CN118055930A - 噻二唑衍生物及其组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种如式(I)所示的噻二唑衍生物及其组合物，制备方法，和作为治疗剂的用途。

Description

噻二唑衍生物及其组合物和应用
技术领域
本发明涉及作为PolQ抑制剂的噻二唑衍生物。本发明也涉及噻二唑衍生物的制备方法，和噻二唑衍生物用于治疗PolQ-介导疾病的应用，例如DNA修复缺陷的癌症。
技术背景
DNA损伤修复过程对于基因组维护和细胞活力至关重要。双链断裂(DSB)可以通过以下三种主要途径中的任一种进行修复：同源重组(HR)，非同源末端连接(NHEJ)，以及替代非同源末端连接(alt-NHEJ)。替代非同源末端连接(alt-NHEJ)，也称为微同源阶段的末端连接(MMEJ)，当NHEJ或HR受损时，通常被认为是“备用”DSB修复途径(Truong等，PNAS2013，110(19)，7720-7725)。
异常的DNA损伤反应(DDR)通常会使癌细胞对特定类型的DNA损伤敏感。因此，有缺陷的DDR可以开发成靶向癌症疗法。DNA修复缺陷已成为癌症治疗中经过验证且有效的策略，例如聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂在治疗BRCA缺陷的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌方面取得了成功(Audeh等，Lancet(2010)；376(9737)：245-51)。
大量遗传学、细胞生物学和生化研究表明，DNA聚合酶theta(PolQ)(UniProtKB-075417(DPOLQ_HUMAN)是参与MMEJ的关键蛋白(Kent等，Nature Structural&MolecularBiology(2015)，22(3)，230-237，Mateos-Gomez等，Nature(2015)，518(7538)，254-257)。
PolQ在人类DNA聚合酶中是独特的，包含N端解旋酶结构域(SF2 HEL308型)和C端低保真DNA聚合酶结构域(A型)(Wood&Doublie DNA Repair(2016)，44，22-32)。在同源重组缺陷(HRD)细胞中，PolQ可以通过alt-NHEJ途径在DNA损伤位点进行容易出错的DNA合成。研究表明，PolQ的解旋酶结构域介导从单链(ssDNA)末端去除复制(RPA)蛋白并刺激退火。PolQ的抗重组酶活性对alt-NHEJ通路具有促进作用。此外，PolQ的解旋酶结构域有助于微同源介导的链退火(Chan SH等，PLoS Genet.(2010)；6：el001005；和Kawamura K等，Int.J.Cancer(2004)；109：9-16)。当ssDNA突出端包含>2个碱基对(bp)的微同源性时，PolQ可以通过利用这种退火活性来促进alt-NHEJ通路中的末端连接(Kent T.等，Elife(2016)；5：el3740)，和Kent T.，等，Nat.Struct.Mo1.Bio1.(2015)；22：230-237)。这种再退火活性是通过Rad51相互的耦合作用，然后是ATP酶介导的Rad51从DSB损伤位点的置换。退火后，聚合酶结构域延伸ssDNA末端并填充剩余的缺口。
PolQ在正常细胞中表达较低，但在HRD卵巢癌、子宫癌和乳腺癌亚群中显著过表达，且PolQ过表达与乳腺癌的不良预后相关(Higgins等，Oncotarget(2010)，1，175-184，Lemee等，PNAS(2010)，107(30)，13390-13395，Ceccaldi等，(2015)，supra)。此外，最近的研究表明，HR、NHEJ或ATM缺陷的癌细胞高度依赖于PolQ的表达(Ceccaldi R.等，Nature(2015)；518：258-62，Mateos-Gomez PA等，Nature(2015)；518：254-57，和Wyatt D.W.等，Mo1.Cell(2016)；63：662-73)。因此，PolQ抑制可能可以阻止BRCA1或BRCA2突变的MMEJ依赖性功能逆转，而这种逆转是肿瘤中顺铂和PARPi耐药性出现的基础(Zatreanu D.等，NatureCommunications(2021)12：3636)。PolQ是针对含有DNA修复缺陷的癌症的合成致死疗法的一个有吸引力的靶点。本发明提供的新颖化合物可以有效改进药理学特性。
发明内容
本发明提供一种式(I)所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体，阻转异构体，同位素变体，前药；其中，所述变量分别如本发明中的定义。
另一方面，本发明也提供一种药物组合物：式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体，阻转异构体，同位素变体，前药和至少一种药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供一种抑制PolQ方法，包括：将PolQ与有效量的式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体，阻转异构体，同位素变体，前药接触。
另一方面，本发明提供一种治疗癌症的方法，包括：向受试者施用治疗有效量的式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体，阻转异构体，同位素变体，前药。
一个或多个实施例的细节在下面的描述中阐述。其他特征、目的和优点将从说明书和权利要求中变得显而易见。
发明详述
通过参考以下描述，包括以下定义和实施例，可以更全面地理解本发明。在不同的上下文中描述的本发明组合物和方法的某些特征，也可以以组合的形式在单个方面中提供。或者，为了简洁起见，在单个方面的上下文中描述的本发明的组合物和方法的各种特征，也可以单独地或以任何亚组合的形式提供。
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本发明所阐述的特定实施例，并且还应当理解，本发明使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，并无意于限制本发明的范围。
本发明涉及一种式(I)所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体，阻转异构体，同位素变体，前药；其中：
X选自N或C；
Y选自NH，NMe，O或S；
环A选自苯基，5-6元杂芳基，部分饱和的5-6元杂环基；所述环A包括X在内含有1到4个杂原子独立地选自氮原子；同时，环A不为吡唑基；
Ar1选自C6-C10芳基，5-10元杂芳基或5-10元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，5-10元杂芳基或5-10元杂环基任选地被Ra，Rb，和/或Rc；
其中，Ra，Rb和Rc独立地选自H，D，卤素，CN，ORA，C(O)RB，C(O)NRCRD，NRCRD，NRCC(O)RB，S(O)2RB，C1-C6烷基任选地被以下取代基取代：D，卤素，CN，OH，NH2，NO2，C3-C6环烷基，4-6元杂环基；或
Ra和Rb，当在相邻的环原子上，与其相连的原子形成C3-C6环烷基或3-6元杂环基；其中，所述C3-C6环烷基或4-6元杂环基任选地被以下取代基取代：D，卤素，氧代，CN，OH，NH2，NO2，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C4烷基，C3-C6环烷基，4-6元杂环基；
Ra和Rb，当在相同的环原子上，与其相连的原子形成氧代，C3-C6环烷基或4-6元杂环基；所述C3-C6环烷基或4-6元杂环基任选地被以下取代基取代：D，卤素，氧代，CN，OH，NH2，NO2，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C4烷基，C3-C6环烷基，4-6元杂环基；
Ar2选自C6-C10芳基，5-10元杂芳基；其中，所述C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rd，Re和/或Rf取代；
其中，Rd和Re独立地选自H，D，卤素，CN，氧代，ORA，NRCRD，C(O)NRCRD，NRCC(O)RB，OC(O)NRCRD，NRCC(O)NRCRD，C1-C6烷基任选地被以下取代基取代：D，卤素，CN，OH，NH2，NO2，氧代，C3-C6环烷基，4-6元杂环基；或
Rd和Re与其所连接的原子一起形成4-7元杂环基，所述4-7元杂环基任选地被以下取代基取代：D，OH，氧代，CN，-NH2，卤素，C1-C4烷基，-O-C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基；
Rf选自H，D，卤素，CN，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，ORA，NRCRD，C(O)NRCRD，NRCC(O)RB；其中，所述C1-C6烷基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基任选地被1,2或3个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，OH，NH2，NO2，氧代，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；
R1独立地选自H，D，CN，NO2，SF5，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，4-6元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，ORA，OC(O)NRCRD，NRCRD，NRCC(O)RB，NRCC(O)ORA；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，4-6元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基任选地被1，2或3个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，OH，NH2，NO2，氧代，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；
R2选自H，D，卤素，CN，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；
R3和R4独立地选自H，D，C1-C6烷基；
每一个RA独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C10环烷基，4-10杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，卤素，NO2，氧代，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基或-C1-C4烷基-OH；
每一个RB独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基任选地被1，2，或3独立地选自以下的取代基取代：D，OH，-NH2，CN，SF5，卤素，氧代，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2；
RC和RD分别独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基，苯基，5-6元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基，苯基，5-6元杂芳基任选地被1，2，或3独立地选自以下的取代基取代：D，OH，-NH2，CN，SF5，卤素，氧代，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2；
或RC和RD与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环基任选地被以下取代基取代：1，2，或3独立地选自以下的取代基取代：D，OH，氧代，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，或OC1-C4卤代烷基。
在一些实施方式中，X选自N。
在一些实施方式中，X选自C。
在一些实施方式中，Y选自O。
在一些实施方式中，Y选自S。
在一些实施方式中，Y选自NH。
在一些实施方式中，Y选自NHCH3.
