KR20140097457A - Ｐａｒｐ－１ 억제제로서의 ３－페닐－이소퀴놀린－１（２ｈ）－온 유도체 - Google Patents

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알레산드라 칠라
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네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘.
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Abstract

본 발명은 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 PARP-2에 대비하여 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 PARP-1의 활성을 선택적으로 억제하는 치환된 3-페닐-이소퀴놀린-1(2H)-온 유도체를 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 질환, 예를 들면, 암, 심혈관질환, 중추 신경계 손상 및 상이한 형태의 염증을 치료하는데 유용하다. 본 발명은, 또한 이들 화합물을 제조하는 방법, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하는 질환의 치료 방법을 제공한다.
화학식 I

Description

ＰＡＲＰ－１ 억제제로서의 ３－페닐－이소퀴놀린－１（２Ｈ）－온 유도체{3-PHENYL-ISOQUINOLIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS PARP-1 INHIBITORS}
본 발명은, 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 PARP-2에 대비하여 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 PARP-1의 활성을 선택적으로 억제하는 3-페닐-이소퀴놀린-1(2H)-온 유도체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 암, 심혈관질환, 중추 신경계 손상 및 상이한 형태의 염증을 치료하는데 유용하다. 본 발명은, 또한 이들 화합물을 제조하는 방법, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 이용하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
폴리(ADP-리보스) 폴리머라제는 18개 구성원의 부류에 속하고, 이는 DNA 또는 상이한 수용체 단백질에 ADP-리보스 유닛을 추가하는 것을 촉매하고, 이는 복제, 전사, 분화, 유전자 조절, 단백질 분해 및 방추체 유지와 같은 다양한 세포 프로세스에 영향을 준다. PARP-1 및 PARP-2는 DNA 손상에 의해 활성화되고 DNA 복구에 관련된 PARP들 중에서 유일한 효소이다.
PARP-1은 다음 3개의 도메인으로 이루어진 핵 단백질이다: 2개의 아연 핑거를 포함하는 N-말단 DNA-결합 도메인, 자가 수식 도메인, 및 C-말단 촉매적 도메인. PARP-1은 아연-핑거 도메인을 통해 DNA 단일 가닥 절단(SSB)으로 결합하고, NAD+를 절단하고, 다중 ADP-리보스 단위를 표적 단백질, 예를 들면, 히스톤 및 다양한 DNA 복구 효소로 부착한다. 이는 높게 음으로 하전된 표적을 야기하고, 이는 차례로 염기 절단 복구 경로를 통해 손상된 DNA의 풀림(unwinding) 및 복구를 야기한다. 넉아웃 마우스 모델에서, PARP-1의 결실은 DNA 복구를 손상시키지만, 배아 치사(embryonic lethal)는 아니다. 대신에 이중 넉아웃 PARP-1 및 PARP-2 마우스는 초기 배발생 동안 죽는데, 이는 상기 2개의 효소가 완전히 중첩된 기능을 나타내지 않음을 시사한다. 향상된 PARP-1 발현 및/또는 활성은, 악성 림프종, 간세포 암종, 자궁경부 암종, 결장직장 암종, 백혈병을 포함하는, 다양한 종양 세포주에서 나타났다. 이는 종양 세포가 유전자 독성 스트레스를 견디고 DNA-손상제에 대한 이의 내성을 증가시키도록 할 수 있다. 결과적으로, 소분자를 통한 PARP-1의 억제는 종양 세포가 세포독성 요법(예: 테모졸로마이드, 백금, 토포이소머라제 억제제 및 방사선)에 대해 감작화됨을 나타내었다. 중요한 윈도우는 치료학적 이익을 증가시키는 PARP 억제제의 능력과 목적하지 않는 부작용 사이에 존재하는 것으로 보인다. DNA 손상 제제와 병용한 PARP 억제제의 치료학적 사용은 신규하지 않지만, 상동 재조합 DNA 복구 결핍된 특정한 종양 유전적 배경에서 단일요법으로서 이들 제제의 사용은 신규한 접근법을 나타낸다. BRCA-1 또는 BRCA-2 상동 재조합 복구 유전자 중 어느 하나에서 이종 생식 계열 돌연변이를 갖는 개체는 유방암 및 기타 암이 발병할 위험이 평생 높게 나타난다. 돌연변이 보균자에서 발생하는 종양은 일반적으로 야생형 대립유전자를 손실하였고, 기능적 BRCA-1 및 BRCA-2 단백질을 발현하지 않는다.
따라서, 이들 2개의 단백질의 손실은 상동 재조합에 의한 이중 가닥 절단의 복구에서 종양-특이 기능이상을 야기한다. PARP-1이 억제되는 경우, 염기 절단 복구는 감소되고, 정상 세포 주기 동안 발생되는 단일 가닥 절단은 계속된다는 것이 공지되어 있다. 또한, 복구되지 않은 절단을 만나는 복제 포크가 이중 가닥 절단(이는 상동 재조합에 의해 정상적으로 복구됨)을 형성할 수 있다는 것이 확립되었다. 상동 재조합 복구가 결핍된 종양 세포, 예를 들면, BRCA-1 및 BRCA-2 돌연변이는 이에 따라 야생형 세포와 비교하여 PARP 억제에 매우 민감하다. 이는 합성 치사의 개념과 일치하고, 여기서, 상기 2개의 경로 결손은 단독으로 무해하지만 결합되면 치사된다: PARP 억제제는 정상 이종 조직에 영향을 주지 않는 특정 DNA 복구 결핍 종양 환자에 더 효과적일 수 있다. 추정되는 환자 집단은, 대부분의 유전적 유방암 및 난소암을 나타내는 BRCA 돌연변이 이외에, 또한 "BRCAness"로 칭명되는 현상으로 언급되는 상동 재조합 복구가 결손된 산발성 암의 상당한 부분을 포함한다. 예를 들면, BRCA-1 또는 FANCF 유전자의 프로모터의 메틸화 및 EMSY 유전자의 증폭은 BRCA-2 상호작용 단백질을 암호화한다. PARP 및 BRCA-1 및 BRCA-2의 합성 치사의 근거를 확장하여, 이중 가단 절단 복구가 과잉되지 않은 임의의 유전자에서의 결핍은 PARP 억제에 민감할 경향이 크다. 예를 들면, T-세포 전림프구백혈병 및 B-세포 만성 림프구백혈병 및 유방 암를 갖는 환자, 및 육종, 유방 암, 난소 암 및 뇌 종양에서 확인된 CHK2 생식 계열 돌연변이에서 발견된 ATM 결핍은 또한 PARP 결핍 뿐만 아니라 다른 공지된 HR 경로 단백질(RAD51, DSS1, RAD54, RPA1, NBS1, ATR, CHK1, CHK2, FANCD2, FANCA, FANCC 및 pTEN을 포함함)의 결핍들과 결합하여 합성 치사인 것으로 나타났다. FANCC 및 FANCG에서의 돌연변이는 췌장암에서 나타났다. FANCF 프로모터의 메틸화는 난소, 유방, 자궁경부, 폐 암종에서 발견되었다. BRCA-돌연변이화 암이 PARP 억제제 단일요법에 민감할 수 있다는 첫번째 임상적 증거는 경구, 소분자 PARP 억제제 올라파리브의 I기 시도로부터 도출된다. BRCA 돌연변이 보균자에 대한 풍부한 I기 집단에서, 47%의 목적 반응 비율은 BRCA 돌연변이 및 유방, 난소 및 전립선 암을 갖는 19명의 환자에서 관찰되었다. 다른 PARP 억제제, 예를 들면, 루카파리브 및 벨리파리브는 현재 단일 제제 뿐만 아니라 병용물로 II기 임상 시도에서 존재하는 것으로 공지되어 있다. 조기 징후는 이들 요법이 단일제제로서 낮은 독성을 나타낸다는 것이다. 게다가, PARP-1에 대한 높은 선택도를 갖는 화합물들은 만성 치료 일정 또는 병용의 관점에서 훨씬 낮은 독성을 나타낼 것으로 예상된다.
PARP-1은 또한 혈관형성에 연관되어 있다. 특히, PARP-1 억제는 저산소증에 대한 종양 세포 적응의 중요한 조절자로서 전사 저산소증-유도성 인자 1α의 감소된 축적을 야기하는 것으로 여겨진다.
전염증성 자극은 전염증성 매개자의 방출을 촉발하는데, 이는 퍼옥시니트레이트 및 하이드록실 라디칼의 생성을 유도하고, 이는 차례로 PARP-1의 결과적 활성화로 DNA 단일 가닥 절단을 야기한다. PARP-1의 과활성은 NAD+의 고갈 및 에너지 저장을 일으키고, 궁극적으로 세포 기능이상 및 괴사를 일으킨다. 이러한 세포 자살 기전은 뇌졸중, 심근허혈, 당뇨병, 당뇨병-관련 심혈관 기능장애, 쇼크, 외상 중추 신경계 손상, 관절염, 결장염, 알레르기성 뇌척수염 및 다양한 다른 형태의 염증의 병리메카니즘에 연관된다. 염증성 사이토킨, 케모킨 및 염증성 매개자의 발현에서 중요한 역할을 하는 PARP-1에 의한 핵 인자 kB-매개된 전사의 향상이 특히 관심의 대상이다.
문헌[참조: the Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, (1977), (9), 959-65]에 나타낸 질소 헤테로사이클에 대한 연구에서, 3-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논이 기재되어 있다. 약리학적 활성을 갖는 이소퀴놀린-1(2H)-온은 문헌에 기재되어 있다[참조: Science of Synthesis (2005), 15, 839-906]. 몇몇 특허 출원은 녹내장의 치료를 위한 이소퀴놀린 유도체(EP389995)를 기술하고, 동맥경화증 및 고지방단백혈증의 치료를 위한 이소퀴놀린 유도체(EP591937)를 기술한다. KUDOS PHARM의 WO2002090334는 PARP 활성을 억제하기 위해 사용되는 이소퀴놀리논 유도체를 기술한다. WO2008092292는 2-치환된 (2H)-이소퀴놀리논을 사용하는 멜라토닌 수용체와 연관된 병리학적 상태를 치료하는 방법을 기술한다. WO2010133647은 네르비아노 메디칼 사이언시스(Nerviano Medical Sciences)의 PARP-1 억제제로서 활성인 1(2H)-이소퀴놀리논을 기술한다. 상기한 WO2010133647의 몇몇 특정한 화합물들은 본 발명의 화학식으로부터 배제된다.
본 발명은, PARP-2에 대비하여 PARP-1에 대한 선택적 억제 활성을 갖는 것으로 여겨지고, 이에 따라 암, 심혈관질환, 신경계 손상 및 염증의 요법에 유용한, 신규한 3-페닐-이소퀴놀린-1(2H)-온 유도체를 제공한다.
따라서, 본 발명의 첫번째 목적은 화학식 I의 화합물 또는 이의 광학 이성체, 호변이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R 및 R1은 독립적으로 수소이거나, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나, R 및 R1은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R2는 수소이거나, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R3은 불소, 염소, 브롬, 시아노이거나, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 다불화된(polyfluorinated) C1-C6 알킬, 다불화된 C1-C6 알콕시, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 아릴아미노, C1-C6 알킬설포닐로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나; R3은 상기 페닐 환에 융합된, 디옥솔릴, 디옥시닐 또는 디옥세피닐 환으로 나타낼 수 있고;
R4는 수소 또는 불소이고,
R4가 수소인 경우, n은 1 내지 5의 수이고;
R4가 불소인 경우, n은 0 내지 5의 수이고;
단, 상기 화학식 I의 화합물에서 다음 화합물은 제외한다:
4-(2-아미노-에톡시)-3-(3-클로로-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(4-페녹시-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온,
4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(3-메톡시-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 및
4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(4-메톡시-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온.
본 발명은, 또한 표준 합성 변환으로 이루어진 방법을 통한 상기 정의된 화학식 I의 3-페닐-이소퀴놀린-1(2H)-온 유도체의 합성 방법을 제공한다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명자들은 상기 정의된 화학식 I의 화합물이 PARP-2에 대해 잠재적이고 선택적인 PARP-1 억제제이고, 이에 따라, 암, 심혈관질환, 신경계 손상의 치료 및 항염증 요법에 유용하다. 따라서, 본 발명은, 또한 PARP-1 단백질에 의해 매개된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 바람직하게는 사람에게, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, PARP-1 단백질에 의해 매개된 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 방법은 암, 심혈관질환, 신경계 손상 및 염증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 PARP-1 단백질에 의해 매개된 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 방법은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암종, 예를 들면, 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐(소세포 폐암 포함), 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선, 및 피부(편평세포 암종 포함)의 암종; 백혈병, 급성 림프구백혈병, 급성 림프모구백혈병, B-세포림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 털세포림프종 및 버킷 림프종을 포함하는 림프 계열의 조혈 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상증후군 및 전골수세포 백혈병을 포함하는 골수 계열의 조혈 종양; 섬유육종, 유잉육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종, 교모세포종 및 슈반세포종을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양; 흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종(keratoxanthoma), 갑상선여포암 및 카포시육종을 포함하는 기타 종양을 포함하는 특정한 타입의 암을 치료하는 것이다.
추가로, 본 발명의 방법은 또한 종양 혈관형성 및 전이 억제를 제공한다.
본 발명의 또다른 바람직한 방법은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 심근 재관류손상, 심근증 및 당뇨병성 심혈관 기능이상을 포함하는 특정한 타입의 심혈관질환을 치료하는 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 방법은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 뇌졸중, 뇌손상 및 신경변성 장애를 포함하는, 특정한 타입의 중추 신경계 손상을 치료하는 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 방법은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 결장염, 관절염, 및 포도막염을 포함하는 특정한 타입의 염증 질환을 치료하는 것이다.
본 발명은, 추가로 PARP-1 단백질을 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 유효량과 접촉시킴을 포함하는, PARP-1 단백질 활성을 선택적으로 억제하는 시험관내 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 항암 요법에서, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 방사선 요법 또는 화학요법 용법과 병용한 화학식 I의 화합물을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은, 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물에 추가하여, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 화학요법제 - 예를 들면, 세포증식억제 또는 세포독성 - 제제, 항생제-타입 제제, 알킬화제, 항대사 제제, 호르몬 제제, 면역학적 제제, 인터페론-타입 제제, 사이클로옥시게나제 억제제(예: COX-2 억제제), 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 텔로머라제 억제제, 티로신 키나제 억제제, 항-성장 인자 수용체 제제, 항-HER 제제, 항-EGFR 제제, 항-혈관형성 제제(예: 혈관형성 억제제), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, ras-raf 시그널 전달 경로 억제제, 세포 주기 억제제, 기타 cdks 억제제, 투불린 결합 제제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제 등을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 화학요법제는 알킬화제이다. 더욱 보다 바람직하게는, 알킬화제는 테모졸로마이드이다.
추가로, 본 발명은, 항암 요법에서 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 하나 이상의 화학요법제를 포함하는 제품을 제공한다. 바람직하게는, 화학요법제는 알킬화제이다. 보다 특히 바람직하게는, 알킬화제는 테모졸로마이드이다.
또한 또다른 측면에서, 본 발명은, 약제, 바람직하게는 항암 활성을 갖는 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
또한, 본 발명은, PARP-1 단백질에 의해 매개된 질환, 바람직하게는 암, 심혈관질환, 신경계 손상 및 염증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
최종적으로, 본 발명은, PARP-1 단백질에 의해 매개된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
본 발명은, 또한 표준 합성 변환으로 이루어진 방법을 통해 제조된 화학식 I의 치환된 유도체를 합성하는 방법을 제공한다.
키랄 중심 또는 이성체성 중심의 또다른 형태가 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 에난티오머 및 부분입체이성체를 포함하는 모든 형태의 이러한 이성체 또는 이성체들은 본원에 포함되는 것으로 의도된다. 키랄 중심을 포함하는 화합물은 라세미 혼합물, 에난티오머적으로 풍부한 혼합물로서 사용될 수 있거나, 라세미 혼합물은 널리 공지된 기술을 사용하여 분리될 수 있고, 개별적인 에난티오머는 단독으로 사용될 수 있다. 화합물이 불포화된 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우, 시스(Z) 및 트랜스(E) 이성체 둘 다가 본 발명의 범위내에 있다.
용어 화학식 I의 화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 이들의 염을 언급한다. 이러한 염은 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 황산, 과염소산 등과의 산 부가 염, 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 아스코르브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, (D) 또는 (L) 락트산, (D) 또는 (L) 말산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 신남산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 석신산, 이제티온산 및 말론산과의 산 부가 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 무기 또는 유기 염기, 예를 들면, 알칼리 또는 알칼리토 금속과의 염, 특히 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄 또는 마그네슘 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트, 아사이클릭 또는 사이클릭 아민, 바람직하게는 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 당해 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이의 임의의 약제학적 조성물 또는 이들을 포함하는 임의의 치료학적 치료를 언급하는 경우, 본 발명은, 본 발명의 화합물의 모든 이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물, 착물, 담체, N-산화물 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화합물이 호변이성체성 형태, 예를 들면, 케토-에놀 호변이성체로 존재할 수 있는 경우, 각각의 호변이성체성 형태는, 평형상태로 존재하는지 또는 주로 하나의 형태로 존재하는지에 상관없이, 본 발명에 포함되는 것으로 고려된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의도한다.
용어 "선형 또는 분지형 C1-C6 알킬"은 다음 그룹들 중 어느 것, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 의도한다.
