JP2014534974A - Nampt阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
N−(4−{[2−(アゼパン−1−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{4−[(2−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]フェニル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(4−{[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(4−{[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(4−{[(2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(4−{[2−メチル−2−(モルホリン−4−イル)プロピル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{4−[(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−3−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5(3H)−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(ヘキサヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(ヘキサヒドロ−5H−フロ[2,3−c]ピロール−5−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,6−ジオキサ−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナ−6−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(10,10−ジフルオロ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル)カルボニル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(3−シアノ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)カルボニル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(10−フルオロ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル)カルボニル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカ−3−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(7−アザスピロ[3.5]ノナ−1−イルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタ−5−イルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イルカルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(6−{[(7R)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イルメチル]カルバモイル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,6−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−6−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(2−オキサ−9−アザスピロ[5.5]ウンデカ−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−2−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(6−{[3−(アゼチジン−3−イル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−3−イルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(6−アザスピロ[2.5]オクタ−1−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(6−{[(4−フルオロピペリジン−4−イル)メチル]カルバモイル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタ−7−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(6−{[1−(トリフルオロメチル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル]カルボニル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;およびこれらの医薬として許容される塩から選択される。
本明細書において他に特に規定しない限り、本発明と結び付けて使用する科学用語および技術用語は、当業者であれば一般に理解する意味を有するものとする。これらの用語の意味および範囲は明白でなければならないが、何らかの潜在的あいまい性を備えることが明らかな場合には、本明細書に提供した用語の意味があらゆる辞書もしくは外部の定義に優先される。本出願では、「または」の使用は、他に特に記載しない限り「および/または」を意味する。さらに、用語「含んでいる」ならびに他の形態、例えば「含む」および「に含まれた」の使用は、限定的ではない。本特許出願(請求項を含む。)における用語「含む」または「含んでいる」の使用に関連して、本出願人らは、状況が他のことを要求しない限り、これらの用語は、これらが排他的よりむしろ包含的であるという根拠および明確な理解に基づいて使用する、および本出願人らが下記の特許請求項を含む本特許出願を解釈する際にこれらの用語各々をこのように解釈すべきである。本発明のいずれかの置換基もしくは化合物または本明細書のいずれか他の式において2回以上存在する変量については、各存在に関する定義は、あらゆる他の存在でのこの定義とは無関係である。置換基の組み合わせは、当該の組み合わせが安定性化合物を生じさせる場合にのみ許容される。安定性化合物は、反応混合物から有用な純度で単離できる化合物である。
用語「アルキル」(単独または他の用語と組み合わせて)は、典型的には1から約10個の炭素原子;または他の実施形態では1から約8個の炭素原子;また別の実施形態では、1から約6個の炭素原子;およびまた別の実施形態では、1から約4個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐鎖状飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。当該の置換基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、iso−アミルおよびヘキシルなどが含まれる。
本発明の化合物は、天然において最も豊富に見いだされる原子量もしくは原子量数とは異なる原子質量もしくは原子質量数を有する1個以上の原子を含有する同位体標識もしくは強化形で存在することができる。同位体は、放射性もしくは非放射性同位体であってよい。例えば水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素などの原子の同位体には、2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Clおよび125Iが含まれるがこれらに限定されない。これらおよび/または他の原子の他の同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
さらにまた別の実施形態は、
N−(4−{[2−(アゼパン−1−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{4−[(2−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]フェニル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(4−{[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(4−{[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(4−{[(2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(4−{[2−メチル−2−(モルホリン−4−イル)プロピル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{4−[(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−3−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5(3H)−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(ヘキサヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(ヘキサヒドロ−5H−フロ[2,3−c]ピロール−5−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,6−ジオキサ−