在一些实施方式中，环A选自苯基。
在一些实施方式中，环A选自6元杂芳基或部分饱和的6元杂环基；所述环A包含1至3个杂原子独立地选自氮原子。
在一些实施方式中，环A选自吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪-2(1H)-酮基，嘧啶-2(1H)-酮基或1,2,4-三嗪-5(4H)-酮基。
在一些实施方式中，环A为：
在一些实施方式中，环A选自5元杂芳基；所述5元杂芳基包含1至3个杂原子独立地选自氮原子。在一些实施方式中，环A为咪唑基或三氮唑基。
在一些实施方式中，环A为：
在一些实施方式中，每一个R1独立地选自H，D，CN，NO2，SF5，卤素，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，4-6元杂环基，ORA，OC(O)NRCRD，NRCRD，NRCC(O)RB，或NRCC(O)ORA；其中，所述C1-C6烷基，C3-C6环烷基或4-6元杂环基任选地被1，2或3独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，OH，NH2，NO2，氧代，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基。
在一些实施方式中，R1选自H，D，CN，SF5，卤素，C1-C6烷基，C3-C6环烷基。
在一些实施方式中，R1选自H，D，CN，SF5，氟，氯，甲基，环丙基。
在一些实施方式中，R2选自H，D，卤素，CN，C1-C6烷基。在一些实施方式中，R2选自H，D，CN，氟，氯，甲基。
在一些实施方式中，Ar1选自C6-C10芳基任选地被Ra，Rb，和/或Rc取代。
在一些实施方式中，Ar1选自苯基任选地被Ra，Rb，和/或Rc取代。
在一些实施方式中，Ar1选自苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2,4-二甲氧基苯基，2-氯苯基，2-氰基苯基，2-环丙氧基苯基，2-甲氧基-4-氟苯基，2-甲氧基-6-氟苯基，2-甲氧基-5-氯苯基，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基，2,4-二甲氧基苯基，2-甲氧基-5-氰基苯基，2-甲氧基-4-氰基苯基，2-甲氧基-4-氰基苯基，2-甲氧基-4-(羟基甲基)苯基，2-甲氧基-5-氯-6-氟苯基，2-甲氧基-5-甲基-6-氟苯基，2-甲氧基-5-三氟甲基-6-氟苯基，2-甲氧基-5-氰基-6-氟苯基，2-甲氧基-5,6-二氟苯基，2-甲氧基-5-羟基甲基-6-氟苯基，2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基。
在一些实施方式中，Ar1选自5-10元杂芳基任选地被Ra，Rb，和/或Rc取代。
在一些实施方式中，Ar1选自吡咯基，吡唑基，咪唑基，1,2,3-三氮唑基，呋喃基，噁唑基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，苯并[d]咪唑基，苯并[d][1,2,3]三氮唑基，苯并[d]噻唑基，苯并[d]噁唑基，苯并[d]异噁唑基，上述各环任选地被Ra，Rb，和/或Rc取代。
在一些实施方式中，Ar1选自5-10元杂环基任选地被Ra，Rb，和/或Rc取代。
在一些实施方式中，Ar1选自哌啶基，哌嗪基，吗啉基，高吗啉基，2-氧代哌嗪基，2-氧代高哌嗪基，3-氧代哌嗪-l-基，3-氧代高哌嗪-l-基，5-氧代高哌嗪-l-基，四氢吡喃基，3,6-二氢-2H-吡喃基，2-氧代-l,2-二氢吡啶基，5-甲基哌嗪-2-酮基，硫代吗啉基，1,1-二氧代硫代吗啉基，6-氧代六氢吡咯[l,2-a]吡嗪-2(lH)-基或2,3-二氢-4H-苯并[b][l,4]噁嗪-4-基，4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基，上述各环任选地被以下取代基取代：Ra，Rb，和/或Rc。
在一些实施方式中，Ra和Rb独立地选自H，D，卤素，CN，ORA，NRCRD，C(O)RB，S(O)2RB或C1-C6烷基任选地被以下取代基取代：D，卤素，CN，OH，NH2，NO2，C3-C6环烷基，4-6元杂环基。
在一些实施方式中，Ra和Rb独立地选自氢，D，CN，OH，NH2，氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，三氟乙基，羟基甲基，甲磺酰基，或甲酰基。
在一些实施方式中，Ra和Rb，当在相邻的环原子上，与其相连的原子形成C3-C6环烷基任选地被以下取代基取代：D，卤素，氧代，CN，OH，NH2，NO2，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C4烷基，C3-C6环烷基，4-6元杂环基。
在一些实施方式中，Ra和Rb，当在相邻的环原子上，与其相连的原子形成4-6元杂环基任选地被以下取代基取代：D，卤素，氧代，CN，OH，NH2，NO2，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C4烷基，C3-C6环烷基，4-6元杂环基。
在一些实施方式中，Ra和Rb，当在相同的环原子上，与其相连的原子形成氧代，C3-C6环烷基或4-6元杂环基任选地被以下取代基取代：D，卤素，氧代，CN，OH，NH2，NO2，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C4烷基，C3-C6环烷基，4-6元杂环基。
在一些实施方式中，Rc选自H，D，卤素，ORA，NRCRD，C(O)NRCRD，NRCC(O)RB，C1-C6烷基任选地被以下取代基取代：D，卤素，CN，OH，NH2，NO2，-O-C1-C4烷基，C3-C6环烷基，4-6元杂环基。
在一些实施方式中，Rc选自氢，甲基，乙基，氟，氯，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，羟基，羟基甲基，2-羟基乙基，2-甲氧基乙基，2-氨基乙基，2-吗啉-l-基乙基，-CONH2，甲基氨基羰基，或二甲氨基羰基。
在一些实施方式中，Ar2选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rd，Re和/或Rf取代。
在一些实施方式中，Ar2选自苯基，吡啶或嘧啶任选地被Rd，Re和/或Rf取代。
在一些实施方式中，Ar2选自苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3,4-二氯苯基，3,5-二氯苯基，4-环丙基苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，4-氰基苯基，4-(三氟甲氧基)苯基，5-氰基吡啶基，5-氯吡啶基。
在一些实施方式中，Rd和Re独立地选自H，D，卤素，CN，氧代，ORA，NRCRD或C1-C6烷基任选地被以下取代基取代：D，卤素，CN，OH，NH2，NO2，氧代，C3-C6环烷基，4-6元杂环基。在一些实施方式中，Rd和Re独立地选自H，D，氟，氯，CN，OH，NH2，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，三氟乙基，-N(CH3)2.
在一些实施方式中，Rf选自H，D，卤素，CN，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，5-10元杂芳基，ORA，NRCRD，C(O)NRCRD，NRCC(O)RB；其中，所述C1-C6烷基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，5-10元杂芳基任选地被1,2或3独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，OH，NH2，NO2，氧代，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基。在一些实施方式中，Rf选自H，氟，氯，CN，OH，NH2，甲基，乙基，环丙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，三氟乙基，-N(CH3)2，-O(C＝O)N(CH3)2，-NH(C＝O)CH3，-NH(C＝O)N(CH3)2。
在一些实施方式中，R3和R4独立地选自H或D。
在一些实施方式中，RA选自H或D。
在一些实施方式中，RA独立地选自C1-C6烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C10环烷基，4-10杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基任选地被1，2，或3独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，卤素，NO2，氧代，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基或-C1-C4烷基-OH。
在一些实施方式中，RB选自H或D。
在一些实施方式中，RB独立地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基任选地被1，2，或3独立地选自以下的取代基取代：D，OH，-NH2，CN，SF5，卤素，氧代，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2.
在一些实施方式中，RC和RD分别独立地选自H或D。
在一些实施方式中，RC和RD分别独立地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基，苯基，5-6元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基，苯基，5-6元杂芳基任选地被1，2，或3独立地选自以下的取代基取代：D，OH，-NH2，CN，SF5，卤素，氧代，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2。
在一些实施方式中，RC和RD与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环基任选地被1，2，或3独立地选自以下的取代基取代：D，OH，氧代，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，或OC1-C4卤代烷基。
在一些实施方式中，所述式(I)所示的化合物为式(IIa)，(IIb)，(IIc)，(IId)，(IIe)，(IIf)，(IIg)，(IIh)或(IIi)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体，阻转异构体，同位素变体，前药；其中，Ar1，Ar2，Y，R1，R2，R3，R4的定义同式(I)。
在一些实施方式中，Y选自O。
在一些实施方式中，Y选自S。
在一些实施方式中，Y选自NH。
在一些实施方式中，Y选自NHCH3.
