
5
10
15
20
25
30
35
38
5,3
126
0,27
127
0,64
128
4
Farmacocinetica
El perfil farmacocinetico y la biodisponibilidad oral de los compuestos han sido investigados en el raton (Balb, Nu/Nu, Harlan, Italia) en estudios farmacocineticos ad hoc. Se formularon los compuestos en tween80/dextrosa al 10% para la administracion de bolo intravenoso, mientras que las administraciones orales se realizaron utilizando los compuestos formulados en metilcelulosa al 0,5%. Se proporciono una sola administracion con una dosificacion de 10 mg/kg y se utilizaron tres animales macho para cada ruta. Todas las muestras de sangre se tomaron de la vena safena a los 5 min, 30 min, 1 hora, 6 horas y 24 horas tras la administracion oral. Las muestras de plasma se prepararon mediante la precipitacion de las protemas plasmaticas anadiendo 200 pL de metanol a 10 pL plasma en una placa de 96 pocillos. Despues de tapar y mezclar en vortex, se centrifugo la placa durante 15 min a 3700 rpm a 6 °C. Se considero el sobrenadante como extraccion final y se inyecto en el sistema LC-MS-MS (sistema HPLC: Hewlett Packard serie 1100 utilizando una columna analftica Atlantis HILIC Sflice 50*2,1 mm 5,0 pm; instrumento MS: Perkin Elmer SCIEX API 2000 y realizando la ionizacion con espray Turbo Ion en modo de ion positivo). El lfmite inferior de cuantificacion es 5,0 ng/mL, el lfmite superior de cuantificacion es 10000 ng/mL. El analisis se llevo a cabo utilizando el paquete de software Watson (version 6.4.0.04) y la hoja de calculo Excel (Microsoft Inc. Seattle, USA). Se utilizo el metodo no-compartimentado (regla de trapezoide lineal y analisis de regresion lineal de datos de las concentraciones de plasma transformadas mediante logaritmo natural vs tiempo). Despues de la dosificacion intravenosa, se ajusto el C0 igual a C0083. La biodisponibilidad absoluta (F) se calculo a partir de la relacion de los valores promedio de las ABC (area bajo la curva) de plasma normalizado con respecto a la dosis oral con respecto a IV (intravenoso).
Se evaluaron los parametros farmacocineticos de algunos compuestos representativos de formula (I) tal y como se informa en la tabla 5 como valor promedio.
Tabla 5
Compuestos
CL (bolo IV) mL/min/Kg Vdss (bolo IV) L/Kg AUC 0-24 (oral) pM.horas C-max (oral) pM T1/2 (oral) horas F en AUC %
3
32,6 3,61 13,5 2,53 3,04 100
4
53,4 6,8 4,93 1,37 2,62 78
13
26,7 4,7 18,3 3,64 2,9 100
18
47 3,84 7,28 3,9 1,8 92
19
88 3,9 4,28 2,85 0,8 93
21
23 4,9 7,39 1,2 6,6 56
A partir de la tabla anterior, resulta evidente para el experto en la materia que los compuestos de formula (I) poseen unos perfiles farmacocineticos y una biodisponibilidad oral de buenos a excelentes.
Estudios de eficacia in vivo
Ratones macho Balb, Nu/Nu atfmicos de Harlan (Italia), se mantuvieron en jaulas cubiertas con papel de filtro, con comida, agua acidulada y lecho esterilizado, de acuerdo con la Directiva del Consejo de las Comunidades Europeas n°. 86/609/EEC respecto a la proteccion de animales para su uso experimental u otros propositos cientfficos. Se implantaron de forma subcutanea fragmentos de tumores cancengenos pancreaticos humanos Capan-1. Se seleccionaron los ratones que portaban un tumor palpable (100-200 mm3) y se aleatorizaron entre los grupos de control y de tratamiento. Cada grupo inclrna siete animales. Se comenzo el tratamiento un dfa despues de la aleatorizacion. Se administro compuesto de formula (I) por via oral en forma de suspension de methocel en los tiempos y con las dosis indicadas. Se midio regularmente la dimension del tumor con calibradores durante el
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experimento y se calculo la masa del tumor como se describe en Simeoni M. y col., Cancer Res 64, 1094-1101 (2004).
Se calculo la inhibicion del crecimiento del tumor (TGI, %) de acuerdo con la ecuacion: %TGI = 100 - (promedio de peso del tumor del grupo de tratamiento/promedio de peso del tumor del grupo de control)*100.
Se evaluaron algunos compuestos representativos de formula (I) por su actividad antitumoral como agente unico en modelos de raton mutado Capan-1 BRCA-2. Se evaluo la toxicidad en base a la reduccion de peso (no se observo reduccion de peso en los 7 ratones tratados). Se informa de los resultados en la tabla 6.
Tabla 6
Compuestos
Dosis Horario TGI max (%) Toxicidad
3
100 mg/Kg 1-10 diario 51% 0/7
4
75 mg/Kg 1-10 diario 52% 0/7
13
100 mg/Kg 1-20 diario 18% 0/7
21
100 mg/Kg 1-20 diario 23% 0/7
Se pueden administrar compuestos de formula (I) de la presente invencion, apropiados para la administracion a mairnferos, p.ej. humanos, mediante las vfas usuales y con niveles de dosificacion dependiendo de la edad, peso, condiciones del paciente y via de administracion.
Por ejemplo, una dosificacion apropiada adoptada para la administracion oral de un compuesto de formula (I) puede oscilar entre 1 y 1000 mg por dosis, desde 1 a 5 veces al dfa. Los compuestos de la invencion pueden ser administrados en una variedad de formas de dosificacion, p.ej. oralmente, en forma de comprimidos, capsulas, grageas o comprimidos recubiertos con pelfcula, soluciones lfquidas o suspensiones; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, p.ej. intramuscularmente, o via intravenosa y/o inyecciones o infusiones intratecales o intraespinales.
Tal y como se menciono anteriormente, la presente invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas comprendiendo un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en asociacion con un excipiente farmaceuticamente aceptable que puede ser un portador o un diluyente.
Las composiciones farmaceuticas conteniendo los compuestos de la invencion se preparan utilizando los siguientes metodos convencionales y son administradas en una forma farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, las formas orales solidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyente, p.ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidon de mafz o patata; lubricanes, p.ej., sflice, talco, acido estearico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; agentes agregantes, p.ej., almidones, goma arabiga, gelatina, gelatina de metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinil pirrolidona; agentes desintegrantes, p.ej., almidon, acido algmico, alginatos o almidon glicolato de sodio; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes como la lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y en general, sustancias no-toxicas y farmacologicamente inactivas utilizadas en formulaciones farmaceuticas. Estas preparaciones farmaceuticas pueden ser manufacturadas de forma conocida, por ejemplo mediante procesos de mezclado, granulado, compresion, grajeado o recubrimiento de pelfcula.
Las dispersiones lfquidas para administracion oral pueden ser, p.ej., jarabes, emulsiones y suspensiones. Como ejemplo, los jarabes pueden contener, como portador, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener, como ejemplo de portadores, goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivimlico. La suspension o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmaceuticamente aceptable, p.ej., agua esteril, aceite de oliva, oleato etflico, glicoles, p.ej., propilenglicol y, si se desea, una cantidad apropiada de clorhidrato de lidocama.
Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener, como portador, agua esteril o preferentemente pueden estar en la forma de soluciones salinas, isotonicas, acuosas, esteriles o pueden contener propilenglicol como portador.
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Los supositorios pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmaceuticamente aceptable, p.ej., manteca de cacao, polietilenglicol, un surfactante de polioxietilen sorbitano de ester de acido graso o lecitina.
SECCION EXPERIMENTAL
Para una referencia a cualquier compuesto espedfico de formula (I) de la invencion, opcionalmente en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable, vease la seccion experimental y las reivindicaciones. En referencia a los ejemplos a continuacion, los compuestos de la presente invencion fueron sintetizados utilizando metodos descritos en la misma, u otros metodos, los cuales son sobradamente conocidos en la tecnica.
Las formas acortadas y abreviaturas utilizadas en la misma tienen los siguientes significados:
|jM (micromolar)
|jL (microlitro)
jm (micrometro)
mol (mol)
mM (milimolar)
mmol (milimol)
g (gramos)
mg (miligramos)
DC50 (la mitad de la concentracion maxima de desplazamiento)
IC50 (la mitad de la concentracion maxima de inhibicion)
STD (Desviacion estandar)
PAR (poli(ADP-ribosa))
MEM (Medio esencial mmimo)
FCS (Suero fetal de ternero)
FBS (Suero fetal bovino)
PBS (Tampon fosfato salino)
LC-MS (Cromatograffa ffquida-Espectrometna de masas)
HPLC (Cromatograffa ffquida de alta resolucion)
AUC (area bajo la curva de la concentracion de plasma vs tiempo hasta la ultima concentracion detectable)
CI (Depuracion de plasma)
Cmax (concentracion maxima en plasma)
T1/2 (semivida de eliminacion)
Vdss (volumen de distribucion en estado estacionario)
TGI (inhibicion de crecimiento del tumor)
MHz (megahercio)
Hz (hercio)
DMSO (dimetilsulfoxido)
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ESI (ionizacion de electroespray)
Con el objetivo de ilustrar mejor la presente invencion, sin imponer ninguna limitacion a la misma, se presentan los siguientes ejemplos.
Tal y como se utilizan en la misma, los sfmbolos y convenciones utilizados en los procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con aquellos utilizados en la bibliograffa cientifica contemporanea, por ejemplo en el Journal of the American Chemical Society o en el Journal of Biological Chemistry.
A menos que se indique de otro modo, todos los materiales se obtuvieron del mejor grado de suministradores comerciales y se utilizaron sin purificacion adicional. Los disolventes anhidro como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano y tolueno se obtuvieron de Aldrich Chemical Company. Todas las reacciones que implicaban compuestos sensibles al aire o a la humedad se llevaron a cabo bajo atmosfera de nitrogeno o argon.
Purificacion general y metodos analiticos
Se llevo a cabo cromatograffa flash en gel de sflice (Merck grado 9395, 60 A). El HPLC se realizo en una columna Waters X Terra RP18 (4,6 x 50 mm, 3,5 pm) utilizando un sistema HPLC Waters 2790 equipado con un detector Waters PDA 996 y un espectrometro de masas Micromass mod. ZQ de cuadrupolo simple, equipado con una fuente de ionizacion de electroespray (ESI). La fase movil A fue tampon acetato amonico 5 mM (pH 5,5 con acido acetico- acetonitrilo 95:5), y la fase movil B fue agua-acetonitrilo (5:95). El gradiente fue de 10 a 90% en B en 8 minutos, manteniendo a 90% en B durante 2 minutos. La deteccion UV fue 220 y 254 nm. El flujo fue de 1 mL/min. El volumen de inyeccion 10 pL. Cribado completo, intervalo de masas de 100 a 800 amu. El voltaje de capilaridad fue de 2,5 kV; la temperatura de la fuente fue 120 °C; el cono de 10 V. Los tiempos de retencion (HPLC t.r.) se dan en minutos a 220 nm o 250 nm. Las masas se dan como relacion m/z.
Cuando fue necesario, los compuestos se purificaron mediante HPLC preparativo en una columna Waters Symmetry C18 (19 x 50 mm, 5 pm) o en una columna Waters X Terra RP18 (30 x 150 mm, 5 pm) utilizando un HPLC 600 Waters preparativo equipado con un detector Waters PDA 996 y un espectrometro de masas Micromass mod. ZMD de cuadrupolo simple, ionizacion de electroespray, modo positivo. La fase movil A fue agua-0,01% acido trifluoroacetico, y la fase movil B era acetonitrilo. El gradiente fue de 10 a 90% en B en 8 min, manteniendo 90% en B durante 2 min. El flujo fue de 20 mL/min. Alternativamente, la fase movil A fue agua-0,1% hidroxido amonico, y la fase movil B fue acetonitrilo. El gradiente fue de 10 a 100% en B en 8 min, manteniendo 100% en B durante 2 min. El flujo fue de 20 mL/min.
La espectrometna de 1H-RMN se realizo en un Mercury VX 400 operando a 400,45 MHz equipado con una sonda de doble resonancia [1H (15N-31P) ID_PFG Varian].
