TW201105653A - 1H-isoindoles with selective PARP-1 inhibition - Google Patents

1H-isoindoles with selective PARP-1 inhibition Download PDF

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Gianluca Papeo
Busel Alina Anatolievna
Elena Casale
Alexander Khvat
Mikhail Yurievitch Krasavin
Paolo Orsini
Helena Posteri
Alessandra Scolaro
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Nerviano Medical Sciences Srl
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Description

201105653 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本《月提供紅取代之3·側氧_2,3_二氣_iHm4_甲酸 胺衍生物，其相對於聚__核糖）聚合酶pARp_2，可選擇 性抑制聚(ADP-核糖）聚合酶pARM之活性。因此本發明化 合物可用於治療疾病諸如，癌症、心血管疾病、中樞神經系 、，先知傷及不同形式的發炎。本發明也提供製備此等化合物之 方法、包含此等化合物之醫藥組成物，及·包含此等化合 物之醫藥組成物治療疾病之方法。 【先前技術】 4^(ADP-核糖）聚合酶屬於一個18成員的家族，其催化 ADP-核糖單元之加合至〇]^人或不同的受體蛋白質，該等蛋 白夤影響細胞處理程序諸如，複製、轉錄、分化、基因調節、 蛋白質分解、及紡錘體維持。PARP-1及PARP-2乃PARP家族 中唯二係藉DNA損傷所活化且係涉及DNA修復的酵素。 PARp-l為由三個域所組成的核蛋白：含有兩個辞指 端DNA結合域、自體修飾域、及c端催化域。PARP-1透過鋅 指域結合至單股DNA斷裂(SSB)，裂解NAD+，及將多個ADP-核糖單元附接至標靶蛋白質，諸如組織蛋白及多種ONA修 復酵素。如此導致形成高度帶負電荷的標靶，而其又導致受 損的DNA的鬆解與透過驗基切除修復路徑的修復。於基因 剔除小氡研究模型，PARP-1的刪失損害DNA的修復，但其 099122457 4 201105653 非胚胎致命性。PARP-1及PARP-2雙剔除小鼠反而係於早期 胚胎形成期間死亡，提示兩種酵素並未扮演完全重疊的功 能。PARP-1表現及/或活性的提升業已顯示於不同腫瘤細胞 系，包括惡性淋巴瘤、肝細胞癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、 白血病。如此可能允許腫瘤細胞耐受基因毒性壓力，且增加 其對ΟΝA損傷劑的财性。結果，透過小分子抑制pARp_ ^業 已顯示可敏化腫瘤細胞對胞毒性療法（例如，替莫。坐胺 (temozolomide)、翻類、拓樸異構酶抑制劑及放射線治療) 的反應。PARP抑制劑的強化療效能力與非期望的副作用間 似乎存在有顯著窗。雖然PARP抑制劑組合DNA損傷劑的治 療用途並非新穎，但此等藥劑作為單一療法使用，特別用於 同源重組DNA修復的腫瘤遺傳背景缺陷代表一種新穎辦 法。於BRCA-1或BRCA-2同源重組修復基因中之任—者有雜 合子胚系突變的個體其具有生命期期間產生乳癌及其它癌 症的高風險。於突變攜帶者出現的腫瘤通常已經喪失野生型 對偶基因’而無法表現功能性抓匚八-1及BRCA-2蛋白質。 因此，喪失此二蛋白質係導致藉同源重組修復雙股斷裂的 腫瘤專一性功能異常。已知當PARP-1受抑制時，於正常細 胞週期持續期間所產生的鹼基切除修復減少，及單股斷裂。 也已確立遭逢未經修復的斷裂之複製叉可能形成雙股斷 裂，雙肤斷裂正常係藉同源重組修復。同源重組修復有缺陷 的腫瘤細胞，諸如BRCAd及BRCA_2突變株，因而比較野生 099122457 5 201105653 ^細胞對PAR、抑制作用高度敏感。此係符合合成致命性 的構想H路經的單獨缺陷為&害，但組合時變成致命 性.PARP抑制劑用於帶有專一性DNA修復缺陷但不影響正 常雜合子組織的腫瘤病人體較為有效。除了代表大部分遺傳 性礼癌及卵巢癌的BRCA突變株之外，推定之病人族群也包 括相當大比例的有同源重組修復缺陷的偶發性癌症，此現象 稱作為「BRCA性質」。舉例言之，如BRCA_；^FANCF基因 啟動子的曱基化’及編碼BRCA-2交互作用蛋白質之EMSY 基因的擴增。經由擴大PARP與BRCA-1及BRCA-2之合成致 命性的合理性，任何非冗餘(redundant)基因於雙股斷裂修復 之缺陷係可能對PARP抑制具敏感性。舉例言之，如出現於 患T細胞幼淋巴球性白血病及b細胞淋巴球性白血病及乳 癌’及肉瘤、乳癌、卵巢癌及腦瘤識別之CHK2胚系突變病 人的ATM缺陷也已顯示組合PARP缺陷以及其它已知HR路 徑蛋白質（包括RAD5卜DSS1、RAD54、RPA卜NBS卜ATR、 CHK1、CHK2、FANCD2、FANCA及FANCC)缺陷具有合成 致命性。 FANCC及FANCG之突變已顯示於胰癌。FANCF啟動子的 曱基化已出現於卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、肺癌。口服小分 子PARP抑制劑AZD2281之第一期試驗所得初步資料之臨床 證據係首次顯示BRCA突變癌症可能對PARP抑制劑單一療 法敏感。於BRCA突變攜帶者之大量第一期族群中，驗證有 099122457 6 201105653 BRCA-1突變的卵巢癌病人10人中有4人可見部分反應。其它 PARP抑制劑諸如AG014699及BSI-2〇l，組合DNA損傷劑以 及作為單〜藥劍用於BRCA缺陷腫瘤二者’目前已知屬第二 期臨床試驗。平期指示此等療法顯示低毒性。總而言之，I監 • 於長期治療計畫，對PARP-1有高選擇性的化合物預期具有 ' 甚至更低毒性。 PARP-1也暗杀涉及血管新生。特定言之，PARP-1抑制似 乎導致可誘生轉錄缺氧因子1α(此乃腫瘤細胞調適因應缺氧 的重要調節因孑）之蓄積減少。 前發炎刺激係觸發前發炎媒介物質的釋放’其誘導過氧硝 酸根及氫氧基自由基的產生，而其又轉而造成DNA單股斷 裂，結果導致PARP-1的活化。PARP-1過度活化結果導致 NAD+及能量存量的耗盡，最終導致細胞功能異常及壞死。 此種細胞自殺機轉經暗示係涉及中風、心肌缺血、糖尿病、 糖尿病關聯的心血管功能異常、休克、創傷性中樞神經系統 傷害、關節炎、大腸炎、過敏性腦脊髓炎及多種其它形式的 發炎之病理機轉。特別令人關注者為藉PARP-1促進核因子 κΒ媒介的轉錄，其於發炎性細胞激素、化學激素及發炎媒 • 介物質的表現上扮演中心要角。 • 揚生藥品公司（Janssen Pharmaceutica)所擁有的 W02007047646敘述可用於治療激酶病症之經取代之二氫 異吲哚酮；Wender等人於US 7,232,842所請異吲哚酮類似物 099122457 7 201105653 係作為激酶抑制劑。Gandhi等人之專利申請公告案us 2〇〇8/OK)8659說明3_側氧_2,3-二氫、m_異吲哚作為聚(ADp_ 核糖）聚合酶抑制劑，也報告於：Bi〇〇rg· Med Chem. Lett.， 2010, 20, 1023-1026。本發明提供新穎丨沁異吲哚衍生物，其 相對於PARP-2為選擇性MRP.1#制劑，如此可用於癌症、 心血管疾病、神經系統損傷及發炎之治療。 【發明内容】 如此’本發明之第一目的係提供—種式⑴化合物：
其中 R為视需要可經取代之線性或分支CrC6烷基、c2_C6. 基C^C6块基、C3_C7環烧基、雜環基、芳基或雜芳基； R1及汉2分別為氫原子、視需要可經取代之線性或分支 Ci-C6燒基、c2-c6烯基、C2-C6炔基、c3_c7環烷基、雜環基、 芳基或雜芳基，或與其鍵結的環碳原子共同形成視需要可經 取代之嗖-碳雙鍵、（：3_C7環烷基或雜環基，但限制條件為心 及R2非皆為氫原子； R3為氫或鹵原子、氰基、硝基或視需要可經取代之線性或 刀支Cl 06燒基、C2-C6烯基、C2-C6块基、〇3-〇7環烧基、雜 環基、芳基、雜芳基、Nhcor4、cor4、nr5r6、NR c〇R、 099122457 201105653 〇R7、sr7、S〇Rig's〇2Riq，HS()Riq、nhsc)2Rig、r8R9n_c_c6 烷基或RsO-Ci-Q烷基； 為氫原子或視需要可經取代之線性或分扣^院基、 C3_C7環絲、雜環基、芳基、雜芳基，NR5R7、〇r7、Sr7、 R8R9N_Cl-C6 烷基或 R8〇-CrC6 烷基；
Rs及I刀別為氫原子或視需要可經取代之線性或分支 =-C6烧基、CVC7環院基、C2_Q烯基、C2_C6炔基、雜環基、 芳基雜芳基、R8R9N_Cl_C6烧基' R8〇_Ci_C6院基、或R5 及R6與其鍵結之氮原子共同形成視需要可經取代之雜環基； R7為氫原子或視需要可經取代之線性或分支crc6烷基、 3 C7裒烧基、〇2_〇6烯基、CrQ块基、雜環基、芳基、雜芳 基、c〇r5、s〇R10、so2r10、r8r9N_Ci_c6烷基、R8〇_Ci_c6 烷基、雜環基-Ci-Q烷基、芳基-Crc6烷基或雜芳基_Crc6 烧基’其中R5係如前文定義；
Rs及R9分別為氫原子或視需要可經取代之線性或分支 CrC6烧基、C3-C7環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、雜環基、 芳基、雜芳基、COR〆或R8及Rp與其鍵結之氮原子共同形 成視需要可經取代之雜環基，其中尺4係如前文定義；
Rio為氫原子’或視需要可經取代之線性或分支^-^燒 基、CrC7環烧基、CrQ稀基、C2_C6快基、雜環基、芳基、 雜芳基、NR5R6、〇R7、R8R9N-CrC6烷基或RsO-CVCe烷基， 其中反5、Re、R7、R8及尺9係如前文定義； 099122457 9 201105653 或其醫藥上可接受之發。 式⑴化合物為相對於PARP-2之強力選擇性PARP-1抑制 因此可用於癌症、心血管疾病、神經系統損傷及發炎之 治療。 本發明也提供經由主要包含標準合成轉換方法所製備之 式（1)3-側氧_2,3-二氫-丨H_異吲哚_4_曱醯胺衍生物之合成方 法。 本發明也提供用於治療藉PA Rp _ i蛋白質媒介之疾病之方 法。 本發明之較佳方法係用以治療選自於由癌症、心血管疾 病、神經統損傷及發炎所組成之組群中之#pAR]M蛋白 質媒介之疾病。 本發明之另-較佳方法係治療特定類別的癌症，包括但非 限於：諸如，膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎癌、肝癌、肺癌， 包括小細胞肺癌、食道癌、膀量步.^ ^ 腮襄癌、卵巢癌、胰癌、胃癌、 子宮頸癌、甲狀腺癌、攝護腺病另由_ 叉跟知及皮膚癌，包括鱗狀細胞癌； 淋巴系之造血腫瘤，包括白血症、么 届急性淋巴細胞性白血病、 急性淋巴母細胞白血病' B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何 杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏.放p、由 。 &淋巴瘤、髮狀細胞淋巴瘤及伯吉 特氏淋巴瘤；㈣系之造血腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白 血病、骨髓增生異常症候群及原趙細胞性白血病；間質來源 之腫瘤，包括纖維_及橫紋肌肉瘤；中樞及周邊神經系統 099122457 10 201105653 腫瘤，包括星狀細胞瘤、# f、士母細胞瘤、神經膠細胞瘤及神 、&勒裔，其它腫瘤，包括愛 ‘，、、色素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、 月肉瘤、者色性乾皮病、条 氏肉瘤。 肖化頁瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波西 • 本發明之另一較佳方、本^ .括但非限於：㈣再灌、治療特定關的心血管疾病，包 能異常。 ’l傷害、心肌病、糖尿病性心血管功 r Π:$較佳方法係治療特定類別的中樞神經系統 扣傷’包括但祕於傷及触 本發明進一步提佴— 、種治療方法，包含式(I)化合物組合放 射線治療或化學治療方茔 万案用以同時、分開或循序用於抗癌治 療。 此外，本發明提供—種選擇性抑制FARM蛋白質活性之 方法’包含該蛋白質接觸有效量之式(I)化合物。 本《月也提供-種醫藥組成物，包含—種或多種式⑴化合 物或其8藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑、載劑或 稀釋劑。 本發明也提供一種醫藥組成物，包含式⑴化合物組合已知 之細胞抑制劑或胞毒劑、抗生素型劑、烷化劑、抗代謝劑、 激素劑、免疫劑、干擾素型劑、環氧合酶抑制劑(例如，COX-2 抑制劑）、基負金屬蛋白酶抑制劑、端粒酶抑制劑、酪胺酸 激酶抑制劑、抗生長因子受體劑、抗HER劑、抗EGFR劑、 099122457 11 201105653 抗血&新生別(例如’血管新生抑制劑）、法尼基轉移酶抑制 劑、raS_raf信號轉導路徑抑制劑、細胞週期抑制劑、其它cdks 抑制劑、微管蛋白結合劑、拓樸異構酶!抑制劑、拓樸異構 酶II抑制劑等。 此外’本發明提供一種產物或套件組，包含如前文定義之 式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物及一種 或多種化學治療劑作為組合製劑用以同時、分開或循序用於 抗癌治療。 於又另-態樣，本發明提供一種如前文定義之式(1)化合物 或其醫藥上可接受之鹽用作為藥物。 又復’本發明提供-種如前文定A之式(1)化合物或其醫藥 上可接焚之鹽用於製造具有抗腫瘤活性之藥物之用途。 最後’本發明提供i如前文定義之式(1)化合物或其醫藥 上可接受之鹽用於治療癌症。 式(I)化合物可具有—個或多個非對稱中心，因此可呈個別 光學異構物或外消旋混合物或非對映異構物存在。如此，全 部可能的式(I)化合物之異構物及其混合物皆係落入於本發 明之範圍。如前文陳述，式⑴化合物之鹽類也㈣入於秘 明之範圍。 否則當述及式(I)化合物本身及其任一種醫 除非另行規定， 藥組成物或包含其之任一種治療性處理，本發明包括全部本 發明化合物之異構物、互變異構物、水合物、溶劑：物、 099122457 12 201105653 N-氧化物及醫藥上可接受之鹽。 若對掌中心或其它形式的異構中心係存在於本發明化合 物，則全部此等異構物形式包括對映異構物及非對映異構物 皆意圖涵蓋於此處。含有對掌中心之化合物可呈外消旋混合 物、對映異構豐富混合物使用，或外消旋混合物可使用眾所 周知之技術分離而單獨使用個別對映異構物。於化合物有不 飽和碳-碳雙鍵之情況下，順式(Z)及反式（E)異構物皆係落入 於本發明之範圍。 當化合物可呈互變異構形式存在時，諸如酮-烯醇互變異 構物，各個互變異構形式預期皆係含括於本發明之範圍内， 而與各個形式係呈平衡存在或主要為其中一種形式無關。 「鹵原子」一詞吾等意圖表示氟、氯、溴或峨原子。 「氰基」一詞吾等意圖表示-CN殘基。 「硝基」一詞吾等意圖表示-no2s。 「線性或分支CrQ烷基」一詞吾等意圖表示下列任一基 團，諸如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 第三丁基、第二丁基、正戊基、正己基等。 「C2-C6烯基」一詞吾等意圖表示含有至少一個碳-碳雙鍵 之脂肪族C2-C6烴鏈，其可為線性或分支。代表性實施例包 括但非限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-或2-丁烯基等。 「C2-C6炔基」一詞吾等意圖表示含有至少一個碳-碳參鍵 之脂肪族C2-C6烴鏈，其可為線性或分支。代表性實施例包 099122457 13 201105653 括但非限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-或2-丁炔基等。 除非另行載明，否則「〇3-(：7環烷基」一詞吾等意圖表示3 員至7員全碳單環系環，其可含有一個或多個雙鍵，但不具 有完全共軛7Γ電子系。環烷基之實施例包括但非限於環丙 烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、及環己二 稀。 「雜環基」一詞吾等意圖表示3員至8員飽和或部分不飽和 碳環系環，此處一個或多個碳原子係由雜原子諸如氮、氧及 硫所置換。雜環基之非限制性實施例例如為σ底喃、D比洛α定、 π比口各琳、味唾α林、°米σ坐σ定、吼。坐°定、σ比吐淋、°塞唆琳、嗟〇坐 σ定、二氫σ夫喃、四氫呋喃、1，3-二4嗦、旅咬、D底讲、咮琳 等。 「芳基」一詞係指含1個至4個環系之一-、二-、或多-碳環 系烴，選擇性地進一步藉單鍵彼此稠合或鏈接，其中碳環系 環中之至少一者為「芳香族」，其中「芳香族」一詞係指完 全共軛π電子鍵系。此等芳基之非限制性實施例為苯基、 或A萘基或聯苯基。 如此處使用「雜芳基」一詞係指芳香族雜環系環，典型為 含1至3個選自Ν、Ο或S之雜原子之5員至8員雜環；該雜芳基 環選擇性地進一步稠合或鏈接至芳香族及非芳香族碳環系 環及雜環系環。此等雜芳基之非限制性實施例例如有吡啶 基、σ比啡基、σ密σ定基、塔σ井基、叫丨B朵基、咪唾基、嗟唾基、 099122457 14 201105653 異射基、鱗基、笨基·対基、料基、苯基·吱喃基、 十坐Ί啊基κ基"塞吩基、苯㈣吩基、異d引嗓 琳基、苯W销m _基、異料基、1，2,3-三 唑基、1-苯基]，2,3·三唾基、2,3_二氣十朵基、2,3_二氮笨并 吱喃基、2,3-二氫苯并嗔吩基、苯并派喃基、2,3•二氮笨并 3讲基、2,3-«一氮嗤σ号琳基等。 根據本發明錢非騎個，否㈣狀·&基财之任一 者可於其任何自由位置視需要可㈣分別選自於下列之— 個或多個基團例如1至6個基團取代：齒原子、硝基、側氧基 (〇)氰基CVC6燒基、多I化烧基、多氣化烧氧基、CyC6 烯基、（：2_(：6絲、㈣基、芳基、芳綠基、雜芳基、雜 芳基烧基、雜環基、轉魏基、c3_C7環縣、絲、燒 氧基、，芳基氧基、雜縣氧基、亞f基二氧基、院紐基氣 基、芳基錄氧基、轉基氧基、雜縣縣氧基、亞燒基 知氧基、絲、絲縣、絲氧縣ϋ基氧幾基、雜 環烷基氧羰基、胺基、脲基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基 胺基、二芳基胺基、雜環基胺基、曱醯基胺基、烷基羰基胺 基、芳基羰基胺基、雜環基羰基胺基、胺羰基、烷基胺羰基、 一烷基胺羰基、芳基胺羰基、雜環基胺羰基、烷氧胺羰基、 羥胺羰基、烷氧亞胺基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、 雜環基磺醯基胺基、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、環烷基 羰基、雜環基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺磺醯基、 099122457 15 201105653 烧基胺續酿基、二烷基胺磺醯基、芳基胺磺醯基、雜環基胺 石頁酿基、芳基硫基、烷基硫基、膦酸根及烷基膦酸根。轉而 當合宜時，前述各個取代基可進一步經以前述基團中之一者 或多者取代。 多氟化烷基或多氟化烷氧基一詞吾等意圖表示前述線性 或刀支cvc：6烷基或烷氧基其係經以多於一個氟原子取代， 諸如二氟曱基、三氟乙基、i，^❽六氟丙基、三氣甲氧 基等。 羥烷基一詞吾等意圖表示前述Ci_c0烷基中之任一者載有 羥基，諸如羥曱基、2-羥乙基、3-羥丙基等。 紅上所述’熟諳技藝人士顯然易知其名稱為複合名稱的任 一個基團諸如芳基胺基須意圖以衍生得該基團的各個部分 之習知方式解譯，例如解譯為胺基其進一步經以芳基取代， 其中芳基係如前文定義。 同理，任一個術語諸如烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺某、 烷氧羰基、烷氧羰基胺基、雜環基羰基、雜環基羰基胺^、 裱烷氧羰基等，包括其中該烷基、烷氧基、芳 烧基、及雜環基部分係如前文定義之基團。 特別，於前文定義中，「視需要可經取代」表示該基團可 經以分別選自於線性或分支crC6烷基、cvc：6烯基、c2_c 炔基、C3-C7環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷臭6 -CrC6烷基、雜環基_CrQ烷基、芳基_Ci_Q烷基或雜芳^ 099122457 16 201105653 _Ci_C6烧基 鹵素、氰基、硝基 NR5COR4、ORy、 側氧(K))、SR7 NHS〇2Rig、RsR也cvc6烷基、 多個取代基取代。 、NHCOR4、COR4、NR5R6、 、sor10、so2r10、nhsor10、 RgO-Ci-Cg烧基中之一個或 王4此等取代基視需要可進一步經以分別選自於鹵素、
Cl 烷基芳基或雜環基、nhcor4、NR5R6、NR5COR4、 〇R7 側氧(~0)、SR7、R8R9N-(VC6烧基、RsO-Q-Q烧基， 直 Φ R 、P n 八4 5、R6 ' R7、、R9及R1〇係如前文定義中之一個 或多個取代基取代。 式⑴化合物之「醫藥上可接受之鹽」一詞係指保有親代化 &物之生物功效及性質之該等鹽類。故此等式⑴化合物之醫 藥上可接文之鹽包括與下列無機酸或有機酸所生成之酸加 成狐諸如，硝酸、鹽酸、氫填酸、硫酸、過氯酸、鱗酸、 乙酸、二氟乙酸、丙酸、乙醇酸、（D)4(L)乳酸、草酸、抗 壞血酸、反丁烯二酸、丙二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、酒石 酸、#棣酸、苯甲酸、桂皮酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、 對甲苯销、羥乙猶、了HJC楊酸。 式（）化δ物之醫藥上可接受之鹽也包括與無機鹼或有機 鹼所形成之鹽，例如鹼金屬或鹼土金屬，特別鈉、鉀、鈣、 銨或鎂氫氧化物、碳酸鹽或碳醆氫鹽、無環胺或環狀胺，較 佳為曱基胺、乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、哌啶等。 於第一較佳具體例中，式(I)化合物之特徵在於R為視需要 099122457 17 201105653 可經取代之cvc7賴基、雜環基、芳基或雜芳基，該選擇 性的取代基為-個或多個鹵素、氰基、視需要可進一步經取 代之、.在(·生或刀支Crc0燒基、環燒基、雜環基、芳基、 雜芳基環烧基_crC6烧基、雜環基<1-(^6烧基、芳基 -CVQ烷基或雜芳基_Ci_C6烷基、NHc〇R4、c〇R4、NH、 NR5COR4、0R7、側氧(=〇)、R8R9N-Cl-C6燒基或R8〇_Ci_c6 烧基’該選擇性的進—步取代基為—個或多_原子、Cl-C6 烷基、芳基或雜環基、nhc〇R4、NR5R6、NR5COR4、〇R7、 側氧（◦) SR7、烧基或R80_crc6烧基，及 R1 R2 R3、R4、R5、r6、r7、r8、及心係如前文定義； 或其醫藥上可接受之鹽。 於第一車又佳具體例中，式⑴化合物之特徵在於R為視需要 可、’呈取代之CVc：7環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該選擇 性的取代基為—個或多個鹵素、氰基、視需要可進—步經取 代之線&或77支Cl'c6烧基、C3-C7環烧基、雜環基、芳基、 雜芳基、(：3<：7環燒基_Ci_c6烧基、雜環基々㈣基、芳基 Cl C6烧基或雜芳基-CrC6烧基、NHCOR4、cor4、NR5R6、 NR5C〇R4、⑽7、側氧(=0)、R8R9n-cvc:6烧基或r8〇-cvc6 烧基’該選擇性的進-步取代基為-個或多個函原子、Cl-C6 烷基、方基或雜環基、nhcor4、NR5R6、NR5COR4、OR7、 側氧(一〇)、SR7、R8R9N-CrC6烧基或R8〇-CrC6烧基， 或Ri為氫原子及R2為視需要可經取代之線性或分支C】_C6 099122457 18 201105653 7環烷基、雜環基、芳基 烧基、cvc6烯基 或雜芳基，或 C2-C6块基、c3_c m與其鏈接之環碳料料形成視需要可經取代之 反-¼又鍵、CK：7環烷基或雜環基，及 ^、^、、及从有前文定義， 或其醫藥上可接受之鹽。 :第I佳具肢例中’式⑴化合物之特徵在於R為視需要 可經取代之C3_C7觀基、雜環基、芳基或雜絲，該選擇 性的取代基為—個或多_素、氰基、《要可進-步經取 代之線I·生或分支CrC6烧基、C3_C德烧基、雜環基、芳基、 雜芳基、C3-C7環烧基_CrC6貌基、雜環基_Ci_C6烧基、芳基 Cl C6烷基或雜芳基_CrC6烷基、c〇R4、NR5R6、 NR5COR4、〇r7、側氧(=〇)、C 成基或R8〇_Ci_c6 烷基、亥遥擇性的進一步取代基為一個或多個鹵原子、q_C6 烧基、芳基或雜環基、NHC〇R4、NR5R6、NR5COR4、OR7、 側氧(=〇)、SR7、R8R9N-(VC6烷基或R80-CrC6烷基， 或Ri為氮原子及R2為視需要可經取代之線性或分支Ci_c6 院基、CVQ烯基、c2_c6炔基、c3_c7環烷基、雜環基、芳基 或雜芳基，或 ^及反2與其鏈接之環碳原子共同形成視需要可經取代之 石反-¼雙鍵、CrC7環烷基或雜環基； R3為氮、4原子、氰基、硝基、視需要可經取代之線性或 099122457 19 201105653 分支CrQ烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、NHCOR4、NR5R6、 NR5c〇R4、〇R7、R8R9N_Crc6烧基或R8〇_Ci_c6院基及 h ' R5、R6、R7、R8、及尺9具有前文定義， 或其醫藥上可接受之鹽。 又更佳，本發明提供如前文定義之式（I)化合物其特徵在 於： R為視需要可經取代之雜環基或芳基，該選擇性的取代基 為一個或多個視需要可進一步經取代之線性或分支c r c 6烷 基、CVC7環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、c3_c7環烷基 燒基、雜環基-cvc6烧基、芳基_Ci_c6烧基或雜芳基_Ci_c6 貌基或COR4，及该選擇性的進—步取代基為一個或多個齒 素、CrQ烷基、芳基或雜環基、、側氧卜〇)、SR7或 RsO-CVQ 烷基； &及尺2分別為氫原子或Ci_C6院基，但限制條件為不可皆 為氫原子； I為氫或鹵原子； r44〇r7 ； 心為氫原子、視需要可經取代之Ci_Q絲或芳基々 烧基’取代基為—個或多個原子； R8為氫原子，及 R5、尺6及R9係如前文定義， 或其醫藥上可接受之鹽。 099122457 201105653 本發明提供之其它較佳化合物為如前文定義之式（i)化合 物，其特徵在於 R為視需要可經取代之哌啶基或苯基，該等選擇性的取代 基為一個或多個視需要可進一步經取代之甲基、乙基、丙 基、壞己基、環戊基、環丁基、味嚇·基、α辰讲基、。比π坐基、 環己基-曱基、環己烯基-曱基、哌啶基-甲基、苄基、°比啶基 -曱基、°比咯基-曱基、°比唑基-曱基、咪唑基-曱基、噻吩基-曱基、吲哚基-曱基、噻唑基-甲基、呋喃基-曱基或cor4 ; 該等選擇性的進一步取代基為一個或多個溴、氟、氯原子或 異丙基、甲基、苯基、咮啉基、或哌啶基、羥-曱基、〇R7、 側氧(=〇)或sr7 ; 心及112分別為氫原子或曱基，但限制條件為其不可皆為氫 原子； R3為氫或氟原子； R4 為 OR7， r7為氫原子，視需要可經取代之曱基、第三丁基或苄基， 取代基為一個或多個氟原子，及 R5、R6、尺8、及尺9係如前文定義， 或其醫藥上可接受之鹽。 特定本發明之化合物列舉如下： 1. 4-(4-胺曱醯基-1-曱基-3-側氧-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基) 哌啶-1-羧酸第三丁酯， 099122457 21 201105653 2· 1-曱基-3-側氧-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱 醯胺， 3. 2-(1-環己基哌啶-4-基)-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-曱醯胺， 4. (18)-2-(1-環己基哌啶-4-基）-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 5. (1 R)-2-( 1 -環己基哌啶-4-基）-1 -曱基-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 6. 2-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-1-曱基-3-側氧-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 7· 2-[1-(1Η-吲哚-5-基曱基)哌啶-4-基]-1-曱基-3-側氧-2,3-二氳-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 8. 1-曱基-3-側氧-2-(1-{[1-(丙-2-基)-1Η-吲哚-3-基]曱基} 哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺； 9. 1-曱基-3-側氧-2-[1-(吡啶-2-基甲基）哌啶-4-基]-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 10_ 2-(1-{[4-(苄基氧)-1Η-吲哚-3-基]曱基}哌啶-4-基)-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 11. 1-曱基-2-{l-[(4-曱基-1,3-噻唑-5-基）曱基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 12. 2-[1-(2,4-二氟苄基）哌啶-4-基]-1-曱基-3-側氧-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-曱酸胺， 099122457 22 201105653 13. 2-(1-環戊基略咬-4-基)-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-曱醯胺， 14. 1-曱基-2-{l-[(6-曱基吡啶-2-基）甲基]旅啶-4-基}-3-侧 氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4·甲醯胺， 15. 2-[1-(呋喃-2-基甲基)哌啶-4-基]-1-曱基-3-側氧-2,3-二 氣-1H-異叫卜朵-4-曱酿胺， 16. 1-曱基-3-側氧-2-{1-[3-( 〇底咬-1-基）苄基]娘π定_4_ 基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 17. 卜甲基-2-(1-{[6-(味嚇*-4-基）〇比°定-2-基]曱基底〇定_4_ 基)-3-侧氧-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-曱醯胺， 18. 2-(1-環丁基哌啶_4_基)_1_曱基_3_側氧-2,3-二氫-1Η_異 吲哚-4-曱醯胺， 19. 1-甲基-3-側氧_2-[l-(lH-吡咯-2-基曱基）哌咬_4· 基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚_4-曱醯胺， 20. 1-曱基-3-側氧-2-+(噻吩_2_基曱基)哌啶_4_基]_2,3_二 氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺， 21. 2-[1-(環己基曱基)旅啶冰基]小甲基·3_侧氧_2,3_二氯 -1Η-異吲哚-4-曱醯胺， 22. 2-[1-(環己_3·烯_；[_基曱基底啶_4_基]小甲基_3_側氧 -2,3-二氫-1Η-異吲嗓-4-曱醯胺， 23· 2-{1-[(3·氟吡啶_4_基）曱基]哌啶-4-基}-1-曱基側氧 -2,3-二氫-1Η-異叫卜朵-4-曱醢胺， 099122457 23 201105653 24· 1-甲基-2-{l-[(l-曱基-1H “比咯-2-基）甲基]痕咬_4_ 基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺， 25. 1-甲基-2-{1-[3-(甲基硫烷基）丙基]哌啶基卜3_側氧 _2,3_二氫-1H-異D弓卜朵_4_曱酷胺， 26· 2-[1-(1Η-咪唑-2-基甲基）哌啶-4-基]小甲基_3_側氧 ‘ _2,3_二氫-1H-異°引《朵甲醒胺， · 27. 2-{1-[(2-氯。比。定-3-基）甲基]痕。定_4_基卜ι_甲基_3_側氧 -2,3-二氫-ΙΗ-異11弓卜朵-4-甲酿胺， 28. 1-甲基-3-側氧-2-{1-[3-(1Η-°比唾_1_基）苄基]旅咬_4_ 基}-2,3-二氫-1Η-異0弓卜朵_4_曱酿胺， 29· 1-曱基-2-{1-[(5-甲基呋喃-2-基）甲基]旅啶_4_基}_3_側 氧-2,3-二氫-1Η-異°弓卜朵-4-曱醯胺， 30. 1-甲基-3-側氧-2-{1-[(3-苯基-1Η>比唾-5-基）曱基]派咬 -4-基}-2,3-二氫-1Η-異叫卜朵-4-甲酿胺， 31. 2-{1-[(5_>臭。塞吩_2_基）曱基冰咬冬基}小甲基冬側氧 _2,3-:1-1Η4π弓卜朵-4-曱醯胺， 32. 2-[1-(3-羥节基）旅啶_4_基]小甲基_3_側氧·2,3_二氫 -1Η-異吲哚-4-曱醯胺， 33. 2-{1-[2-(二氟甲氧）节基]σ辰啶_4•基卜卜甲基_3_側氧 · -2,3-二氫-1Η-異叫卜朵—4-甲醯胺， · 34. 2-(1-{[5-(羥曱基）呋喃_2_基]甲基}哌啶_4_基)_卜甲基 -3-側氧-2,3-二氫-1Η-異吲哚_4_甲醯胺， 099122457 24 201105653 35. 1-曱基-2-[4-(咮琳基）苯基]-3-側氧_2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-甲醯胺， 36. 1-曱基_3_側氧·2-[4-(派啶_1_基）苯基]_2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-曱醯胺， 37. 1-曱基-2-[4-(4-甲基派讲-1-基）苯基]_3·侧氧_2,3_二氫 -1Η-異吲哚-4-甲醯胺， 38. 1-曱基-3-側氧·2-[4-(旅啶-1-基曱基）苯基]_2,3_二氫 -1Η-異吲哚-4-甲醯胺， 39. 4-(4-月女曱酿基_6_ 1-1-曱基-3-侧氧-1,3-二氮-2Η-異π引 哚-2-基）旅咬-1-缓酸第三丁酯， 40. 6-氟-1-曱基-3-側氧-2-(11 底咬-4-基)-2,3-二氫-1Η-異吲 哚-4-曱醯胺， 41. 2-(1-環己基哌啶_4_基)-6-氟-1-曱基-3-侧氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 42. 2-[1-(4,4-二氟環己基)。底唆-4-基]-6-氟-1-曱基-3-側氧 -2,3-二氫-1H-異吲哚、4-甲醯胺， 43. 6-氟-2-[1-(1Η-η引哚_5_基曱基)派啶-4-基]-1-曱基-3-側 氧_2,3_二氫-111-異°引11朵_4-甲酷胺， 44. 6-氟-1-曱基-3-側氧-2-[l-(D比咬-2-基曱基）娘咬_4_ 基]-2,3-二氳-1H-異叫卜朵冬曱驢胺， 45. 6-氟-1-曱基-2-{i-[(4-曱基-1,3-°塞峻-5-基）曱基]派。定 -4-基}-3-側氧-2,3-二氫異°引π朵-4-曱酿胺， 099122457 25 201105653 46. 2-[l-(2,4-二氟节基）旅咬_4_基]_6_敗]_曱基_3_側氧 -2,3-二氫-1H-異°弓卜朵_4_曱醢胺， 47· 2-(1-環戊基哌啶_4_基)冬氟小甲基_3_側氧_2,3_二氫 -1H-異吲嗓-4-曱酿胺， 48. 6-氟-1-曱基-2-{1|甲基吼。定_2_基）甲基]派咬·4一 基}-3-侧氧-2,3-—氫-1H-異α引u朵_4_甲臨胺， 49. 6|2-[1十夫喃_2_基曱基）派咬_4_基]小曱基_3_側氧 -2,3-二氫-ΙΗ-異11弓卜朵甲醯胺， 50. 6-氟-1-曱基-3-側氧_2_{1L定小基）节基]旅咬_4_ 基}-2,3-二氫-1H-異α弓卜朵_4_曱醯胺， 51. 6-氟-1-曱基-2-(1-{[6-(咮琳-4_基）吼,定_2_基]曱基卜辰 啶-4-基)-3-側氧-2,3-二氫-1Η-異吲哚_4_曱醯胺， 52. 2-(1-環丁基哌啶_4-基)_6-氟-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 53. 6-氟-1-曱基-3-側氧_2-[1_(ih-吡咯-2-基曱基）派啶-4- 基]-2,3-二氫-1Η4π弓卜朵_4-曱醢胺， 54. 6-氟-1-曱基-3-側氧_2-[1_(噻吩-2-基曱基）哌啶-4-基]-2,3-二氫-1Η-異α弓卜朵-4-曱醯胺， 55. 2-[1-(環己基甲基)哌啶_4_基]氟-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-曱醯胺， 56. 2-[1-(環己-3-烯-1-基曱基）哌啶_4_基]_6_氟小甲基_3· 側氧-2,3-二氫-1Η-異°引嗓_4_曱醯胺， 099122457 26 201105653 57. 6-氟-2-{l-[(3-氟吡啶-4-基）甲基]哌啶基卜甲基_3_ 側氧-2,3-二氫-1H-異°引°朵-4-甲酿胺， 58. 6-氟-1-甲基-2-{l-[(l-甲基-丨札吡咯基）甲基]哌啶 -4-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-異弓卜朵-4-甲酿胺， 59. 6-氟-2-[1-(1Η-咪唑-2-基甲基)哌啶_4_基]_丨_甲基_3_側 氧-2,3-二氫-1H-異°弓卜朵-4-甲醯胺， 60· 2-{1-[(2-氯吡啶-3-基）曱基]哌啶_4-基卜6-氟曱基·3_ 側氧-2,3-二氫-1 Η-異°弓卜朵-4-曱酿胺， 61. 6-氟-1-曱基-2-{1-[(5-曱基呋喃·2_基）甲基]哌啶_4_ 基}-3-側氧-2,3-二氫-1Η-異α弓卜朵_4_甲醯胺， 62. 2-{1-[(5-溴噻吩-2-基）曱基]哌啶_4-基}_6-氟-ΐ_甲基_3_ 側氧-2,3-二氫-1Η-異吲嗓-4-甲酿胺， 63. 6-氟-2-(1-{[5-(羥甲基）呋喃-2-基]甲基}哌啶基 曱基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異σ引η朵-4-甲醯胺， 64. (lS)-2-(l-環己基哌啶_4·基)_6_氟甲基_3_側氧·2夂 二氫-1Η-異吲哚-4-曱醯胺， 65. (lR)-2-(l-環己基哌啶_4_基)_6_氟_卜甲基_3_側氧 二氫-1H-異吲味_4-曱酿胺， 66. 1-曱基-3-側氧_2_[4_(哌啶_4_基甲基）苯基]_2,3_二氫 •1H-異°弓卜朵-4-曱酿胺， 67. 1-甲基-3-側氧_2_[4_(哌讲4 —基甲基）苯基卜之夂二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 099122457 27 201105653 68· 1 -甲基-2- {4-[(1-甲基哌淀_4_基）甲基]笨基} _3 -側氧 _2,3_一風-1H-異〇引σ朵-4-甲酿胺， 69. 1-甲基-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基）苯基；]_3_側氧_2,3_二氫 -1Η-異吲哚-4-曱醯胺， 70. 1-曱基-2-[3-(4-甲基哌啡_1_基）苯基]_3_側氧_2,3_二氫 -1Η-異吲哚-4-甲醯胺， 71. 2-[4-環己基-3-(1-曱基哌啶-4-基）苯基]_；!_曱基_3_側氧 -2,3-二氫-ΙΗ-異11弓卜朵-4-曱醯胺， 72. 2-[4-環己基-3-(4-曱基哌畊-1-基）苯基]^•甲基_3_側氧 _2,3-二氫-1H-異σ弓卜朵-4-曱醯胺， 73. 2-[1-(環己-3-烯-1-基曱基）派咬_4_基]-1-甲基_3_側氧 -2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-曱醯胺， 74. 1-曱基-3-側氧-2-[1-(2,2,2-三氟乙基）〇辰咬_4_基]_2,3_ 一虱-1Η-異°引°朵-4-甲酿胺水合物， 75. 1-曱基-3-側氧-2-[1-(四氫呋喃_3-基甲基）哌啶_4_ 基]-2,3-二氫-1Η-異叫卜朵_4_曱醯胺， 76. 3-{[4-(4-胺甲醯基_1_甲基_3-側氧·二氫_2Η_異吲哚 -2-基)旅咬-1-基]甲基}σ丫η旦·1_竣酸第三丁酯， 77. 1-甲基-2-{1-[2-甲基-2-(哌啶-1-基）丙基]0辰啶基卜 側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺， 78· 2-{1-[3-(二曱基胺)-2,2-二曱基丙基]哌啶_4•基卜^甲 基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺， 099122457 28 201105653 79· 2-{l-[(l-乙基-4,5-二氫-1H-。比嗤 _4_基）甲基]派。定-4-基}-1-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚_4_甲醯胺， 80. 1-甲基-2-[l-(2-甲基丁基)哌啶_4_基]_3_側氧_2,3_二氫 -1H-異σ弓卜朵-4-曱酸胺， 81. 2-[1-(環戊基曱基)哌啶·4_基]·；μ甲基_3_側氧_2,3_二氫 _ -1Η-異吲哚-4-曱醯胺， 82. 4-[4-(4-胺曱醯基-1-曱基_3_側氧_丨，3_二氫_2Η_異吲哚 -2-基)哌啶-1-基]丁酸曱酯， 83. 1-甲基-3-側氧-2-[1·(2,2,2-三氯乙基）哌啶_4_基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-曱醯胺， 84. 2-{[4-(4-胺曱醯基-1-曱基_3_側氧_4,3_二氫_2Η_異吲哚 -2-基)°辰咬-1-基]甲基}環丙羧酸乙酯， 85. 2-(1-己基哌啶-4-基)-1-甲基_3_側氧_2,3_二氫-1Η-異吲 °朵-4-甲醯胺， 86. 1-曱基-2-(1-壬基哌啶-4-基)-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲 哚-4-曱醯胺， 87. 2-[1-(3-環己基丙基)哌啶基]甲基_3_側氧-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 88. 1-曱基-3-側氧-2-[l-(3-苯基丙基）哌啶_4_基]_2,3_二氫 • -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 89. 2-[1-(環丙基曱基)派。定-4-基]-i_曱基_3_側氧_2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 099122457 29 201105653 90. 2-(1-庚基哌啶-4-基)-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲 哚-4-曱醯胺， 91. 1-甲基-3-側氧-2-(1-戊基哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-異吲 哚-4-甲醯胺， 92. 1-曱基-3-侧氧-2-[l-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 93. 2-[1-(3,3-二曱基 丁基）哌啶-4-基]-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱酿胺， 94. 1-曱基-3-側氧-2-(1-丙基哌啶-4-基)-2,3-二氳-1H-異吲 哚-4-甲醯胺， 95.2-[1-(5-羥戊基）哌啶-4-基]-1-曱基-3-側氧-2,3-二氳 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 96. 1-甲基-3-側氧-2-[l-(2,2,2-三氟乙基）哌啶-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲。朵-4-曱醯胺， 97. 2-(1-丁基哌啶-4-基)-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲 ^朵-4-曱酸胺， 98. 1-曱基-2-[l-(2-曱基丙基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 99. 1-曱基-2-{l-[(l-曱基-1H-苯并咪唑-2-基）曱基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 100. 2-[1-(2,3-二羥丙基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-侧氧-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 099122457 30 201105653 101. 2-[l-(2,2-二曱基丙基)哌啶-4-基]-1-曱基-3-側氧-2,3-二氮-1H-異σ引ϋ朵-4-曱酸胺’ 102. 2-[1-(2,2-二曱基戊-4-烯-1-基）哌啶-4-基]-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-曱醯胺， 103. 2-(1-乙基哌啶-4-基)-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫-1Η-異 吲哚-4-曱醯胺， 104. 1-曱基-2-[l-(3-曱基丁基)哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 105. 2-[1-(2-乙基丁基）派0定-4-基]-1 -曱基-3-側氧- 2,3-二氮 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 106. 2-(1-ί哀己基派咬-4-基）-1,1-二曱基-3-侧氧-2,3-二鼠 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 107. 2-(1-環戊基哌啶-4-基)-1,1-二曱基-3-侧氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醢胺， 108. 2-(1-環丁基哌啶-4-基)-1，1-二曱基-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 109. 2-(1-環己基哌啶-4-基)-6-氟-1，1-二曱基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 110. 2-(1-環戊基哌啶-4-基)-6-氟-1,1-二曱基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 111. 2-(1-環丁 基哌啶-4-基)-6-氟_1，1_二曱基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 099122457 31 201105653 112. 2’-(l-環己基口底咬-4-基)-3’-側氧-2’，3’-二盡艘r w 乳螺[環丙烷 -1，Γ-異吲哚]-4’-曱醯胺， 113· 2’-(1-環己基旅 σ定_4_基）-6’-氣-3’-侧氧_2，ι，一 ~二氫螺 [環丙烷-1，Γ-異吲哚]-4’-曱醯胺， m. 2’-(ι-環戊基哌啶_4_基)_3，_側氧_r，3，_二氫螺[環丙烧 -Ι,Γ-異吲哚]-4’-曱醯胺， 115. 2 -(1-ί辰戊基α底α定-4-基）-6’-氟-3側氧_2，3，一 ？螺 [環丙烷-1，Γ-異吲哚]-4’-曱醯胺， 116. 2’-(1-環丁基哌啶-4-基)-3’-側氧-2，，3，-二氫螺[環丙烧 -1,1’-異吲哚]-4’-曱醯胺， 117. 2’-(1·環丁基哌啶_4_基)-6，-氟-3，-侧氧_2，，3、二氫螺 [環丙烷-1，Γ-異吲哚]-4’-曱醯胺， 118. 2-(1-環己基旅。定_4_基）_1_亞甲基_3_側氧一氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 119. 2-(1-環己基哌啶_4·基亞甲基_3_側氧弘二 氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 2-(1-環戊基哌咬-4-基p-亞甲基冬側氧_2,3_二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， -亞甲基-3-側氧_2,3_二 121· 2-(1-環戊基哌啶_4_基)_6_氣·i 氫-1H-異吲哚_4-甲醯胺， 甲基-3-側氧二氫-1H- 122. 2-(1-環己基吖咀·3·基）-；u 異吲哚-4-曱醯胺， 099122457 32 201105653 123. 2-(1-環己基吖咀-3-基， 丞）6-齓-1_曱基·3_側氧_2,3_二 -1Η-異吲哚-4-曱醯胺， 124. 2-(1-環戊基吖咀-3-基\〗田甘， 丞）1-曱基-3-側氧-2,3_二氫 異吲哚-4-曱醯胺， 125. 2-(1-環戊基吖咀-3,基〗审装2 — ^ Ό齓-l-曱基-3-側氧_2,3-二氫 -1Η-異吲哚-4-曱醯胺， 126. -2,3-二氫-1H-異°弓卜朵-4-曱酿胺， 127. 3-二氫 2-(1-環己基哌啶-4-基)_6_氟小曱基_3_側氧_2, -1H-異吲哚-4-曱醯胺，及 128. 2-(1-環己基略咬-4-基）_6_氟1 _田宜。， 土 ^ 〇 亂 1,1-一甲基_3_側氧_2,3_ 二氳-1H-異吲哚-4-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。 本發明也提供用於如前文定義之式⑴化合物之製備方 法。如此，本發明之方法包含下列步驟順序中之一者. 順序A): ' 步驟a)鹵化式(X)化合物：