在一些实施方式中，R1独立地选自H，D，CN，NO2，SF5，卤素，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，4-6元杂环基，ORA，OC(O)NRCRD，NRCRD，NRCC(O)RB，或NRCC(O)ORA；其中，所述C1-C6烷基，C3-C6环烷基或4-6元杂环基任选地被1，2或3独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，OH，NH2，NO2，氧代，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基。
在一些实施方式中，R1选自H，D，CN，SF5，卤素，C1-C6烷基，C3-C6环烷基。
在一些实施方式中，R1选自H，D，CN，氟，氯，甲基，环丙基。
在一些实施方式中，R2选自H，D，卤素，CN，C1-C6烷基。
在一些实施方式中，R2选自H，D，CN，氟，氯，甲基。
在一些实施方式中，Ar1选自C6-C10芳基任选地被Ra，Rb，和/或Rc取代。
在一些实施方式中，Ar1选自苯基任选地被Ra，Rb，和/或Rc取代。
在一些实施方式中，Ar1选自苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2,4-二甲氧基苯基，2-氯苯基，2-氰基苯基，2-环丙氧基苯基，2-甲氧基-4-氟苯基，2-甲氧基-6-氟苯基，2-甲氧基-5-氯苯基，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基，2,4-二甲氧基苯基，2-甲氧基-5-氰基苯基，2-甲氧基-4-氰基苯基，2-甲氧基-4-氰基苯基，2-甲氧基-4-(羟基甲基)苯基，2-甲氧基-5-氯-6-氟苯基，2-甲氧基-5-甲基-6-氟苯基，2-甲氧基-5-三氟甲基-6-氟苯基，2-甲氧基-5-氰基-6-氟苯基，2-甲氧基-5,6-二氟苯基，2-甲氧基-5-羟基甲基-6-氟苯基，2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基。
在一些实施方式中，Ar1选自5-10元杂芳基任选地被以下取代基取代：Ra，Rb，和/或Rc。
在一些实施方式中，Ar1选自吡咯基，吡唑基，咪唑基，1,2,3-三氮唑基，呋喃基，噁唑基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，1H-吲哚基，1H-吲唑基，1H-苯并[d]咪唑基，1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑基，苯并[d]噻唑基，苯并[d]噁唑基，苯并[d]异噁唑基，上述各环任选地被以下取代基取代：Ra，Rb，和/或Rc。
在一些实施方式中，Ar1选自5-10元杂环基任选地被Ra，Rb，和/或Rc取代。
在一些实施方式中，Ar1选自哌啶基，哌嗪基，吗啉基，高吗啉基，2-氧代哌嗪基，2-氧代高哌嗪基，3-氧代哌嗪-l-基，3-氧代高哌嗪-l-基，5-氧代高哌嗪-l-基，四氢吡喃基，3,6-二氢-2H-吡喃基，2-氧代-l,2-二氢吡啶基，5-甲基哌嗪-2-酮基，硫代吗啉基，1,1-二氧代硫代吗啉基，6-氧代六氢吡咯[l,2-a]吡嗪-2(lH)-基或2,3-二氢-4H-苯并[b][l,4]噁嗪-4-基，4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基任选地被Ra，Rb，和/或Rc取代。
在一些实施方式中，Ar2选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rd，Re和/或Rf取代。
在一些实施方式中，Ar2选自苯基，吡啶或嘧啶任选地被Rd，Re和/或Rf取代。
在一些实施方式中，Ar2选自苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3,4-二氯苯基，3,5-二氯苯基，4-环丙基苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，4-氰基苯基，4-(三氟甲氧基)苯基，5-氰基吡啶基，5-氯吡啶基。
在一些实施方式中，R3和R4独立地选自H或D。
在一些实施方式中，所述式(I)所示的化合物为式(IIIa)，(IIIb)，(IIIc)，(IIId)，(IIIe)，(IIIf)，(IIIg)，(IIIh)，(IIIi)，(IIIj)或(IIIk)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体，阻转异构体，同位素变体，前药；其中，Ar1，Ar2，R1，R2，R3，R4的定义同式(I)。
在一些实施方式中，R1独立地选自H，D，CN，NO2，SF5，卤素，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，4-6元杂环基，ORA，OC(O)NRCRD，NRCRD，NRCC(O)RB，或NRCC(O)ORA；其中，所述C1-C6烷基，C3-C6环烷基或4-6元杂环基任选地被1,2或3独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，OH，NH2，NO2，氧代，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基。
在一些实施方式中，R1选自H，D，CN，SF5，卤素，C1-C6烷基，C3-C6环烷基。
在一些实施方式中，R1选自H，D，CN，氟，氯，甲基，环丙基。
在一些实施方式中，R2选自H，D，卤素，CN，C1-C6烷基。
在一些实施方式中，R2选自H，D，CN，氟，氯，甲基。
在一些实施方式中，Ar1选自C6-C10芳基任选地被Ra，Rb，和/或Rc取代。
在一些实施方式中，Ar1选自苯基任选地被Ra，Rb，和/或Rc取代。
在一些实施方式中，Ar1选自苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2,4-二甲氧基苯基，2-氯苯基，2-氰基苯基，2-环丙氧基苯基，2-甲氧基-4-氟苯基，2-甲氧基-6-氟苯基，2-甲氧基-5-氯苯基，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基，2,4-二甲氧基苯基，2-甲氧基-5-氰基苯基，2-甲氧基-4-氰基苯基，2-甲氧基-4-氰基苯基，2-甲氧基-4-(羟基甲基)苯基，2-甲氧基-5-氯-6-氟苯基，2-甲氧基-5-甲基-6-氟苯基，2-甲氧基-5-三氟甲基-6-氟苯基，2-甲氧基-5-氰基-6-氟苯基，2-甲氧基-5,6-二氟苯基，2-甲氧基-5-羟基甲基-6-氟苯基，2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基。
在一些实施方式中，Ar1选自5-10元杂芳基任选地被Ra，Rb，和/或Rc取代。
在一些实施方式中，Ar1选自吡咯基，吡唑基，咪唑基，1,2,3-三氮唑基，呋喃基，噁唑基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，1H-吲哚基，1H-吲唑基，1H-苯并[d]咪唑基，1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑基，苯并[d]噻唑基，苯并[d]噁唑基，苯并[d]异噁唑基，上述各环任选地被Ra，Rb，和/或Rc取代。
在一些实施方式中，Ar1选自5-10元杂环基任选地被Ra，Rb，和/或Rc取代。
在一些实施方式中，Ar1选自哌啶基，哌嗪基，吗啉基，高吗啉基，2-氧代哌嗪基，2-氧代高哌嗪基，3-氧代哌嗪-l-基，3-氧代高哌嗪-l-基，5-氧代高哌嗪-l-基，四氢吡喃基，3,6-二氢-2H-吡喃基，2-氧代-l,2-二氢吡啶基，5-甲基哌嗪-2-酮基，硫代吗啉基，1,1-二氧代硫代吗啉基，6-氧代六氢吡咯[l,2-a]吡嗪-2(lH)-基或2,3-二氢-4H-苯并[b][l,4]噁嗪-4-基，4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基任选地被Ra，Rb，和/或Rc取代。
在一些实施方式中，Ar2选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被：Rd，Re和/或Rf取代。
在一些实施方式中，Ar2选自苯基，吡啶基或嘧啶基任选地被Rd，Re和/或Rf取代。
在一些实施方式中，Ar2选自苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3,4-二氯苯基，3,5-二氯苯基，4-环丙基苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，4-氰基苯基，4-(三氟甲氧基)苯基，5-氰基吡啶基，5-氯吡啶基。
在一些实施方式中，R3和R4独立地选自H或D。
在一些实施方式中，所述式(I)所示的化合物为式(IIIa)，(IIIb)，(IIIc)或(IIIe)所示化合物：
/>
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体，阻转异构体，同位素变体，前药；其中，Ar1，Ar2，R1，R2，R3，R4的定义同式(I)。
在一些实施方式中，式(I)所述化合物选自：
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
N-(5-(((4-氯苯基)氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺；
N-(5-(((4-氯苯基)(甲基)氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)异烟酰胺；
N-(5-((4-环丙基苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺；
4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
N-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
6-氰基-N-(5-(((5-氰基吡啶-2-基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺；
N-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(5-(((5-氰基吡啶-2-基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基烟酰胺；
4-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-氰基-2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氟-3-(羟基甲基)-6-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
