ES2616464T3 - Derivados de 3-Oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida como inhibidores de PARP-1 - Google Patents

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Michele Caruso
Helena Posteri
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** donde R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo y heteroarilo; R2 es hidrógeno, COR4 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo y heteroarilo; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SOR10, SO2R10, NHSOR10, NHSO2R10, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo R8R9NC1- C6 y alquilo R8O-C1-C6; R4 es hidrógeno, NR5R7, OR7, SR7, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo R8R9N-C1-C6 y alquilo R8O-C1- C6; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo R8R9N-C1-C6 y alquilo R8O-C1-C6, o R5 y R6 tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido; R7es hidrógeno, COR5, SOR10, SO2R10 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1- C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo R8R9N-C1-C6,alquilo R8O-C1-C6, alquilo heterociclil-C1-C6, alquilo aril-C1-C6 y alquilo heteroaril-C1-C6, donde R5es como se define arriba; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, COR4 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o R8 y R9, tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, donde R4es como se define arriba; R10 es hidrógeno, NR5R6, OR7 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo R8R9NC1- C6,alquilo R8O-C1-C6, donde R5, R6, R7, R8 y R9 son como se define arriba; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de 3-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida como inhibidores de PARP-1
La presente invencion proporciona derivados de 3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida los cuales inhiben selectivamente la actividad de la poli (ADP-ribosa) polimerasa PARP-1 con respecto a la poli (ADP-ribosa) polimerasa PARP-2. Por consiguiente, los compuestos de esta invencion son utiles en el tratamiento de enfermedades como cancer, enfermedades cardiovasculares, dano en el sistema nervioso central y diferentes formas de inflamacion. La presente invencion proporciona tambien metodos para la preparacion de estos compuestos, composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, y compuestos para el uso en metodos para el tratamiento de enfermedades utilizando composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos.
Las poli (ADP-ribosa) polimerasas pertenecen a una familia de 18 miembros que cataliza la adicion de unidades ADP-ribosa a ADN o diferentes proteinas aceptoras, las cuales afectan a procesos celulares tan diversos como la replicacion, la transcripcion, la diferenciacion, la regulacion genica, la degradacion de proteinas y el mantenimiento del huso. PARP-1 y PARP-2 son los unicos enzimas entre los PARPs que se activan por dano del ADN y estan involucrados en la reparacion del ADN.
PARP-1 es una proteina nuclear que consiste en tres dominios: el dominio de union de ADN N-terminal que contiene dos dedos de cinc, el dominio de automodificacion, y el dominio catalitico C-terminal. PARP-1 se une mediante el dominio dedo de cinc a las roturas de hebra sencilla de ADN (SSB, del ingles single strand breaks), separaciones de ADN+, y adhesion de multiples unidades de ADP-ribosa para dirigir proteinas tales como histonas y varios enzimas de reparacion de ADN. Esto da como resultado una diana cargada muy negativamente, la cual a su vez conduce a la liberacion y reparacion del ADN danado mediante la ruta de reparacion de la escision de base. En modelos raton knockout, la delecion de PARP-1 afecta a la reparacion de ADN pero no es embriogenicamente letal. Por el contrario, los ratones doble knockout PARP-1 y PARP-2 mueren durante la embriogenesis temprana, sugiriendo que los dos enzimas presentan funciones que no se superponen completamente. La expresion y/o actividad PARP-1 mejorada se ha mostrado en diferentes lineas celulares tumorales, incluyendo linfomas malignos, carcinoma hepatocelular, carcinoma cervical, carcinoma colorrectal, leucemia. Esto puede permitir que las celulas tumorales resistan el estres genotoxico y aumente su resistencia a los agentes daninos para el ADN. Como consecuencia, la inhibicion de PARP-1 mediante moleculas pequenas ha demostrado sensibilizar las celulas tumorales a la terapia citotoxica (p. ej. temozolomida, platinos, inhibidores de la topoisomerasa y radiacion). Parece existir una ventana significativa entre la capacidad de un inhibidor de PARP de potenciar los beneficios terapeuticos y los efectos secundarios indeseables. Mientras que el uso terapeutico de los inhibidores de PARP en combinacion con agentes perjudiciales para el ADN no es novedoso, el uso de estos agentes como monoterapia, en particular antecedentes geneticostumorales deficientes en la reparacion del ADN homologo de recombinacion, representa un nuevo enfoque. Los individuos con mutaciones de la linea germinal heterocigotica en los genes recombinantes homologos de reparacion BRCA-1 o BRCA-2 muestran elevado riesgo de por vida de desarrollar canceres de mama y otros. Los tumores que surgen en los portadores de la mutacion generalmente han perdido el alelo de tipo salvaje y no expresan las proteinas BRCA-1 y BRCA-2 funcionales.
Por consiguiente, la perdida de estas dos proteinas conduce a una disfuncion especifica del tumor en la reparacion de las roturas de la doble hebra por recombinacion homologa. Se sabe que cuando se inhibe PARP-1, se reduce la reparacion de la excision de la base y persisten las roturas de la hebra sencilla que se generan durante el ciclo celular normal. Tambien se ha establecido que las horquillas de replicacion que encuentran una rotura sin reparar pueden formar roturas de doble hebra que son reparadas normalmente por recombinacion homologa. Las celulas tumorales que son deficientes en la reparacion por recombinacion homologa como los mutantes BRCA-1 o BRCA-2 son por tanto altamente sensibles a la inhibicion de PARP, comparadas con las celulas de tipo salvaje. Esto esta en linea con el concepto de letalidad sintetica, en el cual los dos defectos de ruta son inocuos solos pero combinados se vuelven letales: los inhibidores de PARP pueden ser mas eficaces en pacientes con tumores con defectos de reparacion de ADN especificos sin afectar a los tejidos heterocigoticos normales. La poblacion putativa de pacientes incluye, ademas de mutantes de BRCA que representan la mayoria de canceres de mama y ovario hereditarios, tambien una fraccion sustancial de canceres esporadicos con defectos en la reparacion de la recombinacion homologa, un fenomeno denominado “BRCAness”: por ejemplo, metilacion de los promotores de los genes BRCA-1 o FANCF y la amplificacion del gen EMSY, el cual codifica una proteina de interaccion de BRCA-2. Extendiendo la logica de la letalidad sintetica de PARP y BRCA-1 y BRCA-2, es posible que las deficiencias en cualquier gen que no es redundante en la reparacion de roturas de la doble hebradebieran ser sensibles a la inhibicion de PARP. Por ejemplo, la deficiencia de ATM, encontrada en pacientes con leucemia prolinfocitica de celulas T y leucemia linfocitica cronica de celulas B y cancer de mama y mutaciones de la linea germinal CHK2 identificadas en sarcoma, cancer de mama, cancer ovarico y tumores cerebrales, ha demostrado ser tambien sinteticamente letal en combinacion con la deficiencia de PARP asi como las deficiencias en otras proteinas conocidas de la ruta HR (incluyendo RAD51, DSS1, RAD54, RPA1, NBS1, ATR, CHK1, CHK2, FANCD2, FANCA y FANCC).
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Las mutaciones en FANCC y FANCG se han mostrado en el cancer pancreatico. La metilacion del promotor FANCF se ha encontrado en carcinomas ovaricos, mamarios, cervicales y pulmonares. La primera evidencia clfnica que el cancer con BRCA mutado puede ser sensible a la monoterapia de inhibidor de PARP procede de los datos preliminares para el ensayo en fase I de Olaparib oral, una pequena molecula inhibidora de PARP. En una poblacion fase I enriquecida en portadores de la mutacion BRCA, se observaron respuestas parciales en 4 de cada 10 pacientes de cancer ovarico con mutaciones BRCA-1 confirmadas. Otros inhibidores de PARP, como Rucaparib y Veliparib se encuentran actualmente en ensayos clfnicos fase II, tanto en combinacion con agentes perjudiciales para el ADN como agentes individuales en tumores deficientes en BRCA. Las indicaciones preliminares son que estas terapias muestran baja toxicidad. De cualquier modo se espera que los compuestos con elevada selectividad en PARP-1 muestren incluso menor toxicidad, en vista de un programa de tratamiento cronico.
PARP-1 tambien ha estado implicado en la angiogenesis. En particular, la inhibicion de PAPR-1 parece dar como resultado una reduccion de la acumulacion del factor 1a de transcripcion inducible por hipoxia, un regulador importante en la adaptacion de la celula tumoral a la hipoxia.
Los estfmulos pro-inflamatorios desencadenan la liberacion de mediadores pro-inflamatorios que inducen la produccion de peroxinitrato y radicales hidroxilo, los cuales a su vez rinden roturas de hebras sencillas de ADN con la posterior activacion de PARP-1.La sobreactivacion de PARP-1 tiene como resultado la deplecion de NAD+ y almacenes de energfa, culminando en la disfuncion celular y la necrosis. Este mecanismo de suicidio celular ha estado implicado en el patomecanismo del derrame cerebral, la isquemia miocardica, la diabetes, la disfuncion cardiovascular asociada a la diabetes, el shock, el dano traumatico del sistema nervioso central, la artritis, la colitis, la encefalomielitis alergica y otras formas diversas de inflamacion. Es de especial interes la mejora mediante PARP- 1 de la transcripcion del factor nuclear mediado por kB, el cual juega un papel central en la expresion de las citocinas inflamatorias, quimocinas y mediadores inflamatorios.
El documento WO2002/100833 a nombre de Dainippon Sumitomo Pharma describe derivados de indazol utiles para el tratamiento y prevencion, p. ej. de la incontinencia urinaria y la hipertension.
El documento WO 2008/141385 a nombre de Biota Scientific Management describe derivados de indazol-3-ona utiles para el tratamiento de infecciones de HCV.
El documento EP 355970 a nombre de ICI-Pharma describe derivados 4-carbamolindazol-3-ona utiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias alergicas.
La presente invencion proporciona derivados novedosos de 3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida de formula (I) los cuales son inhibidores de PARP-1 selectivos con respecto a PARP-2 y por tanto son utiles en la terapia del cancer, de enfermedades cardiovasculares, del dano del sistema nervioso y de la inflamacion.
Por consiguiente, un primer objeto de la presente invencion es proporcionar un compuesto de la formula (I):
imagen1
Donde
R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R2 es hidrogeno, COR4 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R3 es hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SOR10, SO2R10, NHSOR10, NHSO2R10, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo R8R9N-C1-C6 y alquilo R8O-C1-C6;
R4 es hidrogeno, NR5R7, OR7, SR7, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo R8R9N-C1-C6 y alquilo R8O-C1-C6;
R5 y R6 son independientemente hidrogeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo R8R9N-
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C1-C6 y alquilo RbO-Ci-C6, o R5 y R6 tomados juntos con el nitrogeno al cual estan unidos, forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido;
Ryes hidrogeno, COR5, SOR10, SO2Ri0o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo RBR9N-C1- C6,alquilo RbO-C1-C6, alquilo heterociclil-C1-C6, alquilo aril-C1 -C6 y alquilo heteroaril-C1-C6, donde R5es como se define arriba;
Rb y R9 son independientemente hidrogeno, COR4 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o Rb y R9, tomados juntos con el nitrogeno al cual estan unidos, forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, donde R4es como se define arriba;
R10 es hidrogeno, NR5R6, OR7 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo R8R9N-C1- C6,alquilo RbO-C1-C6, donde R5, R6, R7, Rb y R9 son como se define arriba;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion proporciona tambien metodos para la sintesis de derivados de 3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4- carboxamida de formula (I) preparados mediante un proceso consistente en transformaciones sinteticas estandar.
La presente invencion proporciona tambien compuestos de formula (I) como se define arriba para el uso en un metodo para el tratamiento de enfermedades mediadas por la proteina PARP-1, el cual comprende la administracion a un mamifero que lo necesite, preferentemente un humano, de una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I), como se define arriba.
Un objeto preferido de la presente invencion es proporcionar un compuesto de formula (I) como se define arriba para el uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la proteina PARP-1 seleccionada del grupo consistente en cancer, enfermedades cardiovasculares, dano del sistema nervioso central e inflamacion.
Otro objeto preferido de la presente invenciones proporcionar un compuesto de formula (I)como se define arriba para el uso en el tratamiento de tipos especificos de cancer, incluyendo pero sin limitarse a: carcinomas, tal como cancer de vejiga, mama, colon, rinon, higado, pulmon, incluyendo cancer de pulmon de celulas pequenas, esofago, vesicula, ovario, pancreas, estomago, cerviz, tiroides, prostata y piel, incluyendo carcinoma de celulas escamosas; tumores hematopoyeticos de linaje linfatico, incluyendo leucemia, leucemia linfocitica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de celulas pilosas y linfoma de Burkitt; tumores hematopoyeticos de linaje mieloide, incluyendo las leucemias mielogenicas aguda y cronica, sindrome mielodisplasico y leucemia promielocitica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periferico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cancer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
Ademas, el compuesto de formula (I) de la presente invencion, como se define arriba, proporciona tambien inhibicion de la angiogenesis y metastasis tumoral.
Otro objeto preferido de la presente invencion es proporcionar un compuesto de formula (I) como se define arriba para el uso en el tratamiento detipos especificos de enfermedades cardiovasculares incluyendo pero sin limitarse a: dano miocardico por reperfusion, cardiomiopatia, disfuncion cardiovascular diabetica.
Otro objeto preferido de la presente invencion es proporcionar un compuesto de formula (I) como se define arriba para el uso en el tratamiento de tipos especificos de danos del sistema nervioso centralincluyendo pero sin limitarse a derrame cerebral, lesion cerebral y trastornos neurodegenerativos.
Otro objeto preferido de la presente invencion es proporcionar un compuesto de formula (I) como se define arriba para el uso en el tratamiento de tipos especificos de enfermedades inflamatorias incluyendo pero sin limitarse a: colitis, artritis y uveitis.
La presente invencion proporciona tambien un metodo in vitro para inhibir selectivamente la actividad de la proteina PARP-1 el cual comprende la puesta en contacto de dicha proteina con una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I).