Ejemplo 1
Etapa a
2-Bromo-4-fluoro-6-metilanilina
Se anadio por goteo una solucion de N-bromosuccinimida (18,7 g, 0,105 mol) en 70 mL de N,N-dimetilformamida a una solucion de 4-fluoro-2-metilalanina en 70 mL de N,N-dimetilformamida a 20 °C. Se agito la mezcla de reaccion durante una noche. Se vertio la solucion oscura en una mezcla de agua (1000 mL), salmuera (50 mL) y acetato de etilo (300 mL). Se transfirio la mezcla a un embudo de decantacion, se agito y separo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 150 mL). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (5 x 100 mL), salmuera (2 x 100 mL), se secaron con sulfato sodico, se filtraron y concentraron. El espectro de 1H-RMN del material crudo mostro al menos un 95% de pureza. Se purifico adicionalmente el producto por filtracion con gel de sflice (sistema eluyente acetato de etilo/n-hexano: 1/8). Las fracciones puras se combinaron y evaporaron para dar 14,9 g del producto. Las fracciones impuras se combinaron, concentraron y redisolvieron en eter dietflico (30 mL) y se extrajeron con acido clorhndrico 5% (5 x 10 mL). La fase acidulada se basifico con hidroxido potasico acuoso y se extrajo con eter dietflico para proporcionar 0,8 g del compuesto del tftulo. Rendimiento total 15,7 g (77%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 7,16 (dd, 3Jh-f = 8,3 Hz, 4Jh-h = 2,9 Hz, 1H, Ar), 6,91 (dd, 3Jh-f = 9,3 Hz, 4Jh-h = 2,9 Hz, 1H, Ar), 4,83 (br.s., 2H, NH2), 2,16 (s, 3H, CH3).
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Etapa b
2-Bromo-4-fluoro-6-metilbenzonitrilo
Se anadio una solucion de cianuro potasico (16,25 g, 0,25 mol) en 20 mL de agua a una suspension preparada recientemente de cloruro de cobre (I) (9,5 g, 0,096 mol) en 40 mL de agua. Se observo la disolucion inicial del cloruro de cobre (I) y posteriormente la formacion de un pequeno precipitado. Se anadio tolueno (30 mL) y se enfrio la mezcla a 0 °C en nevera. Se anadio 2-bromo-4-fluoro-6-metilalanina (15,7 g, 0,077 mol) a una mezcla de 16,5 mL de acido clortndrico acuoso 36% y 40 mL de agua. La suspension resultante se calento hasta la formacion de una disolucion. Se enfrio la solucion a 2 °C con un bano de hielo, precipitando el clorhidrato de amina. Se anadio lentamente una solucion de nitrito sodico (5,34 g, 0,078 mol) en 15 mL de agua, manteniendo la temperatura de la mezcla de reaccion por debajo de 5 °C (bano de hielo). Se anadio carbonato de sodio decahidrato en forma de polvo en pequena porciones para ajustar el pH de la mezcla de reaccion a aproximadamente 7.
Se anadio lentamente una solucion de sal de diazonio al reactivo de cianocuprato manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. Se formo un precipitado rojo-naranja brillante. Se dejo calentar la mezcla de reaccion a 20 °C, manteniendola a esta temperatura durante 14 horas. A continuacion se calento lentamente a 70 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. El precipitado se disolvio casi por completo. Se dejo enfriar la mezcla de reaccion a 20 °C y se filtro. Se separo la fase organica y la fase acuosa se extrajo con tolueno (3 x 70 mL). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 mL), salmuera (2 x 100 mL), se secaron con sulfato sodico, se filtraron y concentraron. El nitrilo crudo (13,9 g, 84%) obtenido se utilizo sin ninguna purificacion adicional.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 7,73 (dd, Jh-f = 8,2 Hz, 4Jh-h = 2,1 Hz, 1H, Ar), 7,44 (dd, 3Jh-f = 9,4 Hz, 4Jh-h = 2,0 Hz, 1H, Ar), 2,52 (s, 3H, CH3). 13C-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 163,5 (d, 1Jc-f = 257 Hz), 147,8 (d, 3Jc-f = 11 Hz), 126,1 (d, 3Jc-f = 11 Hz), 118,4 (d, 2Jc-f = 27 Hz), 117 (d, 2Jc-f = 23 Hz), 115,8, 112,7 (d, 4Jc-f = 3 Hz).
Etapa c
2-Bromo-4-fluoro-6-metilbenzamida
Se calento 2-bromo-4-fluoro-6-metibenzonitrilo (0,428 g, 2 mmol) en acido sulfurico acuoso (2 mL) durante 15 horas a 150 °C. Se vertio la mezcla de reaccion en hielo y se extrajo con acetato de etilo (4 x 2 mL). La fase organica se lavo con agua (4 x 2 mL), salmuera (2 x 2 mL), se seco con sulfato sodico, se filtro y concentro para dar 300 mg de la amida cruda. Se obtuvo la muestra pura vfarecristalizacion a partir de benceno.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 7,89 (br.s., 1H, NH), 7,65 (br.s., 1H, NH), 7,41 (dd, 3Jh-f = 8,6 Hz, 4Jh-h = 2,2 Hz, 1H, Ar), 7,17 (dd, 3Jh-f = 9,8 Hz, 4Jh-h = 2,2 Hz, 1H, Ar), 3,31 (s, 3H, CH3).
Etapa C
Acido 2-bromo-4-fluoro-6-metilbenzoico
Se disolvio 2-bromo-4-fluoro-6-metilbenzoico (0,9 g, 3,9 mmol) en acido sulfurico acuoso 75% (4 mL) a 80 °C. Se anadio cuidadosamente en pequena porciones nitrito sodico (0,5 g, 7,2 mmol) durante 1 hora. Al finalizar la adicion aparecio un color persistente de dioxido de nitrogeno. Se enfrio la mezcla a 20 °C y se anadio agua (15 mL) a la mezcla de reaccion. Se extrajo el producto con acetato de etilo (6 x 2 mL). Se lavo la fase organica con agua (4 x 2 mL), salmuera (2 x 2 mL), se seco con sulfato sodico, se filtro y concentro para dar 0,879 g (97%) del acido puro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 13,7 (br.s., 1H, OH), 7,47 (dd, 3Jh-f = 8,5 Hz, 4Jh-h = 2,4 Hz, 1H, Ar), 7,22 (dd,
3Jh-f = 9,6 Hz, 4Jh-h = 2,2 Hz, 1H, Ar), 2,31 (s, 1H, CH3).
13C-RMN (300 MHz, DMSO-cfe + CCU) 6 ppm 168, 163 (d, 1Jc-f = 250 Hz), 138,4 (d, 3Jc-f = 8 Hz), 134 (d, 4Jc-f = 3 Hz), 118,3 (d, 3Jc-f = 10 Hz), 116,8 (d, 2Jc-f = 24 Hz), 116 (d, 2Jc-f = 22 Hz), 19,5.
Etapa e
2-Bromo-4-fluoro-6-metilbenzoato de metilo
Se agito vigorosamente durante 23 horas a 20 °C una mezcla de acido 2-bromo-4-fluoro-6-metilbenzoico (1,94 g, 8,33 mmol), carbonato potasico anhidro (1,72 g, 12,5 mmol), yodometano (2,36 g, 17 mmol) en N,N- dimetilformamida (15 mL). Se vertio la suspension en 70 mL de agua. Se separo un lfquido denso. Se extrajo el producto con acetato de etilo (4 x 25 mL). Se lavo la fase organica con agua (5 x 20 mL), salmuera (2 x 20 mL), se
seco con sulfato sodico, se filtro y concentro para dar 2,07 g (100%) del ester puro.
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1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,18 (dd, 3JH-f = 8,1 Hz, 4Jh-h = 2,4 Hz, 1H, Ar), 6,91 (dd, 3JH-f = 9,0 Hz, 4Jh-h = 2,2 Hz, 1H, Ar), 3,96 (s, 3H, OCH3), 2,35 (s, 3H, CH3).
Operando de forma analoga, se obtuvo el siguiente compuesto:
2-Yodo-4-fluoro-6-metilbenzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,27 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,21 -7,27 (m, 1H), 7,63 (m, 1H).
Etapa f
7-Bromo-5-fluoro-2-[3-(morfolm-4-N)propM]-2,3-dihidro-1H-isomdoM-ona
Se calento a reflujo durante 4 horas una mezcla de 2-bromo-4-fluoro-6-metilbenzoato de metilo (2,07 g, 8,1 mmol), N-bromosuccinimida (1,59 g, 8,91 mmol), peroxido de benzoilo (98 mg, 0,41 mmol) en tetracloruro de carbono. Se anadieron 68 mg de peroxido de benzoilo y se dejo a reflujo la mezcla durante otras 3 horas. Se filtro la mezcla de reaccion enfriada y se evaporo para dar 2,9 g de un residuo oleoso. Se disolvio el residuo en 20 mL de tolueno. Se anadieron N-(3-aminopropil)-morfolina (1,16 g, 8,1 mmol) y carbonato potasico anhidro (3,35 g, 24,3 mmol) a la solucion y se calento la mezcla de reaccion a 95 °C durante 15 horas, se enfrio, se filtro a traves de Celite y se concentro. El producto se recristalizo de tolueno (5 mL) proporcionando 1 g del producto objetivo (35%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,36 (dd, 3Jh-f = 8,8 Hz, 4Jh-h = 2,2 Hz, 1H, Ar), 7,09 - 7,13 (m, 1H, Ar), 4,35 (s, 1H, CH2), 3,62 -3,74 (m, 6H), 2,34 -2,49 (m, 6H), 1,87 (quinteto, 3Jh-h = 7,1 Hz, 1H, CH2CH2CH2).
Operando de forma analoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
7-Bromo-2-(1-ciclohexNpiperidm-4-M)-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-isomdoM-ona
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,20 (m, 4H), 1,70 (m, 10H), 2,29 (br.s., 3H), 2,91 (d, J = 10,99 Hz, 2H), 3,82 - 4,03 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 7,51 (dd, J = 8,18, 2,07 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 9,03, 2,20 Hz, 1H).
4-(5-fluoro-7-yodo-1-oxo-1,3-dihidro-2Wisomdol-2-il)piperidm-1-carboxilato de ferc-butilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,81 (dd, J = 2,20, 8,91 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,20, 8,30 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,16 (tt, J = 4,15, 11,78 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 14,04 Hz, 2H), 2,84 (br.s., 2H), 1,68 - 1,78 (m, 2H), 1,62 (qd, J = 3,80, 12,40 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H).
Etapa g
7-Bromo-2-(1-ciclohexilpiperidm-4-M)-5-fluor-3-metM-2,3-dihidro-1H-isomdoM-ona
Se anadio lentamente bis(trimetilsilil)amida de sodio 1M en tetrahidrofurano (1,2 equiv., 0,212 mL) a una solucion agitada de 7-bromo-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (70 mg, 0,177 mmol) y metilyoduro (1,1 equiv., 0,195 mmol, 0,012 mL) en tetrahidrofurano anhidro (3,5 mL) bajo nitrogeno a -78 °C. Se agito la mezcla de reaccion durante 90 min y se extinguio la reaccion mediante la adicion por goteo de una solucion de hidroxido amonico 10%. Se anadio diclorometano, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se recogieron las fases organicas, se secaron y evaporaron. El crudo (58 mg) se utilizo sin ninguna purificacion adicional.
ESI(+) MS: m/z 409-411 (MH+).
Operando de forma analoga se obtuvo el siguiente compuesto:
4-(6-Fluoro-4-yodo-1-metM-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isomdol-2-N)piperidm-1-carboxilato de ferc-butilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,78 (dd, J = 2,20, 8,79 Hz, 1H), 7,54 - 7,60 (m, J = 0,50, 0,50, 0,50, 1,77, 8,36 Hz, 1H), 4,62 (q, J = 7,00 Hz, 1H), 4,05 (br.s., 2H), 3,85 (tt, J = 3,88, 11,99 Hz, 1H), 2,79 (br.s., 2H), 2,07 (qd, J = 4,33, 12,55 Hz, 1H), 1,91 (qd, J = 4,52, 12,45 Hz, 1H), 1,64 - 1,79 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,39 - 1,47 (m, 3H).