4-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(5-(((2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((3-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((2-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-环丙基-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((3,5-二氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(5-((p-甲苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)异烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)异烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基-4-吗啉代烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基-4-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)烟酰胺；或
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺；
或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供一种药物组合物，包括式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明还提供一种治疗或预防具有PolQ过表达癌症的方法，包括：向所述患者施以治疗有效量的本发明所述的化合物，或包含本发明所述化合物的药物组合物。
本发明还提供一种治疗或预防癌症的方法，其中，所述癌症的特征为增加对MMEJ-DSB修复的依赖，包括：向所述患者施以治疗有效量的本发明所述的化合物，或包含本发明所述化合物的药物组合物。
本发明还提供一种治疗或预防癌症的方法，其中，所述癌症的特征为HR-缺陷，HR-相关基因表达的减少或缺失，包括：向所述患者施以治疗有效量的本发明所述的化合物，或包含本发明所述化合物的药物组合物。
本发明还提供一种治疗或预防癌症的方法，所述癌症缺失53BP1/Shieldin复合物，包括：向所述患者施以治疗有效量的本发明所述的化合物，或包含本发明所述化合物的药物组合物。
本发明还提供一种治疗或预防癌症的方法，所述癌症接受或未接受PARPi药物治疗，对PARPi治疗具有耐药性，包括：向所述患者施以治疗有效量的本发明所述的化合物，或包含本发明所述化合物的药物组合物。
本发明还提供一种治疗或预防癌症的方法，一种治疗或预防癌症的方法，其中，所述癌症的特征为NHEJ缺陷，NHEJ-相关基因表达减少或缺失，包括：向所述患者施以治疗有效量的本发明所述的化合物，或包含本发明所述化合物的药物组合物。
本发明还提供一种本发明所述化合物或所述药物组合物在制备治疗PolQ过表达疾病的药物中的应用。
本发明还提供一种所述化合物或所述药物组合物在制备治疗增加对MMEJ-DSB修复的依赖疾病的药物中的应用。
本发明还提供一种所述化合物或所述药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用，其中，所述癌症的特征为HR-缺陷，HR-相关基因表达的减少或缺失。
本发明还提供一种所述化合物或所述药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用，其中，所述癌症缺失53BP1/Shieldin复合物。
本发明还提供一种所述化合物或所述药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用，其中，所述癌症接受或未接受PARPi药物治疗，对PARPi治疗具有耐药性。
本发明还提供一种所述化合物或所述药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用，其中，所述癌症的特征为NHEJ缺陷，NHEJ-相关基因表达减少或缺失。
定义
除非另有说明，下列术语具有以下所述的含义。其他术语在整个说明书的其他地方定义。
除非上下文另有明确指出，如本文所使用的，单数形式"一(a)"、"一个(an)"和"所述(the)"包括复数所指对象。还应当指出，可以撰写权利要求书以排除任何可选要素。因此，本陈述旨在作为使用此类排它性术语，例如“唯一”、“仅”等与权利要求要素的引用或使用“否定”限制相关的先行基础。
在本说明书的不同地方，描述了定义二价连接基团的变量。具体而言，每个连接取代基均包括连接取代基的正向和反向形式。例如，-NR(CR'R")-包括-NR(CR'R")-和-(CR'R")NR-，旨在单独披露每种形式。当结构需要连接基团时，该基团列出的马库什变量被理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且该变量的马库什基团定义列出“烷基”或“芳基”，则应理解“烷基”或“芳基”分别表示连接的亚烷基或亚芳基。
术语“取代的”含义是一个原子或原子团取代氢作为“取代基”连接到另一个基团。术语“取代”，除非另有说明，是指任意个数的取代，例如，单-，双-，三-，四-或五-取代，如果这种替代是被允许的。取代基是独立选择的，并且取代可以发生在任何化学上可能的位置。应当理解，特定原子处的取代受到化合价的限制。术语"任选取代的"含义是未被取代的或被取代的。术语“取代的”含义是氢原子被除去并被取代基取代。单个二价取代基，例如，氧代，可以取代两个氢原子。
术语"Cn-Cm"表示包括所述端点在内的一个范围，其中，n和m为整数，表示碳的个数。例如，术语“C1-C6烷基”特指甲基，乙基，C3烷基，C4烷基，C5烷基，和C6烷基。“C0烷基”指的是共价键。
本发明的化合物是稳定的。如在本文中使用的，“稳定的”指的是化合物从反应混合液中分离得到有用纯度的过程中是足够稳定的，优选地是指化合物能够配制成有效的治疗剂。
还应当理解，为了清楚起见，在单独的实施例的上下文中描述的本发明的某些特征，也可以与单个的实施方案中组合提供。相反，为了简明起见，在单个实施例的上下文中，描述的本发明的各种特征，也可以单独地或以任何合适的亚组合的形式提供。
如在本文中使用的，除另有规定外，术语“烷基”，本身或作为另一个取代基的一部分，指的是直链或支链的饱和的烃基。烷基可含有1个至约20个，2个至约20个，1个至约10个，1个至约8个，1个至约6个，1个至约4个，或1个至约3个碳原子。类似地，C1-8，C1-8烷基定义为所述基团具有1，2，3，4，5，6，7或8个碳原子以直链或支链的形式排列。示例性的烷基，包括但不限于，甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(例如，n-丙基和异丙基)，丁基(例如，n-丁基，异丁基，叔丁基)，戊基(例如，n-戊基，异戊基，新戊基)，等。
如在本文中使用的，除另有规定外，“烯基”指的是具有一个或多个碳-碳双键的烷基。示例性的烯基，包括但不限于，乙烯基，丙烯基等。
如在本文中使用的，除另有规定外，“炔基”指的是具有一个或多个碳-碳三键的烷基。示例性的炔基，包括但不限于，乙炔基，丙炔基等。
如在本文中使用的，除另有规定外，“卤代烷基”指的是具有一个或多个卤素取代基的烷基。示例性的卤代烷基，包括但不限于，CF3，C2F5，CHF2，CH2F，CCl3，CHCl2，C2Cl5等。
如在本文中使用的，除另有规定外，“芳基”指的是未取代的或取代的单环或多环(例如，具有2，3或4个稠合的环)芳烃。在一些实施方案中，芳基具有6至约20个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有6至约14个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有6至约10个碳原子。示例性的芳基，包括但不限于，苯基，萘基，蒽基，菲基，茚满基，茚基等。
如在本文中使用的，除另有规定外，“环烷基”指的是未取代的或取代的非芳香性的碳环，包括环化的烷基，烯基，和炔基。环烷基包括单环-或多环(例如，具有2，3或4个稠合的环)环系统，包括稠合的碳环，螺环碳环，和桥环碳环(例如，桥环双环烷基)。在一些实施方案中，环烷基可以具有3至约20个碳原子，3至约14个碳原子，3至约10个碳原子，或3至约7个碳原子。环烷基可能还具有0，1，2，或3个双键和/或0，1，或2个三键。环烷基还可以任选地被氧代或硫代(例如，-C(O)-或-C(S)-)。在环烷基的定义中，还包括具有一个或多个芳香性环稠合至(即具有与该环烷基共用键)环烷基的基团，例如，环戊基，环戊烯基，环己基等的苯并衍生物。具有一个或多个稠合的芳香性环的环烷基，可以通过芳香性环部分或非芳香性环部分进行连接。环烷基的一个或多个成环碳原子可以被氧化，例如，形成氧代或硫代取代基。在一些实施方案中，所述环烷基选自C3-C7单环环烷基。在一些实施方案中，所述环烷基选自C4-C10螺环或桥环环烷基。示例性的环烷基，包括但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环戊烯基，环己烯基，环己二烯基，环庚三烯基，降冰片基，降蒎基，降蒈基，立方烷基，金刚烷基，双环[l.l.l]戊基，双环[2.1.1]己基，双环[2.2.1]庚基，双环[3.1.1]庚基，双环[2.2.2]辛基，螺[3.3]庚基，等。在一些实施方案中，环烷基选自环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。在一些实施方案中，环烷基是含环的非芳族烃基，具有3至12个碳原子(“C3-C12”)，优选地，3至6个碳原子(“C3-C6”)。示例性的环烷基包括，例如，环丙基(C3；3-元)，环丁基(C4；4-元)，环丙基甲基(C4)，环戊基(C5)，环己基(C6)，1-甲基环丙基(C4)，2-甲基环戊基(C4)，金刚烷基(C10)，等。
术语“螺环环烷基”单独使用或作为取代基的一部分使用时，指的是含有两个环烷基的非芳香性的环烃基，其中，通常情况下，两个环烷基共用一个碳原子。
如在本文中使用的，除另有规定外，“杂芳基”指的是未取代的或取代的芳香性的杂环，具有至少一个杂原子环成员，例如硼，硫，氧，或氮。杂芳基包括单环的和多环的(例如，具有2，3或4个稠合的环)系统。杂芳基的任意N原子可以被氧化形成N-氧化物。示例性的杂芳基包括但不限于，吡啶基，N-氧代吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，呋喃基，喹啉基，异喹啉基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，吲哚基，吡咯基，噁唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，异噁唑基，吡唑基，三氮唑基，四氮唑基，吲唑基，1,2,4-噻二唑基，异噻唑基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，苯并咪唑基，吲哚啉基，等。在一些实施方案中，所述杂芳基具有1个至约20个碳原子，进一步地，在一些实施例中，具有从3个至约20个碳原子。在一些实施方案中，所述杂芳基包含3个至约14个，3个至约7个，或5个至6个环原子。在一些实施方案中，所述杂芳基具有1个至约4个，1个至约3个，或1个至2个杂原子。
如在本文中使用的，除另有规定外，"杂环基"指的是未取代的或取代的单环的(饱和的或部分不饱和的环)或多环的杂环，具有至少一个非芳香性环(饱和的或部分不饱和的环)，其中，所述杂环基的一个或多个成环碳原子可以被选自N，O，S和B的杂原子代替；所述杂环基的成环碳原子和杂原子可以任选地被一个或多个氧代或硫代(例如，C(O)，S(O)，C(S)，或S(O)2等)。杂环基包括单环的和多环的(例如，具有2个稠合的环)系统。杂环基包括单环的和多环的3-10元，4-10元，3-7元，4-7元，和5-6元杂环基。杂环基还包括螺环和桥环(例如，5-10元桥环双杂环基，具有一个或多个所述成环碳原子被独立地选自N，O，S和B的杂原子代替)。所述杂环基可以通过成环碳原子或成环杂原子进行连接。在一些实施方案中，所述杂环基包含包含0至3双键。在一些实施方案中，所述杂环基包含0至2个双键。
