JP2014534974A - Nampt阻害剤 - Google Patents

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Abstract

NAMPTの活性を阻害する化合物、該化合物を含有する組成物およびこの間にNAMPTが発現する疾患を治療する方法が開示される。

Description

本発明は、NAMPTの活性を阻害する化合物、該化合物を含有する組成物、およびこの間にNAMPTが発現する疾患を治療する方法に関する。
NAD+(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)は、数多くの生理学的に必須の過程において極めて重要な役割を果たす補酵素である(Ziegkel,M.Eur.J.Biochem.267,1550−1564,2000)。NADは、特にDNA修復におけるポリADP−リボシル化、免疫系およびGタンパク質結合シグナル伝達の両方におけるモノ−ADP−リボシル化を含む複数のシグナル伝達経路にとって不可欠であり、NADは、さらにこれらのデアセチラーゼ活性のためにサーチュインによっても必要とされる(Garten,A.et al Trends in Endocrinology and Metabolism,20,130−138,2008)。
NAMPT(プレ−B−細胞コロニー強化因子(PBEF)およびビスファチンとしても公知である。)は、ニコチンアミドのホスホリボシル化を触媒する酵素であり、NADを回収する2つの経路の1つにおける律速酵素である。
Figure 2014534974
NAMPT阻害剤が抗癌剤としての将来性を有することを示唆する証拠は、ますます増えつつある。癌細胞は、正常細胞と比較して、NADのより高い基礎代謝回転を有しており、さらにより高いエネルギー要件を提示する。さらに、結腸大腸癌ではNAMPTの発現増加が報告されており(Van Beijnum,J.R.et al Int.J.Cancer 101,118−127,2002)、NAMPTは血管形成に関与している(Kim,S.R.et al.Biochem.Biophys.Res.Commun.357,150−156,2007)。NAMPTの低分子阻害剤は、細胞内NAD+レベルの枯渇を誘発して最終的には腫瘍細胞死を誘導すること(Hansen CM et al.Anticancer Res.20,42111−4220,2000)ならびに異種移植片モデルにおける腫瘍増殖を阻害すること(Olese,U.H.et al.Mol Cancer Ther.9,1609−1617,2010)が証明されている。
NAMPT阻害剤は、さらに炎症性および代謝性障害における治療薬としても将来性を有する(Galli,M.et al Cancer Res.70,8−11,2010)。例えば、NAMPTは、TおよびBリンパ球中の優勢な酵素である。NAMPTの選択的阻害は、自己免疫疾患進行に付随する拡大を遮断するリンパ球中のNAD+枯渇をもたらすが、他のNAD+生成経路を発現する細胞タイプは損傷させずに済ませることができる。低分子NAMPT阻害剤(FK866)は、活性化T細胞の増殖を選択的に阻害してアポトーシスを誘導することが証明されており、関節炎(コラーゲン誘導性関節炎)の動物モデルにおいて有効であった(Busso,N.et al.Plos One 3,e2267,2008)。FK866は、T細胞媒介性自己免疫障害のモデルである実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)の発現を改善した(Bruzzone,Set al.Plos One 4,e7897,2009)。NaMPT活性は、ヒト血管内皮細胞内のNF−κB転写活性を増加させてMMP−2およびMMP−9活性化を生じさせるが、これは肥満および2型糖尿病の炎症媒介性合併症の予防にNAMPT阻害剤が果たす役割を示唆している(Adya,R.et.Al.Diabetes Care,31,758−760,2008)。
Ziegkel,M.Eur.J.Biochem.267,1550−1564,2000 Garten,A.et al Trends in Endocrinology and Metabolism,20,130−138,2008 Van Beijnum,J.R.et al Int.J.Cancer 101,118−127,2002 Kim,S.R.et al.Biochem.Biophys.Res.Commun.357,150−156,2007 Hansen,CM et al.Anticancer Res.20,42111−4220,2000 Olese,U.H.et al.Mol Cancer Ther.9,1609−1617,2010 Galli,M.et al Cancer Res.70,8−11,2010 Busso,N.et al.Plos One 3,e2267,2008 Bruzzone,Set al.Plos One 4,e7897,2009 Adya,R.et.Al.Diabetes Care,31,758−760,2008
本発明の1つの実施形態は、NAMPTの阻害剤として有用である化合物およびこれらの医薬として許容される塩に関するが、該化合物は
N−(4−{[2−(アゼパン−1−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{4−[(2−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]フェニル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(4−{[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(4−{[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(4−{[(2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(4−{[2−メチル−2−(モルホリン−4−イル)プロピル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{4−[(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−3−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5(3H)−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(ヘキサヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(ヘキサヒドロ−5H−フロ[2,3−c]ピロール−5−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,6−ジオキサ−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナ−6−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(10,10−ジフルオロ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル)カルボニル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(3−シアノ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)カルボニル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(10−フルオロ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル)カルボニル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカ−3−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(7−アザスピロ[3.5]ノナ−1−イルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタ−5−イルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イルカルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(6−{[(7R)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イルメチル]カルバモイル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,6−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−6−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(2−オキサ−9−アザスピロ[5.5]ウンデカ−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−2−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(6−{[3−(アゼチジン−3−イル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−3−イルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(6−アザスピロ[2.5]オクタ−1−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(6−{[(4−フルオロピペリジン−4−イル)メチル]カルバモイル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタ−7−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(6−{[1−(トリフルオロメチル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル]カルボニル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;およびこれらの医薬として許容される塩から選択される。
また別の実施形態は、炎症性および組織修復性障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸症候群、喘息およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)、変形性関節症、骨粗鬆症および線維性疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発性皮膚損傷を含む皮膚病;全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患;アルツハイマー病、脳卒中、アテローム硬化症、再狭窄症、糖尿病、糸球体腎炎、癌(特に癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫もしくはホジキン病から選択される。)、悪液質、感染に関連する炎症および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む所定のウイルス感染症、成人呼吸促迫症候群ならびに血管拡張性失調症を治療するための組成物であって、賦形剤および本明細書の実施例1から49から選択された治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩を含む組成物に関する。
また別の実施形態は、患者における炎症性および組織修復性障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸症候群、喘息およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)、変形性関節症、骨粗鬆症および線維性疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発性皮膚損傷を含む皮膚病;全身性エリテマトーデス(systemic upus erythematosis)、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患;アルツハイマー病、脳卒中、アテローム硬化症、再狭窄症、糖尿病、糸球体腎炎、癌(特に癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫もしくはホジキン病から選択される。)、悪液質、感染に関連する炎症および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む所定のウイルス感染症、成人呼吸促迫症候群ならびに血管拡張性失調症を治療するための方法であって、該患者に本明細書の実施例1から49から選択された治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
また別の実施形態は、患者における炎症性および組織修復性障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸症候群、喘息およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)、変形性関節症、骨粗鬆症および線維性疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発性皮膚損傷を含む皮膚病;全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患;アルツハイマー病、脳卒中、アテローム硬化症、再狭窄症、糖尿病、糸球体腎炎、癌(特に癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫もしくはホジキン病から選択される。)、悪液質、感染に関連する炎症および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む所定のウイルス感染症、成人呼吸促迫症候群ならびに血管拡張性失調症を治療するための方法であって、該患者に本明細書の実施例1から49から選択された治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩ならびに治療有効量の1つの追加の治療薬もしくは2つ以上の追加の治療薬を投与する工程を含む方法に関する。
この詳細な説明は、他の当業者が特定の使用の要件に最善に適合させられるように多数の形態に本発明を適応および適用できるように、他の当業者に本発明、本発明の原理およびこの実際の適用を伝えることだけを企図している。この説明およびこの特定の実施例は、例示する目的だけを企図している。このため本発明は、本特許出願に記載した実施形態には限定されず、様々に修飾することができる。
略語および用語の意味
本明細書において他に特に規定しない限り、本発明と結び付けて使用する科学用語および技術用語は、当業者であれば一般に理解する意味を有するものとする。これらの用語の意味および範囲は明白でなければならないが、何らかの潜在的あいまい性を備えることが明らかな場合には、本明細書に提供した用語の意味があらゆる辞書もしくは外部の定義に優先される。本出願では、「または」の使用は、他に特に記載しない限り「および/または」を意味する。さらに、用語「含んでいる」ならびに他の形態、例えば「含む」および「に含まれた」の使用は、限定的ではない。本特許出願(請求項を含む。)における用語「含む」または「含んでいる」の使用に関連して、本出願人らは、状況が他のことを要求しない限り、これらの用語は、これらが排他的よりむしろ包含的であるという根拠および明確な理解に基づいて使用する、および本出願人らが下記の特許請求項を含む本特許出願を解釈する際にこれらの用語各々をこのように解釈すべきである。本発明のいずれかの置換基もしくは化合物または本明細書のいずれか他の式において2回以上存在する変量については、各存在に関する定義は、あらゆる他の存在でのこの定義とは無関係である。置換基の組み合わせは、当該の組み合わせが安定性化合物を生じさせる場合にのみ許容される。安定性化合物は、反応混合物から有用な純度で単離できる化合物である。