용어 "C2-C6 알케닐"은 선형 또는 분지형일 수 있는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 지방족 C2-C6 탄화수소 쇄를 의도한다. 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1- 또는 2-부테닐 등을 포함한다.
용어 "C2-C6 알키닐"은 선형 또는 분지형일 수 있는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 지방족 C2-C6 탄화수소 쇄를 의도한다. 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1- 또는 2-부티닐 등을 포함한다.
용어 "선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시"는 다음 그룹들 중 어느 것, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시, 2급-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 등을 의도한다.
용어 "C3-C7 사이클로알킬"은, 달리 제공되지 않는 한, 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만 완전히 컨쥬케이트된 π-전자 시스템을 갖지 않는 3- 내지 7-원의 모든-탄소 모노사이클릭 환을 의도한다. 사이클로알킬 그룹의 예는, 제한 없이, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 사이클로헥센 및 사이클로헥사디엔이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예를 들면, 질소, 질소 및 황으로 대체된 3- 내지 8-원, 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환을 의도한다. 헤테로사이클릴 그룹의 비제한적인 예는, 예를 들면, 피란, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 티아졸린, 티아졸리딘, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 1,3-디옥솔란, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 등이다.
용어 "아릴"은 단일 결합에 의해 서로 임의로 추가로 융합되거나 링크된 1 내지 4개의 환 시스템을 갖는 모노-, 바이- 또는 폴리-카보사이클릭 탄화수소를 언급하고, 여기서, 적어도 하나의 카보사이클릭 환은 "방향족"이고, 용어 "방향족"은 완전히 컨쥬케이트된 π-전자 결합 시스템을 언급한다. 이러한 아릴 그룹의 비제한적인 예는 페닐, α- 또는 β-나프틸 또는 비페닐 그룹이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 환, 통상적으로 5- 내지 8-원 헤테로사이클을 언급하고; 헤테로아릴 환은 방향족 및 비-방향족 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 환에 임의로 추가로 융합되거나 링크될 수 있다. 이러한 헤테로아릴 그룹의 비제한적인 예는, 예를 들면, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 페닐-피롤릴, 푸릴, 페닐-푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 이소인돌리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1-페닐-1,2,3-트리아졸릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조티오페닐, 벤조피라닐, 2,3-디하이드로벤족사지닐, 2,3-디하이드로퀴녹살리닐 등이다.
용어 "시아노"는 -CN 잔기를 의도한다.
용어 "니트로"는 -NO2 그룹을 의도한다.
용어 "알케닐" 또는 "알키닐"은 이중 결합 또는 삼중 결합을 추가로 갖는 상기한 직쇄 또는 분지형 C2-C6 알킬 그룹 중 어느 것을 의도한다. 본 발명의 알케닐 또는 알키닐 그룹의 비제한적인 예는, 예를 들면, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 1-헥세닐, 에티닐, 2-프로피닐, 4-펜티닐 등이다.
용어 "다불화된 알킬" 또는 "다불화된 알콕시"는 하나 초과의 불소 원자로 치환된 상기 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 알콕시 그룹 중 어느 것을 의도하고, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로필, 트리플루오로메톡시 등이다.
용어 "하이드록시알킬"은 하이드록실 그룹을 갖는 상기한 C1-C6 알킬 중 어느 것을 의도하고, 이는, 예를 들면, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필 등이다.
상기한 모든 것으로부터, 복합 명칭을 갖는 임의의 그룹은, 예를 들면, 아릴아미노는 아릴에 의해 추가로 치환된 아미노 그룹에 의해 유도되는 부분으로서 통상적으로 이해되는 것으로 의도되어야 함은 당해 기술 분야의 숙련가들에게 명백하고, 여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다.
마찬가지로, 이들 용어 중 어느 것, 예를 들면, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 사이클로알킬옥시카보닐 등은 알킬, 알콕시, 아릴, C3-C7 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 모이어티(moiety)들이 상기 정의된 바와 같은 그룹을 포함한다.
R3이 상기 페닐 환에 융합된, 디옥솔릴, 디옥시닐 또는 디옥세피닐 환을 나타내는 경우, 화학식 I의 화합물은 하기 도시된 것으로 의도됨을 의미한다:
Figure pct00002
본 발명에 따라서, 달리 제공되지 않는 한, 상기한 R 내지 R4 그룹 중 어느 것은 하나 이상의 그룹, 예를 들면 1 내지 6개의 그룹, 독립적으로 다음으로부터 선택된 그룹에 의해 이들 유리 위치 중 어느 곳에서 임의로 치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, 옥소 그룹(=O), 시아노, C1-C6 알킬, 다불화된 알킬, 다불화된 알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C3-C7 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 메틸렌디옥시, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클릴카보닐옥시, 알킬리덴아미노옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 헤테로사이클릴알킬옥시카보닐, 아미노, 우레이도, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 포밀아미노, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클릴아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 하이드록시아미노카보닐 알콕시이미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 헤테로사이클릴설포닐아미노, 포밀, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로사이클릴아미노설포닐, 아릴티오, 알킬티오, 포스포네이트 및 알킬포스포네이트. 차례로, 적합한 적우, 각각의 상기 치환체는 추가로 하나 이상의 상기한 그룹으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명은,
R 및 R1은 독립적으로 수소이거나, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이거나, R 및 R1은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R2는 수소이거나, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고;
R3은 불소, 염소, 브롬, 시아노이거나, 다불화된 C1-C6 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, C1-C6 알킬설포닐로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
R4가 수소인 경우, n은 1 내지 3의 수이고;
R4가 불소인 경우, n은 0 내지 3의 수인 것을 특징으로 하는, 상기한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
보다 바람직하게는, 본 발명은,
R 및 R1은 독립적으로 수소이거나, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고;
R3은 불소, 염소, 브롬, 시아노이거나, 다불화된 C1-C6 알킬, 헤테로사이클릴, C1-C6 알킬설포닐로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
R4가 수소인 경우, n은 1 내지 2의 수이고;
R4가 불소인 경우, n은 0 내지 2의 수인 것을 특징으로 하는, 상기한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물(cpd.)을 하기에 열거한다:
1. 4-(2-아미노-에톡시)-3-(4-브로모-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2. 4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온,
3. 4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온,
4. 4-(2-아미노-에톡시)-3-(3-브로모-4-모르폴린-4-일-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
5. 4-(2-아미노-에톡시)-3-(3-브로모-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6. 4-[4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일]-벤조니트릴,
7. 4-(2-아미노에톡시)-7-플루오로-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온,
8. 4-(2-아미노-에톡시)-3-(4-클로로-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
9. 4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(4-메탄설포닐-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온,
10. 4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(4-플루오로-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온,
11. 3-[4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일]-벤조니트릴,
12. 4-(2-아미노-에톡시)-3-(4-브로모-페닐)-7,8-디플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
13. 4-(2-아미노-에톡시)-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
14. 4-(2-아미노-에톡시)-3-(3,4-디클로로-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
15. 4-(2-아미노-에톡시)-3-(3,4-디플루오로-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
16. 5-[4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일]-2-모르폴린-4-일-벤조니트릴,
17. 5-[4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일]-2-피롤리딘-1-일-벤조니트릴,
18. 4-(2-아미노-에톡시)-3-(3-브로모-4-피롤리딘-1-일-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
19. 4-(2-아미노-에톡시)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
20. 4-(2-아미노-에톡시)-3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
21. 4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온,
22. 4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 및
23. 4-(2-아미노-에톡시)-3-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온.
본 발명은, 또한 상기한 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 방법 A 및 방법 B에서 하기 기재된 일반적 합성 방법에 따라 제조할 수 있다.
방법 A
따라서, 본 발명의 방법은 다음 단계들을 포함한다:
단계 1) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물로 보호하고:
화학식 II
Figure pct00003
화학식 III
PG -X
상기 화학식 II 및 III에서,
R3 및 R4는 상기한 정의된 바와 같고,
PG는 적합한 보호 그룹이고, X는 적합한 이탈 그룹이다;
단계 2) 수득한 화학식 IV의 화합물을 재배열하고:
화학식 IV
Figure pct00004
상기 화학식 IV에서,
R3, R4 및 PG는 상기한 정의된 바와 같다;
단계 3) 수득한 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물로 알킬화하고:
화학식 V
Figure pct00005
화학식 VI
Figure pct00006
상기 화학식 V 및 VI에서,
R2, R3, R4 및 PG는 상기한 정의된 바와 같고,
R' 및 R1'는 각각 R 및 R1와 동일한 의미를 갖지만, 또한 독립적으로 COOR6일 수 있고, 여기서, R6은 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 등, 예를 들면, 3급-부틸이거나, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 아릴-C1-C6-알킬 등, 예를 들면, 벤질이고,
R5는 적합한 그룹, 예를 들면, 브롬, 염소 또는 요오드와 같은 할로겐, p-톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트 또는 하이드록실 그룹을 나타낸다;
단계 4) 수득한 화학식 VII의 화합물을 탈보호하여 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 수득하고:
화학식 VII
Figure pct00007
상기 화학식 VII에서,
R', R1', R2, R3, R4 및 PG는 상기한 정의된 바와 같다;
임의로, 화학식 I의 화합물을 공지된 화학 반응으로 상이한 화학식 I의 화합물이 되도록 전환시키고/전환시키거나; 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염이 되도록 전환시키거나, 염을 화학식 I의 유리 화합물이 되도록 전환시킨다.
하기 반응식 1은 방법 A를 사용하는 본 발명에 따른 방법의 단계 순서를 나타낸다.
반응식 1
Figure pct00008
상기 방법의 단계 1에 따라서, 상기 정의된 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물(여기서, PG는 보호 그룹, 예를 들면, 메틸, 1-페닐에틸, p-메톡시벤질, 벤질 등이다)을, 염기, 예를 들면, 탄산은 등의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 아세토니트릴(ACN), 에틸 아세테이트(EtOAc), 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산 등에서, 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 반응시켜 상기한 정의된 화학식 IV의 화합물을 수득한다.
상기 방법의 단계 2에 따라서, 상기 정의된 화학식 IV의 화합물을 통상적으로 또는 마이크로파 조사하에, 용매, 예를 들면, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올 등에서 가열하여, 상기 정의된 화학식 V의 화합물을 수득한다. 재배열은 문헌[참조: Schenker, K. Helv. Chim. Acta 1968, 51, 413-21; 또는 Wang, S. et al., J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2367-2370]에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
상기 방법의 단계 3에 따라서, 상기 정의된 화학식 V의 화합물과 상기 정의된 화학식 VI의 화합물을, 적합한 염기, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 세슘 카보네이트, 나트륨 또는 칼륨 수소카보네이트, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 나트륨 또는 칼륨 하이드라이드 등의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, DMF, DMA, ACN, 아세톤, 메탄올, 에탄올, THF, 디옥산, 디클로로메탄(DCM) 등에서, 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 반응시켜, 상기 정의된 화학식 VII의 화합물을 수득한다. R5가 브롬인 경우, 상기 반응은 바람직하게는 실온(RT)에서 용매로서 DMA에서, 세슘 카보네이트를 염기로서 사용하여 수행한다. R5가 하이드록실인 경우, 상기 반응은 바람직하게는 적합한 시약, 예를 들면, 디에틸아조디카복실레이트(DEAD), 디이소프로필아조디카복실레이트(DIAD), 디3급부틸아조디카복실레이트(DBAD), 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘(ADDP), 및 예를 들면, 트리메틸포스핀, 트리3급부틸포스핀, 트리페닐포스핀 등과 같은 적합한 시약의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, THF, DMF, DCM, 톨루엔, 벤젠 등에서, 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 수행한다.
상기 방법의 단계 4에 따라서, 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 상기 정의된 화학식 VII의 화합물을 최종 탈보호하는 것은, PG, R' 및 R1' 그룹의 특성에 좌우되어, 1개 또는 2개의 단계로 수행될 수 있다.
예를 들면, PG가 벤질, p-메톡시벤질 또는 메틸 그룹이고, 화학식 VII의 화합물의 적어도 하나의 R' 및 R1' 그룹이 산 불안정성(acid labile) 질소 보호 그룹, 예를 들면, 3급부톡시카보닐 그룹 등인 경우, 락탐 및 아미노 그룹의 탈보호는 동시에 수행되고, 상기 정의된 화학식 I의 화합물은 이들 보호 그룹을 산성 조건하에서, 바람직하게는 무기산 또는 유기산, 예를 들면, TFA, 염산 또는 메탄설폰산, 삼브롬화붕소 또는 삼염화알루미늄의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, DCM, 디클로로에탄, 디옥산, 저급 알콜, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올에서, 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 제거하여 수득할 수 있다.
대안적으로, PG가 벤질 그룹이고, 화학식 VII의 화합물의 적어도 하나의 R' 및 R1' 그룹이 질소 보호 그룹, 예를 들면, 벤질옥시카보닐 등인 경우, 락탐 및 아미노 그룹의 보호는 동시에 수행되고, 상기 정의된 화학식 I의 화합물은 이들 보호 그룹을 환원 조건하에, 예를 들면, 수소 또는 수소 공급원, 예를 들면, 포름산, 암모늄 포르메이트, 사이클로헥센, 1,4-사이클로헥사디엔 및 1,3-사이클로헥사디엔, 및 수소화 촉매의 조건하에, 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, EtOAc, 또는 이의 혼합물에서 제거하여 수득할 수 있고, 여기서, 상기 촉매는 보통 금속, 가장 빈번하게는, 팔라듐 유도체, 예를 들면, 탄소상 팔라듐, 수산화 팔라듐 또는 팔라듐 블랙이다.
대안적으로, PG가 벤질 그룹이고, 화학식 VII의 화합물의 적어도 하나의 R' 및 R1' 그룹이 질소 보호 그룹, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐 등인 경우, 상기 정의된 화학식 I의 화합물은 이들 보호 그룹을 염기성 조건하에, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 세슘 카보네이트, 나트륨, 칼륨 또는 바륨 하이드록사이드, 하이드라진, 피페리딘, 모르폴린 등의 염기성 조건하에, 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 물, DMF, DMA 등에서, 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 첫번째로 제거하고, 이어서, 벤질 그룹(PG)을 산성 조건 또는 환원 조건하에서 제거하여 수득할 수 있다(상기한 바와 같이 또는 이와 반대로 수행함).
방법 B
따라서, 본 발명의 방법은 다음 단계들을 포함한다:
단계 3') 화학식 V'의 화합물을 화학식 VIa의 화합물과 알킬화하여 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
화학식 V'
Figure pct00009
화학식 VIa
Figure pct00010
상기 화학식 V' 및 VIa에서,
R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기한 정의된 바와 같다;