所述杂环基还包括，具有一个或多个芳香性环稠合至(即具有与该杂环基共用键)所述非芳香性杂环的基团，例如，哌啶，吗啉，氮杂环庚烷的苯并或噻吩并衍生物，等。包含稠合的芳香性环的杂环基可以通过任意成环原子进行连接，包括稠合的芳香性环的成环原子。在一些实施方案中，所述杂环基包含3个至10个成环原子，4个至10个成环原子，3个至7个成环原子，或5个至6个成环原子。在一些实施方案中，所述杂环基具有1个至4个杂原子，1个至3个杂原子，1个至2个杂原子或1个杂原子。在一些实施方案中，所述杂环基为单环的4-6元杂环基具有1个或2个杂原子独立地选自N，O，S和B，同时具有一个或多个被氧代的环原子。
示例性的杂环基，包括但不限于，吡咯烷-2-酮基，l,3-异噁唑烷-2-酮基，吡喃基，四氢吡喃基，氧杂环丁基，氮杂环丁基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，吡咯烷基，异噁唑烷基，异噻唑烷基，吡唑烷基，噁唑烷基，噻唑烷基，咪唑烷基，氮杂环庚烷基，苯并氮杂戊烯基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，氮杂双环[3.1.0]己基，二氮杂双环[3.l.0]己基，氧杂双环[2.1.l]己基，氮杂双环[2.2.l]庚基，二氮杂双环[2.2.1]庚基，氮杂双环[3.1.l]庚基，二氮杂双环[3.1.l]庚基，氮杂双环[3.2.l]辛基，二氮杂双环[3.2.1]辛基，氧杂双环[2.2.2]辛基，氮杂双环[2.2.2]辛基，二氮杂双环[2.2.2]辛基，氮杂金刚烷基，二氮杂金刚烷基，氧杂金刚烷基，氮杂螺[3.3]庚基，二氮杂螺[3.3]庚基，氧杂-氮杂螺[3.3]庚基，氮杂螺[3.4]辛基，二氮杂螺[3.4]辛基，氧杂-氮杂螺[3.4]辛基，氧杂-氮杂螺[3.5]壬基，氮杂螺[2.5]辛基，二氮杂螺[2.5]辛基，氮杂螺[4.4]壬基，二氮杂螺[4.4]壬基，氧杂-氮杂螺[4.4]壬基，氮杂螺[4.5]癸基，二氮杂螺[4.5]癸基，二氮杂螺[4.4]壬基，氧杂-二氮杂螺[4.4]壬基，八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基等。
在一些实施方案中，杂环基指的是任意的3至10元单环的或双环的饱和的环结构，包含至少一个杂原子选自O，N和S。所述杂环基可以通过其任意的杂原子或碳原子进行连接，只要是能够产生的稳定的结构。示例性的杂环基，包括但不限于，氮杂环庚烷基，氮杂环丙基，氮杂环丁基，吡咯烷基，二氧环戊基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌嗪基，哌啶基，二氧六环基，吗啉基，二噻烷基，硫代吗啉基，氧杂氮杂环庚烷基，环氧乙烷基，氧杂环丁基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，哌嗪基，等。
在一些实施方案中，术语“螺环杂环基”当单独使用或作为取代基的一部分时，指的是包含两个环的非芳香性环，至少一个环选自杂环基，所述两个环共用一个碳原子。
如在本文中使用的，“卤素”或“卤素”包括氟，氯，溴，和碘。
如在本文中使用的，除另有规定外，“烷氧基”指的是–O-烷基。示例性的烷氧基包括，甲氧基，乙氧基，丙氧基(例如，n-丙氧基和异丙氧基)，t-丁氧基，等。
如在本文中使用的，除另有规定外，“羟基烷基”指的是被OH取代的烷基。
如在本文中使用的，除另有规定外，“氰基烷基”指的是被CN取代的烷基。
如在本文中使用的，除另有规定外，“烷氧基烷基”指的是被烷氧基取代的烷基。
如在本文中使用的，除另有规定外，“卤代烷氧基”指的是–O-(卤代烷基)。
如在本文中使用的，除另有规定外，“芳基烷基”指的是被芳基取代的烷基，“环烷基烷基”指的是被环烷基取代的烷基。示例性的芳基烷基为苄基。
如在本文中使用的，除另有规定外，“杂芳基烷基”指的是被杂芳基取代的烷基，“杂环基烷基”指的是被杂环基取代的烷基。
如在本文中使用的，除另有规定外，“氧代”指的是通过双键连接的氧取代基(即＝O)。
如在本文中使用的，除另有规定外，所述术语"任选取代的"含义是未被取代的或取代的。
本发明所述化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体，都包含在本发明范围内。本发明所述含有不对称取代的碳原子的化合物分离得到可以是光学异构体或消旋体。关于如何由光学活性起始原料制备光学活性形式产品的方法是本领域已知的，例如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成烯烃的许多几何异构体，C＝N双键等，也可以存在于本发明所描述的化合物中，所有稳定的异构体也在本发明的范围内。本发明所述化合物的顺式和反式几何异构体也在本发明的范围，可以分离为异构体的混合物或单独的异构体形式。
本发明所述化合物还包括互变异构体。互变异构体是由单键与相邻双键的交换以及伴随质子的迁移产生的。互变异构体包括质子转移互变异构体，其具有相同的化学式和总电荷。示例性的质子转移互变异构体，包括酮-烯醇互变异构、酰胺-亚胺酸互变异构、内酰胺-丙交酯互变异构、酰胺亚胺酸互变异构和烯胺-亚胺互变异构，环状结构中质子可以在杂环系统的两个或多个位置互变，例如，1H-和3H-咪唑，1H-，2H-和4H-1,2,4-三氮唑，1H-和2H-异吲哚，和1H-和2H-吡唑；某些羟基取代的化合物可作为互变异构体存在，如下所示：等。互变异构体可以是平衡的，或者通过合适的取代适来固定空间进而形成一种形式。
在一些情况下，本发明所述化合物可以旋转异构体的形式存在。本发明化合物的描述旨在涵盖任何单个旋转异构体，以及任何比例的旋转异构体混合物，不代表某一个特定的旋转异构体。特定旋转异构体的描述意思是指所述描述的旋转异构体，基本上不含其他旋转异构体。
本发明进一步包括本发明所述化合物或中间体的同位素标记物。“同位素”指的是具有相同原子数不同分子量的原子。例如，氢的同位素包括氕和氘。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物或其盐是实质上分离的。就“实质上分离的”而言，其是指化合物自其被形成或被检测所处的环境中至少部分或实质上分离。部分分离可包括例如富含本发明化合物的组合物。实质上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组合物。用于分离化合物和它们的盐的方法在本领域中是常规的。
本发明也包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所使用的，“药学上可接受的盐”是指本发明所述化合物的衍生物，其中母体化合物是通过与现存酸或碱转化成其盐形式来改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(如胺)的矿物酸或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机碱盐等。本发明的药学上可接受的盐包括例如自无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，所述盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备；一般情况下，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的非水性介质是优选的。适合盐的清单见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页以及Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中，其各自以引用的方式整体并入本文。
术语“药学上可接受的”在本文中指在合理医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，具有合理益处/风险比的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
“药学上可接受的赋形剂”指的是添加到药理学组合物中或以其他方式用作媒介物、载体或稀释剂以促进药剂的施用并且与其相容的无毒、生物学上可耐受并且以其他方式在生物学上适于施用于受试者的物质，诸如惰性物质。示例性的赋形剂包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
“溶剂化物”指的是式I所示化合物与一个或多个溶剂分子物理结合。
“受试者”包括人。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
在一个实施方案中，任何疾病或障碍的“治疗(treating或treatment)”是指改善疾病或障碍(即，阻止或减少疾病或其临床症状中的至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指改善受试者可能无法辨别的至少一种身体参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体层面(例如，可辨别症状的稳定化)、在生理层面(例如，身体参数的稳定化)或两者层面调节疾病或障碍。在另一个实施方案中，“治疗”是指延迟疾病或障碍的发作。
“本发明的化合物”和等同的表述，意在涵盖本文所述的式I所示化合物，以及它们各自的亚属，在上下文允许的情况下，该表述包括式I所示化合物的立体异构体(例如，对映体、非对映体)和结构异构体(例如，互变异构体)以及药学上可接受的盐。
如本文所使用的，术语“同位素变体”是指在构成化合物的原子中的一个或多个原子处包含大于天然丰度的同位素比例的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可为放射性标记的，即，包含一种或多种放射性同位素，或者可用非放射性同位素诸如例如氘(2H或D)，碳-13(13C)，氮-15(15N)等。应当理解，在进行了此类同位素取代的化合物中，如果存在，则以下原子可变化，使得例如任何氢可为2H/D，任何碳可以为13C，或任何氮可以为15N，并且可在本领域技术人员的能力范围内确定此类原子的存在和位置。
还应理解，具有相同分子式但原子的键合性质或顺序或原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。原子在空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”，例如非对映体、对映体和旋转异构体。本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；因此，此类化合物在每个不对称中心处，可为单独的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物。除非另外指明，否则说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名旨在包括其外消旋的或其他的所有立体异构体和混合物。当结构中存在一个手性中心，但没有显示该中心的具体立体化学时，该结构包括两种对映体，单独地或作为对映体的混合物。当结构中存在多于一个手性中心，但没有显示该中心的具体立体化学时，该结构包括所有对映体和非对映体，单独地或作为混合物。用于测定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域中为众所周知的。
药物组合物
本发明还提供药物组合物，包括：式(I)所示化合物(或其药学上可接受的盐)作为活性成分，和药学上可接受的赋形剂。
药物组合物可以是适合口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散粉末或颗粒、糖浆或酏剂)，可以是注射使用(例如水或油悬浮液，或乳剂，含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露醇、葡萄糖或无菌水溶液，和类似的药物载体)，可以是局部使用(例如乳膏、软膏、凝胶、或水性或油性溶液或悬浮液)，可以是吸入使用(例如细粉或液体气雾剂)，可以是吹入给药(例如细粉)，或肠胃外给药(例如静脉内、皮下、肌内、腹膜内或肌内给药的无菌水油溶液或作为直肠给药的栓剂)。
