JP2012532908A - 選択的parp−1阻害を有する3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1h−イソインドール−4−カルボキサミド - Google Patents
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Abstract
Description
Rは、場合によって置換されている直鎖または分枝鎖のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり;
R1およびR2は、独立して、水素原子、場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、またはこれらが結合している環炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている炭素−炭素二重結合、C3−C7シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基を形成するが、R1およびR2は、両方が水素原子ではないことを条件とし;
R3は、水素原子もしくはハロゲン原子、シアノ、ニトロまたは場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、NHCOR4、COR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、SR7、SOR10、SO2R10、NHSOR10、NHSO2R10、R8R9N−C1−C6アルキルもしくはR8O−C1−C6アルキル基であり;
R4は、水素原子、または場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、NR5R7、OR7、SR7、R8R9N−C1−C6アルキルもしくはR8O−C1−C6アルキル基であり;
R5およびR6は、独立して、水素原子、または場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、R8R9N−C1−C6アルキル、R8O−C1−C6アルキル基であり、またはR5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているヘテロシクリル基を形成し;
R7は、水素原子、または場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、COR5、SOR10、SO2R10、R8R9N−C1−C6アルキル、R8O−C1−C6アルキル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、アリール−C1−C6アルキルもしくはヘテロアリール−C1−C6アルキル基であり、ここで、R5は、先に定義されている通りであり;
R8およびR9は、独立して、水素原子、または場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、COR4であり、またはR8およびR9は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているヘテロシクリル基を形成し、ここで、R4は、先に定義されている通りであり;
R10は、水素原子、または場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、NR5R6、OR7、R8R9N−C1−C6アルキル、R8O−C1−C6アルキルであり、ここで、R5、R6、R7、R8およびR9は、先に定義されている通りである。]
またはこの薬学的に許容される塩を提供することである。
Rは、場合によって置換されているC3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、場合による置換基が、1個以上のハロゲン、シアノ、場合によってさらに置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、アリール−C1−C6アルキルもしくはヘテロアリール−C1−C6アルキル基、NHCOR4、COR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、オキソ−(=O)、R8R9N−C1−C6アルキルもしくはR8O−C1−C6アルキルであり、場合によるさらなる置換基が、1個以上のハロゲン、C1−C6アルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基、NHCOR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、オキソ−(=O)、SR7、R8R9N−C1−C6アルキルもしくはR8O−C1−C6アルキルであり、および
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、先に定義されている意味を有する
ことを特徴とする。
Rは、場合によって置換されているC3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、場合による置換基が、1個以上のハロゲン、シアノ、場合によってさらに置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはC3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、アリール−C1−C6アルキルもしくはヘテロアリール−C1−C6アルキル基、NHCOR4、COR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、オキソ−(=O)、R8R9N−C1−C6アルキルもしくはR8O−C1−C6アルキルであり、場合によるさらなる置換基が、1個以上のハロゲン、C1−C6アルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基、NHCOR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、オキソ−(=O)、SR7、R8R9N−C1−C6アルキルもしくはR8O−C1−C6アルキルであり;
R1は、水素原子であり、R2は、場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール基である、または
R1およびR2は、これらが連結している環炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている炭素−炭素二重結合、C3−C7シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基を形成するのいずれかであり、および
R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、先に定義されている意味を有する
ことを特徴とする。
Rは、場合によって置換されているC3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、場合による置換基が、1個以上のハロゲン、シアノ、場合によってさらに置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、アリール−C1−C6アルキルもしくはヘテロアリール−C1−C6アルキル基、NHCOR4、COR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、オキソ−(=O)、R8R9N−C1−C6アルキルもしくはR8O−C1−C6アルキルであり、場合によるさらなる置換基が、1個以上のハロゲン、C1−C6アルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基、NHCOR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、オキソ−(=O)、SR7、R8R9N−C1−C6アルキルもしくはR8O−C1−C6アルキル基であり;
R1は、水素原子であり、R2は、場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール基である、または
R1およびR2は、これらが連結している環炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている炭素−炭素二重結合、C3−C7シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基を形成するのいずれかであり;
R3は、水素、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NHCOR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、R8R9N−C1−C6アルキルもしくはR8O−C1−C6アルキルであり、および
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、先に定義されている通りである
ことを特徴とする。
Rは、場合によって置換されているヘテロシクリルまたはアリール基であり、場合による置換基が、1個以上の、場合によってさらに置換されている直鎖または分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、アリール−C1−C6アルキルもしくはヘテロアリール−C1−C6アルキル基またはCOR4であり、場合によるさらなる置換基が、1個以上のハロゲン、C1−C6アルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基、OR7、オキソ(=O)、SR7またはR8O−C1−C6アルキル基であり;
R1およびR2は、独立して、水素原子またはC1−C6アルキル基であるが、これらの両方が水素原子ではないことを条件とし;
R3は、水素またはハロゲン原子であり;
R4は、OR7であり;
R7は、水素原子、場合によって置換されているC1−C6アルキルまたはアリール−C1−C6アルキル基であり、置換基が、1個以上のハロゲン原子であり;
R8は、水素原子であり、および
R5、R6およびR9は先に定義されている通りである
ことを特徴とする先に定義されている式(I)の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を提供する。
Rは、場合によって置換されているピペリジニルまたはフェニル基であり、場合による置換基が、1個以上の、場合によってさらに置換されているメチル、エチル、プロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、シクロヘキシル−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ピペリジニル−メチル、ベンジル、ピリジル−メチル、ピロリル−メチル、ピラゾリル−メチル、イミダゾリル−メチル、チエニル−メチル、インドリル−メチル、チアゾリル−メチル、フリル−メチル基またはCOR4であり;場合による異なる置換基は1個以上の臭素、フッ素、塩基原子またはイソプロピル、メチル、フェニル、モルホリニル、またはピペリジニル、ヒドロキシ−メチル基、OR7、オキソ(=O)またはSR7であり;
R1およびR2は、独立して、水素原子またはメチル基であるが、これらの両方が水素原子ではないことを条件とし;
R3は、水素またはフッ素原子であり;
R4は、OR7であり;
R7は、水素原子、場合によって置換されているメチル、tert−ブチルまたはベンジル基であり、置換基が、1個以上のフッ素原子であり、および
R5、R6、R8およびR9は先に定義されている通りである
ことを特徴とする先に定義されている式(I)の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩である。
1.tert−ブチル4−(4−カルバモイル−1−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート、
2.1−メチル−3−オキソ−2−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
3.2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
4.(1S)−2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
5.(1R)−2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
6.2−[1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
7.2−[1−(1H−インドール−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
8.1−メチル−3−オキソ−2−(1−{[1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル]メチル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
9.1−メチル−3−オキソ−2−[1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
10.2−(1−{[4−(ベンジルオキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル}ピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
11.1−メチル−2−{1−[(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
12.2−[1−(2,4−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
13.2−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
14.1−メチル−2−{1−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
15.2−[1−(フラン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
16.1−メチル−3−オキソ−2−{1−[3−(ピペリジン−1−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
17.1−メチル−2−(1−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]メチル}ピペリジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
18.2−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
19.1−メチル−3−オキソ−2−[1−(1H−ピロール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
20.1−メチル−3−オキソ−2−[1−(チオフェン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
21.2−[1−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
22.2−[1−(シクロヘキサ−3−エン−1−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
23.2−{1−[(3−フルオロピリジン−4−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
24 1−メチル−2−{1−[(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
25.1−メチル−2−{1−[3−(メチルスルファニル)プロピル]ピペリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
26.2−[1−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
27.2−{1−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
28.1−メチル−3−オキソ−2−{1−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
29.1−メチル−2−{1−[(5−メチルフラン−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
30.1−メチル−3−オキソ−2−{1−[(3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
31.2−{1−[(5−ブロモチオフェン−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
32.2−[1−(3−ヒドロキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
33.2−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
34.2−(1−{[5−(ヒドロキシメチル)フラン−2−イル]メチル}ピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
35.1−メチル−2−[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
36.1−メチル−3−オキソ−2−[4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
37.1−メチル−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
38.1−メチル−3−オキソ−2−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
39.tert−ブチル4−(4−カルバモイル−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート、
40.6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
41.2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
42.2−[1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
43.6−フルオロ−2−[1−(1H−インドール−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
44.6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2−[1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
45.6−フルオロ−1−メチル−2−{1−[(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
46.2−[1−(2,4−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
47.2−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
48.6−フルオロ−1−メチル−2−{1−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
49.6−フルオロ−2−[1−(フラン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