단계 3") 상기 정의된 화학식 V'의 화합물을 화학식 VIb의 화합물로 알킬화하고:
화학식 VIb
Figure pct00011
상기 화학식 VIb에서,
R2 및 R5는 상기한 정의된 바와 같고,
R' 및 R1' 중 하나 또는 둘 다는 COOR6이고, 여기서, R6은 상기한 정의된 바와 같다;
단계 4') 수득한 화학식 VIII의 화합물을 탈보호하여 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 수득하고:
화학식 VIII
Figure pct00012
상기 화학식 VIII에서,
R2, R3 및 R4는 상기한 정의된 바와 같고,
R' 및 R1' 중 하나 또는 둘 다는 COOR6이고, 여기서, R6은 상기한 정의된 바와 같다;
임의로, 화학식 I의 화합물을 공지된 화학 반응들에 의해 상이한 화학식 I의 화합물이 되도록 전환시키고/전환시키거나; 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염이 되도록 전환시키거나, 염을 화학식 I의 유리 화합물이 되도록 전환시킨다.
하기 반응식 2는 방법 B를 사용하는 본 발명에 따른 방법의 단계 순서를 나타낸다.
반응식 2
Figure pct00013
상기 방법의 단계 3'에 따라서, 및 방법 A의 단계 3과 유사하게, 상기 정의된 화학식 V'의 화합물과 상기 정의된 화학식 VIa의 화합물을, 적합한 염기, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 세슘 카보네이트, 나트륨 또는 칼륨 수소카보네이트, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 나트륨 또는 칼륨 하이드라이드 등의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, DMF, DMA, ACN, 아세톤, 메탄올, 에탄올, THF, 디옥산, 디클로로메탄(DCM) 등에서, 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 반응시켜, 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 수득한다. R5가 브롬인 경우, 상기 반응은 바람직하게는 실온(RT)에서 용매로서 DMA에서, 염기로서 세슘 카보네이트를 사용하여 수행된다. R5가 하이드록실인 경우, 상기 반응은 바람직하게는 적합한 시약, 예를 들면, 디에틸아조디카복실레이트(DEAD), 디이소프로필아조디카복실레이트(DIAD), 디3급부틸아조디카복실레이트(DBAD), 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘(ADDP)의 존재하에, 및 예를 들면, 트리메틸포스핀, 트리3급부틸포스핀, 트리페닐포스핀 등과 같은 적합한 시약의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, THF, DMF, DCM, 톨루엔, 벤젠 등에서, 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 수행된다.
상기 방법의 단계 3"에 따라서, 및 단계 3'와 유사하게, 상기 정의된 화학식 V'의 화합물을 화학식 VIb의 화합물과 반응시키는데, 적어도 하나의 COOR6 질소 보호 그룹을 상기와 동일한 조건하에 수행한다.
상기 방법의 단계 4'에 따라서, 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 상기 정의된 화학식 VIII의 화합물을 최종 보호하는 것은 R6 그룹(들)의 특성에 따라서 수행한다.
예를 들면, COOR6이 산 불안정성 질소 보호 그룹, 예를 들면, 3급부톡시카보닐 그룹인 경우, 바람직하게는 무기산 또는 유기산, 예를 들면, TFA, 염산 또는 메탄설폰산, 삼브롬화붕소 또는 삼염화알루미늄의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, DCM, 디클로로에탄, 디옥산, 저급 알콜, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올에서, 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 제거할 수 있다.
대안적으로, COOR6이 염기 불안정성 질소 보호 그룹, 예를 들면, 9-플루오레닐메톡시카보닐 그룹인 경우, 바람직하게는 염기성 조건하에, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 세슘 카보네이트, 나트륨, 칼륨 또는 바륨 하이드록사이드, 하이드라진, 피페리딘, 모르폴린 등의 염기성 조건하에, 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 물, DMF, DMA 등에서, 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 제거될 수 있다.
대안적으로, COOR6이 질소 보호 그룹, 예를 들면, 벤질옥시카보닐 그룹인 경우, 환원 조건하에, 예를 들면, 수소 또는 수소 공급원, 예를 들면, 포름산, 암모늄 포르메이트, 사이클로헥센, 1,4-사이클로헥사디엔 및 1,3-사이클로헥사디엔, 및 수소화 촉매의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, EtOAc, 또는 이의 혼합물에서, 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 제거될 수 있고, 여기서, 상기 촉매는 보통 금속, 가장 빈번하게는, 팔라듐 유도체, 예를 들면, 탄소상 팔라듐, 팔라듐 하이드록사이드 또는 팔라듐 블랙이다.
필요하거나 요청되는 경우, 상기 방법은 화학식 II 또는 화학식 IV 또는 화학식 V 또는 화학식 VII 또는 화학식 V' 또는 화학식 VIII의 화합물을 공지된 화학 반응들에 의해 각각 상응하는 화학식 II 또는 화학식 IV 또는 화학식 V 또는 화학식 VII 또는 화학식 V' 또는 화학식 VIII의 화합물이 되도록 전환시킴을 포함한다. .
화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 IV 또는 화학식 V 또는 화학식 VII 또는 화학식 V' 또는 화학식 VIII의 화합물을 각각 상응하는 화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 IV 또는 화학식 V 또는 화학식 VII 또는 화학식 V' 또는 화학식 VIII의 화합물이 되도록 전환할 수 있게 하는 가능한 공지된 화학 반응은, 예를 들면, 다음과 같다:
전환 A): 상기 정의된 화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 IV 또는 화학식 V 또는 화학식 VII 또는 화학식 V' 또는 화학식 VIII의 화합물(여기서, R3은 할로겐이다)을 각각, 상응하는 화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 IV 또는 화학식 V 또는 화학식 VII 또는 화학식 V' 또는 화학식 VIII의 화합물(여기서, R3은 시아노이다)이 되도록 전환함.
전환 B): 상기 정의된 화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 IV 또는 화학식 V 또는 화학식 VII 또는 화학식 V' 또는 화학식 VIII의 화합물(여기서, R3은 할로겐이다)을 각각, 상응하는 화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 IV 또는 화학식 V 또는 화학식 VII 또는 화학식 V' 또는 화학식 VIII의 화합물(여기서, R3은 헤테로사이클릴이다)이 되도록 전환함.
전환 C): 상기 정의된 화학식 I 또는 화학식 VII의 화합물(여기서, 적어도 하나의 R 및 R1은 수소이다)을 각각, 상응하는 화학식 I 또는 화학식 VII의 화합물(여기서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같지만, 둘 다 수소 원자는 아니다)이 되도록 전환함.
전환 D): 상기 정의된 화학식 I의 화합물(여기서, R3은 수소이다)을 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, R3은 할로겐이다)이 되도록 전환함.
상기 모든 방법은 유사한 방법이고, 이는 널리 공지된 방법에 따라 및 문헌에 기록된 당해 기술 분야에 공지된 적합한 조건하에 수행될 수 있다[참조: Smith, Michael - March's Advanced Organic Chemistry: reactions mechanisms and structure - 6th Edition, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 2007].
전환 A에 따라서, 상기 정의된 화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 IV 또는 화학식 V 또는 화학식 VII 또는 화학식 V' 또는 화학식 VIII의 화합물(여기서, R3은 할로겐이다)을 각각, 임의로 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 (II) 디아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 존재하에; 임의로 적합한 리간드, 예를 들면, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 트리-3급-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 등의 존재하에; 임의로 금속 아연의 존재하에; 임의로 적합한 염기, 예를 들면, 나트륨 또는 세슘 카보네이트 등의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, DMF, DMA, ACN, 디옥산, N-메틸피롤리돈 등에서, 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 시아나이드 공급원, 예를 들면, 구리(I) 시아나이드, 아연 시아나이드, 칼륨 페로시아나이드 등으로 처리하여, 상응하는 화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 IV 또는 화학식 V 또는 화학식 VII 또는 화학식 V' 또는 화학식 VIII의 화합물(여기서, R3은 시아노이다)이 되도록 전환할 수 있다.
전환 B에 따라서, 상기 정의된 화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 IV 또는 화학식 V 또는 화학식 VII 또는 화학식 V' 또는 화학식 VIII의 화합물(여기서, R3은 할로겐, 바람직하게는 브롬이다)을 각각, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 (II) 디아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 존재하에; 적합한 염기, 예를 들면, 나트륨 3급-부톡사이드, 나트륨 또는 세슘 카보네이트 등의 존재하에, 및 적합한 리간드, 예를 들면, 2-(디-3급-부틸포스피노)-비페닐 등의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, DMF, DMA, ACN, 디옥산, N-메틸피롤리돈, 톨루엔 등에서, 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 헤테로사이클, 예를 들면, 피페리딘 및 피롤리딘으로 처리하여, 상응하는 화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 IV 또는 화학식 V 또는 화학식 VII 또는 화학식 V' 또는 화학식 VIII의 화합물(여기서, R3은 헤테로사이클릴이다)이 되도록 전환시킬 수 있다.
전환 C에 따라서, 상기 정의된 화학식 I 또는 화학식 VII의 화합물(여기서, R' 및 R1' 그룹 중 하나 또는 둘 다는 수소이다)을 각각, 환원제, 예를 들면, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 아연의 조건에서, 임의로 양성자성 산(protic acid), 예를 들면, TFA, 염산, 아세트산, 포름산 등의 존재하에, 또는 루이스산, 예를 들면, 아연 클로라이드, 아연 브로마이드, 주석(IV) 클로라이드, 티타늄(IV) 클로라이드, 붕소 트리플루오라이드 등의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, DCM, 아세트산, DMF 등에서, 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서, 상기 출발 물질을 적합한 알데히드 또는 케톤과 반응시켜 상응하는 화학식 I 또는 화학식 VII의 화합물(여기서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같지만, 둘 다 수소 원자는 아니다)이 되도록 전환시킬 수 있다.
전환 D에 따라서, 상기 정의된 화학식 I의 화합물(여기서, R3은 수소이다)을, 적합한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 아세트산, 물에서, 대략 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 약 1시간 내지 약 96시간으로 가변적인 시간 기간 동안 친전자적 할로겐 공급원 등, 예를 들면, N-브로모석신이미드, N-클로로석신이미드, N-요오드석신이미드, 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드, 브롬, 요오드, 브롬화수소산/과산화수소로 처리하여, 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, R3은 할로겐이다)이 되도록 전환시킬 수 있다.
상기한 모든 것으로부터, 당해 기술분야에 잘 알려진 방법에 따라 실행하여 또다른 관능 그룹으로 추가로 제조되어 다른 화학식 I의 화합물을 야기하는, 관능 그룹을 갖는 임의의 화학식 I의 화합물이 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도되는 것이 당해 기술 분야의 숙련가에게 명백하다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법의 임의의 변형에 따라서, 출발 물질들 및 임의의 기타 반응물은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 따라 용이하게 제조된다. 특히, 화학식 III, VI, VIa 및 VIb의 화합물은 시판되거나, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 화학식 II 및 V'의 화합물은 WO2010133647에 따라 제조될 수 있다.
상기한 모든 것으로부터, 상기한 공정 변수 중 어느 것에 따라서 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 출발 물질들 또는 이들 중간체들 내의 원치 않은 부반응을 일으킬 수 있는 임의의 관능성 그룹들은 통상적인 기술에 따라서 적합하게 보호될 필요가 있다는 것은 당해 기술 분야의 숙련가에게 명백하다. 또한, 비보호된 화합물이 되도록 하는 이들 후자의 전환은, 예를 들면, 문헌[참조: Greene, Theodora W. and Wuts, Peter G.M. - Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 1999]에 기재된 공지된 절차에 따라 수행할 수 있다.
용이하게 이해될 수 있는 바와 같이, 상기된 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물이 이성체들의 혼합물로서 수득될 수 있는 경우, 화학식 I의 단일 이성체들이 되도록 하는 통상적인 기술을 사용하는 이들의 분리는 본 발명의 범위 내에 있다.
라세미체 분할을 위한 통상적인 기술은, 예를 들면, 부분입체이성체 염 유도체의 분할 결정화 또는 분취용 키랄 HPLC 등을 포함한다. 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하는 화합물의 분리를 위한 일반적인 방법은, 예를 들면, 문헌에 기록되어 있다[참조: Jacques, Jean; Collet, Andre; Wilen, Samuel H., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 1981].
추가로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 당해 기술분야에 널리 공지된 조합 화학 기술에 따라, 예를 들면, 상기한 중간체들간의 반응을 병렬 및/또는 연속 방법으로 수행하여 그리고 고체-상-합성(SPS) 조건하에 실행하여 제조할 수 있다 .
약리학
PARP-1은 DNA 손상-유도된 폴리머라제이고, 이는 NAD+가 니코틴아미드 및 ADP-리보스가 되도록 개열하는 것을 촉매하고, 이어서, 후자를 분지된 핵산 유사 중합체[폴리(ADP-리보스)]를 합성하는데 사용한다. 시험관내, 가장 풍부한 폴리(ADP-리보실화된) 단백질은 PARP-1 자체이고, 이어서, 히스톤이다. PARP-1은 이러한 DNA 손상-유도된 활성의 90%에 원인이 되는 반면에, 나머지 10%는 PARP-2 때문이다.
생화학적 검정
시험된 화합물들의 친화성 평가 및 관심의 대상인 상이한 PARP 이소형들에 대한 이들의 선택도는 치환(displacement) 검정에서 평가되었다.
수개의 PARP 단백질들에 결합할 수 있는 화합물들의 확인은 다음 단계들을 포함하는 스크린 방법을 통해 수행된다:
a) 조사하의 상기 PARP 단백질 이소형, 화학식 IP의 화합물 및 상기 시험 화합물의 일련의 희석물을 포함하는 반응 혼합물을 제공하는 단계:
화학식 IP
Figure pct00014
상기 화학식 IP에서,
R7은 수소 원자 또는 메틸 그룹이고, B는 (CH2)m-NH 그룹이고, 여기서, m은 2 내지 6이고; p는 0 또는 1이고, X-는 카운터이온이다;
b) 상기 시험 화합물의 부재하에 생성된 편광 신호를 상기 시험 화합물의 상이한 농도의 존재하에 생성된 편광 신호와 비교하는 단계, 및
c) 감소된 형광 편광 수준으로부터 지시되는, 상기 정의된 화학식 IP의 화합물을 치환하는 상기 시험 화합물의 능력을 평가하는 단계.
바람직하게는, 상기 인용된 스크린 방법에 대해, 어느 하나의 PARP 단백질 및 화학식 IP의 5H-페난트리딘-6-온-유도된 프로브는 프리-믹스되거나, PARP 단백질 및 시험 화합물은 프리-믹스된다. 추가의 바람직한 스크린 방법에서, PARP 단백질은 PARP-1 및 PARP-2이다. 용어 "PARP 단백질"은 전장 자연형(native) 단백질 뿐만 아니라 이의 단편을 포함한다. 보다 바람직하게는, R7은 수소 또는 메틸이고, p는 0 또는 1이고; p가 1인 경우, m은 3 또는 6이고, X-는 트리플루오로아세테이트이다. 5H-페난트리딘-6-온-유도된 프로브(IP)는 PARP 단백질에 결합하는 이의 능력에 대해 선택되고, 이들 둘 다는 전장 자연형 단백질 및 이의 단편을 포함한다.
편광 신호를, 예를 들면, 플레이트 판독기, 예를 들면, Saphire2(Tecan)에 의해 측정할 수 있다. 검정을 본 발명의 화합물을 시험하기 위해 사용하였다. 화학식 I의 시험 화합물의 치환 능력은 효소의 NAD 포켓에 대한 화합물 친화성과 상관관계가 있다. 검정에 사용되는 화학식 IP의 특정한 프로브는 다음과 같다:
P1. 9-디메틸아미노-11,11-디메틸-1-(3-{메틸-[(6-옥소-5,6-디하이드로-페난트리딘-2-일카바모일)-메틸]-카바모일}-프로필)-2,3,4,11-테트라하이드로-나프토[2,3-g]퀴놀리늄 트리플루오로아세테이트;
P2. 9-디메틸아미노-11,11-디메틸-1-[3-(3-{[(6-옥소-5,6-디하이드로-페난트리딘-2-일카바모일)-메틸]-아미노}-프로필카바모일)-프로필]-2,3,4,11-테트라하이드로-나프토[2,3-g]퀴놀리늄 트리플루오로아세테이트;
P3. 9-디메틸아미노-11,11-디메틸-1-[3-(6-{[(6-옥소-5,6-디하이드로-페난트리딘-2-일카바모일)-메틸]-아미노}-헥실카바모일)-프로필]-2,3,4,11-테트라하이드로-나프토[2,3-g]퀴놀리늄 트리플루오로아세테이트.
상기한 화학식 IP의 화합물은 WO2010133647에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
검정은 NAD 결합 포켓에 결합하는 화학식 IP의 프로브의 사용을 기초로 하고, PARP-1 및 PARP-2로의 프로브의 결합시 관찰된 편광 신호의 유의한 변화를 이용한다. 전장 PARP-1 및 PARP-2를 결합하는 화학식 IP의 프로브의 능력 및 검정 확인은 이미 WO2010133647에 기록되어 있다.
시험 화합물들의 친화성 결합 상수(KD) 및/또는 DC50은 WO2010133647에 설명된 바와 같이 측정할 수 있다.
프로브 P1 또는 프로브 P3 중 하나를 사용하는 검정은 표 1에 기록된 바와 같이 화학식 I의 화합물의 생화학적 효력을 평가하기 위해 사용하였다.
Figure pct00015
상기 데이터로부터, 당해 기술분야의 숙련가들에게 본 발명의 화학식 I의 화합물이 PARP-1 억제제로서 매우 잠재적이고 PARP-2에 비해 극도로 선택적이라는 것이 명백하다(상기 표 1에서 PARP-1, PARP-2 및 PARP-3 DC50 및 Kd 값을 비교함).
세포 검정
PAR 검정
PARP-1 억제제의 세포 활성을 HeLa 세포(ECACC)에서 과산화수소 유도된 PAR 형성의 억제를 측정하여 평가하였다. 세포 PAR 수준을 면역세포화학에 의해 측정하고, ArrayScan vTi 장치(Cellomics Thermo Scientific)를 사용하여 정량화하였다.