药物上可接受的赋形剂可以是如下所述的赋形剂：载体(例如固体、液体或半固体载体)、佐剂、稀释剂、填充剂或增量剂、制粒剂、包衣剂、控释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂，悬浮剂，增稠剂，调味剂，甜味剂，掩味剂，稳定剂或药物组合物可用的任何其他常规赋形剂。
药物上可接受的载体可以是例如，固体、液体或气体。示例性的固体载体包括乳糖，白土，蔗糖，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，硬脂酸。示例性的液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、水。示例性的气态载体包括二氧化碳和氮气。制备口服剂型的组合物时，可以使用任何方便的药物介质。例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂可用于形成口服液制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液；例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂载体可用于形成口服的固体制剂，例如粉末、胶囊和片剂。由于其易于给药，当使用固体药物载体时，片剂和胶囊是优选口服给药剂型。任选地，片剂可通过标准水性或非水性技术进行包衣。
适合口服给药的药物剂型包括片剂(包衣或非包衣)，胶囊(硬壳或软壳)、囊片、丸剂、锭剂、糖浆、溶液、粉剂、颗粒剂、酏剂、混悬剂、舌下片剂、薄片或贴剂，例如颊部贴剂。
因此，片剂组合物可以含有单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载体，例如糖或糖醇，例如，乳糖，蔗糖，山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖衍生的稀释剂例如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙或纤维素或其衍生物，例如微晶纤维素(MCC)，甲基纤维素，乙基纤维素，和羟丙基甲基纤维素，和淀粉例如玉米淀粉。片剂还可能含有粘合剂和制粒剂等标准成分，例如聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂(例如，可溶胀的交联聚合物，例如交联羧甲基纤维素)，润滑剂(例如，硬脂酸盐)，防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯)，抗氧化剂(例如，BHT)，缓冲剂(例如，磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)，以及泡腾剂，例如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。此类赋形剂是众所周知的，在此不做详细描述。所述片剂任选地与一种或多种辅助成分或辅料混合，可以通过压缩或模制制备得到。压缩片剂可以通过合适的设备压缩成型，活性成分以自由流动形式例如粉末或颗粒，任选地与粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，表面活性剂或分散剂混合。模制片剂用润湿的粉末状化合物与惰性液体稀释剂的混合物，可以通过合适的设备模制成型。每一个片剂优选地包含约0.05mg至约5g的活性成分，每一个扁囊剂或胶囊优选地包含约0.05mg至约5g的活性成分。例如，用于人类口服使用的制剂可包含约0.5mg至约5g的活性成分，其与适当且方便的量的载体混合，所述载体的量可在总组合物的约5％至约95％之间变化。单位剂型通常含有约1mg至约2g的活性成分，通常为25mg，50mg，l00 mg，200mg，300mg，400mg，500mg，600mg，800mg，或l000 mg。
适合肠胃外施用的本发明的药物组合物可以制备为活性化合物在水中的溶液或悬浮液。其可包括合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散体还可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。此外，可以包含防腐剂以防止微生物的有害生长。
适合注射使用的本发明的药物组合物包括无菌水溶液或分散体。此外，组合物可以是无菌粉末的形式，用于临时制备此类无菌可注射溶液或分散体。在所有情况下，最终的注射形式必须是无菌的，并且必须是有效的流体以便于注射。药物组合物在制造和储存条件下必须稳定；因此，优选应当保存以防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物。
本发明的药物组合物可以是适合局部使用的形式，例如气雾剂、霜剂、软膏剂、洗剂、扑粉等。此外，组合物可以是适合用于透皮装置的形式。这些制剂可以用本发明式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐通过常规加工方法来制备。示例性地，通过将亲水材料和水与约5wt％至约10wt％的化合物混合来制备乳膏或软膏，以产生具有所需稠度的乳膏或软膏。
本发明的药物组合物可以是适合直肠给药的形式，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。栓剂可以通过将组合物与软化或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成型而成。
组合物可以通过常规程序使用本领域熟知的常规药用赋形剂获得。因此，用于口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
有效量的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐用以治疗或预防本发明提及的增殖性病症、减缓其进展和/或减轻与病症相关的症状。
与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量，根据所治疗的个体和特定的施用途径而变化。例如，用于人类口服施用的制剂通常含有例如0.1mg至1000mg的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐以及适当且方便量的赋形剂，所述赋形剂的量可以在在总组合物重量的约5％至约98％之间变化。
用于治疗或预防目的式(I)所示化合物的剂量大小，根据公知的医学原理，会根据病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径而变化。
因此，本发明的药物组合物可以包含药学上可接受的载体和式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐也可以与以下物质组合包含在药物组合物中：一种或多种其他治疗活性化合物。
除了上述载体成分之外，上述药物制剂还可酌情包含一种或多种附加载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等等。此外，可以包含其他辅料以使制剂与预期接受者的血液等渗。含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可以制备成粉末或液体浓缩物形式。
一般而言，每天约0.01mg/kg至约150mg/kg体重的剂量水平可用于治疗上述病症，或者每个患者每天约0.5mg至约7g。例如，结肠癌、直肠癌、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、鳞状细胞食管癌、脂肪肉瘤、T-细胞淋巴瘤、黑色素瘤、胰腺癌或肺癌，可以通过以下方法有效治疗：每天每公斤体重施用约0.01至50mg化合物，或者每天每位患者施用约0.5mg至约3.5g。
然而，应当理解，可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。对于任何特定受试者的具体剂量水平和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合、接受治疗的特定疾病的严重程度和病程、受试者对疾病的倾向以及主治医生的判断。
从本发明的下述描述中，这些和其他方面将变得显而易见的。
下面描述的是非限制性示例性药物组合物及其制备方法。
给药方法
所述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或包含这些化合物的药物组合物，可以通过任何方便的施用方法施用于受试者，无论是全身/外周或局部(即，在期望作用的位点)。
施用方法包括但不限于：口服(例如通过摄入)；含服；舌下；经皮(包括例如通过贴剂、膏药等)；经粘膜(包括例如通过贴剂、膏药等)；鼻内(例如，通过鼻喷雾剂)；眼部(例如，通过滴眼剂)；肺部(例如，通过吸入或吹入疗法，例如，通过气雾剂，例如，通过嘴或鼻子)；直肠(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如，通过子宫托)；肠胃外，例如，通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内，腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下腔和胸内；植入储库(depot)或储库(reservoir)，例如皮下或肌内。
使用方法
所述方法通常包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。目标化合物的组合的治疗有效量可根据预期应用(体外或体内)或所治疗的受试者和疾病病症，例如，受试者的体重和年龄、疾病病症的严重程度、施用方式等而变化，这些可由本领域普通技术人员容易地确定。该术语还适用于将在靶细胞中诱导特定应答，例如，靶蛋白的增殖减少或活性下调的剂量。具体剂量将根据所选择的具体化合物、所遵循的给药方案、其是否与其他化合物组合施用、施用时间、其所施用的组织以及其被承载的物理递送系统而变化。
如本文所使用的，术语"IC50"指的是指抑制剂在抑制生物活性或生化功能中的最大半数抑制浓度。该定量度量指示抑制一半的给定生物过程(或过程的组成部分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)需要多少特定抑制剂。换言之，它为物质的半数最大(50％)抑制浓度(IC)(50％IC或IC50)。
在一些实施方式中，所述受试方法使用如在体外测定中具有IC50值约或小于预定值的PolQ抑制剂。在一些实施方式中，所述PolQ抑制剂对PolQ抑制具有如下IC50值：约1nM或更小，2nM或更小，5nM或更小，7nM或更小，10nM或更小，20nM或更小，30nM或更小，40nM或更小，50nM或更小，60nM或更小，70nM或更小，80nM或更小，90nM或更小，100nM或更小，120nM或更小，140nM或更小，150nM或更小，160nM或更小，170nM或更小，180nM或更小，190nM或更小，200nM或更小，225nM或更小，250nM或更小，275nM或更小，300nM或更小，325nM或更小，350nM或更小，375nM或更小，400nM或更小，425nM或更小，450nM或更小，475nM或更小，500nM或更小，550nM或更小，600nM或更小，650nM或更小，700nM或更小，750nM或更小，800nM或更小，850nM或更小，900nM或更小，950nM或更小，1μΜ或更小，1.1μΜ或更小，1.2μΜ或更小，1.3μΜ或更小，1.4μΜ或更小，1.5μΜ或更小，1.6μΜ或更小，1.7μΜ或更小，1.8μΜ或更小，1.9μΜ或更小，2μΜ或更小，5μΜ或更小，10μΜ或更小，15μΜ或更小，20μΜ或更小，25μΜ或更小，30μΜ或更小，40μΜ或更小，50μΜ，60μΜ，70μΜ，80μΜ，90μΜ，100μΜ，200μΜ，300μΜ，400μΜ，或500μΜ，或更小，(或在由以上任何两个数字限定的范围内并且包含以上任何两个数字的数值)。