50.6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2−{1−[3−(ピペリジン−1−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
51.6−フルオロ−1−メチル−2−(1−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]メチル}ピペリジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
52.2−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
53.6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2−[1−(1H−ピロール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
54.6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2−[1−(チオフェン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
55.2−[1−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
56.2−[1−(シクロヘキサ−3−エン−1−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
57.6−フルオロ−2−{1−[(3−フルオロピリジン−4−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
58.6−フルオロ−1−メチル−2−{1−[(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
59.6−フルオロ−2−[1−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
60.2−{1−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
61.6−フルオロ−1−メチル−2−{1−[(5−メチルフラン−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
62.2−{1−[(5−ブロモチオフェン−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
63.6−フルオロ−2−(1−{[5−(ヒドロキシメチル)フラン−2−イル]メチル}ピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
64.(1S)−2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
65.(1R)−2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
66.1−メチル−3−オキソ−2−[4−(ピペリジン−4−イルメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
67.1−メチル−3−オキソ−2−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
68.1−メチル−2−{4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]フェニル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
69.1−メチル−2−[3−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
70.1−メチル−2−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
71.2−[4−シクロヘキシル−3−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
72.2−[4−シクロヘキシル−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
73.2−[1−(シクロヘキサ−3−エン−1−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
74.1−メチル−3−オキソ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド 水和物、
75.1−メチル−3−オキソ−2−[1−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
76.tert−ブチル3−{[4−(4−カルバモイル−1−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}アゼチジン−1−カルボキシレート、
77.1−メチル−2−{1−[2−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)プロピル]ピペリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
78.2−{1−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
79.2−{1−[(1−エチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
80.1−メチル−2−[1−(2−メチルブチル)ピペリジン−4−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
81.2−[1−(シクロペンチルメチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
82.メチル4−[4−(4−カルバモイル−1−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ピペリジン−1−イル]ブタノエート、
83.1−メチル−3−オキソ−2−[1−(2,2,2−トリクロロエチル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
84.エチル2−{[4−(4−カルバモイル−1−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロプロパンカルボキシレート、
85.2−(1−ヘキシルピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
86.1−メチル−2−(1−ノニルピペリジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
87.2−[1−(3−シクロヘキシルプロピル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
88.1−メチル−3−オキソ−2−[1−(3−フェニルプロピル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
89.2−[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
90.2−(1−ヘプチルピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
91.1−メチル−3−オキソ−2−(1−ペンチルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
92.1−メチル−3−オキソ−2−[1−(2−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
93.2−[1−(3,3−ジメチルブチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
94.1−メチル−3−オキソ−2−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
95.2−[1−(5−ヒドロキシペンチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
96.1−メチル−3−オキソ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
97.2−(1−ブチルピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
98.1−メチル−2−[1−(2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
99.1−メチル−2−{1−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
100.2−[1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
101.2−[1−(2,2−ジメチルプロピル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
102.2−[1−(2,2−ジメチルペンタ−4−エン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
103.2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
104.1−メチル−2−[1−(3−メチルブチル)ピペリジン−4−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
105.2−[1−(2−エチルブチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
106.2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
107.2−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
108.2−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
109.2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
110.2−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
111.2−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
112.2’−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,1’−イソインドール]−4’−カルボキサミド、
113.2’−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−6’−フルオロ−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,1’−イソインドール]−4’−カルボキサミド、
114.2’−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,1’−イソインドール]−4’−カルボキサミド、
115.2’−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−6’−フルオロ−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,1’−イソインドール]−4’−カルボキサミド、
116.2’−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,1’−イソインドール]−4’−カルボキサミド、
117.2’−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−6’−フルオロ−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,1’−イソインドール]−4’−カルボキサミド、
118.2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−1−メチリデン−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
119.2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1−メチリデン−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
120.2−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−1−メチリデン−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
121.2−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1−メチリデン−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
122.2−(1−シクロヘキシルアゼチジン−3−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
123.2−(1−シクロヘキシルアゼチジン−3−イル)−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
124.2−(1−シクロペンチルアゼチジン−3−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
125.2−(1−シクロペンチルアゼチジン−3−イル)−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
126.2−[1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
127.2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミドおよび
128.2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミドまたは薬学的に許容される塩。
シーケンスA):
式(X)の化合物:
をハロゲン化する段階l);
先に定義されている得られた式(VI)の化合物をエステル化し、先に定義されている得られた式(V)の化合物をシアノ−脱−ハロゲン化する段階eおよびm);
得られた式(XII)の化合物:
をアルキル化する段階g’);
先に定義されている得られた式(XIII)の化合物を加水分解して、先に定義されている式(I)の化合物を得る段階i’);または
シーケンスC):
式(XV)の化合物:
をアミド化して、先に定義されている式(I)の化合物[式中、R2は、水素原子である。]を得る段階i’’)もしくは
先に定義されている式(XVIII)の化合物[式中、Rは、先に定義されている通りである。]をエステル化する段階e’)のいずれか;
得られた式(XXI)の化合物:
先に定義されている得られた式(XXI)の化合物[式中、Rは、先に定義されている通りである。]を加水分解する段階r);
もしくは先に定義されている式(XXI)の化合物[式中、Rは、先に定義されている通りである。]をアルキル化する段階g’’)のいずれか;
得られた式(XXIII)の化合物:
の1つを含む。
1Cv)先に定義されている式(II)または(III)の化合物のアルキル化;
2Cv)先に定義されている式(XVIII)の化合物の保護;
3Cv)先に定義されている式(I)または(II)の化合物の脱保護;
4Cv)先に定義されている式(I)または(II)の化合物の還元的アミノ化。
試験化合物の親和性評価および対象となる異なるPARPアイソフォームに対するこれらの化合物の選択性を、置換アッセイにおいて評価した。
a):調査対象のPARPタンパク質アイソフォームである、式(IP)の化合物:
試験化合物の連続希釈液;
を含有する反応混合物を得る段階
b)試験化合物の不存在下で発生した偏光シグナルを種々の濃度の試験化合物の存在下で発生した偏光シグナルと比較する段階ならびに
c)低減された蛍光偏光レベルから示されている、試験化合物の先に定義されている式(IP)の化合物を置換する能力を評価する段階。
P1.9−ジメチルアミノ−11,11−ジメチル−1−(3−{メチル−[(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−カルバモイル}−プロピル)−2,3,4,11−テトラヒドロ−ナフト[2,3−g]キノリニウムトリフルオロアセテート;
P2.9−ジメチルアミノ−11,11−ジメチル−1−[3−(3−{[(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−プロピルカルバモイル)−プロピル]−2,3,4,11−テトラヒドロ−ナフト[2,3−g]キノリニウムトリフルオロアセテート;
P3.9−ジメチルアミノ−11,11−ジメチル−1−[3−(6−{[(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−ヘキシルカルバモイル)−プロピル]−2,3,4,11−テトラヒドロ−ナフト[2,3−g]キノリニウムトリフルオロアセテート
である。
式(XXIV)の化合物:
得られた式(XXVIa)の化合物:
先に記載されている式(XXVI)の得られた化合物を式(XXVII)の化合物:
PARP−1は、NAD+の、ニコチンアミドおよびADP−リボースへの開裂を触媒し、次いで後者を用いてポリマーであるポリ(ADP−リボース)のような分枝核酸を合成するDNA損傷誘導ポリメラーゼである。インビボにおいて、最も豊富なポリ(ADP−リボシル化)タンパク質は、PARP−1自体であり、続いてヒストンである。PARP−1は、このDNA損傷誘導活性の90%に関与し、残り10%は、PARP−2に起因している。
PARP−1阻害剤の細胞活性を、HeLa細胞(ECACC)において過酸化水素誘導PAR形成の阻害を測定することによって評価した。細胞のPARレベルを免疫細胞化学によって測定し、ArrayScan vTi機器(Cellomics Thermo Scientific)を用いて定量化した。
IC50=ボトム+(トップ−ボトム)/(1+10Λ((LogEC50−X)));
Xは、濃度の対数である。IC50は;IC50が、S字形状を有して、ボトムにおいて開始してトップまで進むという応答である。上記アッセイを考慮すると、本発明の式(I)の化合物は、以下の表4に表すように10μMより低いIC50値を有して、PAR形成を阻害した。
化合物の薬理動態プロファイルおよび経口バイオアベイラビリティーをマウス(Balb,Nu/Nu、Harlan、Italy)において限定目的の薬理動態研究において調査した。化合物を静脈内ボーラス投与用に10%tween80/デキストロースにおいて配合した一方で、経口投与を0.5%メチルセルロースにおいて配合された化合物を用いて実施した。10mg/kgの用量の単回投与を与え、各経路について3匹の雄性動物を用いた。全ての血液サンプルを、静脈内投与の5分、30分、1時間、6時間、24時間後および経口投与の15分、30分、1時間、6時間、24時間後に伏在静脈から採取した。血漿サンプルを、200μLのメタノールを10μLの血漿に96ウェルプレートにおいて添加する血漿タンパク質の沈殿によって調製した。キャッピングおよびボルテックス混合後、プレートを3700rpmにて6℃において15分間遠心分離した。上清を最終抽出物としてみなし、LC−MS−MSシステム(HPLCシステム:Atlantis HILIC Silica 50*2.1mm、5.0μmの分析カラムを用いたHewlett Packard1100シリーズ;MS機器:Perkin Elmer SCIEX API2000、陽イオンモードにおいてTurbo Ion Sprayによってイオン化を実施)に注入した。定量の下限は、5.0ng/mLであり、定量の上限は、10000ng/mLである。分析を、Watsonパッケージ(バージョン6.4.0.04)およびExcelスプレッドシート(Microsoft Inc.Seattle、USA)を用いて実施した。非コンパーメント法(自然対数−変換した血漿濃度対時間データの線形台形規則および線形回帰分析)を用いた。静脈内投薬後、C0をC0.083に設定した。絶対バイオアベイラビリティー(F)を、平均経口用量正規化血漿AUC(曲線下面積)値対平均IV(静脈内)用量正規化血漿AUC値の比から算出した。