本明細書の全ての組み合わせについて適正な価数が維持される、2個以上の原子を有する一価成分はこれらの左端を通して取り付けられる、および二価成分は左から右へ引き出されると理解すべきである。
本明細書および添付の特許請求項において使用されるように、反対のことを規定しない限り、以下の用語は指示した意味を有する:
用語「アルキル」(単独または他の用語と組み合わせて)は、典型的には1から約10個の炭素原子;または他の実施形態では1から約8個の炭素原子;また別の実施形態では、1から約6個の炭素原子;およびまた別の実施形態では、1から約4個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐鎖状飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。当該の置換基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、iso−アミルおよびヘキシルなどが含まれる。
用語「アルケニル」(単独または他の用語と組み合わせて)は、典型的には1つ以上の二重結合ならびに2から約10個の炭素原子;または他の実施形態では2から約8個の炭素原子;また別の実施形態では、2から約6個の炭素原子;およびまた別の実施形態では、2から約4個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐鎖状飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。当該の置換基の例には、エテニル(ビニル)、2−プロペニル、3−プロペニル、1,4−ペンタジエニル、1,4−ブタジエニル、1−ブテニル、2−ブテニルおよび3−ブテニルなどが含まれる。
用語「アルキニル」(単独または他の用語と組み合わせて)は、典型的には1つ以上の三重結合ならびに2から約10個の炭素原子;または他の実施形態では2から約8個の炭素原子;また別の実施形態では、2から約6個の炭素原子;およびまた別の実施形態では、2から約4個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐鎖状飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。当該の置換基の例には、エチニル、2−プロピニル、3−プロピニル、2−ブチニルおよび3−ブチニルなどが含まれる。
用語「カルボシクリル」(単独または他の用語と組み合わせて)は、3から14個の炭素環原子(「環原子」は、環状置換基の環を形成するために1つに結合した原子である。)を含有する飽和環状(つまり、「シクロアルキル」)、部分飽和環状(つまり、「シクロアルケニル」)、または完全不飽和(つまり、「アリール」)ヒドロカルビル置換基を意味する。カルボシクリルは、単一環(単環)式または多環式環構造であってよい。
カルボシクリルは、典型的には3から8個の環原子、より典型的には3から6個の環原子、およびいっそうより典型的には5から6個の環原子を含有する単一環構造であってよい。当該の単一環カルボシクリルの例には、シクロプロピル(シクロプロパニル)、シクロブチル(シクロブタニル)、シクロペンチル(シクロペンタニル)、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル(シクロヘキサニル)、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルが含まれる。カルボシクリルは、または多環式であってよい(つまり、2つ以上の環を含有していてよい。)。多環式カルボシクリルの例には、架橋、縮合およびスピロ環式カルボシクリルが含まれる。スピロ環式カルボシクリルでは、1個の原子が2つの異なる環に共通である。スピロ環式カルボシクリルの1つの例は、スピロペンタニルである。架橋カルボシクリルでは、該環は少なくとも2個の共通する非隣接原子を共有する。架橋カルボシクリルの例には、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エニルおよびアダマンタニルが含まれる。縮合環カルボシクリル系内では、2つの環が1つの共通結合を共有するように、2つ以上の環が一緒に縮合されてよい。2つまたは3つの縮合環カルボシクリルの例には、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル(テトラリニル)、インデニル、インダニル(ジヒドロインデニル)、アントラセニル、フェナントレニルおよびデカリニルが含まれる。
用語「シクロアルキル」(単独または他の用語と組み合わせて)は、3から14個の炭素環原子を含有する飽和環式ヒドロカルビル置換基を意味する。シクロアルキルは、典型的には3から8個の炭素環原子およびより典型的には3から6個の環原子を含有する単一炭素環であってよい。単一環シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキルは、または多環式であってよい、または2つ以上の環を含有していてよい。多環式シクロアルキルの例には、架橋、縮合およびスピロ環式カルボシクリルが含まれる。
用語「アリール」(単独または他の用語と組み合わせて)は、6から14個の炭素環原子を含有する飽和カルボシクリルを意味する。アリールは、単環式または多環式であってよい(つまり、2つ以上の環を含有していてよい。)。多環式芳香環の場合には、不飽和であることが必要とされるのは多環系の唯一の環だけであり、残りの環は飽和、部分飽和もしくは不飽和であってよい。アリールの例には、フェニル、ナフタレニル、インデニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。
一部の例では、ヒドロカルビル置換基(例、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル)内の炭素原子の数は、接頭語「C−C−(式中、xは置換基内の炭素原子の最小数であり、yは最大数である。)によって指示される。そこで、例えば「C−C−アルキル」は、1から6個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味する。さらに例示すると、C−C−シクロアルキルは、3から8個の炭素環原子を含有する飽和ヒドロカルビル環を意味する。
用語「水素」(単独または他の用語と組み合わせて)は、水素基を意味し、−Hと表現できる。
用語「ヒドロキシ」(単独または他の用語と組み合わせて)は、−OHを意味する。
用語「カルボキシ」(単独または他の用語と組み合わせて)は、−C(O)−OHを意味する。
用語「アミノ」(単独または他の用語と組み合わせて)は、−NHを意味する。
用語「ハロゲン」もしくは「ハロ」(単独または他の用語と組み合わせて)は、フッ素基(−Fと表現できる。)、塩素基(−Clと表現できる。)、臭素基(−Brと表現できる。)またはヨウ素基(−Iと表現できる。)を意味する。
置換基が「置換(されている)」と記載されている場合、非水素基は該置換基の炭素もしくは窒素上の水素基の場所にある。そこで、例えば置換されたアルキル置換基は、少なくとも1つの非水素基が該アルキル置換基上の水素基の場所にあるアルキル置換基である。例示するための、モノフルオロアルキルはフルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは2つのフルオロ基で置換されたアルキルである。置換基上に2つ以上の置換が存在する場合、各非水素基は、(他に特に記載しない限り)同一であっても相違していてもよい。
置換基が「場合により置換された」と記載されている場合、該置換基は(1)置換されていなくても、(2)置換されていてもよい。置換基が特定の数までの非水素基で場合により置換されると記載されている場合、この置換基は(1)置換されていなくてもよい;または(2)この特定数の非水素基で、または該置換基上の最大数までの置換可能な位置でどちらか少ない方で置換されていてもよい。そこで、例えば置換基が3つまでの非水素基で場合により置換されたヘテロアリールとして記載されている場合、3つより少ない置換可能な位置を備える任意のヘテロアリールは、該ヘテロアリールが有する置換可能な位置と同数の非水素基までのみ場合により置換される。例示するために、テトラゾリル(置換可能な位置を1つだけ有する。)は、1つまでの非水素基で場合により置換される。さらに例示するために、アミノ窒素が2つまでの非水素基で場合により置換されると記載されている場合、第1アミノ窒素は2つまでの非水素基で場合により置換されるが、他方第2アミノ窒素は1つまでの非水素基だけで場合により置換される。
本特許出願では、用語「置換基」および「基」を互換的に使用する。
接頭語「ハロ」は、該接頭語が付けられている置換基が1つ以上の独立して選択されたハロゲン基で置換されていることを指示している。例えば、ハロアルキルは、少なくとも1つの水素基がハロゲン基で置換されるアルキル置換基を意味する。ハロアルキルの例には、クロロメチル、1−ブロモメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび1,1,1−トリフルオロエチルが含まれる。置換基が2つ以上のハロゲン基で置換される場合、これらのハロゲン基は、(他に特に記載しない限り)同一であっても相違していてもよいと認識すべきである。
接頭語「パーハロ」は、該接頭語が付けられている置換基上のあらゆる水素基が独立して選択されたハロゲン基で置換されていること、つまり該置換基上の各水素基がハロゲン基で置換されていることを意味している。全ハロゲン基が同一である場合、該接頭語は、典型的には該ハロゲン基を同定する。そこで、例えば、用語「パーフルオロ」は、該接頭語が付けられている置換基上のあらゆる水素基がフッ素基と置換されていることを意味する。例示するために、用語「パーフルオロアルキル」は、フッ素基が各水素基の場所にあるアルキル置換基を意味する。
用語「カルボニル」(単独または他の用語と組み合わせて)は、−C(O)−を意味する。
用語「アミノカルボニル」(単独または他の用語と組み合わせて)は、−C(O)−NHを意味する。
用語「オキソ」(単独または他の用語と組み合わせて)は、(=O)を意味する。
用語「オキシ」(単独または他の用語と組み合わせて)は、エーテル置換基を意味し、−O−と表現できる。
用語「アルキルヒドロキシ」(単独または他の用語と組み合わせて)は、−アルキル−OHを意味する。
用語「アルキルアミノ」(単独または他の用語と組み合わせて)は、−アルキル−NHを意味する。
用語「アルキルオキシ」(単独または他の用語と組み合わせて)は、アルキルエーテル置換基、つまり−O−アルキルを意味する。当該の置換基の例には、メトキシ(−O−CH)、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシが含まれる。
用語「アルキルカルボニル」(単独または他の用語と組み合わせて)は、−C(O)−アルキルを意味する。
用語「アミノアルキルカルボニル」(単独または他の用語と組み合わせて)は、−C(O)−アルキル−NHを意味する。
用語「アルキルオキシカルボニル」(単独または他の用語と組み合わせて)は、−C(O)−O−アルキルを意味する。
用語「カルボシクリルカルボニル」(単独または他の用語と組み合わせて)は、−C(O)−カルボシクリルを意味する。
同様に、用語「ヘテロシクリルカルボニル」(単独または他の用語と組み合わせて)は、−C(O)−ヘテロシクリルを意味する。
用語「カルボシクリルアルキルカルボニル」(単独または他の用語と組み合わせて)は、−C(O)−アルキル−カルボシクリルを意味する。
同様に、用語「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」(単独または他の用語と組み合わせて)は、−C(O)−アルキル−ヘテロシクリルを意味する。
用語「カルボシクリルオキシカルボニル」(単独または他の用語と組み合わせて)は、−C(O)−O−カルボシクリルを意味する。
用語「カルボシクリルアルキルオキシカルボニル」(単独または他の用語と組み合わせて)は、−C(O)−O−アルキル−カルボシクリルを意味する。
用語「チオ」もしくは「チア」(単独または他の用語と組み合わせて)は、チアエーテル置換基、つまりエーテル置換基であって、二価硫黄原子が該エーテル酸素原子の場所にあるエーテル置換基を意味する。当該の置換基は、−S−と表現できる。例えば、この「アルキル−チオ−アルキル」は、アルキル−S−アルキル(アルキル−スルファニル−アルキル)を意味する。
用語「チオール」もしくは「スルフヒドリル」(単独または他の用語と組み合わせて)は、スルフヒドリル置換基を意味し、−SHと表現できる。
用語「(チオカルボニル)」(単独または他の用語と組み合わせて)は、カルボニルであって、該酸素原子が硫黄と置換されているカルボニルを意味する。当該の置換基は、−C(S)−と表現できる。
用語「スルホニル」(単独または他の用語と組み合わせて)は、−S(O)−を意味する。
用語「アミノスルホニル」(単独または他の用語と組み合わせて)は、−S(O)−NHを意味する。
用語「スルフィニル」もしくは「スルホキシド」(単独または他の用語と組み合わせて)は、−S(O)−を意味する。
用語「ヘテロシクリル」(単独または他の用語と組み合わせて)は、計3から14個の環原子を含有する飽和(つまり「ヘテロシクロアルキル」)、部分飽和(つまり、「ヘテロシクロアルケニル」)、または完全不飽和(つまり、「ヘテロアリール」環構造を意味する。少なくとも1個の環原子は、ヘテロ原子(つまり、酸素、窒素もしくは硫黄)であり、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択される。ヘテロシクリルは、単一環(単環)式または多環式環構造であってよい。
ヘテロシクリルは、典型的には3から7個の環原子、より典型的には3から6個の環原子、およびいっそうより典型的には5から6個の環原子を含有する単一環であってよい。単一環ヘテロシクリルの例には、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル(チオフラニル)、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル(1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル(フラザニル)、もしくは1,3,4−オキサジアゾリルを含む。)、オキサトリアゾリル(1,2,3,4−オキサトリアゾリルもしくは1,2,3,5−オキサトリアゾリルを含む。)、ジオキサゾリル(1,2,3−ジオキサゾリル、1,2,4−ジオキサゾリル、1,3,2−ジオキサゾリルもしくは1,3,4−ジオキサゾリルを含む。)、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル(アジニル)、ピペリジニル、ジアジニル(ピリダジニル(1,2−ジアジニル)、ピリミジニル(1,3−ジアジニル)もしくはピラジニル(1,4−ジアジニル)を含む。)、ピペラジニル、ピロリジン−2−オニル(only)、トリアジニル(1,3,5−トリアジニル、1,2,4−トリアジニルおよび1,2,3−トリアジニルを含む。))、オキサジニル(1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニルもしくは1,4−オキサジニルを含む。)、オキサチアジニル(1,2,3−オキサチアジニル、1,2,4−オキサチアジニル、1,2,5−オキサチアジニルもしくは1,2,6−オキサチアジニルを含む。))、オキサジアジニル(1,2,3−オキサジアジニル、1,2,4−オキサジアジニル、1,4,2−オキサジアジニルもしくは1,3,5−オキサジアジニルを含む。))、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニルが含まれる。