在一些实施方式中，本发明PolQ抑制剂选择地抑制PolQ具有如下IC50值：相对于Polα，Polβ，Polγ，Polη，Polν，Polδ，Polε和其他DNA聚合酶的IC50s值，至少小2倍，3倍，4倍，5倍，6倍，7倍，8倍，9倍，10倍，15倍，20倍，25倍，30倍，35倍，40倍，45倍，50倍，100倍，或1000倍(或在由以上任何两个数字限定的范围内并且包含以上任何两个数字的数值)。
在一些实施方式中，本发明PolQ抑制剂选择地抑制PolQ具有如下IC50值：小于约1nM，2nM，5nM，7nM，10nM，20nM，30nM，40nM，50nM，60nM，70nM，80nM，90nM，100nM，120nM，140nM，150nM，160nM，170nM，180nM，190nM，200nM，225nM，250nM，275nM，300nM，325nM，350nM，375nM，400nM，425nM，450nM，475nM，500nM，550nM，600nM，650nM，700nM，750nM，800nM，850nM，900nM，950nM，1μΜ，1.1μΜ，1.2μΜ，1.3μΜ，1.4μΜ，1.5μΜ，1.6μΜ，1.7μΜ，1.8μΜ，1.9μΜ，2μΜ，5μΜ，10μΜ，15μΜ，20μΜ，25μΜ，30μΜ，40μΜ，50μΜ，60μΜ，70μΜ，80μΜ，90μΜ，100μΜ，200μΜ，300μΜ，400μΜ，或500μΜ(或在由以上任何两个数字限定的范围内并且包含以上任何两个数字的数值)，相对于Polα，Polβ，Polγ，Polη，Polν，Polδ，Polε和其他DNA聚合酶的IC50s值，所述IC50值至少小2倍，3倍，4倍，5倍，6倍，7倍，8倍，9倍，10倍，15倍，20倍，25倍，30倍，35倍，40倍，45倍，50倍，100倍，或1000倍(或在由以上任何两个数字限定的范围内并且包含以上任何两个数字的数值)。
受试方法可用于治疗与PolQ相关的疾病。任何直接或间接由PolQ异常活性或表达水平引起的疾病都可能是预期的疾病。
此类病症的非限制性示例包括但不限于：乳腺癌，乳腺浸润性导管癌，浸润性小叶癌，乳腺Paget's疾病，遗传性乳腺癌综合征，乳腺髓样癌，黏液性乳腺癌，炎性乳腺癌，卵巢癌，卵巢上皮癌，卵巢生殖细胞肿瘤，低度恶性潜能卵巢肿瘤，胃癌，胃淋巴瘤，胃肠道癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤，胃肠道间质瘤，前列腺癌，前列腺腺泡腺癌，前列腺导管腺癌，前列腺肉瘤，小细胞前列腺癌，鳞状细胞前列腺癌，胰腺癌，外分泌胰腺癌，神经内分泌胰腺癌，子宫癌，子宫肉瘤，子宫体肉瘤，宫颈癌，宫颈鳞癌，宫颈腺癌，宫颈腺鳞癌，小细胞宫颈癌，宫颈粘液性肿瘤，透明细胞宫颈癌，宫颈淋巴瘤，宫颈肉瘤，子宫内膜癌，子宫内膜癌，子宫内膜样肿瘤，肺癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，脑癌干细胞胶质瘤，脑癌，小脑星形细胞瘤，脑星形细胞瘤，头颈癌，多形性胶质母细胞瘤，胶质瘤，脑胶质瘤病，节细胞胶质瘤，节细胞神经瘤，副神经节瘤，原始神经外胚层肿瘤，幕上原始神经外胚层肿瘤，视觉通路胶质瘤，神经鞘瘤，神经母细胞瘤，神经母细胞瘤，神经纤维瘤，神经瘤，感觉神经母细胞瘤，肝外胆管癌，Bellini导管癌，胆管癌，急性嗜酸性粒细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，急性巨核细胞白血病，急性单核细胞白血病，急性粒细胞白血病成熟型，急性髓系树突状细胞白血病，急性粒细胞白血病，急性粒细胞白血病，急性早幼粒细胞白血病，成人T-细胞白血病，侵袭性NK-细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性单核细胞白血病，，慢性粒细胞白血病，慢性骨髓增生性疾病，慢性中性粒细胞白血病，红白血病，毛细胞白血病，白血病，淋巴白血病，淋巴瘤，巨球蛋白血症，肥大细胞白血病，单核细胞白血病，粒细胞白血病，T-细胞急性淋巴细胞白血病，T-细胞大颗粒淋巴细胞白血病，T-细胞白血病，T-细胞幼淋巴细胞白血病，AIDS-相关淋巴瘤，血管免疫母细胞T-细胞淋巴瘤，B-细胞白血病，B-细胞淋巴瘤，皮肤T-细胞淋巴瘤，弥漫性大B-细胞淋巴瘤，肠病相关T-细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，肝脾T-细胞淋巴瘤，Hodgkin淋巴瘤，Hodgkin’s淋巴瘤，淋巴管瘤，淋巴管肉瘤，淋巴上皮瘤，MALT淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，非-Hodgkin淋巴瘤，非-Hodgkin淋巴瘤，前体T-淋巴细胞淋巴瘤，原发性中枢神经系统淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤，小细胞淋巴瘤，T-细胞淋巴瘤，终末淋巴癌。
本发明的化合物可用于治疗和/或预防患者的疾病，其中所述疾病的特征在于PolQ过表达。
术语“PolQ过表达”指的是患病细胞中PolQ酶的表达或活性增加，例如，癌细胞，相对于对照细胞中PolQ酶的表达或活性(例如，相同类型的非病变细胞)。相对于对照细胞的PolQ表达，PolQ过表达量是其至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍，PolQ过表达量是其至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少10倍、至少20倍、或至少50倍。示例性的PolQ过表达癌症，包括但不限于，卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫癌、胰腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、膀胱癌和前列腺癌。
本发明的化合物用于治疗或预防病人的疾病，所述疾病的特征为对MMEJ DSB修复的依赖性增加。
本发明的化合物用于治疗或预防病人的疾病，所述疾病的特征为HR-缺陷，HR-相关基因表达的减少或缺失，包括但不限于，ATM，ATR，BARD1，BLM，BRCA1，BRCA2，BRIP1，CDK12，CHEK1，CHEK2，CtIP(BCL11A)，ERCC4(FANCQ)，FANCA，FANCB，FANCC，FANCD2，FANCE，FANCF，FANCG，FANCI，FANJ(BRIP1)，FANCL，FANCM，FANCN(PALB2)，FANCP(SLX4)，LIG1，MRE11，NBS1，NBN，PTEN，RAD50，RAD51B，RAD51C，RAD54，RECQL4，RPA1，RPA2，SMARCA2，SMARCA4，WRN，和XRCC2。
在一些实施方式中，所述方法用于治疗或预防HR-缺失的乳腺癌，包括但不限于，小叶原位癌，导管原位癌，乳腺浸润性导管癌，三阴乳腺癌，HER阳性乳腺癌，雌激素受体阳性乳腺癌，孕激素受体阳性乳腺癌，HER和雌激素受体阳性乳腺癌，HER和雌激素受体及孕激素受体阳性乳腺癌，炎症性乳腺癌，乳头Paget病，叶状瘤，血管肉瘤，腺样囊性癌，低分化腺鳞癌，髓样癌，粘液癌，乳头状癌，管状癌，化生癌，微乳头状癌，混合癌。
在一些实施方式中，所述方法用于治疗或预防HR-缺失的卵巢癌，包括但不限于，上皮性卵巢癌，成熟畸胎瘤，无性细胞瘤，内胚窦肿瘤，颗粒卵泡膜肿瘤，Sertoli-Leydig细胞肿瘤和原发性腹膜癌。
在一些实施方式中，所述方法用于治疗或预防HR-缺失的前列腺癌，包括但不限于，前列腺癌，前列腺腺泡腺癌，前列腺导管腺癌，前列腺肉瘤，小细胞前列腺癌，鳞状细胞前列腺癌。
在一些实施方式中，所述方法用于治疗或预防HR-缺失的胰腺癌，包括但不限于，胰腺癌，外分泌胰腺癌，胰腺神经内分泌癌。
本发明的化合物用于治疗或预防具有缺失53BP1/Shieldin复合物的癌症的病人。示例性的癌症，包括但不限于，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，胰腺癌，肺癌，膀胱癌，肝癌，头颈癌，胃肠癌和结直肠癌。
本发明的化合物用于治疗或预防癌症，所述癌症接受或未接受PARPi药物治疗，对PARPi治疗具有耐药性。示例性的癌症，所述癌症对PARP抑制剂具有耐药性，包括但不限于，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，胰腺癌，肺癌，膀胱癌，肝癌，头颈癌，胃肠癌和结直肠癌。
本发明的化合物用于治疗或预防具有癌症的病人，所述癌症的特征为NHEJ缺陷，NHEJ-相关基因表达减少或缺失，包括但不限于，53BP1，DCLRE1C，LIG4，NHEJ1，POLL，POLM，PRKDC，RIF1，SHLD1，SHLD2，SHLD3，XRCC4，XRCC5和XRCC6。
在一些实施方式中，所述方法用于治疗或预防以下的疾病：淋巴瘤，软组织瘤，横纹肌瘤，多发性骨髓瘤，子宫癌，胃癌，周围神经系统癌，横纹肌肉瘤，骨癌，结直肠癌，间皮瘤，乳腺癌，卵巢癌，肺癌，成纤维细胞癌，中枢神经系统癌，泌尿道癌，上呼吸消化系统癌，白血病，肾癌，皮肤癌，食道癌和胰腺癌(对癌细胞系大规模筛选的数据表明，上述癌症的一些细胞系依赖于PolQ进行增殖，见https://depmap.org/portal/)。
在另一些实施方案中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：乳腺癌，肺癌，胰腺癌，前列腺癌，结肠癌，卵巢癌，子宫癌，或宫颈癌。
在另一些实施方案中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：白血病例如急性髓性白血病(AML)，急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性骨髓性白血病，毛细胞白血病，脊髓发育不良，骨髓增殖性障碍，慢性粒细胞白血病(CML)，肥大细胞增多症，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，多发性骨髓瘤(MM)，骨髓增生异常综合症(MDS)或表皮样癌。
本发明的化合物以及包含它们的药物组合物，可单独或与医学疗法组合施用，以治疗任何所述疾病。医学疗法包括例如外科手术和放射疗法(例如gamma-辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离疗法、全身放射性同位素)。
在其他方面，本发明所述的化合物及其药物组合物，可单独或与一种或多种其他药剂组合施用，以治疗任何所述疾病。
在其他方法中，本发明所述的化合物及其药物组合物可与核受体药剂的激动剂组合施用。
在其他方法中，本发明所述的化合物及其药物组合物可与核受体药剂的拮抗剂组合施用。
在其他方法中，本发明所述的化合物及其药物组合物可与抗增殖剂组合施用。
组合疗法
本发明的化合物可以作为单一药剂使用或与其他治疗组合使用。此类治疗可能包括以下一种或多种癌症疗法：例如手术，化疗，放射治疗，靶向治疗(例如生长因子抑制剂，激酶抑制剂，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂等)，其他DDR调节剂(例如PARP抑制剂，DNA-PK抑制剂，ATM抑制剂，ATR抑制剂，CHK1抑制剂，WEE1抑制剂，CDK1抑制剂，LIG4抑制剂，HIF-1抑制剂，HDAC抑制剂，RAD51抑制剂，WRN抑制剂，PRMT5抑制剂，MAT2A抑制剂，USP1抑制剂，PARG抑制剂和PKMYT1抑制剂等)，免疫疗法，基因和细胞疗法。