Harlan(Italy)からのBalb無胸腺Nu/Nu雄性マウスを、実験または他の科学的目的に用いた動物の保護に関するEuropean Communities Council Directive第86/609/EEC号に従って、紙製のフィルタカバー、食物および寝具、滅菌酸性水を含むケージにおいて維持した。Capan−1ヒト膵臓癌腫瘍のフラグメントを皮下に埋め込んだ。触診可能な腫瘍(100−200mm3)を有するマウスを選択し、対照群および処置群にランダム化した。各群は、数体の動物を含んだ。ランダム化の1日後に処置を開始した。式(I)の化合物を、経口経路によって、メトセル懸濁液として、示された用量および時間にて投与した。腫瘍寸法を、実験の間、キャリパによって規則的に測定し、腫瘍質量を、Simeoni M.ら、Cancer Res 64、1094−1101頁(2004年)に記載されているように算出した。腫瘍成長阻害(TGI、%)を、方程式:%TGI=100−(処置群の平均腫瘍重量/対照群の平均腫瘍重量)*100に従って算出した。
実験セクション
場合によって薬学的に許容される塩の形態の、本発明の式(I)のあらゆる具体的な化合物への参照については、実験セクションおよび特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例を参照して、本発明の化合物を、本明細書に記載されている方法または当業者に周知である他の方法を用いて合成した。
μΜ(マイクロモル)
μL(マイクロリットル)
μm(マイクロメータ)
mol(モル)
mM(ミリモル濃度)
mmol(ミリモル)
g(グラム)
mg(ミリグラム)
DC50(半最大置換濃度)
IC50(半最大阻害濃度)
STD(標準偏差)
PAR(ポリ(ADP−リボース))
MEM(最小必須培地)
FCS(ウシ胎仔血清)
FBS(ウシ胎児血清)
PBS(リン酸緩衝生理食塩水)
LC−MS(液体クロマトグラフィー−質量分析)
HPLC(高速液体クロマトグラフィー)
AUC(最終の検出可能濃度までの血漿濃度下面積対時間曲線)
Cl(血漿クリアランス)
Cmax(最大血漿濃度)
T1/2(終末相半減期)
Vdss(定常状態における分布容積)
TGI(腫瘍成長阻害)
MHz(メガヘルツ)
Hz(ヘルツ)
DMSO(ジメチルスルホキシド)
ESI(エレクトロスプレーイオン化)
フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲルにおいて実施した(Merck grade9395、60A)。HPLCを、996Waters PDA検出器を備えたWaters2790HPLCシステムおよびエレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたMicromassモジュールZQシングル四重極質量分析計を用いて、Waters X Terra RP18(4,6×50mm、3.5μm)カラムにおいて実施した。移動相Aは酢酸アンモニウム5mM緩衝液(酢酸−アセトニトリル95:5によってpH5.5)であり、移動相Bは、水−アセトニトリル(5:95)であった。8分にて10%から90%Bの勾配、90%Bを2分間保持。220nmおよび254nmにおけるUV検出。流速1mL/分。注入体積10μL。フルスキャン、質量範囲100amuから800amu。キャピラリー電圧は2.5KVであり;供給源温度は120℃であり;コーンは10Vであった。保持時間(HPLC室温)を、220nmまたは254nmにおいて数分得た。質量をm/z比として得た。
段階a
2−ブロモ−4−フルオロ−6−メチルアニリン
N−ブロモスクシンイミド(18.7g、0.105mol)の70mLのΝ,Ν−ジメチルホルムアミド中溶液を、4−フルオロ−2−メチルアニリンの70mLのΝ,Ν−ジメチルホルムアミド中溶液に20℃にて滴加した。反応混合物を一晩中撹拌した。暗色溶液を水(1000mL)、塩水(50mL)および酢酸エチル(300mL)の混合物に注いだ。混合物を分離漏斗に移し、振とうし、分離した。水相を酢酸エチル(4×150mL)によって抽出した。合わせた有機層を水(5×100mL)、塩水(2×100mL)によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって脱水し、濾過し、濃縮した。粗材料の1H NMRスペクトルは、少なくとも95%の純度を示した。生成物をシリカゲルパッドにおいてさらに精製した(溶離液系、酢酸エチル/n−ヘキサン:1/8)。純粋な画分を合わせ、蒸発させて、14.9gの生成物を得た。純粋でない画分を合わせ、濃縮し、ジエチルエーテル(30mL)に再溶解し、5%の塩酸(5×10mL)によって抽出した。酸性相を水性水酸化カリウムによって塩基性化し、ジエチルエーテルによって抽出して、0.8gの表題化合物を得た。全収量は15.7gであった(77%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.16(dd,3JH−F=8.3Hz,4JH−H=2.9Hz,1H,Ar)、6.91(dd,3JH−F=9.3Hz,4JH−H=2.9Hz,1H,Ar)、4.83(br.s,2H,NH2)、2.16(s,3H,CH3)。
2−ブロモ−4−フルオロ−6−メチルベンゾニトリル
シアン化カリウム(16.25g、0.25mol)の20mLの水中溶液を、新たに調製した塩化銅(I)(9.5g、0.096mol)の40mLの水中懸濁液に添加した。塩化銅(I)が最初に溶解することが観察され、次いで、微量の沈殿物が形成された。トルエン(30mL)を添加し、混合物を冷蔵庫において0℃に冷蔵した。2−ブロモ−4−フルオロ−6−メチルアニリン(15.7g、0.077mol)を16.5mLの36%水性塩酸および40mLの水の混合物に添加した。得られた懸濁液を、溶液が形成されるまで加熱した。溶液を氷浴によって2℃に冷蔵すると、アミン塩酸塩が沈殿した。亜硝酸ナトリウム(5.34g、0.078mol)の15mLの水中溶液を、反応混合物温度を5℃未満に保ちながら(氷浴)、ゆっくりと添加した。炭酸ナトリウム10水和物の粉末を少量ずつ添加して、反応混合物のpHを約7に調整した。ジアゾニウム塩の溶液を、シアノ銅酸塩試薬に、反応温度を5℃未満に保ちながらゆっくりと添加した。鮮赤橙色沈殿物が形成された。反応混合物を20℃まで加温させ、この温度にて14時間保った。次いで、これを70℃までゆっくりと加熱し、この温度にて1時間保った。沈殿物は、ほぼ完全に溶解した。反応混合物を20℃まで冷却させ、濾過した。有機相を分離し、水相をトルエン(3×70mL)によって抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)、塩水(2×100mL)によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗ニトリル(13.9g、84%)を、さらに精製することなく用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.73(dd,3JH−F=8.2Hz,4JH−H=2.1Hz,1H,Ar)、7.44(dd,3JH−F=9.4Hz,4JH−H=2.0Hz,1H,Ar)、2.52(s,3H,CH3)。13C NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 163.5(d,1JC−F=257Hz)、147.8(d,3JC−F=11Hz)、126.1(d,3JC−F=11Hz)、118.4(d,2JC−F=27Hz)、117(d,2JC−F=23Hz)、115.8、112.7(d,4JC−F=3Hz)。
2−ブロモ−4−フルオロ−6−メチルベンズアミド
2−ブロモ−4−フルオロ−6−メチルベンゾニトリル(0.428g、2mmol)を70%の水性硫酸(2mL)中において150℃にて15時間加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル(4×2mL)によって抽出した。有機相を水(4×2mL)、塩水(2×2mL)によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって脱水し、濾過し、濃縮して、300mgの粗アミドを得た。純粋なサンプルをベンゼンからの再結晶化を介して得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.89(br.s,1H,NH)、7.65(br.s,1H,NH)、7.41(dd,3JH−F=8.6Hz,4JH−H=2.2Hz,1H,Ar)、7.17(dd,3JH−F=9.8Hz,4JH−H=2.2Hz,1H,Ar)、3.31(s,3H,CH3)。
2−ブロモ−4−フルオロ−6−メチル安息香酸
2−ブロモ−4−フルオロ−6−メチルベンズアミド(0.9g、3.9mmol)を75%の水性硫酸(4mL)に80℃にて溶解した。亜硝酸ナトリウム(0.5g、7.2mmol)を1時間の間、少量ずつ注意深く添加した。添加の終わりに、二酸化窒素の持続的な色が現れた。反応混合物を20℃に冷蔵し、冷水(15mL)を反応混合物に添加した。生成物を、酢酸エチル(6×2mL)によって抽出した。有機相を水(4×2mL)、塩水(2×2mL)によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって脱水し、濾過し、濃縮して、0.879g(97%)の純粋な酸を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 13.7(br.s,1H,OH)、7.47(dd,3JH−F=8.5Hz,4JH−H=2.4Hz,1H,Ar)、7.22(dd,3JH−F=9.6Hz,4JH−H=2.2Hz,1H,Ar)、2.31(s,1H,CH3)。13C NMR(300MHz,DMSO−d6+CCl4)δ ppm 168.163(d,1JC−F=250Hz)、138.4(d,3JC−F=8Hz)、134(d,4JC−F=3Hz)、118.3(d,3JC−F=10Hz)、116.8(d,2JC−F=24Hz)、116(d,2JC−F=22Hz)、19.5。
2−ブロモ−4−フルオロ−6−メチル安息香酸メチル
2−ブロモ−4−フルオロ−6−メチル安息香酸(1.94g、8.33mmol)、無水炭酸カリウム(1.72g、12.5mmol)、ヨードメタン(2.36g、17mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中混合物を20℃にて23時間激しく撹拌した。懸濁液を70mLの水に注いだ。重液が分離した。生成物を酢酸エチル(4×25mL)によって抽出した。有機相を水(5×20mL)、塩水(2×20mL)によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって脱水し、濾過し、濃縮して、2.07g(100%)の純粋なエステルを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.18(dd,3JH−F=8.1Hz,4JH−H=2.4Hz,1H,Ar)、6.91(dd,3JH−F=9.0Hz,4JH−H=2.2Hz,1H,Ar)、3.96(s,3H,OCH3)、2.35(s,3H,CH3)。
2−ヨード−4−フルオロ−6−メチル安息香酸メチル
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.27(s,3H)3.86(s,3H)7.21−7.27(m,1H)7.63(m,1H)。
7−ブロモ−5−フルオロ−2−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
2−ブロモ−4−フルオロ−6−メチル安息香酸メチル(2.07g、8.1mmol)、N−ブロモスクシンイミド(1.59g、8.91mmol)、過酸化ベンゾイル(98mg、0.41mmol)の四塩化炭素中混合物を還流にて4時間加熱した。68mgの過酸化ベンゾイルを添加し、混合物をさらに3時間還流した。冷蔵された反応混合物を濾過し、蒸発させて、2.9gの油性残渣を得た。残渣を20mLのトルエンに溶解した。N−(3−アミノプロピル)−モルホリン(1.16g、8.1mmol)および無水炭酸カリウム(3.35g、24.3mmol)を溶液に添加し、反応混合物を95℃にて15時間加熱し、冷蔵し、Celiteを通して濾過し、濃縮した。生成物を5mLのトルエンから再結晶して、1gの標的生成物を得た(35%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.36(dd,3JH−F=8.8Hz,4JH−H=2.2Hz,1H,Ar)、7.09−7.13(m,1H,Ar)、4.35(s,1H,CH2)、3.62−3.74(m,6H)、2.34−2.49(m,6H)、1.87(五重線,3JH−H=7.1Hz,1H,CH2CH2CH2)。
7−ブロモ−2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.20(m,4H)1.70m(10H)、2.29(br.s.,3H)2.91(d,J=10.99Hz,2H)3.82−4.03(m,1H)4.42(s,2H)7.51(dd,J=8.18,2.07Hz,1H)7.62(dd,J=9.03,2.20Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.81(dd,J=2.20,8.91Hz,1H)、7.51(dd,J=2.20,8.30Hz,1H)、4.37(s,2H)、4.16(tt,J=4.15,11.78Hz,1H)、4.06(d,J=14.04Hz,2H)、2.84(br.s.,2H)、1.68−1.78(m,2H)、1.62(qd,J=3.80,12.40Hz,2H)、1.42(s,9H)
7−ブロモ−2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−5−フルオロ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
7−ブロモ−2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(70mg、0.177mmol)およびヨウ化メチル(1.1当量、0.195mmol、0.012mL)の無水テトラヒドロフラン(3.5mL)中撹拌溶液に、窒素下、−78℃にて、テトラヒドロフラン(1.2当量、0.212mL)中の1Mナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドをゆっくりと添加した。反応混合物を90分間撹拌し、10%水酸化アンモニウム溶液を滴加することによってクエンチした。ジクロロメタンを添加し、層を分離し、水層をジクロロメタンによって2回抽出した。有機層を収集し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物(58mg)をさらに精製することなく用いた。
ESI(+)MS:m/z409−411(MH+).
4−(6−フルオロ−4−ヨード−1−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.78(dd,J=2.20,8.79Hz,1H)、7.54−7.60(m,J=0.50,0.50,0.50,1.77,8.36Hz,1H)、4.62(q,J=7.00Hz,1H)、4.05(br.s.,2H)、3.85(tt,J=3.88,11.99Hz,1H)、2.79(br.s.,2H)、2.07(qd,J=4.33,12.55Hz,1H)、1.91(qd,J=4.52,12.45Hz,1H)、1.64−1.79(m,2H)、1.42(s,9H)、1.39−1.47(m,3H)
7−ブロモ−2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−5−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン
ESI(+)MS:m/z423−425(MH+).
4−(6−フルオロ−ヨード−1,1−ジメチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.75(dd,J=2.14,8.85Hz,1H)、7.66(dd,J=2.20,8.42Hz,1H)、4.04(br.s.,2H)、3.48−3.59(m,1H)、2.79(br.s.,2H)、2.34−2.47(m,2H)、1.47−1.57(m,2H)、1.45(s,6H)、1.43(s,9H)
4−(4−シアノ−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(6−フルオロ−4−ヨード−1−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(240mg、0.5mmol)およびシアン化銅(I)(67mg、0.75mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下で3時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンによって希釈し、15%水酸化アンモニウムによって洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール:95/5)によって、表題化合物(174mg、93%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.90−7.99(m,2H)、4.78(q,J=6.67Hz,1H)、4.06(d,J=11.23Hz,2H)、3.86(tt,J=3.94,12.05Hz,1H)、2.80(br.s.,2H)、2.10(qd,J=3.97,12.47Hz,1H)、1.95(qd,J=4.21,12.35Hz,1H)、1.73(t,J=15.07Hz,2H)、1.48(d,J=6.71Hz,3H)、1.42(s,9H)
4−(4−シアノ−6−フルオロ−1,1−ジメチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.03(dd,J=2.20,8.42Hz,1H)、7.93(dd,J=2.20,9.15Hz,1H)、4.04(d,J=4.76Hz,2H)、3.54−3.68(m,1H)、2.78(br.s.,2H)、2.36−2.47(m,2H)、1.52−1.59(m,2H)、1.50(s,6H)、1.43(s,9H)
6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボニトリル塩酸塩
4−(4−シアノ−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.7g、7.5mmol)のジオキサン(18mL、75mmol)中4M塩酸中の溶液を、HPLC分析によって出発物質の消失が明らかになるまで、50℃にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をジエチルエーテルに溶解し、デカントして、表題化合物(2.09g、95%)をその対応する塩酸塩として得た。
ESI(+)MS:m/z274(MH+).