NK, 其中Ri及R3係如前文定義； 步驟b)將所得式(IX)化合物加氰去胺化
IX 099122457 33 201105653 其中Hal為鹵素諸如Cl、Br、I及1^及113係如前文定義 步驟c)水解所得式(VIII)化合物：
Hal
VIII 其中Hal、1^及113係如前文定義； 步驟d)水解所得式(VII)化合物： R3 VII R, 其中Hal、心及!^係如前文定義； 步驟e)酯化所得式(VI)化合物：
Hal ,
VI R,
OH 其中Hal、1^及113係如前文定義； 步驟f)環化所得式（V)化合物：
Va, P RA〇t V R, 其中T為CrC6烷基或芳基CrC6烷基及心及113係如前文定 義，與適當式(xiv)胺： h2n-r xiv 其中R係如前文定義； 步驟g)烷化所得式(IV)化合物： 099122457 34 201105653
Has Ο
-R 其中Hal、R、:^及化係如前文定義； 步驟h)加氰基去鹵化所得式(III)化合物：
III 其中Hal、R、Ri、R2及R3係如前文定義； 步驟i)水解式（II)化合物： <?N 〇
R&i'R l\ 其中R、Ri、R2及R3係如前文定義而獲得式（I)化合物
其中R、Ri、R2及113係如前文定義；或 順序B): 步驟1)鹵化式(XI)化合物
其中^及!^係如前文定義 步驟e及m)酯化所得如前文定義之式(VI)化合物及加氰基 去鹵化所得如前文定義之式(V)化合物： 099122457 35 201105653 步驟Γ)環化所得式(XII)化合物： 菸
Ri
XII 其中丁、:^及尺3係如前文定義，與適當如前文— 又義之式(XIV) 胺； 步驟g’)烷化所得式(XIII)化合物：
其中R、1^及113係如前文定義； 物而獲得如前 步驟i’)水解所得如前文定義之式(XIII)化合 文定義之式（I)化合物，或 順序C): 還原胺化式(XV) 步驟η)使用如前文定義之適當式(XIV)胺， 化合物：
其中Rl及尺3係如前文定義； 或為步驟q)還原烷化式(XX)化合物：
nh2 其中Rl及R3係如前文定義； 步驟〇)所得式（XVI)化合物於迪爾斯-阿爾得(Diels-Alder) 099122457 36 201105653 條件下與順丁烯二酐反應： rPy% XVI R， 其中R、1及尺3係如前文定義； 步驟P)芳香化所得式(XVII)化合物：
XVII 其中R、心及!^係如前文定義及 步驟i”)醯胺化所得式(XVIII)化合物：
其中R、心及仏係如前文定義及R2為氫原子因而獲得如前文 定義之式(I)化合物其中R2為氫原子，或 步驟e’)酯化如前文定義之式(XVIII)化合物，其中R係如前 文定義； 步驟s)將所得式(XXI)化合物進行N-去保護：
XXI 其中T、R1及R3係如前文定義及R係如前文定義； 步驟〇將所得式(XXII)化合物N-烷化： 099122457 37 201105653
其中Τ、Ri及汉3係如前文定義及； 步驟。水解所得如前文定義之式(XXI)化合物，其中R係如 前文定義； 或為步驟§”)烷化如前文定義之式(XXI)化合物，其中R係 如前文定義； 步驟Γ’)水解所得式(XXIII)化合物：
其中Τ、心及汉3係如前文定義及尺2非為氫原子，以及然後將 所得式(XVIII)化合物其中R、:^及心係如前文定義及r2非為 氫原子於步驟i”)下如前文說明操作。 若有所需，或若屬期望，前述方法包含藉已知之化學反應 將式(I)化合物轉成不同的式(I)化合物；及/或，若有所需， 將式（I)化合物轉成其醫藥上可接受之鹽或將鹽轉成自由態 式⑴化合物。 又，如前文定義之式（Π)、（III)及(XVIII)中間化合物可轉 成不同的式(π)、（m)及(xvm)化合物。 可能將如前文定義之式⑴、（η)、（hi)及(xviii)化合物轉 成不同的式⑴、（II)、（ΙΠ)及(χνπι)化合物之已知化學反應 099122457 38 201105653 例如為： 1 Cv)如前文定義之式（II)或（III)化合物之烷化； 2Cv)如前文定義之式(XVIII)化合物之保護； 3Cv)如前文定義之式⑴或(II)化合物之去保護； ' 4Cv)如前文定義之式⑴或(II)化合物之還原胺化。 " 全部前述方法皆為可根據眾所周知之方法及於技藝界已 知之適當條件下進行之類似方法。 根據前述合成方法，式（I)化合物之合成可以逐步方式進 行，藉此於進行隨後反應之前，各個中間產物可藉標準純化 技術，例如管柱層析術分離及純化。另外，合成順序之二或 多步驟可以如技藝界已知之所謂的「一步驟式」程序進行， 藉此只分離及純化由該二或多步驟所得之化合物。 如下反應圖1-2顯示如前文定義之式（I)化合物之製備。 反應圖1
099122457 39 201105653 反應圖2
根據步驟a) ’經由以技藝界已知之多種方式及實驗條件_ 化式（X)化合物可獲得式（IX)化合物。較佳此種反應係於N-溴丁二醯亞胺、N-碘丁二醯亞胺、N-氯丁二醯亞胺、溴、 碘、氫溴酸/過氧化氫存在下，於適當溶劑諸如乙腈、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、二11号π山、二甲亞礙、乙酸、水，於自約室溫 至回流之範圍之溫度及歷經自約1小時至約9 6小時之時間進 行。 根據步驟b)，式（VIII)化合物可以技藝界已知之多種方式 及實驗條件藉二步驟式反應順序自式(IX)化合物獲得。第一 步驟較佳係於亞硝酸鈉/鹽酸或亞硝酸第三丁酯存在下於適 當溶劑諸如四氫呋喃、二曱氧乙烷、二甲亞礙、乙酸、水， 於自約-20°C至室溫之範圍之溫度及歷經自10分鐘至約24小 時之時間進行。第二步驟較佳係於氰化鈉、氰化銅或氰化鉀 存在下，經常係於添加劑諸如氯化銅或氯化鉀存在下，於適 099122457 40 201105653 當溶劑諸如四氫。夫。南、二甲氧乙H㈣、乙酸1苯、 水’於自約―赃至回流翻之溫度及歷經自10分鐘至約96 小時辄圍之N·間進订。根據步驟c)，式(種)化合物水解成 式(vn)化合物減以1以將氰祕核狀方法可以多 種方式進^Γ #乂&此種反應係於適當溶劑諸如甲醇、乙醇、 丁醇、M_二°亏°山、水或其混合物，於適當酸或驗諸如硫酸、 鹽酸、氫氧化鈉、錢當反應劑諸如過氧化氫或過 朋酉义納存在下進仃。典型地，反應係於自室溫至回流範圍之 溫度及歷經自約1小時至約96小時之時間進行。 根據乂驟d)式(Vli)化合物可根據習知方法轉成式(vi)化 合物。較佳該反應係於水存在下經由使用驗諸如碳酸卸或碳 酸鈉、氫氧化鉀或氣氧化納處理，該處理係於適當溶劑諸如 甲醇、乙醇’於自室溫至回流之溫度歷經自約3G分鐘至約96 小時範圍之時間進行。另外此種反應可於亞翁納/乙酸、 瓜酉夂化酉文存在下’於自室溫至回流範圍之溫度及歷經自約 1小時至約96小時之時間進行。 根據步驟e)，式(VI)化合物可根據習知方法轉成式⑺化合 物。較佳該反應係於_、碰、乙酸存在下經由使用甲醇、 乙醇、水或其混合物作為溶劑，於自室溫至回流範圍之溫度 及歷經約1小時至約96小時時間進行。另外，此種反應可使 用烧基蛾或烧基漠’於適當驗諸如賴鈉或碳_、氮氧化 納、氫氧化鋰或氫氧化鉀存在τ，於自室溫至回流範圍之溫 099122457 41 201105653 度及歷經自約1小時至約96小時之時間進行。 根據步驟f)’以技藝界已知之多種方式及實驗條件，式(IV) 化合物可藉二步驟式反應順序於式(χιν)化合物存在下自式 (V)化合物獲得。第一步驟較佳係於Ν_溴丁二醯亞胺帶有自 由基引發劑諸如過氧化笨曱醢或偶氮貳異丁腈存在下，於適 當溶劑諸如四氯化碳、氯仿、二氯曱烷或特戊酸曱酯，於自 約室溫至回流範圍之溫度及歷經自1〇分鐘至約24小時之時 間進行。第二步驟可於鹼性或酸性條件下進行’諸如該步驟 係於碳酸鈉或碳酸鉀、1,8-二吖二環[5.4.0]十一碳-7-烯、三 乙基胺、Ν，Ν-Ν，Ν-二異丙基乙基胺、吡啶或乙酸、鹽酸存在 下於適當溶劑諸如四氫呋喃、二曱氧乙烷、1，4-二噚咄、曱 苯，於自室溫至回流範圍之溫度及歷經自1小時至約96小時 之時間進行。 根據步驟g)，式(IV)化合物轉成式(III)化合物可根據C-烷 化反應之習知方法而以不同方式進行。較佳此種反應係於適 當溶劑諸如四氫呋喃、乙醚、二η等讪、N，N-二曱基曱醯胺、 一甲氧乙院’於適當驗諸如武（三甲基發烧基）酿胺鐘、武（三 甲基矽烷基）醯胺鈉、或貳（三曱基矽烷基）醯胺鉀、碳酸鈉、 碳酸鉀或碳酸鉋、氫化鈉存在下於自-78°C至室溫之溫度及 歷經自約10分鐘至約24小時範圍之時間進行。烷化劑通常為 鹵素或磺酸鹽衍生物；最常見離去基為碘、溴、三氟曱酸根 或甲續酸根。 099122457 42 201105653 根據步驟h) ’式(III)化合物轉成式(II)化合物可根據習知氰 化反應方法以多種方式進行。較佳此反應係於氰化銅及六氰 鐵酸(II)鉀作為氰基來源存在下，於適當溶劑諸如曱醇、乙 醇、四氫呋喃、1，4-二哼咄、甲笨、二甲苯、N_曱基_2_吡咯 •啶酮，或其混合物，於自室溫至回流範圍之溫度及歷經自約 • H、時至約96小時之時間騎。若需要催化劑，則通常為金 屬，最常見為鈀衍生物諸如氯化鈀(„)或乙酸鈀(11)有適當鹼 諸如碳酸納、碳酸奸或碳酸絶、I化铯共存。 根據步棘0，式（II)化合物轉成式⑴化合物可以多種方式 及實驗條件進行。較佳係以類似步驟c)所報告之方式進行。 根據步驟0，式(XI)化合物之鹵化成為式(VI)化合物可根 據習知用於鹵化反應之方法而以多種方式進行。較佳此反應 係使用溴化四丁基敍及/或硬於貳（三氟乙酸）苯基破(HI)或 一乙酸本基峨(HI)作為鹵素來源於適當溶劑例如n，n_二曱 基曱醯胺或二氯乙烷’於自室溫至回流範圍之溫度及歷經自 約1小時至約48小時之時間進行。催化劑通常為金屬，最常 為鈀衍生物例如氯化鈀(II)或乙酸鈀(II)。 根據步驟m) ’式(V)化合物氰化而獲得式(χπ)化合物可以 不同方式及實驗條件進行。較佳係以類似步驟h)報告之方式 • 進行。 根據步驟f’）’於式(XIV)化合物存在下式(XII)化合物轉成 式(XIII)化合物可以不同方式及實驗條件進行。較佳係以類 099122457 43 201105653 似對步驟〇報告之方式進行。 根據步驟h’）’式(IV)化合物氰化而獲得式(ΧΠΙ)化合物可 以不同方式及實驗條件進行。較佳係以類似步驟h)報告之方 式進行。 根據步驟g’），式(XIII)化合物轉化成為式(11)化合物可以不 同方式及實驗條件進行。較佳係以類似步驟g)所報告之方式 進行。 根據步驟i) ’式(XIII)化合物轉成式⑴化合物可以多種方 式及實驗條件進行。較佳係以類似步驟c)所報告之方式進 行。 根據步驟η) ’式(XV)化合物經由與適當式(XIV)胺反應進 行還原胺化而獲得式(XVI)化合物可根據習知用於進行還原 胺化反應之方法而以不同方式進行。較佳此種反應係於適當 溶劑例如曱醇、N，N-二甲基曱醯胺、二氣甲烷、四氫呋喃、 苯、曱苯或其混合物，於適當還原劑諸如硼氫化鈉、硼氫化 四烷基銨、氰硼氫化鈉、三乙醯氧硼氫化鈉、三乙醯氧硼氫 化四甲基銨，及於酸或鹼催化劑諸如乙酸、三氟乙酸、氯化 鋅、溴化鋅、氣化錫(IV)、氯化鈦(Iv)、三氣化石朋或三乙基 胺、N，N-N，N-二異丙基乙基胺、吡啶存在下，於自約〇。〇至 回流範圍之溫度及歷、經自約i小時至約96小時之時間進行。 根據步驛〇)’式(XVI)化合物之迪爾斯_阿爾得反應而獲得 式(XVII)化合物可根據習知用以進行此等反應之方法而以 099122457 44 201105653 多種方式進行。較佳此反應係於適當溶劑諸如四氫°夫喃、 苯、甲苯、鄰二曱苯，於順丁烯二酐存在下，於自約室溫至 回流範圍之溫度及歷經自約1小時至約96小時之時間進行。 根據步驟ρ)，式(XVII)化合物轉成式(XVIII)化合物之轉化 可根據習知方法而以多種方式進行。較佳此反應係於適當溶 劑諸如四氫呋喃、曱苯、水，於鹽酸、對曱苯磺酸、磷酸存 在下，於自約室溫至回流範圍之溫度及歷經自約1小時至約 24小時之時間進行。 根據步驟i”），經由以縮合反應技藝界廣泛已知之多種方 式及實驗條件，反應式(XVIII)化合物可獲得式（I)化合物。 較佳式(XVIII)化合物係與氨或氨源諸如銨鹽，於活化劑諸 如羰基二咪唑、（苯并三唑-1-基氧）參（二甲基胺）六氟磷酸 鐫、2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3·四曱基四氟硼酸脲鑌、 (0-(7-α丫苯并三唑-卜基)-N，N，N’，N’-四曱基六氟磷酸脲鑌、 二環己基曱二龜亞胺、二異丙基甲二醯亞胺、1_乙基_3_(3，_ 二曱基胺）曱二醯亞胺鹽酸鹽存在下，選擇性地，於羥苯并 二唑存在下反應進行。較佳此反應係於適當溶劑諸如N，N_ 二甲基曱醯胺、N，N-一曱基乙醯胺、四氫呋喃、二氣曱烷、 1，4-二山’及於質子清除劑諸如吼咬、三乙基胺、n，n_二 異丙基乙基胺存在下，於自室溫至回流範圍之溫度歷經自約 30分鐘至約96小時範圍之時間進行。 根據步驟q)，式(XX)化合物轉成式(XVI)化合物可以不同 099122457 45 201105653 方式及實驗條件進行。較佳係以類似對步驟n)所報告之方式 進行。 根據步驟e’）’式(XVIII)化合物之轉成式(XXI)化合物可以 不同方式及實驗條件進行。較佳係以類似步驟e)所報告之方 式進行^ 根據步驟r)，式（XXI)化合物可根據習知方法而轉成式 (XVIII)化合物。較佳該反應係於水存在下，經由使用驗諸 如碳酸鉀或碳酸鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉於適當溶劑諸如曱 醇、乙醇’於自室溫至回流範圍之溫度歷經自約3〇分鐘至約 96小時之時間處理進行。另外，本反應可於鹽酸、硫酸、碟 酸存在下’於自室溫至回流範圍之溫度及歷經約1小時至約 96小時範圍之時間進行。 根據步驟s)，經由根據習知方法允許第三丁氧羰基、节 基、4-甲氧苄基、2,4-二曱氧苄基及三苯曱基、苯乙基保護 基之選擇性水解’經由將氮原子脫去保護，式(XXI)化合物 可轉成式（ΧΧΠ)化合物。較佳此種反應係於酸性條件下進 行’例如於無機酸或有機酸諸如鹽酸、三氟乙酸或曱續酸存 在下，於適當溶劑諸如二氯曱烷、1，4-二《号咄、低碳燒醇諸 如曱醇或乙醇，於自室溫至回流範圍之溫度及歷經自約 時至約48小時之時間進行。另外，此種反應可於還原條件下 例如於分子氫及氫化催化劑存在下，於適當溶劑諸如乙醇、 曱醇、乙酸乙酯或其混合物内進行。催化劑通常為金屬，最 099122457 46 201105653 木為把衍生物諸如碳、氫氧化把或纪黑。另外，驗不安 定性保護基的去除可使祕諸如碳酸鉀、碳酸納或碳酸絶、 氮氧化卸或氫氧化納、。比咬、三乙基胺、N，N_二異丙基乙基 胺，於適當溶劑諸如曱醇、乙醇、於自室溫至回流範 圍之溫 度及歷經自約1小時至約48小時之時間進行。 根據步驟t) ’式(XXII)化合物轉成式(χχι)化合物可根據習 知用於Ν -烷化反應之方法而以不同方式進行。較佳，此種反 應係於適當溶劑諸如四氳呋喃、二$ β山、Ν,Ν_二曱基曱醯 胺、一曱氧乙烷、二甲亞砜、笨，於適當鹼諸如三乙基胺、 Ν，Ν-二異丙基乙基胺、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸铯、氫化鈉、 曱氧化鈉、貳（三甲基矽烷基）醯胺鋰、貳（三曱基矽烷基）醯 胺鈉、或貳（三甲基石夕烧基）酿胺鉀存在下，於自_78。〇至回流 範圍之溫度及歷經自約1小時至約96小時之時間進行。院化 劑通常為鹵素或磺酸鹽衍生物；最常見離去基為碘、溴、三 氟甲磺酸根或甲磺酸根。 根據步驟g”），式(XXI)化合物之轉化成式(XXIII)化合物可 以不同方式及實驗條件進行。較佳係以類似對步驟g)所報告 之方式進行。 根據步驟r’），式(XXIII)化合物之轉化成式(XVIII)化合物 可以不同方式及實驗條件進行。較佳係以類似對步驟r)所報 告之方式進行。 根據lCv)所述轉化，式(Π)或（ΙΠ)化合物之烷化可以不同 099122457 47 201105653 方式及實驗條件進行。較佳係以類似對步驟g)所報告之方式 進行。 根據2Cv)所述轉化，式(XVIII)化合物之反應可以不同方 式及實驗條件進行。較佳當保護基為第三丁氧幾基時，反應 可於二碳酸二第三丁酯存在下，於不同溶劑諸如曱醇、乙 醇、乙腈、四氫π夫喃、二氣甲烧，於驗諸如％。定、Ν,Ν-二曱 基胺吡啶、三乙基胺、碳酸鈉或碳酸鉀存在下，於自室溫至 回流範圍之溫度及歷經自約1小時至約96小時範圍之時間進 行。 根據3Cv)所述轉化’式(I)或(II)化合物之脫保護可以不同 方式及實驗條件進行。較佳當保護基為第三丁氧幾基時，反 應可於鹽酸、三氟乙酸存在下，於適當溶劑諸如二、二 氯曱烷、四氫呋喃’於自室溫至回流範圍之溫度及歷經自約 1小時至約24小時範圍之時間進行。 根據4Cv)所述轉化，式(I)或(II)化合物之還原胺化可以不 同方式及實驗條件進行。較佳係以類似對步驟n)所報告之方 式進行。 經取代之異吲哚可使用有機合成之標準程序製備，例如報 告於 Smith，Michael-March’s Advanced Organic Chemistry: reactions mechanisms and structure-6th Edition, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., New York (NY)，2007。熟諳技藝人士已知，化學官能基轉換成另一個 099122457 48 201105653 化學官能基可能要求含有此種官能基之化合物中之一個或 多個反應中心可經保護以防非期望之副反應。此種反應中心 之保護以及隨後於合成轉換結束時之脫去保護可遵照例如 說明於下列之標準程序達成：Green, Theodora W. and Wuts， Peter G.M.-Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons Inc., New York (NY)，1999。 於式(I)化合物含有一個或多個非對稱中心之情況下，該化 合物可藉熟諳技藝人士已知之程序分離成單一異構物。此種 程序包含標準層析技術，包括使用對掌性靜相之層析術或結 晶。一般用於分離含有一個或多個非對稱中心之化合物之方 法例如報告於 Jacques, Jean; Collet, Andr6; Wilen，Samuel H.， -Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley &
Sons Inc·，New York (NY)，1981。 如前述，式(I)化合物也可根據熟諳技藝人士已知之標準程 序轉換成醫藥上可接受之鹽。另外，所得呈鹽之式(I)化合物 可根據熟諳技藝人士已知之標準程序轉換成自由態驗或自 由態酸。 本發明方法之起始物料，亦即式(X)、（XI)、（XIV)、（XV) 及(XX)化合物或為市面上可購得或可經由使用眾所周知之 方法製備。 ’式(xx)化合物容易根據技藝界寬廣已知用於還原 胺化反應之習知程序獲得（例如參考Demir，Ayhan等人， 099122457 49 201105653
Helvetica Chimica Acta (2003)，86(1)，91-105)。 式(II)、（III)、（IV)、（XIII)、（XVIII)、（XXI)、（XXII)及(XXIII) 中間化合物為新穎及也落入於本發明之範圍。 [生化檢定分析] 試驗化合物之親和力評估及其對感興趣之不同PARP同質 異型體之選擇性係於置換檢定分析評估。 可結合數種PARP蛋白質之化合物之識別係經由篩檢方法 進行，該方法包括下列步驟 a)提供一種反應混合物含有： 所研究的PARP蛋白質同質異型體， 式(IP)化合物：
其中Rn為氫原子或曱基，B為（CH2)n-；NH基，n為2至6 ; m 為0或1及I為抗衡離子，及 試驗化合物之系列稀釋液； b) 比較於無試驗化合物存在下所產生之偏振信號與於不 等濃度之試驗化合物存在下所產生的偏振信號，及 c) 由螢光偏振位準的減低指示而評估試驗化合物置換如 前文定義之式（IP)化合物之能力。 099122457 50 201105653 較佳用於前文引述之筛檢方法，PARp蛋白質與式(Ip)之 5H-菲啶基_6_酮所衍生之探針預先混合，或伙1^蛋白質與 試驗化合物預先混合。於另-較佳篩檢方法中，pARp蛋白 質為PARP-1、PARP-2及PARP-3。「pARp蛋白質」一詞涵蓋 全長天然蛋白質及其片段。 更佳’ Ru為氫或曱基’ m為〇或1 ;當m為1時，η為3或6， Χ_為三氟乙酸根。 (IP)經5Η-菲啶基-6-酮所衍生之探針係選用其可結合至 PARP蛋白質之能力，包括涵蓋全長天然蛋白質及其片段。 極化信號例如可藉孔板讀取器諸如Saphire2 (Tecan)測 量。試驗化合物之置換能力係與對該酵素之NAD 口袋的化 合物親和力有交互關係。試驗化合物之親和力結合常數(KD) 及DC50可如實施例章節之解說測定。 本發明用於試驗化合物之檢定分析係基於使用已知PARP 抑制劑與提供螢光信號的部分化學共軛。所使用之特定化合 物為： P1 9-二曱基胺二曱基4-(3-(甲基-[(6-側氧-5,6-二 氫-菲啶-2-基胺甲醯基)_曱基]_胺甲醯基}-丙基)·2,3,4，11-四 氫-萘并[2,3-g]喹啉鑌三氟乙酸鹽； P2 9-二甲基胺_ιι，η_二曱基侧氧-5,6-二氫 -菲σ定、2-基胺甲醯基）_甲基]_胺}-丙基胺甲醯基）-丙 基]-2,3,4,11-四氳-萘并[2,3$]喹啉鑌三氟乙酸鹽及 099122457 51 201105653 P3 9-二曱基胺-11,11-二曱基-1-[3-(6-{[(6-側氧-5,6-二氫 _非n定-2-基胺曱驢基）-曱基]-胺}-己基胺曱龜基）-丙 基]-2,3,4,11-四氫-萘并[2,3$]喹啉鑌三氟乙酸鹽。 如前文定義之式（IP)化合物可經由一種方法製備，該方法 包含： 步驟u)式(XXIV)化合物： 0
XXW 其中Lg為離去基，較佳為氯原子，與式(XXV)化合物： Rn-NH2反應，其中Ru係如前文定義，獲得式(XXVI)化合物：
其中Ru係如前文定義，及m為0 ; 或為步驟v)如前文定義之式(XXIV)化合物與式XXVa化合 物反應：
(BU XXVa 其中Ru及B係如前文定義，m為1，及R12為氫原子、曱氧 羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、苄氧羰基、9-¾基曱氧羰 基等；及 099122457 52 201105653 步驟z)若有所需，將所得式(XXVIa)化合物：
其中Ru及B係定義如前，！^1為1，及R12為曱氧羰基、乙氧 羰基、第三丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基曱氧羰基等，轉成 如前文定義之式(XXVI)化合物； 步驟ii)將所得式（XXVI)化合物如前文定義與式（χχνίΐ) 化合物偶合：
其中χ-係如前文定義’因而獲得如前文定義之終產物式 (IP)化合物；以及若有所需’將式(IP)化合物轉成另一種式(IP) 化合物，其中χ-為不同。 式（XXIV)起始化合物可如例如w〇 2001042219的綜合說 明製備，式(XXVII)化合物係說明於cha，J. H. et al.，J. Med. Chem. 2005, 48, 7513-7516 ;及ATT〇 610螢光部分活化成為 其NHS酯為市面上可得（L(二曱基胺）二側氧」_ 吼咯啶基）氧]-4-側氧丁基]-2,3,4，11-四氫-11，11-二曱基-萘并 [2,3-g]喹啉鏽’過氯酸鹽（1 : 1)，ATT〇-TEc GmbH，Siegen， 德國）。 099122457 53 201105653 如下反應圖3顯示式（IP)化合物之製備，其中Rn、R12、B 及m具有前述定義。 反應圖3