Operando de forma analoga pero con un exceso de agente alquilante (10 equiv.) y de base (5 equiv.), se obtuvieron los siguientes compuestos:
7-Bromo-2-(1-ciclohexNpiperidm-4-M)-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-isomdoM-ona
ESI(+) MS: m/z 423-425 (MH+)
4-(6-Fluoro-4-yodo-1,1-dimetN-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isomdol-2-N)pipendm-1-carboxNato de ferc-butilo
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1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 7,75 (dd, J = 2,14, 8,85 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 2,20, 8,42 Hz, 1H), 4,04 (br.s., 2H), 3,48 - 3,59 (m, 1H), 2,79 (br.s., 2H), 2,34 - 2,47 (m, 2H), 1,47 - 1,57 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,43 (s, 9H).
Etapa h
4-(4-Ciano-6-fluoro-1-metM-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isomdol-2-N)piperidm-1-carboxNato de ferc-butilo
Se disolvio 4-(6-fluoro-4-yodo-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (240 mg, 0,5 mmol) y cianuro de cobre(I) (67 mg, 0,75 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) y la solucion resultante se llevo a reflujo bajo atmosfera de nitrogeno durante 3 horas. Se elimino el disolvente bajo presion reducida, se diluyo el residuo con diclorometano y se lavo con hidroxido amonico al 15%. Se seco la fase organica con sulfato sodico, se filtro y evaporo. Cromatograffa de columna (diclorometano/etanol: 95/5) proporciono el compuesto del tftulo (174 mg, 93% rendimiento).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,90 -7,99 (m, 2H), 4,78 (q, J = 6,67 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 11,23 Hz, 2H), 3,86 (tt, J = 3,94, 12,05 Hz, 1H), 2,80 (br.s., 2H), 2,10 (qd, J = 3,97, 12,47 Hz, 1H), 1,95 (qd, J = 4,21, 12,35 Hz, 1H), 1,73 (t, J = 15,07 Hz, 2H), 1,48 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H).
Operando de forma analoga se obtuvo el siguiente compuesto:
4-(4-Ciano-6-fluoro-1,1-dimetN-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isomdol-2-N)piperidm-1-carboxNato de ferc-butilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,03 (dd, J = 2,20, 8,42 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,20, 9,15 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 4,76 Hz, 2H), 3,54 - 3,68 (m, 1H), 2,78 (br.s., 2H), 2,36 - 2,47 (m, 2H), 1,52 - 1,59 (m, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,43 (s, 9H).
Conversion 3
Clorhidrato de 6-Fluoro-1-metil-3-oxo-2-(piperidm-4-M)-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carbomtrMo
Se agito una solucion de 4-(4-ciano-6-fluoro-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,7 g, 7,5 mmol) en acido clorhndrico 4M en dioxano (18 mL, 75 mmol) a 50 °C durante 2 horas hasta que el analisis HPLC revelo la desaparicion del material de partida. Se elimino el disolvente bajo presion reducida y se disolvio el producto en eter dietflico y se decanto para obtener el compuesto del tftulo (2,09 g, 95%) como su clorhidrato correspondiente.
ESI(+) MS: m/z 274 (MH+).
Operando de forma analoga se obtuvo el siguiente compuesto:
Clorhidrato de6-Fluoro-1,1-dimetN-3-oxo-2(piperidm-4-M)-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carbomtrMo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,78 (br.s., 1H), 8,39 (br.s., 1H), 8,04 (dd, J = 2,20, 8,42 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,20, 9,15 Hz, 1H), 3,66 - 3,81 (m, 1H), 3,35 - 3,42 (m, 2H), 2,97 (br.s., 2H), 2,77 (br.s., 2H), 1,75 (br.s., 2H), 1,50 (s, 6H).
Conversion 4
2-[1-(4,4-DifluorocidohexN)piperidm-4-M]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carbomtrMo
Se anadieron 4,4-difluoro-ciclohexanona (100 mg, 0,75 mmol), acetato de sodio (82 mg, 1 mmol) y metanol (1 mL) a una suspension de clorhidrato de 6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carbonitrilo (153 mg, 0,5 mmol) en diclorometano (5 mL). Se agito la disolucion resultante a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuacion se anadio cianoborohidruro sodico (95 mg, 1,51 mmol) y se agito la mezcla durante una noche. Se eliminaron los disolventes bajo presion reducida y se disolvio el residuo en diclorometano y se lavo dos veces con agua. Se seco la fase organica con sulfato sodico anhidro y se concentro bajo vacfo y se purifico el residuo mediante cromatograffa flash (diclorometano/metanol 95:5) para dar el compuesto del tftulo (90 mg, 46%). 1
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,89 -7,99 (m, 2H), 4,77 (q, J = 6,63 Hz, 1H), 3,69 (br.s., 1H), 2,85 -2,99 (m, 2H), 2,18 -2,31 (m, 2H), 1,46 -1,51 (m, 3H).
Operando de forma analoga se obtuvieron los siguientes compuestos: 2-(1-Cidohexlpiperidm-4-M)-6-fluoro-1-metM-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carbomtrMo
ESI(+) MS: m/z 357 (MH+)
ESI(+) MS: m/z 370 (MH+)
Etapa i
Clorhidrato deacido 2-[1-(4,4-difluorociclohexil)piperidm-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4- 5 carboxilico
Se disolvio 2-[1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carbonitrilo (80 mg, 0,2 mmol) en acido clorhndrico 37% (2 mL) y la solucion resultante se llevo a reflujo durante 16 horas. Se elimino el disolvente bajo presion reducida y se diluyo el residuo con metanol y decanto para tal de conseguir el producto deseado como un solido blanco (80 mg, 97%).
10 ESI(+) MS: m/z 411 (MH+)
Operando de forma analoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
Clorhidrato deacido 2-(1-ciclohexilpiperidm-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxflico
ESI(+) MS: m/z 375 (MH+)
Clorhidrato deacido 2-(1-ciclohexilpiperidm-4-il)-6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-
15 carboxHico
ESI(+) MS: m/z 389 (MH+)
2-[1-(4,4-Difluorociclohexil)piperidm-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 126
20
Se anadieron sal de amonio de hidroxibenzotriazol (61 mg, 0,4 mmol), sal de acido clorhndrico de 1-etil-3-(3'- dimetilamino)carbodiimida (77 mg, 0,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,14 mL, 1 mmol) a una solucion de clorhidrato del acido 2-[1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-
25 carboxilico (80 mg, 0,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante una noche. Se elimino el disolvente bajo presion reducida y se disolvio el residuo en acetato de etilo. Se lavo la solucion dos veces con una solucion acuosa saturada de carbonato de sodio, se seco la fase organica con sulfato de sodio anhidro y se concentro in vacuo. El crudo se purifico mediante cromatograffa flash (diclorometano/metanol 96:4) para rendir el compuesto del tttulo (60 mg, 73%) como un solido blanco.
30 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,73 (br.s., 1H), 7,87 (dd, J = 2,62, 10,80 Hz, 1H), 7,84 (br.s., 1H), 7,70 -
7,76 (m, 1H), 4,79 (q, J = 6,75 Hz, 1H), 3,71 -3,81 (m, 1H), 2,87 -3,01 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
Operando de forma analoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
2-(1-Ciclohexilpiperidm-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 127
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1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10,69 (br.s., 1H), 7,87 (dd, J = 2,50, 10,68 Hz, 1H), 7,84 (br.s., 1H), 7,73 (dd, J = 2,20, 7,69 Hz, 1H), 4,73 -4,83 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
2-(1-Ciclohexilpiperidm-4-il)-6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 128
imagen33
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,67 (br.s., 1H), 7,86 (dd, J = 2,50, 10,80 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 2,50, 7,87 Hz, 1H), 7,35 - 7,62 (m, 1H), 3,25 - 3,48 (m, 1H), 2,86 - 2,99 (m, J = 3,78 Hz, 2H), 2,53 - 2,66 (m, J = 3,30, 12,69 Hz, 2H), 2,17 -2,43 (m, 3H), 1,71 - 1,89 (m, J = 8,18, 8,18 Hz, 4H), 1,53 - 1,65 (m, J = 10,01 Hz, 2H), 1,51 (s, 6H), 1,18 -1,32 (m, 4H), 1,02 -1,17 (m, 1H).
Ejemplo 2
Etapa n
Ester ferc-butHico del acido 4-(1-furan-2-il-etilammo)-piperidma-1-carboxilico
Se anadieron cloruro de titanio(IV) 1M en diclorometano (1,13 mL, 1,13 mmol) y trietilamina (0,31 mL, 2,27 mmol) a una solucion equimolar de 1-furan-2-il-etanona (250 mg, 2,27 mmol) y ester terc-butilico del acido 4-amino- piperidina-1-carboxflico (454 mg, 2,27 mmol) en diclorometano (14 mL). Se agito la mezcla de reaccion bajo atmosfera de nitrogeno durante 2 dfas. A continuacion se anadio por goteo con agitacion, cianoborohidruro sodico (430 mg, 6,8 mmol) en metanol (7 mL) y se dejo agitando a temperatura ambiente durante una noche. Se anadio hidroxido sodico al 35% y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se elimino el disolvente bajo presion reducida y se purifico el crudo mediante cromatograffa flash (diclorometano/metanol: 95/5) para dar el compuesto final como un aceite rojo (406 mg, 61%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,51 (dd, J = 0,85, 1,83 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 1,83, 3,17 Hz, 1H), 6,19 (dt, J = 0,66, 3,20 Hz, 1H), 3,91 (q, J = 6,88 Hz, 1H), 3,76 (tt, J = 4,10, 13,50 Hz, 2H), 2,73 (br.s., 2H), 1,65 - 1,96 (m, 2H), 1,47 - 1,64 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,98 -1,15 (m, 2H).
ESI(+) MS: m/z 295 (MH+)
Operando de forma analoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
N-[1-(Furan-2-il)etil]-4-(morfolin-4-il)anilina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,50 (dd, J = 0,85, 1,83 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,91 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 8,91 Hz, 2H), 6,32 (dd, J = 1,83, 3,17 Hz, 1H), 6,15 (dt, J = 0,69, 3,14 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 4,50 (qd, J = 6,71, 7,20 Hz, 1H), 3,64 -3,73 (m, 4H), 2,83 -2,92 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,84 Hz, 3H).
N-[1-(Furan-2-il)etil]-4-(piperidin-1-il)anilina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,50 (dd, J = 0,79, 1,77 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 8,91 Hz, 2H), 6,32 (dd, J = 1,83, 3,17 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 3,17 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,49 (qd, J = 6,71, 7,12 Hz, 1H), 2,85 (t, J = 5,00 Hz, 4H), 1,59 (quin, J = 5,40 Hz, 4H), 1,42 - 1,50 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
N-[1-(Furan-2-il)etil]-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,50 (dd, J = 0,85, 1,83 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,91 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 8,91 Hz, 2H), 6,32 (dd, J = 1,83, 3,17 Hz, 1H), 6,14 (dt, J = 0,70, 3,23 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 4,49 (quin, J = 7,11 Hz, 1H), 2,79 -2,99 (m, 4H), 2,34 -2,47 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
N-[1-(Furan-2-il)etil]-4-(piperidin-1-ilmetil)anilina
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40
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 7,52 (dd, J = 0,85, 1,83 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,69 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,33 (dd, J = 1,83, 3,17 Hz, 1H), 6,18 (dt, J = 0,72, 3,20 Hz, 1H), 5,78 (br.s., 1H), 4,56 (quin, J = 7,02 Hz, 1H), 3,21 (br.s., 2H), 2,25 (br.s., 4H), 1,45 (br.s., 4H), 1,43 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 1,28 -1,41 (m, 2H).
(1S)-1-(Furan-2-N)-W-[(1R)-1-fenMetN]etanamma
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,50 (br.s., 1H), 7,24 - 7,36 (m, 4H), 7,15 - 7,24 (m, 1H), 6,33 (dd, J = 1,89, 2,87 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 2,56 Hz, 1H).