ヘテロシクリルは、または多環式であってよい(つまり、2つ以上の環を含有していてよい。)。多環式ヘテロシクリルの例には、架橋、縮合およびスピロ環式ヘテロシクリルが含まれる。スピロ環式ヘテロシクリルでは、1個の原子が2つの異なる環に共通である。架橋ヘテロシクリルでは、環は少なくとも2個の共通する非隣接原子を共有する。縮合環ヘテロシクリル系では、2つの環が1つの共通結合を共有するように、2つ以上の環が一緒に縮合されてよい。例には、ヘキサヒドロ−フロ[3,4−c]ピロール、ヘキサヒドロ−フロ[3,4−b]ピロール、オクタヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピリジン、オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン、(3aR,6aR)−5−メチル−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロール、(3aR,6aR)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロール、6−メチル−2,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン、(3aS,6aR)−2−メチル−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール、デカヒドロ−[1,5]ナフチリジン、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドリル、チエノ[3,2−c]ピリジニル、フロ[3,2−c]ピリジニル、フタラジン−1(2H)−オニル、イソキノリニル、イソキノリン−1(2H)−オニル、5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オニル、フルオロフタラジン−1(2H)−オニル、(Z)−3H−ベンゾ[d][1,2]ジアゼピン−4(5H)−オニル、(トリフルオロメチル)フタラジン−1(2H)−オニル、ピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジニル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジニル、チエノ[3,2−c]ピリジニル、フロ[3,2−c]ピリジニル、インドリジニル、ピラノピロリル、4H−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル(ピリド[3,4−b]−ピリジニル、ピリド[3,2−b]−ピリジニルもしくはピリド[4,3−b]−ピリジニルを含む。)およびプテリジニルが含まれる。縮合環ヘテロシクリルの他の例には、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、例えばベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、インドリル、イソインドリル(イソベンザゾリル、シュードイソインドリル)、インドレニニル(シュードインドリル)、イソインダゾリル(ベンゾピラゾリル)、ベンズアジニル(キノリニル(1−ベンズアジニル)もしくはイソキノリニル(2−ベンズアジニル)を含む。)、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル(シンノリニル(1,2−ベンゾジアジニル)もしくはキナゾリニル(1,3−ベンゾジアジニル)を含む。)、ベンゾピラニル(クロマニルもしくはイソクロマニルを含む。)、ベンゾオキサジニル(1,3,2−ベンゾオキサジニル、1,4,2−ベンゾオキサジニル、2,3,1−ベンゾオキサジニルもしくは3,1,4−ベンゾオキサジニルを含む。)およびベンゾイソキサジニル(1,2−ベンゾイソキサジニルもしくは1,4−ベンゾイソキサジニルを含む。)が含まれる。スピロ環式ヘテロシクリルの例には、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカニルが含まれる。
用語「ヘテロシクロアルキル」(単独または他の用語と組み合わせて)は、飽和ヘテロシクリルを意味する。
用語「ヘテロアリール」(単独または他の用語と組み合わせて)は、5から14個の環原子を含有する芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリールは、単一環または2もしくは3個の縮合環であってよい。ヘテロアリール置換基の例には、6員環置換基、例えばピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよび1,3,5−、1,2,4−もしくは1,2,3−トリアジニル;5員環置換基、例えばイミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、1,2,3−、1,2,4−、1,2,5−もしくは1,3,4−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリル;6/5員環縮合環置換基、例えばベンゾチオフラニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルおよびアントラニリル;ならびに6/6員環縮合環置換基、例えばベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリルおよびベンゾオキサジニルが含まれる。
多成分置換基に付けられる接頭語は、第1成分にのみ適用される。例示するために、用語「アルキルシクロアルキル」は、2つの成分:アルキルおよびシクロアルキルを含有する。そこで、C−C−アルキルシクロアルキル上のC−C−接頭語は、該アルキルシクロアルキルのアルキル成分が1から6個の炭素原子を含有することを意味する;C−C−接頭語は、該シクロアルキル成分については説明していない。さらに例示するために、ハロアルキルオキシアルキル上の接頭語「ハロ」は、該アルキルオキシアルキル置換基のアルキルオキシ成分だけが1つ以上のハロゲン基で置換されていることを指示している。ハロゲン置換がまたは、もしくは追加して該アルキル成分上で存在する場合、該置換基はこの代りに「ハロアルキルオキシアルキル」ではなく「ハロゲン置換アルキルオキシアルキル」と記載される。および最後に、ハロゲン置換基がアルキル成分上にのみ存在する可能性がある場合、該置換基はこの代りに「アルキルオキシハロアルキル」と記載される。
用語「治療する」、「治療する工程」および「治療」は、疾患および/またはこれに付随する症状を軽減または阻止する方法を言う。
用語「防止する」、「防止する工程」および「防止」とは、疾患および/またはこれに付随する症状の発生を防止する、または被験者が疾患を獲得することを妨害する方法を言う。本明細書で使用する「防止する」、「防止する工程」および「防止」には、疾患および/またはこれに付随する症状の発生を遅延させる、および被験者が疾患を獲得するリスクを減少させる方法を含む。
用語「治療有効量」とは、治療される状態もしくは障害の進行を防止するため、または症状の1つ以上をある程度まで軽減するために十分に投与される化合物の量を言う。
用語「調節する」とは、該化合物がキナーゼの機能もしくは活性を増加もしくは減少させる能力を言う。本明細書で様々な形態で使用する「調節」は、キナーゼに関連する活性の拮抗、作動、部分拮抗および/または部分作動を含む。キナーゼ阻害剤は、例えば、シグナル伝達に結合する、刺激を部分的もしくは完全に遮断する、活性化を低下させる、防止する、遅延させる、不活性化する、脱感作する、またはダウンレギュレートする化合物である。キナーゼ活性化因子は、例えば、シグナル伝達に結合する、シグナル伝達を刺激する、増加させる、開放する、活性化する、促進する、活性化を強化する、感作する、またはアップレギュレートする化合物である。
本明細書で使用する用語「組成物」とは、特定量にある特定成分を含む生成物ならびに特定量にある該特定成分の組み合わせから直接的もしくは間接的に生じるあらゆる生成物を含む。「医薬として許容される」とは、該担体、希釈剤もしくは賦形剤が該調製物の他の成分と相溶性でなければならず、これらの受容者にとって有害であってはならないことを意味する。
「被験者」とは、本明細書では動物、例えば霊長類(例、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれらに限定されない哺乳動物が含まれる。好ましい実施形態では、被験者はヒトである。
同位体強化または標識化合物
本発明の化合物は、天然において最も豊富に見いだされる原子量もしくは原子量数とは異なる原子質量もしくは原子質量数を有する1個以上の原子を含有する同位体標識もしくは強化形で存在することができる。同位体は、放射性もしくは非放射性同位体であってよい。例えば水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素などの原子の同位体には、H、H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Clおよび125Iが含まれるがこれらに限定されない。これらおよび/または他の原子の他の同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
別の実施形態では、該同位体標識化合物は、ジュウテリウム(H)、トリチウム(H)または14C同位体を含有している。本発明の同位体標識化合物は、当業者であれば周知の一般的方法によって製造できる。当該の同位体標識化合物は、容易に入手できる同位体標識試薬を非標識試薬と置換することによって、本明細書に開示した実施例およびスキームに開示した手順を実施する工程によって便宜的に製造できる。一部の例では、化合物は、標準原子をこの同位体と交換するために同位体標識試薬を用いて処理することができ、例えばジュウテリウムに対する水素は重水素酸、例えばDSO/DOの作用によって交換できる。上記に加えて、関連方法および中間体は、例えば、Lizondo,J et al.,Drugs Fut,21(11),1116(1996);Brickner,S J et al.,J Med Chem,39(3),673(1996);Mallesham,B et al.,Org Lett,5(7),963(2003);PCT publications WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754;US Patent Nos.7538189;7534814;7531685;7528131;7521421;7514068;7511013;ならびにUS Patent Application Publication Nos.20090137457;20090131485;20090131363;20090118238;20090111840;20090105338;20090105307;20090105147;20090093422;20090088416;および20090082471に開示されており、これらの方法は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の同位体標識化合物は、結合アッセイにおけるBcl−2阻害剤の有効性を決定するための標準物質として使用できる。同位体含有化合物は、非同位体標識親化合物の作用機序および代謝経路の評価によって化合物のin vivo代謝的運命を調査するための薬学研究において使用されてきた(Blake et al.J.Pharm.Sci.64,3,367−391(1975))。当該の代謝研究は、in vivo活性化合物が患者に投与される、または該親化合物から生成される代謝産物が毒性もしくは発癌性であることが明らかになるいずれかのために、安全で有効な治療薬の設計において重要である(Foster et al.,Advances in Drug Research Vol.14,pp.2−36,Academic press,London,1985;Kato et al.,J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.,36(10):927−932(1995);Kushner et al.,Can.J.Physiol.Pharmacol.,77,79−88(1999)。
さらに、薬物、例えば「重い薬物(heavy drugs)」と呼ばれる重水素化薬を含有する非放射性同位体は、Bcl−2活性に関連する疾患および状態を治療するために使用できる。上記の化合物中に存在する同位体の量を天然富裕度より高く増加させることは、強化と呼ばれる。強化量の例には、約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96から約100mol%が含まれる。約15%までの標準の原子と重同位体との置換は、齧歯類およびイヌを含む哺乳動物において、観察される副作用を最小限に抑えながら、効力を発揮して数日間から数週間にわたって維持されている(Czajka DM and Finkel AJ,Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84:770;Thomson JF,Ann.New York Acad.Sci 1960 84:736;Czakja DM et al.,Am.J.Physiol.1961 201:357)。ヒトの体液とジュウテリウムとの15%から23%と高い急性置換は毒性を誘発しないと見いだされた(Blagojevic N et al.in‘‘Dosimetry&Treatment Planning for Neutron Capture Therapy’’,Zamenhof R,Solares G and Harling O Eds.1994.Advanced Medical Publishing,Madison Wis.pp.125−134;Diabetes Metab.23:251(1997))。
薬物の安定性同位体標識は、物理化学的特性、例えばpKaおよび脂質溶解性を変化させることができる。これらの作用および変化は、該同位体置換がリガンド受容体相互作用に関係する領域に影響を及ぼすと、薬物分子の薬力薬理学的反応に影響を及ぼすことができる。安定性同位体標識分子の物理的特性の一部は未標識分子の物理的特性とは相違するが、化学的および生物学的特性は1つの重要な例外を除いて同一である:なぜなら、重同位体の質量増加のために、該重同位体および別の原子を含むあらゆる結合は軽同位体およびこの原子の間の同一結合より強力となるからである。従って、代謝もしくは酵素変換反応の部位での同位体の組み込みは、非同位体化合物と比較して該反応をゆっくり行い、薬物動態プロファイルもしくは有効性を変化させる可能性がある。
化合物
さらにまた別の実施形態は、