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La presente invencion proporciona tambien una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define arriba, y al menos un excipiente, portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Ademas de un compuesto de formula (I), la composicion farmaceutica de la presente invencion puede comprender uno o varios agentes quimioterapeuticos - p. ej. citostaticos o citotoxicos - agentes tipo antibiotico, agentes alquilantes, agentes anti-metabolito, agentes hormonales, agentes inmunologicos, agentes tipo interferona, inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej. inhibidores de COX-2), inhibidores de metaloproteasa matriz, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la tirosina cinasa, agentes receptores del factor anti-crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogenesis (p. ej. inhibidores de la angiogenesis), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de transduccion de senal ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks, agentes de union a tubulina, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, y similares. Preferentemente, el agente quimioterapeutico es un agente alquilante. Incluso mas preferentemente, el agente alquilante es temozolomida.
Adicionalmente, la invencion proporciona un producto que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define arriba, y uno o varios agentes quimioterapeuticos, como una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en la terapia contra el cancer. Preferentemente, el agente quimioterapeutico es un agente alquilante. Incluso mas preferentemente, el agente alquilante es temozolomida.
Ademas, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define arriba, para el uso como un medicamento, preferentemente como un medicamento con actividad anticancerigena.
Aun en otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define arriba, para el uso en un metodo de tratamiento contra el cancer.
Los compuestos de formula (I) pueden tener uno o varios centros asimetricos y por tanto pueden existir como isomeros opticos individuales o mezclas racemicas o diastereoisomeros. Por consiguiente, todos los posibles isomeros y sus mezclas de los compuestos de formula (I) se encuentran dentro del alcance de la presente invencion. Como se indica arriba, las sales de los compuestos de formula (I) se encuentran tambien dentro del alcance de la presente invencion.
A menos que se especifique de otro modo, al referirse a los compuestos de formula (I) per se asi como a cualquier composicion farmaceutica de los mismos o a cualquier tratamiento terapeutico que los comprenda, la presente invencion incluye todos los isomeros, tautomeros, hidratos, solvatos, N-oxidos y sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de esta invencion.
Si un centro quiral u otra forma de un centro isomerico esta presente en un compuesto de la presente invencion, todas las formas de dicho isomero o isomeros, incluyendo enantiomeros y diastereomeros, estan destinadas a cubrirse aqui. Los compuestos que contienen un centro quiral se pueden usar como una mezcla racemica, una mezcla enriquecida enantiomericamente, o la mezcla racemica se puede separar usando tecnicas bien conocidas y se puede usar un enantiomero individual solo. En los casos en los que los compuestos tienen enlaces dobles carbono-carbono insaturados, tanto los isomeros cis (Z) como los trans (E) se encuentran dentro del alcance de esta invencion.
En los casos en los que los compuestos pueden existir en formas tautomericas, tales como tautomeros ceto-enol, cada forma tautomerica se contempla como si se incluyera en esta invencion, tanto si existe en equilibrio o esta predominantemente en una forma.
Con el termino “halogeno” se indica un fluor, cloro, bromo o yodo.
Con el termino “ciano” se indica un residuo -CN.
Con el termino “nitro” se indica un grupo -NO2.
Con el termino “alquilo C1-C6 lineal o ramificado”, se indica cualquiera de los grupos como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares.
Con el termino “alquenilo C2-C6” se indica una cadena alifaticade hidrocarburo C2-C6que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos representativos incluyen, sin limitarse a, etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 1 - o 2-butenilo, y similares.
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Con el termino “alquinilo C2-C6” se indica una cadena alifatica de hidrocarburo C2-C6 que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos representativos incluyen, sin limitarse a, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1- o 2-butinilo, y similares.
Con el termino “cicloalquilo C3-C7” se indica, a menos que se especifique lo contrario, un anillo todo de carbono monociclico de 3 a 7 miembros, el cual puede contener uno o varios enlaces dobles pero no tiene un sistema electronico n completamente conjugado. Son ejemplos de grupos cicloalquilo, sin limitacion, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno y ciclohexadieno.
Con el termino “heterociclilo” se indica un anillo carbociclico saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 8 miembros, donde uno o varios atomos de carbono se sustituyen por heteroatomos como nitrogeno, oxigeno y azufre. Son ejemplos no limitantes de grupos heterociclilo, por ejemplo, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, tiazolina, tiazolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, piperidina, piperazina, morfolina y similares.
El termino “arilo” se refiere a un hidrocarburo mono-, bi- o poli-carbociclico con sistemas de 1 a 4 anillos, opcionalmente tambien fundidos o unidos entre si por enlaces sencillos, donde al menos uno de los anillos carbociclicos es “aromatico”, donde el termino “aromatico” se refiere a un sistema electronico n completamente conjugado. Son ejemplos no limitantes de dichos grupos arilo, fenilo, a- o p-naftilo o grupos bifenilo.
El termino “heteroarilo” se refiere a anillos heterociclicos aromaticos, tipicamente heterociclos de 5 a 8 miembros con 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre N, O S; el anillo heteroarilo opcionalmente tambien puede estar fundido o unido a anillos carbociclicos y heterociclicos aromaticos y no aromaticos. Son ejemplos no limitantes de dichos grupos heteroarilo, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, fenil-pirrolilo, furilo, fenil-furilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tienilo, benzotienilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3-triazolilo, 1 -fenil-1,2,3-triazolilo, 2,3-dihidroindolilo, 2,3- dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotiofenilo, benzopiranilo, 2,3-dihidrobenzoazinilo, 2,3-dihidroquinoxalinilo y similares.
De acuerdo con la presente invencion y a menos que se indique lo contrario, cualquiera de los grupos R1-R3 anteriores puede estar sustituido opcionalmente, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o varios grupos, por ejemplo 1 a 6 grupos, seleccionados independientemente entre: halogeno, nitro, grupos oxo (=O), ciano, alquilo C1- C6, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo C3-C7, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonil-amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonil alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato y alquilfosfonato.A su vez, siempre que sea apropiado, cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar sustituido tambien por uno o varios de los grupos mencionados anteriormente.
Con el termino “alquilo polifluorado” o “alcoxi polifluorado” se indica cualquiera de los grupos alcoxi o alquilo C1-C6 lineales o ramificados anteriores los cuales estan sustituidos por mas de un atomo de fluor, como por ejemplo, trifluorometilo, trifluoroetilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropilo, trifluorometoxi y similares.
Con el termino “hidroxialquilo” se indica cualquiera de los alquilos C1-C6 anteriores, que poseen un grupo hidroxilo como, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo y similares.
A partir de todo lo anterior, resulta claro para un experto en la materia que cualquier grupo cuyo nombre es un nombre compuesto, como por ejemplo, arilamino se tiene que entender como construido de forma convencional a partir de las partes de las que deriva, p. ej. por un grupo amino el cual esta sustituido por arilo, donde arilo es como se define arriba.
Asimismo, cualquiera de los terminos como, por ejemplo, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamino, cicloalquiloxicarbonilo y similares, incluyen grupos en los que las fracciones alquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo C3-C7 y heterociclilo son como se define arriba.
En particular, en la definicion anterior, “opcionalmente sustituido” significa que el grupo puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente a partir de grupos alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo cicloalquil C3-C7-C1-C6 alquilo heterociclil-C1-C6, alquilo aril-C1-C6 o grupo alquilo heteroaril-C1-C6, halogeno, ciano, nitro, NHCOR4, COR4,
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NR5R6, NR5COR4, OR7, oxo (=O), SR7, SOR10, SO2R10, NHSOR10, NHSO2R10, alquilo R8R9N-C1-C6, grupo alquilo R8O-C1-C6.
Todos estos sustituyentes pueden ademas estar sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, alquilo C1-C6, grupo arilo o heterociclilo, NHCOR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, oxo (=O), SR7, alquilo R8R9N-C1-C6, alquilo R8O-C1-C6, donde R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como
se define arriba.
El termino “sal farmaceuticamente aceptable” de los compuestos de formula (I) se refiere a aquellas sales que mantienen la eficacia biologica y las propiedades del compuesto precursor, por consiguiente las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula (I) incluyen las sales de adicion acida con acidos inorganicos u organicos, p. ej. acido nitrico, clorhidrico, bromhidrico, sulfurico, perclorico, fosforico, acetico, trifluoroacetico, propionico, glicolico, (D) o (L) lactico, oxalico, ascorbico, fumarico, malonico, malico, maleico, tartarico, citrico, benzoico, cinamico, mandelico, metanosulfonico, etanosulfonico, p-toluenosulfonico, isetionico, succinico y salicilico.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (I) incluyen tambien las sales con bases inorganicas u organicas, p. ej. metales alcalinos o alcalinoterreos, en particular hidroxidos, carbonatos o bicarbonatos de sodio, potasio, calcio, amonio o magnesio, aminas aciclicas o ciclicas, preferentemente metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, piperidina y similares.
En una primera realizacion preferida, los compuestos de formula general (I) se caracterizan porque R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo y heteroarilo, siendo los sustituyentes opcionales uno o varios halogenos, ciano, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, oxo (=O) o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo cicloalquil C3-C7-C1-C6 alquilo heterociclil-C1-C6, alquilo aril-C1-C6, alquilo heteroaril-C1-C6, alquilo R8R9N-C1-C6 y alquilo R8O-C1-C6, siendo los otros sustituyentes opcionales uno o varios halogenos, NHCOR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, oxo (=O), SR7 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1- C6 lineal o ramificado, arilo, heterociclilo, alquilo R8R9N-C1-C6 y alquilo R8O-C1-C6;yR2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son
como se define arriba.
En una segunda realizacion preferida, los compuestos de formula general (I) se caracterizan porque R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo y heteroarilo, siendo los sustituyentes opcionales uno o varios halogenos, ciano, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, oxo (=O) o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo cicloalquil C3-C7-C1-C6 alquilo heterociclil-C1-C6, alquilo aril-C1-C6, alquilo heteroaril-C1-C6, alquilo R8R9N-C1-C6 y alquilo R8O-C1-C6, siendo los otros sustituyentes opcionales uno o varios halogenos, NHCOR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, oxo (=O), SR7 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1- C6 lineal o ramificado, arilo, heterociclilo, alquilo R8R9N-C1-C6 y alquilo R8O-C1-C6;
R2 es hidrogeno, COR4 o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
y R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son como se define arriba.
En una tercera realizacion preferida, los compuestos de formula general (I) se caracterizan porque R2 es hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R3 es hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, NHCOR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilo R8R9N-C1-C6 y alquilo R8O-C1-C6;
y R1, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son como se define arriba.
En una cuarta realizacion preferida, los compuestos de formula general (I) se caracterizan porque R3 es hidrogeno, halogeno, NHCOR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilo R8R9N-C1-C6 y alquilo R8O-C1-C6;
y R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son como se define arriba.
En una quinta realizacion preferida, los compuestos de formula general (I) se caracterizan porque R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre heterociclilo, arilo y heteroarilo, siendo los sustituyentes opcionales uno o varios COR4 o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo cicloalquil C3-C7-C1-C6 alquilo heterociclil-C1-C6, alquilo aril-C1 -C6 y
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alquilo heteroaril-Ci-C6, siendo los otros sustituyentes opcionales uno o varios atomos de halogeno, OR7, oxo (=O) o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6, arilo, heterociclilo y alquilo ReO-Ci-C6;
R2 es hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es OR7;
R7 es hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o arilo C1-C6 opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes uno o varios halogenos;
Re es hidrogeno;
y R5, R6 y R9 son como se define arriba.
En una sexta realizacion preferida, los compuestos de formula general (I) se caracterizan porque R1 es un grupo piperidinilo o fenilo opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes opcionales, uno o varios, COR4 o un grupo tambien sustituido opcionalmente seleccionado entre metilo, etilo, propilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, ciclohexil-metilo, ciclohexenil-metilo, piperidinil-metilo, bencilo, piridil-metilo, pirrolil- metilo, pirazolil-metilo, imidazolil-metilo, tienil-metilo, indolil-metilo, tiazolil-metilo y furil-metilo o COR4; siendo los otros sustituyentes opcionales uno o varios atomos de bromo, fluor, cloro o grupos isopropilo, metilo, fenilo, morfolinilo, piperidinilo, hidroxi-metilo, OR7, u oxo (=O);
R2es hidrogeno o un grupo metilo;
R3 es hidrogeno o fluor;
R4 es OR7;
R7 es hidrogeno, un grupo metilo, ferc-butilo o bencilo opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes uno o varios atomos de fluor;
y R4, R5, R6, Re y R9 son como se define arriba.
Los compuestos (comp.) especificos de la presente invencion o las sales de los mismos estan listados abajo:
1. 3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
2. 2-(1 -ciclopentilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
3. 2-(1 -ciclohexilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
4. 2-[1 -(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
5. 2-(1 -ciclohexilpiperidin-4-il)-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
6. 2-[1 -(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il]-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
7. 2-(1 -ciclopentilpiperidin-4-il)-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
8. 2-(1 -metilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
9. 1 -metil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
10. 1 -metil-2-(1 -metilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
11. 2-(1 -etilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
12. 3-oxo-2-(1 -propilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
13. 2-(1 -etilpiperidin-4-il)-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
14. 1-metil-3-oxo-2-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
e
15.
16.
5 17.
18.
19.
10
20. 21.
15 22.
23.
24.
20
25.
26.
25 27.
28.
29. 30
30.
31.
35 32.
33.
34. 40
35.
36.
45 37.
38.
39. 50
40.
41.
55 42.
43.
44.
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45.
46.
65 47.