根據該方法之步驟u及v，如前文定義之式(XXIV)化合物 與如前文定義之式(XXV)或(XXVa)化合物於鹼諸如氫氧化 納或氫氧化鉀、碳酸納、碳酸鉀、或碳酸铯、碳酸氫納或碳 酸氫鉀、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶等存在下於適當 溶劑，諸如乙腈、二°等。山、曱醇、乙醇或N，N-二曱基曱酿胺， 於自0°C至回流範圍之溫度進行反應，而當始於如前文定義 之式(XXV)化合物時獲得如前文定義之式(XXVI)化合物；或 當始於如前文定義之式(XXVa)化合物時獲得如前文定義之 式(XXVIa)化合物。 根據該方法之步驟z，式(XXVIa)化合物其中m=l，R12為 曱氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基曱 氧羰基等，經由去除相對應之氮保護基而被轉成如前文定義 之式(XXVI)化合物。特別，保護基諸如第三丁氧羰基等可 於酸性條件下去除，較佳係於無機酸或有機酸諸如鹽酸、三 099122457 54 201105653 氟乙酸或曱磺酸存在下，於谪 卜於適當溶劑諸如二氯甲烷、二 烧、一 °等°山、低奴燒醇諸如甲挤4·、 ” 畔居如曱醇或乙醇，於自室溫至回 圍之溫度去除。保言蒦基諸如;巳 H者如卞基虱羰基等可使用適當還 諸如刀子氫、％己歸、環己二烯、甲酸、曱酸録等，於氮 催化劑諸如把/碳、氫氧化把、把黑、阮尼錄等存在下，於 適當溶劑諸如甲醇、乙醇、二^等於自室溫至回流範圍之 溫度去除。 保護基諸如甲氧幾基、乙氧幾基、9_g基甲氧徵基等Μ 由於鹼性條件下，諸如碳酸鈉、碳酸鉀、或碳酸鉋、氫氡化 鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鋇、肼、哌啶、咮啉等存在下，於 適當溶劑諸如曱醇、乙醇、水、Ν，ν·二甲基甲醯胺、Ν Ν 二甲基乙醯胺等，於自室溫至回流範圍之溫度去除。 根據該方法之步驟ii，如前文定義之式(χχνΐ)化合物係於 適當鹼諸如，三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶等存在下， 於溶液諸如Ν,Ν-二曱基甲醯胺、Ν，Ν-二曱基乙醯胺等，於自 0°C至回流範圍之溫度，與式(XXVII)化合物反應，因而獲得 期望的式(IP)化合物。 檢定分析係基於使用式(IP)探針，其結合至NAD口袋，且 利用當探針結合至PARP-1、PARP-2及PARP-3時觀察得極化 信號的顯著變化。 式(IP)探針於滴定實驗中測試其結合FL PARP-1、 及PARP-3之能力。然後評估(Z’因子)檢定分析效能以及探針 099122457 55 201105653 被其骨架及已知之市售parp抑制劑置換。全部實驗中，極 化仏號係使用Saphire2孔板讀取器（Tecan)測定。資料分析係 使用Dynafit軟體進行。特定言之’滴定資料帶入如下平衡 式·酵素+探針<==>複體酵素-探針，而置換資料則帶入如 下平衡式：酵素+探針<==>複體酵素_探針，酵素+化合物 <==>複體酵素-化合物，藉此探針及化合物結合至酵素交互 排斥（純粹競爭機轉）。置換資料也使用Excel試算表 (Microsoft Inc·美國西雅圖）帶入四參數邏輯模型（4pL)，或帶 入山坡斜面（Hill-Slope)模型來計算DC5〇，此處DC5〇值表示極 化信號比較未經處理的對照組減低5 〇 %之化合物濃度。 滴定實驗進行如下：50 nM探針(化合物P1)，濃度自5μΜ 至 0的 FL PARP-1、PARP-2 及 PARP-3，具有於50 mM TrisHCl、pH 7.8、150 mM NaCl、10mM MgCl2、0.001% Triton X100、1% DMSO(缓衝液1)之稀釋階1 : 1.5。化合物P3之滴 定遵循類似程序。 所得結果（示於下表1)指出探針（化合物P1)可結合受試的 PARP全部同功型。而對化合物P3只報告PARP-1 KD。Z’因 子（Z’=1-(3*(SD探針+蛋白質+SD探針)/(平均探針+蛋白質_ 平均探針)))係測定如下：50 nM探針（化合物Pi)，250 nM PARP-1及PARP-2，及200 nM PARP-3。當使用化合物P3作 為探針時，PARP-1濃度係等於100 nM。於全部情況下，Z， 皆係高於0.7，指示檢定分析穩健(表1)。 099122457 56 201105653 [表i] Ι〇)(μΜ) STD(gM) 7,5 PARP-1 FL(化合物 Ρ3) 0.4 0.07 0.75 PARP-1 FL(化合物 P1) 1.04 0.14 0.73 PARP-2 FL(化合物 P1) 1.05 0.2 0.78 PARP-3 FL(化合物P1) 0.18 .0.016 0.9 檢定分析係於如下述進行之置換檢定分析中使用3-胺苄 醯胺（3-AB)及PJ-34(N-(6-側氧 _5,6_二氫-菲啶 基)-Ν,Ν-二 曱基乙醯胺)評估：首先於1〇〇〇/〇DMSO準備試驗化合物之串 列稀釋液’及進一步於檢定分析緩衝液1中稀釋，俾具有1〇/〇 DMSO終濃度。3-AB係於1 〇〇μΜ作為最高濃度試驗，而10/χΜ 為PJ-34的最高濃度。用於PARP-1 (當使用化合物Ρ3作探針時 為ΙΟΟηΜ)及PARP-2，酵素之終濃度為250ηΜ，而200ηΜ係 用於PARP-3。探針（化合物pi或化合物Ρ3)之終濃度為5〇 ηΜ。酵素與探針（化合物Ρ1或化合物Ρ3)之混合物添加至先 前已稀釋的化合物。結果(表2)指示探針(化合物ρ 1或化合物 Ρ3)可藉3-ΑΒ及PJ-34而自全部受試的PARP同功型完全置 換’指示探針(化合物Ρ1或化合物Ρ3)的結合為專一性。相吻 合地，親和力結合常數(KD)係藉配合純粹競爭機轉測定。 KD值為三次分開實驗的平均值。 如所預期，3-ΑΒ於PARP同功型間不具選擇性，而至於 PJ-34顯示較低親和力。 099122457 57 201105653 [表2] PJ34 ICD (μΜ) STD (μΜ) 3-AB KD (MM) STD (μΜ) PARP-1 FL (化合物P3) <0.01* - 5.56 0.55 PARP-1 FL (化合物P1) <0.03* - 6.68 1.2 PARP-2 FL (化合物P1) <0.03* - 7.4 1.04 PARP-3 FL (化合物P1) 0.15 0.026 17.7 4.25 *基於匹配誤差< 5 0 %之檢定分析敏感度極限 此等結果共同組合顯示置換檢定分析為專一性。此外，顯 示受試的標準PARP抑制劑之量化強度評估，因而顯示各項 檢定分析間之選擇性評估。 經由使用化合物P1或P3，該檢定分析用來評估若干代表 性式（I)化合物，如表3報告。 099122457 58 201105653 [表3]
*檢定分析係使用化合物P3作為 況係使用化合物p 1作為探針 探針進行。於全部其它情 由前述貢料顯然易知本發明之式(1)化合物可高度強力用 作為PARP-1抑制劑，且相對於pARp_2及pARp_3極具有選擇 性（比較PARP-1 Kd、PARP-2 DC5〇及PARP-3 DC5〇值）。 [藥理學] PARP-1為DNA損傷誘導的聚合酶，其催化NAD+之裂解成 為菸鹼醯胺及ADP-核糖，及然後使用後者來合成分支核酸 狀聚合物聚(ADP-核糖）。於活體内，最豐富的聚(ADP-核糖 化)蛋白質為PARP-1本身，接著為組織蛋白。paRP-Ι負責此 099122457 59 201105653 種DNA損傷誘導的活性之9〇%，而其餘丨〇%係因PARP-2。 [細胞檢定分析] PARP-1抑制劑之細胞活性係經由測量於HeLa細胞 (ECACC)之過氧化氫所誘導的PAR形成之抑制作用評比。細 胞PAR含量濃度係藉免疫細胞化學測量，及使用ArrayScan vTi儀器（Cellomics Thermo Scientific)定量。 研究係如下述進行：6000個細胞/孔播種於96孔孔板 (?。出11丑111^1〇於]^£]^/1〇°/^03，及於37。(：，5%二氧化碳培 養24小時。然後試驗化合物以所需濃度添加歷時3〇分鐘。然 後以0.1 mM濃度添加過氧化氫歷時15分鐘誘導DNA損傷。 自化合物備料於DMSO，於MEM/10% FCS準備濃度曲線， 及終DMSO濃度為0.002%(v/v)。以典型20μΜ最高化合物濃 度及串列稀釋1 : 3，準備各個濃度點之重複孔。孔板經乾燥 及固定’於室溫添加冷甲醇-丙酮(70: 30)溶液歷時15分鐘， 抽吸出固定溶液，及各孔經風乾5分鐘，及然後於PBS脫水。 經由將各孔於含5% (w/v) FBS 0.05% tween20之PBS培養30 分鐘而阻斷非專一性結合位置。然後各孔於含抗par小鼠單 株抗體(Anti-PAR，小鼠mAb 10H，Tulip CatN。1020)之PBS 於阻斷溶液稀釋1 : 200内於室溫培養一小時。於PBS洗滌三 次後，各孔於含2微克/毫升Cy2-共軛山羊抗小鼠二次抗體 (Amersham Pharmacia Biotech Cat. N°PA 42002)(吸收蜂489 奈米，螢光峰506奈米）及1微克/毫升DAPI(吸收峰359奈米， 099122457 60 201105653 螢光峰461奈米）(4，，6-二脒-2-笨基吲哚二乳酸鹽)(Sigma cat. N° D9564)此乃用於核酸染色的高度敏感染料之PBS (w/v) 5%FBS0.05%Tween20培養。於PBS中進一步洗滌三次後， 細胞PAR免疫反應性係使用ArrayScan vTi儀器附有Zeiss 1 OX 0.5 N.A.物鏡，及應用 Cytotoxicity.V3 演算法 (Cellomics/Thermo Fisher)附有XFl〇〇濾、鏡評比。對各孔至少 讀取10個視野，相當於至少900個細胞。IC5〇值表示細胞par 信號比較未經處理的對照組減低5 0 %之化合物濃度。 使用如下公式： IC5〇=底+(頂-底）/(l + 10A((LogEC5〇-X))); X為濃度之對數值。IC^Q為反應；ICsQ始於底而以s字形走 向頂。 以前述檢定分析，本發明之式(I)化合物抑制PAR的形成， 具有ICw低於10μΜ，如顯示於下表4右端攔位。 099122457 61 201105653 [表4] 化合物 PAR檢定分析(IC5Q μΜ) 3 0.28 4 0.15 5 6.3 6 1.3 7 7 9 3 13 0.5 18 2.7 19 2.5 21 1.2 35 4.9 36 9 38 5.3 126 0.27 127 0.64 128 4 [藥力學]
已經於特定藥力學研究中，於小鼠(Balb，Nu/Nu，義大利 哈蘭）調查研究化合物之藥力學資料及口服生物利用率。化 合物係於10% tween 80/葡萄糖調配供靜脈推注投藥，而口服 投藥係使用化合物調配於0.5%曱基纖維素進行。單劑投予 10毫克/千克，每個途徑使用三頭雄小鼠。全部血樣係於靜 脈投藥後5分鐘、30分鐘、1小時、6小時、24小時及口服投 藥後15分鐘、30分鐘、1小時、6小時、24小時自隱靜脈抽取。 血漿樣本係經由於96孔孔板添加200微升曱醇至1 〇微升血漿 而藉血漿蛋白沈澱製備。於加蓋及振盪混合後，孔板於6°C 099122457 62 201105653 於3700 rpm離心15分鐘。上清液視為終萃取物，及注入 LC-MS-MS 系統(HPLC 系統：惠普公司（Hewlett Packard) 1100 系列使用Atlantis HILIC二氧化矽50*2.1毫米5.0微米分析管 柱；MS儀器：Perkin Elmer SCIEX API 2000及離子化係使用 渦輪離子噴灑(Turbo Ion Spray)以正離子模式進行）。量化下 限為5.0奈克/毫升’量化上限為ι〇,〇〇〇奈克/毫升。分析係使 用Watson套裝軟體（版本6.4.0.04)及Excel試算表（Microsoft
Inc.美國西雅圖）進行。使用非隔間法（自然對數轉換血漿濃 度相對於時間資料的線性梯形法則及線性迴歸分析卜靜脈 才又藥後，C〇设定為寻於C〇 〇83。絕對生物利用率(ρ)係由平均 口服對IV(靜脈）劑量規度化血漿AUC(曲線下方面積）值計 算。 ' 若干代表性式(I)化合物係評估其藥力學參數，以均值報告 於表5。 [表5] 化合物 CL(IV推注） 毫升/分鐘/千克 Vdss(IV推注） 升/千克 AUC(口服) 0-24 μΜ.小時 Cmax (口服） μΜ Τ1/2 (口服） 小時 F 於 AUC % 3 32.6 3.61 H 13.5 ~ 2.53 1ΠΠ 4 53.4 6.8 4.93 1.37 2 62 78 13 26.7 4.7 18.3 3.64 2.9 /〇 100 18 47 3.84 Γ 7.28 Γ 3.9 Γ 1.8 92 19 「88 3.9 — _428 2.85 0.8 93 21 L 23 4^9 ' ------1 7.39 1.2 6.6 ^6 ~~ --^-----~~L___1-2 6.6 56 由前文說明，熟諳技藝人士顯然易知式⑴化合物具有良好 至優異的藥力學側寫資料及口服生物利用率。 099122457 63 201105653 [活體功效研究] 得自哈蘭（義大利）之Balb無胸腺Nu/Nu雄小鼠維持於有、處 紙蓋、飼料及經消毒的褥墊及酸化水的籠内，遵照歐盟委員 會指南號碼86/609/EEC有關供實驗或其它科學用途使用動 物之保護。皮下植入Capan-Ι人類胰癌腫瘤片段。長有可觸 診腫瘤（100至200立方毫米）之小鼠經選出隨機分配成對照 組及處理組。各組有七頭小鼠。處理始於隨機分配後一曰。 式⑴化合物呈曱基纖維素懸浮液以指示的劑量經口服途徑 投予經歷指示的時間。實驗期間藉測徑規例行性地測量腫瘤 尺寸，腫瘤重量係如 Simeoni M et al，Cancer Res 64, 1094-1101 (2004)所述計算。根據正式計算腫瘤生長抑制 (TGI，％): %TGI=l〇〇-(平均處理組腫瘤重量/平均對照組腫瘤重 量）*100 若干代表性式(I)化合物評估其於Capan_丨BRCa_2突變小 鼠模型作為單一藥劑的抗腫瘤活性。毒性係基於體重減輕(7 頭接文處理的小鼠皆未觀察得體重減輕）。結果報告於表6。 [表6] 化合物 劑量 用量 最大TGI(%) 毒性 3 100毫克/千克 51% 0/7 4 75毫克/千克 52% 0/7 13 100毫克/千克 _i_U-20 18% 0/7 21 100毫克/千克 23% 0/7 099122457 64 201105653 適合投予哺乳動物例如投U類之本發明之式⑴化合物 可藉尋常途徑料，而劑量水平係取決於病人年齡、體重、 狀況及投予途徑。 例如，採用於式(I)化合物之經口投藥之適當劑量可於每日 1至5次每影毫克至約誦毫克之範圍。本發明化合物可以 多種劑型口服投藥’呈錠劑、膠囊劑、糖衣旋、或膜衣旋、 液體溶液劑或懸浮液·型；以栓劑劑型經直腸投藥；腸道 外投藥，例如肌肉注射，或經由靜脈及/或鞘内及/或椎骨内 注射或輸注投予。 如前文說明，本發明也包括醫藥組成物包含式⑴化合物或 其醤藥上可接夂之鹽組合醫藥上可接受之賦形劑，該賦形劑 可為載劑或稀釋劑。 含有本發明化合物之醫藥組成物通常係遵照習知方法製 備及可以適當醫藥劑型投予。例如，固體口服劑型可連同活 性化合物含有稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糠 (saccharose)、蔗糖(sucr〇se)、纖維素、玉米澱粉或馬鈐薯澱 粕，潤滑劑例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂 -义妈及/或t乙—醇類，黏結劑例如殺粉類、阿拉伯膠、 明膠、曱基纖維素、叛曱基纖維素、或聚乙烯基《比洛咬g同； 朋散劑例如殿粉、褐藻酸、褐藻酸鹽類或乙醇酸澱粉鈉；發 泡混合物，染料；甜味劑；濕潤劑諸如卵磷脂、聚山梨酸酯 類、月桂基硫酸酯類；及通常用於醫藥調配物之無毒及藥理 099122457 65 201105653 上無活性物質。此等醫藥製劑可以已知方式例如利用混合、 造粒、打錠、包糖衣、或包膜衣之程序製造。 口服投藥用之液體分散劑可為例如糖漿劑、乳液劑及懸浮 液劑。例如，糖漿劑可含有蔗糖或蔗糖與甘油及/或甘露糖 醇及山梨糖醇作為載劑。 懸浮液劑及乳液劑可含有天然樹膠、瓊脂、褐藻酸鈉、果 膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素、或聚乙烯醇作為載劑實施 例。供肌肉注射用之懸浮液劑或溶液劑可連同活性化合物含 有醫藥上可接受之載劑例如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二 醇類例如丙二醇及若有所需，適量鹽酸利多卡因 (lidocaine)。靜脈注射或輸注用之溶液劑可含有無菌水作為 載劑，或較佳可呈無菌、水性、等張、食鹽水溶液劑型，或 可含有丙二醇作為載劑。 栓劑可連同活性化合物含有醫藥上可接受之載劑，例如可 可脂、聚乙二醇、聚氧伸乙基山梨聚糖脂肪酸酯界面活性劑 或卵磷脂。 【實施方式】 [實驗章節] 當述及本發明之任何特定式(I)化合物，選擇性地呈醫藥上 可接受之鹽形式可參考實驗章節及申請專利範圍。參考後述 實施例，本發明化合物係使用此處所述方法或技藝界眾所周 知之其它方法合成。 099122457 66 201105653 此處使用之簡短形式及縮寫具有下列定義： μΜ(微莫耳濃度） pL(微升） μηι(微米） mol(莫耳） mM(毫莫耳濃度） mmol(毫莫耳） g(克） mg(毫克） DC5〇(半最大置換濃度） IC50(半最大抑制濃度） STD(標準差） PAR(聚(ADP-核糖)） MEM(最低必須培養基） FCS(胎牛血清） FBS(胎牛血清） PBS(磷酸鹽緩衝食鹽水） LC-MS(液相層析術-質譜術） HPLC(高效液相層析術） A U C (血漿濃度相對於時間之曲線下方面積直至最末可檢 測濃度） CI(血漿清除率） 099122457 67 201105653
Cmax(最大血漿濃度）
Tl/2(終半生期）
Vdss(於穩態之分布體積） TGI(腫瘤生長抑制） MHz(百萬赫茲）
Hz(赫茲） DMSO(二甲亞砜） ESI(電噴灑游離） 為求更佳說明本發明，但非限制性，現在舉出下列實施例。 如此處使用，於方法、反應圖及實施例中所使用之符號及 慣用語皆係符合目前科學文獻所使用者，例如美國化學會期 刊（Journal of the American Chemica] Society)或生物化學期 刊（Journal of Biological Chemistry)。 除非另行註明，否則全部材料皆係得自商業供應商，具有 最佳等級且未經進一步純化即供使用。無水溶劑諸如N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氣甲烷及甲苯係得自Aldrich Chemical Company。全部涉及空氣敏感及水分敏感之化合物 的反應皆係於氮氣或氬氣環境下進行。 [一般純化及分析方法] 急速層析術係於二氧化矽凝膠(Merck等級9395，60A)進 行。1^!^係於\\^6^\丁6汀&1〇518(4,6><50毫米，3.5微米） 管柱使用Waters 2790 HPLC系統裝配有996 Waters PDA偵測 099122457 68 201105653 器及Micromass mod. ZQ單四極質譜儀裝配有電喷灑(ESI)離 子源進行。動相A為乙酸銨5 mM缓衝液(pH 5.5含乙酸-乙腈 95:5) ’及動相B為水-乙腈(5:95)。梯度係於8分鐘自1〇%b至 90% B ’於90% B維持2分鐘。UV檢測係於220奈米及254奈 米。流速1毫升/分鐘。注入體積丨〇微升。全掃描自100 amu 至800 amu之質量範圍。毛細電壓為2.5 KV ;來源溫度為 120°C ;錐為10 V。保留時間（HpLC r.t.)係以於220奈米或254 奈米之分鐘數表示。質量係以m/z比表示。 需要時’化合物係使用裝配有996 Waters PDA檢測器及 Micromass型號ZMD單四極質譜儀、電喷灑離子化、正模 式，於Waters Symmetry C18 (19x50毫米，5微米）管柱或 WatersXTerraRP 18 (30x150毫米，5微米）藉製備性HPLC純 化。動相A為水-0.01。/。三氟乙酸，及動相b為乙腈。梯度為 以8分鐘時間自10%至90% B，維持90% B歷2分鐘。流速20 毫升/分鐘。另外’動相A為水-0.1%氫氧化銨，及動相B為 乙腈。梯度為以8分鐘時間自ι〇〇/。至l〇〇〇/〇B，於100%B維持 2分鐘。流速20毫升/分鐘。 1H-NMR分光束係於400.45 MHz操作之Mercury VX 400 裝配有5毫米雙共振探針[丨H(丨5N_3丨p)id_PFG Varian]進行。 [實施例1] [步驟a] 2->臭-4-氟-6-曱基苯胺 099122457 69 201105653 N-溴丁二醯亞胺（18.7克，〇.1〇5莫耳)於7〇毫升N,N_二甲基 曱酿胺之溶液於2〇。〇逐滴添加至4-氟-2-曱基苯胺於7〇毫升 N，N-二甲基曱醯胺之溶液。反應混合物攪拌隔夜。深色溶液 倒入水（1000毫升）、鹽水(50毫升)及乙酸乙酯（3〇〇毫升）之混 合物内。混合物移至分液漏斗，振搖及分離。水相以乙酸乙 酯（4x150毫升）萃取。組合有機層以水（5xl〇〇毫升）、鹽水 (2x100毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。粗產物之 咕NMR光譜顯示至少95%純度。產物進一步於二氧化矽凝 膠墊純化（洗提劑系統乙酸乙酯/正己烷：1/8)。純洗提分經 組合及蒸發獲得14.9克產物。不純的洗提分經組合、濃縮、 再溶解於乙醚（30毫升）及以5〇/。鹽酸(5xl0毫升）萃取。酸相以 水性氫氧化鉀鹼化及以乙醚萃取獲得〇8克標題化合物。總 產率為15.7克(77%)。 h = 2.9 Hz, 1H, Ar), 6.91 (dd, = 9.3 Hz, Vh.h = 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ ppm 7.16 (dd, ^ = 8.3 Hz, VH 2.9 Hz, 1H, Ar), 4.83 (br. s, 2H, NH2), 2.16 (s, 3H, CH3).
[步驟bj 2-溴-4-氟-6-甲基苯甲腈 氰化鉀(16.25克，0.25莫耳)於2〇毫升水之溶液添加至新鮮 製備之氯化銅（1)(9.5克，0.096莫耳）於4〇毫升水之懸浮液。 初步觀察得氯化銅⑴溶解及然後形成小量沈澱。添加甲苯 (30毫升)及混合物於冰箱急冷至〇。〇。2_漠冰氣_6_甲基笨胺 (15.7克’ 0.077莫耳）添加至165毫升36%水性鹽酸及4〇毫升 099122457 70 201105653 水之混合物。所得懸浮液加熱至溶液形成。溶液使用冰浴急 冷至2°C及胺鹽酸鹽沈澱。徐緩添加亞硝酸鈉（5·34克，0 078 莫耳）於15耄升水之溶液，將反應混合物溫度維持低於 5°C(冰浴）。分成小部分添加碳酸鈉十水合物粉末而將反應 混合物之pH調整至約7。 重氮1¾鹽浴液徐緩添加至亂基銅酸鹽反應劑，維持反應溫 度低於5°C。形成亮紅橙色沈澱。允許反應混合物溫熱至 20 C ’於此溫度維持14小時。然後徐緩加熱至70〇c及於此溫 度維持1小時。沈澱幾乎完全溶解。允許反應混合物冷卻至 20 C及過濾。有機相經分離及水相以曱苯(3x70毫升）萃取。 組合有機層以水(2x100毫升）、鹽水(2x100毫升）洗滌，以硫 酸鈉脫水’過濾及濃縮。所得粗產物腈（13.9克，84%)未經 進一步純化即供使用。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-(/6) δ ppm 7.73 (dd, Wf = 8.2 Hz, Vh-h = 2.1 Hz, 1H, Ar), 7.44 (dd, = 9.4 Hz, = 2.0 Hz, 1H, Ar), 2.52 (s, 3H, CH3). NMR (300 MHz, c/6-DMSO) δ 163.5 (d, V〇F = 257 Hz), 147.8 (d, 3J〇F = 11
Hz), 126.1 (d, ^ = 11 叫 118 4 (d·如=27 Hz), 117 (d, Vw = 23 Hz), 115.8,112.7 (d, = 3 Hz).
[步驟C] 2-溴-4-氟-6-甲基苄醯胺 2-溴-4-氟-6-甲基笨甲腈(0.428克，2毫莫耳)於7〇%水性鹽 酸(2毫升)於150¾加熱丨5小時。反應混合物倒入冰中及以乙 酸乙酯（4x2毫升）萃取。有機相以水(4x2毫升）、鹽水(2><2毫 升）洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮獲得300毫克粗產物醯 胺。純樣本係透過再結晶而自笨獲得。1H_(4〇〇MHz. 099122457 71 201105653 DMSO-rfe) δ ppm 7.89 (br. s, 1H, NH), 7.65 (br. s, 1H, NH), 7.41 (dd, VH-f = 8.6 Hz, %.H = 2 2 H7 1 h ArW 17 mh 3Jh.f = 9.8 Hz, Vh-h = 2.2 Hz. 1H. Ar), 3.31 (s, 3H, CH3).