(1R)-1-(Furan-2-M)-W-[(1R)-1-fenMetN]etanamma
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,53 (br.s., 1H), 7,24 - 7,35 (m, 1H), 7,16 - 7,24 (m, 1H), 6,36 (dd, J = 1,65, 2,50 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 3,56 (q, J = 6,59 Hz, 1H), 3,41 (q, J = 7,12 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 6,84 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,47 Hz, 3H).
Etapa o
Acido 3-(1-ferc-butoxicarbonN-piperidm-4-M)-2-metM-4-oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-8-ene-6-
carboxilico
Se anadio anhndrido maleico (2,1 g, 21 mmol) a una solucion de ester terc-butilico delacido 4-(1-furan-2-il-etilamino)- piperidina-1-carboxflico (6,4 g, 21 mmol) en tolueno (300 mL). Se llevo a reflujo la reaccion durante 6 horas y a continuacion se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se filtro el precipitado solido obtenido, se lavo con eter dietflico y se seco para dar el compuesto deseado (6,8 g, 82%) como un solido blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,00 (br.s., 1H), 6,58 (d, J = 5,86 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 1,77, 5,80 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 1,59 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 12,45 Hz, 2H), 3,89 (q, J = 6,55 Hz, 1H), 3,69 (tt, J = 3,80, 12,01 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 2,71 (br.s., 2H), 2,43 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,37 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 393 (MH+).
Operando de forma analoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
Acido 3-metN-2-[4-(morfoMn-4-N)fenM]-1-oxo-1,2,3,6,7,7a-hexahidro-3a,6-epoxiisomdol-7-carboxflico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,14 (br.s., 2H), 7,39 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 5,74 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 5,74 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 1,71, 5,86 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 1,71, 5,74 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 4,82 (q, J = 6,59 Hz, 1H), 4,50 (q, J = 6,59 Hz, 1H), 3,68 - 3,79 (m, 8H), 3,14 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 3,10 (td, J = 4,46, 5,77 Hz, 8H), 2,93 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,47 Hz, 3H).
Acido 3-metiM-oxo-2-[4-(piperidm-1-N)fenM]-1,2,3,6,7,7a-hexahidro-3a,6-epoxiisomdol-7-carboxflico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,13 (br.s., 2H), 7,36 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,93 Hz, 4H), 6,66 (d, J = 5,74 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 5,74 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 1,71, 5,74 Hz, 2H), 6,49 (dd, J = 1,71, 5,61 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,04 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 4,80 (q, J = 6,55 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 6,47 Hz, 2H), 1,58 - 1,70 (m, 8H), 1,48 - 1,57 (m, 4H), 1,36 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,47 Hz, 3H).
Acido 3-metN-2-[4-(4-metNpiperazm-1-il)feml]-1-oxo-1,2,3,6,7,7a-hexahidro-3a,6-epoxiisomdol-7-carboxflico
ESI(+) MS: m/z 384 (MH+).
Acido 3-metiM-oxo-2-[4-(piperidm-1-ilmetil)feml]-1,2,3,6,7,7a-hexahidro-3a,6-epoxiisomdol-7-carboxflico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,70 (d, J = 5,86 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 5,74 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,71, 5,86 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 1,71, 5,86 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 1,46 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 1,71 Hz, H), 4,99 (q, J = 5,94 Hz, 1H), 4,74 (q, J = 6,63 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,47 Hz, 3H).
Etapa p
Acido 1-metil-3-oxo-2-piperidm-4-M-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxflico
Se disolvio acido 3-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-2-metil-4-oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-8-ene-6- carboxilico (6,6 g, 16,8 mmol) en acido clorhidrico acuoso al 37% (80 mL) y se llevo a reflujo la solucion resultante
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durante 3 horas. Se elimino el disolvente bajo presion reducida y se diluyo el residuo con metanol y se decanto para obtener el producto deseado como un solido blanco (3,8 g, 82%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 15,84 (br.s., 1H), 8,65 -8,97 (m, 2H), 8,55 (br.s., 1H), 8,15 (dd, J = 0,55, 7,63 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,57 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 4,98 (q, J = 6,59 Hz, 1H), 4,15 (tt, J = 3,74, 12,19 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 12,57 Hz, 1H), 2,90 - 3,14 (m, 2H), 2,35 (qd, J = 4,00, 13,20 Hz, 1H), 2,00 (t, J = 10,50 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 275 (MH+).
Operando de forma analoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
Acido 1-metN-2-[4-(morfolm-4-N)feml]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxflico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 15,74 (br.s., 1H), 8,19 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,57 Hz, 1H), 7,85 - 7,94 (m, 1H), 7,47 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 5,50 (q, J = 6,71 Hz, 1H), 3,70 -3,82 (m, 4H), 3,16 -3,21 (m, 4H), 1,38 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
Acido 1-metil-3-oxo-2-[4-(piperidm-1-N)feml]-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxflico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 12,13 (br.s., 2H), 7,36 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,93 Hz, 4H), 6,66 (d, J = 5,74 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 5,74 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 1,71, 5,74 Hz, 2H), 6,49 (dd, J = 1,71, 5,61 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,04 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 4,80 (q, J = 6,55 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 6,47 Hz, 2H), 1,58 - 1,70 (m, 8H), 1,48 - 1,57 (m, 4H), 1,36 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,47 Hz, 3H).
Acido 1-metil-2-[4-(4-metNpiperazm-1-N)feml]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxflico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 15,66 (br.s., 1H), 10,28 (br.s., 1H), 8,19 (d, J = 7,57 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,57 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,91 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 5,52 (q, J = 6,67 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 4,39 Hz, 3H), 1,38 (d, J = 6,84 Hz, 3H).
Acido 1-metil-3-oxo-2-[4-(piperidm-1-Nmetil)feml]-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxflico
ESI(+) MS: m/z 365 (MH+).
Conversion 2
Acido 2-(1-ferc-butoxicarboml-pipendm-4-M)-1-metM-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxflico
Se anadieron sucesivamente carbonato potasico (3,6 g, 26,5 mol) y metanol (40 mL) a una solucion de acido 1- metil-3-oxo-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxflico (4 g, 13,2 mmol) en piridina (15 mL). Entonces se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (3,16 g, 14,5 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 4 horas hasta que el analisis de HPLC revelo la desaparicion del material de partida. Se elimino el disolvente bajo presion reducida y se redisolvio el residuo en diclorometano. Se lavo dos veces la solucion con bisulfato potasico al 5% y se seco la fase organica con sulfato sodico anhidro y se concentro bajo vacfo. El crudo obtenido se diluyo con eter dietflico y se decanto para obtener el producto deseado (3,8 g, 78%) como un solido blanco. 1
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 15,97 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 0,61, 7,69 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,57 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,57 Hz, 1H), 4,98 (q, J = 6,63 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 12,08 Hz, 2H), 4,01 (tt, J = 3,85, 12,33 Hz, 1H), 2,83 (br.s., 2H), 2,11 (qd, J = 4,39, 12,33 Hz, 1H), 1,97 (qd, J = 4,46, 12,43 Hz, 1H), 1,82 (t, J = 13,12 Hz, 2H), 1,55 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H).
ESI(+) MS: m/z 375 (MH+).
Etapa i"
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imagen34
Se anadieron sal de amonio de hidroxibenzotriazol (3,15 g, 20,7 mmol), sal de acido clorhndrico de 1-etil-3-(3'- dimetilamino)carbodiimida (3,34 g, 20,7 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (5,3 mL, 30,9 mmol) a una solucion naranja de acido 2-(1-ferc-butoxicarboml-pipendin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxflico (3,8 g, 10,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 mL). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante una noche. Se elimino el disolvente bajo presion reducida y se redisolvio el residuo en acetato de etilo. Se lavo la solucion dos veces con solucion acuosa satura de carbonato sodico, se seco la fase organica con sulfato sodico anhidro y se concentro in vacuo. Se purifico el crudo mediante cromatograffa flash (diclorometano/metanol: 97:3) para rendir el compuesto del tftulo (2,86 g, 74%) como un solido blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,60 (br.s., 1H), 8,17 (dd, J = 1,10, 7,57 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 0,50, 1,10, 7,69 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 4,79 (d, J = 6,71 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 12,00 Hz, 2H), 3,96 (tt, J = 3,98, 12,07 Hz, 1H), 2,82 (br.s., 2H), 2,10 (qd, J = 4,64, 12,45 Hz, 1H), 1,94 (qd, J = 4,58, 12,35 Hz, 1H), 1,77 (t, J = 12,76 Hz, 2H), 1,49 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H).
ESI(+) MS: m/z 374 (MH+).
Operando de forma analoga se obtuvieron los siguientes compuestos: 1-MetM-2-[4-(morfolm-4-N)feml]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 35
imagen35
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,37 (br.s., 1H), 8,20 (dd, J = 0,85, 7,69 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,50 Hz, 1H),
7,79 (t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,69 (br.s., 1H), 7,43 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 5,35 (q, J = 6,47 Hz, 1H), 3,70 -3,81 (m, 4H), 3,16 (dd, J = 4,27, 5,61 Hz, 4H), 1,34 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
1-MetM-3-oxo-2-[4-(pipendm-1-N)feml]-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 36 1
imagen36
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,41 (br.s., 1H), 8,20 (dd, J = 0,73, 7,69 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,70 Hz, 1H),
7,79 (t, J = 6,65 Hz, 1H), 7,69 (br.s., 1H), 7,38 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 5,32 (q, J = 6,63 Hz, 1H), 3,15 -3,22 (m, 4H), 1,59 - 1,70 (m, 4H), 1,48 -1,60 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
5
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30
imagen37
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10,39 (br.s., 1H), 8,20 (dd, J = 0,85, 7,69 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,60 Hz, 1H),
7,79 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,69 (br.s., 1H), 7,41 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 5,34 (q, J = 6,67 Hz, 1H), 3,19 (t, J = 4,90 Hz, 4H), 2,48 (t, J = 4,90 Hz, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
1-MetM-3-oxo-2-[4-(pipendm-1-NmetN)feml]-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 38
imagen38
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,16 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 0,73, 7,69 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,56 Hz, 1H), 7,71 (br.s., 1H), 7,56 (d, J = 8,18 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 5,45 (q, J = 6,43 Hz, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,35 (br.s., 4H), 1,51 (quin, J = 5,50 Hz, 4H), 1,38 - 1,45 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
Conversion 3
1-MetM-3-oxo-2-(piperidm-4-M)-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 2
imagen39
Se agito una solucion de 4-(4-carbamoil-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc- butilo(2,8 g, 7,5 mmol) en acido clorhndrico 4M en dioxano (18 mL, 75 mmol), a 50 °C durante 2 horas hasta que el analisis por HPLC revelo la desaparicion del producto de partida. Se elimino el disolvente bajo presion reducida y se redisolvio el producto en eter dietilico y se decanto para obtener el compuesto del tftulo (2 g, 95%) como su sal de clorhidrato. 1
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,53 (br.s., 1H), 8,80 (d, J = 9,89 Hz, 1H), 8,64 (q, J = 10,54 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 1,10, 7,57 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,69 (br.s., 1H), 4,81 (q, J = 6,67 Hz, 1H), 4,11 (tt, J = 4,01, 12,16 Hz, 1H), 2,91 -3,14 (m, J = 23,44 Hz, 2H), 1,95 (d, J = 14,04 Hz, 2H), 1,54 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 274 (MH+).
Conversion 4
5
10
15
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imagen40
Se anadieron ciclohexanona (147 mg, 0,28 mmol), acetato de sodio (32 mg, 0,38 mmol) y metanol (0,3 mL) a una suspension de 1-metil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida (60 mg, 0,19 mmol) en diclorometano (2 mL). La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Se anadio entonces cianoborohidruro sodico y se agito la mezcla durante una noche. Se eliminaron los disolventes bajo presion reducida, se disolvio el residuo en diclorometano y se lavo dos veces con agua. Se seco la fase organica con sulfato sodico y se concentro in vacuo y se purifico el residuo mediante cromatograffa flash (diclorometano/metanol 95:5) para dar el compuesto del tttulo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,70 (br.s., 1H), 8,13 - 8,22 (m, 1H), 7,77 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,57 Hz, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 4,79 (q, J = 6,75 Hz, 1H), 3,77 (tt, J = 4,06, 12,24 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 10,38 Hz, 2H), 2,28 (q, J = 12,00 Hz, 3H), 2,12 (qd, J = 3,90, 12,20 Hz, 1H), 1,97 (qd, J = 3,72, 11,94 Hz, 1H), 1,75 (br.s., 6H), 1,58 (d, J = 12,08 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 1,13 -1,30 (m, 4H), 0,99 -1,13 (m, 1H).