3-oxo-2-[1 -(propan-2-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
2-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
2-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
2-(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
2-(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 6-fluoro-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
2-(1 -ciclohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 2-[1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 2-[1-(4,4-diclorociclohexil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 6-cloro-2-(1 -ciclohexilpiperidin-4-il)-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 2-(1-ciclohexilazetidin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
2-(1 -ciclohexilazetidin-3-il)-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 6-cloro-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
2-(1 -ciclohexilazetidin-3-il)-6-fluoro-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 2-[1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 2-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
2-[1 -(ciclohexilmetil)piperidin-4-il]-1 -metil3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
2- (1 -bencilpiperidin-4-il)-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
3- oxo-2-(1-fenilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
1 -metil-3-oxo-2-(1 -fenilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-[4-(piperidin-4-il)fenil]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
3-oxo-2-[4-(piperidin-4-il)fenil]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
1- metil-3-oxo-2-[4-(piperidin-4-il)fenil]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
6-fluoro-1 -metil-3-oxo-2-(1 -fenilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
3-oxo-2-[1-(tiofen-3-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
3-oxo-2-[1 -(1 H-pirrol-3-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-[1-(tiofen-3-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
1 -metil-3-oxo-2-[1 -(1 H-pirrol-3-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
2- [1 -(furan-3-ilmetil)piperidin-4-il]-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
3- oxo-2-[1-(piridin-4-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 2-[1-(furan-3-ilmetil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
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48. 1 -metil-3-oxo-2-[1 -(1 H-pirrol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
49. 3-oxo-2-[1 -(piridin-3-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
50. 1 -metil-3-oxo-2-[1 -(piridin-4-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
51. 1 -metil-3-oxo-2-[1 -(piridin-3-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
52. 6-fluoro-1 -metil-3-oxo-2-[1 -(piridin-4-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
53. 6-fluoro-1 -metil-3-oxo-2-[1 -(piridin-3-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
54. 3-oxo-2-[4-(piridin-4-il)fenil]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
55. 1 -etil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
56. 2-(1 -ciclohexilpiperidin-4-il)-1 -etil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
57. 1 -metil-3-oxo-2-[4-(piridin-4-il)fenil]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
58. 1 -etil-6-fluoro-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
59. 3-oxo-2-[4-(piridin-3-il)fenil]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
60. 6-fluoro-3-oxo-2-[4-(piridin-3-il)fenil]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
61. 6-fluoro-1 -metil-3-oxo-2-[4-(piridin-3-il)fenil]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
62. 3-oxo-2-[1 -(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
63. 1 -metil-3-oxo-2-[1 -(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
64. 2-[1 -(ciclohex-3-en-1 -ilmetil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
65. 2-[1 -(ciclohex-3-en-1 -ilmetil)piperidin-4-il]-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
66. 2-[1 -(furan-2-ilmetil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
67. 2-[1 -(furan-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
La presente invencion proporciona tambien un proceso para la preparacion de compuestos de formula (I) como se definen arriba, mediante el uso de las rutas de reaccion y los esquemas sinteticos descritos abajo, empleando las tecnicas disponibles en la materia y los materiales de partida facilmente disponibles. La preparacion de ciertas realizaciones de la presente invencion se describe en los ejemplos siguientes, pero los expertos en la materia reconoceran que las preparaciones descritas pueden ser facilmente adaptadas para preparar otras realizaciones de la presente invencion. Por ejemplo, la sintesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invencion se puede llevar a cabo mediante modificaciones aparentes para los expertos en la materia, por ejemplo protegiendo apropiadamente grupos interferentes, cambiando a otros reactivos adecuados conocidos en la tecnica, o haciendo modificaciones rutinarias de las condiciones de reaccion. Alternativamente, otras reacciones a las que se hace referencia aqui o conocidas en la tecnica se reconocera que tienen adaptabilidad para la preparacion de otros compuestos de la invencion.
Los compuestos de esta invencion se pueden preparar a partir de materiales de partida facilmente disponibles usando los siguientes metodos y procedimientos generales.A menos que se indique lo contrario, los materiales de partida son compuestos conocidos o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos de acuerdo con procedimientos bien conocidos. Se apreciara que, donde se indican condiciones del proceso tipicas o preferidas (p. ej., temperaturas de reaccion, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones), tambien se pueden usar otras condiciones de proceso, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones optimas de reaccion pueden variar con los reactivos o disolventes particulares usados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la tecnica mediante procedimientos rutinarios de optimizacion. Adicionalmente, como resultara aparente para los expertos en la tecnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para impedir que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. Los grupos protectores apropiados para varios grupos funcionales, asi como las condiciones apropiadas para la proteccion y desproteccion de grupos funcionales particulares son bien conocidos en la tecnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en Green,
Theodora W. y Wuts, Peter G.M. - Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edicion, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (NY), 1999, y referencias citadas aqui.
El esquema 1 presentado abajo muestra la preparacion de un compuesto de formula (I) como se define arriba.
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ESQUEMA1
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donde Hah es halogeno como Cl, Br, I; Hahes halogeno como Cl, Br, I, diferente de Hah;
T es un grupo alquilo C1-C6 o arilo C1-C6 lineal o ramificado; y R1, R2 y R3 son como se define arriba. Correspondientemente, un proceso de la presente invencion comprende la siguiente secuencia de etapas: Etapa a) halogenacion de un compuesto de formula (VII):
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donde Hah es halogeno como Cl, Br, I y R3 es como se define arriba; Etapa b) acoplamiento del compuesto resultante de formula (VI):
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donde Hal2 es halogeno como Cl, Br, I, diferente de Hali, y R3 y Hali son como se define arriba, con una hidracina apropiada de formula (IX):
H
r’Yy0T
ix o
donde T es un grupo alquilo C1-C6 o arilo C1-C6 lineal o ramificado y R1 es como se define arriba; Etapa c) Ciclacion del compuesto resultante de formula (V):
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donde Hah, Hal2, T, R1 y R3 son como se define arriba; bien
Etapa d) ciano-des-halogenacion del compuesto resultante de formula (IV):
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donde Hah, T, R1 y R3 son como se define arriba; o
etapa f’) primero, eliminacion del grupo protector de nitrogeno de un compuesto de formula (IV) como se define arriba;
etapa d’) despues, ciano-des-halogenacion del compuesto resultante de formula (X):
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donde R2 es hidrogeno, Hah, R1 y R3 son como se define arriba; bien
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etapa e) primero hidrolisis del compuesto de formula (III) obtenido en la etapa d):
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donde T, R1 y R3 son como se define arriba;
etapa f) despues eliminacion del grupo protector de nitrogeno del compuesto resultante de formula (I)
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donde R2 es COR4, R4 es OR7 y R7 es alquilo Ci-C6o arilo Ci-C6lineal o ramificado; y Ri y R3 son como se define arriba, para rendir el correspondiente compuesto de formula (I) donde R2 es hidrogeno, y Ri y R3 son como se define arriba;
o
etapa f’) primero eliminacion del grupo protector de nitrogeno de un compuesto de formula (III)obtenido en la etapa d);
etapa e’) despues hidrolisis del compuesto resultante de formula (VIII):
imagen10
donde R2 es hidrogeno, y Ri y R3 son como se define arriba, para rendir el compuesto de formula (I) donde R2 es hidrogeno, y Ri y R3 son como se define arriba;
convirtiendo opcionalmente un compuesto de formula (I) en un compuesto diferente de formula (I) mediante reacciones quimicas conocidas; y/o, si se desea, convirtiendo un compuesto de formula (I) en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o convirtiendo una sal en un compuesto libre de formula (I).
Tambien un compuesto intermedio de formula (VIII) o (X) como se define arriba se puede convertir en un compuesto diferente de formula (VIII) o (X) respectivamente.
Las reacciones quimicas conocidas para las posibles conversiones de los compuestos de formula (I), (VIII) o (X) como se define arriba respectivamente en compuestos diferentes de formula (I), (VIII) o (X) como se define arriba son, por ejemplo:
iCv) desproteccion de un compuesto de formula (I), (VIII) o (X) como se define arriba;
2Cv) aminacion reductivade un compuesto de formula (I), (VIII) o (X) como se define arriba;
3Cv) derivatizacion de un compuesto de formula (I), (VIII) o (X) como se define arriba.
Todos los procesos anteriores son procesos analogos que se pueden llevar a cabo de acuerdo con metodos bien conocidos y bajo condiciones apropiadas conocidas en la tecnica.
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La sintesis de un compuesto de formula (I), de acuerdo con los procesos sinteticos descritos arriba, se puede llevar a cabo de forma secuencial, por la cual cada intermedio se aisla y purifica mediante tecnicas de purificacion estandar, como por ejemplo, cromatografia en columna, antes de llevar a cabo la siguiente reaccion. Alternativamente, dos o mas etapas de la secuencia sintetica se pueden llevar a cabo en un denominado procedimiento “one-pot”, conocido en la tecnica, por el cual solo se aisla y purifica el compuesto resultante de dos o mas etapas.
De acuerdo con la etapa a), un compuesto de formula (VI) se puede obtener por halogenacion de un compuesto de formula (VII) de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales conocidas en la tecnica. Preferentemente esta reaccion se lleva acabo con bromuro de tetrabutilamonio y/o yodo en presencia de bis(trifluoroacetato) de fenilyodo(III) o diacetato de fenilyodo(III) como fuente de halogeno, en un disolvente apropiado, como por ejemplo,N,N-dimetilformamida o dicloroetano, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 48 horas. El catalizador es normalmente un metal, mas a menudo un derivado de paladio como, por ejemplo, cloruro de paladio(II) o acetato de paladio(II).
De acuerdo con la etapa b), un compuesto de formula (V) se puede obtener a partir de un compuesto de formula (VI) en presencia de un compuesto de formula (IX) de diferentes formas y condiciones experimentales conocidas en la tecnica de las reacciones de condensacion. Un compuesto de formula (VI) puede reaccionar con un compuesto de formula (IX), en presencia de un agente activante como, por ejemplo, carbonildiimidazol (CDI), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3- tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU),
diciclohexil carbodiimida (DCC), diisopropil carbodiimida, sal del acido clorhidrico de 1-etil-3-(3’- dimetilamino)carbodiimida (EDC), opcionalmente en presencia de hidroxibenzotriazol (HOBt). Preferentemente, esta reaccion se lleva a cabo en un disolvente apropiado como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, tetrahidrofurano, diclorometano, 1,4-dioxano, en presencia de un secuestrante de protones, como por ejemplo piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo, durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 96 horas. Mas preferentemente, un compuesto de formula (V) se puede obtener a partir de un compuesto de formula (VI) en presencia de un compuesto de formula (IX) mediante una secuencia de dos reacciones. La primera reaccion se lleva a cabo preferentemente en presencia de cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, tricloruro de fosforo o pentacloruro de fosforo en un disolvente apropiado, como tetrahidrofurano o diclorometano con o sin aditivos como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 24 horas. La segunda etapa se lleva a cabo preferentemente en presencia de trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, en un disolvente apropiado como por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 24 horas.
De acuerdo con la etapa c), la ciclacion de un compuesto de formula (V) para rendir un compuesto de formula (IV) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales conocidas en la tecnica. Preferentemente, esta reaccion se lleva a cabo en presencia de una base como potasio, cesio o carbonato de cesio, hidroxido potasico o sodico y reactivos como yoduro de cobre, L-prolina o 1,10-fenantrolina en un disolvente apropiado como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfoxido, etanol, 3,3,3- trifluoroetanol y 1-pentanol, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 48 horas.
De acuerdo con la etapa d), la conversion de un compuesto de formula (IV) en un compuesto de formula (III) se puede llevar a cabo de diferentes formas, de acuerdo con metodos convencionales para las reacciones de cianacion. Preferentemente, esta reaccion se lleva a cabo en presencia de cianuro de cobre(I) o cinc(II) o hexacianoferrato(II) de potasio como fuente de ciano en un disolvente apropiado como, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, xileno, N-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o una mezcla de los mismos, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 96 horas. Si es necesario un catalizador, normalmente es un metal, mas a menudo un derivado de paladio como, por ejemplo, cloruro de paladio(II), acetato de paladio(II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o tris(dibenzilidenacetona)dipaladio(0). Si es necesario un ligando, normalmente es una fosfina o una sal de fosfina como, por ejemplo, trifenilfosfina, tri-p- tolilfosfina, triciclohexilfosfina, triisopropilfosfina, tri-terc-butilfosfina, tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina, 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno y similares. La reaccion se puede realizar en presencia de una base apropiada, como por ejemplo, carbonato de sodio, potasio o cesio, fluoruro de cesio. Si es necesario un entorno reductor, se puede obtener preferentemente con metal elemental como, por ejemplo, cinc metal.
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De acuerdo con la etapa d’) la transformacion de un compuesto de formula (X) en un compuesto de formula (VIII) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente se lleva a cabo de forma analoga a la indicada para la etapa d).
De acuerdo con la etapa e) la hidrolisis de un compuesto de formula (III) para rendir un compuesto de formula (I) se puede llevar a cabo de diferentes formas, de acuerdo con metodos convencionales para la transformacion de un grupo ciano en amida. Preferentemente, esta reaccion se lleva a cabo en un disolvente apropiado como, por ejemplo, metano, etanol, n-butanol, 1,4-dioxano, tolueno, agua, o una mezcla de los mismos, en presencia de un acido o base apropiados, como por ejemplo, acido sulfurico, acido clorhidrico, acido metanosulfonico, cloruro de indio, hidroxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio o un reactivo apropiado como peroxido de hidrogeno, perborato sodico o acetaldoxima. Tipicamente, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la etapa f) un compuesto de formula (I) se puede convertir en el correspondiente compuesto de formula (I) mediante desproteccion del atomo de nitrogeno de acuerdo con metodos convencionales permitiendo la hidrolisis selectiva de ferc-butoxicarbonilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo y trifenilmetilo, grupos protectores de feniletilo. Preferentemente esta reaccion transcurre bajo condiciones acidas, por ejemplo en presencia de un acido organico o inorganico como acido clorhidrico, acido trifluoroacetico o metanosulfonico, en un disolvente apropiado como diclorometano, 1,4-dioxano, un alcohol inferior, como metanol o etanol, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 48 horas. De forma alternativa, esta reaccion se lleva a cabo bajo condiciones de reduccion, como por ejemplo en presencia de hidrogeno molecular y un catalizador de hidrogenacion en un disolvente apropiado como etanol, metanol, acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El catalizador es usualmente un metal, mas a menudo un derivado de paladio como, por ejemplo, paladio o carbono, hidroxido de paladio o negro de paladio. Mas preferentemente, la eliminacion del grupo protector base-labil se puede llevar a cabo usando una base como carbonato de potasio, sodio o cesio, hidroxido de potasio o sodio, piridina, trietilamina, W,W-diisopropiletilamina, en un disolvente apropiado como metanol, etanol, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 30minutos hasta aproximadamente 48 horas.