연구를 다음과 같이 수행하였다: 6000개 세포/웰을 MEM/10% FCS 중에서 96 웰 플레이트(Perkin Elmer)에서 시딩하고, 24시간 동안 37℃, 5% 이산화탄소에서 항온배양하였다. 이어서, 시험 화합물들을 30' 동안 요구되는 농도로 첨가하였다. 과산화수소를 0.1mM의 농도로 15분 동안 첨가하여 DNA 손상을 유도하였다. 농도 곡선을 디메틸설폭사이드(DMSO) 중 화합물 스톡으로부터 MEM/10% FCS에서 준비하고, 최종 DMSO 농도는 0.002%(v/v)이었다. 각 농도 지점에 대한 이중 웰을 20μm의 전형적으로 가장 높은 화합물 농도 및 일련의 희석물 1:3으로 제조하였다. 플레이트를 건조시키고, 냉 메탄올-아세톤(70:30) 용액을 15분 동안 실온에서 첨가하여 고정시키고; 고정 용액을 흡인하고, 웰을 5분 동안 공기건조시킨 다음, PBS에서 탈수시켰다. 비특이적 결합 위치를 웰을 5%(w/v) FBS 0.05% Tween20을 포함하는 PBS에서 30분 동안 항온배양하여 차단하였다. 이어서, 웰을 블록킹 용액에 1:200로 희석된 항PAR 마우스 모노클로날 항체(항-PAR, 마우스 mAb 10H, Tulip Cat N° 1020)를 포함하는 PBS 중에서 1시간 동안 실온에서 항온배양하였다. PBS 중에서 3회 세척한 후, 웰을 2μg/mL Cy2-컨쥬케이트된 염소 항 마우스 이차 항체(Amersham Pharmacia Biotech cat. N° PA 42002)(최대 흡수 489nm, 형광 최대값 506nm) 및 1μg/mL DAPI(최대 흡수 359nm, 형광 최대값 461nm)(4',6-디아미디노-2-페닐인돌 디아세테이트)(Sigma cat. N°D9564), 핵산 착색을 위한 고민감성 염료를 함유하는 PBS(w/v) 5% FBS 0.05% Tween20에서 항온배양하였다. PBS에서 추가로 3회 세척한 후, 세포 PAR 면역반응성을 Zeiss 10X 0.5 N.A. 대물렌즈를 갖는 ArrayScan vTi 장치를 사용하고, XF100 필터를 갖는 Cytotoxicity.V3 알고리즘(Cellomics/Thermo Fisher)을 적용하여 평가하였다. 적어도 900개의 세포에 상응하는 적어도 10개의 필드를 각 웰에 대해 판독하였다. IC50 값은 세포 PAR 신호가 비처리된 대조군에 비해 50%로 감소된 화합물 농도를 나타낸다.
다음 화학식을 사용한다:
IC50 = 기저 + (상부-기저)/(1+10^((LogEC50-X)));
X는 농도의 대수이다. IC50은 반응이고; IC50은 기저에서 출발하고, S자형으로 상부로 향한다.
상기 검정에서 제공된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 표 2에 나타낸 바와 같이, 1μm 미만의 IC50 값을 갖는 PAR 형성을 억제하였고, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 참조 화합물 A, 4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(4-페녹시-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온와 비교하고, 상기 참조 화합물 A는 특허 출원 WO2010133647에 기재되어 있고, 본 특허 출원의 2번째 포기된(disclaimed) 화합물에 상응한다.
Figure pct00016
콜로니 형성 검정
MDA-MB-436 유방 암 BRCA-1 돌연변이 세포를 10% 소태아 혈청이 공급된 RPMI 배지에서 600개 세포/cm2의 밀도로 성장시켰다. 24시간 후, 상이한 용량의 화합물들을 10μM 농도로부터 시작하여 이중으로 첨가하였다. 10일 후, 세포를 고정하고, Crystal Violet으로 착색하였다. 콜로니를 적외선 스캐너(Odyssey Li-Cor)를 사용하여 계수하였다. 항증식성 IC50을 Prism을 사용하여 계산하였다.
약동학
상기 화합물들의 약동학 프로파일 및 경구 생체이용률을 ad hoc 약동학 연구에서 마우스(Balb,Nu/Nu, Harlan, Italy)에서 조사하였다. 상기 화합물들을 10% 트윈 80/덱스트로스에서 정맥내 볼루스 투여용으로 제형화하는 반면, 경구 투여는 0.5% 메틸셀룰로스에서 제형화된 상기 화합물들을 사용하여 수행하였다. 10mg/kg의 용량으로 단일 투여가 제공되고, 각각의 경로에 대해 3마리의 수컷 동물을 사용하였다. 모든 혈액 샘플을 정맥 투여 후 5분, 30분, 1시간, 3시간, 6시간, 24시간에 및 경구 투여 후 15분, 30분, 1시간, 3시간, 6시간, 24시간에 안구뒤 정맥으로부터 수집하였다. 혈장 샘플을 96 웰 플레이트에서 200㎕의 아세토니트릴을 20㎕의 혈장에 첨가하여 혈장 단백질 침전에 의해 준비하였다. 캡핑하고 와동 혼합한 후, 플레이트를 15분 동안 4000rpm에서 원심분리하였다. 상청액을 최종 추출물로서 간주하고, LC-MS-MS 시스템(UPLC 시스템: BEH C18 50*2.1mm 1.7μm 분석 컬럼을 사용하는 Waters Acquity; MS 장치: 양이온 모드로 작동되는 전기분무 공급원이 장착된 Waters TQD) 상으로 주입하였다. 정량화의 하한은 5.0ng/mL이고, 정량화의 상한은 5000ng/mL이다. 비구획 방법(Non-compartmental method)(자연로그-변환 혈청 농도 대 시간 데이터의 선형 사다리꼴 공식 및 선형 회귀 분석)을 사용하였다. 절대 생체이용율(F)을 평균 경구 대 IV(정맥내) 용량-정규화된 혈장 AUC(곡적하 면적) 값의 비로부터 계산하였다.
본원에 사용된 약어는 다음 의미를 갖는다:
AUC (마지막 검출가능한 농도까지의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적)
Cl (혈장 청소율)
Cmax (최대 혈장 농도)
T1/2 (최종 반감기)
Vdss (정상 상태에서 용적 분포)
몇몇의 대표적인 화학식 I의 화합물을 평균값으로서 표 3에 기록된 이의 약동학 파라미터에 대해 평가하였다.
Figure pct00017
상기로부터, 화학식 I의 화합물이 우수한 약동학 프로파일 및 경구 생체이용율을 갖는다는 것이 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백하다.
시험관내 효능 연구
CD1, 무흉성 Nu/Nu 수컷 마우스(제조원: Charles River, Italy)를, - 실험적 또는 다른 과학적 목적을 위해 사용되는 동물의 보호와 관련된 유럽 공동체 협의회(European Communities Council) 지시 번호 86/609/EEC와 일치하게 - 종이 필터 커버, 식품 및 살균된 잠자리 및 산성화된 물을 갖는 케이지에 유지하였다. Capan-1 사람 췌장 암 종양의 단편을 피하로 이식하였다. 뚜렷한 종양(100 내지 200mm3)을 갖는 마우스를 선택하고, 대조군 및 처치군으로 무작위화하였다. 각각의 그룹은 7마리의 동물을 포함하였다. 이 처리를 무작위한 후 1일에 시작하였다. 화학식 I의 화합물을 메토셀 현탁액으로서 경구 경로로 투여하였다. 종양 치수를 시험 동안 캘리퍼스로 정기적으로 재고, 종양 질량을 문헌에 기재된 바와 같이 계산하였다[참조: Simeoni M. et al., Cancer Res 64, 1094-1101 (2004)]. 종양 성장 억제율(TGI, %)을 다음 식에 따라서 계산하였다: %TGI = 100 - (처치군의 평균 종양 중량 / 대조군의 평균 종양 중량) * 100.
대표적인 화학식 I의 화합물(cpd. 1)을 테모졸로마이드와 병용한 Capan-1 BRCA-2 돌연변이 마우스 모델에 대한 이의 항-종양 활성에 대해 평가하였다. Cpd. 1을 14일 계속하여(1일 내지 14일) 매일 100mg/kg의 용량으로 경구 경로로 투여하였다. 테모졸로마이드를 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 및 8일에 50mg/kg의 용량으로 경구 경로로 투여하였다. 종양 성장 및 체중을 3일마다 측정하였다. 종양 성장을 캘리퍼스로 평가하였다. 2개의 직경을 기록하고, 종양 중량을 다음 식에 따라 계산하였다: 길이(mm) x 너비2 / 2. 항종양 치료의 효과를 종양의 기하급수적 성장의 개시에서 지연으로서 평가하였다[참조: Anticancer drugs 7:437-60, 1996]. 이러한 지연(T-C 값)을 처치군(T) 및 대조군(C) 종양이 미리결정된 크기(1g)에 도달하는데 요구되는 시간(일)의 차이로서 정의하였다. 독성을 체중 감소 및 동물 생존율을 기준으로 하여 평가하였다. 결과를 표 4에 기록하였다.
Figure pct00018
cpd.1을 테모졸로마이드와 병용한 경우 관찰된 T-C는 단일 처치에 의해 수득된 T-C의 단순 가산에 의해 예상되는 것보다 우수하였고, 이는 강력한 상승효과(synergism)를 나타낸다.
상기로부터, 화학식 I의 화합물은 세포독성제와 병용하여 우수한 상승적(synergic) 종양 성장 억제 활성을 갖는다는 것이 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백하다.
따라서, 본 발명은, 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
포유동물, 예를 들면, 사람에게 투여하기에 적합한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 일반적인 경로에 의해 투여될 수 있고, 용량 수준은 연령, 체중, 환자의 상태 및 투여 경로에 좌우된다.
예를 들면, 경구 투여를 위해 채택된 화학식 I의 화합물의 적합한 용량은 1일 1 내지 5회 용량당 약 1 내지 약 1000mg의 범위일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 용량형으로, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 당의정 또는 필름 코팅된 정제, 액체 용액제 또는 현탁액제의 형태로 경구로; 좌제의 형태로 직장으로; 근육내로, 또는 정맥내 및/또는 척수강내 및/또는 척수내 주사 또는 주입을 통해 비경구로 투여될 수 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명은, 또한 담체 또는 희석제일 수 있는 약제학적으로 허용되는 부형제와 회합하여 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 보통 하기의 통상적인 방법으로 제조되고, 적합한 약제학적 형태로 투여된다. 예를 들면, 고형의 경구용 형태는, 활성 화합물과 함께, 희석제, 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 삭카로스, 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예를 들면, 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제, 예를 들면, 전분, 아라비아 검, 젤라틴 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제, 예를 들면, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 포화제(effervescing mixtures); 염료; 감미제; 습윤제, 예를 들면, 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트; 및, 일반적으로, 약제학적 제형에 사용되는 비독성 및 약리학적으로 비활성인 물질을 포함할 수 있다. 이들 약제학적 제제는 공지된 방법, 예를 들면, 혼합, 과립화, 정제화, 당-코팅, 또는 필름-코팅 공정으로 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 분산액제는, 예를 들면, 시럽, 에멀젼 및 현탁액제일 수 있다. 예시로서, 시럽은, 담체로서, 삭카로스 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및 소르비톨을 포함하는 삭카로스를 포함할 수 있다.
현탁액제 및 에멀젼은 담체의 예시로서, 천연 검, 한천, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐 알콜을 포함할 수 있다. 근육내 주사를 위한 현탁액제 또는 용액제는, 활성 화합물과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 멸균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 및, 목적하는 경우, 적합한 양의 리도케인 하이드로클로라이드를 포함할 수 있다.
정맥내 주사 또는 주입을 위한 용액제는, 담체로서, 멸균수을 포함할 수 있거나, 바람직하게는 멸균, 수성, 등장성 생리식염수의 형태로 존재할 수 있거나, 담체로서 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다.
좌제는, 활성 화합물과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 포함할 수 있다.
실험 부분
임의로 약제학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 어느 특정한 화학식 I의 화합물을 참고하기 위해, 실험 부분 및 특허청구범위를 참조한다. 하기 실시예와 관련하여, 본 발명의 화합물은 본원에 기술된 방법, 또는 당해 기술 분야에 널리 공지된 기타 방법을 사용하여 합성되었다.
본원에 사용된 단축 형태 및 약어는 하기 의미를 갖는다:
μM (마이크로몰)
㎕ (마이크로리터)
μm (마이크로미터)
mol (몰)
mM (밀리몰)
mmol (밀리몰)
nm (나노미터)
g (그램)
mg (밀리그램)
ng (나노그램)
DC50 (최대 치환 농도의 절반)
IC50 (최대 억제 농도의 절반)
PAR [폴리 (ADP-리보스)]
MEM (최소 필수 배지)
FCS (송아지 태아 혈청)
FBS (소태아 혈청)
PBS (인산염 완충된 염수)
LC-MS (액체 크로마토그래피-질량 분광계)
HPLC (고성능 액체 크로마토그래피)
TLC (박층 크로마토그래피)
NMR (핵자기공명)
MHz (메가헤르츠)
Hz (헤르츠)
J (결합 상수)
ppm (백만부)
δ (화학적 이동)
DMSO-d6 (중수소화 디메틸설폭사이드)
CDCl3 (중수소화 클로로포름)
ACN (아세토니트릴)
EtOAc (에틸 아세테이트)
DCM (디클로로메탄)
DMA (N,N-디메틸아세트아미드)
DMF(N,N-디메틸포름아미드)
THF (테트라하이드로푸란)
TFA (트리플루오로아세트산)
ESI (전자분무 이온화)
RT (실온)
Rt (체류시간)
min (분)
h(들) [시(들)]
다음 실시예들은 본 발명을 이로서 제한하려는 것이 아니라 보다 잘 예시하기 위한 목적으로 제공된다.
본원에 사용된 바와 같이, 공정, 반응식 및 실시예에 사용되는 기호 및 관례는 현대의 과학 문헌, 예를 들면, 문헌[참조: the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry]에 사용된 것과 일치한다.
달리 나타내지 않는 한, 모든 물질은 상업적 공급자로부터 입수하였고, 이들 물질은 최상 등급이고 추가의 정제없이 사용하였다. 무수 용매, 예를 들면, DMF, THF, DCM 및 톨루엔은 Aldrich Chemical Company로부터 입수하였다. 공기- 또는 수분-민감성 화합물을 포함하는 모든 반응은 질소 또는 아르곤 분위기하에 수행하였다.
일반적인 정제 및 분석 방법
플래쉬 크로마토그래피를 실리카 겔(Merck 등급 9395, 60Å) 상에서 수행하였다.
필요한 경우, 화합물을, 전자분무이온화(포지티브 및 네가티브 모드)를 사용하는, 2996 PDA 검출기 및 ZQ2000 단일 사중극자 질량 분광계가 장착된 Waters FractionLynx 시스템을 사용하여 Phenomenex Gemini C18(21 x 250mm, 10μm) 컬럼 상 또는 Waters X Terra RP 18(19 x 100mm, 5μm) 컬럼 상에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 이동상 A는 0.1% TFA/ACN 95/5이고, 이동상 B는 ACN이었다. 15분 동안 10 내지 90% B의 구배, 홀드(hold) 90% B 3분. 유속 20mL/min. 대안적으로, 이동상 A는 0.05% 암모늄 하이드록사이드/ACN 95/5이고, 이동상 B는 ACN이었다. 12분 동안 10 내지 90% B의 구배, 홀드 90% B 2분. 유속 20mL/min.
HPLC-MS/UV 분석은 전자분무 이온 공급원이 장착된 LCQ DecaXP(Thermo, San Jose, US) 이온 트랩 장치에서 수행되었다. 질량 분광계는 UV 포토다이오드 어레이 검출기(UV 검출 215 내지 400nm)를 갖는 Surveyor HPLC 시스템(Thermo, San Jose, US)에 연결된다. Phenomenex Gemini C18 컬럼 110 A 50x4.6mm, 3μm 입자 크기를 사용하였다. 이동상 A는 암모늄 아세테이트 5mM 완충액(아세트산으로 pH 5.5)/ACN 95/5이고, 이동상 B는 암모늄 아세테이트 5mM 완충액(아세트산으로 pH 5.5)/ACN 5/95이다. 7분 동안 0 내지 100% B의 구배, 홀드 100% B 2분. 유속 1mL/min. 주입 용적 10㎕. 체류 시간(HPLC Rt)은 분으로 주어진다. 질량은 m/z 비로서 주어진다.
상기 문헌[참조: M. Colombo, F. R. Sirtori, V. Rizzo, Rapid Commun Mass Spectrom 2004, 18(4), 511-517]에 기록된 바와 같이, ESI(+) 고-분할 질량 스펙트럼(HRMS)을 Agilent 1100 마이크로-HPLC 시스템(Palo Alto, US)으로 직접적으로 연결된 Q-Tof Ultima(Waters, Manchester, UK) 질량 분광계에서 수득된다.
1H-NMR 스펙트럼은 28℃의 일정한 온도에서 400.5 MHz에서 작동되고 5mm z-축 PFG 간접 검출 프로브(1H{15N-31P})가 장착된 Varian INOVA 400 분광계에서 기록되었다.
1H 화학적 이동은 잔류 용매 시그널에 대해 참조 표시되었다(2.50ppm에서 DMSO-d6 및 7.27ppm에서 CDCl3). 데이터는 다음과 같이 기록된다: 화학적 이동(d), 다중도(s = 일중선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, br. s. = 광역 일중선, td = 이중선의 삼중선, dd = 이중선의 이중선, ddd = 이중선의 이중선의 이중선, m = 다중선), 결합 상수(J, Hz), 및 양성자의 수.
방법 A의 출발 물질들
다음의 신규한 화학식 II의 화합물들을 WO2010133647에 기재된 바와 같이, 적합한 출발 물질들을 사용하여 수득하였다:
3-(4-브로모-페닐)-7-플루오로-4H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온.
[(II), R3 = 4-Br, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt 6.08 min.
Figure pct00019
HRMS (ESI) C15H10BrFNO2 [M + H]+에 대한 계산치 333.9874, 실측치 333.9877.
3-(3-브로모-페닐)-7-플루오로-4H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온.
[(II), R3 = 3-Br, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt 6.06 min.
Figure pct00020
HRMS (ESI) C15H10BrFNO2 [M + H]+에 대한 계산치 333.9874, 실측치 333.9876.
4-(7-플루오로-5-옥소-4,5-디하이드로-벤조[f][1,4]옥사제핀-3-일)-벤조니트릴.
[(II), R3 = 4-CN, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt 5.16 min.
Figure pct00021
HRMS (ESI) C16H10FN2O2 [M + H]+에 대한 계산치 281.0721, 실측치 281.0725.
3-(4-클로로-페닐)-7-플루오로-4H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온.
[(II), R3 = 4-Cl, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt 6.52 min.
Figure pct00022
HRMS (ESI) C15H10ClFNO2 [M + H]+에 대한 계산치 290.0379, 실측치 290.0376.
7-플루오로-3-(4-메탄설포닐-페닐)-4H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온.
[(II), R3 = 4-SO2Me, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt 4.60 min.
Figure pct00023
HRMS (ESI) C16H13FNO4S [M + H]+에 대한 계산치 334.0544, 실측치 334.0546.
7-플루오로-3-(4-플루오로-페닐)-4H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온.
[(II), R3 = 4-F, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt 6.13 min.
Figure pct00024
HRMS (ESI) C15H10F2NO2 [M + H]+에 대한 계산치 274.0674, 실측치 274.0681.
7-플루오로-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-4H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온.
[(II), R3 = 3-CF3, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt 6.88 min.
Figure pct00025
HRMS (ESI) C16H10F4NO2 [M + H]+에 대한 계산치 324.0642, 실측치 324.0628.
7-플루오로-3-(4-모르폴린-4-일-페닐-4H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온.
[(II), R3 = 4-(모르폴린-4-일), R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt 5.32 min.
Figure pct00026
HRMS (ESI) C19H18FN2O3 [M + H]+에 대한 계산치 341.1296, 실측치 341.1294.
3-(3-브로모-4-모르폴린-4-일-페닐)-7-플루오로-4H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온.
[(II), R3 = 3-Br-4-(모르폴린-4-일), R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt 6.03 min.
Figure pct00027
HRMS (ESI) C19H17BrFN2O3 [M + H]+에 대한 계산치 419.0401, 실측치 419.0401.
3-(4-브로모-페닐)-6,7-디플루오로-4H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온.
[(II), R3 = 4-Br, R4 = F]
HPLC (254 nm): Rt 6.55 min.
Figure pct00028