N−(4−{[2−(アゼパン−1−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{4−[(2−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]フェニル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(4−{[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(4−{[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(4−{[(2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(4−{[2−メチル−2−(モルホリン−4−イル)プロピル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{4−[(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−3−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5(3H)−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(ヘキサヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(ヘキサヒドロ−5H−フロ[2,3−c]ピロール−5−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,6−ジオキサ−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナ−6−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(10,10−ジフルオロ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル)カルボニル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(3−シアノ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)カルボニル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(10−フルオロ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル)カルボニル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカ−3−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(7−アザスピロ[3.5]ノナ−1−イルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタ−5−イルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イルカルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(6−{[(7R)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イルメチル]カルバモイル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,6−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−6−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(2−オキサ−9−アザスピロ[5.5]ウンデカ−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−2−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(6−{[3−(アゼチジン−3−イル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−3−イルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(6−アザスピロ[2.5]オクタ−1−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(6−{[(4−フルオロピペリジン−4−イル)メチル]カルバモイル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタ−7−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−[6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−(6−{[1−(トリフルオロメチル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル]カルボニル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
N−{6−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;およびこれらの医薬として許容される塩である化合物に関する。
医薬組成物、併用療法、治療方法および投与
また別の実施形態は、本明細書の実施例1から49から選択された化合物またはこれらの医薬として許容される塩および賦形剤を含む医薬組成物を含んでいる。
さらにまた別の実施形態は、哺乳動物における癌を治療する方法であって、これらに本明細書の実施例1から49から選択された治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩を投与する工程を含む方法を含んでいる。
さらにまた別の実施形態は、この間にNAMPTが発現する疾患を治療するための組成物であって、賦形剤および本明細書の実施例1から49から選択された治療有効量の化合物およびこれらの医薬として許容される塩を含む組成物に関する。
さらにまた別の実施形態は、患者におけるこの間にNAMPTが発現する疾患を治療する方法であって、該患者に本明細書の実施例1から49から選択された治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
さらにまた別の実施形態は、炎症性および組織修復性障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸症候群、喘息およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)、変形性関節症、骨粗鬆症および線維性疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発性皮膚損傷を含む皮膚病;全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患;アルツハイマー病、脳卒中、アテローム硬化症、再狭窄症、糖尿病、糸球体腎炎、癌(特に癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫もしくはホジキン病から選択される。)、悪液質、感染に関連する炎症および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む所定のウイルス感染症、成人呼吸促迫症候群ならびに血管拡張性失調症を治療するための組成物であって、賦形剤および本明細書の実施例1から49から選択された治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩を含む組成物に関する。
さらにまた別の実施形態は、患者における炎症性および組織修復性障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸症候群、喘息およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)、変形性関節症、骨粗鬆症および線維性疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発性皮膚損傷を含む皮膚病;全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患;アルツハイマー病、脳卒中、アテローム硬化症、再狭窄症、糖尿病、糸球体腎炎、癌(特に癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫もしくはホジキン病から選択される。)、悪液質、感染に関連する炎症および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む所定のウイルス感染症、成人呼吸促迫症候群ならびに血管拡張性失調症を治療するための方法であって、該患者に本明細書の実施例1から49から選択された治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
さらにまた別の実施形態は、この間にNAMPTが発現する疾患を治療するための組成物であって、賦形剤および本明細書の実施例1から49から選択された治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩ならびに治療有効量の1つの追加の治療薬もしくは2つ以上の追加の治療薬を含む組成物に関する。
さらにまた別の実施形態は、患者におけるこの間にNAMPTが発現する疾患を治療する方法であって、該患者に本明細書の実施例1から49から選択された治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩ならびに治療有効量の1つの追加の治療薬もしくは2つ以上の追加の治療薬を含む組成物を投与する工程を含む方法に関する。
さらにまた別の実施形態は、炎症性および組織修復性障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸症候群、喘息およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)、変形性関節症、骨粗鬆症および線維性疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発性皮膚損傷を含む皮膚病;全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患;アルツハイマー病、脳卒中、アテローム硬化症、再狭窄症、糖尿病、糸球体腎炎、癌(特に癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫もしくはホジキン病から選択される。)、悪液質、感染に関連する炎症および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む所定のウイルス感染症、成人呼吸促迫症候群ならびに血管拡張性失調症を治療するための組成物であって、賦形剤および本明細書の実施例1から49から選択された治療有効量の化合物およびこれらの医薬として許容される塩または治療有効量の1つの追加の治療薬もしくは2つ以上の追加の治療薬を含む組成物に関する。
さらにまた別の実施形態は、患者における炎症性および組織修復性障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸症候群、喘息およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)、変形性関節症、骨粗鬆症および線維性疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発性皮膚損傷を含む皮膚病;全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患;アルツハイマー病、脳卒中、アテローム硬化症、再狭窄症、糖尿病、糸球体腎炎、癌(特に癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫もしくはホジキン病から選択される。)、悪液質、感染に関連する炎症および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む所定のウイルス感染症、成人呼吸促迫症候群ならびに血管拡張性失調症を治療するための方法であって、該患者に本明細書の実施例1から49から選択された治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩ならびに治療有効量の1つの追加の治療薬もしくは2つ以上の追加の治療薬を投与する工程を含む方法に関する。
in vitroもしくはin vivo代謝過程によって生成される本明細書の実施例1から49から選択される化合物の代謝産物またはこれらの医薬として許容される塩もまた、NAMPTと関連する疾患を治療するための有用性を有する。
実施例1から49から選択される化合物またはこれらの医薬として許容される塩を形成するためにin vitroもしくはin vivoで代謝され得る所定の前駆体化合物もまた、NAMPTと関連する疾患を治療するための有用性を有する可能性がある。
本明細書の実施例1から49から選択された化合物およびこれらの医薬として許容される塩は、酸付加塩、塩基性付加塩または両性イオンとして存在してよい。該化合物の塩は、該化合物の単離中または精製後に製造される。該化合物の酸付加塩は、該化合物と酸との反応から引き出される塩である。例えば、該化合物のアセテート塩、アジペート塩、アルギネート塩、ビカーボネート塩、シトレート塩、アスパルテート塩、ベンゾエート塩、ベンゼンスルホネート塩、ビスルフェート塩、ブチレート塩、カンフォレート塩、カンファースルホネート塩、ジグルコネート塩、ホルメート塩、フマレート塩、グリセロホスフェート塩、グルタメート塩、ヘミスルフェート塩、ヘプタノエート塩、ヘキサノエート塩、ヒドロクリリド塩、ヒドロブロミド塩、ヒドロヨーダイド塩、ラクトビオネート塩、ラクテート塩、マレエート塩、メシチレンスルホネート塩、メタンスルホネート塩、ナフチレンスルホネート塩、ニコチネート塩、オキサレート塩、パモエート塩、ペクチネート塩、パースルフェート塩、ホスフェート塩、ピクレート塩、プロピオネート塩、スクシネート塩、タルトレート塩、チオシアネート塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラ−トルエンスルホネート塩およびウンデカノエート塩は、本発明によって含まれる。該化合物の塩基性付加塩は、該化合物とカチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのヒドロキシド、カーボネートもしくはビカーボネートとの反応から引き出される付加塩である。
本明細書の実施例1から49から選択された化合物およびこれらの医薬として許容される塩は、例えば、口腔内、眼科用、経口、浸透圧性、非経口(筋肉内、腹腔内、胸骨内、静脈内、皮下)、直腸内、局所的、経皮的もしくは膣内投与できる。
本明細書の実施例1から49から選択された治療有効量の化合物およびこれらの医薬として許容される塩は、治療の受容者、治療される障害およびこれらの重症度、該化合物を含有する組成物、投与時間、投与経路、治療期間、該化合物の効力、該化合物のクリアランス速度およびまた別の薬物が共投与されるかどうかに左右される。単回用投与または分割投与で患者に毎日投与すべき組成物を製造するために使用される式(I)を有する本発明の化合物の量は、約0.03から約200mg/kg(体重)である。単回投与組成物はこれらの量またはこれらの約数の組み合わせを含有している。
本明細書の実施例1から49から選択された化合物およびこれらの医薬として許容される塩は、賦形剤とともに、または賦形剤を伴わずに投与することができる。賦形剤には、例えば、封入材料または添加物、例えば吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、膨張剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、香料、保存料、噴射剤、離型剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤およびこれらの混合物が含まれる。