De acuerdo con la etapa f’) la transformacion de un compuesto de formula (III) en un compuesto de formula (VIII) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente se lleva a cabo de forma analoga a la indicada para la etapa f).
De acuerdo con la etapa f’) la transformacion de un compuesto de formula (IV) en un compuesto de formula (X) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente se lleva a cabo de forma analoga a la indicada para la etapa f).
De acuerdo con la etapa e’) la transformacion de un compuesto de formula (VIII) en un compuesto de formula (I) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente se lleva a cabo de forma analoga a la indicada para la etapa e).
De acuerdo con la conversion descrita en 1Cv), la desproteccion de un compuesto de formula (I), (VIII) o (X) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. La eliminacion del grupo protector base-labil se puede llevar a cabo usando una base como carbonato de potasio, sodio o cesio, hidroxido de potasio o sodio, piridina, trietilamina, W,W-diisopropiletilamina, en un disolvente apropiado como metanol, etanol, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 48 horas. La hidrolisis selectiva de bencilo, 4- metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo y trifenilmetilo, grupos protectores de feniletilo, transcurre bajo condiciones acidas, por ejemplo en presencia de un acido organico o inorganico como acido clorhidrico, acido trifluoroacetico o metanosulfonico, en un disolvente apropiado como diclorometano, 1,4-dioxano, un alcohol inferior, como metanol o etanol, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 48 horas. Alternativamente, esta reaccion se lleva a cabo bajo condiciones de reduccion, como por ejemplo en presencia de hidrogeno molecular y un catalizador de hidrogenacion en un disolvente apropiado como etanol, metanol, acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El catalizador es usualmente un metal, mas a menudo un derivado de paladio como, por ejemplo, paladio o carbono, hidroxido de paladio o negro de paladio. Preferentemente, si el grupo protector es ferc-butoxicarbonilo, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de acido clorhidrico, acido metanosulfonico o acido trifluoroacetico en un disolvente apropiado como dioxano, diclorometano, tetrahidrofurano a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas.
De acuerdo con la conversion descrita en 2Cv), la aminacion reductiva de un compuesto de formula (I), (VIII) o (X) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente, esta
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reaccion se lleva a cabo en un disolvente apropiado, como por ejemplo, metanol, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, diclorometano, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, o una mezcla de los mismos, en presencia de un agente reductor apropiado como, por ejemplo, borohidruro sodico, borohidruro tetraalquilamonio, cianoborohidruro sodico, triacetoxiborohidruro sodico, triacetoxi borohidruro tetrametilamonio y en presencia de un catalizador acido o basico, como por ejemplo, acido acetico, acido trifluoroacetico, cloruro de cinc, bromuro de cinc, cloruro de estano(IV), cloruro de titanio(IV), trifluoruro de boro o trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente 0°C hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 96 horas.
De acuerdo con la conversion descrita en 3Cv), la derivatizacion de un compuesto de formula (I), (VIII) o (X) se puede llevar a cabo de diferentes formas y en diferentes condiciones experimentales. Preferentemente, esta reaccion se lleva a cabo en un disolvente apropiado, como por ejemplo,tetrahidrofurano, diclorometano, acetato de etilo, eter dietilico, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetoxietano, en presencia de una base apropiada, como por ejemplo, hidruro sodico o potasico, hidroxido sodico o potasico, carbonato de sodio, potasio o cesio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y similares, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta reflujo y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 24 horas. El agente alquilante es normalmente un derivado de halogeno o de sulfonato; mas a menudo el grupo saliente es un cloruro, bromuro, yoduro, p-toluensulfonato, trifluorometanosulfonato o anion metanosulfonato. Alternativamente, la reaccion se puede llevar a cabo bajo condiciones de acoplamiento mediadas por metal, en presencia de un derivado de halogeno aromatico o heteroaromatico como cloruro, bromuro, yoduro. Preferentemente, se lleva a cabo en un disolvente apropiado como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetoxietano, dioxano, con el uso de una cantidad catalitica de acetato de paladio, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1 ’- binaftilo (BINAP), tris(dibenzilidenacetona)dipaladio(0), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XANTPHOS) y una base como, por ejemplo, fosfato potasico, carbonato de potasio o cesio a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente hasta 150°C y durante un periodo de tiempo en el intervalo entre 2 horas hasta aproximadamente 24 horas.
Los indazoles sustituidos se pueden preparar utilizando procedimientos estandar en sintesis organica como los descritos, por ejemplo, en Smith, Michael - March’s Advanced Organic Chemistry: reactions mechanisms and structure - 6a Edicion, Michael B. Smith y Jerry March, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (NY), 2007. Es conocido por el experto en la tecnica que la conversion de una funcion quimica en otra puede requerir que uno o varios centros reactivos del compuesto que contiene la funcion se protejan para evitar reacciones secundarias no deseadas. La proteccion de dichos centros reactivos y su posterior desproteccion al final de las conversiones sinteticas, se puede conseguir siguiendo los procedimientos estandar descritos, por ejemplo, en: Green, Theodora W. y Wuts, Peter G.M. - Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edicion, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (NY), 1999.
En los casos en que un compuesto de formula (I) contiene uno o varios centros asimetricos, dicho compuesto se puede separar en sus isomeros mediante procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica. Estos procedimientos comprenden tecnicas cromatograficas estandar, incluyendo cromatografia utilizando una fase estacionaria quiral, o cristalizacion. Se describen metodos generales para la separacion de compuestos que contienen uno o varios centros asimetricos, por ejemplo, en Jacques, Jean; Collet, Andre; Wilen, Samuel H., - Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (NY), 1981.
Como se afirma anteriormente, un compuesto de formula (I) se puede convertir en una sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con procedimientos estandar conocidos por los expertos en la tecnica. Alternativamente, un compuesto de formula (I) que se obtiene como una sal se puede convertir en su correspondiente base o acido libre de acuerdo con procedimientos estandar conocidos por los expertos.
Los materiales de partida del proceso de la presente invencion, p. ej. compuestos de formula (VII),estan disponibles comercialmente o se pueden preparar utilizando metodos bien conocidos. Los compuestos de formula general (IX) bien estan disponibles comercialmente o se pueden preparar usando metodos bien conocidos, por ejemplo mediante alquilacion (vease, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 6572-6576) o aminacion reductiva (vease, por ejemplo, J. Med. Chem. 2010, 53, 3517-3531) de hidracinas protegidas con la fuente de R1 apropiada o mediante la proteccion de la hicracina (desprotegida) ya sustituida (vease, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 54995503).
FARMACOLOGIA
PARP-1 es una polimerasa inducida por danos en el ADN que cataliza la hidrolisis de NAD+ en nicotinamida y ADP- ribosa, y a continuacion utiliza esta ultima para sintetizar acidos nucleicos ramificados en forma de polimeros poli(ADP-ribosa). In vivo, la proteina poli(ADP-ribosilada) mas abundante es la propia PARP-1, seguida de las histonas. PARP-1 es responsable del 90% de esta actividad inducida por el dano en el ADN, mientras que el 10% restante se debe a PARP-2.
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Ensayo bioquimico
La evaluacion de la afinidad de los compuestos ensayados y su selectividad respecto a las diferentes isoformas de interes de PARP se valoroen un ensayo de desplazamiento.
La identificacion de compuestos capaces de unir varias proteinas PARP se lleva a cabo mediante un metodo de cribado que incluye las siguientes etapas:
a) proporcionar una mezcla de reaccion que contiene:
la isoforma de proteina PARP bajo investigacion,
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un compuesto de formula (IP):
donde R11 es un atomo de hidrogeno o un grupo metilo, B es un grupo (CH2)n-NH donde n va de 2 a 6; m es 0 o 1 y X'" es un contraion, y
diluciones en serie del compuesto de ensayo;
b) comparando la senal de polarizacion generada en ausencia del compuesto de ensayo con la generada en presencia de diferentes concentraciones del compuesto de ensayo, y
c) evaluando la capacidad del compuesto de ensayo de desplazar el compuesto de formula (IP), tal y como se define arriba, indicado por una disminucion del nivel de polarizacion de fluorescencia.
Preferentemente, para el metodo de cribado citado anteriormente, se prefiere que tanto la proteina PARP como la muestra derivada de 5H-fenantridin-6-ona de formula (IP) esten mezcladas previamente, o bien, que la proteina PARP y el compuesto de ensayo esten mezclados previamente. En un metodo de cribado especialmente preferido, las proteinas PARP son PARP-1, PARP-2 y PARP-3. El termino “proteina PARP” incluye las proteinas nativas de longitud completa asi como fragmentos de las mismas. Mas preferentemente, R11 es hidrogeno o metilo, m es 0 o 1; si m es 1, n es 3 o 6, X--- es trifluoroacetato.El derivado de muestra 5H-fenantridin-6-ona (IP) se selecciono por su capacidad para unirse a las proteinas PARP, tanto las proteinas nativas de longitud completa asi como fragmentos de las mismas.
La senal de polarizacion se puede medir, p.ej., mediante un lector de placas como el Saphire2 (Tecan). El analisis de datos se llevo a cabo, p.ej., mediante el uso del software Dynafit. Los datos de desplazamiento se ajustaron a un modelo logistico de cuatro parametros (4PL), o modelo Hill-Slope, p.ej., utilizando hojas de calculo de Excel (Microsoft Inc. Seattle, USA). El ensayo se utilizo para evaluar los compuestos de la presente invencion. La capacidad de desplazamiento de los compuestos de formula (I) esta en correlacion con la afinidad de los compuestos por el centro activo para NAD de la enzima. Las sondas especificas de formula (IP) utilizadas en el ensayo son:
P1. Trifluoroacetato de 9-dimetilamino-11,11-dimetil-1-(3-{metil-[6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)-metil]- carbamoil}-propil)-2,3,4,11-tetrahidro-nafto[2,3-g]quinolinio;
P2. T rifluoroacetato de 9-dimetilamino-11,11 -dimetil-1 -[3-(3-{[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)-metil]- amino}-propilcarbamoil)-propil]-2,3,4,11-tetrahidro-nafto[2,3-g]quinolinio;
P3. T rifluoroacetato de 9-dimetilamino-11,11 -dimetil-1 -[3-(6-{[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)-metil]- amino}-hexilcarbamoil)-propil]-2,3,4,11-tetrahidro-nafto[2,3-g]quinolinio;
Un compuesto de formula (IP) como se define arribase puede preparar mediante como se describe en el documento WO 2010/133647.
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El ensayo se basa en el uso de una sonda de formula (IP) que se une al centro activo de NAD y se aprovecha del cambio significativo en la senal de polarizacion observada tras la union de la sonda a PARP-1, -2 y -3. La capacidad de la sonda de formula (IP) para unir PARP-1, -2 y -3 de longitud completa se ha divulgado previamente (documento WO 2010/133647). El ensayo ha sido validado como se describe en el documento WO 2010/133647.
Las constantes de afinidad de union (Kd) y DC50s(la concentracion del compuesto a la cual la senal de polarizacion disminuye un 50% comparada con los controles sin tratamiento) de los compuestos de prueba se pueden determinar tal y como se explica en el documento WO 2010/133647. El ensayo, mediante el uso de la sonda P1 o la sonda P3, se utilizo para evaluarla potencia bioquimica de los compuestos de formula (I), tal y como se presenta en la Tabla 1.
Tabla 1
Compuesto
PARP- 1 (DC50PM) PARP-1 (Kd pM)* PARP- 2(DC50pM) PARP-2(Kd pM) PARP- 3(DC50pM) PARP-3(Kd pM)
(1)
<0,25t 0,08 1,5 0,78 0,58 -
(2)
<0,25 0,05 2 1,49 >10 -
(3)
<0,25 0,06 >10 - >10 -
(4)
<0,25 0,06 >10 - >10 -
(5)
<0,25 <0,01t 0,91 0,54 2,15 -
(6)
<0,25 <0,01 3,95 1,88 2,34 -
(7)
<0,25 <0,01 <0,25 0,05 2,58 -
(8)
<0,25 0,14 <0,25 0,04 2,75 -
(9)
<0,25 0,014 <0,25 0,14 0,45 -
(14)
<0,25 0,011 <0,25 0,03 >10 -
(16)
0,49 0,22 2,57 - >10 -
(18)
<0,25 <0,01 <0,25 - 2,88 -
(20)
<0,25 <0,01 0,5 0,3 0,25 0,05
(21)
<0,25 <0,01 <0,25 0,07 0,22 0,04
(22)
<0,25 <0,01 0,79 0,5 0,7 0,27
(23)
<0,25 0,03 5,94 5 >10 -
(31)
0,26 0,06 >10 - >10 -
(33)
<0,25 0,022 >10 - 2,9 -
(62)
<0,25 0,022 >10 - 0,46 -
(65)
<0,25 0,011 >10 - 1,78 -
(64)
<0,25 0,12 4,19 - >10 -
(66)
<0,25 0,14 >10 - 0,58 -
(63)
<0,25 <0,01 3,56 - 1,42 -
(67)
<0,25 0,015 2,29 - 2,56 -
*Ensayo ejecutado con el compuesto P3 como sonda. En el resto de casos se utilizo el compuesto P1 como sonda. t Limites de sensibilidad del ensayo basados en un error de ajuste < 50%.
A partir de los datos anteriores, resulta evidente para un experto en la tecnica que los compuestos de formula (I) de la presente invencion son muy potentes como inhibidores de PARP-1 y extremadamente selectivos frente a PARP-2 y PaRP-3 (comparense los valores de DC50 y Kd de PARP-1, PARP-2 y PARP-3 en la Tabla 1 anterior).