6−フルオロ−1,1−ジメチル−3−オキソ−2−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールカルボニトリル塩酸塩
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.78(br.s.,1H)、8.39(br.s.,1H)、8.04(dd,J=2.20,8.42Hz,1H)、7.95(dd,J=2.20,9.15Hz,1H)、3.66−3.81(m,1H)、3.35−3.42(m,2H)、2.97(br.s.,2H)、2.77(br.s.,2H)、1.75(br.s.,2H)、1.50(s,6H)
2−[1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボニトリル
6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボニトリル塩酸塩(153mg、0.5mmol)のジクロロメタン(5mL)中懸濁液に、4,4−ジフルオロ−シクロヘキサノン(100mg、0.75mmol)、酢酸ナトリウム(82mg、1mmol)およびメタノール(1mL)を添加した。得られた溶液を室温にて5時間撹拌した。次いで、シアノホウ化水素ナトリウム(95mg、1.51mmol)を添加し、混合物を一晩中撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水によって2回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空中において濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール95:5)によって精製して、表題化合物(90mg、46%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.89−7.99(m,2H)、4.77(q,J=6.63Hz,1H)、3.69(br.s.,1H)、2.85−2.99(m,2H)、2.18−2.31(m,2H)、1.46−1.51(m,3H)
2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボニトリル
ESI(+)MS:m/z357(MH+).
2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボニトリル
ESI(+)MS:m/z370(MH+).
2−[1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボン酸塩酸塩
2−[1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボニトリル(80mg、0.2mmol)を37%塩酸(2mL)に溶解し、得られた溶液を16時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノールによって希釈して、デカントして、所望の生成物を白色固体として得た(80mg、97%)。
ESI(+)MS:m/z411(MH+).
2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボン酸塩酸塩
ESI(+)MS:m/z375(MH+).
2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボン酸塩酸塩
ESI(+)MS:m/z389(MH+).
2−[1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.73(br.s.,1H)、7.87(dd,J=2.62,10.80Hz,1H)、7.84(br.s.,1H)、7.70−7.76(m,1H)、4.79(q,J=6.75Hz,1H)、3.71−3.81(m,1H)、2.87−3.01(m,2H)、1.51(d,J=6.59Hz,3H)
2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、化合物127
段階n
4−(1−フラン−2−イル−エチルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−フラン−2−イル−エタノン(250mg、2.27mmol)および4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(454mg、2.27mmol)のジクロロメタン(14mL)中の等モル溶液に、ジクロロメタン(1.13mL、1.13mmol)中の1M塩化チタン(IV)およびトリエチルアミン(0.31mL、2.27mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で2日間撹拌した。次いで、メタノール(7mL)中のシアノホウ化水素ナトリウム(430mg、6.8mmol)を撹拌しながら滴加し、溶液を室温にて一晩中撹拌させた。35%水酸化ナトリウムを添加し、生成物を酢酸エチルによって抽出した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:95/5)によって精製して、最終化合物を赤色油として得た(406mg、61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.51(dd,J=0.85,1.83Hz,1H)、6.35(dd,J=1.83,3.17Hz,1H)、6.19(dt,J=0.66,3.20Hz,1H)、3.91(q,J=6.88Hz,1H)、3.76(tt,J=4.10,13.50Hz,2H)、2.73(br.s.,2H)、1.65−1.96(m,2H)、1.47−1.64(m,1H)、1.38(s,9H)、1.26(d,J=6.71Hz,3H)、0.98−1.15(m,2H)。ESI(+)MS:m/z 295(MH+)。
N−[1−(フラン−2−イル)エチル]−4−(モルホリン−4−イル)アニリン
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.50(dd,J=0.85,1.83Hz,1H)、6.71(d,J=8.91Hz,2H)、6.54(d,J=8.91Hz,2H)、6.32(dd,J=1.83,3.17Hz,1H)、6.15(dt,J=0.69,3.14Hz,1H)、5.39(d,J=8.30Hz,1H)、4.50(qd,J=6.71,7.20Hz,1H)、3.64−3.73(m,4H)、2.83−2.92(m,4H)、1.41(d,J=6.84Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.50(dd,J=0.79,1.77Hz,1H)、6.69(d,J=8.67Hz,2H)、6.52(d,J=8.91Hz,2H)、6.32(dd,J=1.83,3.17Hz,1H)、6.15(d,J=3.17Hz,1H)、5.35(d,J=8.42Hz,1H)、4.49(qd,J=6.71,7.12Hz,1H)、2.85(t,J=5.00Hz,4H)、1.59(五重線,J=5.40Hz,4H)、1.42−1.50(m,2H)、1.40(d,J=6.71Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.50(dd,J=0.85,1.83Hz,1H)、6.69(d,J=8.91Hz,2H)、6.53(d,J=8.91Hz,2H)、6.32(dd,J=1.83,3.17Hz,1H)、6.14(dt,J=0.70,3.23Hz,1H)、5.36(d,J=8.30Hz,1H)、4.49(五重線,J=7.11Hz,1H)、2.79−2.99(m,4H)、2.34−2.47(m,4H)、2.19(s,3H)、1.40(d,J=6.71Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.52(dd,J=0.85,1.83Hz,1H)、6.93(d,J=7.69Hz,2H)、6.54(d,J=8.30Hz,2H)、6.33(dd,J=1.83,3.17Hz,1H)、6.18(dt,J=0.72,3.20Hz,1H)、5.78(br.s.,1H)、4.56(五重線,J=7.02Hz,1H)、3.21(br.s.,2H)、2.25(br.s.,4H)、1.45(br.s.,4H)、1.43(d,J=6.71Hz,3H)、1.28−1.41(m,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.50(br.s.,1H)、7.24−7.36(m,4H)、7.15−7.24(m,1H)、6.33(dd,J=1.89,2.87Hz,1H)、6.17(d,J=2.56Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.53(br.s.,1H)、7.24−7.35(m,1H)、7.16−7.24(m,1H)、6.36(dd,J=1.65,2.50Hz,1H)、6.09(d,J=2.56Hz,1H)、3.56(q,J=6.59Hz,1H)、3.41(q,J=7.12Hz,1H)、1.22(d,J=6.84Hz,3H)、1.17(d,J=6.47Hz,3H)。
3−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−2−メチル−4−オキソ−10−オキサ−3−アザ−トリシクロ[5.2.1.0*1,5*]デカ−8−エン−6−カルボン酸
4−(1−フラン−2−イル−エチルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.4g、21mmol)のトルエン(300mL)中溶液に、無水マレイン酸(2.1g、21mmol)を添加した。反応混合物を6時間還流し、次いで室温にて一晩中撹拌した。得られた沈殿物固体を濾過し、ジエチルエーテルによって洗浄し、乾燥して、所望の化合物(6.8g、82%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.00(br.s.,1H)、6.58(d,J=5.86Hz,1H)、6.45(dd,J=1.77,5.80Hz,1H)、4.93(d,J=1.59Hz,1H)、4.00(d,J=12.45Hz,2H)、3.89(q,J=6.55Hz,1H)、3.69(tt,J=3.80,12.01Hz,1H)、2.91(d,J=9.28Hz,1H)、2.71(br.s.,2H)、2.43(d,J=9.28Hz,1H)、1.40(s,9H)、1.37(d,J=6.59Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 393(MH+)。
3−メチル−2−[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−1−オキソ−1,2,3,6,7,7a−ヘキサヒドロ−3a,6−エポキシイソインドール−7−カルボン酸
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.14(br.s.,2H)、7.39(d,J=9.03Hz,2H)、7.11(d,J=9.03Hz,2H)、6.96(d,J=9.03Hz,2H)、6.94(d,J=9.15Hz,2H)、6.66(d,J=5.74Hz,1H)、6.60(d,J=5.74Hz,1H)、6.52(dd,J=1.71,5.86Hz,1H)、6.49(dd,J=1.71,5.74Hz,1H)、5.04(d,J=1.71Hz,1H)、5.02(d,J=1.71Hz,1H)、4.82(q,J=6.59Hz,1H)、4.50(q,J=6.59Hz,1H)、3.68−3.79(m,8H)、3.14(d,J=9.15Hz,1H)、3.10(td,J=4.46,5.77Hz,8H)、2.93(d,J=9.15Hz,1H)、2.57(d,J=9.15Hz,1H)、2.53(d,J=9.15Hz,1H)、1.36(d,J=6.71Hz,3H)、1.06(d,J=6.47Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.13(br.s.,2H)、7.36(d,J=8.54Hz,2H)、7.08(d,J=8.79Hz,2H)、6.95(d,J=7.93Hz,4H)、6.66(d,J=5.74Hz,1H)、6.60(d,J=5.74Hz,1H)、6.52(dd,J=1.71,5.74Hz,2H)、6.49(dd,J=1.71,5.61Hz,1H)、6.19(s,1H)、5.04(d,J=1.71Hz,1H)、5.02(d,J=1.71Hz,1H)、4.80(q,J=6.55Hz,1H)、4.48(q,J=6.47Hz,2H)、1.58−1.70(m,8H)、1.48−1.57(m,4H)、1.36(d,J=6.71Hz,3H)、1.05(d,J=6.47Hz,3H)。
ESI(+)MS:m/z384(MH+).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.70(d,J=5.86Hz,1H)、6.62(d,J=5.74Hz,1H)、6.55(dd,J=1.71,5.86Hz,1H)、6.52(dd,J=1.71,5.86Hz,1H)、5.07(d,J=1.46Hz,1H)、5.04(d,J=1.71Hz,1H)、4.99(q,J=5.94Hz,1H)、4.74(q,J=6.63Hz,1H)、1.43(d,J=6.59Hz,3H)、1.13(d,J=6.47Hz,3H)。
1−メチル−3−オキソ−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボン酸
3−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−2−メチル−4−オキソ−10−オキサ−3−アザ−トリシクロ[5.2.1.0*1,5*]デカ−8−エン−6−カルボン酸(6.6g、16.8mmol)を水性37%塩酸(80mL)に溶解し、得られた溶液を3時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノールによって希釈し、デカントして、所望の生成物を白色固体として得た(3.8g、82%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 15.84(br.s.,1H)、8.65−8.97(m,2H)、8.55(br.s.,1H)、8.15(dd,J=0.55,7.63Hz,1H)、7.95(d,J=7.57Hz,1H)、7.85(t,J=7.69Hz,1H)、4.98(q,J=6.59Hz,1H)、4.15(tt,J=3.74,12.19Hz,1H)、3.38(d,J=12.57Hz,1H)、2.90−3.14(m,2H)、2.35(qd,J=4.00,13.20Hz,1H)、2.00(t,J=10.50Hz,2H)、1.59(d,J=6.71Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 275(MH+)。
1−メチル−2−[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボン酸
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 15.74(br.s.,1H)、8.19(d,J=7.81Hz,1H)、8.02(d,J=7.57Hz,1H)、7.85−7.94(m,1H)、7.47(d,J=9.03Hz,2H)、7.09(d,J=9.15Hz,2H)、5.50(q,J=6.71Hz,1H)、3.70−3.82(m,4H)、3.16−3.21(m,4H)、1.38(d,J=6.71Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.13(br.s.,2H)、7.36(d,J=8.54Hz,2H)、7.08(d,J=8.79Hz,2H)、6.95(d,J=7.93Hz,4H)、6.66(d,J=5.74Hz,1H)、6.60(d,J=5.74Hz,1H)、6.52(dd,J=1.71,5.74Hz,2H)、6.49(dd,J=1.71,5.61Hz,1H)、6.19(s,1H)、5.04(d,J=1.71Hz,1H)、5.02(d,J=1.71Hz,1H)、4.80(q,J=6.55Hz,1H)、4.48(q,J=6.47Hz,2H)、1.58−1.70(m,8H)、1.48−1.57(m,4H)、1.36(d,J=6.71Hz,3H)、1.05(d,J=6.47Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 15.66(br.s.,1H)、10.28(br.s.,1H)、8.19(d,J=7.57Hz,1H)、8.02(d,J=7.57Hz,1H)、7.90(t,J=7.69Hz,1H)、7.51(d,J=8.91Hz,2H)、7.15(d,J=9.03Hz,2H)、5.52(q,J=6.67Hz,1H)、2.85(d,J=4.39Hz,3H)、1.38(d,J=6.84Hz,3H)。
ESI(+)MS:m/z365(MH+).