固体剤形で経口投与すべき実施例1から49からから化合物およびこれらの医薬として許容される塩を含む組成物を製造するための賦形剤には、例えば、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、1,3−ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、セルロースアセテート、カカオバター、コーンスターチ、コーン油、綿実油、クロス・ポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、エチルラウレート、エチルオレエート、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、ラッカセイ油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張性食塩液、ラクトース、水酸化マグネシウム、マグネシウムステアレート、モルト、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、ピーナッツ油、カリウムホスフェート塩、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンガー液、サフラワー油、ゴマ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムホスフェート塩、ナトリウムラウリルスルフェート、ナトリウムソルビトール、大豆油、ステアリン酸、ステアリルフマレート、スクロース、界面活性剤、タルク、トラガント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、水およびこれらの混合物が含まれる。液体剤形で眼科用もしくは経口投与すべき式(1)を有する本発明の化合物を含む組成物を製造するための賦形剤には、例えば、1,3−ブチレングリコール、ヒマシ油、コーン油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、ラッカセイ油、グリセロール、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ゴマ油、水およびこれらの混合物が含まれる。浸透圧性に投与すべき式(I)を有する本発明の化合物を含む組成物を製造するための賦形剤には、例えば、クロロフルオロヒドロカーボン、エタノール、水およびこれらの混合物が含まれる。非経口投与すべき式(I)を有する本発明の化合物を含む組成物を製造するための賦形剤には、例えば、1,3−ブタンジオール、ヒマシ油、コーン油、綿実油、デキストロース、胚芽油、ラッカセイ油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、ピーナッツ油、リンガー液、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、米国薬局方(USP)もしくは等張性ナトリウムクロリド溶液、水およびこれらの混合物が含まれる。直腸内もしくは膣内投与すべき式(I)を有する本発明の化合物を含む組成物を製造するための賦形剤には、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、ワックスおよびこれらの混合物が含まれる。
本明細書の実施例1から49から選択された化合物およびこれらの医薬として許容される塩は、アルキル化剤、血管形成阻害剤、抗体、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害剤、抗増殖薬、抗ウイルス薬、オーロラキナーゼ阻害剤、アポトーシス促進剤(例、Bcl−xL、Bcl−wおよびBfl−1)阻害剤、死受容体経路の活性化剤、Bcr−Ablキナーゼ阻害剤、BiTE(二重特異的T細胞エンゲージャー)抗体、抗体薬コンジュゲート、生物学的応答修飾剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、DVDs、白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ(ErbB2)受容体阻害剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質(HSP)−90阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、ホルモン療法、免疫薬、アポトーシスタンパク質阻害剤(IAPs)の阻害剤、挿入性抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Jak2阻害剤、ラパマイシン阻害剤の哺乳動物標的、マイクロRNA薬、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)、ポリADP(アデノシンジホスファターゼ)−リボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤、白金化学療法薬、ポロ様キナーゼ(Plk)阻害剤、ホスホイノシチド−3キナーゼ(PI3K)阻害剤、プロテオソーム阻害剤、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド/デルトイド植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸(siRNAs)、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤など併用した場合、およびこれらの薬剤の1つ以上と組み合わせた場合に有用であると予想されている。
BiTE抗体は、2つの細胞に同時に結合することによって癌細胞を攻撃するようにT細胞へ指示する二重特異的抗体である。T細胞は、次に標的癌細胞を攻撃する。BiTE抗体の例には、アデカツムマブ(Micromet MT201)、ビナツモマブ(Micromet MT103)などが含まれる。理論によって拘束されなくても、T細胞が標的癌細胞のアポトーシスを引き出す機序の1つは、パーフォリンおよびグランザイムBを含む細胞溶解性顆粒成分のエキソサイトーシスによるものである。これに関連して、Bcl−2は、パーフォリンおよびグランザイムBの両方によるアポトーシスの誘導を減弱することが証明されている。これらのデータは、Bcl−2の阻害が癌細胞を標的とした場合にT細胞によって引き出される細胞毒性作用を強化できたことを示唆している。(V.R.Sutton,D.L.Vaux and J.A.Trapani,J.of Immunology 1997,158(12),5783)。
SiRNAsは、内因性RNA塩基または化学修飾されたヌクレオチドを有する分子である。これらの修飾は細胞活性を無効にはしないが、むしろ増加した安定性および/または増加した細胞力価を付与する。化学修飾の例には、ホスホロチオエート基、2’−デオキシヌクレオチド、2’−OCH含有リボヌクレオチド、2’−F−リボヌクレオチド、2’−メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組み合わせなどが含まれる。siRNAは、様々な長さ(例、10から200bps)および構造(例、ヘアピン、一本/二本鎖、バルジ、ニック/ギャップ、ミスマッチ)を有していてよく、能動的遺伝子サイレンシングを提供するために細胞内でプロセシングされる。二本鎖siRNA(dsRNA)は、各鎖(平滑末端)もしくは非対称端(オーバーハング)上に同一数のヌクレオチドを有していてよい。1から2つのヌクレオチドのオーバーハングは、センスおよび/またはアンチセンス鎖上に存在してよく、ならびに所定の鎖の5’末端および/または3’末端上に存在していてよい。
多価結合タンパク質は、2つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、3つ以上の抗原結合部位を有するように遺伝子組換えされており、一般には天然型抗体ではない。用語「多重特異的結合タンパク質」は、2つ以上の関連性もしくは非関連性標的に結合できる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン(DVD)結合タンパク質は、2つ以上の抗原結合部位を含むタンパク質に結合する四価もしくは多価結合タンパク質である。当該のDVDsは、単一特異的(つまり、1つの抗原に結合できる。)または多重特異的(つまり、2つ以上の抗原に結合できる。)であってよい。2つの重鎖DVDポリペプチドおよび2つの軽鎖DVDポリペプチドを含むDVD結合タンパク質は、DVD Ig’sと称される。DVD Igの各半分は、1つの重鎖DVDポリペプチド、1つの軽鎖DVDポリペプチド、および2つの抗原結合部位を含んでいる。各結合部位は、1つの抗原部位当たり抗原結合に関連する計6つのCDRsを備える重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含んでいる。
アルキル化剤には、アルトレタミン、AMD−473、AP−5280、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン(BCNU)、クロラムブシル、CLORETAZINE(登録商標)(ラロムスチン、VNP40101M)、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イフォスファミド、KW−2170、ロムスチン(CCNU)、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンンマスタードN−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、TREANDA(登録商標)(ベンダムスチン)、トレオスルファン、トロフォスファミドなどが含まれる。
血管形成阻害剤には、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ(Tie−2)阻害剤、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、インスリン成長因子2受容体(IGFR−2)阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−2(MMP−2)阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−9(MMP−9)阻害剤、血小板由来成長因子受容体(PDGFR)阻害剤、トロンボスポンジンアナログ、血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼ(VEGFR)阻害剤などが含まれる。
代謝拮抗物質には、ALIMTA(登録商標)(ペメトレキセド二ナトリウム、LY231514、MTA)、5−アザシチジン、XELODA(登録商標)(カペシタビン)、カルモファー、LEUSTAT(登録商標)(クラドリビン)、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、EICAR(5−エチニル−1−β−D−リボフルナノシルイミダゾール−4−カルボキサミド)、エノシタビン、エチニルシチジン、フルダラビン、5−フルオロウラシル単独もしくはロイコボリンと組み合わせて、GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン)、ヒドロキシウレア、ALKERAN(登録商標)(メルファラン)、メルカプトプリン、6−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスフェート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキセート、S−1、チアゾフリン、テガフール、TS−1、ビダラビン、UFTなどが含まれる。
抗ウイルス薬には、リトナビル、ヒドロキシクロロキンなどが含まれる。
オーロラキナーゼ阻害剤には、ABT−348、AZD−1152、MLN−8054、VX−680、オーロラA特異的キナーゼ阻害剤、オーロラB特異的キナーゼ阻害剤および汎オーロラキナーゼ阻害剤などが含まれる。
Bcl−2タンパク質阻害剤には、AT−101((−)ゴシポール)、GENASENSE(登録商標)(G3139もしくはオブリメルセン(Bcl−2−標的化アンチセンスオリゴヌクレオチド))、IPI−194、IPI−565、N−(4−(4−((4’−クロロ(1,1’−ビフェニル)−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド)(ABT−737)、N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−((((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(ABT−263)、GX−070(オバトクラックス)などが含まれる。
Bcr−Ablキナーゼ阻害剤には、DASATINIB(登録商標)(BMS−354825)、GLEEVEC(登録商標)(イマチニブ)などが含まれる。
CDK阻害剤には、AZD−5438、BMI−1040、BMS−032、BMS−387、CVT−2584、フラボピリドール、GPC−286199、MCS−5A、PD0332991、PHA−690509、セリシクリブ(CYC−202、R−ロスコビチン)、ZK−304709などが含まれる。
COX−2阻害剤には、ABT−963、ARCOXIA(登録商標)(エトリコキシブ)、BEXTRA(登録商標)(バルデコキシブ)、BMS347070、CELEBREX(登録商標)(セレコキシブ)、COX−189(ルミラコキシブ)、CT−3、DERAMAXX(登録商標)(デラコキシブ)、JTE−522、4−メチル−2−(3,4−ジメチルフェニル)−1−(4−スルファモイルフェニル−1H−ピロール)、MK−663(エトリコキシブ)、NS−398、パレコキシブ、RS−57067、SC−58125、SD−8381、SVT−2016、S−2474、T−614、VIOXX(登録商標)(ロフェコキシブ)などが含まれる。
EGFR阻害剤には、ABX−EGF、抗EGFRイムノリポソーム、EGF−ワクチン、EMD−7200、ERBITUX(登録商標)(セツキシマブ)、HR3、IgA抗体、IRESSA(登録商標)(ゲフィチニブ)、TARCEVA(登録商標)(エルロチニブもしくはOSI−774)、TP−38、EGFR融合タンパク質、TYKERB(登録商標)(ラパチニブ)などが含まれる。
ErbB2受容体阻害剤には、CP−724−714、CI−1033(カネルチニブ)、HERCEPTIN(登録商標)(トラツズマブ)、TYKERB(登録商標)(ラパチニブ)、OMNITARG(登録商標)(2C4、ペツズマブ)、TAK−165、GW−572016(イオナファルニブ)、GW−282974、EKB−569、PI−166、dHER2(HER2ワクチン)、APC−8024(HER−2ワクチン)、抗HER/2neu二重特異性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三官能性二重特異性抗体、mAB AR−209、mAB 2B−1などが含まれる。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、デプシペプチド、LAQ−824、MS−275、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサミン酸(SAHA)、TSA、バルプロ酸などが含まれる。
HSP−90阻害剤には、17−AAG−nab、17−AAG、CNF−101、CNF−1010、CNF−2024、17−DMAG、ゲルダナマイシン、IPI−504、KOS−953、MYCOGRAB(登録商標)(HSP−90に対するヒト組換え抗体)、NCS−683664、PU24FCl、PU−3、ラジシコール、SNX−2112、STA−9090 VER49009などが含まれる。
アポトーシスタンパク質阻害剤の阻害剤には、HGS1029、GDC−0145、GDC−0152、LCL−161、LBW−242などが含まれる。
抗体薬コンジュゲートには、抗CD22−MC−MMAF、抗CD22−MC−MMAE、抗CD22−MCC−DM1、CR−011−vcMMAE、PSMA−ADC、MEDI−547、SGN−19Am SGN−35、SGN−75などが含まれる。
死受容体経路の活性化因子には、TRAIL、TRAILもしくは死受容体(例、DR4およびDR5)を標的とする抗体もしくは他の薬剤、例えばApomab、コナツムマブ、ETR2−ST01、GDC0145(レクサツムマブ)、HGS−1029、LBY−135、PRO−1762およびトラスツズマブが含まれる。
キネシン阻害剤には、Eg5阻害剤、例えばAZD4877、ARRY−520;CENPE阻害剤、例えばGSK923295Aなどが含まれる。
JAK−2阻害剤には、CEP−701(レスタウルチニブ)、XL019およびINCB018424などが含まれる。
MEK阻害剤には、ARRY−142886、ARRY−438162、PD−325901、PD−98059などが含まれる。
mTOR阻害剤には、AP−23573、CCI−779、エヴェロリムス、RAD−001、ラパマイシン、テムシロリムス、例えばPI−103、PP242、PP30、Torin 1を含むATP−競合TORC1/TORC2阻害剤などが含まれる。