ESI(+) MS: m/z 356 (MH+).
Los enantiomeros aislados (99% e.e.) se obtuvieron mediante HPLC-quiral mediante la utilizacion de Chiracel OD 50 x 500 mm 20 pm como sistema de columna y n-hexano/etanol/metanol 80:10:10 como eluyente. La configuracion del centro estereogenico se asigno mediante la comparacion con cpd 4 obtenido mediante smtesis partiendo de (1S)-1- (furan-2-il)etanamina opticamente pura (ver ejemplo 4).
(1S)-2-(1-Ciclohexilpiperidm-4-M)-1-metN-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 4
imagen41
Primer pico elmdo, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,70 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 1,04, 7,63 Hz, 1H), 7,74 - 7,81 (m, 1H), 7,67 - 7,75 (m, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 4,79 (q, J = 6,55 Hz, 1H), 3,57 - 3,94 (m, 1H), 2,92 (t, J = 10,62 Hz, 2H), 2,19 -2,38 (m, 3H), 2,05 -2,19 (m, 1H), 1,90 -2,05 (m, 1H), 1,75 (br.s., 11H), 1,54 -1,62 (m, 2H), 1,49 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 356 (MH+).
5
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imagen42
Segundo pico elmdo, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10,70 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 1,10, 7,57 Hz, 1H), 7,75 -
7,80 (m, 1H), 7,68 - 7,75 (m, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 4,79 (q, J = 6,59 Hz, 1H), 3,67 - 3,87 (m, 1H), 2,92 (t, J = 10,44 Hz, 2H), 2,19 - 2,39 (m, 3H), 2,12 (qd, J = 3,72, 12,02, 1H), 1,88 - 2,05 (m, 1H), 1,75 (br.s., 6H), 1,53 - 1,66 (m, 2H), 1,49 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 1,12 -1,29 (m, 4H), 1,09 (t, J = 7,02 Hz, 1H).
ESI(+) MS: m/z 356 (MH+).
2-[1-(4,4-DifluorociclohexM)piperidm-4-M]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 6
imagen43
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 4,4- difluorociclohexanona.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,69 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 1,04, 7,51 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,60 Hz, 1H),
7,72 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 4,79 (q, J = 6,55 Hz, 1H), 3,78 (tt, J = 3,95, 12,04 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 9,70 Hz, 2H), 2,25 (q, J = 10,62 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 392 (MH+).
2-[1-(1H-Indol-5-ilmetil)piperidm-4-M]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 7
imagen44
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 1H- indol-5-carbaldehftdo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,00 (br.s., 1H), 10,69 (br.s., 1H), 8,17 (dd, J = 1,10, 7,57 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 7,45 (br.s., 1H), 7,34 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 2,69 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 1,04, 8,36 Hz, 1H), 6,39 (t, J = 2,01 Hz, 1H), 4,79 (q, J = 6,55 Hz, 1H), 3,71 - 3,90 (m, 1H), 3,55 (br.s., 2H), 2,83 - 3,07 (m, 2H), 2,12 - 2,29 (m, J = 12,57 Hz, 1H), 1,93 - 2,13 (m, 3H), 1,65 - 1,84 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 403 (MH+).
1-MetM-3-oxo-2-(1-{[1-(propan-2-M)-1H-mdol-3-M]metM}piperidm-4-M)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-carboxamida, comp. 8
imagen45
5 El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 1- isopropil-1H-indol-3-carbaldeMdo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10,67 (br.s., 1H), 8,17 (dd, J = 0,98, 7,57 Hz, 1H), 7,74 - 7,78 (m, 1H), 7,68 -
7,73 (m, 1H), 7,61 - 7,69 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,38 (br.s., 1H), 7,12 (t, J = 7,45 Hz, 1H), 6,97 - 7,06 (m, J = 7,45 Hz, 1H), 4,64 - 4,86 (m, 2H), 3,78 (br.s., 1H), 3,66 (br.s., 2H), 3,02 (br.s., 2H), 1,49 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 10 1,46 (d, J = 6,71 Hz, 6H).
ESI(+) MS: m/z 445 (MH+).
1-MetM-3-oxo-2-[1-(pmdm-2-MmetM)piperidm-4-M]-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 9
imagen46
15 El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por piridina-2-carbaldeMdo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,68 (br.s., 1H), 8,50 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 0,98, 7,57 Hz, 1H),
7,75 - 7,81 (m, 2H), 7,69 - 7,74 (m, 1H), 7,66 (br.s., 1H), 7,47 - 7,49 (m, 1H), 7,23 - 7,29 (m, 1H), 4,80 (q, J = 6,55 Hz, 1H), 3,75 - 3,87 (m, 1H), 3,64 (br.s., 2H), 2,85 - 3,03 (m, 2H), 2,07 - 2,34 (m, 4H), 1,69 - 1,82 (m, 2H), 1,51 (d, 20 J = 6,71 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 365 (MH+).
2-(1-{[4-(BencMoxi)-1H-mdol-3-M]metM}piperidm-4-M)-1-metM-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 10
imagen47
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 4- benciloxi-1H-indol-3-carbaldel'ndo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,92 (br.s., 1H), 10,69 (br.s., 1H), 8,17 (dd, J = 1,04, 7,63 Hz, 1H), 7,74 -
7,80 (m, J = 1,02, 7,63 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 7,58 (d, J = 7,20 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,45 5 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,35 Hz, 1H), 7,09 (br.s., 1H), 6,90 - 7,01 (m, 2H), 6,56 (quin, J = 4,27 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H),
4,76 (q, J = 6,51 Hz, 1H), 3,73 (br.s., 3H), 2,83 -3,05 (m, 2H), 1,59 - 1,79 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 509 (MH+).
1-MetM-2-{1-[(4-metiM,3-tiazol-5-il)metil]piperidm-4-M}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 11
10
imagen48
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 4-metil- tiazol-5-carbaldehftdo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,66 (br.s., 1H), 8,90 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 1,04, 7,63 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 15 7,63 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 4,79 (q, J = 6,47 Hz, 1H), 3,73 - 3,89 (m, 1H), 3,68 (s, 2H),
2,95 (t, J = 10,01 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,97 -2,29 (m, 4H), 1,76 (t, J = 11,80 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 385 (MH+).
2-[1-(2,4-Difluorobencil)piperidm-4-M]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 12
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imagen49
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 2,4- difluorobenzaldehndo. 1
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,67 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 1,04, 7,63 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 25 7,72 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 7,10 -7,34 (m, 3H), 4,79 (q, J = 6,51 Hz, 1H), 3,71 -3,89 (m, 1H), 3,57 (s,
2H), 2,85 - 3,02 (m, 2H), 2,00 - 2,31 (m, 4H), 1,67 - 1,84 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 400 (MH+).
2-(1-Cidopentilpiperidm-4-M)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 13
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El compuesto del titulo se prepare como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por ciclopentanona.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 10,61 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 0,98, 7,57 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,60 Hz, 1H),
7,73 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,67 (br.s., 1H), 4,80 (q, J = 6,43 Hz, 1H), 3,91 (br.s., 1H), 1,51 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 342 (MH+).
1-Metil-2-{1-[(6-metNpiperidm-2-N)metN]piperidm-4-N}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 14
imagen51
El compuesto del titulo se prepare como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 6-metil- piridina-2-carbaldettdo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,68 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 1,04, 7,63 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,10, 7,60 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,66 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,57 Hz, 1H), 4,80 (q, J = 6,55 Hz, 1H), 3,82 (br.s., 1H), 3,58 (br.s., 2H), 2,90 - 3,05 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,67 - 1,85 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 379 (MH+).
2-[1-(Furan-2-NmetN)piperidm-4-N]-1-metN-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 15
imagen52
El compuesto del titulo se prepare como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por furano- 2-carbaldehido.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,66 (br.s., 1H), 8,16 (dd, J = 1,04, 7,51 Hz, 1H), 7,73 -7,78 (m, 1H), 7,67 -
7,73 (m, 1H), 7,61 - 7,66 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,36 - 6,42 (m, 1H), 6,36 - 6,42 (m, 1H), 6,25 - 6,31 (m, 1H), 6,29 (br.s., 1H), 4,77 (q, J = 6,55 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 14,28 Hz, 1H), 3,52 (br.s., 2H), 2,88 - 2,98 (m, 2H), 2,13 - 2,24 (m, 2H), 1,98 - 2,11 (m, 5H), 1,68 -1,80 (m, 3H), 1,48 (d, 3H).
ESI(+) MS: m/z 354 (MH+).
5
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imagen53
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 3- piperidin-1-il-benzaldel'ndo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,68 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 1,16, 7,63 Hz, 1H), 7,75 -7,80 (m, 1H), 7,68 -
7,75 (m, 1H), 7,66 (br.s., 1H), 7,15 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 6,87 (br.s., 1H), 6,81 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 4,80 (q, J = 6,47 Hz, 1H), 3,68 - 3,89 (m, 1H), 3,44 (br.s., 2H), 3,07 - 3,17 (m, 4H), 2,90 - 3,00 (m, 2H), 1,97 -2,28 (m, 4H), 1,69 -1,81 (m, 2H), 1,57 - 1,68 (m, 4H9, 1,53 - 1,57 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 447 (MH+).
1-MetM-2-(1-{[6-(morfolm-4-N)pindm-2-N]piperidm-4-M)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 17
imagen54
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 6- morfolin-4-il-piridina-2-carbaldel'ndo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,69 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 1,04, 7,63 Hz, 1H), 7,76 -7,81 (m, 1H), 7,69 -
7,75 (m, 1H), 7,66 (br.s., 1H), 7,55 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 4,74 - 4,84 (m, 1H), 3,81 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 3,66 - 3,72 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,40 - 3,45 (m, 4H), 2,90 - 3,04 (m, 2H), 2,04 -2,31 (m, 4H), 1,68 -1,82 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 450 (MH+).
2-(1-Cidobutilpiperidm-4-il)-1-metM-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 18
imagen55
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por ciclobutanona.
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1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10,68 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 0,98, 7,57 Hz, 1H), 7,76 -7,80 (m, 1H), 7,69 -
7,75 (m, 1H), 7,66 (br.s., 1H), 4,79 (q, J = 6,43 Hz, 1H), 3,70 - 3,88 (m, 1H), 2,83 - 2,96 (m, 2H), 2,66 - 2,77 (m, 1H), 1,91 -2,23 (m, 4H), 1,70 - 1,85 (m, 5H), 1,62 (br.s., 2H), 1,50 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 328 (MH+).
1-Metil-3-oxo-2-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil) piperidm-4-il]-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 19
imagen56
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 1H- pirrol-2-carbaldehndo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,68 (br.s., 1H), 10,64 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 1,10, 7,57 Hz, 1H), 7,75 -
7,81 (m, 1H), 7,67 -7,75 (m, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 6,64 (br.s., 1H), 5,93 (br.s., 1H), 5,88 (br.s., 1H), 4,78 (q, J = 6,59 Hz, 1H), 3,70 - 3,85 (m, 1H), 3,43 (br.s., 2H), 2,86 - 3,00 (m, 2H), 1,87 - 2,30 (m, 4H), 1,75 (t, J = 8,79 Hz, 2H), 1,49 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 353 (MH+).
1-MetM-3-oxo-2-[1-(tiofen-2-Nmetil)piperidm-4-M]-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 20
imagen57
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por tiofeno- 2-carbaldehftdo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,68 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 0,98, 7,57 - 7,80 (m, 1H), 7,68 - 7,75 (m, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 7,48 (br.s., 1H), 7,33 (br.s., 1H), 7,08 (br.s., 1H), 4,79 (q, J = 6,71 Hz, 1H), 3,79 (t, J = 11,29 Hz, 1H), 3,52 (br.s., 2H), 2,88 -3,00 (m, 2H), 1,92 -2,27 (m, 4H), 1,67 -1,82 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 370 (MH+).
imagen58
El compuesto del tftulo se prepare como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por tiofeno- 2-carbaldehftdo.