Ensayo celular
Ensayo PAR
La actividad celular de los inhibidores de PARP-1 se evaluo mediante la medicion de la inhibicion de la formacion de PAR inducida por peroxido de hidrogeno en celulas HeLa (ECACC). Los niveles celulares de PAR se midieron mediante inmunocitoquimica, y se cuantificaron utilizando un instrumento ArrayScan vTi (Cellomics Thermo Scientific).
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Los estudios se realizaron como sigue: se sembraron 6000 celulas/pocillo en placas de 96 pocillos (Perkin Elmer) en MEM/10% FCS y se incubaron durante 24 horas a 37°C, con un 5% de dioxido de carbono. Se anadieron los compuestos a evaluar a la concentracion requerida durante 30 minutos. Se indujo dano en el ADN mediante la adicion de peroxido de hidrogeno a una concentracion de 0,1 mM durante 15 min. Las curvas de concentracion se prepararon en MEM/10% FCS a partir de compuestos estandar en DMSO, y la concentracion final de DMSO fue 0,002% (v/v). Se prepararon pocillos duplicados para cada punto de concentracion con una concentracion mas alta tipica del compuesto de 20 pM y una dilucion en serie de 1:3. Se secaron las placas y se fijaron anadiendo una solucion de metanol-acetona (70:30) fria durante 15 min a temperatura ambiente, se aspiro la solucion fijadora y se secaron los pocillos con aire durante 5 min y a continuacion se deshidrataron en PBS. Los sitios de union no especificos se bloquearon mediante la incubacion de los pocillos durante 30 min en PBS conteniendo FBS 5% (p/v) y tween20 0,05%. Se incubaron entonces los pocillos durante 1 hora a temperatura ambiente en PBS conteniendo anticuerpo monoclonal de raton anti PAR (Anti-PAR, raton mAb 10H, Tulip Cat N° 1020) diluido 1:200 en solucion bloqueante. Despues de 3 lavados con PBS, se incubaron los pocillos en PBS, 5% (p/v) FBS y Tween20 0,05% conteniendo 2 pg/mL de anticuerpo secundario Cy2-conjugado de cabra anti-raton (Amersham Pharmacia Biotech cat. N° PA 42002) (Absorcion maxima a 489 nm fluorescencia maxima a 506 nm) y 1 pg/mL de DAPI (Absorcion maxima a 359 nm fluorescencia maxima a 461 nm) (4',6-diamidino-2-fenilindol dilactato) (Sigma cat. N° D9564), un colorante de alta sensibilidad para la tincion de acidos nucleicos. Despues de 3 lavados adicionales con PBS, se comprobo la inmunoreactividad celular PAR utilizando el instrumento ArrayScan vTi, con un objetivo Zeiss 10X 0,5 N.A., y aplicando el algoritmo Cytotoxicity.V3 (Cellomics/ThermoFisher) con un filtro XF100. Al menos 10 campos, correspondientes a al menos 900 celulas, se leyeron para cada pocillo. Los valores de IC50 representan la concentracion del compuesto a la cual la senal celular PAR disminuye un 50% comparada con los controles sin tratamiento.
Se utilizo la siguiente formula:
IC50 = Fondo + (Pico-Fondo)/(1+10A((LogEC50-X)));
X es el logaritmo de la concentracion. IC50 es la respuesta; IC50 comienza en el fondo y llega hasta el pico con una forma sigmoide.
Segun los ensayos anteriores, los compuestos de formula (I) de la presente invencion inhibieron la formacion de PAR con valores de IC50 inferiores a 1 pM, como se representa en la Tabla 2.
Tabla 2
Compuesto
Ensayo PAR(IC50pM) Compuesto Ensayo PAR(IC50pM)
(2)
0,24 (22) 0,015
(3)
0,23 (23) 0,34
(4)
0,15 (24) 0,095
(5)
0,026 (31) 0,19
(6)
0,10 (33) 0,07
(7)
0,13 (62) 0,13
(8)
0,6 (63) 0,15
(9)
0,05 (64) 0,044
(14)
0,13 (65) 0,23
(16)
2,5 (66) 1,3
(18)
0,023
Ensayo de formacion de colonias
Se cultivaron celulas mutadas BRCA-1 de cancer de mama MDA-MB-436 con una densidad de 600 celulas/cm2 en medio RPMI suplementado con suero bovino fetal al 10%. Se anadieron diferentes dosis de compuestos 24 horas mas tarde, comenzando desde una concentracion de 10 pM en duplicados. Diez dias mas tarde, se fijaron las celulas y se tineron con cristal violeta. Se contaron las colonias utilizando escaner de infrarrojo (Odyssey Li-Cor). Se calculo el IC50 antiproliferativo utilizando Prism.
Farmacocinetica
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El perfil farmacocinetico y la biodisponibilidad oral de los compuestos se habia investigado en raton (Balb, Nu/Nu, Harlan, Italia) en estudios farmacocineticos ad hoc. Los compuestos se formularon en tween80 10%/dextrosa para la administracion de bolo intravenoso mientras que las administraciones orales se llevaron a cabo utilizando los compuestos formulados en metilcelulosa 0,5%. Se dio una administracion simple con una dosis de 10 mg/kg, y se emplearon 3 animales macho para cada ruta. Todas las muestras de sangre se tomaron de la vena retro-orbital cada 5 minutos, 30 minutos, 1 hora, 3 horas, 6 horas y 24 horas despues de la administracion oral. Las muestras de plasma se prepararon mediante la precipitacion de proteinas plasmaticas anadiendo 200 pL de acetonitrilo a 20 pL de plasma en una placa de 96 pocillos. Despues de cerrar y mezclar con agitador vorticial, se centrifugo la placa durante 15 minutos a 4000 rpm. Se considero el sobrenadante como extracto final y se inyecto en un sistema LC- MS-MS (sistema UPLC: Waters Acquisity utilizando una columna analitica BEH C18 50x2,1 mm 1,7 pm; instrumento MS: Waters TQD con fuente de electroespray operando en modo ion positivo). El limite inferior de cuantificacion es de 5,0 ng/mL, el limite superior es de 5000 ng/mL. Se utilizo un metodo no compartimentado (regla trapezoidal lineal y analisis de regresion lineal de las concentraciones de plasma transformadas con logaritmo natural vs datos de tiempo). La biodisponibilidad absoluta (F) se calculo a partir de la relacion entre dosis oral e IV (intravenosa) de los valores normalizados de plasma ABC (area bajo la curva).
Las abreviaturas utilizadas aqui tienen los siguientes significados:
ABC (area bajo la curva de la concentracion de plasma vs tiempo hasta la ultima concentracion detectable)
Cl (depuracion de plasma)
Cmax (concentracion de plasma maxima)
T1/2 (vida media terminal)
Vdss (volumen de distribucion en estado estacionario)
Algunos compuestos representativos de los compuestos de formula (I) se evaluaron frente a sus parametros farmacocineticos tal y como se informa respecto a sus valores medios en la Tabla 3.
Tabla 3
Compuesto
CL (bolo IV) ml/min/kg Vdss (bolo IV) L/Kg AUC (oral)pM-horas Cmax (oral)pM T1/2 (oral)horas F en AUC%
(3)
17,8 1,3 14,35 5,6 1,77 67
(5)
41 4,3 10,58 4,77 1,89 109
(6)
52,7 2,9 3,87 3,07 1,13 49
(22)
38,7 6,4 12,76 4,72 2,25 150
(65)
53,8 3,4 4,06 1,93 1,16 50
De la tabla anterior, resulta claro para la persona experta en la materia que los compuestos de formula (I) poseen de buenos a excelentes perfiles farmacocineticos y biodisponibilidad oral.
Estudios de eficacia in vivo
Se mantuvieron ratones macho Nu/Nu atimicos CD1, provenientes de Charles River (Italia),- de acuerdo con la directiva del Consejo de las Comunidades Europeas n° 86/609/EEC respecto a la proteccion de animales utilizados para la experimentacion u otros fines cientificos-, en cajas con cobertura de papel de filtro, comida, agua, lecho esterilizado y agua acidulada. Se implantaron subcutaneamente fragmentos de tumores de cancer pancreatico humano Capan-1. Cada grupo incluia siete animales. El tratamiento comenzo un dia despues de la aleatorizacion. Los compuestos de formula (I) se administraron por via oral como una suspension de metocel. Se midio regularmente durante los experimentos, la dimension del tumor utilizando calibradores y se calculo la masa del tumor tal y como se describe en Simeoni M. et al., Cancer Res 2004, 64, 1094-1101. La inhibicion del crecimiento del tumor (TGI, %) se calculo de acuerdo con la ecuacion: %TGI = 100 - (peso medio del tumor del grupo tratado / peso medio del tumor del grupo de control)*100.
Un compuesto representativo de formula (I), comp. 3, se evaluo respecto a su actividad anti-tumoral con el modelo de raton mutado Capan-1 BRCA-2 en combinacion con temozolomida. Se administro comp. 3 mediante ruta oral a una dosis de 200 mg/kg en los dias 3, 4, 5, 6, 7 y 8. El crecimiento del tumor y el peso corporal se midieron cada 3 dias. El crecimiento del tumor se evaluo mediante calibrador. Se registraron los dos diametros y se calculo el peso del tumor de acuerdo con la siguiente formula: longitud (mm) x anchura2 / 2. Se evaluo el efecto del tratamiento
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antitumoral como el retraso en el comienzo del crecimiento exponencial del tumor comparada con solo temozolomida (para ver referencias Anticancer Drugs 1996, 7, 437-460). Este retraso (Valor T-C)se definio como la diferencia del tiempo (en dias) requerido por el grupo de tratamiento (T) y el grupo de control (C) para alcanzar un tamano predeterminado (1 g). Se evaluo la toxicidad en base a la reduccion del peso corporal y la tasa de supervivencia animal. Los resultados se presentan en la Tabla 4.
Tabla 4
Tratamiento
TGI max (%) BWL (%) T-C (dias) Toxicidad
Temozolomida 50 mg/kg*
13 2 1 0/7
Temozolomida 50 mg/kg* comp. 3 200 mg/kg**
79 8 24 0/7
*T ratamientos realizados por via oral una vez al dia en los dias 3, 4, 5, 6, 7 y 8.
**T ratamientos con el comp. 3 realizados por via oral en los dias 1 al 12 diariamente, los tratamientos de temozolomida una vez al dia en los dias 3, 4, 5, 6, 7 y 8.
El retraso T-C observado cuando se combino el comp. 3 con temozolomida demostro ser superior al retraso correspondiente observado con solo temozolomida.
De los datos anteriores, resulta evidente para el experto en la materia que los compuestos de formula (I) poseen buenas actividades de inhibicion del crecimiento del tumor en combinacion con agentes citotoxicos.
Por lo tanto, la presente invencion proporciona compuestos de formula (I) utiles en terapia.
Los compuestos de formula (I) de la presente invencion, adecuados para su administracion a mamiferos, p.ej. a humanos, se puede administrar por las vias habituales y el nivel de dosificacion depende de la edad, el peso, las condiciones del paciente y la via de administracion.
Por ejemplo, una dosis adecuada adoptada para la administracion oral de un compuesto de formula (I) puede oscilar entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1000 mg por dosis, de 1 a 5 veces diarias. Los compuestos de la invencion pueden ser administrados en una variedad de formas de dosificacion, p.ej., oralmente, en forma de comprimidos, capsulas, grageas o comprimidosrecubiertos con pelicula, soluciones liquidas o suspensiones; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, p.ej., intramuscularmente, o a traves de inyecciones o infusiones intravenosas y/o intratecales y/o intraespinales.
Tal y como se menciona anteriormente, la presente invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas comprendiendo un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en asociacion con un excipiente farmaceuticamente aceptable, el cual puede ser un portador o un diluyente.
Las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de la invencion se preparan usualmente siguiendo metodos convencionales y se administran en una forma farmaceutica adecuada. Por ejemplo, las formas orales solidas pueden contener, junto con el principio activo, diluyente, p.ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidon de maiz o patata; lubricantes, p.ej., silice, talco, acido estearico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, p.ej., almidones, goma arabiga, gelatina de metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinil pirrolidona; agentes desintegrantes, p.ej., almidon, acido alginico, alginatos o glicolatos de almidon sodico; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes como la lecitina, polisorbatos, lauril sulfatos; y en general, sustancias no-toxicas y farmacologicamente inactivas utilizadas en formulaciones farmaceuticas. Estas preparaciones farmaceuticas pueden ser manufacturadas de forma conocida, por ejemplo, mediante procesos de mezcla, granulado, compresion, grajeado o recubrimiento con pelicula.
Las dispersiones de liquidos para la administracion oral pueden ser, p.ej., jarabes, emulsiones y suspensiones. Como ejemplo, los jarabes pueden contener, como portador, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol o sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener, como ejemplo de portadores, goma natural, agar, alginato sodico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinilico. Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener junto con el principio activo, un portador farmaceuticamente aceptable, p.ej., agua esteril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, p.ej., propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaina.
Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener, como portador, agua esteril o preferiblemente en forma de soluciones acuosas, salinas, isotonicas,esteriles, o pueden contener propilenglicol como portador.
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Los supositorios pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmaceuticamente aceptable, p.ej., manteca de cacao, polietilenglicol, un surfactante de polioxietilen sorbitano de ester de acido graso o lecitina.
SECCION EXPERIMENTAL
Para una referencia a cualquier compuesto especifico de formula (I) de la invencion, opcionalmente en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable, vease la seccion experimental y las reivindicaciones. En referencia a los ejemplos a continuacion, los compuestos de la presente invencion fueron sintetizados utilizando metodos descritos en la misma, u otros metodos, los cuales son sobradamente conocidos en la tecnica.
Las formas cortas y abreviaturas usadas aqui tienen los siguientes significados:
pM (micromolar)
pL (microlitro)
pm (micrometro)
mol (moles)
mM (milimolar)
mmol (milimoles)
g (gramos)
mg (miligramos)
DC50 (la mitad de la concentracion maxima de desplazamiento)
IC50 (la mitad de la concentracion maxima de inhibicion)
PAR (poli(ADP-ribosa))
MEM (Medio esencial minimo)
FCS (Suero fetal de ternero)
FBS (Suero fetal bovino)
PBS (Tampon fosfato salino)
LC-MS (Cromatografia lfquida-Espectrometrfa de masas)
HPLC (Cromatografia liquida de alta resolucion)
TLC (cromatografia de capa fina)
MHz (megahercio)
Hz (hercio)
DMSO (dimetilsulfoxido)
ESI (ionizacion de electroespray)
Con el objetivo de ilustrar mejor la presente invencion, sin imponer ninguna limitacion a la misma, se presentan los siguientes ejemplos.