2−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボン酸
1−メチル−3−オキソ−2−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボン酸(4g、13.2mmol)のピリジン(15mL)中溶液に、炭酸カリウム(3.6g、26.5mol)およびメタノール(40mL)を連続的に添加した。次いで、二炭酸ジ−tert−ブチル(3.16g、14.5mmol)を添加し、反応混合物を、HPLC分析によって出発物質の消失が明らかになるまで、室温にて4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。溶液を5%硫酸水素カリウムによって2回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空中において濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルによって希釈して、デカントして、所望の生成物を白色固体として得た(3.8g、78%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 15.97(s,1H)、8.15(dd,J=0.61,7.69Hz,1H)、7.93(d,J=7.57Hz,1H)、7.83(t,J=7.57Hz,1H)、4.98(q,J=6.63Hz,1H)、4.07(d,J=12.08Hz,2H)、4.01(tt,J=3.85,12.33Hz,1H)、2.83(br.s.,2H)、2.11(qd,J=4.39,12.33Hz,1H)、1.97(qd,J=4.46,12.43Hz,1H)、1.82(t,J=13.12Hz,2H)、1.55(d,J=6.71Hz,3H)、1.43(s,9H)。ESI(+)MS:m/z 375(MH+)。
4−(4−カルバモイル−1−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル、化合物1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.60(br.s.,1H)、8.17(dd,J=1.10,7.57Hz,1H)、7.78(ddd,J=0.50,1.10,7.69Hz,1H)、7.72(t,J=7.60Hz,1H)、7.65(br.s.,1H)、4.79(d,J=6.71Hz,1H)、4.06(d,J=12.00Hz,2H)、3.96(tt,J=3.98,12.07Hz,1H)、2.82(br.s.,2H)、2.10(qd,J=4.64,12.45Hz,1H)、1.94(qd,J=4.58,12.35Hz,1H)、1.77(t,J=12.76Hz,2H)、1.49(d,J=6.71Hz,3H)、1.42(s,9H)。ESI(+)MS:m/z 374(MH+)。
1−メチル−2−[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、化合物35
1−メチル−3−オキソ−2−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、化合物2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.53(br.s.,1H)、8.80(d,J=9.89Hz,1H)、8.64(q,J=10.54Hz,1H)、8.18(dd,J=1.10,7.57Hz,1H)、7.80(d,J=7.60Hz,1H)、7.74(t,J=7.60Hz,1H)、7.69(br.s.,1H)、4.81(q,J=6.67Hz,1H)、4.11(tt,J=4.01,12.16Hz,1H)、2.91−3.14(m,J=23.44Hz,2H)、1.95(d,J=14.04Hz,2H)、1.54(d,J=6.71Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 274(MH+)。
2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、化合物3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.70(br.s.,1H)、8.13−8.22(m,1H)、7.77(d,J=7.30Hz,1H)、7.71(t,J=7.57Hz,1H)、7.65(br.s.,1H)、4.79(q,J=6.75Hz,1H)、3.77(tt,J=4.06,12.24Hz,1H)、2.92(t,J=10.38Hz,2H)、2.28(q,J=12.00Hz,3H)、2.12(qd,J=3.90,12.20Hz,1H)、1.97(qd,J=3.72,11.94Hz,1H)、1.75(br.s.,6H)、1.58(d,J=12.08Hz,1H)、1.50(d,J=6.71Hz,3H)、1.13−1.30(m,4H)、0.99−1.13(m,1H)。ESI(+)MS:m/z 356(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.69(br.s.,1H)、8.18(dd,J=1.04,7.51Hz,1H)、7.77(d,J=7.60Hz,1H)、7.72(t,J=7.60Hz,1H)、7.65(br.s.,1H)、4.79(q,J=6.55Hz,1H)、3.78(tt,J=3.95,12.04Hz,1H)、2.95(t,J=9.70Hz,2H)、2.25(q,J=10.62Hz,2H)、1.50(d,J=6.71Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 392(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.00(br.s.,1H)、10.69(br.s.,1H)、8.17(dd,J=1.10,7.57Hz,1H)、7.77(d,J=7.60Hz,1H)、7.71(t,J=7.60Hz,1H)、7.65(br.s.,1H)、7.45(br.s.,1H)、7.34(d,J=8.30Hz,1H)、7.30(t,J=2.69Hz,1H)、7.07(dd,J=1.04,8.36Hz,1H)、6.39(t,J=2.01Hz,1H)、4.79(q,J=6.55Hz,1H)、3.71−3.90(m,1H)、3.55(br.s.,2H)、2.83−3.07(m,2H)、2.12−2.29(m,J=12.57Hz,1H)、1.93−2.13(m,3H)、1.65−1.84(m,2H)、1.50(d,J=6.71Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 403(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.67(br.s.,1H)、8.17(dd,J=0.98,7.57Hz,1H)、7.74−7.78(m,1H)、7.68−7.73(m,1H)、7.61−7.69(m,2H)、7.46(d,J=8.42Hz,1H)、7.38(br.s.,1H)、7.12(t,J=7.45Hz,1H)、6.97−7.06(m,J=7.45Hz,1H)、4.64−4.86(m,2H)、3.78(br.s.,1H)、3.66(br.s.,2H)、3.02(br.s.,2H)、1.49(d,J=6.59Hz,3H)、1.46(d,J=6.71Hz,6H)。ESI(+)MS:m/z 445(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.68(br.s.,1H)、8.50(d,J=3.91Hz,1H)、8.18(dd,J=0.98,7.57Hz,1H)、7.75−7.81(m,2H)、7.69−7.74(m,1H)、7.66(br.s.,1H)、7.47−7.49(m,1H)、7.23−7.29(m,1H)、4.80(q,J=6.55Hz,1H)、3.75−3.87(m,1H)、3.64(br.s.,2H)、2.85−3.03(m,2H)、2.07−2.34(m,4H)、1.69−1.82(m,2H)、1.51(d,J=6.71Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 365(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.92(br.s.,1H)、10.69(br.s.,1H)、8.17(dd,J=1.04,7.63Hz,1H)、7.74−7.80(m,J=1.02,7.63Hz,1H)、7.71(t,J=7.63Hz,1H)、7.65(br.s.,1H)、7.58(d,J=7.20Hz,2H)、7.42(t,J=7.45Hz,2H)、7.34(t,J=7.35Hz,1H)、7.09(br.s.,1H)、6.90−7.01(m,2H)、6.56(五重線,J=4.27Hz,1H)、5.19(s,2H)、4.76(q,J=6.51Hz,1H)、3.73(br.s.,3H)、2.83−3.05(m,2H)、1.59−1.79(m,2H)、1.47(d,J=6.59Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 509(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.66(br.s.,1H)、8.90(s,1H)、8.17(dd,J=1.04,7.63Hz,1H)、7.77(d,J=7.63Hz,1H)、7.72(t,J=7.60Hz,1H)、7.65(br.s.,1H)、4.79(q,J=6.47Hz,1H)、3.73−3.89(m,1H)、3.68(s,2H)、2.95(t,J=10.01Hz,2H)、2.35(s,3H)、1.97−2.29(m,4H)、1.76(t,J=11.80Hz,2H)、1.50(d,J=6.59Hz,3H)。ESI(+)ESI(+)MS:m/z 385(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.67(br.s.,1H)、8.18(dd,J=1.04,7.63Hz,1H)、7.78(d,J=7.60Hz,1H)、7.72(t,J=7.60Hz,1H)、7.65(br.s.,1H)、7.10−7.34(m,3H)、4.79(q,J=6.51Hz,1H)、3.71−3.89(m,1H)、3.57(s,2H)、2.85−3.02(m,2H)、2.00−2.31(m,4H)、1.67−1.84(m,2H)、1.50(d,J=6.59Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 400(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.61(br.s.,1H)、8.18(dd,J=0.98,7.57Hz,1H)、7.79(d,J=7.60Hz,1H)、7.73(t,J=7.60Hz,1H)、7.67(br.s.,1H)、4.80(q,J=6.43Hz,1H)、3.91(br.s.,1H)、1.51(d,J=6.59Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 342(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.68(br.s.,1H)、8.18(dd,J=1.04,7.63Hz,1H)、7.78(dd,J=1.10,7.60Hz,1H)、7.72(t,J=7.60Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.66(t,J=7.60Hz,1H)、7.27(d,J=7.69Hz,1H)、7.12(d,J=7.57Hz,1H)、4.80(q,J=6.55Hz,1H)、3.82(br.s.,1H)、3.58(br.s.,2H)、2.90−3.05(m,2H)、2.45(s,3H)、1.67−1.85(m,2H)、1.51(d,J=6.59Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 379(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.66(br.s.,1H)、8.16(dd,J=1.04,7.51Hz,1H)、7.73−7.78(m,1H)、7.67−7.73(m,1H)、7.61−7.66(m,1H)、7.58(s,1H)、6.36−6.42(m,1H)、6.36−6.42(m,1H)、6.25−6.31(m,1H)、6.29(br.s.,1H)、4.77(q,J=6.55Hz,1H)、3.76(d,J=14.28Hz,1H)、3.52(br.s.,2H)、2.88−2.98(m,2H)、2.13−2.24(m,2H)、1.98−2.11(m,5H)、1.68−1.80(m,3H)、1.48(d,3H)。ESI(+)MS:m/z 354(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.68(br.s.,1H)、8.18(dd,J=1.16,7.63Hz,1H)、7.75−7.80(m,1H)、7.68−7.75(m,1H)、7.66(br.s.,1H)、7.15(t,J=7.81Hz,1H)、6.87(br.s.,1H)、6.81(d,J=8.67Hz,1H)、6.73(d,J=7.45Hz,1H)、4.80(q,J=6.47Hz,1H)、3.68−3.89(m,1H)、3.44(br.s.,2H)、3.07−3.17(m,4H)、2.90−3.00(m,2H)、1.97−2.28(m,4H)、1.69−1.81(m,2H)、1.57−1.68(m,4H)、1.53−1.57(m,1H)、1.51(d,J=6.71Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 447(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.69(br.s.,1H)、8.18(dd,J=1.04,7.63Hz,1H)、7.76−7.81(m,1H)、7.69−7.75(m,1H)、7.66(br.s.,1H)、7.55(t,J=7.81Hz,1H)、6.79(d,J=7.20Hz,1H)、6.68(d,J=8.30Hz,1H)、4.74−4.84(m,1H)、3.81(t,J=7.32Hz,1H)、3.66−3.72(m,4H)、3.48(s,2H)、3.40−3.45(m,4H)、2.90−3.04(m,2H)、2.04−2.31(m,4H)、1.68−1.82(m,2H)、1.51(d,J=6.59Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 450(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.68(br.s.,1H)、10.64(br.s.,1H)、8.18(dd,J=1.10,7.57Hz,1H)、7.75−7.81(m,1H)、7.67−7.75(m,1H)、7.65(br.s.,1H)、6.64(br.s.,1H)、5.93(br.s.,1H)、5.88(br.s.,1H)、4.78(q,J=6.59Hz,1H)、3.70−3.85(m,1H)、3.43(br.s.,2H)、2.86−3.00(m,2H)、1.87−2.30(m,4H)、1.75(t,J=8.79Hz,2H)、1.49(d,J=6.59Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 353(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.68(br.s.,1H)、8.18(dd,J=0.98,7.57Hz,1H)、7.75−7.80(m,1H)、7.68−7.75(m,1H)、7.65(br.s.,1H)、7.48(br.s.,1H)、7.33(br.s.,1H)、7.08(br.s.,1H)、4.79(q,J=6.71Hz,1H)、3.79(t,J=11.29Hz,1H)、3.52(br.s.,2H)、2.88−3.00(m,2H)、1.92−2.27(m,4H)、1.67−1.82(m,2H)、1.50(d,J=6.59Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 370(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.69(br.s.,1H)、8.18(dd,J=0.92,7.51Hz,1H)、7.75−7.79(m,1H)、7.68−7.75(m,1H)、7.62−7.68(m,1H)、4.79(q,J=6.55Hz,1H)、3.65−3.84(m,1H)、2.84−2.97(m,2H)、1.50(d,J=6.59Hz,3H)、0.74−0.91(m,2H)。