5 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,69 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 0,92, 7,51 Hz, 1H), 7,75 -7,79 (m, 1H), 7,68 -
7,75 (m, 1H), 7,62 - 7,68 (m, 1H), 4,79 (q, J = 6,55 Hz, 1H), 3,65 - 3,84 (m, 1H), 2,84 - 2,97 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 0,74 - 0,91 (m, 2H).
ESI(+) MS: m/z 370 (MH+).
2-[1-(Ciclohex-3-en-1-NmetN)piperidm-4-M]-1-metN-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 22
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imagen59
El compuesto del tftulo se prepare como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por tiofeno- 2-carbaldehftdo.
15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,69 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 0,79, 7,63 Hz, 1H), 7,76 -7,80 (m, 1H), 7,70 -
7,76 (m, 1H), 7,66 (br.s., 1H), 5,60 - 5,69 (m, 2H), 4,80 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 3,79 (br.s., 2H), 2,90 - 3,03 (m, 4H), 1,50 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 368 (MH+).
2-{1-[(3-Fluoropmdm-4-N)metM]piperidm-4-M}-1-metM-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 23
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imagen60
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 3- fluoro-piridina^-carbaldehndo.
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25
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10,67 (br.s., 1H), 8,52 (d, J = 1,59 Hz, 1H), 8,41 - 8,44 (m, 1H), 8,18 (dd, J = 1,04, 7,63 Hz, 1H), 7,75 -7,80 (m, 1H), 7,69 -7,74 (m, 1H), 7,66 (br.s., 1H), 7,53 (d, J = 11,11 Hz, 1H), 4,73 -4,83 (m, 1H), 3,80 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,94 (d, J = 15,38 Hz, 2H), 2,06 -2,35 (m, 5H), 1,69 - 1,85 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 368 (MH+).
1-MetM-2-{1-[(1-metiMH-pirrol-2-il)metM]piperidm-4-M}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 24
imagen61
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 3- fluoro-piridina^-carbaldehndo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,67 (br.s., 1H), 8,17 (dd, J = 1,10, 7,57 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 6,66 (t, J = 2,01 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,95 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 3,70 - 3,88 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,89 - 3,02 (m, 2H), 2,09 -2,26 (m, 1H), 1,92 - 2,09 (m, 3H),
1,75 (t, J = 12,80 Hz, 2H), 1,49 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 367 (MH+).
1-Metil-2-{1-[3-(metMsulfaml)propM]piperidm-4-M}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 25
imagen62
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 3- (metilsulfanil)propanal.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,68 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 1,04, 7,63 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 4,79 (q, J = 6,59 Hz, 1H), 3,80 (t, J = 11,11 Hz, 1H) 2,96 (t, J = 10,19 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 2,20 (q, J = 11,80 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,00 (quin, J = 12,00 Hz, 3H), 1,75 (t, J = 11,00 Hz, 2H), 1,70 (quin, J = 7,00 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 362 (MH+).
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imagen63
El compuesto del titulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 1H- imidazol-2-carbaldettdo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,84 (br.s., 1H), 10,69 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 1,16, 7,63 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H), 1,50 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 354 (MH+).
2-{1-[(2-Cloropiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, comp. 27
imagen64
El compuesto del titulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 2- cloro-piridina-3-carbalde^do.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,68 (br.s., 1H), 8,32 (dd, J = 1,71,4,64 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 0,98, 7,57 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 1,65, 7,38 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,57 Hz, 1H), 7,66 (br.s., 1H), 7,46 (dd, J = 4,82, 7,63 Hz, 1H), 4,80 (q, J = 6,63 Hz, 1H), 3,74 - 3,93 (m, J = 11,90, 11,90 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,94 (t, J = 10,44 Hz, 2H), 1,77 (t, J = 12,21 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 399 (MH+).
1-MetN-3-oxo-2-{1-[3-(1H-pirazoM-N)bencN]piperidm-4-N}-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 28
imagen65
El compuesto del titulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 3- pirazol-1-il-benzaldehido. 1
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,68 (br.s., 1H), 8,50 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 1,04, 7,63 Hz, 1H),
7,81 (s, 1H), 7,76 - 7,79 (m, 1H), 7,75 (d, J = 1,59 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,06 Hz, 0H), 7,69 - 7,74 (m, 1H), 7,65 (br.s.,
1H), 7,46 (t, J = 7,75 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 1,83, 2,32 Hz, 1H), 4,80 (q, J = 6,51 Hz, 1H),
3,82 (br.s., 1H), 3,59 (s, 2H), 2,90 -3,08 (m, 2H), 1,77 (br.s., 2H9, 1,51 (d, J = 6,71 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 430 (MH+).
1-MetM-2-{1-[(5-metNfuran-2-N)metN]pipendm-4-M}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 29
imagen66
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 5-metil- furan-2-carbaldehndo.
10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,67 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 0,85, 7,57 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,60 Hz, 1H),
7.71 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 6,15 (br.s., 1H), 5,99 (br.s., 1H), 4,78 (q, J = 6,71 Hz, 1H), 3,78 (br.s., 1H), 3,45 (br.s., 2H), 2,81 - 3,06 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,12 - 2,27 (m, 0H), 2,04 (br.s, 3H), 1,75 (br.s, 2H), 1,49 (d, J =
6.71 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 368 (MH+).
15 1-MetM-3-oxo-2-{1-[(3-femMH-pirazol-5-N)metN]pipendm-4-M}-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp.
30
imagen67
20 El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 5-metil- furan^-carbaldehndo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,67 (br.s., 1H), 8,17 (dd, J = 1,22, 7,57 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,60 Hz, 1H),
7,71 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,64 (br.s., 1H), 4,79 (q, J = 6,88 Hz, 1H), 3,82 (br.s., 1H), 3,42 (s, 2H), 2,92 -3,11 (m, 2H), 2,11 -2,29 (m, 2H), 1,94 -2,10 (m, 3H), 1,65 -1,86 (m, 2H), 1,49 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
25 ESI(+) MS: m/z 430 (MH+).
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imagen68
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 5- bromo-tiofeno^-carbaldehndo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,66 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 1,04, 7,63 Hz, 1H), 7,75 -7,81 (m, 1H), 7,69 -
7,75 (m, 1H), 7,61 - 7,69 (m, 1H), 7,06 (d, J = 3,54 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 4,79 (q, J = 6,63 Hz, 1H), 3,80 (br.s., 1H), 3,69 (br.s., 2H), 2,98 (br.s., 2H), 1,76 (br.s., 2H), 1,50 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 439 (MH+).
2-[1-(3-HidroxibencN)piperidm-4-N]-1-metM-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 32
imagen69
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 3- hidroxibenzaldehndo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,68 (br.s., 1H), 9,26 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 0,98, 7,57 Hz, 1H), 7,75 - 7,80 (m, 1H), 7,69 - 7,75 (m, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 7,10 (t, J = 7,75 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 1,95 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 6,63 (ddd, J = 0,73, 2,32, 8,06 Hz, 1H), 4,79 (q, J = 6,55 Hz, 1H), 3,79 (tt, J = 3,81, 11,93 Hz, 1H), 3,41 (br.s., 2H), 2,92 (br.s., 1H), 2,24 (qd, J = 4,15, 12,30 Hz, 1H), 2,08 (qd, J = 4,15, 12,30 Hz, 1H), 2,02 (q, J = 12,00 Hz, 2H),
1,75 (t, J = 12,39 Hz, 2H), 1,51 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 380 (MH+).
2-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]piperidm-4-M}-1-metN-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 33
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El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 2- diflurometoxibenzaldel'ndo.
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1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10,68 (br.s., 1H), 8,18 (dd, J = 0,98, 7,57 Hz, 1H), 7,74 -7,80 (m, 1H), 7,68 - 7,74 (m, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 7,50 (dd, J =1,65, 7,26 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 1,80, 7,50 Hz, 1H), 7,27 (td, J = 0,85, 7,45 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 75,00 Hz, 1H), 4,79 (q, J = 6,51 Hz, 1H), 3,82 (br.s., 1H), 3,54 (s, 2H), 2,89 - 3,03 (m, 2H), 1,64 - 1,87 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 430 (MH+).
2-(1-{[5-(Hidroximetil)furan-2-il]metM}pipeNdm-4-M)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isomdol-4-carboxamida, comp. 34
imagen71
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en la Conversion 4, reemplazando la ciclohexanona por 5- hidroximetil-furano-2-carbaldel'ndo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,67 (br.s., 1H), 8,17 (dd, J = 1,10, 7,69 Hz, 1H), 7,75 -7,81 (m, 1H), 7,68 -
7,75 (m, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 6,21 (br.s., 2H), 5,15 (t, J = 5,74 Hz, 1H), 4,78 (q, J = 6,63 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 3,79 (br.s., 1H), 3,49 (br.s., 2H), 2,95 (t, J = 9,58 Hz, 2H), 1,66 - 1,85 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
ESI(+) MS: m/z 384 (MH+).
Ejemplo 3
Etapa l + e
4-Fluoro-2-yodo-6-metilbenzoato de metilo
Se disolvieron acido 4-fluoro-2-metilbenzoico (5,0 g, 32,4 mmol), acetato de paladio (II) (0,364 g, 1,62 mmol), diacetato de yodobenceno (12,54 g, 38,92 mmol) y yodo elemental (9,88 g, 38,92 mmol)en N,N-dimetilformamida (130 mL) y se agito a 100 °C durante una noche. Se enfrio la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, se diluyo con eter metil-terc-butilico y acido clorhndrico acuoso y se lavo con una solucion de pirosulfito sodico al 10%. Se trato la fase organica con hidroxido sodico acuoso 2N. La fase acuosa resultante se trato con acido clorhndrico hasta alcanzar pH acido y se extrajo con eter metil-terc-butilico. Se lavo la fase organica con salmuera, se seco con sulfato sodico y se concentro. El acido benzoico yodado asf obtenido (6,9 g, 24,6 mmol) se disolvio en N,N- dimetilformamida (50 mL) y se anadieron yoduro de metilo (3 mL, 49,2 mmol) y carbonato potasico (5 g, 36,9 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante una noche a temperatura ambiente, se diluyo con eter metil-terc-butilico y se lavo con agua, hidroxido sodico 1M, agua y salmuera. Se elimino el disolvente bajo presion reducida y se purifico el crudo mediante cromatograffa flash (n-hexano/eter dietflico 100:2) para dar el compuesto del tftulo (5,9 g, 63% rendimiento).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,27 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,21 - 7,27 (m, 1H), 7,63 (m, J = 8,18, 2,44, 0,40, 0,40, 0,40 Hz, 1H).
Ejemplo 4
Etapa q
1-Ciclohexil-N-[(1S)-1-(furan-2-il)etil]piperidin-4-amina
Se disolvieron (1S)-1-(furan-2-il)etanamina (0,55 g, 5 mmol) y 1-ciclohexilpiperidin-4-ona (0,91 g, 5 mmol) en diclorometano seco (20 mL) en presencia de trietilamina (2 mL, 15 mmol) y cloruro de titanio(IV) (1M en diclorometano, 2,5 mmol, 2,5 mL). Se agito la mezcla de reaccion bajo atmosfera de nitrogeno durante 16 horas. Se
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anadio cianoborohidruro sodico (0,95 g, 25 mmol) despues de diluir con metanol (10 mL) y la mezcla de reaccion resultante se agito durante 4 horas. Despues de diluir con acetato de etilo, se lavo la fase organica con hidroxido amonico al 15% y se evaporo a sequedad. Se aislo el compuesto del tftulo (0,72 g, 52%) mediante columna cromatografica (diclorometano/metanol/amomaco 7N en metanol 96:2:2)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 1,26 (s, 3H), 3,84 -3,93 (m, 1H), 6,17 (d, J = 3,17 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 3,17,
1,83 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,71, 0,85 Hz, 1H).
Etapas o-p
Acido (1S)-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxilico
Se agitaron a reflujo durante 16 horas 1-ciclohexil-N-[(1S)-1-(furan-2-il)etil]piperidin-4-amina (0,3 g, 1,08 mmol) y anhfdrido maleico (0,13 g, 1,3 mmol) en tolueno (10 mL). Se evaporo el disolvente y se disolvio el residuo en acido clorhndrico acuoso al 37% (5 mL) y se agito a 100 °C durante 2 horas. Se evaporaron los volatiles rindiendo el crudo del producto del tftulo que se utilizo para el siguiente etapa sin ninguna purificacion adicional.