Tal y como se utilizan aqui, los simbolos y convenciones utilizados en los procesos, los esquemas y los ejemplos son consistentes con aquellos utilizados en la bibliografia cientifica contemporanea, por ejemplo, en el Journal of the American Chemical Society o en el Journal of Biological Chemistry.
A menos que se indique de otro modo, todos los materiales se obtuvieron del mejor grado de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificacion adicional. Los disolventes anhidros como W,W-dimetilformamida,
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tetrahidrofurano, diclorometano y tolueno se obtuvieron de Aldrich Chemical Company. Todas las reacciones que implicaban compuestos sensibles al aire o a la humedad se llevaron a cabo bajo atmosfera de nitrogeno o argon.
Purificacion general y metodos analiticos
Se llevo a cabo cromatografia flash en gel de silice (Merck grado 9395, 60 A). El HPLC se realizo en una columna Waters X Terra RP18 (4,6 x 50 mm, 3,5 pm) utilizando un sistema HPLC Waters 2790 equipado con un detector Waters PDA 996 y un espectrometro de masas Micromass mod. ZQ de cuadrupolo simple, equipado con una fuente de ionizacion de electroespray (ESI). La fase movil A fue tampon acetato amonico 5 mM (pH 5,5 con acido acetico- acetonitrilo 95:5), y la fase movil B fue agua-acetonitrilo (5:95). El gradiente fue de 10 a 90% en B en 8 minutos, manteniendo a 90% en B durante 2 minutos. La deteccion UV fue 220 y 254 nm. El flujo fue de 1 mL/min. El volumen de inyeccion 10 pL. Cribado completo, intervalo de masas de 100 a 800 amu. El voltaje de capilaridad fue de 2,5 kV; la temperatura de la fuente fue 120 °C; el cono de 10 V. Los tiempos de retencion (t.r.HPLC) se dan en minutos a 220 nm o 254 nm. Las masas se dan como relacion m/z.
Cuando fue necesario, los compuestos se purificaron mediante HPLC preparativo en una columna Waters Symmetry C18 (19 x 50 mm, 5 pm) o en una columna Waters X Terra RP18 (30 x 150 mm, 5 pm) utilizando un hPlC 600 Waters preparativo equipado con un detector Waters PDA 996 y un espectrometro de masas Micromass mod. ZMD de cuadrupolo simple, ionizacion de electroespray, modo positivo. La fase movil A fue agua-acido trifluoroacetico0,01% y la fase movil B fue acetonitrilo. El gradiente fue de 10 a 90% en B en 8 min, manteniendo 90% en B durante 2 min. El flujo fue de 20 mL/min. Alternativamente, la fase movil A fue agua-hidroxido amonico0,1% y la fase movil B fue acetonitrilo. El gradiente fue de 10 a 100% en B en 8 min, manteniendo 100% en B durante 2 min. El flujo fue de 20 mL/min.
Los espectros de 1H-RMN se realizaron en DMSO-d6 en un Varian Inova 400, 500 y 600 operando respectivamente a 400,5, 499,8 y 599,9 MHz.
Ejemplo 1
Etapa a
Acido 2-bromo-6-yodobenzoico (VI)
Hali = Br; Hal2 = I; R3 = H
Se disolvieron acido 2-bromobenzoico (20,1 g, 100 mmol), acetato de paladio (II) (1,12 mg, 5 mmol), yodobenceno diacetato (38,64 g, 120 mmol) y yodo elemental (30,48 g, 120 mmol) en W,W-dimetilformamida (240 mL) y se agito durante una noche a 100 °C. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente, se diluyo con eter metil- terc-butilico y acido clorhidrico 2M y se lavo con una solucion acuosa de metabisulfito sodico. La fase organica se extrajo con hidroxido sodico 2M y la fase acuosa basica resultante se acidulo con acido clorhidrico acuoso concentrado y se re-extrajo con eter metil-terc-butilico. Se elimino el disolvente bajo presion reducida rindiendo acido 2-bromo-6-yodobenzoico (24,3 g, rendimiento del 74%), el cual se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
1H-RMN (400,5 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 7,09 (dd, J = 7,8, 7,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
Operando de forma analoga pero empleando acido 2-bromo-4-fluorobenzoico como producto de partida se obtuvo el siguiente compuesto:
Acido 2-bromo-4-fluoro-6-yodobenzoico (VI)
Hali = Br; Hal2 = I; R3 = F
1H-RMN (400,5 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 7,73 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,1,2,4 Hz, 1H), 13,91 (br.s., 1H). Preparacion del intermedio de formula (IX)
Ester ferc-butilico del acido 4-(N'-etoxicarbonil-hidrazino)-piperidin-1-carboxNico Ri = 1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo; T = etilo
A una solucion de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 5 mmol) e hidrazincarboxilato de etilo (650 mg, 6,22 mmol) en MeOH (17,5 mL) se anadio acido acetico (0,28 mL). Se vertio la reaccion en un bano de hielo y se anadio NaCNBH3 (630 mg, 10 mmol). Se dejo a la solucion alcanzar temperatura ambiente y se agito durante 9 horas hasta que el control por TLC revelo la desaparicion de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. Se elimino el disolvente bajo presion reducida y se disolvio el residuo en acetato de etilo. Se anadio NaOH 5N (2 mL) y se agito la mezcla durante 10 minutos. Se lavo entonces la solucion dos veces con agua y se seco la fase organica con sulfato sodico anhidro y se concentro in vacuo. Se purifico el crudo mediante cromatografia flash (hexano/acetato de etilo 6:4) para obtener el compuesto del titulo (1,12 g, 78%) como un aceite amarillo.
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1H-RMN (400,5 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,07 - 1,14 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,57 - 1,69 (m, 2H), 2,80 - 2,93 (m, 3H), 3,68 - 3,77 (m, 2H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,45 - 4,47 (m, 1H), 8,41 (br.s., 1H).
Etapa b
4-[1-(2-Bromo-6-yodobenzoil)-2-(etoxicarbonil)hidrazinil]piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (V)
Hali = Br; Hal2 = I; R1 = 1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo; R3 = H; T = etilo
A una solucion agitada de acido 2-bromo-6-yodobenzoico (12 g, 36,6 mmol) y cloruro de oxalilo (6,2 mL, 73,3 mmol) en diclorometano (570 mL), se anadio una cantidad catalitica de W,W-dimetilformamida (20 pL). Se agito la reaccion bajo atmosfera de nitrogeno durante 1 hora. Se elimino el disolvente bajo presion reducida y se disolvio el residuo con diclorometano (240 mL). Se anadieron esterterc-butilico del acido 4-(N'-etoxicarbonil-hidrazino)-piperidin-1- carboxilico (IX) (11,5 g, 40,2 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (25,5 mL, 146,4 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminaron los volatiles bajo presion reducida y se diluyo el crudo con diclorometano. Se lavo la solucion dos veces con agua, se seco la fase organica con sulfato sodico anhidro y se concentro in vacuo. Se purifico el crudo mediante cromatografia flash (ciclohexano/acetona 8:2) para obtener el producto deseado (14,34 g, 66%).
1H-RMN (400,5 MHz, DMSO-afe; temp = 70 °C, mezcla de isomeros con un ratio de 1,3/1) 8 ppm 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3x 0,56H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3x 0,43H), 1,38 (s, 9x 0,43H), 1,42 (s, 9x 0,56H), 1,40 - 2,00 (m, 4H), 2,50 - 2,60 (m, 2x 0,43H), 2,80 - 2,90 (m, 2x 0,56H), 3,35 - 3,44 (m, 0,43H), 3,85 - 4,20 (m, 4H), 4,42 - 4,53 (m, 0,56H), 6,99 (dd, J = 7,9, 8,1 Hz, 0,56H), 7,11 (dd, J = 7,9, 8,1 Hz, 0,43H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 0,56H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 0,43H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 0,56H), 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 0,43H), 8,95 (br.s, 0,56 H), 9,15 (br.s., 0,43H).
Operando de forma analoga pero empleando acido 2-bromo-4-fluoro-6-yodobenzoico como producto de partida, se obtuvo el siguiente compuesto:
4-[1-(2-Bromo-4-fluoro-6-yodobenzoil)-2-(etoxicarbonil)hidrazinil]piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (V)
Hali = Br; Hal2 = I; R1 = 1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo; R3 = F; T = etilo
1H-RMN (599,9 MHz, DMSO-afe; mezcla de isomeros en una reiacidn1,4/1) 8 ppm 1,01 (br.s., 3x 0,6H), 1,25 (br.s., 3x 0,4H), 1,37 (s, 9x 0,4H), 1,40 (s, 9x 0,6H), 1,42 - 1,93 (br.s., 4H), 2,50 - 2,90 (br.s., 2H), 3,38 - 3,48 (br.s., 0,4H), 3,83 - 4,15 (br.s., 4H), 4,47 - 4,58 (br.s., 0,6H), 7,60 - 7,95 (br.s., 2H), 9,0 - 9,5 (br.s., 1H).
Etapa c
4-Bromo-2-[1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-1-carboxilato de etilo (IV)
Hal1 = Br; R1 = 1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo; R3 = H; T = etilo
Se anadio 4-[1-(2-bromo-6-yodobenzoil)-2-(etoxicarbonil)hidrazinil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,6 g, 4,3 mmol) a una solucion desgasificada de carbonato de cesio (2,2 g, 6,9 mmol), yoduro de cobre (82 mg, 0,43 mmol) y 1,10-fenantrolina (155 mg, 0,86 mmol) en /V,W-dimetilformamida (24 mL). Se calento la mezcla de reaccion a 80 °C durante 3 horas y se diluyo con acetato de etilo. La solucion resultante se lavo con hidroxido amonico al 10%, agua y sulfato de cobre al 10%. Se recogieron las fases organicas, se secaron con sulfato sodico anhidro y se evaporaron. Se purifico el crudo mediante cromatografia flash (hexano/acetato de etilo 7:3) para rendir el producto deseado (8,2 g, 70%).
Vl-RMN (400,5MHz, DMSO-afe) 8 ppm 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,79 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,12 - 2,23 (m, 2H), 2,75 (br.s., 2H), 4,06 (br.s, 2H), 4,16 - 4,29 (m, 1H), 4,39 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 7,8, 0,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,1,7,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,1,0,8 Hz, 1H).
Operando de forma analoga pero empleando 4-[1-(2-bromo-4-fluoro-6-yodobenzoil)-2- (etoxicarbonil)hidrazinil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como producto de partida, se obtuvo el siguiente compuesto:
4-Bromo-2-[1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxilato de etilo (IV)
Hal1 = Br; R1 = 1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo; R3 = F; T = etilo
1H-RMN (599,9 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,79 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 2,10 - 2,20 (m, 2H), 2,75 (br.s., 2H), 4,05 (br.s., 2H), 4,19 - 4,24 (m, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,59 (dd, Jhf = 8,8, Jhh = 2,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, Jhf = 9,5, Jhh = 2,0 Hz, 1 H).
Etapa d
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se anadio 4-bromo-2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxilato de etilo (800 mg, 1,7 mmol) a una solucion desgasificada de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (78 mg, 0,08 mmol), tri-terc- butilfosfoniotetrafluoroborato (79 mg, 0,27 mmol), cianuro de zinc (435 mg, 3,7 mmol) y polvo de zinc (59 mg, 0,9 mmol) en W-metil-2-pirrolidona (70 mL). Se calento la mezcla de reaccion a 80 °C durante 3 horas, se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo. Se filtro el polvo de Zn y la solucion resultante se lavo con agua y salmuera. Se recogieron las fases organicas, se secaron con sulfato sodico anhidro y se evaporaron. El crudo se purifico mediante cromatografia flash (hexano/acetato de etilo 6:4) para obtener el producto deseado (597 mg, 85%).
1H-RMN (400,5 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,82 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 2,15 - 2,26 (m, 2H), 2,75 (br.s., 2H), 4,06 (br.s., 2H), 4,25 - 4,35 (m, 1H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,86 - 7,92 (m, 2H), 8,12 - 8,18 (m, 1H).
2-[1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-ciano-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxilato de etilo (III)
R1 = 1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo; R3 = F; T = etilo
Se anadio 4-bromo-2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxilato de etilo (2 g, 4,11 mmol) a una solucion desgasificada de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (188 mg, 0,2 mmol), 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (228 mg, 0,41 mmol) y cianuro de zinc (483 mg, 4,11 mmol) en W,W-dimetilformamida (20 mL). Se calento la mezcla de reaccion a 95 °C durante 2 horas para luego enfriar a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con amoniaco acuoso al 10%, agua y salmuera. La capa organica se seco con sulfato sodico y se evaporo a sequedad. El crudo resultante se purifico mediante cromatografia flash (hexano/acetato de etilo 6:4) para obtener el producto deseado (1,31 g, 74%).
1H-RMN (599,9 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,82 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,13 - 2,22 (m, 2H), 2,75 (br.s., 2H), 4,06 (br.s., 2H), 4,25 - 4,33 (m, 1H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,93 (dd, Jhf = 9,2, Jhh = 2,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, Jhf = 9,2, Jhh = 2,2 Hz, 1H).
Etapa e
2-[1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-carbamoil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxilato de etilo (I)
R1 = 1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo; R2 = etoxicarbonilo; R3 = H
Se anadio acetaldoxima (0,940 mL, 1,5 mmol) y cloruro de indio(III) (16,5 mg, 0,07 mmol) a temperatura ambiente a una solucion de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-ciano-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxilato de etilo (630 mg, 1,5 mmol) en tolueno (36 mL). Se calento la solucion resultante a 120 °C durante 3 horas hasta la desapariciondel material de partida,segun HPLC. Se eliminaron los volatiles bajo presion reducida para proporcionar el producto deseado (640 mg, rendimiento del 97%) como un solido amarillo.