ESI(+)MS:m/z 370(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.69(br.s.,1H)、8.18(dd,J=0.79,7.63Hz,1H)、7.76−7.80(m,1H)、7.70−7.76(m,1H)、7.66(br.s.,1H)、5.60−5.69(m,2H)、4.80(d,J=6.59Hz,1H)、3.79(br.s.,2H)、2.90−3.03(m,4H)、1.50(d,J=6.71Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 368(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.67(br.s.,1H)、8.52(d,J=1.59Hz,1H)、8.41−8.44(m,1H)、8.18(dd,J=1.04,7.63Hz,1H)、7.75−7.80(m,1H)、7.69−7.74(m,1H)、7.66(br.s.,1H)、7.53(d,J=11.11Hz,1H)、4.73−4.83(m,1H)、3.80(d,J=4.52Hz,1H)、3.64(s,2H)、2.94(d,J=15.38Hz,2H)、2.06−2.35(m,5H)、1.69−1.85(m,2H)、1.51(d,J=6.59Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 383(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.67(br.s.,1H)、8.17(dd,J=1.10,7.57Hz,1H)、7.77(d,J=7.60Hz,1H)、7.71(t,J=7.60Hz,1H)、7.65(br.s.,1H)、6.66(t,J=2.01Hz,1H)、5.87(d,J=1.95Hz,2H)、4.78(d,J=6.59Hz,1H)、3.70−3.88(m,1H)、3.61(s,3H)、3.41(s,2H)、2.89−3.02(m,2H)、2.09−2.26(m,1H)、1.92−2.09(m,3H)、1.75(t,J=12.80Hz,2H)、1.49(d,J=6.59Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 367(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.68(br.s.,1H)、8.18(dd,J=1.04,7.63Hz,1H)、7.78(d,J=7.60Hz,1H)、7.72(t,J=7.60Hz,1H)、7.65(br.s.,1H)、4.79(q,J=6.59Hz,1H)、3.80(t,J=11.11Hz,1H)、2.96(t,J=10.19Hz,2H)、2.38(t,J=7.32Hz,2H)、2.20(q,J=11.80Hz,1H)、2.05(s,3H)、2.00(五重線,J=12.00Hz,3H)、1.75(t,J=11.00Hz,2H)、1.70(五重線,J=7.00Hz,2H)、1.50(d,J=6.59Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 362(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.84(br.s.,1H)、10.69(br.s.,1H)、8.18(dd,J=1.16,7.63Hz,1H)、3.53(s,2H)、1.50(d,J=6.71Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 354(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.68(br.s.,1H)、8.32(dd,J=1.71,4.64Hz,1H)、8.18(dd,J=0.98,7.57Hz,1H)、7.96(dd,J=1.65,7.38Hz,1H)、7.78(d,J=7.60Hz,1H)、7.72(t,J=7.57Hz,1H)、7.66(br.s.,1H)、7.46(dd,J=4.82,7.63Hz,1H)、4.80(q,J=6.63Hz,1H)、3.74−3.93(m,J=11.90,11.90Hz,1H)、3.61(s,2H)、2.94(t,J=10.44Hz,2H)、1.77(t,J=12.21Hz,2H)、1.52(d,J=6.71Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 399(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.68(br.s.,1H)、8.50(d,J=2.08Hz,1H)、8.18(dd,J=1.04,7.63Hz,1H)、7.81(s,1H)、7.76−7.79(m,1H)、7.75(d,J=1.59Hz,1H)、7.72(d,J=8.06Hz,OH)、7.69−7.74(m,1H)、7.65(br.s.,1H)、7.46(t,J=7.75Hz,1H)、7.28(d,J=7.45Hz,1H)、6.54(dd,J=1.83,2.32Hz,1H)、4.80(q,J=6.51Hz,1H)、3.82(br.s.,1H)、3.59(s,2H)、2.90−3.08(m,2H)、1.77(br.s.,2H)、1.51(d,J=6.71Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 430(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.67(br.s.,1H)、8.18(dd,J=0.85,7.57Hz,1H)、7.77(d,J=7.60Hz,1H)、7.71(t,J=7.60Hz,1H)、7.65(br.s.,1H)、6.15(br.s.,1H)、5.99(br.s.,1H)、4.78(q,J=6.71Hz,1H)、3.78(br.s.,1H)、3.45(br.s.,2H)、2.81−3.06(m,2H)、2.24(s,3H)、2.12−2.27(m,OH)、2.04(br.s.,3H)、1.75(br.s.,2H)、1.49(d,J=6.71Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 368(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.67(br.s.,1H)、8.17(dd,J=1.22,7.57Hz,1H)、7.77(d,J=7.60Hz,1H)、7.71(t,J=7.60Hz,1H)、7.64(br.s.,1H)、4.79(q,J=6.88Hz,1H)、3.82(br.s.,1H)、3.42(s,2H)、2.92−3.11(m,2H)、2.11−2.29(m,2H)、1.94−2.10(m,3H)、1.65−1.86(m,2H)、1.49(d,J=6.59Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 430(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.66(br.s.,1H)、8.18(dd,J=1.04,7.63Hz,1H)、7.75−7.81(m,1H)、7.69−7.75(m,1H)、7.61−7.69(m,1H)、7.06(d,J=3.54Hz,1H)、6.84(d,J=2.93Hz,1H)、4.79(q,J=6.63Hz,1H)、3.80(br.s.,1H)、3.69(br.s.,2H)、2.98(br.s.,2H)、1.76(br.s.,2H)、1.50(d,J=6.59Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 439(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.68(br.s.,1H)、9.26(s,1H)、8.18(dd,J=0.98,7.57Hz,1H)、7.75−7.80(m,1H)、7.69−7.75(m,1H)、7.65(br.s.,1H)、7.10(t,J=7.75Hz,1H)、6.76(t,J=1.95Hz,1H)、6.72(d,J=7.69Hz,1H)、6.63(ddd,J=0.73,2.32,8.06Hz,1H)、4.79(q,J=6.55Hz,1H)、3.79(tt,J=3.81,11.93Hz,1H)、3.41(br.s.,2H)、2.92(br.s.,1H)、2.24(qd,J=4.15,12.30Hz,1H)、2.08(qd,J=4.15,12.30Hz,1H)、2.02(q,J=12.00Hz,2H)、1.75(t,J=12.39Hz,2H)、1.51(d,J=6.59Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 380(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.68(br.s.,1H)、8.18(dd,J=0.98,7.57Hz,1H)、7.74−7.80(m,1H)、7.68−7.74(m,1H)、7.65(br.s.,1H)、7.50(dd,J=1.65,7.26Hz,1H)、7.35(td,J=1.80,7.50Hz,1H)、7.27(td,J=0.85,7.45Hz,1H)、7.19(d,J=8.06Hz,1H)、7.16(t,J=75.00Hz,1H)、4.79(q,J=6.51Hz,1H)、3.82(br.s.,1H)、3.54(s,2H)、2.89−3.03(m,2H)、1.64−1.87(m,2H)、1.50(d,J=6.59Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 430(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.67(br.s.,1H)、8.17(dd,J=1.10,7.69Hz,1H)、7.75−7.81(m,1H)、7.68−7.75(m,1H)、7.65(br.s.,1H)、6.21(br.s.,2H)、5.15(t,J=5.74Hz,1H)、4.78(q,J=6.63Hz,1H)、4.36(d,J=5.49Hz,2H)、3.79(br.s.,1H)、3.49(br.s.,2H)、2.95(t,J=9.58Hz,2H)、1.66−1.85(m,2H)、1.50(d,J=6.59Hz,3H)。ESI(+)MS:m/z 384(MH+)。
段階l+e
4−フルオロ−2−ヨード−6−メチル安息香酸メチル
4−フルオロ−2−メチル安息香酸(5.0gr、32.4mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.364g、1.62mmol)、ヨードベンゼンジアセテート(12.54g、38.92mmol)および元素ヨウ素(9.88g、38.92mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(130mL)に溶解し、100℃にて一晩中撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メチル−tert−ブチルエーテルおよび水性塩酸によって希釈し、10%ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液によって洗浄した。有機相を2N水性水酸化ナトリウムによって処理した。得られた水相を水性塩酸によって処理して酸性pHとし、メチル−tert−ブチルエーテルによって抽出した。有機相を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。こうして得られたヨウ素化安息香酸(6.9g、24.6mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、ヨウ化メチル(3mL、49.2mmol)および炭酸カリウム(5g、36.9mmol)を添加した。反応混合物を室温にて一晩中撹拌し、メチル−tert−ブチルエーテルによって希釈し、水、1M水酸化ナトリウム、水および塩水によって洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/ジエチルエーテル100:2)によって精製し、表題化合物を得た(5.9g、63%の収率)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.27(s,3H)3.86(s,3H)7.21−7.27(m,1H)7.63(m,J=8.18,2.44,0.40,0.40,0.40Hz,1H)。
段階q
1−シクロヘキシル−N−[(1S)−1−(フラン−2−イル)エチル]ピペリジン−4−アミン
(1S)−1−(フラン−2−イル)エタンアミン(0.55g、5mmol)および1−シクロヘキシルピペリジン−4−オン(0.91g、5mmol)を、トリエチルアミン(2mL、15mmol)および塩化チタン(IV)(ジクロロメタン中1M、2.5mmol、2.5mL)の存在下で、脱水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。反応混合物を窒素雰囲気下で16時間撹拌した。メタノール(10mL)による希釈後、シアノホウ化水素ナトリウムを添加し(0.95g、25mmol)、得られた反応混合物を4時間撹拌した。酢酸エチルによる希釈後、有機相を15%水酸化アンモニウムによって洗浄し、蒸発乾固させた。表題化合物(0.72g、Y=52%)をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/メタノール中7Nアンモニア、96:2:2)によって単離した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.26(s,3H)3.84−3.93(m,1H)6.17(d,J=3.17Hz,1H)6.34(dd,J=3.17,1.83Hz,1H)7.51(dd,J=1.71,0.85Hz,1H)
(1S)−2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボン酸
トルエン(10mL)中の1−シクロヘキシル−N−[(1S)−1−(フラン−2−イル)エチル]ピペリジン−4−アミン(0.3g、1.08mmol)および無水マレイン酸(0.13g、1.3mmol)を還流において16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を37%水性塩酸(5mL)に溶解し、100℃にて2時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、粗表題生成物を得、これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。
ESI(+)MS:m/z357(MH+).