HRMS (ESI) C15H9BrF2NO2 [M + H]+에 대한 계산치 351.9779, 실측치 351.9778.
3-(3,4-디클로로-페닐)-7-플루오로-4H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온.
[(II), R3 = 3,4-디클로로, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt 6.91 min.
Figure pct00029
HRMS (ESI) C15H9Cl2FNO2 [M + H]+에 대한 계산치 323.9989, 실측치 323.9992.
3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-플루오로-4H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온.
[(II), R3 = 4-클로로-3-메틸, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt. 6.92 min.
Figure pct00030
HRMS (ESI) C16H12ClFNO2 [M + H]+에 대한 계산치 304.0535, 실측치 304.0540.
3-(3,4-디플루오로-페닐)-7-플루오로-4H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온.
[(II), R3 = 3,4-디플루오로, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt. 5.47 min.
Figure pct00031
HRMS (ESI) C15H9ClF3NO2 [M + H]+에 대한 계산치 292.0580, 실측치 292.0586.
3-(3-브로모-4-피롤리딘-1-일-페닐)-7-플루오로-4H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온.
[(II), R3 = 3-브로모-4-피롤리딘-1-일, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt. 7.53 min.
Figure pct00032
HRMS (ESI) C19H17BrFN2O2 [M + H]+에 대한 계산치 403.0452, 실측치 403.0451.
3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-7-플루오로-4H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온.
[(II), R3 = 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시닐, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt. 5.95 min.
Figure pct00033
HRMS (ESI) C17H13FNO4 [M + H]+에 대한 계산치 314.0823, 실측치 314.0825.
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-플루오로-4H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온.
[(II), R3 = [1,3]디옥솔릴, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt. 5.13 min.
Figure pct00034
HRMS (ESI) C16H11FNO4 [M + H]+에 대한 계산치 300.0667, 실측치 300.0660.
7-플루오로-3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-4H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온.
[(II), R3 = 3-플루오로-4-메톡시, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt. 6.08 min.
Figure pct00035
HRMS (ESI) C16H12F2NO3 [M + H]+에 대한 계산치 304.0780, 실측치 304.0781.
실시예 1
방법 A
단계 1
5-벤질옥시-3-(4-브로모-페닐)-7-플루오로-벤조[f][1,4]옥사제핀.
[(IV), R3 = 4-Br, R4 = H, PG = 벤질]
3-(4-브로모-페닐)-7-플루오로-4H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온(7.0g, 0.021mol)을 톨루엔(100mL)에 용해시켰다. 벤질 브로마이드(4.3g, 0.025mol) 및 Ag2CO3(8.6g, 0.031mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 출발 물질이 사라질 때까지 80℃에서 가열하였다. 용액을 셀라이트의 패드를 통과하여 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc = 7 : 1)로 정제하여 표제 화합물(5.3g, 60% 수율)을 농후한 황색 오일로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt 9.10 min.
Figure pct00036
HRMS (ESI) C22H16BrFNO2 [M + H]+에 대한 계산치 424.0343, 실측치 424.0331.
이러한 동일한 방법론에 따르지만, 적합한 출발 물질을 사용하여, 다음 화합물을 제조하였다:
5-벤질옥시-3-(3-브로모-페닐)-7-플루오로-벤조[f][1,4]옥사제핀.
[(IV), R3 = 3-Br, R4 = H, PG = 벤질]
HPLC (254 nm): Rt 9.11 min.
Figure pct00037
HRMS (ESI) C22H16BrFNO2 [M + H]+에 대한 계산치 424.0343, 실측치 424.0331.
5-벤질옥시-3-(3,4-디클로로-페닐)-7-플루오로-벤조[f][1,4]옥사제핀.
[(IV), R3 = 3,4-디클로로, R4 = H, PG = 벤질]
HPLC (254 nm): Rt 9.14 min.
Figure pct00038
HRMS (ESI) C22H15Cl2FNO2 [M + H]+에 대한 계산치 414.0459, 실측치 414.0457.
단계 2
1-벤질옥시-3-(4-브로모-페닐)-7-플루오로-이소퀴놀린-4-올.
[(V), R3 = 4-Br, R4 = H, PG = 벤질]
5-벤질옥시-3-(4-브로모-페닐)-7-플루오로-벤조[f][1,4]옥사제핀(830mg, 1.96mmol)을 이소프로판올에 용해시키고, 감압하에 탈기하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 마이크로파 조사하에 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증발하여 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하고, 이를 어떠한 추가의 정제 없이 사용하였다(750mg, 90% 수율).
HPLC (254 nm): Rt 8.75 min.
Figure pct00039
HRMS (ESI) C22H16BrFNO2 [M + H]+에 대한 계산치 424.0343 실측치 424.0335.
이러한 동일한 방법론에 따르지만, 적합한 출발 물질을 사용하여, 다음 화합물을 제조하였다:
1-벤질옥시-3-(3-브로모-페닐)-7-플루오로-이소퀴놀린-4-올.
[(V), R3 = 3-Br, R4 = H, PG = 벤질]
HPLC (254 nm): Rt 8.40 min.
Figure pct00040
HRMS (ESI) C22H16BrFNO2 [M + H]+에 대한 계산치 424.0343, 실측치 424.0337.
1-벤질옥시-3-(3,4-디클로로-페닐)-7-플루오로-이소퀴놀린-4-올.
[(V), R3 = 3,4-디클로로, R4 = H, PG = 벤질]
HPLC (254 nm): Rt 9.14 min.
Figure pct00041
HRMS (ESI) C22H15Cl2FNO2 [M + H]+에 대한 계산치 414.0459, 실측치 414.0447.
단계 3
{2-[1-벤질옥시-3-(4-브로모-페닐)-7-플루오로-이소퀴놀린-4-일옥시-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르.
[(VII), R' = R2 = R4 = H, R1' = 3급-부톡시카보닐, R3 = 4-Br, PG = 벤질]
1-벤질옥시-3-(4-브로모-페닐)-7-플루오로-이소퀴놀린-4-올(2.34g, 5.5mmol) 및 시판되는 (2-브로모-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르[(VI), R' = R2 = H, R1' = 3급-부톡시카보닐)(1.48g, 6.6mmol)의 DMA(20mL) 중 용액에, Cs2CO3(2.34g, 0.7mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 정치하여 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc = 9 : 1)로 정제하여, 표제 화합물(1,87g, 60% 수율)을 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt 9.24 min.
Figure pct00042
HRMS (ESI) C29H29BrFN2O4 [M + H]+에 대한 계산치 567.1289, 실측치 567.1298.
이러한 동일한 방법론에 따르지만, 적합한 출발 물질을 사용하여, 다음 화합물들을 제조하였다:
{2-[1-벤질옥시-3-(3-브로모-페닐)-7-플루오로-이소퀴놀린-4-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르.
[(VII), R' = R2 = R4 = H, R1' = 3급-부톡시카보닐, R3 = 3-Br, PG = 벤질]
HPLC (254 nm): Rt 9.71 min.
Figure pct00043
HRMS (ESI) C29H29BrFN2O4 [M + H]+에 대한 계산치 567.1289, 실측치 567.1302.
{2-[1-벤질옥시-3-(3-시아노-페닐)-7-플루오로-이소퀴놀린-4-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르.
[(VII), R' = R2 = R4 = H, R1' = 3급-부톡시카보닐, R3 = 3-CN, PG = 벤질]
HPLC (254 nm): Rt 7.69 min.
Figure pct00044
HRMS (ESI) C30H29FN3O4 [M + H]+에 대한 계산치, 514.2137, 실측치 514.2142.
{2-[1-벤질옥시-3-(3,4-디클로로-페닐)-7-플루오로-이소퀴놀린-4-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르.
[(VII), R' = R2 = R4 = H, R1' = 3급-부톡시카보닐, R3 = 3,4-디클로로, PG = 벤질]
HPLC (254 nm): Rt 9.72 min.
Figure pct00045
HRMS (ESI) C29H28Cl2FN2O4 [M + H]+에 대한 계산치, 557.1405, 실측치 557.1420.
단계 4
4-(2-아미노-에톡시)-3-(4-브로모-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드.
[(I), cpd. 1, R = R1 = R2 = R4 = H, R3 = 4-Br]
Figure pct00046
{2-[1-벤질옥시-3-(4-브로모-페닐)-7-플루오로-이소퀴놀린-4-일옥시-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.51g, 2.6mmol)를 트리플루오로아세트산/DCM = 1 : 2 (7.5mL)로 처리하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득한 조 물질을 디에틸 에테르로 흡수시키고, 여과하고, 메탄올에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl(6mL)을 첨가하였다. 용액을 정치하여 1시간 동안 실온에서 교반하고, 농축시키고, 디에틸 에테르로 흡수시키고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt 3.99 min.
Figure pct00047
HRMS (ESI) C17H15BrFN2O2 [M + H]+에 대한 계산치 377.0296, 실측치 377.0296.
이러한 동일한 방법론에 따르지만, 적합한 출발 물질을 사용하여, 다음 화합물들을 제조하였다:
4-(2-아미노-에톡시)-3-(3-브로모-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온; 하이드로클로라이드.
[(I), cpd. 5, R = R1 = R2 = R4 = H, R3 = 3-Br]
Figure pct00048
HPLC (254 nm): Rt 3.99.
Figure pct00049
HRMS (ESI) C17H15BrFN2O2 [M + H]+에 대한 계산치 377.0296, 실측치 377.0298.
3-[4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일]-벤조니트릴; 하이드로클로라이드.
[(I), cpd. 11, R = R1 = R2 = R4 = H, R3 = 3-CN]
Figure pct00050
HPLC (254 nm): Rt 3.55 min.
Figure pct00051
HRMS (ESI) C18H15FN3O2 [M + H]+에 대한 계산치 324.1143, 실측치 324.1152.
4-(2-아미노에톡시)-7-플루오로-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온; 하이드로클로라이드.
[(I), cpd. 7, R = R1 = R2 = R4 = H, R3 = 4-피롤리딘-1-일]
Figure pct00052
HPLC (254 nm): Rt 4.48 min.
Figure pct00053
HRMS (ESI) C21H23FN3O2 [M + H]+에 대한 계산치 368.1769, 실측치 368.1769.
4-(2-아미노-에톡시)-3-(3,4-디클로로-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 트리플루오로아세테이트.
[(I), cpd. 14, R = R1 = R2 = R4 = H, R3 = 3,4-디클로로]
{2-[1-벤질옥시-3-(3,4-디클로로-페닐)-7-플루오로-이소퀴놀린-4-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르(85mg, 0.15mmol)를 트리플루오로아세트산/DCM = 1 : 10(4.5mL)으로 처리하고, 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득한 조 물질을 디에틸 에테르로 흡수시키고, 여과하고, 이에 따라, 55mg의 표제 화합물(76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00054
HPLC (254 nm): Rt 3.50 min.
Figure pct00055
HRMS (ESI) C17H14Cl2FN2O2 [M + H]+에 대한 계산치 367.0411, 실측치 367.0421.
방법 B의 출발 물질들
다음의 신규한 화학식 V'의 화합물을 WO2010133647에 기재된 바와 같이, 적합한 출발 물질들을 사용하여 수득하였다:
4-(7-플루오로-4-하이드록시-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)-벤조니트릴.
[(V'), R3 = 4-CN, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt 4.88 min.
Figure pct00056
HRMS (ESI) C16H10FN2O2 [M + H]+에 대한 계산치 281.0721, 실측치 281.0729.
3-(4-클로로-페닐)-7-플루오로-4-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온.
[(V'), R3 = 4-Cl, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt 4.38 min.
Figure pct00057
m/z (ESI) 290 [M + H]+
HRMS (ESI) C15H10ClFNO2 [M + H]+에 대한 계산치 290.0379, 실측치 290.0381.
7-플루오로-4-하이드록시-3-(4-메탄설포닐-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온.
[(V'), R3 = 4-SO2Me, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt 3.70 min.
Figure pct00058
HRMS (ESI) C16H13FNO4S [M + H]+에 대한 계산치 334.0544, 실측치 334.0535.
7-플루오로-3-(4-플루오로-페닐)-4-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온.
[(V'), R3 = 4-F, R4 = H]
m/z (ESI) 274 [M + H]+
HRMS (ESI) C15H10F2NO2 [M + H]+에 대한 계산치 274.0674, 실측치 274.0680.
7-플루오로-4-하이드록시-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온.
[(V'), R3 = 3-CF3, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt 5.73 min.
Figure pct00059
HRMS (ESI) C16H10F4NO2 [M + H]+에 대한 계산치 324.0642, 실측치 324.0642.
7-플루오로-4-하이드록시-3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-2H-이소퀴놀린-온.
[(V'), R3 = 4-(모르폴린-4-일), R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt 4.10 min.
Figure pct00060
HRMS (ESI) C19H18FN2O3 [M + H]+에 대한 계산치 341.1296, 실측치 341.1287.
3-(3-브로모-4-모르폴린-4-일-페닐)-7-플루오로-4-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온.
[(V'), R3 = 3-Br-4-(모르폴린-4-일), R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt 4.77 min.
Figure pct00061
HRMS (ESI) C19H17BrFN2O3 [M + H]+에 대한 계산치 419.0401, 실측치 419.0385.
3-(4-브로모-페닐)-7,8-디플루오로-4-하이드록시-2H-이소퀴놀린-온.
[(V'), R3 = 4-Br, R4 = F]
HPLC (254 nm): Rt 5.44 min.
Figure pct00062
HRMS (ESI) C15H9BrF2NO2 [M + H]+에 대한 계산치 351.9779, 실측치 351.9778.
3-(3,4-디클로로-페닐)-7-플루오로-4-하이드록시-2H-이소퀴놀린-온.
[(V'), R3 = 3,4-디클로로, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt 2.32 min.
Figure pct00063
HRMS (ESI) C15H9Cl2FNO2 [M + H]+에 대한 계산치 323.9989, 실측치 323.9988.
3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-플루오로-4-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온.
[(V'), R3 = 4-클로로-3-메틸, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt 5.72 min.
Figure pct00064
HRMS (ESI) C16H12ClFNO2 [M + H]+에 대한 계산치 304.0535, 실측치 304.0536.
3-(3,4-디플루오로-페닐)-7-플루오로-4-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온.
[(V'), R3 = 3,4-디플루오로, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt 4.23 min.
Figure pct00065
HRMS (ESI) C15H9F3NO2 [M + H]+에 대한 계산치 292.0580, 실측치 292.0581.
3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-7-플루오로-4-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온.
[(V'), R3 = 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시닐, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt 4.82 min.
Figure pct00066
HRMS (ESI) C17H13FNO4 [M + H]+에 대한 계산치 314.0823, 실측치 314.0825.
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-플루오로-4-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온.
[(V'), R3 = [1,3]디옥솔릴, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt 4.78 min.
Figure pct00067
HRMS (ESI) C16H11FNO4 [M + H]+에 대한 계산치 300.0667, 실측치 300.0659.
7-플루오로-3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-4-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온.
[(V'), R3 = 3-플루오로-4-메톡시, R4 = H]
HPLC (254 nm): Rt 4.99 min.
Figure pct00068
HRMS (ESI) C16H12F2NO3 [M + H]+에 대한 계산치 304.0780, 실측치 304.0777.
실시예 2
방법 B
단계 3"
{2-[3-(4-클로로-페닐)-7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르.
[(VIII), R' = R2 = R4 = H, R1' = 3급-부톡시카보닐, R3 = 4-Cl]