ESI(+) MS: m/z 357 (MH+).
Etapa i‘”
(1S)-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida
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Se disolvieron acido (1S)-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxflico (0,15 g, 0,42 mmol), sal amonica de hidroxibenzotriazol (0,13 g, 0,84 mmol) y sal de acido clorhndrico de 1 -etil-3-(3'- dimetilamino)carbodiimida (0,16 g, 0,84 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (6 mL) y trietilamina (0,23 mL, 1,68 mmol) y se agito bajo atmosfera de nitrogeno durante 16 horas. Se evaporaron los volatiles y se disolvio el crudo en diclorometano y se lavo con hidroxido amonico al 15%. Se seco la fase organica con sulfato sodico anhidro y se concentro in vacuo. El crudo se purifico mediante cromatograffa flash (diclorometano/metanol/amomaco 7N en metanol 100:3:1) para rendir el compuesto del tftulo (0,060 g, 40%) como un solido blanco.
Se evaluo un 91% e.e. mediante HPLC-quiral preparativa (primer pico elrndo) en comparacion con la mezcla racemica (Comp. 3) mediante el empleo de Chiracel OD 50 x 500 mm 20 pm como sistema de columna y n- hexano/etanol/metano 80:10:10 como eluyente.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,10 (d, 1H), 1,13 - 1,29 (m, 4H), 1,50 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 1,53 - 1,65 (m, 1H), 1,65 - 1,83 (m, 4H), 1,91 -2,03 (m, 1H), 2,07 -2,19 (m, 1H), 2,22 -2,33 (m, 2H), 2,85 -2,98 (m, 2H), 3,71 - 3,82 (m, 1H), 4,75 -4,83 (m, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 7,69 -7,74 (m, 1H), 7,75 -7,79 (m, 1H), 8,18 (dd, J = 7,63, 1,04 Hz, 1H), 10,70 (br.s., 1H).
Preparacion de la sonda Etapa u
2-Metilamino-N-(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)-acetamida
Se anadio una solucion al 33% de metilamina en etanol (9 mL, 72 mmol) a una suspension agitada de 2-cloro-N-(6- oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)-acetamida (XXIV, Lg = Cl) (150 m, 0,52 mmol) en dimetilformamida (1,4 mL). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporo entonces el etanol bajo presion reducida y se diluyo la mezcla de reaccion con eter dietflico y se filtro. Se recogio un solido amarillo palido, se lavo
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con eter dietilico, luego con agua fna y se seco. Se obtuvo 2-metilamino-N-(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)- acetamida con un rendimiento moderado (100 mg, 68%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 11,68 (s, 1H), 10,33 (br.s., 1H), 8,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 8,2, 7,1, 1,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 7,9, 7,2, 0,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).
Etapa v
Ester terc-butilico de acido (3-{[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridm-2-ilcarbamoil)-metil]-ammo}-propil)-carbamico
Se anadieron ester ferc-butilico delacido (3-amino-propil)-carbamico (0,09 mL, 0,51 mmol) y trietilamina (0,036 mL, 0,26 mmol) a una suspension agitada de 2-cloro-N-(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)-acetamida (XXIV, Lg = Cl) (50 mg, 0,17 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante una noche, se evaporo a sequedad y se purifico mediante HPLC preparativa en una columna Waters X Terra RP 18 (19 x 250 mm, 5 pm). La fase movil A era hidroxido amonico 0,05%/acetonitrilo: 95/5 y la fase movil B era acetonitrilo/agua: 95/5. El gradiente iba de 10 a 75% en B durante 15 min. Se secaron las fracciones conteniendo el compuesto deseado, rindiendo 32 mg (44% rendimiento) de ester ferc-butilico del acido (3-{[(6-oxo-5,6-dihidro- fenantridin-2-ilcarbamoil)-metil]-amino}-propil)-carbamico.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,65 (s, 1H), 10,09 (br.s., 1H), 8,63 (d, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 - 8,12 (m, 1H), 7,88 (ddd, J = 8,2, 7,1, 1,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 8,0, 7,1, 0,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,47 (br.s., 2H), 3,02 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,63 (quin, J = 6,9 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H).
Ester terc-butilico de acido(6-{[(6-Oxo-5,6-dihidro-fenantridm-2-ilcarbamoil)-metil]-ammo}-hexil)-carbamico
Se anadieron clorhidratodel ester ferc-butilico del acido (6-amino-hexil)-carbamico (175 mg, 0,69 mmol) y trietilamina (0,097 mL, 0,69 mmol) a una suspension agitada de 2-cloro-N-(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)-acetamida (XXIV, Lg = Cl) (65 mg, 0,23 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante una noche, se diluyo con diclorometano y la solucion resultante se lavo con agua y a continuacion salmuera, se seco con sulfato sodico y se evaporo a sequedad. Se purifico el crudo mediante HPLC preparativa en una columna Waters X Terra RP 18 (19 x 250 mm, 5 pm). La fase movil A era hidroxido amonico 0,05%/acetonitrilo: 95/5 y la fase movil B era acetonitrilo/agua: 95/5. El gradiente iba de 10 a 75% en B durante 15 min. Se secaron las fracciones conteniendo el compuesto deseado, rindiendo 50 mg (47% rendimiento) de ester ferc-butilico del acido (6-{[(6-Oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)-metil]-amino}-hexil)-carbamico.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,62 (br.s., 1H), 9,90 (br.s., 1H), 8,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (ddd, J = 8,3, 7,1, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,27 - 3,33 (m, 2H), 2,89 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,97 -2,61 (m, 1H), 1,17 -1,51 (m, 8H), 1,36 (s, 9H).
Etapa z
Clorhidrato de 2-(3-Amino-propilamino)-N-(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)-acetamida
Se disolvio ester ferc-butilico del acido (3-{[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)-metil]-amino}-propil)-
carbamico (32 mg, 0,075 mmol) en diclorometano (1 mL) y se anadio acido clorltidrico 4N en dioxano (1 mL). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante una noche y se evaporo, rindiendo 32 mg (97% rendimiento) de bis-clorhidratode 2-(3-amino-propilamino)-N-(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)acetamida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,72 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,29 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 8,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (br.s., 3H), 7,91 (ddd, J = 8,2, 7,1, 1,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = 7,9, 7,2, 0,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,11 (br.s., 2H), 2,92 (sxt, J = 6,4 Hz, 2H), 2,00 (quin, J = 7,6 Hz, 2H).
Trifluoroacetato de 2-(6-Amino-hexilamino)-N-(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)-acetamida
Se disolvio ester ferc-butilico del acido (6-{[(6-Oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)-metil]-amino}-hexil)-
carbamico en diclorometano (5 mL) y se anadio acido trifluoroacetico (1,5 mL). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante una noche, se evaporo, se recogio con eter dietilico, se filtro y el solido recolectado se seco bajo vacfo para proporcionar 30 mg (65% rendimiento) de bis-trifluoroacetato de 2-(6-Amino-hexilamino)-N- (6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)-acetamida como un solido amarillo palido.
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1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,72 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,93 (dt, J = 10,57, 5,4 Hz, 2H), 8,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,2, 7,1, 1,4 Hz, 1H), 7,69 (ddd, J = 7,9, 7,2, 0,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (br.s., 3H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,95 -3,06 (m, 2H), 2,72 -2,85 (m, 2H), 1,64 (quin, J = 7,1 Hz, 2H), 1,53 (quin, J = 7,0 Hz, 2H), 1,33 (dt, J = 6,9, 3,4 Hz, 4H).
Etapa ii
Trifluoroacetato de 9-DimetNammo-11,11-dimetiM-(3-{metN-[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridm-2-NcarbamoN)- metil]carbamoil}-propil)-2,3,4,11-tetrahidro-nafto[2,3-g]quinolinio (comp. P1)
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Se anadieron bajo atmosfera de nitrogeno, N,N-diisopropiletilamina (0,0067 mL, 0,039 mmol) y ATTO 610 NHS ester (XXVII) a una solucion agitada de 2-metilamino-N-(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)-acetamida (3,65 mg, 0,013 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 mL), y se agito la reaccion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporo la mezcla y el crudo resultante se purifico mediante HPLC preparativa en una columna Hypersil (21 x 250 mm, 5 pm). La fase movil A era acido trifluoroacetico 0,1%/acetonitrilo: 95/5 y la fase movil B era acetonitrilo/agua: 95/5. El gradiente iba de 0 a 70% en B en 20 min. Se secaron las fracciones conteniendo el compuesto deseado, proporcionando 1,6 mg de trifluoroacetato de 9-dimetilamino-11,11-dimetil-1-(3-{metil-[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin- 2-ilcarbamoil)-metil]carbamoil}-propil)-2,3,4,11-tetrahidro-nafto[2,3-g]quinolinio (comp. P1).
MS calculada: 654,3444; MS encontrada: 654,3447
ESI(+) MS: m/z 654 (MH+).
De acuerdo con esta misma metodologia, pero empleando productos de partida adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:
Trifluoroacetato de 9-Dimetilamino-11,11-dimetil-1-[3-(3-{[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)- metil]amino}-propilcarbamoil)-propil]-2,3,4,11-tetrahidro-nafto[2,3-g]quinolinio (comp. P2)
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MS calculada: 697,3866; MS encontrada: 697,3864 ESI(+) MS: m/z 697 (MH+).
Trifluoroacetato de 9-DimetNammo-11,11-dimetN-1-[3-(6-{[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridm-2-NcarbamoN)-
metM]ammo}-hexMcarbamoM)-propM]-2,3,4,11-tetrahidro-nafto[2,3-g]qumoMmo (comp. P3)
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MS calculada: 739,4337; MS encontrada: 739,4333 ESI(+) MS: m/z 739 (MH+).