[步驟d] 2-溴-4-氟-6-曱基苯曱酸 2-溴-4-氟-6-曱基苄酿胺(〇·9克’ 3.9毫莫耳)於8〇。〇溶解於 75%水性硫酸(4毫升）。以1小時時間分成小份小心添加亞瑣 酸鈉（0.5克’ 7.2毫莫耳）。添加結束時出現持續性二氧化氮 色彩。反應混合物急冷至20°C及冷水（15毫升）添加至反應混 合物。產物以乙酸乙酯（6x2毫升）萃取。有機相以水(4><2毫 升）、鹽水(2x2毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮獲得 0.879克純酸(97%)。 Ή NMR (400 MHz, DMS0-cf6) δ ppm 13.7 (br. s, 1H, OH), 7.47 (dd, Vh-f = 8.5 Hz, Vh-h = 2.4 Hz, 1H, Ar), 7.22 (dd = 9.6 Hz, Vh-h = 2.2 Hz, 1H, Ar), 2.31 (s, 1H, CH3). 13C NMR (300 MHz, DMS0-c/6 + CCU) δ ppm 168,163 (d' Vw： = 250 Hz), 138.4 (d, = 8 Hz), 134 (d, V〇F = 3 Hz), 118.3 (d, Vc-f = 10 Hz), 116.8 (d, = 24 Hz)' 116 (d' 2J〇f = 22 Hz), 19.5. ’ ’ ' [步驟e] 2-溴-4-氟-6-曱基苯曱酸甲酯 2-溴-4-氟-6-曱基苯曱酸（1.94克，8.33毫莫耳），無水碳 鉀（I·72克，12.5¾莫耳），峨曱烧(2 36克，17毫莫耳)於n 二曱基甲醯胺(15毫升)之混合物於2 〇。〇激烈授摔2 3小時。 浮液倒人70毫升水中。分離較重之液體。產物以乙酸乙 (4X25毫升）萃取。有機相以水(5x2〇毫升）、鹽水(⑽毫5 洗滌，以硫酸納脫水，過據及濃縮獲得2. Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7.18 q V UU/0^ 099122457 72 201105653 (dd, 3Jh, = 8.1 Hz, Vh.h = 2.4 Hz, 1H, Ar), 6.91 (dd, 3J,F = 9.0 Hz, = 2.2 Hz, 1H, Ar), 3.96 (s. 3H, OCHa), 2.35 (s, 3H, CH3). 1 以類似方式操作，獲得下列化合物： 2-碘-4-氟-6-甲基苯曱酸曱酯 1H NMR (400 MHz, DMSO-(/6) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.63 (m, 1 H). [步驟f] 溴-5-氟_2-[3-(咮啉_4_基）丙基]_2,3-二氫_iH_異吲哚小酮 2-溴-4-氟-6-曱基苯曱酸曱醋（2.07克，8.1毫莫耳），N-溴丁 一醯亞胺（1.59克’ 8.91毫莫耳）、過氧化苯甲酿(98毫克，〇 41 t莫耳）於四氯化碳之混合物回流加熱4小時。添加68毫克過 氧化苯曱醯及混合物又回流3小時。經急冷之反應混合物經 過慮及蒸發獲得2.9克油性殘餘物。殘餘物溶解於2〇毫升曱 苯。N-(3-胺丙基)-味啉（1.16克，8」毫莫耳）及無水碳酸钟 (3.35克’ 24.3毫莫耳）添加至溶液，及反應混合物於95。〇加 熱15小時’急冷’經石夕藻土過濾及濃縮。產物自$毫升曱苯 再結晶獲仔1克目標產物(3 5 %)。 Ή 瞧 _ CDCb) δ ppm 7.36 (dd,如=8.8 Hz, 1 = 2.2 Hz, 1H, Ar), 7.09-7.13 (m, 1H, Ar), 4‘35 CH2), 3.62-3.74 (m, 6H), 2.34-2.49 (m, 6H), 1.87 (i^, Vh-h = 7.1Hz, 1H, CH^CH?). ’ 以類似方式操作，獲得下列化合物： 7_漠環己基哌啶冰基”-氟^义二氫一仏異吲哚+酮 1H NMR (400 MHz, DMS0-c/6) δ ppm 1.20 (m, 4H) 1.70 m(10 H), 2.29 (br. s„ 3 H) 2.91 (d, >10.99 Hz, 2 H) 3.82 -4.03 (m, 1 H) 4.42 (s, 2 H) 7.51 (dd, ,/=8.18,2.07 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=9.03,2.20 Hz, 1 H). 4-(5H峨-1-側氧-u-二氫_2H·異吲哚_2_基}11 辰啶_丨_缓酸 099122457 73 201105653 第三丁酯 iH NMR (400 MHz, DMSOcfe) δ ppm 7.81 (d(U= 2.20,8.91 Hz, 1H}, 7_51 (dd,J= 2.20,8.30 Hz, 1H)_ 4.37 (s, 2H)· 4.16 4.15,11.78 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 14.04 Hz, 2H), 2.84 (br. s„ 2H), 1.68 -1.78 (m, 2H), 1.62 (qd, J=3.80,' 12.40 Hz.2H),1.42(s, 9H) , · [步驟g] 7-溴-2-(1-環己基旅咬-4-基)-5-氟-3-甲基-2,3-二氫-1H-異^ °朵-1 -嗣 於7-溴-2-(1-環己基哌啶-4-基）-5-氟-2,3-二氫-1H-異。引噪 -1-酮（70毫克’ 0.177毫莫耳）及曱基蛾（1.1當量，〇丨95毫莫 耳，0.012毫升）於無水四氫呋喃（3.5毫升）之經攪拌之溶液内 於氮下於-78°C徐緩添加1 Μ貳（三甲基矽烷基）醯胺鈉於四 氫呋喃（1.2當量，0.212毫升）。反應混合物攪拌9〇分鐘及藉 徐缓添加10%氫氧化銨溶液淬熄。添加二氯曱烷，分離各 層，及水層以二氣曱烧萃取兩次。收集有機層，乾燥及蒸發。 粗產物（58毫克）未經進一步純化即供使用。 ESI(+) MS:m/z 409-411 (MH+) ° 以類似方式操作，獲得下列化合物： 4-(6-氣-4-碘-1-曱基_3_側氧4,3-二氫_2H_異吲哚_2_基)哌啶 -1-叛酸第三丁酉旨 1H瞧(4翻Hz, DMSQ，ds)δ_7.78(dd, J = 2.2M.79Hz, 1H),7.54-7狐㈣仏㈣,0.50,0,50,风
Hz, 1H),4.62 (q, J = 7.00 Hz, 1 Η), 4.05 (br. s., 2H), 3.85 (tt,J = 3.88,11.99 Hz, 1H), 2.79 (br. s., 2H), 2.07 ㈣,J = 4.33,12.55 Hz, 1H), 1.91 (qd, J = 4.52,12.45 Hz, 1H), 1.64 -1.79 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.39 -1.47 (m, 3H) 以類似方式操作，但使用過量烷化劑（1〇當量）及鹼(5當 量）’獲得下列化合物： 099122457 74 201105653 7-漠-2-(1-環己基σ底咬-4-基）-5-氟-3,3-二曱基-2,3-二氮-1H_ 異°引B朵-1 -酉同 ESI(+) MS:m/z 423-425 (MH+)。 4-(6-氟-4-碘-1，1-二曱基-3-側氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基) 哌啶-1-羧酸第三丁酯 1H NMR (400 MHz, DMSO-ci6) δ ppm 7.75 (dd, J = 2.14, 8.85 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.20,8.42 Hz, 1H), 4.04 (br. s., 2H). 3.48 - 3.59 (m, 1H), 2.79 (br. s., 2H), 2.34 - 2.47 (m, 2H), 1.47 -1.57 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.43 (s, 9H) [步驟h] 4-(4-氰-6-氟-1-曱基-3-側氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）哌 咬-1-叛酸第三丁酯 4-(6-氟-4-碘-1-曱基-3-侧氧-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌 啶-1-羧酸第三丁酯（240毫克，〇.5毫莫耳）及氰化銅（1)(67毫 克’ 0.75¾莫耳）溶解於n，N-二曱基曱酿胺(2毫升）及所得溶 液於氮軋環境下回流3小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物以 一氣曱烷稀釋及以15%氫氧化銨洗滌。有機相以硫酸鈉脫 水，過濾及蒸發。管柱層析術(二氣甲烷/乙醇：95/5)獲得標 題化合物（174毫克，93%產率）。 1HNMR(400^ 以類似方式操作，獲得下列化合物： 4-(4-氰-6-氟二曱基_3_側氧_u_二氫·2Η_異吲哚_2-基) °底〇定-1-叛酸第三丁酉旨 099122457 75 201105653 1|H NMR (4〇〇 MHz, DMSO-cfs) δ ppm 8.03 (dd, J = 2.20, 8.42 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.20, 9.15 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 4.76 Hz, 2H), 3.54 - 3.68 (m, 1H), 2.78 (br. s„ 2H), 2.36 - 2.47 (m, 2H), 1.52- 1.59 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.43 (s, 9H) [轉化3] 6-氟-1-曱基-3-側氧-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4- 甲腈鹽酸鹽 4-(4-氰-6-氟-1-曱基-3-側氧-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌 咬-1-羧酸第三丁酯（2.7克’ 7.5毫莫耳）於4 Μ鹽酸於二崎咄 (18毫升，75毫莫耳)之溶液於50°C攪拌2小時直到HPLC分析 顯示起始物料消失。於減壓下去除溶劑及產物溶解於乙醚及 傾析獲得標題化合物(2.09克’ 95%)呈其相對應之鹽酸鹽。 ESI(+) MS:m/z 274 (MH+) ° 以類似方式操作，獲得下列化合物： 6-氟-1,1-二曱基_3_側氧-2-(派啶-4-基)-2,3-二氫-1H-異吲 哚-4-曱腈鹽酸鹽 Ή NMR (400 MHz, DMS0-*) δ ppm 8.78 (br. s., 1H), 8.39 (br. s., 1H), 8.04 (dd, J = 2.20,8.42 Hz, 1H), 7.95 (dd, J 15^' 6H)5 HZ，1H)，3 66'3 81 (m，1H)，3 35"3'42 (m，2H)，2'97 (br' S：，2H)，277 (br，S- 2H)< 175 (bf-S- 2H)， [轉化4] 2·[1-(4,4-二氟環己基)哌啶_4_基]_6_氟_丨_曱基_3_側氧_2,3_ 二氫-1 Η-異吲嗓甲腈 於6-氣-1-曱基_3_側氧_2-(嘛咬_4_基)_2,3-二氫-1H-異。引α朵 -4-曱腈鹽酸鹽（153毫克，〇 5毫莫耳)於二氣曱院(5毫升)之懸 〉予液内添加4,4-二氟-環己酮（1〇〇毫克，0.75毫莫耳），乙酸鈉 099122457 76 201105653 (82毫克’ 1毫莫耳）及甲醇（1毫升、 m ^)。所得雜於室溫擾摔5 小時。然後添加氰硼氫化鈉(95毫古,^ ’ 1.51¾莫耳）及混合物 攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑及殘餘物溶解於二氯甲烷及以 水洗二次。有機相以無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮，殘餘 物藉急速層析術（二氯曱烷/曱醇95:5)純化獲得標題化合物 (90毫克，46%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7.89 - 7.99 (m· 2H), 4.77 (q, J = 6_63 Hz, 1H), 3.69 (br. s., 1H), 2.85 - 2.99 (m 2H), 2.18 - 2.31 (m, 2H), 1.46 -1.51 (m, 3H) ' 以類似方式操作，獲得下列化合物： 2-(1-環己基派°定-4-基)-6-1-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異 ^引D朵-4-曱腈 ESI(+) MS:m/z 357 (MH+)。 2-(1-環己基0底°定-4-基）_6·•氟-1，1-二曱基-3-側氧_2,3 -二氫 -1H-異吲哚-4-曱腈 ESI(+) MS:m/z 370 (MH+)。 [步驟i] 2-[l-(4,4-二環己基)旅°定-4-基]-6-氣-1-曱基-3·側氧-2,3_ 二氳-1H-異吲哚-4-羧酸鹽酸鹽 2-[1-(4,4-二氟環己基)°辰咬-4-基]-6-氟-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異叫丨D朵-4-曱腈(80毫克，0.2毫莫耳）溶解於37%鹽酸 (2宅升）’所得溶液回流16小時。於減壓下去除溶劑及殘餘 物以曱醇稀釋及傾析而獲得期望產物呈白色固體(8〇毫克， 97%)。 099122457 77 201105653 ESI(+) MS:m/z 411 (MH+)。 以類似方式操作，獲得下列化合物： 2-(1-環己基哌啶-4-基)-6-氟-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-羧酸鹽酸鹽 ESI(+) MS:m/z 375 (MH+)。 2-(1-環己基哌啶-4-基）-6-氟-1，1-二曱基-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-羧酸鹽酸鹽 ESI(+) MS:m/z 389 (MH+)。 2-[l-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-6-氟-1-曱基-3-側氧-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物126
於2-[ 1 -(4,4-二氟環己基）哌啶-4-基]-6-氟-1 -曱基-3-側氧 -2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧酸鹽酸鹽（80毫克，0.2毫莫耳）於 Ν,Ν-二曱基甲醯胺（2毫升）之溶液内，添加羥苯并三唑銨鹽 (61毫克，0.4毫莫耳），1-乙基-3-(3’-二曱基胺）曱二醯亞胺鹽 酸鹽（77毫克，0.4毫莫耳）及Ν，Ν-二異丙基乙基胺（0.14毫 升，1毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除 溶劑及殘餘物溶解於乙酸乙S旨。溶液以碳酸鈉飽和水溶液洗 兩次，及有機層以無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。粗產物 藉急速層析術（二氯曱烷/曱醇96:4)純化獲得標題化合物（60 毫克，73%)呈白色固體。 099122457 78 201105653 <H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.73 (br. s., 1H), 7.87 (dd, J = 2.62,10.80 Hz. 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.70 -7.76 (m, 1H), 4.79 (q, J= 6.75 Hz, 1H), 3.71 - 3.81 (m, 1H), 2.87 - 3.01 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.59 Hz, 3H) 以類似方式操作，獲得下列化合物： 2-(1-環己基哌啶-4-基)-6-氟-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-曱醯胺，化合物127
Ή NMR (400 MHz, DMSO-c/e) δ ppm 10.69 (br. s., 1H), 7.87 (dd, J = 2.50,10.68 Hz, 1H), 7.84 (br. s„ 1H), 7.73 (dd, J = 2.20,7.69 Hz, 1H), 4.73 - 4.83 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.59 Hz, 3H). 2-(1-環己基〇底咬-4-基）-6-氣-1，1 -二曱基-3-側氧-2,3-二氮 -1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物128
NMR (400 MHz, DMSO-d<r) δ ppm 10.67 (br. s., 1H), 7.86 (dd, J = 2.50,10.80 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 2.50,7.87 Hz, 1H), 7.35 - 7.62 (m, 1H), 3.25 - 3.48 (m, 1H), 2.86 - 2.99 (m, J= 3.78 Hz, 2H), 2.53 - 2.66 (m, J = 3.30,12.69 Hz, 2H), 2.17 - 2.43 (m, 3H), 1.71 -1.89 (m, J = 8.18,8.18 Hz, 4H), 1.53 -1.65 (m, 10.01 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.18 - 1.32 (m,4H), 1.02-1.17(m,1H).
[實施例2] [步驟η] 4-(1-σ夫喃-2 -基-乙基胺)-α底α定-1-叛酸第三丁酉旨 於1-呋喃-2-基-乙酮(250毫克，2.27毫莫耳)及4-胺-派咬 羧酸第三丁酯（454毫克，2.27毫莫耳)於二氣曱烷（14毫升）之 等莫耳溶液内，添加1 Μ氯化鈦(IV)於二氣曱烷（113毫升， 1.13¾莫耳）及三乙基胺(〇·31毫升，2·27毫莫耳）。反應混合 79 099122457 201105653 物於氮氣環境下搜拌2日。然後以擾拌逐滴添加氰石朋氫化納 (43〇笔克，6.8毫莫耳)於曱醇(7毫升)及允許溶液於室溫攪拌 隔夜。添加35°/。氫氧化鈉及產物以乙酸乙酯萃取。於減壓下 去除冷劑及粗產物藉急速層析術(二氯甲烷/曱醇：95/5)純化 獲得終化合物呈紅色油（4〇6毫克 ，61%)。 'H NMR (400 MHz, DMSad6) δ ppm 7.51 (dd, J = 0.85,1.83 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 1.83,3.17 Hz, 1H), 6.19 (dt, J = .,.20 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 6.88 Hz, 1H), 3.76 (tt, J = 4.10,13.50 Hz, 2H), 2.73 (br. s., 2H), 1.65 -1.96 (m, 2H), -· 4 1-38 (s, 9^,1.26((1^ =6.71 Hz, 3H), 0.98-1.15 (m,2H).ESI(+) MS: m/z 295 (MH*). 以類似方式操作，獲得下列化合物： N-[l-(呋喃_2_基）乙基；|_4_(咮啉_4_基）苯胺 5H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ ppm 7.50 (dd, J = 0.85,1.83 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.91 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.91 Hz, 2H), 6.32 (dd, J = 1.83,3.17 Hz, 1H), 6.15 (dt, J = 0.69,3.14 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 4.50 (qd, J = 6.71, 7.20 Hz, 1H), 3.64 - 3.73 (m, 4H), 2.83 - 2.92 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.84 Hz, 3H). N-[l-(呋喃-2-基）乙基]-4-(哌啶-1-基）苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-of6) δ ppm 7.50 (dd, J = 0.79,1.77 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.91 Hz, 2H), 6.32 (dd, J = 1.83,3.17 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 3.17 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 4.49 (qd, J = 6.71,7.12 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 5.00 Hz, 4H), 1.59 (quin, J'= 5.40 Hz, 4H), 1.42 -1.50 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.71 Hz, 3H). N-[l-(呋喃-2-基）乙基]-4-(4-甲基哌讲-1-基）苯胺 1H NMR (400 MHz, DUSO-de) δ ppm 7.50 (dd, J = 0.85,1.83 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.91 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.91 Hz, 2H), 6.32 (dd, J= 1.83, 3.17 Hz. 1H), 6.14 (dt, J = 0.70,3.23 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 4.49 (quin, J = 7.11 Hz, 1H), 2.79 - 2.99 (m, 4H), 2.34 - 2.47 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.71 Hz, 3H). N-[l-(呋喃-2-基）乙基H-(哌啶-1-基甲基）苯胺 Ή NMR (400 MHz, DMSO-t/e) δ ppm 7.52 (dd, J=0.85,1.83 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.69 Hz, 2H), 6.54 (d, J=8.30 Hz, 2H), 6.33 (dd, J = 1.83,3.17 Hz, 1H), 6.18 (dt, J = 0.72, 3.20 Hz, 1H), 5.78 (br. s„ 1H), 4.56 (quin, J = 7.02 Hz, 1H), 3.21 (br. s„ 2H), 2.25 (br. s., 4H), 1.45 (br. s„ 4H), 1.43 (d, J= 6.71 Hz, 3H), 1.28 -1.41 (m, 2H). (lS)-l-(呋喃-2-基)-N-[(1R)-1-苯基乙基]乙胺 80 099122457 201105653 Ή NMR (400 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 7.50 (br. s„ 1H), 7.24 - 7.36 (m, 4H), 7.15 - 7.24 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 1.89, 2.87 Hz, 1H), 6.17 (d, 7=2.56 Hz, 1H). ’ · ’ (lR)-l-(呋喃_2-基)-N-[(lR)-l-苯基乙基]乙胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 (br. s., 1H), 7.24 - 7.35 (m, 1H), 7.16 - 7.24 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 1.65, 2.50 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 3.56 (q, J = 6.59 Hz, 1H), 3.41 (q, J = 7.12 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.84 Hz, 3H), 1,17 (d,J= 6.47 Hz, 3H). '' [步驟0] 3-(1-第三丁氧羰基-哌啶-4-基)-2-曱基-4-側氧-10-哼-3-吖-三環[5.2.1.0*1，5*]癸-8-烯-6-羧酸 於4-(1-呋喃-2-基-乙基胺)-哌啶-1-羧酸第三丁酯（6.4克， 21毫莫耳）於甲苯(300毫升）之溶液内添加順丁烯二肝（2.1 克，21毫莫耳）。反應混合物回流6小時及然後於室溫攪拌隔 夜。所得沈澱固體經過濾，以乙醚洗滌及乾燥獲得期望化合 物（6.8克，82%)呈白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/e) δ ppm 12.00 (br. s., 1H), 6.58 (d,. J = 5.86 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 1.77,5.80 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 1.59 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 12.45 Hz, 2H), 3.89 (q, J = 6.55 Hz, 1H), 3.69 (tt, J = 3.80,12.01 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 9.28 Hz, 1H), 2.71 (br. s.,.2H), 2.43 (d, J = 9.28 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.37 (d, J = 6.59 Hz, 3H). ESI(+) MS: m/z393 以類似方式操作，獲得下列化合物： 3-曱基-2-[4-(咮啉-4-基）苯基]-1-側氧-l，2,3,6,7,7a-六氫 -3a，6-環氧異吲哚-7-羧酸 Ή NMR (400 MHz, DMSO-t/6) δ ppm 12.14 (br. s., 2H), 7.39 (d, J = 9.03 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.03 Hz, 2H). 6.96 (d, J = 9.03 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.15 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 5.74 Hz, 1H), 6.60 (d, 5.74 Hz, 1H), 6.52 (dd, J= 1.71, ,5.86 Hz, 1H),.6.49 (dd, J = 1.71,5.74 Hz, 1H), 5.0.4 (d, J =1.71 Hz„1H)； 5.02 (d, J= 1.71 Hz, 1H), 4.82 (q. J.r.6.59... Hz, 1H), 4.50 (q. J = 6.59 Hz, 1H), 3.68 - 3.79 (m, 8H), 3.14 (d, J= 9.15 Hz, 1H). 3.10 (td, J = 4.46, 5.77 Hz, 8H), 2.93 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 2.57 (d, 9.15 Hz, 1H), 2.53 (d, 9.15 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.71 Hz, 3H), 1.06 (d, J= 6.47 Hz, 3H). 81 099122457 201105653 3-曱基-1-側氧-2-[4-(哌啶-1-基）苯基]-l，2,3,6,7,7a-六氫 -3a，6-環氧異吲哚-7-羧酸 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 12.13 (br. s., 2H), 7.36 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.08 {d, J = 8.79 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.93 Hz, 4H), 6.66 (d, J = 5.74 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 5.74 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 1.71,5.74 Hz, 2H), 6.49 (dd, J = 1.71,5.61 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.04 {d. J= 1.71 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 1.71 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.55 Hz, 1H),4.48 (q, J = 6.47 Hz, 2H), 1.58 -1.70 (m, 8H), 1.48 -1.57 (m, 4H), 1.36 (d, J = 6.71 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.47 Hz, 3H). 3 -曱基-2-[4-(4-甲基旅啡-1-基）苯基]-1-側氧-l，2,3,6,7,7a-六 氫-3a，6-環氧異吲哚-7-羧酸 ESI(+) MS:m/z 384 (MH+)。 3-甲基-1-側氧-2-[4-(哌啶-1-基曱基）苯基]-1，2,3,6,7,7&-六氫 -3a,6-環氧異吲哚-7-羧酸 Ή NMR (400 MHz, DMSad6) δ ppm 6.70 (d, J = 5.86 Hz, 1H), 6.62 (d, J=5.74 Hz, 1H), 6.55 (dd, J= 1.71,5.86 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 1.71, 5.86 Hz, 1H), 5.07 (d, J= 1.46 Hz, 1H),5.04(d, J= 1.71 Hz, 1H), 4.99 (q, J = 5.94 Hz, 1H), 4.74 (q, J= 6.63 Hz, 1H), 1.43 (d, J= 6.59 Hz, 3H), 1.13 (dr 6.47 Hz, 3H).
[步驟p] 1-曱基-3-側氧-2-旅唆-4-基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-叛酸 3-(1-第三丁氧羰基-哌啶_4_基)-2-曱基-4-側氧-1〇-哼-3-吖 二^衣[5.2.1.0 1,5 ]癸-8-稀-6-魏酸(6.6克’16.8宅莫耳）溶解於 無水37%鹽酸(80毫升)及所得溶液回流3小時。於減壓下去除 溶劑及殘餘物以曱醇稀釋及傾析獲得期望產物呈白色固體 (3.8克，82%)。 Ή NMR {400 MHz, DMSO-c/5) δ ppm 15.84 (br. s„ 1H), 8.65 - 8.97 (m, 2H), 8.55 (br. s, 1H), 8.15 (dd, J = 0.55, 7.63 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 6.59 Hz, 1H), 4.15 (tt, J = 3.74,12.19 Hz, 1H), 3.38 (d, J= 12.57 Hz, 1H), 2.90 - 3.14 (m, 2H), 2.35 (qd, J= 4.00,13.20 Hz, 1H), 2.00 (t, J= 1〇.5〇 Hz, 2H), 1.59 (d, 6.71 Hz, 3H). ESI(+) MS: m/z 275 (MH+). ’ ’ 以類似方式操作，獲得下列化合物： 099122457 82 201105653 1-曱基-2-[4-(味琳-4-基）本基]-3-側氧-2,3 -二氮-1H-異α引π朵 _4-羧酸 1H NMR (400 MHz, Om〇-d$) δ ppm 15.74 (br. s., 1H), 8.19 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 7.85 -7.94 (m, 1H), 7.47 (d, J = 9.03 Hz, 2H), 7.09 (d,./ = 9.15 Hz, 2H), 5.50 (q, J = 6.71 Hz, 1H), 3.70 - 3.82 (m, 4H), 3.16 -3.21 (m,4H), 1.38 (d,J = 6.71 Hz, 3H). 1-曱基-3-側氧-2-[4-(派11定-1-基）苯基]-2,3-二氮-111-異11引0朵 -4-羧酸 Ή NMR (400 MHz, DMSarfe) δ ppm 12.13 (br. s„ 2H), 7.36 (d. J = 8.54 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 6.95 (d, J=7.93Hz.4H), 6.66 (¢1,./=5.74 Hz. 1H), 6.60 (d,J= 5.74 Hz, 1H), 6.52(dd, J= 1.71,5.74Hz, 2H), 6.49(dd. J = 1.71,5.61 Hz. 1H). 6.19 (s, 1H). 5.04 (d, 1.71 Hz. 1H). 5.02 (d, J = 1.71 Hz. 1H), 4.80(q, J= 6.55 Hz, 1H). 4.48 (q. J = 6.47 Hz, 2H), 1.58 -1.70 (m. 8H), 1.48 -1.57 (m. 4H). 1.36 (d. J = 6.71 Hz. 3H). 1.05 (d, J = 6.47 Hz, 3H). 1-甲基-2-[4-(4-甲基哌畊-1-基）苯基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-羧酸 NMR^OO MHz,· DMSO-d6) δ ppm 15.66 (br. s., 1H), 10：28 (br, s.(.1H), 8.19 {d, J = 7.57 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7；5.7.
Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 7.51 (cJ, J= 8.91 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 9.03 Hz, 2H), 5.52 (q, J= 6.67 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 4.39 Hz, 3H), 1.38 (d, J= 6.84 Hz, 3H). 1-甲基-3-側氧-2-[4-(哌啶-1-基曱基）苯基]-2,3-二氫-1H-異 σ弓卜朵-4-叛酸 ESI(+) MS:m/z 365 (ΜΗ+)。 [轉化2] 2-(1-第二丁氧幾基-u辰。定_4-基）-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-羧酸 於卜曱基-3-側氧-2-旅咬-4-基-2,3-二氫-1H-異。引π朵_4_缓酸 (4克，13.2毫莫耳)於吼咬⑴毫升)之溶液内循序添加碳酸卸 (3.6克’ 26.5莫耳)及曱醇(4〇毫升）。然後添加二碳酸二第三 丁酯（3.16克，14.5毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌4小時直 83 099122457 201105653 至HPLC分析顯示起始物料消失。於減壓下去除溶劑及殘餘 物溶解於二氣曱烷。溶液以5%硫酸氫鉀洗二次及有機相以 無水硫酸鈉乾燥及於減壓下濃縮。所得粗產物以乙醚稀釋及 傾析獲得期望產物（3.8克，78%)呈白色固體。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-cis) δ ppm 15.97 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 0.61,7.69 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.57 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 6.63 Hz, 1H), 4.07 (0,J= 12.08 Hz, 2H), 4.01 (tt, J = 3.85,12.33 Hz, 1H), 2.83 (br. s., 2H), 2.11 (qd, J = 4.39,12.33 Hz, 1H), 1.97 (qd, J= 4.46,12.43 Hz, 1H), 1.82 (t, J= 13.12 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.71 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H). ESI(+) MS: m/z 375 (MH*).
[步驟i”] 4-(4-胺甲醯基-1 -曱基-3-侧氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）哌 咬-l-缓酸第三丁酯，化合物1
於2-(1-第三丁氧羰基-哌啶-4-基)-1-甲基-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-羧酸(3.8克，10.3毫莫耳)於N，N-二甲基曱醯胺 (60毫升）之橙色溶液内添加羥苯并三唑銨鹽（3.15克，20.7毫 莫耳），1-乙基-3-(3’-二曱基胺）曱二醯亞胺鹽酸鹽（3.34克， 20·7毫莫耳）及N，N-二異丙基乙基胺(5.3毫升，30.9毫莫耳）。 反應混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑及殘餘物溶 解於乙酸乙酯。溶液以碳酸鈉飽和水溶液洗二次，有機相以 無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。粗產物藉急速層析術（二 氯曱烷/曱醇：97:3)純化獲得標題化合物(2.86克，74%)呈白 色固體。 099122457 84 201105653 1H NMR (400 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 10.60 (br. s„ 1H), 8.17 (dd, 1.10, 7.57 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 0.50,1.10, 7.69 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.65 (br. s„ 1H), 4.79 (d, J = 6.71 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 12.00 Hz, 2H), 3.96 (tt, 3.98,12.07 Hz, 1H), 2.82 (br. s„ 2H), 2.10 (qd, J = 4.64,12.45 Hz, 1H), 1.94 (qd, J = 4.58,12.35 Hz, 1H), 1.77 (t, J = 12.76 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.71 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H). ESI(+) MS: 374 (MH*). 以類似方式操作，獲得下列化合物： 1-曱基-2-[4-(咪啉-4-基）苯基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚 -4-曱醯胺，化合物35
1H NMR (400 MHz, DMSO-c/e) δ ppm 10.37 (br. s., 1H), 8.20 (dd, J = 0.85, 7.69 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.79 (t,J = 7.69 Hz, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.43 (d, J = 9.03 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 9.15 Hz, 2H), 5.35 (q, J= 6.47 Hz, 1H), 3.70 3.81 (m, 4H), 3.16 (dd, J = 4.27,5.61 Hz, 4H), 1.34 (d, J = 6.71 Hz, 3H). 1_曱基-3-側氧-2-[4-(哌啶-1-基）苯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚 -4-曱醯胺，化合物36
1H NMR (400 MHz, DMSO-〇f6) δ ppm 10.41 (br. s„ 1H), 8.20 (dd, J = 0.73,7.69 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.70 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.38 (d, J = 9.03 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.03 Hz, 2H), 5.32 (q, J = 6.63 Hz, 1H), 3.15 - 3.22 (m, 4H), 1.59 -1.70 (m, 4H), 1.48 -1.60 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.59 Hz, 3H). 1-曱基-2-[4-(4-曱基哌。井-1-基）苯基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-甲醯胺，化合物37
:ν~0~Ό- 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/g) δ ppm 10.39 (br. s., 1H), 8.20 (del, J = 0.85,7.69 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.69 (br. s„ 1H), 7.41 (d, J = 9.03 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.15 Hz, 2H), 5.34 (q, J = 6.67 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 4.90 Hz, 4H), 2.48 (t, J = 4.64 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.71 Hz, 3H). 1-曱基-3-側氧-2-[4-(哌啶-1-基曱基）苯基]-2,3-二氫-1H-異 85 099122457 201105653 吲哚-4-曱醯胺，化合物38
1H NMR (400 MHz, DMSO-c/e) δ ppm 10.16 (br. s„ 1H), 8.18 (dd, J= 0.73, 7.69 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.71 (br. s„ 1H), 7.56 (d, J = 8.18 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 5.45 (q, J = 6.43 Hz,. 1H), 3.46 (s, 2H), 2.35 (br. s., 4H), 1.51 (quin, J= 5.50 Hz, 4H), 1.38 -1.45 (m, 2H), 1.36 (d,J = 6.71 Hz, 3H).