非ステロイド性抗炎症薬には、AMIGESIC(登録商標)(サルサレート)、DOLOBID(登録商標)(ジフルニサル)、MOTRIN(登録商標)(イブプロフェン)、ORUDIS(登録商標)(ケトプロフェン)、RELAFEN(登録商標)(ナブメトン)、FELDENE(登録商標)(ピロキシカム)、イブプロフェンクローム、ALEVE(登録商標)(ナプロキセン)およびNAPROSYN(登録商標)(ナプロキセン)、VOLTAREN(登録商標)(ジクロフェナク)、INDOCIN(登録商標)(インドメタシン)、CLINORIL(登録商標)(スリンダク)、TOLECTIN(登録商標)(トルメチン)、LODINE(登録商標)(エトドラク)、TORADOL(登録商標)(ケトロラク)、DAYPRO(登録商標)(オキサプロジン)などが含まれる。
PDGFR阻害剤には、C−451、CP−673、CP−868596などが含まれる。
白金化学療法薬には、シスプラチン、ELOXATIN(登録商標)(オキサリプラチン)、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、PARAPLATIN(登録商標)(カルボプラチン)、サトラプラチン、ピコプラチンなどが含まれる。
ポロ様キナーゼ阻害剤には、BI−2536などが含まれる。
ホスホイノシチド−3キナーゼ(PI3K)阻害剤には、ワートマニン、LY294002、XL−147、CAL−120、ONC−21、AEZS−127、ETP−45658、PX−866、GDC−0941、BGT226、BEZ235、XL765などが含まれる。
トロンボスポンジンアナログには、ABT−510、ABT−567、ABT−898、TSP−1などが含まれる。
VEGFR阻害剤には、AVASTIN(登録商標)(ベバシズマブ)、ABT−869、AEE−788、ANGIOZYME(商標)(血管形成を阻害ずるリボザイム(Ribozyme Pharmaceuticals社(コロラド州ボールダー)およびChiron社(カリフォルニア州エメシリービル))、アキシチニブ(AG−13736)、AZD−2171、CP−547,632、IM−862、MACUGEN(ペガタニブ)、NEXAVAR(登録商標)(ソラフェニブ、BAY43−9006)、パゾパニブ(GW−786034)、バタラニブ(PTK−787、ZK−222584)、SUTENT(登録商標)(スニチニブ、SU−11248)、VEGF trap、ZACTIMA(商標)(バンデタニブ、ZD−6474)などが含まれる。
抗生物質には、挿入性抗生物質であるアクラルビシン、アクチオマイシンD、アムルビシン、アンナマイシン、アドリアマイシン、BLENOXANE(登録商標)(ブレオマイシン)、ダウノルビシン、CAELYX(登録商標)もしくはMYOCET(登録商標)(リポソーム化ドキソルビシン)、エルサミトルシン、エピルビシン、グラルブイシン、ZAVEDOS(登録商標)(イダルビシン)、マイトマイシンC、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、VALSTAR(登録商標)(バルルビシン)、ジノスタチンなどが含まれる。
トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、9−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、BN−80915、CAMPTOSAR(登録商標)(イリノテカンヒドロクロリド)、カンプトテシン、CARDIOXANE(登録商標)(デキサゾキシン)、ジフロメテカン、エドテカリン、ELLENCE(登録商標)もしくはPHARMORUBICIN(登録商標)(エピルビシン)、エトポシド、エキサテカン、10−ヒドロキシカンプトテシン、ギマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、SN−38、タフルポシド、トポテカンなどが含まれる。
抗体には、AVASTIN(登録商標)(ベバシズマブ)、CD40特異的抗体、chTNT−1/B、デノスマブ、ERBITUX(登録商標)(セツキシマブ)、HUMAX−CD4(登録商標)(ザノリムマブ)、IGF1R特異的抗体、リンツズマブ、PANOREX(登録商標)(エドレコロマブ)、RENCAREX(登録商標)(WXG250)、RITUXAN(登録商標)(リツキシマブ)、チシリムマブ、トラスツズマブ(trastuzimab)、CD20抗体IおよびII型などが含まれる。
ホルモン療法薬には、ARIMIDEX(登録商標)(アナストロゾール)、AROMASIN(登録商標)(エキセメスタン)、アルゾキシフェン、CASODEX(登録商標)(ビカルタミド)、CETROTIDE(登録商標)(セトロレリクス)、デガレリクス、デスロレリン、DESOPAN(登録商標)(トリロスタン)、デキサメタゾン、DROGENIL(登録商標)(フルタミド)、EVISTA(登録商標)(ラロキシフェン)、AFEMA(商標)(ファドロゾール)、FARESTON(登録商標)(トレミフェン)、FASLODEX(登録商標)(フルベストラント)、FEMARA(登録商標)(レトロゾール)、フォルメスタン、グルココルチコイド、HECTOROL(登録商標)(ドキセカルシフェロール)、RENAGEL(登録商標)(セベラマーカーボネート)、ラソフォキシフェン、リュープロリドアセテート、MEGACE(登録商標)(メガステロール)、MIFEPREX(登録商標)(ミフェプリストン)、NILANDRON(商標)(ニルタミド)、NOLVADEX(登録商標)(タモキシフェンシトレート)、PLENAXIS(商標)(アバレリクス)、プレドニゾン、PROPECIA(登録商標)(フィナステリド)、リロスタン、SUPREFACT(登録商標)(ブセレリン)、TRELSTAR(登録商標)(黄体化ホルモン放出ホルモン(LHRH))、VANTAS(登録商標)(ヒストレリンインプラント)、VETORYL(登録商標)(トリロスタンもしくはモドラスタン)、ZOLADEX(登録商標)(フォスレリン、ゴセレリン)などが含まれる。
デルトイドおよびレチノイドには、セオカルシトール(EB1089、CB1093)、レキサカルシトロール(KH1060)、フェンレチニド、PANRETIN(登録商標)(アリレチノイン)、ATRAGEN(登録商標)(リポソーム化トレチノイン)、TARGRETIN(登録商標)(ベキサロテン)、LGD−1550などが含まれる。
PARP阻害剤には、ABT−888(ベリパリブ)、オラパリブ、KU−59436、AZD−2281、AG−014699、BSI−201、BGP−15、INO−1001、ONO−2231などが含まれる。
植物アルカロイドには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどが含まれるがこれらに限定されない。
プロテアソーム阻害剤には、VELCADE(登録商標)(ボルテゾミブ)、MG132、NPI−0052、PR−171などが含まれる。
免疫薬の例には、インターフェロンおよび他の免疫強化剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、ACTIMMUNE(登録商標)(インターフェロンγ−1b)もしくはインターフェロンγ−n1、これらの組み合わせなどが含まれる。この他の薬剤には、ALFAFERONE(登録商標)(IFN−α)、BAM−002(酸化グルタチオン)、BEROMUN(登録商標)(タソネルミン)、BEXXAR(登録商標)(トシツモマブ)、CAMPATH(登録商標)(アレムツズマブ)、CTLA4(細胞毒性リンパ球抗原4)、デカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、GRANOCYTE(登録商標)(レノグラスチム)、レンチナン、白血球αインターフェロン、イミキモド、MDX−010(抗CTLA−4)、黒色腫ワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、MYLOTARG(商標)(ゲムツズマブオゾガマイシン)、NEUPOGEN(登録商標)(フィルグラスチム)、OncoVAC−CL、OVAREX(登録商標)(オレゴボマブ)、ペムツモマブ(Y−muHMFG1)、PROVENGE(登録商標)(シプロイセル−T)、サルガラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、THERACYS(登録商標)(バシラス・カルメット・ゲラン(Bacillus Calmette−Guerin))、ウベニメクス、VIRULIZIN(登録商標)(免疫治療薬、Lorus Pharmaceuticals社)、Z−100(丸山ワクチン(SSM))、WF−10(テトラクロロデカノキシド(TCDO))、PROLEUKIN(登録商標)(アルデスロイキン)、ZADAXIN(登録商標)(チマルファシン)、ZENAPAX(登録商標)(ダクリズマブ)、ZEVALIN(登録商標)(90Y−イブリツモマブチウキセタン)などが含まれる。
生物学的応答修飾剤は、生体の防衛機構もしくは生物学的応答、例えば生存、組織細胞の成長もしくは分化を、これらが抗腫瘍活性を有するように指示する薬剤であり、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、PF−3512676(CpG−8954)、ウベニメクスなどが含まれる。
ピリミジンアナログには、シタラビン(ara CもしくはアラビノシドC)、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、FLUDARA(登録商標)(フルダラビン)、5−FU(5−フルオロウラシル)、フロクスウリジン、GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン)、TOMUDEX(登録商標)(ラルチトレキセド)、TROXATYL(商標)(トリアセチルウリジントロキサシタビン)などが含まれる。
プリンアナログには、LANVIS(登録商標)(チオグアニン)およびPURI−NETHOL(登録商標)(メルカプトプリン)が含まれる。
有糸分裂阻害剤には、バタブリン、エポチロンD(KOS−862)、N−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、イキサベピロン(BMS247550)、パクリタキセル、TAXOTERE(登録商標)(ドセタキセル)、PNU100940(109881)、パツピロン、XRP−9881(ラロタキセル)、ビンフルニン、ZK−EPO(合成エポチロン)などが含まれる。
ユビキチンリガーゼ阻害剤には、MDM2阻害剤、例えば、ヌトリン、NEDD8阻害剤、例えばMLN4924などが含まれる。
本発明の化合物は、さらに放射線治療の有効性を強化する放射線増感剤としても使用できる。放射線療法の例には、外部ビーム放射線療法、遠隔療法、近接照射療法および密封、非密封線源放射線療法などが含まれる。
さらに、式(I)を有する化合物は、他の化学療法薬、例えばABRAXANE(商標)(ABI−007)、ABT−100(フェルネシルトランスフェラーゼ阻害剤)、ADVEXIN(登録商標)(Ad5CMV−p53ワクチン)、ALTOCOR(登録商標)もしくはMEVACOR(登録商標)(ロバスタチン)、AMPLIGEN(登録商標)(poly I:poly C12U、合成RNA)、APTOSYN(登録商標)(エクシスリンド)、AREDIA(登録商標)(パルミドロン酸)、アルグラビン、L−アスパルギナーゼ、アタメスタン(1−メチル−3,17−ジオン−アンドロスタ−1,4−ジエン)、AVAGE(登録商標)(タザロテン)、AVE−8062(コンブレアスタチン誘導体)、BEC2(ミツモマブ)、カケクチンもしくはカケクシン(腫瘍壊死因子)、カンバクシン(ワクチン)、CEAVAC(登録商標)(癌ワクチン)、CELEUK(登録商標)(セルモロイキン)、CEPLENE(登録商標)(ヒスタミンジヒドロクロリド)、CERVARIX(登録商標)(ヒトパピローマウイルスワクチン)、CHOP(登録商標)(C:CYTOXAN(登録商標)(シクロホスファミド);H:ADRIAMYCIN(登録商標)(ヒドロキシドキソルビシン);O:ビンクリスチン(ONCOVIN(登録商標));P:プレドニゾン)、CYPAT(商標)(シプロテロンアセテート)、コンブレスタチンA4P、DAB(389)EGF(ヒト上皮成長因子に対するHis−Alaリンカーを介して融合されたジフテリアトキシンの触媒性および転移ドメイン)もしくはTransMID−107R(商標)(ジフテリア毒素)、ダカルバジン、ダクチノマイシン、5,6−ジメチルキサンテノン−4−酢酸(DMXAA)、エニルラシル、EVIZON(商標)(スクアラミンラクテート)、DIMERICINE(登録商標)(T4N5リポソームローション)、ディスコデルモリド、DX−8951f(エキサテカンメシレート)、エンザスタウリン、EPO906(エピチロンB)、GARDASIL(登録商標)(四価ヒトパピローマウイルス(6、11、16、18型)組換えワクチン)、GASTRIMMUNE(登録商標)、GENASENSE(登録商標)、GMK(ガングリオシドコンジュゲートワクチン)、GVAX(登録商標)(前立腺癌ワクチン)、ハロフジノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、IGN−101、IL−13−PE38、IL−13−PE38QQR(シントレデキン・ベスドトックス)、IL−13−シュードモナスエンドトキシン、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、JUNOVAN(商標)もしくはMEPACT(商標)(ミファムルチド)、ロナファルニブ、5,10−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテフォシン(ヘキサデシルホスホクロリン)、NEOVASTAT(登録商標)(AE−941)、NEUTREXIN(登録商標)(トリメトレキセートグルクロネート)、NIPENT(登録商標)(ペントスタチン)、ONCONASE(登録商標)(リボヌクレアーゼ酵素)、ONCOPHAGE(登録商標)(黒色腫ワクチン治療薬)、ONCOVAX(登録商標)(IL−2ワクチン)、ORATHECIN(商標)(ルビテカン)、OSIDEM(登録商標)(抗体に基づく細胞薬)、OVAREX(登録商標)MAb(マウスモノクローナル抗体)、パクリタキセル、PANDIMEX(商標)(20(S)プロトパナキサジオール(aPPD)および20(S)プロトパナキサトリオール(aPPT)を含むチョウセンニンジン由来アグリコンサポニン)、パニツムマブ、PANVAC(登録商標)−VF(治験用癌ワクチン)、ペグアスパルガーゼ、PEGインターフェロンA、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタット、REMOVAB(登録商標)(カツマキソマブ)、REVLIMID(登録商標)(レナリドミド)、RSR13(エファプロキシラル)、SOMATULINE(登録商標)LA(ランレオチド)、SORIATANE(登録商標)(アシトレチン)、スタウロスポリン(ストレプトマイセス星状胞子(Streptomyces staurospores)、タラボスタット(PT100)、TARGRETIN(登録商標)(ベキサロテン)、TAXOPREXIN(登録商標)(DHA−パクリタキセル)、TELCYTA(登録商標)(カンフォスファミド、TLK286)、テミリフェン、TEMODAR(登録商標)(テモゾロミド)、テスミリフェン、サリドマイド、THERATOPE(登録商標)(STn−KLH)、チミタク(2−アミノ−3,4−ジヒドロ−6−メチル−4−オキソ−5−(4−ピリジルチオ)キナゾリンジヒドロクロリド)、TNFERADE(商標)(アデノベクター:腫瘍壊死因子αのための遺伝子を含有するDNA担体)、TRACLEER(登録商標)もしくはZAVESCA(登録商標)(ボセンタン)、トレチノイン(レチン−A)、テトランドリン、TRISENOX(登録商標)(アルセニックトリオキシド)、VIRULIZIN(登録商標)、ウクライン(大型のクサノウ(greater celandine)植物由来のアルカロイドの誘導体)、ビタキシン(抗αVβ3抗体)、XCYTRIN(登録商標)(モテキサフィンガドリニウム)、XINLAY(商標)(アトラセンタン)、XYOTAX(商標)(パクリタキセル・ポリグルメックス)、YONDELIS(登録商標)(トラベクテジン)、ZD−6126、ZINECARD(登録商標)(デキサゾキサン)、ZOMETA(登録商標)(ゾレンドロン酸)、ゾルビシンなどが含まれる。