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
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    REIVINDICACIONES
    Un compuesto de formula (I):
    imagen1
    caracterizado por que
    R es un grupo heterociclilo o arilo opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes opcionales, uno o varios, opcionalmente tambien grupos alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C6 heterociclil-alquilo C1-C6, aril-alquilo C1-C6 o heteroaril- alquilo C1-C6 o COR4, y siendo los otros sustituyentes opcionales uno o varios grupos halogeno, alquilo C1- Ca, arilo o heterociclilo, OR7, oxo (=O), SR7 o grupo R8O- alquilo C1-C6;
    R1 y R2 son independientemente atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-Ca lineal o ramificado, con la condicion que no sean ambos atomos de hidrogeno;
    R3 es un atomo de hidrogeno o halogeno;
    R4 es OR7;
    R5 y Ra son independientemente atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-Ca lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, heterociclilo, arilo, heteroarilo, R8RgN-alquilo C1-Ca, R8O-alquilo C1-Ca, o R5 y Ra tomados juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido;
    R7 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-Ca lineal o ramificado o aril-alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes uno o varios atomos de halogeno;
    R8 es un atomo de hidrogeno;
    Rg es un atomo de hidrogeno o un alquilo C1-Ca lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, heterociclilo, arilo, heteroarilo, COR4 o R8 y Rg es, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo herociclilo opcionalmente sustituido, donde R4 es como se define arriba,
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que R es un grupo piperidinilo o fenilo opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes opcionales, uno o varios, opcionalmente tambien sustituidos metilo, etilo, propirlo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, ciclohexil-metilo, ciclohexenil-metilo, piperidinil-metilo, bencilo, piridil-metilo, pirrolil- metilo, pirazolil-metilo, imidazolil-metilo, tienil-metilo, indolil-metilo, tiazolil-metilo, furil-metilo o COR4; siendo los otros sustituyentes opcionales uno o varios atomos de bromo, fluor, cloro o grupos isopropilo, metilo, fenilo, morfolinilo, o piperidinilo, hidroxi-metilo, OR7, oxo (=O) o SR7;
    R1 y R2 son independientemente atomo de hidrogeno o un grupo metilo, con la condicion que no sean ambos atomos de hidrogeno;
    R3 es un atomo de hidrogeno o fluor;
    R4 es OR7;
    R7 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, ferc-butilo o bencilo opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes uno o varios atomos de fluor, y
    R5, Ra, R8 y Rg son como se define en la reivindicacion 1,
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    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 3. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado del grupo consistente en:
    4-(4-carbamoil-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo,
    1- metil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2- (1-ciclohexilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, (1S)-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, (1R)-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-[1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-[1-(1H-indol-5-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 1-metil-3-oxo-2-(1-{[1-(propan-2-il)-1H-indol-3-il]metil}piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    1- metil-3-oxo-2-(1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2- (1-{[4-(benciloxi)-1H-indol-3-il]metil}piperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    1- metil-2-{1-[4-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2- [1-(2,4-difluorobencil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    1- metil-2-{1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2- (1-(furan-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 1-metil-3-oxo-2-{1-[3-(piperidin-1-il)bencil]piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    1- metil-2-{1-[(6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]metil}piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2- (1-ciclobutilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 1-metil-3-oxo-2-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    1- metil-3-oxo-2-[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2- [1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-[1-(ciclohex-3-en-1-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-{1-[(3-fluoropiridin-4-il)metil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 1-metil-2-{1-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    1- metil-2-{1-[3-(metilsulfanil)propil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2- [1-(1H-imidazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-{1-[(2-cloropiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 1-metil-3-oxo-2-{1-[3-(1H-pirazol-1-il)bencil]piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 1-metil-2-{1-[(5-metilfuran-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    1- metil-3-oxo-2-{1-[(3-fenil-1H-pirazol-5-il)metil]piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2- {1-[(5-bromotiofen-2-il)metil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-[1-(3-hidroxibencil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
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    2-(1-{[5-(hidroximetil)furan)-2-il]metil}piperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    1-metil-2-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    1-metil-3-oxo-2-[4-(piperidin-1-il)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    1-metil-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    1- metil-3-oxo-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 4-(4-carbamoil-6-fluoro-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo, 6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2- (1-cidohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2-[1-(4,4-difluorocidohexil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    6-fluoro-2-[1-(1H-indol-5-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-
    carboxamida,
    6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-[1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    6-fluoro-1-metil-2-{1-[(4-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2-[1-(2,4-difluorobencil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    6-fluoro-1-metil-2-{1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    6-fluoro-2-[1-(furan-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-{1-[3-(piperidin-1-il)bencil]piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    6-fluoro-1-metil-2-(1-{[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]metil}piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-
    carboxamida,
    2-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2-[1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2-[1-(ciclohex-3-en-1-ilmetil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    6-fluoro-2-{1-[(3-fluoropiridin-4-il)metil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    6-fluoro-1-metil-2-{1-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    6-fluoro-2-[1-(1H-imidazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2-{1-[(2-cloropiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    6-fluoro-1-metil-2-{1-[(5-metilfuran-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2-{1-[(5-bromotiofen-2-il)metil]piperidin-4-il}-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    6-fluoro-2-(1-{[5-(hidroximetil)furan-2-il]metil}piperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-
    carboxamida,
    (1S)-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
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    1-metil-3-oxo-2-[4-(piperidin-4-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    1-metil-3-oxo-2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    1-metil-2-{4-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]fenil}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    1-metil-2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    1- metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2- [4-(ciclohexil-3-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-[4-(ciclohexil-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2- [1-(ciclohex-3-en-1-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    Hidrato de 1-metil-3-oxo-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 1-metil-3-oxo-2-[1-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    3- {[4-(4-carbamoil-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-1-il]metil}azetidin-1-carboxilato de terc- butilo,
    1- metil-2-{1-[2-metil-2-(piperidin-1-il)propil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2- {1-[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2-{1-[(1-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)metil]piperidin-4-il}-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-
    carboxamida,
    1- metil-2-[1-(2-metilbutil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2- [1-(ciclopentilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    4- [4-(4-carbamoil-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-1-il]butanoato de metilo,
    1- metil-3-oxo-2-[1-(2,2,2-tricloroetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2- {[4-(4-carbamoil-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-1-il]metil}ciclopropancarboxilato de etilo,
    2-(1-hexilpiperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    1- metil-2-(1-nonilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2- [1-(3-ciclohexilpropil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    1- metil-3-oxo-2-[1-(3-fenilpropil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2- [1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-heptilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 1-metil-3-oxo-2-(1-pentilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    1- metil-3-oxo-2-[1-(2-feniletil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2- [1-(3,3-dimetilbutil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    1- metil-3-oxo-2-(1-propilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2- [1-(5-hidroxipentil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 1-metil-3-oxo-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    5
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    20
    25
    30
    1-metil-2-[1-(2-metilpropil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    1- metil-2-{1-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]piperidin-4-il}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2- [1-(2,3-dihidroxipropil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-[1-(2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-[1-(2,2-dimetilpent-4-en-1-il)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-etilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    1- metil-2-[1-(3-metilbutil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    2- [1-(2-etilbutil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2'-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[cidopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida, 2'-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-6'-fluoro-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[cidopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida, 2'-(1-cidopentilpiperidin-4-il)-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[cidopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida, 2'-(1-cidopentilpiperidin-4-il)-6'-fluoro-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[cidopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida, 2'-(1-cidobutilpiperidin-4-il)-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[cidopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida, 2'-(1-ddobutilpiperidin-4-il)-6'-fluoro-3'-oxo-2',3'-dihidrospiro[ddopropan-1,1'-isoindol]-4'-carboxamida, 2-(1-cidohexilpiperidin-4-il)-1-metiliden-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-cidohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metiliden-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-cidopentilpiperidin-4-il)-1-metiliden-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-cidopentilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metiliden-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-cidohexilazetidin-3-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-cidohexilazetidin-3-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-cidopentilazetidin-3-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-cidopentilazetidin-3-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-[1-(4,4-difluorocidohexil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida, 2-(1-ddohexilpipendin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida y 2-(1-ddohexilpipendin-4-il)-6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxamida,
    o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
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    10
    15
    Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicacion 1, el cual comprende una de las siguientes secuencias de etapas:
    SECUENCIA A):
    Etapa a) Halogenacion de un compuesto de formula (X):
    imagen2
    Etapa b) Ciano-des-aminacion del compuesto resultante de formula (IX):
    imagen3
    donde Hal es halogeno como Cl, Br, I y Ri y R3 son como se define arriba; Etapa c) Hidrolisis del compuesto resultante de formula (VIII):
    imagen4
    donde Hal, R1 y R3 son como se define arriba;
    Etapa d) Hidrolisis del compuesto resultante de formula (VII):
    imagen5
    donde Hal, R1 y R3 son como se define arriba;
    Etapa e) Esterificacion del compuesto resultante de formula (VI):
    10
    imagen6
    donde Hal, R1 y R3 son como se define arriba;
    Etapa f) Ciclacion del compuesto resultante de formula (V):
    imagen7
    donde T es un grupo alquilo C1-C6 lineal o aril-alquilo C1-C6; R1 y R3 son como se define arriba con una amina apropiada de formula (XIV):
    h2n-r
    XIV
    donde R es como se define en la reivindicacion 1;
    Etapa g) Alquilacion del compuesto resultante de formula (IV):
    imagen8
    donde Hal, R, R1 y R3 son como se define arriba;
    Etapa h) Ciano-des-halogenacion del compuesto resultante de formula (III):
    imagen9
    15
    donde Hal, R, R1 R2 y R3 son como se define arriba; Etapa i) Hidrolisis del compuesto de formula (II):
    5
    5
    10
    15
    imagen10
    donde R, Ri R2 y R3 son como se define arriba para rendir un compuesto de formula (I):
    imagen11
    donde R, R1 R2 y R3 son como se define arriba; o SECUENCIA B):
    Etapa l) Halogenacion de un compuesto de formula (XI):
    imagen12
    donde R1 y R3 son como se define arriba;
    Etapa e) y m) Esterificacion del compuesto resultante de formula (VI) como se define arriba y ciano-des- halogenacion del compuesto resultante de formula (V) como se define arriba;
    Etapa f) Ciclacion del compuesto resultante de formula (XII)
    imagen13
    donde T, Ri y R3 son como se define arriba, con una amina apropiada de formula (XIV) como se define arriba;
    Etapa g') Alquilacion del compuesto resultante de formula (XIII)
    5
    10
    imagen14
    donde R, Ri y R3 son como se define arriba;
    Etapa i') Hidrolisis del compuesto resultante de formula (XIII) como se define arriba para rendir un compuesto de formula (I) como se define arriba, o
    SECUENCIA C):
    Bien la etapa n) es una aminacion reductiva de un compuesto de formula (XV):
    imagen15
    donde Ri y R3 son como se define arriba;
    o la etapa q) es una alquilacion reductiva de un compuesto de formula (XX):
    imagen16
    XX
    donde Ri y R3 son como se define arriba;
    Etapa o) Reaccion con anhndrido maleico bajo condiciones Diels-Alder del compuesto resultante de formula (XVI):
    imagen17
    donde R, Ri y R3 son como se define arriba;
    Etapa p) aromatizacion del compuesto resultante de formula (XVII):
    5
    10
    imagen18
    donde R, Ri y R3 son como se define arriba y
    bien la etapa i'') es la aminacion del compuesto resultante de formula (XVIII):
    imagen19
    donde R, R1 y R3 son como se define arriba y R2 es un atomo de hidrogeno para obtener un compuesto de formula (I) como se define arriba donde R2 es un atomo de hidrogeno,
    o la Etapa e') es la esterificacion de un compuesto de formula (XVIII) como se define arriba donde R es como se define arriba;
    Etapa s) N-desproteccion del compuesto resultante de formula (XXI):
    imagen20
    donde T, Ri y R3 son como se define arriba y R es como se define arriba; Etapa t) N-alquilacion del compuesto resultante de formula (XXII):
    imagen21
    donde T, Ri y R3 son como se define arriba y;
    bien la Etapa r) es la hidrolisis del compuesto resultante de formula (XXI) como se define arriba donde R es como se define arriba;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    o la Etapa g'') es la alquilacion de un compuesto de formula (XXI) como se define arriba donde R es
    como se define arriba y
    Etapa r') es la hidrolisis del compuesto resultante de formula (XXIII):
    imagen22
    donde T, Ri y R3 son como se define arriba y R2 no es un atomo de hidrogeno y despues conversion del compuesto resultante de formula (XVIII) donde R, Ri y R3 son como se define arriba y R2 no es un atomo de hidrogeno operando como se describe arriba en la etapa i”) y si es necesario o deseado, los procesos arriba descritos comprenden la conversion de un compuesto de formula (I) en un compuesto diferente de formula (I) mediante reacciones qmmicas conocidas; y/o, si se desea, la conversion de un compuesto de formula (I) en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o la conversion de una sal en un compuesto libre de formula (I).
  3. 5. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I), como se define en la reivindicacion 1, y al menos un excipiente y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
  4. 6. Un compuesto de formula (I), como se define en la reivindicacion 1, para el uso como un medicamento.
  5. 7. Un compuesto de formula (I), como se define en la reivindicacion 1, para el uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad mediada por la protema PARP-1.
  6. 8. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 7, caracterizado por que la enfermedad mediada por la protema PARP-1 que se debe tratar es cancer, enfermedades cardiovasculares, dano del sistema nervioso central o inflamacion.
  7. 9. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 8, caracterizado por que el cancer es un carcinoma tal como cancer de vejiga, mama, colon, rinon, Imgado, pulmon, incluyendo cancer de pulmon de celulas pequenas, esofago, vesmula, ovario, pancreas, estomago, cerviz, tiroides, prostata, y piel, incluyendo carcinoma de celulas escamosas; tumores hematopoyeticos de linaje linfatico, incluyendo leucemia, leucemia linfodtica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de celulas pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyeticos de linaje mieloide, incluyendo las leucemias mielogenicas aguda y cronica, smdrome mielodisplasico y leucemia promielocftica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periferico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cancer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
  8. 10. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 5 que comprende ademas uno o varios agentes quimioterapeuticos.
  9. 11. Un producto que comprende un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicacion 1 o una composicion farmaceutica del mismo como se define en la reivindicacion 5, y uno o varios agentes quimioterapeuticos, como una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en la terapia contra el cancer.
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