[轉化3] 1-曱基-3-側氧-2-(派咬-4-基）-2,3-二氫-1H-異D引°朵-4-〒酸 胺，化合物2
4-(4-胺曱醯基-1-曱基-3-側氧-1,3-二氫-2^1-異σ引α朵-2-基) 哌啶-1-羧酸第三丁酯（2.8克，7·5毫莫耳）於4 Μ鹽酸於二哼 。山（18毫升，75毫莫耳）之溶液於50°C攪拌2小時直到HPLC分 析顯示起始物料消失。於減壓下去除溶劑及殘餘物溶解於乙 鍵及傾析獲得標題化合物(2克，95%)呈其鹽酸鹽。 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ ppm 10.53 (br. s., 1H), 8.80 (d, J = 9.89 Hz, 1H), 8.64 (q, J = 10.54 Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 1.10,7.57 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.69 (br. sM 1H), 4.81 (q, J = 6.67 Hz, 1H), 4.11 (tl, J = 4.01,12.16 Hz, 1H), 2.91 -3.14 (m, J = 23.44 Hz, 2H), 1.95 (d, 14.04 Hz, 2H), 1.54 (d, 6.71
Hz, 3H). ESI(+) MS: m/z 274 (MH*).
[轉化4] 2-(1-環己基派。定-4-基）-1-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚 -4-曱醯胺，化合物3 86 099122457 201105653
ο. 於1-曱基-3-側氧七(哌啶 卜 酿胺(60毫克，0.19亳莫耳二，氣册異十朵-4_曱 加環己_(147毫克，Q，2於―乳曱烧(2毫升)之懸浮液内添 莫耳)及曱醇(0.3毫升）θ、耳）乙酉义鈉（32毫克，〇.38毫 加氰石朋氫化納及混合·於室溫搜摔5小時。然後添 物溶解於二氯甲烧及仪於減蜃下去除溶劑及殘餘 次。有機相以無水硫酸鈉脫水 及於減壓下 >辰縮，殘餘物藉各 / , 稽％、連層析術（二氯曱烷/曱醇：95:5) 純化獲得標題化合物。 Ή NMR (400 MHz, DMSacf6) δ ppm 10.70 (br. s., 1H), 8.13 - 8.22 (m 1H) 7 7, 7.57 Hz, 1H), 7.65 (br. s., 1H), 4.79 (q, J = 6.75 Hz, 1H), 3.77 (tt J = 4 〇6 12 24 HZ，1H)，^ ^ J = 2.28 (q. J= 12.00 Hz, 3H), 2.12(qd, J = 3.90,12.20 Hz. 1H). 1.97 (qd. j='3 72 2,1H)，2 92 (*· J= 10 38 Ηζ· 2H>· {d, J= 12.08 Hz, 1H), 1.50 (d, J= 6.71 Hz, 3H). 1.13-1.3〇 (it, 4H) 0 99 - i n*/1'94 HZ，1H)，175 S" 6H)，158 ’ ° 机 1H). ESI(+) MS: m/z 356 (MH+)· 使用Chkaleel OD 5G x 5()0毫米2G微米作為管柱系統及正 己烷/乙醇/甲醇80:10:10作為洗提劑。藉製備性對掌性_HpLC 已經獲得單-對映異構物(99% e_e·)。經由與始於光學純質 (lS)-l-(咬喃-2-基）乙胺（參考實施例4)合成所得之化合物4比 較，指定立體產生中心的組態。 (lS)-2-(l-環己基派。定-4-基)-1-曱基-3-側氧、23 -氮異 吲°朵-4-曱醯胺，化合物4
0， ΝΗ. 099122457 87 201105653 第一洗提峄，1H NMR (400 MHz, DMSO-制 δ ppm 10.70 (br. s_, 1H}_ 8.18 (dd, J = 1.04, 7.63 Hz, 1H), 7.74 -7.81 (m, 1H), 7.67 - 7.75 (m, 1H), 7.65 (br. s„ 1H), 4.79 (q, J = 6.55 Hz, 1H), 3.57 - 3.94 (m, 1H), 2.92 (t, J = 10.62 Hz, 2H), 2.19 - 2.38 (m, 3H), 2.05 - 2.19 (m, 1H), 1.90 - 2.05 (m, 1H), 1.75 (br. s„ 11H), 1.54 -1.62 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.59 Hz, 3H). ESI(+) MS： m/z 356 (MH*). (lR)-2-(l-環己基哌啶-4-基)-1-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-曱醢胺，化合物5
第二洗提峰，1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 10.70 (br. s., 1H), 8.18 (dd, J= 1.10,7.57 Hz. 1H>, 7.75 -7.80 (m, 1H), 7.68 - 7.75 (m, 1H), 7.65 (br. s„ 1H), 4.79 (q, J = 6.59 Hz, 1H), 3.67 - 3.87 (m, 1H), 2.92 (t, J = 10.44 Hz, 2H), 2.19 - 2.39 (m, 3H), 2.12 (qd, J = 3.72,12.02 Hz, 1H), 1.88 - 2.05 (m, 1H), 1.75 (br. S„ 6H), 1.53 -1.66 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.59 Hz, 3H), 1.12 -1.29 (m, 4H), 1.09 (t, J = 7.02 Hz, 1H). ESI(+) MS: m/z 356 2-[ 1 -(4,4-二氣環己基）α辰11 定-4-基]-1 -甲基-3-側氧-2,3-二鼠 -1H-異吲哚-4-甲醯胺，化合物6
標題化合物係如轉化4所述但以4，4 -二氟-環己酮置換環己 酮而製備。 ^ NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 10.69 (br. s., 1H), 8.18 (dd, J = 1.04, 7.51 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.65 (br. s„ 1H), 4.79 (q, J = 6.55 Hz, 1H), 3.78 (tt, J = 3.95,12.04 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 9.70 Hz, 2H), 2.25 (q, J = 10.62 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.71 Hz, 3H). ESI(+) MS: m/z 392 (MH+). 2-[l-(lH-吲哚-5-基曱基)哌啶-4-基]-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物7
88 099122457 201105653 標題化合物係如轉化4所述但以1H-吲哚-5-曱醛置換環己 酮而製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/s) δ ppm 11.00 (br. s„ 1H), 10.69 (br. s„ 1H), 8.17 (dd, J = 1.10,7.57 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.65 (br. s„ 1H), 7.45 (br. s„ 1H), 7.34 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 2.69 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 1.04,8.36 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 2.01 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 6.55 Hz, 1H), 3.71 - 3.90 (m, 1H), 3.55 (br. s., 2H), 2.83 - 3.07 (m, 2H), 2.12 - 2.29 (m, J= 12.57 Hz, 1H), 1.93 - 2.13 (m, 3H), 1.65 -1.84 (m, 2H), 1.50 (d, J= 6.71 Hz, 3H). ESI(+) MS: 403 (MH+). 1-曱基-3-側氧-2-(1-{[1-(丙-2-基)-111-'|1弓丨11朵-3-基]曱基}〇底°定 -4-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物8
標題化合物係如轉化4所述但以1-異丙基-1H-異吲哚-3-曱 醛置換環己酮而製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10.67 (br. s., 1H), 8.17 (dd, J = 0.98,7.57 Hz, 1H), 7.74 - 7.78 (m, 1H), 7.68 -7.73 (m, 1H), 7.61 - 7.69 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 7.12 (t, J = 7.45 Hz, 1H), 6.97 - 7.06 (m, J = 7.45 Hz, 1H), 4.64 - 4.86 (m, 2H), 3.78 (br. s., 1H), 3.66 (br. s., 2H), 3.02 (br. s., 2H), 1.49 (d, J = 6.59 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.71 Hz, 6H). ESI(+) MS: /7^ 445 (MH"). 1-甲基-3-側氧-2-[1-(吡啶-2-基甲基）哌啶-4-基]-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物9
標題化合物係如轉化4所述但以吡啶-2-曱醛置換環己酮 而製備。 89 099122457 201105653 1H NMR (400 MHz, DMSO-ais) δ ppm 10.68 {br. s., 1H), 8.50 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 0.98, 7.57 Hz, 1H), 7.75 - 7.81 (m, 2H), 7.69 - 7.74 (m, 1H), 7.66 {br. s„ 1H), 7.47 - 7.49 (m, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 4.80 (q, J = 6.55 Hz, 1H), 3.75 - 3.87 (m, 1H), 3.64 (br. s., 2H), 2.85 - 3.03 (m, 2H), 2.07 - 2.34 (m, 4H), 1.69 - 1.82 (m, 2H), 1.51 (d, J =6.71 Hz, 3H). ESI{+) MS: m/z 365 (MH*). 2-(l-{[4-(节基氧)-lH-吲哚-3-基]曱基}哌啶-4-基)-1-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物1〇
標題化合物係如轉化4所述但以4 -苄基氧-1Η -吲哚-3 -曱醛 置換環己酮而製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (br. s., 1H), 10.69 (br. s„ 1H), 8.17 (dd, J= 1.04, 7.63 Hz, 1H), 7.74 -7.80 (m, J = 1.02,7.63 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.58 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.45 Hz, 2H), 7.34 (t,, J = 7.35 Hz, 1H), 7.09 (br. s., 1H), 6.90 - 7.01 (m, 2H), 6.56 (quin, J = 4.27 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.76 (q, J = 6.51 Hz, 1H), 3.73 (br. s., 3H), 2.83 - 3.05 (m, 2H), 1.59 - 1.79 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.59 Hz, 3H). ESI(+) MS: m/z 509 (MH+). 1-曱基-2-{l-[(4-曱基-1，3-噻唑-5-基）曱基]哌啶-4-基}-3-側 氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物11
標題化合物係如轉化4所述但以4-甲基-噻唑-5-甲醛置換 環己酮而製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ ppm 10.66 (br. s., 1H), 8.90 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 1.04,7.63 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.65 (br. s„ 1H), 4.79 (q, J = 6.47 Hz, 1H), 3.73 - 3.89 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.95 (t, J= 10.01 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.97 - 2.29 (m, 4H), 1.76 (t,J= 11.80 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.59 Hz, 3H). ESI (+)ESI(+)MS:m/z385 (MH*). 90 099122457 201105653 2-[l-(2,4-二氟苄基)哌啶-4-基]-1-曱基-3-侧氧-2,3-二氫-1H-異吲哚_4_曱醯胺，化合物12
F
標題化合物係如轉化4所述但以2,4-二氟-苄醛置換環己酮 而製備。 'Η NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 10.67 (br. s., 1H), 8.18 (dd, J = 1.04, 7.63 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.72 (t,J = 7.60 Hz, 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.10 - 7.34 (m, 3H), 4.79 (q, J = 6.51 Hz, 1H), 3.71 - 3.89 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.85 - 3.02 (m, 2H), 2.00 - 2.31 (m, 4H), 1.67 - 1.84 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.59 Hz, 3H). ESI(+) MS: m/z 400 (MH+). 2-(1-環戊基α底11 定-4-基)-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫-ΙΗ-異°引啤 -4-曱醯胺，化合物13 0^00 標題化合物係如轉化4所述但以環戊酮置換環己酮而製 備。 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 10.61 (br. s., 1H), 8.18 (dd, J = 0.98,7.57 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.67 (br. s., 1H), 4.80 (q, 6.43 Hz, 1H), 3.91 (br. s., 1H), 1.51 (d, J= 6.59 Hz, 3H). ESI(+)MS:m/z342 (MH+). 1-曱基-2-{ l-[(6-曱基σ比σ定-2-基）甲基]α辰咬_4_基}-3·侧氧 _2,3_二鼠-1H-異叫丨13朵-4-曱酿胺，化合物14
91 099122457 201105653 標題化合物係如轉化4所述但以6-曱基-°比啶-2-曱醛置換 環己酮而製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/e) δ ppm 10.68 (br. s., 1H), 8.18 (dd, J= 1.04,7.63 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.10,7.60 Hz, 1H). 7.72 (t, J = 7.60 Hz, 1H). 7.66 (s, 1H), 7.66 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.55 Hz, 1H), 3.82 (br. s„ 1H), 3.58 (br. s„ 2H), 2.90 - 3.05 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.67 - 1,85 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.59 Hz, 3H). ESI(+) MS: m/z 379 2-[l-(呋喃-2-基曱基）哌啶-4-基]-1-甲基-3-侧氧-2,3-二氫 -ΙΗ-異17弓丨σ朵-4-曱酿胺》化合物15
標題化合物係如轉化4所述但以呋喃-2-曱酿置換環己酮 而製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO-*) δ ppm 10.66 (br. s., 1H), 8.16 (dd, J = 1.04,7.51 Hz, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 1H), 7.67 -7.73 (m, 1H), 7.61 - 7.66 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.36 - 6.42 (m, 1H), 6.36 - 6.42 (m, 1H), 6.25 - 6.31 (m, 1H), 6.29 (br. s., 1H), 4.77 (q, J = 6.55 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 14.28 Hz, 1H), 3.52 (br. s„ 2H), 2.88 - 2.98 (m, 2H), 2.13 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 2.11 (m, 5H), 1.68 -1.80 (m, 3H), 1.48 (d, 3H). ESI(+) MS: m/z 354 (MH+). 1-曱基-3-側氧-2-{l-[3-(哌啶-1-基）节基]哌啶-4-基}-2,3-二 氫-ΙΗ-異11引。朵-4-曱醯胺，化合物16
標題化合物係如轉化4所述但以3-派°定-1-基-节酸置換環 己酮而製備。 92 099122457 201105653 Ή NMR (400 MHz, DMSO-of6) δ ppm 10.68 (br. s„ 1H), 8.18 (dd, J= 1.16, 7.63 Hz, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 1H), 7.68 -7.75 (m, 1H), 7.66 (br. s„ 1H), 7.15 (t, J = 7.81 Hz, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 6.81 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 7.45 Hz, 1H), 4.80 (q, >； = 6.47 Hz, 1H), 3.68 - 3.89 (m, 1H), 3.44 (br. s., 2H), 3.07 - 3.17 (m, 4H), 2.90 - 3.00 (m, 2H), 1.97 -2.28 (m, 4H), 1.69 -1.81 (m, 2H), 1.57 -1.68 (m, 4H), 1.53 - 1.57 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.71 Hz, 3H). ESI(+) MS: m^447(MH+). 1-曱基-2-(l-{[6-(咪啉-4-基）》比啶-2-基]甲基}哌啶-4-基)-3-側氧-2,3-二氫-1H·異吲哚-4-曱醯胺，化合物17
標題化合物係如轉化4所述但以6-咮啉-4-基-吡啶-2-曱醛 置換環己酮而製備。 ^ Ή NMR (400 MHz, DMSO-c/i) δ ppm 10.69 (br, s,, 1H), 8.18 (dd, J = 1.04,7.63 Hz, 1H), 7.76 - 7.81 (m, /1H),.7.69 -7.75 (m, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.55 ({, J = 7.81 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 4.74 -4.84 (m, 1H), 3.81 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 3.66 - 3.72 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.40 - 3.45 (m, 4H), 2.90 - 3.04 (m, 2H), 2.04-2.31 (m,4H), 1.68- 1.82(m,2H), 1.51 (d,J= 6.59Hz,3H). ESI(+)MS:m/zA50(MH*). 2-(1-環丁基哌啶-4-基)-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚 -4-甲醯胺，化合物18
標題化合物係如轉化4所述但以環丁酮置換環己酮而製 備。
^ NMR (400 MHz, DMSO-of6) δ ppm 10.68 (br. s.( 1H), 8.18 (dd, J = 0.98,7.57 Hz, 1H), 7.76 - 7.80 (m. 1H), 7.69 - 7.75 (m, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 4.79 (q, J = 6.43 Hz, 1H), 3.70 - 3.88 (m, 1H), 2.83 - 2.96 (m, 2H), 2.66 - 2.77 (m, 1H), 1.91 -2.23 (m, 4H), 1.70 1.85 (m, 5H), 1.62 (br. s., 2H), 1.50 (d, J = 6.59 Hz, 3H). ESI(+) MS: mil 328 (MH*). 1_曱基-3-側氧-2-[1-(111-吡咯-2-基曱基)哌啶-4-基]-2,3-二氫 93 099122457 201105653 -1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物19
標題化合物係如轉化4所述但以1H-吡咯-2-曱醛置換環己 酮而製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ ppm 10.68 (br. s., 1H), 10.64 (br. s„ 1H), 8.18 (dd, J = 1.10, 7.57 Hz, 1H), 7.75 -7.81 (m, 1H), 7.67 - 7.75 (m, 1H), 7.65 (br. s„ 1H), 6.64 (br. s., 1H), 5.93 (br. s„ 1H), 5.88 (br. s., 1H), 4.78 (q, J = 6.59 Hz, 1H), 3.70 - 3.85 (m, 1H), 3.43 (br. s„ 2H), 2.86 - 3.00 (m, 2H), 1.87 - 2.30 (m, 4H), 1.75 (t, J = 8.79 Hz, 2H), 1.49 ((U= 6.59 Hz, 3H). E&(+) MS: m/z353 (MH+). 1-曱基-3-側氧-2-[1-(噻吩-2-基曱基）哌啶-4-基]-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物20
標題化合物係如轉化4所述但以噻吩-2 -甲醛置換環己酮 而製備。
1H NMR (400 MHz, DMSa〇f6) δ ppm 10.68 (br. s„ 1H), 8.18 (dd, J = 0.98,7.57 Hz, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 1H), 7.68 -7.75 (m, 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.48 (br. s., 1H), 7.33 (br. s., 1H), 7.08 (br. s„ 1H), 4.79 (q, 6.71 Hz, 1H), 3.79 (t, J =11.29 Hz, 1H), 3.52 (br. s„ 2H), 2.88 - 3.00 (m, 2H), 1.92 - 2.27 (m, 4H), 1.67 - 1.82 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.59 Hz, 3H). ESI(+) MS:m/z370 (MH*). 2-[l-(環己基曱基）哌啶_4-基]-1-曱基-3-側氧·2,3·二氫·1Η-異吲哚-4-曱醯胺，化合物21
94 099122457 201105653 標題化合物係如轉化4所述但以環己院曱醛置換環己酮而 製備。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d,；) δ ppm 10.69 (br. s„ 1H), 8.18 (dd, J = 〇.92, 7.51 Hz, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 1H), 7.68 -7.75 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 4.79 (q, J= 6.55 Hz, 1H), 3.65 - 3.84 (m, 1H), 2.84 - 2.97 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.59 Hz, 3H), 0.74 - 0.91 (m, 2H). ESI(+) MS: 370 (MH+). 2-[l-(環己-3-烯-1-基曱基)旅咬-4-基]小曱基冬側氧_2,3_二 氮-1H-異σ引π朵-4-曱酿胺，化合物22
標題化合物係如轉化4所述但以環己_3_烯曱醛置換環己 酮而製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10.69 (br. s., 1H), 8.18 (dd, J = 〇.79,7.63 Hz, 1H), 7.76 - 7.80 (m, 1H), 7.70 -7.76 (m, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 5.60 - 5.69 (m, 2H). 4.80 (d, J = 6.59 Hz, 1H), 3.79 (br. s„ 2H), 2.90 - 3.03 (m, 4H), 1.50 (d, J= 6.71 Hz, 3H). ESI(+) MS: m/z368 2-{l-[(3-氟°比°定-4-基）曱基]旅。定基曱基_3_侧氧_2,3_ 二氫-1H-異σ弓卜朵-4-曱酿胺，化合物23
標題化合物係如轉化4所述但以3 -氟-吡啶-4 -曱醛置換環 己酮而製備。 Ή NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 10.67 (br. s„ 1H), 8.52 (d, J = 1.59 Hz, 1H), 8.41 - 8.44 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 1.04,7.63 Hz, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 1H), 7.69 - 7.74 (m, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.53 (d, J = 11.11 Hz, 1H), 4.73 - 4.83 (m, 1H), 3.80 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.94 (d, J = 15.38 Hz, 2H), 2.06 - 2.35 (m, 5H), 1.69 -1.85 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.59 Hz, 3H). ESI(+) MS: m/z 383 (MH*). 95 099122457 201105653 1_甲基_2-{l-[(l -甲基-1 Η-°比°各-2-基）曱基]派α定_4_基} -3-側 氧-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-曱醯胺，化合物24
標題化合物係如轉化4所述但以1-曱基-1Η-吡咯-2-甲醛置 換環己酮而製備。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.67 (br. s., 1H), 8.17 (dd, J= 1.10,7.57 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.65 (br. s„ 1H), 6.66 (t, J = 2.01 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 1.95 Hz, 2H), 4.78 (d. 6.59 Hz, 1H), 3.70 - 3.88 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.89 - 3.02 (m, 2H), 2.09 - 2.26 (m, 1H), 1.92 - 2.09 (m, 3H), 1.75 (t, J = 12.80 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.59 Hz, 3H). ESI(+) MS: m/z 367 (MH+). 1-甲基-2-{l-[3-(曱基硫烷基）丙基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物25
標題化合物係如轉化4所述但以卜(3 -曱基硫烷基-丙基）-哌啶-4-酮置換環己酮而製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO-*) δ ppm 10.68 (br. s., 1H), 8.18 (dd, J = 1.04, 7.63 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.65 (br. s„ 1H), 4.79 (q, J = 6.59 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 11.11 Hz, 1H), 2.96 (t, J= 10.19 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.20 (q, J = 11.80 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.00 (quin, J = 12.00 Hz, 3H), 1.75 (t, J = 11.00 Hz, 2H), 1.70 (quin, J = 7.00 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.59 Hz, 3H). ESI(+) MS： m/z 362 {MH-). 2-[l-(lH-e米吐-2-基甲基)旅0定-4-基]-1-曱基-3-側氧-2,3-二氯 -1H-異吲哚-4-曱醯胺’化合物26 96 099122457 201105653
標題化合物係如轉化4所述但以1Η -咪唑-2 -曱醛置換環己 酮而製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 11.84 (br. s„ 1H), 10.69 (br. s„ 1H), 8.18 (dd, J = 1.16,7.63 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 1.50 (d, J = 6.71 Hz, 3H). ESI(+) MS: m/z 354 (MH*). 2-{l-[(2-氣他啶-3-基）曱基]哌啶-4-基}-1-曱基-3-側氧-2,3-二氮-1H-異π引0朵-4-甲酿胺，化合物27
標題化合物係如轉化4所述但以2-氣^比啶-3-甲醛置換環 己酮而製備。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-(/6) δ ppm 10.68 (br. s., 1H), 8.32 (dd, 1.71,4.64 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 0.98,7.57 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.65,7.38 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.57 Hz, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.46 (dd, J =4.82, 7.63 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.63 Hz, 1H), 3.74 - 3.93 (m, J = 11.90, 11.90 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.94 (t, J = 10.44 Hz, 2H), 1.77 {t, J = 12.21 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.71 Hz, 3H). ESI(+) MS: m/z 399 (MH*). 1-曱基-3-側氧-2-{l-[3-(lH-咐•唑-1-基）苄基]哌啶-4-基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物28
標題化合物係如轉化4所述但以3-吡唑-1-基-节醛置換環 己酮而製備。 97 099122457 201105653 Ή NMR (400 MHz, DMSO-*) 5ppm 10.68 (br. s., 1H), 8.50 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 1.04, 7.63 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 7.79 (m, 1H), 7.75 (d, J = 1.59 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.06 Hz, OH), 7.69 - 7.74 (m, 1H), 7.65 (br. s„ 1H), 7.46 (t, J = 7.75 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 1.83, 2.32 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.51 Hz, 1H), 3.82 (br. s., 1H), 3.59 (s, 2H), 2.90 - 3.08 (m, 2H), 1.77 (br. s.( 2H), 1.51 (d, J = 6.71 Hz, 3H). ESI(+) MS: m/z 430 _♦)· 1-曱基-2-{l-[(5-甲基呋喃-2-基）曱基]哌啶-4-基}-3-側氧 -2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物29
標題化合物係如轉化4所述但以5-甲基-π夫α南-2-曱醒·置換 環己酮而製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ ppm 10.67 (br. s., 1H), 8.18 (dd, J = 0.85,7.57 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.65 (br. s., 1H), 6.15 (br. s., 1H), 5.99 (br. s., 1H), 4.78 (q, J = 6.71 Hz, 1H), 3.78 (br. s„ 1H), 3.45 (br. s„ 2H), 2.81 - 3.06 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.12 - 2.27 (m, OH), 2.04 (br. s., 3H), 1.75 (br. s„ 2H), 1.49 (d. J = 6.71 Hz, 3H). ESI(+) MS: m/z 368 (MH"). 1-甲基-3-側氧-2-{l-[(3-苯基-1H-吡唑-5-基）曱基]哌啶-4-基}-2,3·二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺，化合物30
標題化合物係如轉化4所述但以5-苯基-2H-吡唑-3 -曱醛置 換環己酮而製備。 Ή NMR (400 MHz, DMSa*) δ ppm 10.67 (br. s.( 1H), 8.17 (dd, 1.22,7.57 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.64 (br. s„ 1H), 4.79 (q, J = 6.88 Hz, 1H), 3.82 (br. s., 1H), 3.42 (s, 2H), 2.92 - 3.11 (m, 2H), 2.11 - 2.29 (m, 2H), 1.94 - 2.10 (m, 3H), 1.65 - 1.86 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.59 Hz, 3H). ESI(+) MS: m/z 430 (MH+). 98 099122457 201105653 2-{l-[(5-溴噻吩-2-基）甲基]哌啶-4-基}-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫·1Η-異吲哚-4-曱醯胺，化合物31
標題化合物係如轉化4所述但以5-溴-噻吩-2-曱醛置換環 己酮而製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 10.66 (br. s„ 1H), 8.18 (dd, J= 1.04, 7.63 Hz, 1H), 7.75 - 7.81 (m, 1H), 7.69 -7.75 (m, 1H), 7.61 - 7.69 (m, 1H), 7.06 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.93 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 6.63 Hz, 1H), 3.80 (br. s„ 1H), 3.69 (br. s„ 2H), 2.98 (br. s„ 2H), 1.76 (br. s„ 2H), 1.50 {d, J= 6.59 Hz, 3H). ESI(+) MS: m/z439 (MH+). 2-[l-(3-羥苄基)哌啶-4-基]-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲 哚-4-曱醯胺，化合物32
標題化合物係如轉化4所述但以3-羥-苄醛置換環己酮而 製備。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-cf«) δ ppm 10.68 (br. s„ 1H), 9.26 (s, 1H), 8.18 {dd, J = 0.98, 7.57 Hz, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.10 (t, J = 7.75 Hz, 1H), 6.76 (t, J= 1.95 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 6.63 (ddd, J = 0.73,2.32, 8.06 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 6.55 Hz, 1H), 3.79 (tt, J = 3.81,11.93 Hz, 1H), 3.41 (br. s., 2H), 2.92 (br. s., 1H), 2.24 (qd, J = 4.15,12.30 Hz, 1H), 2.08 (qd, J = 4.15,12.30 Hz, 1H), 2.02 (q, J= 12.00 Hz, 2H), 1.75 (t, J= 12.39 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 6.59 Hz, 3H). ESI(+) MS: m/z380 (MH+). 2-{l-[2-(二氟曱氧）苄基]哌啶-4-基}-1-甲基-3-侧氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物33 99 099122457 201105653
標題化合物係如轉化4所述但以2-二氟曱氧-苄醛置換環 己酮而製備。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 10.68 (br. s., 1H), 8.18 (dd, J= 0.98,7.57 Hz, 1H), 7.74- 7.80 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.65 (br. s„ 1H), 7.50 (dd, J = 1.65, 7.26 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 1.80, 7.50 Hz, 1H), 7.27 (td, 0.85, 7.45 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 75.00 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 6.51 Hz, 1H), 3.82 (br. s., 1H), 3.54 (s, 2H), 2.89 - 3.03 (m, 2H), 1 ·64 - 1.87 (m, 2H), 1 _5Q (cW = 6.59 Hz, 3H). ESI ㈩ MS: m/z 430 (MH*). 2-(l-{[5-(羥曱基）呋喃-2-基]甲基}哌啶-4-基)-1-甲基-3-側氧 -2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物34
標題化合物係如轉化4所述但以5-羥曱基-呋喃-2-曱醛置 換環己酮而製備。 1H NMR (400 MHz, DMSarf6) δ ppm 10.67 (br. s., 1H), 8.17 (dd, 1.10,7.69 Hz, 1H), 7.75 - 7.81 (m, 1H), 7.68 -7.75 (m, 1H), 7.65 (br. s„ 1H), 6.21 (br. s„ 2H), 5.15 (t, J = 5.74 Hz, 1H), 4.78 (q, ./= 6.63 Hz, 1H), 4.36 (d, J= 5.49 Hz, 2H), 3.79 (br. s„ 1H), 3.49 (br. s„ 2H), 2.95 (t, J = 9.58 Hz, 2H), 1.66 - 1.85 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.59 Hz, 3H). ESI(+) MS: m/z 384 (MH+).