データ
NAMPTの阻害剤への結合剤およびNAMPTの阻害剤としての本明細書の実施例1から49からから選択された化合物およびこれらの医薬として許容される塩についての有用性の決定は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)結合アッセイを使用して実施した。
NAMPTの時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)結合アッセイ
本アッセイは、18μLの低用量プレート(Owens Corning社)内の反応バッファ(50mM HEPES(NaOH)(pH7.5)、100mM NaCl、10mM MgCl、1mM DTT、1%グリセロ−ル)内で6.8nMの組換えヒトC末端Hisタグ付きNAMPT、1nM Tb−抗His抗体(Invitrogen社、製品番号PV5895)および200nMプローブ(Oregon Green社、488−コンジュゲート化APO866;A−1251667.0)を用いて実施した。プレートを被覆し、反応を2から3時間実施した。プレートは、2から3時間後にEnvision(Laser Lantha低用量プロトコール)を用いて読み取った。励起は337nmで実施し、Oregon Green(520nm)対テルビウム(492nm)の発光比を決定し、これを使用して試験化合物のIC50値を計算した。
表1は、本明細書の実施例1から49からから選択された化合物およびこれらの医薬として許容される塩がNAMPTを機能的に阻害する有用性を示している。
Figure 2014534974
NAMPTを阻害する化合物は、NF−KBの活性化が関係する疾患を治療するために有用である。当該の方法は、炎症性および組織修復性障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸症候群、喘息およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)、変形性関節症、骨粗鬆症および線維性疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発性皮膚損傷を含む皮膚病;全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患;アルツハイマー病、脳卒中、アテローム硬化症、再狭窄症、糖尿病、糸球体腎炎、癌(特に癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫もしくはホジキン病から選択される。)、悪液質、感染に関連する炎症および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む所定のウイルス感染症、成人呼吸促迫症候群ならびに血管拡張性失調症を含む様々な疾患を治療する際に有用である。
癌の治療におけるNAMPTの関与は、WO97/48696に記載されている。免疫抑制におけるNAMPTの関与は、WO97/48397に記載されている。血管形成に関与する疾患の治療のためのNAMPTの関与は、WO2003/80054に記載されている。関節リウマチの治療のためのNAMPTの関与は、WO2008/025857に記載されている。虚血症の予防および治療のためのNAMPTの関与は、WO2009/109610に記載されている。
癌には、血液学的および充実性腫瘍タイプ、例えば聴神経種、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄球性単球性および前骨髄球性)、急性t細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌(エストロゲン受容体陽性乳癌を含む。)、気管支原性癌、バーキット(Burkitt)リンパ腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸大腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、異常増殖性変化(異形成および化生)、胎生癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング(Ewing)腫瘍、線維肉腫、胃癌、胚細胞性精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、膠芽腫、頭頸部癌、重鎖病、血管芽細胞腫、肝癌、肝細胞癌、ホルモン不応性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌(小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む。)、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性リンパ腫、リンパ腫(びまん性大細胞型リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および高増殖性障害、T細胞もしくはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、白血病、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、顆粒急性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、末梢T細胞リンパ腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌(ホルモン不応性(難治性)前立腺癌を含む。)、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、充実性腫瘍(癌および肉腫)、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、精巣癌(胚細胞性精巣癌を含む。)、甲状腺癌、ワルデンストレーム(Waldenstrom)マクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、ウィルムス(Wilms)腫瘍などが含まれる。
スキームおよび実験
以下の略語は、指示した意味を有する。ADDPは、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンを意味する;AD−mix−βは、(DHQD)PHAL、KFe(CN)、KCOおよびKSOの混合物を意味する;9−BBNは、9−ボラビシクロ(3.3.1)ノナンを意味する;Bocは、tert−ブトキシカルボニルを意味する;(DHQD)PHALは、ヒドロキニジン1,4−フタラジンジイルジエチルエーテルを意味する;DBUは、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンを意味する;DIBALは、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを意味する;DIEAは、ジイソプロピルエチルアミンを意味する;DMAPは、N,N−ジメチルアミノピリジンを意味する;DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを意味する;dmpeは、1,2−ビス(ジメチルホスフィノ)エタンを意味する;DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味する;dppbは、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)−ブタンを意味する;dppeは、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを意味する;dppfは、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを意味する;dppmは、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)メタンを意味する;EDAC・HClは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを意味する;Fmocは、フルオレニルメトキシカルボニルを意味する;HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N’N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する;HMPAは、ヘキサメチルホスホルアミドを意味する;IPAは、イソプロピルアルコールを意味する;MP−BHは、マクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロヒドリドを意味する;TEAは、トリエチルアミンを意味する;TFAは、トリフルオロ酢酸を意味する;THFは、テトラヒドロフランを意味する;NCSは、N−クロロスクシンイミドを意味する;NMMは、N−メチルモルホリンを意味する;NMPは、N−メチルピロリドンを意味する;PPhは、トリフェニルホスフィンを意味する。
以下のスキームは、本発明の手法および概念的態様について最も有用で容易に理解できると考えられる説明を提供するために提示する。本発明の化合物は、これらの実施例が本明細書に示されている合成化学工程によって製造できる。本方法における工程の順序は様々であってよく、試薬、溶媒および反応条件はこれらの特に言及したものと置換できる、ならびに影響を受けやすい部分は必要に応じて保護したり脱保護したりできると理解すべきである。
スキーム
Figure 2014534974
スキーム1に示したように、イソインドールは、式(1)(式中、XおよびXは、CHまたはNである。)と反応させると、式(2)の化合物を提供することができる。この反応は、典型的にはテトラヒドロフランなどであるがこれには限定されない溶媒中で実施される。式(2)の化合物は、典型的には低温で加え、この後に室温で攪拌する。式(3)の化合物は、式(2)の化合物を水酸化リチウム水溶液と反応させる工程によって調製できる。この反応は、典型的にはテトラヒドロフラン、メタノールまたはこれらの混合物などであるがこれには限定されない溶媒中で実施する。式(3)の化合物は、式(3A)(式中、各Rは、本明細書の実施例1から49に記載されている。)のアミンと、当業者には公知で文献において容易に入手できるカップリング条件を使用して反応させると、本発明の化合物の代表である式(4)の化合物を提供することができる。
以下の実施例は、本発明の手法および概念的態様についての最も有用および容易に理解できると考えられ説明を提供するために提示する。例示した化合物は、ACD/ChemSketch Version 12.01(2009年5月13日)、Advanced Chemistry Development社(オンタリオ州トロント)またはChemDraw(登録商標) Ver.9.0.5(CambridgeSoft社、マサチューセッツ州ケンブリッジ)を使用して命名した。中間体は、ChemDraw(登録商標) Ver.9.0.5(CambridgeSoft社、マサチューセッツ州ケンブリッジ)を用いて命名した。
[実施例1]
N−(4−{[2−(アゼパン−1−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド
[実施例1A]
エチル4−イソシアナートベンゾエート
無水トルエン(1.5L)中の化合物エチル4−アミノベンゾエート(20g、121mmol)およびトリエチルアミン(14.6g、145mmol)の溶液に無水トルエン(0.2L)中のトリホスゲン(36g、121mmol)の溶液を0℃でゆっくりと加えた。この反応混合液を室温で2時間攪拌し、90℃で4時間攪拌した。反応が完了した後に、追加のトルエン(500mL)および水(500mL)を混合液に加えた。有機層をNaSOで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた。
[実施例1B]
エチル4−(イソインドリン−2−カルボキサミド)ベンゾエート
テトラヒドロフラン(600mL)中のエチル4−イソシアナートベンゾエート(24g、126mmol)の溶液を0℃で攪拌した。次にテトラヒドロフラン(100mL)中のイソインドール(16.5g、138mmol)を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去した後、固体をエチルアセテートで洗浄すると、白色固体として標題化合物が得られた。
[実施例1C]
4−(イソインドリン−2−カルボキサミド)安息香酸
化合物エチル4−(イソインドリン−2−カルボキサミド)ベンゾエート(29g、94mmol)をエタノール/テトラヒドロフラン(1:1、460mL)中に溶解し、LiOH水溶液(2mol/L、230mL)を加えた。この混合液を80℃で2時間加熱した。溶媒を除去した後、この溶液をpH=3となるまで1N HClの添加によって調整してろ過した。固体を水で洗浄して乾燥させると、標題化合物が得られた。
[実施例1D]
N−(4−{[2−(アゼパン−1−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド
ジクロロメタン(2mL)中の4−(イソインドリン−2−カルボキサミド)安息香酸(100mg、0.35mmol)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミドヒドロクロリド(82mg、0.43mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(48mg、0.35mmol)およびトリエチルアミン(107mg、1.06mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。次に2−(アゼパン−1−イル)エタナミン(61mg、0.43mmol)を加えた。この混合液を室温で一晩攪拌した。この溶媒を減圧下で除去すると残留物が得られたので、これをprep−HPLCによって精製すると標題化合物が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)・ppm 9.40(s,1H),8.64(s,1H),8.58−8.56(m,1H),7.79−7.76(d,J=8.8Hz,2H),7.70−7.68(d,J=9.2Hz,2H),7.36−7.29(m,4H),4.77(s,4H),3.61−3.57(m,2H),3.47−3.42(m,2H),3.29−3.25(m,2H),3.21−3.14(m,2H),1.82−1.71(m,4H),1.61−1.57(m,4H);MS(ESI(+))m/e407(M+H)
表1.
以下の実施例は、本質的には実施例1に記載したとおりに、実施例1Dにおける適切なアミンを置換して調製した。生成物を、逆相HPLCによって精製したので、従ってトリフルオロ酢酸塩として単離した。
Figure 2014534974
Figure 2014534974
[実施例8]
N−[6−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド
[実施例8A]
メチル6−アミノピリダジン−3−カルボキシレート
メタノール(500mL)中の6−クロロピリダジン−3−アミン(32g、248mmol)およびトリエチルアミン(75mL、744mmol)の溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(12g、16.4mmol)を加え、この混合液を60℃で一晩、50psiのCO雰囲気下で加熱した。室温へ冷却した後、反応混合液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールで洗浄し、沈降物を高真空下で乾燥させると、固体として標題化合物が得られた。