(1S)−2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、化合物4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.10(d,1H)1.13−1.29(m,4H)1.50(d,J=6.59Hz,3H)1.53−1.65(m,1H)1.65−1.83(m,4H)1.91−2.03(m,1H)2.07−2.19(m,1H)2.22−2.33(m,2H)2.85−2.98(m,2H)3.71−3.82(m,1H)4.75−4.83(m,1H)7.65(br.s.,1H)7.69−7.74(m,1H)7.75−7.79(m,1H)8.18(dd,J=7.63,1.04Hz,1H)10.70(br.s.,1H)
段階u
2−メチルアミノ−N−(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イル)−アセトアミド
2−クロロ−N−(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イル)−アセトアミド(XXIV、Lg=Cl)(150mg、0.52mmol)のジメチルホルムアミド(1.4mL)中撹拌懸濁液に、メチルアミンのエタノール中33%溶液を添加した(9mL、72mmol)。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、エタノールを減圧下で蒸発させ、混合物をジエチルエーテルによって希釈し、濾過した。次いで、淡黄色固体を収集し、ジエチルエーテルによって、次いで冷水によって洗浄し、乾燥した。2−メチルアミノ−N−(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イル)−アセトアミドを中程度の収量にて得た(100mg、68%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.68(s,1H)、10.33(br.s.,1H)、8.61(d,J=2.1Hz,1H)、8.34(dd,J=7.9,1.1Hz,1H)、8.26(d,J=8.2Hz,1H)、7.89(ddd,J=8.2,7.1,1.4Hz,1H)、7.70(dd,J=8.7,2.2Hz,1H)、7.67(ddd,J=7.9,7.2,0.7Hz,1H)、7.35(d,J=8.8Hz,1H)、3.68(s,2H)、2.54(s,3H)。
(3−{[(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
2−クロロ−N−(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イル)−アセトアミド(XXIV、Lg=Cl)(50mg、0.17mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中撹拌懸濁液に、(3−アミノ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.09mL、0.51mmol)およびトリエチルアミン(0.036mL、0.26mmol)を添加した。反応混合物を室温にて一晩中撹拌し、蒸発乾固させ、次いで、Waters X Terra RP18(19×250mm、5μm)カラムにおいて分取HPLCによって精製した。移動相Aは、0.05%水酸化アンモニウム/アセトニトリル:95/5であり、移動相Bは、アセトニトリル/水:95/5であった。15分にて10%から75%Bの勾配。所望の化合物を含有する画分を乾燥し、32mg(44%の収率)の(3−{[(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.65(s,1H)、10.09(br.s.,1H)、8.63(d,J=2.0Hz,1H)、8.33(dd,J=7.9,1.2Hz,1H)、8.28(d,J=8.2Hz,1H)、8.12−8.12(m,1H)、7.88(ddd,J=8.2,7.1,1.4Hz,1H)、7.72(dd,J=8.8,2.0Hz,1H)、7.66(ddd,J=8.0,7.1,0.7Hz,1H)、7.33(d,J=8.8Hz,1H)、6.83(t,J=5.7Hz,1H)、3.47(br.s.,2H)、3.02(q,J=6.8Hz,2H)、2.68(t,J=7.3Hz,2H)、1.63(五重線,J=6.9Hz,2H)、1.37(s,9H)。
2−クロロ−N−(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イル)−アセトアミド(XXIV、Lg=Cl)(65mg、0.23mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中撹拌懸濁液に、(6−アミノ−ヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル塩酸塩(175mg、0.69mmol)およびトリエチルアミン(0.097mL、0.69mmol)を添加した。反応混合物を室温にて一晩中撹拌し、ジクロロメタンによって希釈し、得られた溶液を水、次いで塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させた。粗生成物をWaters X Terra RP18(19×250mm、5μm)カラムにおいて分取HPLCによって精製した。移動相Aは、0.05%水酸化アンモニウム/アセトニトリル:95/5であり、移動相Bは、アセトニトリル/水:95/5であった。15分にて10%から75%Bの勾配。所望の化合物を含有する画分を乾燥し、50mg(47%の収率)の(6−{[(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−ヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.62(br.s.,1H)、9.90(br.s.,1H)、8.65(d,J=1.7Hz,1H)、8.33(dd,J=8.5,1.2Hz,1H)、8.30(d,J=8.0Hz,1H)、7.88(ddd,J=8.3,7.1,1.1Hz,1H)、7.74(dd,J=8.7,1.9Hz,1H)、7.65(t,J=7.6Hz,1H)、7.31(d,J=8.7Hz,1H)、6.73(t,J=5.5Hz,1H)、3.27−3.33(m,2H)、2.89(q,J=6.5Hz,2H)、2.55(t,J=7.0Hz,2H)、1.97−2.61(m,1H)、1.17−1.51(m,8H)、1.36(s,9H)。
2−(3−アミノ−プロピルアミノ)−N−(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イル)−アセトアミド塩酸塩
(3−{[(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(32mg、0.075mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、ジオキサン(1mL)中の4N塩酸を添加した。反応混合物を室温にて一晩中撹拌し、次いで蒸発させ、32mg(97%の収率)の2−(3−アミノ−プロピルアミノ)−N−(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イル)−アセトアミドビス−塩酸塩を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.72(s,1H)、10.90(s,1H)、9.29(d,J=0.6Hz,2H)、8.62(d,J=2.0Hz,1H)、8.35(dd,J=7.9,1.2Hz,1H)、8.22(d,J=8.2Hz,1H)、7.98(br.s.,3H)、7.91(ddd,J=8.2,7.1,1.3Hz,1H)、7.69(dd,J=8.8,2.2Hz,1H)、7.68(ddd,J=7.9,7.2,0.9Hz,1H)、7.38(d,J=8.8Hz,1H)、4.00(t,J=4.5Hz,2H)、3.11(br.s.,2H)、2.92(六重線,J=6.4Hz,2H)、2.00(五重線,J=7.6Hz,2H)。
(6−{[(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−ヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルをジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を添加した。反応混合物を室温にて一晩中撹拌し、蒸発させ、ジエチルエーテルによって採取し、濾過し、収集した固体を真空下で乾燥して、30mg(65%の収率)の2−(6−アミノ−ヘキシルアミノ)−N−(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イル)−アセトアミドビス−トリフルオロアセテートを淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.72(s,1H)、10.67(s,1H)、8.93(dt,J=10.7,5.4Hz,2H)、8.58(d,J=2.1Hz,1H)、8.35(dd,J=8.1,1.2Hz,1H)、8.22(d,J=8.2Hz,1H)、7.91(ddd,J=8.2,7.1,1.4Hz,1H)、7.69(ddd,J=7.9,7.2,0.7Hz,1H)、7.65(dd,J=9.0,2.3Hz,1H)、7.67(br.s.,3H)、7.38(d,J=8.7Hz,1H)、3.99(t,J=5.4Hz,2H)、2.95−3.06(m,2H)、2.72−2.85(m,2H)、1.64(五重線,J=7.1Hz,2H)、1.53(五重線,J=7.0Hz,2H)、1.33(dt,J=6.9,3.4Hz,4H)。
9−ジメチルアミノ−11,11−ジメチル−1−(3−{メチル−[(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−カルバモイル}−プロピル)−2,3,4,11−テトラヒドロ−ナフト[2,3−g]キノリニウムトリフルオロアセテート(化合物P1)
MS計算値:654.3444;MS実測値:654.3447
ESI(+)MS:m/z654(M+).
9−ジメチルアミノ−11,11−ジメチル−1−[3−(3−{[(6−オキソ−5,6−ジヒドロ−フェナントリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−プロピルカルバモイル)−プロピル]−2,3,4,11−テトラヒドロ−ナフト[2,3−g]キノリニウムトリフルオロアセテート(化合物P2)
Claims (18)
- 式(I)の化合物:
Rは、場合によって置換されている直鎖または分枝鎖のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり;
R1およびR2は、独立して、水素原子、場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、またはこれらが結合している環炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている炭素−炭素二重結合、C3−C7シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基を形成するが、R1およびR2は、両方が水素原子ではないことを条件とし;
R3は、水素原子もしくはハロゲン原子、シアノ、ニトロまたは場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、NHCOR4、COR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、SR7、SOR10、SO2R10、NHSOR10、NHSO2R10、R8R9N−C1−C6アルキルもしくはR8O−C1−C6アルキル基であり;
R4は、水素原子、または場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、NR5R7、OR7、SR7、R8R9N−C1−C6アルキルもしくはR8O−C1−C6アルキル基であり;
R5およびR6は、独立して、水素原子、または場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、R8R9N−C1−C6アルキル、R8O−C1−C6アルキル基であり、またはR5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているヘテロシクリル基を形成し;
R7は、水素原子、または場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、COR5、SOR10、SO2R10、R8R9N−C1−C6アルキル、R8O−C1−C6アルキル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、アリール−C1−C6アルキルもしくはヘテロアリール−C1−C6アルキル基であり、ここで、R5は、先に定義されている通りであり;
R8およびR9は、独立して、水素原子、または場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、COR4であり、またはR8およびR9は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているヘテロシクリル基を形成し、ここで、R4は、先に定義されている通りであり;
R10は、水素原子、または場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、NR5R6、OR7、R8R9N−C1−C6アルキル、R8O−C1−C6アルキルであり、ここで、R5、R6、R7、R8およびR9は、先に定義されている通りである。]
またはこの薬学的に許容される塩。 - Rが、場合によって置換されているC3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、場合による置換基が、1個以上のハロゲン、シアノ、場合によってさらに置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、アリール−C1−C6アルキルもしくはヘテロアリール−C1−C6アルキル基、NHCOR4、COR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、オキソ(=O)、R8R9N−C1−C6アルキルもしくはR8O−C1−C6アルキルであり、場合によるさらなる置換基は、1個以上のハロゲン、C1−C6アルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基、NHCOR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、オキソ(=O)、SR7、R8R9N−C1−C6アルキルもしくはR8O−C1−C6アルキルであり、および
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9が、請求項1に定義されている通りであることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物またはこの薬学的に許容される塩。 - Rが、場合によって置換されているC3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、場合による置換基が、1個以上のハロゲン、シアノ、場合によってさらに置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはC3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、アリール−C1−C6アルキルもしくはヘテロアリール−C1−C6アルキル基、NHCOR4、COR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、オキソ(=O)、R8R9N−C1−C6アルキルもしくはR8O−C1−C6アルキルであり、場合によるさらなる置換基は、1個以上のハロゲン、C1−C6アルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基、NHCOR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、オキソ(=O)、SR7、R8R9N−C1−C6アルキルもしくはR8O−C1−C6アルキルであり;
R1が、水素原子であり、R2が、場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール基である、または
R1およびR2が、これらが連結している環炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている炭素−炭素二重結合、C3−C7シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基を形成するのいずれかであり;および
R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9が、請求項1に定義されている通りであることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物またはこの薬学的に許容される塩。 - Rが、場合によって置換されているC3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、場合による置換基が、1個以上のハロゲン、シアノ、場合によってさらに置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、アリール−C1−C6アルキルもしくはヘテロアリール−C1−C6アルキル基、NHCOR4、COR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、オキソ(=O)、R8R9N−C1−C6アルキルもしくはR8O−C1−C6アルキルであり、場合によるさらなる置換基は、1個以上のハロゲン、C1−C6アルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基、NHCOR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、オキソ(=O)、SR7、R8R9N−C1−C6アルキルもしくはR8O−C1−C6アルキル基であり;
R1が、水素原子であり、R2が、場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール基である、または
R1およびR2が、これらが連結している環炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている炭素−炭素二重結合、C3−C7シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基を形成するのいずれかであり;
R3が、水素、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、NHCOR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、R8R9N−C1−C6アルキルもしくはR8O−C1−C6アルキルであり、および
R4、R5、R6、R7、R8およびR9が、請求項1に定義されている通りであることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物またはこの薬学的に許容される塩。 - Rが、場合によって置換されているヘテロシクリルまたはアリール基であり、場合による置換基が、1個以上の、場合によってさらに置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、アリール−C1−C6アルキルもしくはヘテロアリール−C1−C6アルキル基もしくはCOR4であり、場合によるさらなる置換基は、1個以上のハロゲン、C1−C6アルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基、OR7、オキソ(=O)、SR7もしくはR8O−C1−C6アルキル基であり;
R1およびR2が、独立して、水素原子またはC1−C6アルキル基であるが、これらの両方が水素原子ではないことを条件とし;
R3が、水素またはハロゲン原子であり;
R4が、OR7であり;
R7が、水素原子、場合によって置換されているC1−C6アルキルまたはアリール−C1−C6アルキル基であり、置換基が、1個以上のハロゲン原子であり;
R8が、水素原子であり、および
R5、R6およびR9が、請求項1に定義されている通りであることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物またはこの薬学的に許容される塩。 - RRが、場合によって置換されているピペリジニルまたはフェニル基であり、場合による置換基は、1個以上、場合によってさらに置換されたメチル、エチル、プロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、シクロヘキシル−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ピペリジニル−メチル、ベンジル、ピリジル−メチル、ピロリル−メチル、ピラゾリル−メチル、イミダゾリル−メチル、チエニル−メチル、インドリル−メチル、チアゾリル−メチル、フリル−メチル基またはCOR4であり;場合によるさらなる置換基は1個以上の臭素、フッ素、塩素原子またはイソプロピル、メチル、フェニル、モルホリニル、またはピペリジニル、ヒドロキシ−メチル基、OR7、オキソ(=O)またはSR7であり;
R1およびR2が、独立して、水素原子またはメチル基であるが、これらの両方が水素原子ではないことを条件とし;
R3が、水素またはフッ素原子であり;
R4が、OR7であり;
R7が、水素原子、場合によって置換されているメチル、tert−ブチルまたはベンジル基であり、置換基が、1個以上のフッ素原子であり、および
R5、R6、R8およびR9が、請求項1に定義されている通りであることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物またはこの薬学的に許容される塩。 - tert−ブチル4−(4−カルバモイル−1−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート、