[實施例3] [步驟1+e] 4-氟-2-蛾-6-甲基苯曱酸曱酯 4-氟-2-曱基苯曱酸(5 0克，32.4毫莫耳）、乙酸鈀(II) (0.364 克’ 1.62毫莫耳）、碘苯二乙酸鹽（12.54克，38.92毫莫耳)及 100 099122457 201105653 元素碘(9.88克，38.92毫莫耳)溶解於N，N_二曱基曱醯胺扣 毫升)及於100°C擾拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，以〒美 -第三丁基醚及水性鹽酸稀釋及以10%偏亞硫酸氫鈉水溶液 洗滌。有機相以2 N水性氫氧化鈉處理。所得水相以水性醆 酸處理至酸性pH及以曱基第三丁基醚萃取。有機相以鹽水 洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮。如此所得破化苯曱酸(6 9克， 24.6毫莫耳）溶解於N，N-二曱基曱醯胺（50毫升）及添加甲基 蛾(3毫升，49.2毫莫耳）及碳酸鉀(5克’ 36.9毫莫耳）。反應混 合物於室溫攪拌隔夜，以甲基-第三丁基醚稀釋及以水、1 M 氫氧化鈉、水及鹽水洗滌。於減壓下去除溶劑及粗產物藉急 速層析術(正己烷/乙醚：100:2)純化獲得化合物（5·9克，63% 產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ ppm 2.27 (s, 3 Η) 3.86 (s, 3 Η) 7.21 - 7.27 (m,.1-H) 7.63 (m, J=8.18, 2.44, 0.40, 0.40, 0.40 Hz, 1 H).
[實施例4] [步驟g] 1 -環己基-N-[( 1S)-1 -(呋喃-2-基）乙基]哌啶-4-胺 (lS)-l-(。夫喃-2-基）乙胺(0.55克，5毫莫耳)及1-環己基哌啶 -4-酮(0.91克，5毫莫耳)於三乙基胺(2毫升，15毫莫耳)及氯 化鈦(IV)(1 Μ於二氯甲烷，2.5毫莫耳，2.5毫升)存在下溶解 於無水二氣甲烷(20毫升）。反應混合物於氮氣環境下攪拌16 小時。以甲醇（10毫升)稀釋後，添加氰硼氫化鈉(0.95克，25 毫莫耳)及所得反應混合物攪拌4小時。以乙酸乙酯稀釋後， 099122457 101 201105653 有機相以i5%氫氧傾絲及蒸發至乾。藉 二 氣甲烧/曱醇/7N氨於甲醇96:2:2)分離標題化合師π克，產 率= 52%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/e) δ ppm 1.26 (s, 3 Η) 3.84 - 3.93 (m, 1 Η) 617 (d 1.83 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=1.71,0.85 Hz, 1 H) 1 1 ' ·17Ηζ, 1 H)6.34(dd, J=3.17, [步驟o-p] (lS)-2-(1-環己基.定_4_基)小甲基_3_側氧_2,3_二氮餐異 吲哚-4-敌酸 1-環己基-N-[(lS)-l-(咬喃-2-基）乙基]听略4_胺(〇3克， 1.08毫莫耳)及順丁稀二酐(〇.13克，Η毫莫耳)於曱苯⑽毫 升）回流獅16小時。蒸發去除溶劑及殘餘物溶解於水性 37%鹽酸(5毫升)及於献攪拌2小時。蒸發去除揮發物，獲 得粗產物標題產物，其未經進一步純化即用於次一步驟。 ESI(+) MS:m/z 357 (MH+)。 [步驟i”] (lS)-2-(l-環己基。底务4-基Η-曱基·3_側氧义3_二氮-ih_異 吲哚-4-甲醯胺，化合物4
(lS)-2-(1·環己基^定-4_基)小甲基氧·^-二氣_ιη· 異十朵-4-_((U5克’ 〇·42毫莫耳），經笨并三嗤銨鹽⑼η 克’ 0.84毫莫耳…-乙基-3-(3’-二甲基胺）甲二酿亞胺鹽酸 099122457 102 201105653 鹽（0.16克’ 0.84毫莫耳）溶解於四氫呋喃（6毫升）及三乙基胺 (0.23毫升’ 1.68毫莫耳）之混合物及於氮氣環境下攪拌16小 時。蒸發去除揮發物及粗產物溶解於二氯曱烷及以15%氫氧 化銨洗滌。有機相以無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。粗產 物藉急速層析術（二氣曱烷/曱醇/7N氨於曱醇1〇〇:3:1)純化 獲得標題化合物(0.060克，40%)呈白色固體。 經由使用Chiralcel OD 50 X 500毫米20微米作為管柱系統 及正己烷/乙醇/曱醇80:10:10作為洗提劑，藉製備性對掌性 -HPLC(第一洗提峰）比較外消旋混合物（化合物3)評估91% e.e. ° Ή NMR (400 MHz, DMSO-afB)：5 ppm 1 Η) 1.13-1.29 (m, 4 Η) 1.50 (d, J=6.59 Hz, 3..H) Φ.53 -1.65 (m, 1 H) 1.65 -1.83 (m, 4 H) 1.91 - 2.03 (m, 1 H) 2.07 - 2.19 (m, 1 H) 2.22-2.33 (m, 2 H) 2.85 - 2.98 (m, 2 H) 3.71 - 3.82 (m, 1 H) 4.75 - 4.83 (m, 1 H) 7.65 (br. s„ 1 H) 7.69 - 7.74 (m, 1 H) 7.75 7.79 (m, 1 H) 8.18 (dd, J=7.63,1.04 Hz, 1 H) 10.70 (br.s., 1 H) [探針實驗之製備] [步驟u] 2-曱基胺-N-(6-側氧-5,6-二氫-菲啶-2-基)-乙醯胺 於2-氣-N-(6-側氧-5，6-二氫-菲啶_2_基）-乙醯胺(XXIV， Lg=Cl)(150毫克’ 0_52毫莫耳)於二曱基曱醯胺（1.4毫升)之經 攪拌的懸浮液内’添加33%甲基胺於乙醇之溶液(9毫升，72 毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌3小時。然後於減壓下蒸發 去除乙醇及混合物以乙醚稀釋及過濾。然後收集淺黃色固 體’以二乙醚洗滌然後以冷水洗及乾燥。以中等產率（1〇〇 099122457 103 201105653 毫克，68%)獲得2-甲基胺_N_(6_側氧'6_二氫_菲啶_2_基)_ 乙醯胺。 η ΝΓ {Ζ Γ Dr°'d6) δ ppm 11-68 (s, 1H), 10·33 (br·s-1H)·8·61 (d·j=2·1 hz· 1H)>s·34 ^ ^=7·9·1·1 7 9 2 0 7 Η 1H) 35Td' ' = ' ^ 7J〇 ^ J = 87· 2 2 1H^ 7 67 ^ J ^ 7.9, 7.2,0.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).
[步驟V] (3-{[(6-側氧-5,6-二氫-菲啶_2_基胺曱醯基）_曱基]_胺卜丙 基)-胺曱酸第三丁酯
於2-氯-]^-(6-側氧-5,6-二氫-菲。定_2-基）-乙醯胺（\乂1\^， Lg-Cl)(50毫克，0.17毫莫耳)於n，N-二曱基曱醯胺(2毫升)之 [撥拌的懸浮液内，添加(3_胺-丙基)_胺甲酸第三丁 g旨（0.09 笔升，0.51毫莫耳）及三乙基胺（0 036毫升，0.26亳莫耳）。反 應混合物於室溫攪拌隔夜，蒸發至乾及然後藉於Waters X
Terra RP 18(19x250毫米，5微米）管柱之製備性HpLC^化。 動相A為0.05%氫氧化銨/乙腈：95/5，及動相B為乙腈/水： 95/5。梯度為15分鐘自1〇%至75% B。含有期望化合物之洗 提分經乾燥，獲得32毫克(44%產率）之(3-{[(6-側氧-5,6-二氫 -菲°疋-2-基胺甲醯基)-甲基]_胺}_丙基)_胺甲酸第三丁 g旨。 1H 眶(400 MHz, δ ppm 11.65 (s. 1H),麵(b「. s·. 1H)，8.63 (d, J = 2.0 HZ. 1H), 8.33 _
Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 - 8.12 (m, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.2,7.1,1.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8,2.0 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.0,7.1,0.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.47 (br. s., 2H), 3.02 (q, J =6.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.63 (quin, J = 6.9 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H). (6-{[(6-側氧-5,6-二氫·菲啶-2-基胺曱醯基）_曱基]_胺卜己 基)-胺曱酸第三丁酯 099122457 104 201105653 於2-氯-N-(6-側氧-5，6-二氯-菲咬_2_基）·乙酿胺（χχιν， Lg=Cl)(65毫克’ 〇·23毫莫耳)於Ν,Ν_二曱基曱醯胺(2毫升)之 經攪拌的懸浮液内’添加（6_胺_己基)_胺曱酸第三丁醋鹽酸 鹽（175毫克，0.69毫莫耳）及三乙基胺(〇〇97毫升，〇69毫莫 耳）。反應混合物於室溫攪拌隔夜，以二氣曱烷稀釋，及所 « 得溶液首先以水洗滌’然後以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸 發至乾。粗產物藉於Waters X Terra RP 18(19x250毫米，5微 米）管柱之製備性HPLC純化。動相A為0.05%氫氧化銨/乙 腈：95/5，及動相B為乙腈/水：95/5。梯度為15分鐘自1〇〇/0 至75% B。含有期望化合物之洗提分經乾燥，獲得50毫克 (47%產率）之(6-{[(6·側氧-5,6-二氫-菲啶-2-基胺曱醯基)-甲 基]-胺}-己基)-胺甲酸第三丁酯。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.62 (br. s., 1H), 9.90 (br. s., 1H), 8.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.3,7.1,1.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7,1.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H). 3.27 - 3.33 (m, 2H), 2.89 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 - 2.61 (m, 1H), 1.17 -1.51 (m, 8H), 1.36 (s, 9H).
[步驟Z] 2-(3-胺-丙基胺）-N-(6-側氧-5,6-二氫-菲啶-2-基）-乙醯胺鹽 酸鹽 . (3-{[(6-側氧-5,6-二氫-菲啶-2-基胺f醯基)_甲基]-胺卜丙 . 基)-胺曱酸第三丁酯（32毫克，0.075亳莫耳）溶解於二氣曱烷 (1毫升）及添加4N鹽酸於二α号咄（1毫升）。反應混合物於室溫 攪拌隔夜及然後蒸發，獲得32毫克(97%產率）之2-(3 -胺-丙基 099122457 105 201105653 胺)-N-(6-側氧-5,6-二氫-菲啶-乙基)-乙醯胺雙-鹽酸鹽。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-rfs) δ ppm 11.72 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.29 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.9,1.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (br. s., 3H), 7.91 (ddd, J = 8.2,7.1,1.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8,2.2 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 7.9,7.2,0.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.11 (br. s„ 2H), 2.92 (sxt, J = 6.4 Hz, 2H), 2.00 (quin, J = 7.6 Hz, 2H). 2-(6-胺-己基胺）-N-(6-側氧-5,6-二氫-菲啶-2-基）-乙醯胺三 氟乙酸鹽 (6-{[(6-側氧-5,6-二款-菲°定-2-基胺曱酿基)_甲基]_胺卜己 基）-胺曱酸第三丁酯溶解於二氯曱烷（5毫升）及添加三氟乙 酸（1.5毫升）。反應混合物於室溫攪拌隔夜，蒸發，以乙醚攝 取’過濾及所收集之固體於減壓下乾燥獲得3〇毫克(65%產 率）呈淺黃色固體之2-(6-胺-己基胺）_N-(6-側氧-5,6-二氫-菲 啶-2-基)-乙醯胺雙-三氟乙酸鹽。 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 11.72 (s，1H)，10.67 (s，1H), 8.93 (dt, J = 1〇·7,5.4 Hz, 2H) 8 58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.1,1.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.2, 7.1,1.4 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 7.9, 7.2, 0.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J - 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (br. s., 3H), 7.38 (d, J =： 8.7 Hz, 1H) 3 99 (t J = 5 4 Hz 2H) 2.95 - 3.06 (m, 2H)( 2.72 - 2.85 (m, 2H), 1.64 (quin, J = 7.1 Hz, 2H), 1.53 (quin, J = 7,〇 Hz, 2H) 1 33 (dt J = 6 9 3 4 Ηζ,4Η). ' * ’ · [步驟ii] 9-二曱基胺-11，11-二曱基-l-(3-{曱基-[(6-側氧_5,6_二氫_菲 咬-2-基胺曱醯基)-曱基]-胺曱酿基}_丙基)_2,3,4，11_四氫_萘 并[2,3-g]喧琳鐵三乾乙酸鹽（化合物pi) 106 099122457 201105653
於2-曱基胺-N-(6-侧氧-5，6->氬-菲啶_2_基乙醯胺（3·65 毫克，0.013毫莫耳)於n，N-二肀基甲醯胺(〇.5笔升)之經授掉 的溶液内，於氮下添加N，N-二異兩基乙基胺(〇.0067毫升， 0.039亳莫耳)及ATTO610NHS酯(XXVI1)，及反應於室溫攪 样3小時。然後混合物經蒸·發’及所付粗產物於 Hypersil(21x250毫米，5微米）管枉藉製備性純化。動 相A為0.1 %三氟乙酸/乙腈：95/5，及動相B為乙腈/水：95/5。 梯度為20分鐘自〇%至70% B。含有期望化合物之洗提分經乾 燥，獲得1.6毫克9-二曱基胺-11，1卜二曱基(曱基_[(6_ 側氧-5,6-二氫-菲啶-2-基胺曱醯基）_曱基]-胺甲醯基卜丙 基）-2,3,4，11-四氫-萘并[2,3-8]啥淋鑌三氟乙酸鹽（化合物 P1)。 MS計算值：654.3444 ; MS實測值：654.3447 ESI(+) MS : m/z 654 (M+)。 根據此種相同方法，但採用經適當取代之起始物料，势備 下列化合物： 9-二曱基胺二曱基-l-[3-(3_{[(6-側氧、5,6_二氫-菲 °定-2-基胺曱醢基)-曱基]-胺}-丙基胺曱醯基)_丙基]3 4 u 099122457 107 201105653 四氫-萘并[2,3-g]喹啉鏽三氟乙酸鹽（化合物P2)
MS計算值：697.3866 ; MS實測值：697.3864 ESI(+) MS : m/z 697 (M+)。 9-二曱基胺-11，11-二曱基-l-[3-(6-{[(6-側氧-5,6-二氫-菲 啶-2-基胺甲醯基)-曱基]-胺}-己基胺曱醯基)-丙基]-2,3,4,11-四氫-萘并[2,3-g]喹啉鏽三氟乙酸鹽（化合物P3)
MS計算值：739.4337 ; MS實測值：739.4333 ESI(+) MS : m/z 739 (M+)。 099122457 108

Claims (2)

  1. 201105653 七、申請專利範圍： 1.一種式(I)化合物： 〇丫 nh2〇 Rj (I) R1 . 其中 R為視需要可經取代之線性或分支CA烷基、Γ 基、CVQ炔基、c3<：7環炫基、雜環基、芳基或雜芳f 6歸 1及刀別為氫原子、視需要可經取代之線性^ ?:-C6烷基、c2-c6烯基、c2_c6炔基、c3_c7環烷基、雜環刀基、 芳基或雜芳基，或與其鍵結的環碳原子共同形成視需要^經 取代之兔喊雙鍵、環烧基或雜環基，但限制條件為 及R2非皆為氫原子； R3為氫或ii原子、氰基、硝基或視需要可經取代之線性或 分支Crc6烧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c7環烷基、雜 環基、芳基、雜芳基、NHCOR4、COR4、NR5R6、NR5COR4、 OUUOUC^R^NHSORw^iHSOAirRsI^N-CrQ 烷基或RsO-CVQ烷基； • R4為氫原子或視需要可經取代之線性或分支CrQ烷基、 . C3_C7環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，NR5R7、OR7、SR7、 R8R9N-CrC6 烷基或 R8〇-CrC6 烷基； 尺5及116分別為氫原子或視需要可經取代之線性或分支 099122457 109 201105653 Cl C6炫基c3-C7環燒基、C2-C6稀基、c2-c6块基、雜環基、 方基、雜芳基、R8R9N_Cl_C6烧基、R8〇_Ci_C6烧基、或 及R6與其鍵結之氮原子共_成視需要可經取代之雜環基； R7為氫原子或視需要可經取代之線性或分支Ci_C6烷基、 CVC7%烷基、C2_C6烯基、C2_C0炔基、雜環基、芳基、雜芳 基、C〇R5、S〇Rl0、S〇2R1〇、I^N-CVC说基、R8〇_Cl_c6 烷基、雜環基-Cl-C6炫基、芳基_CrC6烧基或雜芳基_Q_C6 烧基’其中R5係如前文定義； R8及R9分別為氫原子或視需要可經取代之線性或分支 =-c6烧基、c3_C7環烷基、c2_C6烯基、C2_Q块基、雜環基、 芳基雜芳基、cor4、或尺8及尺9與其鍵結之氮原子共同形 成視需要可經取代之雜環基，其中⑽如前文定義； R1〇為氫原子，或視需要可經取代之線性或分支烧 土 3匸7環燒基、CVC6稀基、cvc：6快基、雜環基、芳基、 4芳基 nr5r6、〇R7、R8R9N_Ci_C6^s4R8〇_Ci-C^l 其中心、R6、R7、rs及R9係如前文定義； 或其醫藥上可接受之鹽。 2.如申請專利範圍第！項之式(1)化合物，其中，尺為視需要 可經取代之烧基、雜環基、芳基或雜芳基，該選擇 性的取代基為-個或多㈣素、氰基、視f要可進—步經取 代之線性或分支Ci_⑽基、CrC7環絲、雜環基、芳基、 雜芳基、c3-c7環烧基_CrC6烧基、雜環基_Ci_Q院基、芳基 099122457 110 201105653 -C「C6烧基或雜芳基-crc6烧基、nhcor4、cor4、nr5r6、 NR5C〇R4、0R7、側氧(=0)、R8R9N-CrC6烧基或R8〇-crc6 烧基，該選擇性的進一步取代基為-個或多個齒原子、cKc6 烷基、芳基或雜環基、nhcor4、NR5R6、NR5COR4、0R7、 側氧(=〇)、SR7、R8R9N-CrC6烷基或R80-CrC6烷基，及 Ri、R2、R3、R4、r5、r6、r7、化及^係如申請專利範圍 第1項之定義； 或其醫藥上可接受之鹽。 3.如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中， R為視需要可經取代之C3<：7環烷基、雜環基、芳基或雜芳 基’該選擇性的取代基為-個或多個㈣、氰基、視需要可 進-步經取代之線性或分支CVC说基、CrC7環絲、雜環 基、芳基、雜芳基、c3-c7環院基_CrC6烧基、雜環基_c々 烧基、芳基_cvc6減或雜芳基；Q録、NHc〇R4、 C〇R4、NR5R6、服5c〇R4、OR7、側氧(=0)、R離c c 烧基或R8Q;C^基，料擇,_進—步取代基為一㈣ 多個幽原子、Cr C6烧基、芳基或雜環基、nhc〇r4、NR5R NR5C〇R4、〇R7、側氧_、狄”响叫C6烧基1 R8〇-crc6 烷基， ’ 〜為氫原子，及R2為視需要可經取代之線性或分支α 烧基、crc6烯基、c2_c6炔基、C3_C7觀基、雜環基、芳6 或雜芳基，或 4 099122457 111 201105653 R〗及R2與其鏈接之環碳原子共同形成視需要可經取代之 碳-碳雙鍵、（：3名7環烷基或雜環基，及 R3、R4、R5、r6、r7、化及^係如申請專利範圍第i項之 定義， 或其醫藥上可接受之鹽。 4.如申請專利範圍第！項之式⑴化合物，其中，&為視需要 可經取代之CVC7環院基、雜環基、芳基或雜芳基，該選擇 性的取代基為—個或多個_素、氰基、視需要可進-步經取 代之線丨生或刀支(^-(：6院基、c3-C7環烧基、雜環基、芳基、 雜芳基、C3-C7環院基-CrC6垸基、雜環基_Ci_c戒基、芳基 -CrC6烷基或雜芳基-Ci-C6烷基、NHC0R4、COR4、NR5R6、 NR5C〇R4、⑽7、側氧(=0)、R8R9N-crc6烧基或R8〇_Cl_C6 烧基’該選擇性的進—步取代基為—個或多個4原子、Cl-C6 坑基、方基或雜環基、NHC〇R4、NR5R6、Nr5c〇r4、〇R7、 側氧(=〇)、SR7、R8R9N-cvC6烷基或R8〇_Ci_C6烷基； Rl為氫原子，；S ϋ 4、a & 及l為視品要可經取代之線性或分支Ci_C6 烧基、〇2-(1!6稀基、Γ Γ也 C2_C：6炔基、C3_C?環烷基、雜環基、芳基 或雜芳基，或 1及R2與其鏈接之環碳原子共同形成視需要可經取代之 碳·碳雙鍵、^7舰基或雜環基； 八3為氫1^原子、氰基、石肖基、視需要可經取代之線性或 支 1 C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、NHCOR4、NR5R6、 099122457 112 201105653 NR5COR4、〇R7、R8R9n_Ci_C6烧基或R8〇 Ci_c6烧基，及 R4、R5、R6、R7、Rg及R9係如申請專利範圍第丨項之定義， 或其醫藥上可接受之鹽。 5·如申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中，該R為視需 要可經取代之雜環基或芳基，該選擇性的取代基為一個或多 個視需要可進一步經取代之線性或分支Ci_C6烷基、c3_c^^ 烷基、雜環基、芳基、雜芳基、CrC7環烷基_Ci_Q烷基、雜 銥基-CVC6烷基、芳基_Ci_C6烷基或雜芳基_Ci_C6烷基或 COBU，及該選擇性的進一步取代基為一個或多個鹵素、 Cl Q烷基、芳基或雜環基、〇r7、側氧(=〇)、SR7或R8〇_Ci_C6 烧基； 心及I分別為氫原子或CrC6烷基，但限制條件為不可皆 為氣原子； R3為氫或鹵原子； r4^or7 ； I為氫原子、視需要可經取代之Ci_c6烷基或芳基 烷基，取代基為一個或多個ή原子； ^為氫原子，及 R5、R6及R9係如申請專利範圍第i項之定義， 或其醫藥上可接受之鹽。 •士申明專利|&圍第！項之式⑴化合物，其中，r為視需 可經取代之《基絲基，料轉性的取代基為—個或多 099122457 113 201105653 個視需要可進-步經取代之甲基、乙基、丙基、環己基、環 戊基、環丁基、咪琳基、派畊基"比唾基、環己基-甲基、 環己縣.甲基、錢基_¥基、¥基、㈣基·甲基“比洛基 -曱基、対基-甲基、味唾基_甲基、嗟吩基_甲基、十朵基- 甲基、嗟嗤基-曱基、吱喃基_甲基或C〇R4;該等選擇性的進 -步取代基為-個或多個溴、l、氣原子或異丙基、甲基、 苯基、咪啉基、或㈣基、經_甲基、〇R7、側氧(=〇)或sR^ Ri及I分別為氫原子或甲基’但限制條件為其不可皆為氫 原子； R3為氫或氟原子； R4 為 〇R7 ; 尺7為氫原子，視需要可經取代之甲基、第三丁基或苄基， 取代基為一個或多個氟原子，及 汉5、Re、及R9係如申請專利範圍第i項之定義， 或其醫藥上可接受之鹽。 7,如申請專利範圍第1項之式(1)化合物，其係選自如下所 組成之組群： 4-(4-胺曱醯基-1-曱基_3_側氧4，^二氫_2H•異吲哚_2-基） D辰啶-1·羧酸第三丁酯， 1-曱基-3-側氧-2-(旅啶_4_基>2,3_二氫-1H_異吲嗓_4_甲醯 胺， 2 (1-環己基派咬-4-基)·ι_曱基_3_側氧_2,3_二氫_ιη·異吲 099122457 114 201105653 哚-4-曱醯胺， (lS)-2-(l-環己基。底。定_4_基)小甲基_3_側氧_2,3_二氯视 異吲哚-4-甲酿胺， (lR)-2-(l-環己基痕。