3-(4-클로로-페닐)-7-플루오로-4-하이드록시-2H-이소퀴놀린-1-온(100mg, 0.346mmol) 및 시판되는 (2-브로모-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르[(VIb), R' = R2 = H, R1' = 3급-부톡시카보닐)(78mg, 0.346mmol)의 DMF(2mL) 중 용액에, Cs2CO3(135mg, 0.41mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발하여 건조시키고, 잔사를 물로 희석하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc = 7 : 3)로 정제하여 표제 화합물(100mg, 67% 수율)을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
m/z (ESI) 433 [M + H]+
HRMS (ESI) C22H23ClFN2O4 [M + H]+에 대한 계산치 433.1325, 실측치 433.1327.
이러한 동일한 방법론에 따르지만, 적합한 출발 물질을 사용하여, 다음 화합물들을 제조하였다:
{2-[7-플루오로-3-(4-메탄설포닐-페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르.
[(VIII), R' = R2 = R4 = H, R1' = 3급-부톡시카보닐, R3 = 4-SO2CH3]
m/z (ESI) 494 [M + NH4 +]
HRMS (ESI) C23H26FN2O6S [M + H]+에 대한 계산치 477.1490, 실측치 477.1482.
{2-[7-플루오로-3-(4-플루오로-페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르.
[(VIII), R' = R2 = R4 = H, R1' = 3급-부톡시카보닐, R3 = 4-F]
HPLC (254 nm): Rt 6.32 min.
Figure pct00069
HRMS (ESI) C22H23F2N2O4 [M + H]+에 대한 계산치 439.1440, 실측치 439.1423.
{2-[3-(4-브로모-페닐)-7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르.
[(VIII), R' = R2 = H, R1' = 3급-부톡시카보닐, R3 = 4-Br, R4 = F]
HPLC (254 nm): Rt 6.66 min.
Figure pct00070
HRMS (ESI) C22H22BrF2N2O4 [M + H]+에 대한 계산치 495.0726, 실측치 495.0720.
2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르.
[(VIII), R' = R2 = R4 = H, R1' = 3급-부톡시카보닐, R3 = 3,4-디클로로]
HPLC (254 nm): Rt 3.53 min.
HRMS (ESI) C22H22Cl2FN2O4 [M + H]+에 대한 계산치 467.0935, 실측치 467.0934.
{2-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르.
[(VIII), R' = R2 = R4 = H, R1' = 3급-부톡시카보닐, R3 = 4-클로로-3-메틸]
HPLC (254 nm): Rt 6.94 min.
Figure pct00071
HRMS (ESI) C23H25ClFN2O4 [M + H]+에 대한 계산치 447.1482, 실측치 447.1476.
{2-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르.
[(VIII), R' = R2 = R4 = H, R1' = 3급-부톡시카보닐, R3 = 3,4-디플루오로]
HRMS (ESI) C22H22F3N2O4 [M + H]+에 대한 계산치 435.1526, 실측치 435.1521.
{2-[3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르.
[(VIII), R' = R2 = R4 = H, R1' = 3급-부톡시카보닐, R3 = 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시닐]
HRMS (ESI) C24H26FN2O6 [M + H]+에 대한 계산치 457.1769, 실측치 457.1772.
[2-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-일옥시)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르.
[(VIII), R' = R2 = R4 = H, R1' = 3급-부톡시카보닐, R3 = [1,3]디옥솔릴]
HRMS (ESI) C23H24FN2O6 [M + H]+에 대한 계산치 443.1613, 실측치 443.1616.
{2-[7-플루오로-3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르.
[(VIII), R' = R2 = R4 = H, R1' = 3급-부톡시카보닐, R3 = 3-플루오로-4-메톡시]
HPLC (254 nm): Rt 6.29 min.
Figure pct00072
HRMS (ESI) C23H25F2N2O5 [M + H]+에 대한 계산치 447.1726, 실측치 447.1713.
단계 3"
{2-[3-(4-시아노-페닐)-7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르.
[(VIII), R' = R2 = R4 = H, R1' = 3급-부톡시카보닐, R3 = 4-CN]
Ph3P(422mg, 1.6mmol) 및 (2-하이드록시-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르(174mg, 1.08mmol)의 혼합물을 무수 THF(3mL)에 용해시키고, 수득한 용액을 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 DEAD(235mg, 1.35mmol)로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 4-(7-플루오로-4-하이드록시-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일)-벤조니트릴(150mg, 0.54mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 정치하여 출발 물질이 사라질 때까지 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/메탄올 = 95 : 5)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt 5.66 min.
m/z (ESI) 424 [M + H]+
HRMS (ESI) C23H23FN3O4 [M + H]+에 대한 계산치 424.1667, 실측치 424.1672.
이러한 동일한 방법론에 따르지만, 적합한 출발 물질을 사용하여, 다음 화합물들을 제조하였다:
{2-[7-플루오로-1-옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르.
[(VIII), R' = R2 = R4 = H, R1' = 3급-부톡시카보닐, R3 = 3-CF3]
HPLC (254 nm): Rt 6.54 min.
m/z (ESI) 467 [M + H]+
HRMS (ESI) C23H23F4N2O4 [M + H]+에 대한 계산치 467.1589, 실측치 467.1592.
{2-[7-플루오로-3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르.
[(VIII), R' = R2 = R4 = H, R1' = 3급-부톡시카보닐, R3 = 4-(모르폴린-4-일)]
HPLC (254 nm): Rt 5.74 min.
m/z (ESI) 484 [M + H]+
HRMS (ESI) C26H31FN3O5 [M + H]+에 대한 계산치 484.2242, 실측치 484.2237.
{2-[3-(3-브로모-4-모르폴린-4-일-페닐)-7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르.
[(VIII), R' = R2 = R4 = H, R1' = 3급-부톡시카보닐, R3 = 3-Br-4-(모르폴린-4-일)]
HPLC (254 nm): Rt 6.42 min.
m/z (ESI) 562 [M + H]+
HRMS (ESI) C26H30BrFN3O5 [M + H]+에 대한 계산치 562.1347, 실측치 562.1341.
단계 4'
4-[4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일]-벤조니트릴 하이드로클로라이드.
[(I), cpd. 6, R = R1 = R2 = R4 = H, R3 = 4-CN]
Figure pct00073
{2-[3-(4-시아노-페닐)-7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르(40mg, 0.09mmol)를 메탄올에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl(0.6 mL, 2.4mmol)로 5시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시키고, 수득한 잔사를 침전물이 형성될 때까지 메탄올 및 디에틸 에테르로 세정하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체(26mg, 80% 수율)로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt 3.52 min.
Figure pct00074
HRMS (ESI) C18H15FN3O2 [M + H]+에 대한 계산치 324.1143, 실측치 324.1150.
이러한 동일한 방법론에 따르지만, 적합한 출발 물질을 사용하여, 다음 화합물들을 제조하였다:
4-(2-아미노-에톡시)-3-(4-클로로-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드.
[(I), cpd. 8, R = R1 = R2 = R4 = H, R3 = 4-CN]
Figure pct00075
HPLC (254 nm): Rt 3.93.
Figure pct00076
HRMS (ESI) C17H15ClFN2O2 [M + H]+에 대한 계산치 333.0801, 실측치 333.0797.
4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(4-메탄설포닐-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드.
[(I), cpd. 9, R = R1 = R2 = R4 = H, R3 = 4-SO2Me]
Figure pct00077
HPLC (254 nm): Rt 3.37 min.
Figure pct00078
HRMS (ESI) C18H18FN2O4S [M + H]+에 대한 계산치 377.0966, 실측치 377.0963.
4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(4-플루오로-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드.
[(I), cpd. 10, R = R1 = R2 = R4 = H, R3 = 4-F]
Figure pct00079
HPLC (254 nm): Rt 3.64 min.
Figure pct00080
HRMS (ESI) C17H15F2N2O2 [M + H]+에 대한 계산치 317.1096, 실측치 317.1101.
4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드.
[(I), cpd. 2, R = R1 = R2 = R4 = H, R3 = 3-CF3]
Figure pct00081
HPLC (254 nm): Rt 4.25 min.
Figure pct00082
HRMS (ESI) C18H15F4N2O2 [M + H]+에 대한 계산치 367.1064, 실측치 367.1067.
4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드.
[(I), cpd. 3, R = R1 = R2 = R4 = H, R3 = 4-(모르폴린-4-일)]
Figure pct00083
HPLC (254 nm): Rt 3.70 min.
Figure pct00084
HRMS (ESI) C21H23FN3O3 [M + H]+에 대한 계산치 384.1718, 실측치 384.1722.
4-(2-아미노-에톡시)-3-(3-브로모-4-모르폴린-4-일-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드.
[(I), cpd. 4, R = R1 = R2 = R4 = H, R3 = 3-Br-4-(모르폴린-4-일)]
Figure pct00085
HPLC (254 nm): Rt 4.17 min.
Figure pct00086
HRMS (ESI) C21H22BrFN3O3 [M + H]+에 대한 계산치 462.0823, 실측치 462.0833.
4-(2-아미노-에톡시)-3-(4-브로모-페닐)-7,8-디플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드.
[(I), cpd. 12, R = R1 = R2 = H, R3 = 4-Br, R4 = F]
Figure pct00087
HPLC (254 nm): Rt 3.96 min.
Figure pct00088
HRMS (ESI) C17H14BrF2N2O2 [M + H]+에 대한 계산치 395.0201, 실측치 395.0199.
4-(2-아미노-에톡시)-3-(3,4-디클로로-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온.
[(I), cpd. 14, R = R1 = R2 = R4 = H, R3 = 3,4-디클로로]
Figure pct00089
상기한 바와 같이 제조된 조(crude) 하이드로클로라이드를, 전자분무이온화(포지티브 및 네가티브 모드)를 사용하는, 2996 PDA 검출기 및 ZQ2000 단일 사중극자 질량 분광계가 장착된 Waters FractionLynx 시스템을 사용하여 Phenomenex Gemini C18(21 x 250mm, 10μm) 컬럼 상에서 분취용 HPLC를 통해 정제하였다. 이동상 A는 0.05% NH3/ACN 95/5이고, 이동상 B는 ACN이었다. 15분 동안 30 내지 100% B의 구배, 홀드 100% B 3분. 유속 20mL/min.
HPLC (254 nm): Rt 3.50 min.
Figure pct00090
HRMS (ESI) C17H14Cl2FN2O2 [M + H]+에 대한 계산치 367.0411, 실측치 367.0421.
4-(2-아미노-에톡시)-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드.
[(I), cpd. 13, R = R1 = R2 = R4 = H, R3 = 4-클로로-3-메틸]
Figure pct00091
HPLC (254 nm): Rt 4.20 min.
Figure pct00092
HRMS (ESI) C18H17ClFN2O2 [M + H]+에 대한 계산치 347.0957, 실측치 347.0964.
4-(2-아미노-에톡시)-3-(3,4-디플루오로-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드.
[(I), cpd. 15, R = R1 = R2 = R4 = H, R3 = 3,4-디플루오로]
Figure pct00093
HPLC (254 nm): Rt 2.85 min.
Figure pct00094
HRMS (ESI) C17H14F3N2O2 [M + H]+에 대한 계산치 335.1002, 실측치 335.1006.
4-(2-아미노-에톡시)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온.
[(I), cpd. 19, R = R1 = R2 = R4 = H, R3 = 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시닐]
Figure pct00095
상기된 바와 같이 제조된 조 하이드로클로라이드를, 전자분무이온화(포지티브 및 네가티브 모드)를 사용하는, 2996 PDA 검출기 및 ZQ2000 단일 사중극자 질량 분광계가 장착된 Waters FractionLynx 시스템을 사용하여 Phenomenex Gemini C18(21 x 250mm, 10μm) 컬럼 상에서 분취용 HPLC를 통해 정제하였다. 이동상 A는 0.05% NH3/ACN 95/5이고, 이동상 B는 ACN이었다. 25분 동안 5 내지 95% B의 구배, 홀드 95% B 3분. 유속 20mL/min.
HPLC (254 nm): Rt 3.67 min.
Figure pct00096
HRMS (ESI) C19H18FN2O4 [M + H]+에 대한 계산치 357.1245, 실측치 357.1241.
4-(2-아미노-에톡시)-3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드.
[(I), cpd. 20, R = R1 = R2 = R4 = H, R3 = [1,3]디옥솔릴]
Figure pct00097
HPLC (254 nm): Rt 2.74 min.
Figure pct00098
HRMS (ESI) C18H16FN2O4 [M + H]+에 대한 계산치 343.1089, 실측치 343.1082.
4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드.
[(I), cpd. 21, R = R1 = R2 = R4 = H, R3 = 3-플루오로-4-메톡시]
Figure pct00099
HPLC (254 nm): Rt 3.75 min.
Figure pct00100
HRMS (ESI) C18H17F2N2O3 [M + H]+에 대한 계산치 347.1202, 실측치 347.1196.
전환 A
3-(1-벤질옥시-7-플루오로-4-하이드록시-이소퀴놀린-3-일)-벤조니트릴.
[(V), R3 = 3-CN, R4 = H, PG = 벤질]
Figure pct00101
1-벤질옥시-3-(3-브로모-페닐)-7-플루오로-이소퀴놀린-4-올(400mg, 0.94mmol), Zn(33mg, 0.5mmol), Zn(CN)2(241mg, 2mmol), Pd2(dba)3.CHCl3(59mg, 0.056mmol) 및 트리-3급-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트(44mg, 0.15mmol)의 혼합물을 탈기된 N-메틸피롤리돈(20mL)에 용해시켰다. 혼합물을 감압하에 탈기한 후, 질소에 노출시키고, 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조하고, 증발하여 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc = 8 : 2)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(210mg, 60% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00102
HRMS (ESI) C23H16FN2O2 [M + H]+에 대한 계산치 371.1191, 실측치 371.1193.
전환 B
{2-[7-플루오로-1-옥소-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르.
[(VII), R' = R2 = H, R1' = 3급-부톡시카보닐, R3 = 4-피롤리딘-1-일, R4 = H, PG = 벤질]
2-[1-벤질옥시-3-(4-브로모-페닐)-7-플루오로-이소퀴놀린-4-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르(100mg, 0.176mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(26mg, 0.264mmol), Pd(OAc)2(2mg, 0.007mmol), 2-(디-3급-부틸포스피노)-비페닐(5mg, 0.016mmol) 및 피롤리딘(18mg, 0.25mmol)의 혼합물을 톨루엔(3mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤으로 퍼징하고, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 셀라이트의 패드를 통과하여, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 유기 상을 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc = 85 : 15)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z (ESI) 558 [M + H]+
HRMS (ESI) C33H37FN3O4 [M + H]+에 대한 계산치 558.2763, 실측치 558.2768.
전환 D
4-(2-아미노-에톡시)-3-(3-브로모-4-피롤리딘-1-일-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온.
[(I), cpd. 18, R = R1 = R2 = R4 = H, R3 = 3-브로모-4-피롤리딘-1-일]
Figure pct00103
실온에서 유지한 4-(2-아미노에톡시)-7-플루오로-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드[(I), cpd. 7, R = R1 = R2 = H, R3 = 4-피롤리딘-1-일, R4 = H](15mg, 0.037mmol)의 무수 THF(0.3mL) 중 교반된 현탁액에, 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드(13mg, 0.04mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 증발시키고, 수득한 조 물질을, 전자분무이온화(포지티브 및 네가티브 모드)를 사용하는, 2996 PDA 검출기 및 ZQ2000 단일 사중극자 질량 분광계가 장착된 Waters FractionLynx 시스템을 사용하여 Phenomenex Gemini C18(21 x 250mm, 10μm) 컬럼 상에서 분취용 HPLC를 통해 정제하였다. 이동상 A는 0.05% NH3/ACN 95/5이고, 이동상 B는 ACN이었다. 25분 동안 구배 5 내지 95% B, 홀드 95% B 3분. 유속 20mL/min.
HPLC (254 nm): Rt 4.76 min.
Figure pct00104
HRMS (ESI) C21H22BrFN3O2 [M + H]+에 대한 계산치 446.0874, 실측치 446.0880.