1H-RMN (499,8 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,83 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,17 - 2,29 (m, 2H), 2,76 (br.s., 2H), 4,06 (br.s., 2H), 4,30 - 4,36 (m, 1H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,82 (br.s., 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 7,7 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 9,87 (br.s., 1H).
Operando de forma analoga pero empleando 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-ciano-6-fluoro-3-oxo-2,3- dihidro-1H-indazol-1-carboxilato de etilo como producto de partida, se obtuvo el siguiente compuesto:
2-[1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-carbamoil-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxilato de
etilo (I)
R1 = 1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo; R2 = etoxicarbonilo; R3 = F
MS m/z = 451 (MH+)
Etapa f
4-(4-carbamoil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-indazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (I)
R1 = 1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo; R2 = R3 = H
Una solucion de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-carbamoil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxilato de etilo (70 mg, 0,16 mmol) y trietilamina (0,17 mL, 1,2 mmol) en metanol (1,7 mL) se calento a 80 °C durante 3 horas. Se elimino el disolvente bajo presion reducida y se purifico el crudo mediante cromatografia flash (diclorometano/metanol 95:5) para obtener el producto deseado (65 mg, 90% en dos etapas).
1H-RMN (599,9 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 1,43 (s, 9H), 1,78 - 1,86 (m, 4H), 2,91 (br.s., 2H), 4,09 (br.s., 2H), 4,53 - 4,59 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (br.s., 1H), 7,61 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 10,96 (br.s., 1H), 11,01 (br.s., 1H).
Operando de forma analoga pero empleando 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-ciano-6-fluoro-3-oxo-2,3- dihidro-1H-indazol-1-carboxilato de etilo como producto de partida, se obtuvo el siguiente compuesto:
4-(4-carbamoil-6-fluro-3-oxo-1,3-dihidro-2H-indazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (I)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ri = 1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo; R2 = H; R3 = F
1H-RMN (599,9 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,43 (s, 9H), 1,77 - 1,87 (m, 4H), 2,92 (br.s., 2H), 4,08 (br.s., 2H), 4,52 - 4,57 (m, 1H), 7,29 (dd, Jhf = 8,4, Jhh = 2,0 Hz, 2H), 7,54 (dd, Jhf = 10,8, Jhh = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (br.s., 1H), 11,03 (br.s., 1H), 11,29 (br.s., 1H).
Conversion 1
3-Oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (I), comp. 1 R1 = piperidin-4-ilo; R2 = R3 = H
Una solucion de 4-(4-carbamoil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-indazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (620 mg, 1,7 mmol) en acido clorhidrico 4M en dioxano (4,3 mL, 1,7 mmol) se agito a 50 °C durante 3 horas hasta que el analisis por HPLC revelo la desaparicion del producto de partida. Se elimino el disolvente bajo presion reducida, se disolvio el producto en eter dietilico y se filtro para obtener el compuesto del titulo (500 mg, 95%) como su clorhidrato. 1H-RMN (599,9 MHz, DMSO-da) 8 ppm 2,01 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 2,12 - 2,21 (m, 2H), 3,08 - 3,18 (m, 2H), 3,40 (senal solapada por el agua, 2H), 4,63 - 4,69 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 1H), 7,69 (br.s., 1H), 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,65 (br.s., 1H), 8,89 (br.s., 1H), 10,80 (br.s., 2H).
Operando de forma analoga pero empleando 4-(4-carbamoil-6-fluoro-3-oxo-1,3-dihidro-2H-indazol-2-il)piperidin-1- carboxilato de ferc-butilo como producto de partida, se obtuvo el siguiente compuesto:
6-Fluoro-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (I), comp. 20 R1 = piperidin-4-ilo; R2 = H; R3 = F
1H-RMN (599,9 MHz, DMSO-da) 8 ppm 2,00 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,11 - 2,20 (m, 2H), 3,08 - 3,18 (m, 2H), 3,40
(senal solapada por el agua, 2H), 4,61 - 4,67 (m, 1H), 7,35 (dd, Jhf = 8,6, Jhh = 2,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, Jhf = 10,8, Jhh
= 2,4 Hz, 1H), 7,89 (br.s., 1H), 8,89 (br.s., 1H), 11,28 (br.s., 1H).
Operando de forma analoga pero empleando 4-(4-carbamoil-6-fluoro-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-indazol-2- il)piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo como producto de partida, se obtuvo el siguiente compuesto:
6-Fluoro-1-metil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (I), comp. 21 R1 = piperidin-4-ilo; R2 = metilo; R3 = F
1H-RMN (599,9 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 1,92 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,54 - 2,62 (m, 2H), 2,98 - 3,06 (m, 2H), 3,39
(senal solapada por el agua, 2H), 3,44 (s, 3H), 4,46 - 4,53 (m, 1H), 7,59 (dd, Jhf = 10,6, Jhh = 2,2 Hz, 1 h), 7,73 (dd,
Jhf = 9,2, Jhh = 2,2 Hz, 1H), 7,86 (br.s., 1H), 8,64 (br.s., 1H), 10,66 (br.s., 1H).
Conversion 2
2-[1-(4,4-Difluorociclohexil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (I), comp. 4 R1 = 1-(4,4-diflurociclohexil)piperidin-4-ilo; R2 = R3 = H
Se anadieron 4,4-difluorociclohexanona (135 mg, 1mmol) y acetato sodico (165 mg, 2 mmol) a una suspension de clorhidrato de 3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida (200 mg, 0,67 mmol) en metanol (6 mL). La solucion amarilla resultante se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos, se anadio entonces NaCNBH3 95% (126 mg, 2mmol) y se agito la mezcla a 80 °C durante 6 horas. Se elimino el disolvente bajo presion reducida, se disolvio el residuo en diclorometano y se lavo con bicarbonato sodico acuoso saturado. La fase acuosa se acidulo a pH = 5 con acido acetico y se extrajo con diclorometano. Se recogieron las fases organicas, se secaron con sulfato sodico anhidro y se concentraron in vacuo. El crudo resultante se purifico mediante cromatografia flash (diclorometano/metanol 9:1) para dar el compuesto del titulo (187 mg, 73%)
1H-RMN (599,9 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 1,51 - 1,61 (m, 2H), 1,74 - 2,11 (m, 10H), 2,27 - 2,37 (m, 2H), 2,53 (senal solapada por el DMSO, 1H), 2,95 - 3,03 (m, 2H), 4,28 - 4,35 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (br.s., 1H), 7,60 (br.s., 1H), 7,83 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 10,98 (br.s., 1H), 11,06 (br.s., 1H).
Operando de forma analoga pero empleando el material de partida adecuado, se obtuvieron los siguientes compuestos:
2-(1-Ciclopentilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (I), comp. 2 R1 = 1-ciclopentilpiperidin-4-ilo; R2 = R3 = H
1H-RMN (599,9 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 1,36 - 2,26 (m, 15H), 3,18 (br.s., 2H), 4,39 (br.s., 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (br.s., 2H), 7,80 (br.s., 1H), 10,84 (br.s., 1H), 11,06 (br.s., 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
1H-RMN (599,9 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,05 - 1,13 (m, 1H), 1,19 - 1,32 (m, 4H), 1,58 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,72 - 1,84 (m, 6H), 1,93 - 2,02 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 3,01 (br.s., 2H), 4,28 - 4,36 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (br.s., 2H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 11,18 (br.s., 2H).
2-(1-Metilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (I), comp. 8 Ri = 1-metilpiperidin-4-ilo; R2 = R3 = H
1H-RMN (599,9 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,79 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,96 - 2,06 (m, 2H), 2,12 (br.s., 2H), 2,26 (br.s, 3H), 2,95 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 4,28 - 4,35 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (br.s., 2H), 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 10,97 (br.s., 1H), 11,09 (br.s., 1H).
2-(1-Ciclobutilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (I), comp. 16 Ri = 1 -ciclobutilpiperidin-4-ilo; R2 = R3 = H
1H-RMN (400,5 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,60 - 2,08 (m, 12H), 2,83 (br.s., 1H), 2,97 (br.s., 2H), 4,35 (br.s., 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (br.s., 2H), 7,82 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 11,04 (br.s., 2H).
2-(1-Ciclohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (I), comp. 22 R1 = 1-ciclohexilpiperidin-4-ilo; R2 = metilo; R3 = F
1H-RMN (599,9 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,08 (m, 1H), 1,21 (br.s., 4H), 1,58 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,75 (br.s., 6H), 2,31 (br.s., 4H), 2,92 (br.s., 2H), 3,43 (s, 3H), 4,10 (br.s., 1H), 7,60 (dd, Jhf = 10,6, Jhh = 2,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, Jhf = 9,2, Jhh = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (br.s., 1H), 10,83 (br.s., 1H).
2-(1-Ciclohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (I), comp. 23 R1 = 1-ciclohexilpiperidin-4-ilo; R2 = H; R3 = F
1H-RMN (599,9 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 1,06 - 1,14 (m, 1H), 1,20 - 1,29 (m, 2H), 1,29 - 1,39 (m, 2H), 1,60 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,80 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,85 - 1,97 (m, 3H), 2,11 - 2,21 (m, 2H), 2,85 (br.s., 2H), 3,30 (senal solapada por agua, 2H), 4,47 (br.s., 1H), 7,02 (br.s., 1H), 7,23 (br.s., 1H), 7,51 (br.s., 1H), 10,13 (br.s., 1H), 11,61 (br.s., 1H).
2- [1-(Ciclohexilmetil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (I), comp. 31 R1 = 1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-ilo; R2 = R3 = H
1H-RMN (400,5 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 0,77 - 0,94 (m, 1H), 1,13 - 2,23 (m, 18H), 2,97 (br.s., 2H), 4,14 - 4,42 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 - 7,63 (m, 2H), 7,82 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 10,96 (br.s., 1H), 11,05 (br.s., 1H).
3- Oxo-2-[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (I), comp. 62 R1 = 1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-ilo; R2 = R3 = H
1H-RMN (400,5 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 1,81 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,90 - 2,08 (m, 2H), 2,08 - 2,23 (m, 2H), 3,01 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 4,29 - 4,41 (m, 1H), 6,95 - 7,01 (m, 2H), 7,39 - 7,51 (m, 2H), 7,58 (br.s., 1H), 7,58 - 7,65 (m, 1H), 7,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,03 (br.s., 2H).
2-[1-(Ciclohex-3-en-1-ilmetil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (I), comp. 64 R1 = 1-(ciclohex-3-en-1-ilmetil)piperidin-4-ilo; R2 = R3 = H
1H-RMN (400,5 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 1,10 - 1,30 (m, 1H), 1,58 - 1,70 (m, 1H), 1,72 - 2,14 (m, 11H), 2,19 - 2,26 (m, 2H), 2,98 (br.s., 2H), 4,28 - 4,38 (m, 1H), 5,58 - 5,73 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 - 7,65 (m, 2H), 7,82 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 10,95 (br.s., 1H), 11,07 (br.s., 1H).
2-[1-(Furan-2-ilmetil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (I), comp. 66 R1 = 1-(furan-2-ilmetil)piperidin-4-ilo; R2 = R3 = H
1H-RMN (400,5 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 1,72 - 1,86 (m, 2H), 1,91 - 2,04 (m, 2H), 2,10 - 2,20 (m, 2H), 2,96 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,24 - 4,37 (m, 1H), 6,30 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 3,2, 1,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 - 7,66 (m, 3H), 7,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 10,99 (br.s., 1H), 11,03 (br.s., 1H).
Conversion 3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se anadieron yoduro de metilo (0,41 mL, 0,66 mmol) y carbonato potasico (61 mg, 0,44 mmol) a una suspension de 2-[1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (166 mg, 0,44 mmol) en N,N- dimetilformamida (1 mL). Se calento la mezcla resultante a 80 °C durante 8 horas y se diluyo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con una solucion acuosa de amoniaco al 10%, se seco con sulfato sodico y se evaporo. El crudo se purifico mediante cromatografia flash (diclorometano/metanol 95:5) para dar el compuesto del titulo (89 mg, 52%).
1H-RMN (599,9 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,49 - 1,59 (m, 2H), 1,71 - 1,80 (m, 4H), 1,82 - 1,89 (m, 2H), 2,00 - 2,09 (m, 2H), 2,25 - 2,32 (m, 2H), 2,35 - 2,39 (m, 2H), 2,54 (senal solapada con DMSO, 1H), 2,92 - 2,98 (m, 2H), 3,40 (s,
3H), 4,09 - 4,19 (m, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 7,70 (dd, J = 8,0, 7,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,3 Hz,
1H), 10,80 (br.s., 1H).
Operando de forma analoga pero empleando el material de partida adecuado, se obtuvieron los siguientes compuestos:
2-(1-Ciclohexilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (I), comp. 5 Ri = 1-ciclohexilpiperidin-4-ilo; R2 = metilo; R3 = H
1H-RMN (599,9 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 1,04 - 1,13 (m, 1H), 1,17 - 1,27 (m, 4H), 1,58 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,68 - 1,81 (m, 6H), 2,25 - 2,40 (m, 5H), 2,93 (br.s., 2H), 3,40 (s, 3H), 4,12 (br.s., 1H), 7,65 (br.s., 1H), 7,69 - 7,71 (m, 1H),
7,73 - 7,74 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 7,2, 1,0 Hz, 1H), 10,81 (br.s., 1H).
2-(1-Ciclopentilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (I), comp. 7 R1 = 1-ciclopentilpiperidin-4-ilo; R2 = metilo; R3 = H
1H-RMN (599,9 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 1,30 - 1,39 (m, 2H), 1,46 - 1,54 (m, 2H), 1,58 - 1,64 (m, 2H), 1,69 - 1,84 (m, 4H), 1,99 - 2,09 (m, 2H), 2,31 - 2,44 (m, 2H), 2,54 (senal solapada por DMSO, 1H), 3,05 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 4,12 - 4,20 (m, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 7,68 - 7,71 (m, 1H), 7,73 - 7,75 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 7,3, 0,9 Hz, 1H), 10,80 (br.s., 1H).