[実施例8B]
メチル6−イソシアナートピリダジン−3−カルボキシレート
無水トルエン(700mL)中のメチル6−アミノピリダジン−3−カルボキシレート(14g、91.5mmol)の溶液にトリエチルアミン(11.1、109.8mmol)を加えた。無水トルエン中のトリホスゲン(27.2g、91.5mmol)の溶液を0℃でゆっくりと加えた。この反応混合液を室温で2時間攪拌し、次に90℃で5時間攪拌した。室温へ冷却した後、トルエン水をこの混合液に加え、この混合液を分離させて有機層を無水NaSOで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた。
[実施例8C]
メチル6−(イソインドリン−2−カルボキサミド)ピリダジン−3−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(100mL)中のメチル6−イソシアナートピリダジン−3−カルボキシレート(5.26g、29.4mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(50mL)中のイソインドリン(5.24g、4.41mmol)の溶液を0℃で加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌した。この反応混合液をろ過し、沈降物を低温エチルアセテートで洗浄し、高真空下で乾燥させると標題化合物が得られた。
[実施例8D]
6−(イソインドリン−2−カルボキサミド)ピリダジン−3−カルボン酸
メタノール(40mL)およびテトラヒドロフラン(40mL)中のメチル6−(イソインドリン−2−カルボキサミド)ピリダジン−3−カルボキシレート(3.7g、12.4mmol)の溶液に、水(10mL)中のLiOH(0.7g、29.2mmol)の溶液を室温で加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌した。この反応混合液を水(100mL)中に注入し、エチルアセテートを用いて抽出し(2×50mL)、2N HCl水溶液を添加することによって水相をpH3へ酸性化すると、沈降物が得られた。この沈降物を水で洗浄して高真空下で乾燥させると、標題化合物が得られた。
[実施例8E]
N−[6−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の6−(イソインドリン−2−カルボキサミド)ピリダジン−3−カルボン酸(50mg、0.176mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(100mg、0.264mmol)の溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.046mL、0.264mmol)および2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン(25mg、0.193mmol)を加えた。この混合液を室温で一晩攪拌した。次にこの混合液を水(10mL)で希釈した。水相をエチルアセテートで抽出した(3×20mL)。結合有機相を食塩液(3×10mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、クロマトグラフィ後に標題化合物が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)d ppm 9.89(s,1H),8.25−8.23(d,J=9.6,1H),7.76−7.74(d,J=9.2,1H),7.35−7.29(m,4H),4.84(s,4H),4.36−4.31(q,J=6.0,4H),3.6−3.58(t,J=5.2,2H),3.38−3.35(t,J=5.6,2H),1.87−1.79(m,4H);MS(ESI(+))m/e 394(M+H)
表2.
以下の実施例は、実施例2Eの適切なアミンを置換して、本質的には実施例1に記載したように調製した。一部の生成物はフラッシュクロマトグラフィによって精製したが、この他は逆相HPLCによって精製した;一部の化合物は、実施例2Dにおけるようにアミドカップリング後にBoc脱保護をさらに必要とした。従って、一部の実施例は、トリフルオロ酢酸塩として単離された。
Figure 2014534974
Figure 2014534974
Figure 2014534974
Figure 2014534974
Figure 2014534974
Figure 2014534974
Figure 2014534974
Figure 2014534974

Claims (4)

  1. N−(4−{[2−(アゼパン−1−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−{4−[(2−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]フェニル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−(4−{[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−(4−{[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−(4−{[(2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−(4−{[2−メチル−2−(モルホリン−4−イル)プロピル]カルバモイル}フェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−{4−[(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−3−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5(3H)−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(ヘキサヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(ヘキサヒドロ−5H−フロ[2,3−c]ピロール−5−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(2,6−ジオキサ−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナ−6−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−{6−[(10,10−ジフルオロ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル)カルボニル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−{6−[(3−シアノ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)カルボニル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−{6−[(10−フルオロ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル)カルボニル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカ−3−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(7−アザスピロ[3.5]ノナ−1−イルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタ−5−イルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−{6−[(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イルカルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−(6−{[(7R)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イルメチル]カルバモイル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(2,6−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−6−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−{6−[(2−オキサ−9−アザスピロ[5.5]ウンデカ−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−{6−[(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−2−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−{6−[(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−7−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−(6−{[3−(アゼチジン−3−イル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−{6−[(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−3−イルカルバモイル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−{6−[(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−{6−[(6−アザスピロ[2.5]オクタ−1−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−{6−[(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−(6−{[(4−フルオロピペリジン−4−イル)メチル]カルバモイル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−{6−[(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタ−7−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−[6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルボニル)ピリダジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−(6−{[1−(トリフルオロメチル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル]カルボニル}ピリダジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−{6−[(7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミド;
    N−{6−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−3−イルメチル)カルバモイル]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキサミドから選択された化合物およびこれらの医薬として許容される塩。
  2. 炎症性および組織修復性障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸症候群、喘息およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)、変形性関節症、骨粗鬆症および線維性疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発性皮膚損傷を含む皮膚病;全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患;アルツハイマー病、脳卒中、アテローム硬化症、再狭窄症、糖尿病、糸球体腎炎、癌(特に癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫もしくはホジキン病(Hodgkin’s disease)から選択される。)、悪液質、感染に関連する炎症および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む所定のウイルス感染症、成人呼吸促迫症候群ならびに血管拡張性失調症を治療するための組成物であって、賦形剤および請求項1に記載の治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩を含む組成物。
  3. 患者における炎症性および組織修復性障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸症候群、喘息およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)、変形性関節症、骨粗鬆症および線維性疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発性皮膚損傷を含む皮膚病;全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患;アルツハイマー病、脳卒中、アテローム硬化症、再狭窄症、糖尿病、糸球体腎炎、癌(特に癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫もしくはホジキン病から選択される。)、悪液質、感染に関連する炎症および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む所定のウイルス感染症、成人呼吸促迫症候群ならびに血管拡張性失調症を治療するための方法であって、前記患者に請求項1に記載の治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩を投与する工程を含む方法。
  4. 患者における炎症性および組織修復性障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸症候群、喘息およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)、変形性関節症、骨粗鬆症および線維性疾患;乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発性皮膚損傷を含む皮膚病;全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患;アルツハイマー病、脳卒中、アテローム硬化症、再狭窄症、糖尿病、糸球体腎炎、癌(特に癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫もしくはホジキン病から選択される。)、悪液質、感染に関連する炎症および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む所定のウイルス感染症、成人呼吸促迫症候群ならびに血管拡張性失調症を治療するための方法であって、前記患者に請求項1に記載の治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩ならびに治療有効量の1つの追加の治療薬もしくは2つ以上の追加の治療薬を投与する工程を含む方法。
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