Claims (21)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 광학 이성체, 호변이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00105

    상기 화학식 I에서,
    R 및 R1은 독립적으로 수소이거나, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나; R 및 R1은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R2는 수소이거나, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
    R3은 불소, 염소, 브롬, 시아노이거나, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 다불화된 C1-C6 알킬, 다불화된 C1-C6 알콕시, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 아릴아미노, C1-C6 알킬설포닐로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나; R3은 상기 페닐 환에 융합된, 디옥솔릴, 디옥시닐 또는 디옥세피닐 환으로 나타낼 수 있고;
    R4는 수소 또는 불소이고,
    R4가 수소인 경우, n은 1 내지 5의 수이고;
    R4가 불소인 경우, n은 0 내지 5의 수이고;
    단, 상기 화학식 I의 화합물에서 다음 화합물은 제외한다:
    4-(2-아미노-에톡시)-3-(3-클로로-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(4-페녹시-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(3-메톡시-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 및
    4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(4-메톡시-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온.
  2. 제1항에 있어서,
    R 및 R1이 독립적으로 수소이거나, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이거나, R 및 R1이, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R2가 수소이거나, 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고;
    R3이 불소, 염소, 브롬, 시아노이거나, 다불화된 C1-C6 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴옥시 및 C1-C6 알킬설포닐로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
    R4가 수소인 경우, n은 1 내지 3의 수이고;
    R4가 불소인 경우, n은 0 내지 3의 수인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R 및 R1이 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고;
    R3이 불소, 염소, 브롬, 시아노이거나, 다불화된 C1-C6 알킬, 헤테로사이클릴 및 C1-C6 알킬설포닐로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
    R4가 수소인 경우, n은 1 내지 2의 수이고;
    R4가 불소인 경우, n은 0 내지 2의 수인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  4. 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물:
    4-(2-아미노-에톡시)-3-(4-브로모-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    4-(2-아미노-에톡시)-3-(3-브로모-4-모르폴린-4-일-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    4-(2-아미노-에톡시)-3-(3-브로모-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    4-[4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일]-벤조니트릴,
    4-(2-아미노에톡시)-7-플루오로-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    4-(2-아미노-에톡시)-3-(4-클로로-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(4-메탄설포닐-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(4-플루오로-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    3-[4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일]-벤조니트릴,
    4-(2-아미노-에톡시)-3-(4-브로모-페닐)-7,8-디플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    4-(2-아미노-에톡시)-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    4-(2-아미노-에톡시)-3-(3,4-디클로로-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    4-(2-아미노-에톡시)-3-(3,4-디플루오로-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    5-[4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일]-2-모르폴린-4-일-벤조니트릴,
    5-[4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-3-일]-2-피롤리딘-1-일-벤조니트릴,
    4-(2-아미노-에톡시)-3-(3-브로모-4-피롤리딘-1-일-페닐)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    4-(2-아미노-에톡시)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    4-(2-아미노-에톡시)-3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    4-(2-아미노-에톡시)-7-플루오로-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
    4-(2-아미노-에톡시)-3-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온.
  5. 다음 단계를 포함하는 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서:
    단계 1) 화학식 II의 화합물을, 화학식 III의 화합물로 보호하고:
    화학식 II
    Figure pct00106