1-Metil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (I), comp. 9 R1 = piperidin-4-ilo; R2 = metilo; R3 = H
1H-RMN (599,9 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 1,95 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,57 - 2,68 (m, 2H), 2,96 - 3,12 (m, 2H), 3,42 (senal solapada por agua, 2H), 3,47 (senal solapada por agua, 3H), 4,51 - 4,55 (m, 1H), 7,70 (br.s., 1H), 7,72 - 7,75 (m, 1H), 7,75 - 7,78 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 7,1, 1,3 Hz, 1H), 8,62 (br.s., 1H), 8,85 (br.s., 1H), 10,66 (br.s., 1H).
1- Metil-3-oxo-2-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (I), comp. 14 R1 = 1-(propan-2-il)piperidin-4-ilo; R2 = metilo; R3 = H
1H-RMN (599,9 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,74 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,19 - 2,28 (m, 2H), 2,29 - 2,38 (m, 2H), 2,70 - 2,78 (m, 1H), 2,90 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 4,09 - 4,17 (m, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 7,68 - 7,72 (m, 1H), 7,72 - 7,75 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 7,1,0,9 Hz, 1H), 10,82 (br.s., 1H).
2- (1-Ciclobutilpiperidin-4-il)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (I), comp. 18 R1 = 1 -ciclobutilpiperidin-4-ilo; R2 = metilo; R3 = H
1H-RMN (400,5 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 1,57 - 1,86 (m, 8H), 1,88 - 2,04 (m, 2H), 2,27 - 2,41 (m, 2H), 2,69 - 2,76 (m, 1H), 2,90 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 4,09 - 4,20 (m, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 7,67 - 7,72 (m, 1H), 7,73 - 7,76 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 7,1, 1,3 Hz, 1H), 10,80 (br.s., 1H).
2-[1-(Ciclohexilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (I), comp. 33 R1 = 1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-ilo; R2 = metilo; R3 = H
1H-RMN (400,5 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 0,78 - 2,41 (m, 19H), 2,88 - 2,97 (m, 2H), 4,06 - 4,22 (m, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 7,67 - 7,78 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H), 10,79 (br.s., 1H).
1- Metil-3-oxo-2-[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (I), comp. 63 R1 = 1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-ilo; R2 = metilo; R3 = H
1H-RMN (400,5 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 1,74 (m, 2H), 2,06 - 2,18 (m, 2H), 2,35 - 2,46 (m, 2H), 2,99 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 4,10 - 4,21 (m, 1H), 6,95 - 7,01 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (br.s., 1H), 7,67 - 7,72 (m, 1H), 7,72 - 7,75 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 10,79 (br.s., 1H).
2- [1-(Ciclohex-3-en-1-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (I), comp. 65 R1 = 1-(ciclohex-3-en-1-ilmetil)piperidin-4-ilo; R2 = metilo; R3 = H
1H-RMN (599,9MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,09 - 2,41 (m, 13H), 2,34 - 2,44 (m, 2H), 2,95 (br.s., 2H), 3,40 (s, 3H9, 4,14 (br.s., 1H), 5,62 - 5,70 (s, 2H), 7,66 (br.s., 1H), 7,68 - 7,72 (m, 1H), 7,73 - 7,75 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 7,1, 1,3 Hz, 1H), 10,80 (br.s., 1H).
5 2-[1-(Furan-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida (I), comp. 67 Ri = 1-(furan-2-ilmetil)piperidin-4-ilo; R2 = metilo; R3 = H
1H-RMN (400,5 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,72 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,08 - 2,16 (m, 2H), 2,34 - 2,44 (m, 2H), 2,94 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H9, 3,54 (s, 2H), 4,07 - 4,20 (m, 1H), 6,30 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 3,0, 1,8 Hz, 10 1H), 7,59 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 7,67 - 7,71 (m, 1H), 7,72 - 7,75 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 7,0, 1,3
Hz, 1H), 10,79 (br.s., 1H).
4-(4-Carbamoil-6-fluoro-1-metil-3-oxo-1,3-dihidro-2H-indazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (I)
R1 = 1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo; R2 = metilo; R3 = F
15
1H-RMN (599,9 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,42 (s, 9H), 1,76 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,19 - 2,28 (m, 2H), 2,85 (br.s., 2H9, 3,43 (s, 3H), 4,08 (br.s., 2H), 4,32 - 4,37 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 10,8, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,85 (br.s., 1H), 10,75 (s, 1H).

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    Un compuesto de formula (I):
    imagen1
    donde
    R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R2 es hidrogeno, COR4 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R3 es hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SOR10, SO2R10, NHSOR 10, NHSO2R10, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo ReRgN- C1-C6 y alquilo ReO-CrC6;
    R4 es hidrogeno, NR5R7, OR7, SR7, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo ReRgN-CrC6 y alquilo ReO-Cr C6;
    R5 y R6 son independientemente hidrogeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo ReRgN-C1-C6 y alquilo ReO-CrC6, o R5 y R6 tomados juntos con el nitrogeno al cual estan unidos, forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido;
    R7es hidrogeno, COR5, SOR10, SO2R10 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1- C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo ReRgN-C1-C6,alquilo ReO-C1-C6, alquilo heterociclil-CrC6, alquilo aril-C1-C6 y alquilo heteroaril-C1-C6, donde R5es como se define arriba;
    Re y Rg son independientemente hidrogeno, COR4 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o Re y Rg, tomados juntos con el nitrogeno al cual estan unidos, forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, donde R4es como se define arriba;
    R10 es hidrogeno, NR5R6, OR7 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo ReRgN- C1-C6,alquilo ReO-CrC6, donde R5, R6, R7, Re y Rg son como se define arriba;
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    Un compuesto de formula (I)de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que
    R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo y heteroarilo, siendo los sustituyentes opcionales uno o varios halogenos, ciano, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, oxo (=O) o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo cicloalquil C3-C7-C1-C6 alquilo heterociclil-C1-C6, alquilo aril-C1-C6, alquilo heteroaril-C1-C6, alquilo ReRgN-C1-C6 y alquilo ReO-C1-C6, siendo los otros sustituyentes opcionales uno o varios halogenos, NHCOR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, oxo (=O), SR7 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, arilo, heterociclilo, alquilo ReRgN-CrC6 y alquilo ReO-CrC6.
    Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 o la 2, caracterizado por que
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Ri es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo y heteroarilo, siendo los sustituyentes opcionales uno o varios halogenos, ciano, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, oxo (=O) o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo cicloalquil C3-C7-C1-C6 alquilo heterociclil-Ci-C6, alquilo aril-C1 -C6, alquilo heteroaril-C1-C6, alquilo ReRgN-CrC6 y alquilo R8O-C1-C6, siendo los otros sustituyentes opcionales uno o varios halogenos, NHCOR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, oxo (=O), SR7 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, arilo, heterociclilo, alquilo R8RgN-C1-C6 y alquilo R8O-C1-C6; y
    R2 es hidrogeno, COR4 o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo y heteroarilo.
    Un compuesto de formula (I) de acuerdo con las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado por que
    R2 es hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
    R3 es hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, NHCOR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilo R8RgN-C1-C6 y alquilo R8O-C1- C6.
    Un compuesto de formula (I) de acuerdo con las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado por que
    R3 es hidrogeno, halogeno, NHCOR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilo R8RgN-C1-C6 y alquilo R8O-C1-C6.
    Un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicacion 1 o una sal del mismo, seleccionado del grupo consistente en:
    3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    2-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 2-[1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    2-(1 -ciclohexilpiperidin-4-il)-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 2-[1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    2-(1 -ciclopentilpiperidin-4-il)-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 2-(1-metilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    1- metil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    1 -metil-2-(1 -metilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    2- (1-etilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    3- oxo-2-(1-propilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    2- (1 -etilpiperidin-4-il)-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    1 -metil-3-oxo-2-[1 -(propan-2-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    3- oxo-2-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 2-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 2-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    2-(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    2-(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 6-fluoro-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    6-fluoro-1 -metil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    2-(1 -ciclohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 2-[1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 2-[1-(4,4-diclorociclohexil)piperidin-4-il]-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 6-cloro-2-(1 -ciclohexilpiperidin-4-il)-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 2-(1-ciclohexilazetidin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    2-(1 -ciclohexilazetidin-3-il)-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 6-cloro-2-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    2-(1 -ciclohexilazetidin-3-il)-6-fluoro-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 2-[1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 2-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    2-[1 -(ciclohexilmetil)piperidin-4-il]-1 -metil3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    2- (1 -bencilpiperidin-4-il)-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    3- oxo-2-(1-fenilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    1 -metil-3-oxo-2-(1 -fenilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-[4-(piperidin-4-il)fenil]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 3-oxo-2-[4-(piperidin-4-il)fenil]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    1- metil-3-oxo-2-[4-(piperidin-4-il)fenil]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    6-fluoro-1 -metil-3-oxo-2-(1 -fenilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 3-oxo-2-[1-(tiofen-3-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    3-oxo-2-[1 -(1 H-pirrol-3-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-[1-(tiofen-3-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    1 -metil-3-oxo-2-[1 -(1 H-pirrol-3-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    2- [1 -(furan-3-ilmetil)piperidin-4-il]-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    3- oxo-2-[1-(piridin-4-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    2- [1-(furan-3-ilmetil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    1 -metil-3-oxo-2-[1 -(1 H-pirrol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    3- oxo-2-[1-(piridin-3-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    1 -metil-3-oxo-2-[1 -(piridin-4-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    1 -metil-3-oxo-2-[1 -(piridin-3-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-[1-(piridin-4-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-[1-(piridin-3-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 3-oxo-2-[4-(piridin-4-il)fenil]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    1- etil-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    2- (1 -ciclohexilpiperidin-4-il)-1 -etil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    1- metil-3-oxo-2-[4-(piridin-4-il)fenil]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    1 -etil-6-fluoro-3-oxo-2-(piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    3- oxo-2-[4-(piridin-3-il)fenil]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 6-fluoro-3-oxo-2-[4-(piridin-3-il)fenil]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 6-fluoro-1-metil-3-oxo-2-[4-(piridin-3-il)fenil]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida, 3-oxo-2-[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    1 -metil-3-oxo-2-[1 -(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    2- [1 -(ciclohex-3-en-1 -ilmetil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    2-[1 -(ciclohex-3-en-1 -ilmetil)piperidin-4-il]-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    2-[1-(furan-2-ilmetil)piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida,
    2-[1 -(furan-2-ilmetil)piperidin-4-il]-1 -metil-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-carboxamida.
    Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicacion 1, comprendiendo dicho proceso una de lassiguientes etapas:
    etapa a) halogenacion de un compuesto de formula (VII):
    imagen2
    donde Hah es halogeno como Cl, Br, I y R3 es como se define en la reivindicacion 1; etapa b) acoplamiento del compuesto resultante de formula (VI):
    imagen3
    donde Hal2 es halogeno como Cl, Br, I, diferente de Hah, y R3 y Hah son como se define arriba, con una hidracina apropiada (IX):
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    H
    'iv.,.„N„ ^OT
    r
    H
    N n
    IX o
    donde T es un grupo alquilo Ci-C6lineal o ramificado o un grupo arilo C1-C6 y Ri es como se define en la reivindicacion 1;
    etapa c) ciclacion del compuesto resultante de formula (V):
    imagen4
    donde Hah, Hal2, T, R1 y R3 son como se define arriba; bien
    etapa d) ciano-des-halogenacion del compuesto resultante de formula (IV):
    imagen5
    etapa f’) primero, eliminacion del grupo protector de nitrogeno de un compuesto de formula (IV) como se define arriba;
    etapa d’) despues, ciano-des-halogenacion del compuesto resultante de formula (X):
    imagen6
    11
    o
    donde R2 es hidrogeno y Hah, R1 y R3 son como se define arriba; bien
    etapa e) primero hidrolisis del compuesto de formula (III) obtenido en la etapa d):
    imagen7
    10
    15
    donde T, Ri y R3 son como se define arriba;
    compuesto resultante de formula (I):
    o ramificado o alquilo aril-Ci-C6; y Ri y R3 son como se define arriba, para rendir el correspondiente compuesto de formula (I) donde R2 es hidrogeno, y Ri y R3 son como se define arriba;
    o
    etapa f’) primero eliminacion del grupo protector de nitrogeno de un compuesto de formula (Ill)obtenido en la etapa d);
    etapa f) despues eliminacion del grupo protector de nitrogeno del
    imagen8
    donde R2 es COR4, donde R4 es OR7 y R7 es alquilo Ci-C6lineal
    20
    25
  2. 8.
    30
    imagen9
    donde R2 es hidrogeno y Ri y R3 son como se define arriba, para rendir el compuesto de formula (I) donde R2 es hidrogeno y Ri y R3 son como se define arriba;
    convirtiendo opcionalmente un compuesto de formula (I) en un compuesto diferente de formula (I) mediante reacciones quimicas conocidas; y/o, si se desea, convirtiendo un compuesto de formula (I) en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o convirtiendo una sal en un compuesto libre de formula (I).
    Un metodo in vitro para la inhibicion selectiva de la actividad de la proteina PARP-i, el cual comprende la puesta en contacto de dicha proteina con una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicacion i.
  3. 9. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) o una salfarmaceuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicacion i, y al menos un excipiente, portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
    35
  4. 10. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 9 que comprende ademas uno o varios agentes quimioterapeuticos.
  5. 11. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 10, en la que el agente quimioterapeutico es
    40 un agente alquilante.
    i 2.
    45
    i 3.
    i4.
    Un producto que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicacion i, y uno o varios agentes quimioterapeuticos, como preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en la terapia contra el cancer.
    El producto de acuerdo con la reivindicacion i2, en el que el agente quimioterapeutico es un agente alquilante.
    Un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicacion i, para el uso como un medicamento.
    i5. Un compuesto de formula (I)o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicacion i, para el uso en un metodo para tratar el cancer.
    35
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