定甲基_3_側氧·2,3_二氣_1H_ 異吲哚-4-曱醯胺， 2-[1-(4,4-二氟環己基)旅啶_4_基]+甲基_3_側氧_2,3_二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 2-[1-(1Η’朵_5-基甲基)旅咬_4_基]_卜曱基_3_侧氧么^二 氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 1-甲基-3-側氧_2_(1_{[1_(丙_2_基)_m_十朵_3_基]甲朴底 °疋-4-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺； 1- 甲基-3-側氧刊个比唆基甲基）旅唆_4_基]_2,3_二氯 -1H-異吲哚-4-甲酿胺， 2- (11(节基氧)_1η_,^3_基]甲基}〇辰咬_4_基甲基 -3-側氧-2,3-二氫_出_異0引哚_4_甲酿胺； 甲基_2]1_[(4_甲基]，3-°塞吐-5-基）甲基]旅咬_4-基}-3· 側氧-2,3-二氫-1H_異吲嗓_4_甲醯胺， 2·[1-(2,4-二氟节基）派咬_4_基]小甲基_3_側氧_2,3_二氫 -1Η-異σ引°朵-4-甲酿胺， 2-(1_環戊基娘°定1基)]_甲基-3-側氧-2,3-二氫 ϋ朵-4-甲醯胺， 曱土 U [(6**甲基°比σ定-2-基）甲基]派σ定-4-基卜3-側氧 099122457 115 201105653 -之土二氫-出-異叫卜朵冰卞醯胺， 2-[1-(呋喃-2-基曱基）哌啶基曱基_3_側氣q 3 一 -1H-異口引σ朵-4-甲酿胺， 氣 二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺， 土 }、2,3 基}哌啶_4 氫-1Η-異呷 1- 曱基_2_(1-{[6-(咮啉冰基）吡啶1基]甲 基)-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚_4_甲酸胺， 2- (1-環丁基哌啶_4_基）甲基_3_側氧_2,3_二 "朵-4-甲酿胺， 1-曱基-3-側氧_2-[1-(ιη“比。各_2_基曱基)0底口定_4_基]心_ 氫-1Η-異°引嗓-4-甲醯胺， 1- 曱基-3-側氧·2-[1·(。塞吩_2_基曱基)(^定_4-基]办二氣 -ΙΗ-異11弓卜朵-4-曱醯胺， 2- [1-(環己基甲基）哌啶·4·基]小曱基冬側氧-2,3•二氫 -1Η-異吲哚-4-曱醯胺， 2-[1-(裱己-3-烯-1-基曱基）哌啶_4_基]_丨_曱基_3_側氧_2,3_ 二氫-1H-異吲哚_4_甲醯胺， 2-{1-[(3-氟吡啶-4-基）曱基]哌啶_4_基}-1_曱基_3-側氧 -2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 1-甲基-2-{1-[(ι_甲基-1H_吡咯_2_基）曱基]哌啶_4_基卜3_ 側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚·4_曱醯胺， 1曱基2-{1-[3-(曱基硫烧基）丙基]。底。定_4_基卜3-側氧-2,3-099122457 116 201105653 二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 2-[1-(1Η-咪唑-2-基曱基)哌啶_4_基]_1_甲基_3•側氧_2,3_二 氫-1H-異σ弓卜朵-4-甲醯胺， 2-{1-[(2-氣吡啶_3_基）甲基]哌啶—^基卜^甲基·3_側氧 1-甲基-3-側氧-2-{1-[3-(1Η-吼唑小基）节基]哌啶_4_ 基}-2,3-二氫-1Η-異。引。朵-4-曱醯胺， 1-曱基-2-{1-[(5-曱基呋喃_2_基）甲基]哌啶_4_基}_3_側氧 -2,3-二氫-11^-異〇弓卜朵_4-甲醯胺， 1- 甲基-3-側氧-2-{1-[(3-苯基-1Η-吡唑_5_基）甲基]哌啶_4· 基}-2,3-二氫-1Η-異叫卜朵-4-曱醯胺， 2- {1-[(5-溴噻吩-2-基）曱基]哌啶_4-基}_1_甲基_3_側氧 _2,3_二氫-1Η-異叫卜朵-4-f醯胺， 2-[1-(3-羥苄基)哌啶_4_基]_ι_甲基_3_側氧_2,3_二氫_1H-異 吲哚-4-甲醯胺， 2-{1-[2-(二氟甲氧）苄基]哌啶_4_基卜甲基_3_側氧·2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺， 2-(1-{〇(羥甲基)呋喃_2_基]甲基}哌啶_4_基)_卜甲基_3_側 氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺， 1-甲基-2-[4-(咪啉-4-基）苯基]_3_側氧_2,3_二氫-1H-異吲 。朵-4-甲酿胺， 1-甲基·3·側氧_2_[4_(派m)苯基]_2,3_二氯_出·異吲 099122457 117 201105653 °朵-4-曱酿胺， 氫'1H- 1-曱基-2-[4-(4-曱基哌畊-1-基）苯基]-3-側氧_2,3 異吲哚-4-曱醯胺， 1-曱基-3-側氧_2-[4-(哌啶-1-基甲基）苯基]_2,3 異吲哚-4-曱醯胺， 4—(4_胺曱醯基_6_氟曱基侧氧·^3-二氫、2幵 -2-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯， 異呷哚 6-氟-1-曱基-3-側氧_2_(痕„定_4_基)_2,3_二氫 曱醯胺， '異。弓丨哚、4、 2-(1-環己基哌啶_4_基)·6_氟·μ甲基_3·侧氧-2,3、二& 異吲哚-4-曱醢胺， 氧、1Η- 2-[1-(4,4·二氟環己基)㈣ 二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺， 氧、2,3~ 6-敗-2-[l-(lH-f朵基曱基)α辰咬冬基㈠甲基4 -2,3-二氫-1Η-異吲哚_4_甲酿胺， 伯丨氣 6-氟-1-曱基-3-側氧-冲十比咬_2_基甲基辰啶 二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 6-氟-1-曱基-2-{l-[(4-曱基],3“塞唾_5·基）曱基]派咬_4_ 基}-3-侧氧-2,3-二氫-1H-異。引。朵_4_甲醯胺， 2-[1·(2,4-二氣节基)旅啶+基]_6_氟小曱基_3_側氧_2,3_二 氫-1Η-異吲哚-4-曱醯胺， 2-(1-垓戊基哌啶-4-基)-6-氟·ι·曱基_3_側氧_2,3_二氫_1Η_ 099122457 118 201105653 異吲哚-4-曱醯胺， 6-氟-1-曱基-2-{1-[(6-甲基°比咬-2-基）甲基]d辰。定_4_基卜3-側氧-2,3-二氳-1H-異吲哚-4-曱醯胺，
  2. 6- It -2-[1-(吱π南-2-基甲基）旅咬-4-基]-1-甲基-3-侧氧_2,3_ 二氫-1Η-異吲哚-4-曱醯胺， 6-氟-1-曱基-3-側氧-2-{1-[3-(派咬-1-基）节基]旅咬_4_ 基}-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-甲醯胺， 6-氟-1-曱基-2-(1-{[6-(咮啉-4-基）吡啶-2-基]曱基}哌啶_4_ 基)-3-側氧-2,3-二氫-ΙΗ-異°弓卜朵-4-曱酿胺， 2-(1-環丁基派°定-4-基)-6-氟-1-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H- 異吲哚-4-曱醯胺， 6-氟-1-曱基-3-側氧-2-[1-(1Η-吡咯-2-基甲基）哌啶_4_ 基]-2,3-二氫-1H-異《引嗓_4_曱醯胺， 6-氟-1-曱基-3-側氧_2-[1-(噻吩基曱基）哌啶基]_2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-曱醯胺， 2-[1-(環己基曱基）哌啶_4_基]_6_氟-1-曱基-3-側氧_2,3-二 氫-1Η-異°引π朵-4-曱酿胺， 2-[1-(環己-3-烯-1-基甲基)哌啶_4_基]_6_氟_丨_曱基側氧 •2,3-二氫-1Η-異0弓卜朵-4-曱酿胺， 6-氟-2-{1-[(3-氟吡啶·4·基）曱基]哌啶_4-基卜丨_曱基_3_側 氧-2,3-二氫-1Η-異。引嗓_4·甲醯胺， 6-氟-1_曱基-2-{1-[(1_曱基_1Η_<,_2_基）曱基]哌啶 099122457 119 201105653 基}-3-側氧-2,3-二氫-1H_異吲哚_4_曱醯胺， 6-氟-2-[1-(1Η-咪唑_2-基曱基）哌啶-4-基]-1-曱基-3-側氧 -2,3-二氫-1H-異吲哚_4_甲酿胺， 2_{1-[(2_氣。比啶_3·基）曱基]派啶_4_基}_6_氟+曱基_3側 氧_2,3-一虱-1H-異u弓卜朵_4_甲酿胺， 6-氟-1-曱基-2-{i_[(5-曱基呋喃_2_基）甲基]哌啶_4-基}-3-側氧-2,3-一氫·1Η-異α弓卜朵-4-曱酿胺’ 2-{1-[(5-溴噻吩_2_基）曱基]哌啶_4_基卜^氟—卜曱基_3_侧 氧-2,3-二氫-1Η-異吲哚_4_曱醯胺， 6-氟-2-(1-{[5-(羥曱基)呋喃_2_基]曱基}哌啶_4_基)_丨_曱基 _3_側氧-2,3-二氫-1H_異吲哚_4_曱醯胺， (lS)-2-(l-環己基哌啶_4•基卜心氟—卜曱基_3_側氧_2,3_二氫 -1H-異吲哚-4-甲醯胺， (1Κ)-2_(1-環己基哌啶-4-基)-6-氟-1-甲基-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 1-曱基-3-側氧_2_[4-(哌啶_4_基甲基）苯基]_2,3•二氫_1H_ 異吲哚-4-曱醯胺， 1-曱基-3-側氧-2-[4-(哌畊-1-基曱基）苯基]_2,3_二氫彳沁異 吲哚-4-曱醯胺， 1-曱基-2-{4-[(l-曱基哌啶_4_基）曱基]笨基}_3_側氧·2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 1曱基-2-[3-(l-曱基π底0定_4_基）苯基]_3_側氧_2,3_二氫 099122457 120 201105653 異吲哚-4·甲醯胺， 1- 曱基-2-[3-(4-曱基派畊小基）苯基]_3_側氧_2,3_二氣孤 異吲哚-4-甲醯胺， 2- [4-環己基-3-(1 -甲基哌啶_4_基）苯基]小甲基_3_侧氧 -2,3-一氣-1H-異α弓丨^-4-甲酿胺， 2-[4-環己基-3-(4-甲基α辰啡_ J-基）苯基]]_曱基_3_側氧 -2,3-一虱-ΙΗ-異°引π朵-4-甲酿胺， 2- Π·(環己-3-烯-1-基曱基)π辰咬_4_基]+曱基_3_侧氧_2,3_ 二氫-1Η·異吲哚-4-曱酿胺， 1-甲基-3-側氧-2-[1-(2,2,2-三氟乙基）0辰0定_4_基]·2,3_二氫 -1Η-異吲哚-4-曱醯胺水合物， 1-甲基-3-側氧-2-[1-(四氫吱喃_3_基甲基)〇辰〇定_4·基]_2,3_ 一虱-1Η-異α弓卜朵-4-曱酿胺， 3- {[4-(4-胺曱醯基-1-甲基_3y則氧^,3-二氮_2Η異。引哚-2_ 基)哌啶-1-基]曱基}吖咀-1-羧酸第三丁酯， 1- 曱基-2-{1-[2-甲基-2-(旅口定小基）丙基]旅咬_4•基卜3_側 氧-2,3-一虱-ΙΗ-異σ弓卜朵-4-曱醯胺， 2- {1_[3-(二曱基胺)·2,2-二甲基丙基]派咬_4 侧氧-2,3·二氫-1H-異吲哚_4-甲酿胺， 2-{1-[(1-乙基-4,5-二氫-iH-mj)曱基]α底咬_4_ 基}小 曱基-3’氧-2,3-二氫-1Η-異吲哚曱醯胺， 1-甲基-2-[1-(2_曱基丁基”辰口定冰基]_3_侧氧-2,3·二氮_1Η· 099122457 121 201105653 異吲哚-4-曱醯胺， 2-[1-(環戊基甲基）哌啶-4-基]-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 4-[4-(4-胺甲醯基-1-曱基-3-側氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-1-基]丁酸曱酯， 1- 曱基-3-侧氧-2-[1-(2,2,2-三氯乙基）哌啶-4-基]-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 2- {[4-(4-胺曱醯基-1-曱基-3-側氧-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基）哌啶-1-基]甲基}環丙羧酸乙酯， 2-(1-己基哌啶-4-基）-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚 -4-曱醯胺， 1- 曱基-2-(1-壬基D底°定-4-基)-3-側氧-2,3 -二氮-1H-異°引σ朵 -4-曱醯胺， 2- [1-(3-壞己基丙基）11底11定-4-基]-1-甲基-3-側氧-2,3-二氣 -1Η-異吲哚-4-曱醯胺， 1- 曱基-3-侧氧-2-[1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-曱醯胺， 2_[ 1 _(壞丙基曱基）°底咬-4-基]-1 -曱基-3-側氧-2,3-二鼠 -1Η-異吲哚-4-甲醯胺， 2- (1-庚基哌啶-4-基)-卜甲基-3-側氧-2,3-二氫-1Η-異吲哚 -4-曱醯胺， 1 -曱基-3-側氧-2-( 1 -戍基°底σ定-4-基)-2,3 -二氮-1Η-異叫丨D朵 099122457 122 201105653 -4-曱醯胺， 1- 曱基-3-側氧-2-[l-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 2- [1-(3,3-二曱基丁基）哌啶-4-基]-1-曱基-3-侧氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 1- 曱基-3-側氧-2-(1-丙基哌啶-4-基）-2,3-二氫-1H-異吲哚 -4-曱醯胺， 2- [1-(5-經戍基）旅0定-4-基]-1-曱基-3-側氧-2,3-二鼠-1H-異 B弓卜朵-4-曱醯胺， 1- 曱基-3-側氧-2-[l-(2,2,2-三氟乙基）哌啶-4-基]-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 2- (1-丁基哌啶-4-基)-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚 -4-曱醯胺， 1-曱基-2-[l-(2-甲基丙基)哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺， 1- 曱基-2-{l-[(l-曱基-1H-笨并咪唑-2-基）曱基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 2- [1-(2,3-二經丙基）11底11定-4-基]-1-曱基-3-側氧-2,3-二風1 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 2-[1-(2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 2-[1-(2,2-二曱基戊-4-烯-1-基）哌啶-4-基]-1-曱基-3-側氧 099122457 123 201105653 -2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 2-(1-乙基哌啶-4-基）-1-曱基-3-侧氧-2,3-二氫-1H-異吲哚 -4-曱醯胺， 1- 曱基-2-[l-(3-曱基丁基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 2- [1-(2-乙基丁基)哌啶-4-基]-1-曱基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺， 2-(1-環己基哌啶-4-基）-1，1_二曱基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺， 2-( 1 - ί哀戍基0底α定-4-基）-1，1 -二曱基-3 -側氧-2,3 -二鼠-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 2-(1-環丁基哌啶-4-基）-1，1-二曱基-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺， 2-(1-環己基哌啶-4-基)-6-氟-1,1-二曱基-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-甲醯胺， 2-(1-環戊基哌啶-4-基)-6-氟-1,1-二曱基-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-甲醯胺， 2-(1-環丁基哌啶-4-基)-6-氟-1，1-二曱基-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺， 2’-(1-環己基哌啶-4-基）-3’-側氧-2’，3’-二氫螺[環丙烷 -1,1’-異吲哚]-4’-曱醯胺， 2’-(1-環己基哌啶-4-基)-6’-氟-3’-側氧-2’,3’-二氫螺[環丙 099122457 124 201105653 烷異吲哚]-4，-曱醯胺， 2’-(1-環戊基哌啶-4-基）_3，-側氧_2,3，_ > -U、異啊]_4，_曱_， ’ _一虱螺[環丙炫 2，-(1_環戊基㈣-4.基)_6，·氟_3，_側氧_2,3，、… 烷-U，-異f朵]-4，-曱醯胺， ’—乳螺[環丙 2、⑴環丁基派咬，3、側氧_2，，3 -U’-異吲嗓]-4，_f醯胺， 飞累丙烧 2’仆環丁基㈣_4·基).6’|3，_側氧_2, 3，_ 一 烧-1，1，-異十朵]_4，·甲醯月安， ’ ~乳螺[環丙 2-0-環己基哌啶，+亞甲 吲哚-4-曱醯胺， Z，3-一氧-1H-異 2-(1-環己基0底0定-4-美、6 基亞甲基 -1H-異吲哚-4-甲醯胺， 孔么3-一 2-(1-環戊基0底口定-4-美u π田甘1 基)小亞甲基-3-側氧_2,3-二盡m 吲哚-4-曱醯胺， 乳-ΙΗ- 2-0-環戊基…秦氣小亞 -1H-異吲哚-4-甲醯胺， 』札乂 3-二 2-(1-環己基°丫。日、! m # 丫 - 3-基)-"基-3-側氧_2,3_二 哚-4-甲醯胺， 乳川-異 2-(1-環己基吖口旦 土）_氟-1-甲基-3·側氧_2,3_二_ t 異吲哚-4-甲醯胺， 一虱-1 2-(1-環戊基十旦i基） 土 η T基-3-側乳_2,3_二氫]化異 099122457 125 201105653 哚-4-T醯胺， 2-(1-環戊基吖咀-3-基)-6-氟_丨_曱基_3_側氧—2,3-二氳-1Η-異吲哚-4-曱醯胺， 2-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶_4•基]·6_氟_丨_曱基_3_側氧_2,3_ 一氣-1Η-異°引D朵-4-甲酿胺， 2-(1-環己基哌啶-4-基)-6-氟_丨_曱基_3_側氧_2,3_二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺，及 2-(1-環己基哌啶-4-基)-6-氟-丨山二甲基_3_側氧-2,3-二氫 -1H-異α引嗓_4_甲酿胺， 或其醫藥上可接受之鹽。 8. 一種製備申請專利範圍第i項定義之式⑴化合物之方 法，該方法包含下列步驟順序中之一者： 順序A): 步驟a)鹵化式(X)化合物：
    其中Rl&R3係如申請專利範圍第1項之定義； 步驟b)將所得式(1>〇化合物加氰去胺化：
    其中Hal為鹵素諸如α、Br、丨，及心及心係如前文定義； 步驟c)水解所得式（VIII)化合物： 099122457 126 201105653
    其中Hal、1^及113係如前文定義； 步驟d)水解所得式(VII)化合物：
    其中Hd、：^及113係如前文定義； 步驟e)酯化所得式(VI)化合物：
    其中Hal、；^及113係如前文定義； 步驟〇環化所得式(V)化合物： Val p A〇T Rj V R, 及Ri及R3係如前文 其中T為crc6烷基或芳基crc6烷基， 定義，與適當式(XIV)胺： h2n-r XIV 其中R係如申請專利範圍第1項之定義 步驟g)烷化所得式(IV)化合物： qaP 〇 j5c^-r Rj IV R1 其中Hal、R、1^及113係如前文定義； 099122457 127 201105653 步驟h)加氰基去鹵化所得式(III)化合物：
    其中Ha卜R、心、R2及R3係如前文定義； 步驟i)水解式（II)化合物： 其中R、Ri、R2及R3係如前文定義而獲得式(I)化合物：
    其中R、Ri、R2及R3係如前文定義；或 順序B): 步驟1)鹵化式(XI)化合物：
    其中心及心係如前文定義； 步驟e及m)酯化所得如前文定義之式（VI)化合物及加氰基 去鹵化所得如前文定義之式(V)化合物： 步驟Γ)環化所得式(XII)化合物： R, 其中τ、心及心係如前文定義，與適當如前文定義之式 099122457 128 201105653 (XIV)胺； 步驟g’)烷化所得式(XIII)化合物：
    其中R、心及^係如前文定義； 步驟i’)水解所得如前文定義之式(XIII)化合物而獲得如前 文定義之式⑴化合物，或 順序C): 步驟η)還原胺化式(XV)化合物： 其中1^及113係如前文定義； 或為步驟q)還原烷化式(XX)化合物：
    其中1^及113係如前文定義； 步驟〇)所得式（XVI)化合物於迪爾斯-阿爾得（Diels-Alder) 條件下與順丁烯二酐反應： 其中R、心及113係如前文定義； 步驟P)芳香化所得式(XVII)化合物：
    099122457 129 201105653 其中R、Ri及R3係如前文定義及 步驟i”)醯胺化所得式(XVIII)化合物：
    其中R、R!及R3係如前文定義及R_2為氫原子，因而獲得如 前文定義之式（I)化合物，其中R2為氫原子，或 步驟e’）酯化如前文定義之式(XVIII)化合物，其中尺係如前 文定義； 步驟s)將所得式(χχρ化合物進行N_去保護：
    其中T、心及心係如前文定義及尺係如前文定義； 步驟t)將所得式（XXII)化合物N-烷化：
    其中T、汉1及尺3係如前文定義及； 步驟Γ)水解所得如前文定義之式(XXI)化合物 ，其中R係如 前文定義； 或為步驟§’’)境化如前文定義之式(XXI)化合物，其中R係 如前文定義； 所得式(XXIII)化合物： 前文定義；及 步驟r’)水解戶斤 099122457 130 201105653
    其中τ、心及113係如前文定義及尺2非為氫原子，以及然後 將所得式(XVIII)化合物，其中R、1^及113係如前文定義及R2 非為氫原子，於步驟i”)下如前文說明操作及若有所需或若 屬期望，藉已知化學反應將式（I)化合物轉成不同的式（I)化 合物；及/或若有所需，將式(I)化合物轉成其醫藥上可接受 之鹽或將鹽轉成自由態式(I)化合物。 9. 一種醫藥組成物，包含治療上有效量之申請專利範圍第 1項之式（I)化合物，及至少一種醫藥上可接受之載劑及/或稀 釋劑。 10. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其係用作為藥 物。 11. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其係用於治療 PARP-1蛋白質所媒介疾病之方法。 12. 如申請專利範圍第11項之式(I)化合物，其中，該欲治 療的PARP-1蛋白質所媒介疾病為癌症、心血管疾病、神經 系統損傷或發炎。 13. 如申請專利範圍第12項之式(I)化合物，其中，該癌症 為諸如，膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎癌、肝癌、肺癌，包括 小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰癌、胃癌、子宮 頸癌、曱狀腺癌、攝護腺癌及皮膚癌，包括鱗狀細胞癌；淋 099122457 131 201105653 巴系之造血腫瘤’包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急 性淋巴母細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰 金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、髮狀細胞淋巴瘤及伯吉特 氏淋巴瘤；骨髓系之造血腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白血 病、月髄增生異常症候群及原髓細胞性白血病；間質來源之 腫瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；中枢及周邊神經系統腫 瘤，包括星狀細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠細胞瘤及神經 鞘瘤；其它腫瘤’包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨 =1者色性乾皮病、角化黃瘤、甲狀腺遽泡癌及卡波西氏 π堉寻利範圍第 一種或多種化學治療劑 物戋申二二’包含申請專利範圍第1項定義之式(I)化4 種化學治療劑，作為供门Γ義 樂組成物’及一種或多 組合製齊卜、 同時、分開、或循序用於抗癌療法之 種治療PARiM蛋 有需要之嚼乳動物投予有效、=病之方法，其包含對 之式m化合物。 ^之^專利範圍第i項定義 π·如申請專利範園第 乳動物為人類。 、之方法，其令，該有需要之哺 用於製造'乂底月專利知園第1項之式w化合物之用，令甘 〜療伙购蛋白質所媒八广产物之用途，其係 所媒"疾病的藥物。 099122457 132 201105653 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 4 »»> 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    099122457 3
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