    화학식 III
    PG-X
    상기 화학식 II 및 III에서,
    R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같고,
    PG는 적합한 보호 그룹이고,
    X는 적합한 이탈 그룹이다;
    단계 2) 수득한 화학식 IV의 화합물을 재배열하고:
    화학식 IV
    Figure pct00107

    상기 화학식 IV에서,
    R3, R4 및 PG는 상기 정의된 바와 같다;
    단계 3) 수득한 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물로 알킬화하고:
    화학식 V
    Figure pct00108

    화학식 VI
    Figure pct00109

    상기 화학식 V 및 VI에서,
    R3, R4 및 PG는 상기 정의된 바와 같고,
    R2는 제1항에 정의된 바와 같고,
    R' 및 R1'는 각각 제1항에 정의된 R 및 R1과 동일한 의미를 갖지만, 또한, 독립적으로 COOR6일 수 있고, 여기서, R6은 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 선형 또는 분지형 아릴-C1-C6-알킬이고;
    R5는 적합한 그룹, 예를 들면, 할로겐, p-톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트 또는 하이드록실 그룹을 나타낸다;
    단계 4) 수득한 화학식 VII의 화합물을 탈보호하여 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
    화학식 VII
    Figure pct00110

    상기 화학식 VII에서,
    R', R1', R2, R3, R4 및 PG는 상기 정의된 바와 같다;
    단계 3') 화학식 V'의 화합물을 화학식 VIa의 화합물로 알킬화하여 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
    화학식 V'
    Figure pct00111

    화학식 VIa
    Figure pct00112

    상기 화학식 V' 및 VIa에서,
    R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다;
    단계 3") 상기 정의된 화학식 V'의 화합물을 화학식 VIb의 화합물로 알킬화하고:
    화학식 VIb
    Figure pct00113

    상기 화학식 VIb에서,
    R2 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
    R' 및 R1' 중 하나 또는 둘 다는 COOR6이고, 여기서, R6은 상기한 정의된 바와 같다;
    단계 4') 수득한 화학식 VIII의 화합물을 탈보호하여 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 수득하고:
    화학식 VIII
    Figure pct00114

    상기 화학식 VIII에서,
    R2, R3, 및 R4는 상기 정의된 바와 같고,
    R' 및/또는 R1'는 COOR6이고, 여기서, R6은 상기한 정의된 바와 같다;
    임의로, 화학식 I의 화합물을 공지된 화학 반응들에 의해 상이한 화학식 I의 화합물이 되도록 전환시키고/전환시키거나; 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염이 되도록 전환시키거나 염을 화학식 I의 유리 화합물이 되도록 전환시키고;
    추가로, 임의로, 화학식 II 또는 화학식 IV 또는 화학식 V 또는 화학식 VII 또는 화학식 V' 또는 화학식 VIII의 화합물을 각각, 공지된 화학 반응들에 의해, 상응하는 화학식 II 또는 화학식 IV 또는 화학식 V 또는 화학식 VII 또는 화학식 V' 또는 화학식 VIII의 화합물이 되도록 전환함을 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  6. 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 PARP-1 단백질에 의해 매개된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, PARP-1 단백질에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물이 사람인, PARP-1 단백질에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 PARP-1 단백질에 의해 매개된 질환이 암, 심혈관질환, 신경계 손상 및 염증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, PARP-1 단백질에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 암이 암종, 예를 들면, 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐(소세포 폐암 포함), 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선, 및 피부(편평세포 암종 포함)의 암종; 백혈병, 급성 림프구백혈병, 급성 림프모구백혈병, B-세포림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 털세포림프종 및 버킷 림프종을 포함하는 림프 계열의 조혈 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상증후군 및 전골수세포 백혈병을 포함하는 골수 계열의 조혈 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종, 교모세포종 및 슈반세포종을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양; 흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종(keratoxanthoma), 갑상선여포암 및 카포시육종을 포함하는 기타 종양인 것을 특징으로 하는, PARP-1 단백질에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법.
  10. PARP-1 단백질을 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량과 접촉시킴을 포함하는, PARP-1 단백질 활성을 선택적으로 억제하는 시험관내 방법.
  11. 제9항에 있어서, 항암 요법에서, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위해, 방사선 요법 또는 화학요법 용법과 병용하여, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, PARP-1 단백질에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법.
  12. 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 하나 이상의 화학요법제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화학요법제가 알킬화제인, 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 알킬화제가 테모졸로마이드인, 약제학적 조성물.
  16. 항암 요법에서, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로서의, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 하나 이상의 화학요법제를 포함하는 제품(product).
  17. 제16항에 있어서, 상기 화학요법제가 알킬화제인, 제품.
  18. 제17항에 있어서, 상기 알킬화제가 테모졸로마이드인, 제품.
  19. 약제로서 사용하기 위한, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  20. PARP-1 단백질에 의해 매개된 질환의 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  21. PARP-1 단백질에 의해 매개된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
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