1−メチル−3−オキソ−2−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
(1S)−2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
(1R)−2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(1H−インドール−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−3−オキソ−2−(1−{[1−(プロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル]メチル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−3−オキソ−2−[1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−{[4−(ベンジルオキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル}ピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−2−{1−[(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(2,4−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−2−{1−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(フラン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−3−オキソ−2−{1−[3−(ピペリジン−1−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−2−(1−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]メチル}ピペリジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−3−オキソ−2−[1−(1H−ピロール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−3−オキソ−2−[1−(チオフェン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(シクロヘキサ−3−エン−1−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−{1−[(3−フルオロピリジン−4−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−2−{1−[(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−2−{1−[3−(メチルスルファニル)プロピル]ピペリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−{1−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−3−オキソ−2−{1−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−2−{1−[(5−メチルフラン−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−3−オキソ−2−{1−[(3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−{1−[(5−ブロモチオフェン−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(3−ヒドロキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−{[5−(ヒドロキシメチル)フラン−2−イル]メチル}ピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−2−[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−3−オキソ−2−[4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−3−オキソ−2−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
tert−ブチル4−(4−カルバモイル−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート、
6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
6−フルオロ−2−[1−(1H−インドール−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2−[1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
6−フルオロ−1−メチル−2−{1−[(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(2,4−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
6−フルオロ−1−メチル−2−{1−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
6−フルオロ−2−[1−(フラン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2−{1−[3−(ピペリジン−1−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
6−フルオロ−1−メチル−2−(1−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]メチル}ピペリジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2−[1−(1H−ピロール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2−[1−(チオフェン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(シクロヘキサ−3−エン−1−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
6−フルオロ−2−{1−[(3−フルオロピリジン−4−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
6−フルオロ−1−メチル−2−{1−[(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
6−フルオロ−2−[1−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−{1−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
6−フルオロ−1−メチル−2−{1−[(5−メチルフラン−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−{1−[(5−ブロモチオフェン−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
6−フルオロ−2−(1−{[5−(ヒドロキシメチル)フラン−2−イル]メチル}ピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
(1S)−2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
(1R)−2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−3−オキソ−2−[4−(ピペリジン−4−イルメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−3−オキソ−2−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−2−{4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]フェニル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−2−[3−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−2−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[4−シクロヘキシル−3−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[4−シクロヘキシル−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(シクロヘキサ−3−エン−1−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−3−オキソ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド 水和物、
1−メチル−3−オキソ−2−[1−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
tert−ブチル3−{[4−(4−カルバモイル−1−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}アゼチジン−1−カルボキシレート、
1−メチル−2−{1−[2−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)プロピル]ピペリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−{1−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−{1−[(1−エチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−2−[1−(2−メチルブチル)ピペリジン−4−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(シクロペンチルメチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
メチル4−[4−(4−カルバモイル−1−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ピペリジン−1−イル]ブタノエート、
1−メチル−3−オキソ−2−[1−(2,2,2−トリクロロエチル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
エチル2−{[4−(4−カルバモイル−1−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}シクロプロパンカルボキシレート、
2−(1−ヘキシルピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−2−(1−ノニルピペリジン−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(3−シクロヘキシルプロピル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−3−オキソ−2−[1−(3−フェニルプロピル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−ヘプチルピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−3−オキソ−2−(1−ペンチルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−3−オキソ−2−[1−(2−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(3,3−ジメチルブチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−3−オキソ−2−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(5−ヒドロキシペンチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−3−オキソ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−ブチルピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−2−[1−(2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−2−{1−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(2,2−ジメチルプロピル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(2,2−ジメチルペンタ−4−エン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
1−メチル−2−[1−(3−メチルブチル)ピペリジン−4−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(2−エチルブチル)ピペリジン−4−イル]−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2’−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,1’−イソインドール]−4’−カルボキサミド、
2’−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−6’−フルオロ−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,1’−イソインドール]−4’−カルボキサミド、
2’−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,1’−イソインドール]−4’−カルボキサミド、
2’−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−6’−フルオロ−3’−オキソ−2,3’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,1’−イソインドール]−4’−カルボキサミド、
2’−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,1’−イソインドール]−4’−カルボキサミド、
2’−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−6’−フルオロ−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,1’−イソインドール]−4’−カルボキサミド、
2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−1−メチリデン−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1−メチリデン−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−1−メチリデン−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1−メチリデン−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−シクロヘキシルアゼチジン−3−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−シクロヘキシルアゼチジン−3−イル)−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−シクロペンチルアゼチジン−3−イル)−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−シクロペンチルアゼチジン−3−イル)−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−[1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミド、
2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミドおよび
2−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−カルボキサミドからなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容される塩。 - 以下のシーケンスの段階:
シーケンスA):
式(X)の化合物:
をハロゲン化する段階a);
得られた式(IX)の化合物:
をシアノ−脱−アミノ化する段階b);
得られた式(VIII)の化合物:
を加水分解する段階c);
得られた式(VII)の化合物:
を加水分解する段階d);
得られた式(VI)の化合物:
をエステル化する段階e);
得られた式(V)の化合物:
を、式(XIV)の適切なアミン:
と環化する段階f);
得られた式(IV)の化合物:
をアルキル化する段階g);
得られた式(III)の化合物:
をシアノ−脱−ハロゲン化する段階h);
式(II)の化合物:
を加水分解して、式(I)の化合物:
を得る段階i);または
シーケンスB):
式(XI)の化合物:
をハロゲン化する段階l);
先に定義されている得られた式(VI)の化合物をエステル化し、先に定義されている得られた式(V)の化合物をシアノ−脱−ハロゲン化する段階eおよびm);
得られた式(XII)の化合物:
得られた式(XIII)の化合物:
をアルキル化する段階g’);
先に定義されている得られた式(XIII)の化合物を加水分解して、先に定義されている式(I)の化合物を得る段階i’);または
シーケンスC):
式(XV)の化合物:
の還元的アミノ化段階n);
もしくは式(XX)の化合物:
の還元的アルキル化段階q)のいずれか;
ディールスアルダー条件下で、無水マレイン酸と、得られた式(XVI)の化合物:
を反応させる段階o);
得られた式(XVII)の化合物:
を芳香族化する段階p);ならびに
得られた式(XVIII)の化合物:
をアミド化して、先に定義されている式(I)の化合物[式中、R2は、水素原子である。]を得る段階i’’)もしくは
先に定義されている式(XVIII)の化合物[式中、Rは、先に定義されている通りである。]をエステル化する段階e’)のいずれか;
得られた式(XXI)の化合物:
得られた式(XXII)の化合物:
先に定義されている得られた式(XXI)の化合物[式中、Rは、先に定義されている通りである。]を加水分解する段階r);
もしくは先に定義されている式(XXI)の化合物[式中、Rは、先に定義されている通りである。]をアルキル化する段階g’’)のいずれか、ならびに
得られた式(XXIII)の化合物:
の1つを含む、請求項1に記載の式(I)の化合物の調製のための方法。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物の治療有効量ならびに少なくとも1種の薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む医薬組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- PARP−1タンパク質によって媒介される疾患を処置する方法において使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 処置されるべき、PARP−1タンパク質によって媒介される疾患が、癌、心臓血管疾患、神経系傷害または炎症であることを特徴とする、請求項11に記載の式(I)の化合物。
- 癌が、膀胱癌腫、乳癌腫、大腸癌腫、腎臓癌腫、肝臓癌腫、小細胞肺癌を含めた肺癌腫、食道癌腫、胆嚢癌腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、胃癌腫、子宮頸癌腫、甲状腺癌腫、前立腺癌腫および扁平上皮細胞癌腫を含めた皮膚癌腫などの癌腫;白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含めたリンパ系の造血腫瘍;急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病を含めた骨髄細胞系列の造血腫瘍;線維肉腫および横紋筋肉腫を含めた間葉由来の腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含めた中枢神経系および末梢神経系の腫瘍;黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌およびカポジ肉腫を含めた他の腫瘍であることを特徴とする、請求項12に記載の式(I)の化合物。
- 1種以上の化学治療剤をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 抗癌治療における同時使用、別個の使用または逐次使用のための組み合わされた製剤としての、請求項1に記載の式(I)の化合物または請求項9に記載の医薬組成物および1種以上の化学治療剤を含む製品。
- 処置を必要とする哺乳動物に、請求項1に記載の式(I)の化合物を有効量投与することを含む、PARP−1タンパク質によって媒介される疾患を処置するための方法。
- 処置を必要とする哺乳動物が、ヒトである、請求項16に記載の方法。
- PARP−1タンパク質によって媒介される疾患を処置するための薬剤の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
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