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナ−6−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(10,10−ジフルオロ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル)カルボニル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(3−シアノ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)カルボニル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(10−フルオロ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル)カルボニル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカ−3−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(7−アザスピロ[3.5]ノナ−1−イルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタ−5−イルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イルカルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(6−{[(7R)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イルメチル]カルバモイル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,6−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−6−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(2−オキサ−9−アザスピロ[5.5]ウンデカ−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−2−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(6−{[3−(アゼチジン−3−イル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−3−イルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(6−アザスピロ[2.5]オクタ−1−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(6−{[(4−フルオロピペリジン−4−イル)メチル]カルバモイル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタ−7−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(6−{[1−(トリフルオロメチル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル]カルボニル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;およびこれらの医薬として許容される塩である化合物に関する。
また別の実施形態は、本明細書の実施例1から49から選択された化合物またはこれらの医薬として許容される塩および賦形剤を含む医薬組成物を含んでいる。
NAMPTの阻害剤への結合剤およびNAMPTの阻害剤としての本明細書の実施例1から49からから選択された化合物およびこれらの医薬として許容される塩についての有用性の決定は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)結合アッセイを使用して実施した。
本アッセイは、18μLの低用量プレート(Owens Corning社)内の反応バッファ(50mM HEPES(NaOH)(pH7.5)、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTT、1%グリセロ−ル)内で6.8nMの組換えヒトC末端Hisタグ付きNAMPT、1nM Tb−抗His抗体(Invitrogen社、製品番号PV5895)および200nMプローブ(Oregon Green社、488−コンジュゲート化APO866;A−1251667.0)を用いて実施した。プレートを被覆し、反応を2から3時間実施した。プレートは、2から3時間後にEnvision(Laser Lantha低用量プロトコール)を用いて読み取った。励起は337nmで実施し、Oregon Green(520nm)対テルビウム(492nm)の発光比を決定し、これを使用して試験化合物のIC50値を計算した。
以下の略語は、指示した意味を有する。ADDPは、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンを意味する;AD−mix−βは、(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3およびK2SO4の混合物を意味する;9−BBNは、9−ボラビシクロ(3.3.1)ノナンを意味する;Bocは、tert−ブトキシカルボニルを意味する;(DHQD)2PHALは、ヒドロキニジン1,4−フタラジンジイルジエチルエーテルを意味する;DBUは、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンを意味する;DIBALは、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを意味する;DIEAは、ジイソプロピルエチルアミンを意味する;DMAPは、N,N−ジメチルアミノピリジンを意味する;DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを意味する;dmpeは、1,2−ビス(ジメチルホスフィノ)エタンを意味する;DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味する;dppbは、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)−ブタンを意味する;dppeは、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを意味する;dppfは、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを意味する;dppmは、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)メタンを意味する;EDAC・HClは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを意味する;Fmocは、フルオレニルメトキシカルボニルを意味する;HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N’N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する;HMPAは、ヘキサメチルホスホルアミドを意味する;IPAは、イソプロピルアルコールを意味する;MP−BH3は、マクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロヒドリドを意味する;TEAは、トリエチルアミンを意味する;TFAは、トリフルオロ酢酸を意味する;THFは、テトラヒドロフランを意味する;NCSは、N−クロロスクシンイミドを意味する;NMMは、N−メチルモルホリンを意味する;NMPは、N−メチルピロリドンを意味する;PPh3は、トリフェニルホスフィンを意味する。
N−(4−{[2−(アゼパン−1−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド
エチル4−イソシアナートベンゾエート
エチル4−(イソインドリン−2−カルボキサミド)ベンゾエート
4−(イソインドリン−2−カルボキサミド)安息香酸
N−(4−{[2−(アゼパン−1−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド
ジクロロメタン(2mL)中の4−(イソインドリン−2−カルボキサミド)安息香酸(100mg、0.35mmol)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミドヒドロクロリド(82mg、0.43mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(48mg、0.35mmol)およびトリエチルアミン(107mg、1.06mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。次に2−(アゼパン−1−イル)エタナミン(61mg、0.43mmol)を加えた。この混合液を室温で一晩攪拌した。この溶媒を減圧下で除去すると残留物が得られたので、これをprep−HPLCによって精製すると標題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)・ppm 9.40(s,1H),8.64(s,1H),8.58−8.56(m,1H),7.79−7.76(d,J=8.8Hz,2H),7.70−7.68(d,J=9.2Hz,2H),7.36−7.29(m,4H),4.77(s,4H),3.61−3.57(m,2H),3.47−3.42(m,2H),3.29−3.25(m,2H),3.21−3.14(m,2H),1.82−1.71(m,4H),1.61−1.57(m,4H);MS(ESI(+))m/e407(M+H)+.
以下の実施例は、本質的には実施例1に記載したとおりに、実施例1Dにおける適切なアミンを置換して調製した。生成物を、逆相HPLCによって精製したので、従ってトリフルオロ酢酸塩として単離した。
N−[6−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド
メチル6−アミノピリダジン−3−カルボキシレート
メチル6−イソシアナートピリダジン−3−カルボキシレート
メチル6−(イソインドリン−2−カルボキサミド)ピリダジン−3−カルボキシレート
6−(イソインドリン−2−カルボキサミド)ピリダジン−3−カルボン酸
N−[6−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の6−(イソインドリン−2−カルボキサミド)ピリダジン−3−カルボン酸(50mg、0.176mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(100mg、0.264mmol)の溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.046mL、0.264mmol)および2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン(25mg、0.193mmol)を加えた。この混合液を室温で一晩攪拌した。次にこの混合液を水(10mL)で希釈した。水相をエチルアセテートで抽出した(3×20mL)。結合有機相を食塩液(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、クロマトグラフィ後に標題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d ppm 9.89(s,1H),8.25−8.23(d,J=9.6,1H),7.76−7.74(d,J=9.2,1H),7.35−7.29(m,4H),4.84(s,4H),4.36−4.31(q,J=6.0,4H),3.6−3.58(t,J=5.2,2H),3.38−3.35(t,J=5.6,2H),1.87−1.79(m,4H);MS(ESI(+))m/e 394(M+H)+.
以下の実施例は、実施例2Eの適切なアミンを置換して、本質的には実施例1に記載したように調製した。一部の生成物はフラッシュクロマトグラフィによって精製したが、この他は逆相HPLCによって精製した;一部の化合物は、実施例2Dにおけるようにアミドカップリング後にBoc脱保護をさらに必要とした。従って、一部の実施例は、トリフルオロ酢酸塩として単離された。
Claims (4)
- N−(4−{[2−(アゼパン−1−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{4−[(2−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]フェニル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(4−{[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(4−{[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(4−{[(2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(4−{[2−メチル−2−(モルホリン−4−イル)プロピル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{4−[(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−3−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5(3H)−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(ヘキサヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(ヘキサヒドロ−5H−フロ[2,3−c]ピロール−5−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,6−ジオキサ−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナ−6−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(10,10−ジフルオロ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル)カルボニル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(3−シアノ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)カルボニル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(10−フルオロ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル)カルボニル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカ−3−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(7−アザスピロ[3.5]ノナ−1−イルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタ−5−イルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イルカルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(6−{[(7R)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イルメチル]カルバモイル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,6−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−6−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(2−オキサ−9−アザスピロ[5.5]ウンデカ−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−2−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(6−{[3−(アゼチジン−3−イル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−3−イルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(6−アザスピロ[2.5]オクタ−1−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(6−{[(4−フルオロピペリジン−4−イル)メチル]カルバモイル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタ−7−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(6−{[1−(トリフルオロメチル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル]カルボニル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミドから選択された化合物およびこれらの医薬として許容される塩。 - 炎症性および組織修復性障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸症候群、喘息およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)、変形性関節症、骨粗鬆症および線維性疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発性皮膚損傷を含む皮膚病;全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患;アルツハイマー病、脳卒中、アテローム硬化症、再狭窄症、糖尿病、糸球体腎炎、癌(特に癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫もしくはホジキン病(Hodgkin’s disease)から選択される。)、悪液質、感染に関連する炎症および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む所定のウイルス感染症、成人呼吸促迫症候群ならびに血管拡張性失調症を治療するための組成物であって、賦形剤および請求項1に記載の治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩を含む組成物。
- 患者における炎症性および組織修復性障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸症候群、喘息およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)、変形性関節症、骨粗鬆症および線維性疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発性皮膚損傷を含む皮膚病;全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患;アルツハイマー病、脳卒中、アテローム硬化症、再狭窄症、糖尿病、糸球体腎炎、癌(特に癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫もしくはホジキン病から選択される。)、悪液質、感染に関連する炎症および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む所定のウイルス感染症、成人呼吸促迫症候群ならびに血管拡張性失調症を治療するための方法であって、前記患者に請求項1に記載の治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩を投与する工程を含む方法。
- 患者における炎症性および組織修復性障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸症候群、喘息およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)、変形性関節症、骨粗鬆症および線維性疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発性皮膚損傷を含む皮膚病;全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患;アルツハイマー病、脳卒中、アテローム硬化症、再狭窄症、糖尿病、糸球体腎炎、癌(特に癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫もしくはホジキン病から選択される。)、悪液質、感染に関連する炎症および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む所定のウイルス感染症、成人呼吸促迫症候群ならびに血管拡張性失調症を治療するための方法であって、前記患者に請求項1に記載の治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩ならびに治療有効量の1つの追加の治療薬もしくは2つ以上の追加の治療薬を投与する工程を含む方法。
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