为了治疗癌症和其他增殖性疾病，本发明的化合物可以与医学疗法例如手术、放射疗法或化学疗法组合使用。示例性的放射疗法包括伽马放射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素。示例性的合适的化疗剂包括以下类别的一种或多种抗肿瘤剂：如医学肿瘤学中使用的其他抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢药(例如吉西他滨和抗叶酸剂，例如氟嘧啶类药物，如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类药物如博来霉素、阿霉素、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及抗肿瘤药物如紫杉醇和泰索帝和polo激酶抑制剂)；拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康和喜树碱)；细胞生长抑制剂，例如抗雌激素(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和碘氧芬(iodoxyfene))、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏拉唑和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；抗侵袭剂例如c-Src激酶家族抑制剂(AZD0530，达沙替尼和博苏替尼)，和金属蛋白酶家族(例如马立马司他，尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能或乙酰肝素酶抗体的家族)。
为了治疗癌症和其他增殖性疾病，本发明的化合物可以与靶向疗法组合使用，包括生长因子功能抑制剂(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB抗体西妥昔单抗，及Stem等(Critical reviews in oncology/haematology，2005，Vo1.54，ppl1-29)公开的任何生长因子或生长因子抗体；此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如吉非替尼，厄洛替尼和CI 1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如拉帕替尼；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼和/或尼罗替尼；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf抑制剂索拉非尼、替比法尼和洛那法尼)、通过MEK和/或AKT激酶的细胞增殖抑制剂；c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Flt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂；极光激酶抑制剂(例如AZD1152，PH739358，VX-680，MLN8054，R763，MP235，MP529，VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，例如CDK2和/或CDK4/6抑制剂；抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成剂(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗，例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如凡德他尼、伐他拉尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼和AZD2171，国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公开的化合物和通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺、整合素avβ3功能抑制剂和血管抑制素)；血管损伤剂，例如考布他汀A4和在国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公开的化合物；内皮素受体拮抗剂，例如齐泊腾坦或阿曲生坦；PARP抑制剂例如奥拉帕利，卢卡帕尼，尼拉帕利，他拉唑帕利，维利帕尼，和帕米帕利；PARP1选择性抑制剂例如AZD9547，AZD5305，AG-14361和NMS-P118；其他DNA损伤修复调节剂例如DNA-PK抑制剂(例如LY294002，NU7026，NU7441，IC86621，IC87102，IC87361，OK-1035，SU11752，香兰醛，NK314，IC486241，BVAN08，M3814，AZD7648，VX-984，强力霉素)，ATM抑制剂(例如caffeine，wortmannin，CP-466722，KU-55933，KU-60019，和KU-559403)，ATR抑制剂(例如schisandrin B，NU6027，NVP-BEZ235，VE-821，VE-822，AZ20，Elimusertib，RP-3500和AZD6738)，CHK1抑制剂(例如LY2606368，PF-00477736，SRA737，SCH900776，MK8776，CCT244747和AZD6738)，WEE1抑制剂(例如AZD1775，ZN-c3和PD0166285)，CDK1(例如AZD5438，RO-3306，JNJ-7706621和MER162)，DNA LIG4抑制剂(例如SCR7)，HIF-1抑制剂(例如LW6和PX-478)，HDAC抑制剂(例如短链脂肪酸，苯甲酰胺类，异羟肟酸，和环状四肽，辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)，曲古抑菌素A)，RAD51抑制剂(例如CYT-0851，SCR-6992，SAT-93/101，CAM833，JKYN-1(IBR120-series，B02-iso))，WRN抑制剂(例如NCGC00029283)，PKMYT1抑制剂(例如RP6306)，USP1抑制剂(例如KSQ-4279)和PARG抑制剂(例如IDE161)；反义疗法，例如作用于上述靶标的疗法，例如ISIS2503，一种抗ras反义；基因治疗方法，包括如替换异常基因方法，例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2，GDEPT(基因导向酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，以及增加患者对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法，例如多药耐药基因疗法；以及免疫治疗方法，包括例如以增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T细胞失能的方法，使用转染免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法，使用免疫检查点抑制剂的方法，例如CTLA-4，PD-1，PD-L1，BTLA，TIM3，LAG3，OX40，41BB，VISTA，CD96，TGF，CD73，CD39，A2AR，A2BR，IDO1，TD02，Arginase，B7-H3，B7-H4；使用上述免疫检查点受体和配体抑制剂的方法，
例如伊匹单抗，阿巴西普，纳武利尤单抗，派姆单抗，阿替利珠单抗，纳武利尤单抗，和德瓦鲁单抗；使用cGAS-STING信号通路激动剂的方法，例如ADU-S100，BMS-986301和MK-1454等。
合成
本发明所述的化合物，包括其盐，可以使用已知的有机合成技术来制备，并且可以根据多种可能的合成路线中的任一种来合成，例如下面所述的方案。
制备本发明化合物的所述反应可以在合适的溶剂中进行，所述溶剂可以由所述有机合成领域的技术人员容易地进行选择。合适的溶剂可以在进行所述反应的温度下与起始原料(反应物)、中间体或产物基本上不发生反应，例如，温度范围可以是从溶剂的冷冻温度到溶剂的沸腾温度。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据上述特定反应步骤，本领域技术人员可以选择适合特定反应步骤的溶剂。
本发明化合物的制备可涉及各种化学基团的上述保护和脱保护。上述保护和脱保护选择，以及合适的保护基的选择，可以由本领域的技术人员容易地进行确定。公开的化学保护基团如下，例如，in Kocienski，Protecting Groups，(Thieme，2007)；Robertson，Protecting Group Chemistry，(Oxford University Press，2000)；Smith el ah，March'sAdvanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，6th Ed.(Wiley，2007)；Peturssion et al，Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry，JChem.Educ.，1997，74(11)，1297；和Wutset al.，Protective Groups in OrganicSynthesis，4th Ed.，(Wiley，2006)。
可以根据本领域已知的任何合适的方法来监测反应。例如，产物形成可以通过光谱手段监测，例如核磁共振光谱(例如，1H或13C)，红外光谱法，分光光度法(例如，紫外可见光)，或质谱法，或色谱法例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法。
如本文所使用的，如表达为“环境温度”，“室温”和“r.t.”，按照本领域的理解，一般指温度，例如反应温度，指的约是反应操作时空间的温度，例如，约20℃至约30℃的温度。
本发明的化合物可以根据文献中已知的多种路线来制备。下述方案提供了与制备本发明所述的化合物有关的一般指导。本领域的技术人员应当理解，可以利用有机化学的一般知识对下述方案中的制备方法进行修改或优化，以制备本发明的各种化合物。示例性的制备本发明化合物的合成方法如下述方案。
提供以下实施例来说明本发明内容中描述的一些上述概念。虽然所述示例被认为提供了实施例，但不应被认为限制本文描述的更一般的实施例。
缩略词
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合成方案
一系列式(I)所示的杂环酰胺衍生物可以通过方案1所示的方法制备。式(I)所示化合物可以通过羧酸1-1与合适的1,3,4-噻二唑-2-胺衍生物1-2在标准的酰胺偶联条件下(例如，在活化试剂例如BOP，PyBOP，HATU，HBTU，EDCI，或T3P和碱，例如Hunig’s碱，Et3N，吡啶或DMAP存在下)，反应制备得到。或者，羧酸1-1与氯代试剂例如草酰氯，氯化亚砜，POCl3或TCFH可以得到相应的酰氯1-3，酰氯与合适的胺1-2反应得到相应的式(I)所示的化合物。
方案1
此外，一系列式(I)所示的杂环酰胺衍生物可以通过方案2所示的方法制备。化合物2-3可以通过羧酸2-1与合适的1,3,4-噻二唑-2-胺衍生物2-2按照方案1类似的方法制备得到。酰胺衍生物2-3其中X为碳，W为卤素(例如，Cl，Br，或I)或拟卤素(例如，OTf或OMs)与Ar1-V其中V为硼酸或硼酸酯在标准的Suzuki偶联条件下(例如，在钯催化剂，例如Pd(OAc)2，Pd(dppf)Cl2，Pd2(dba)3，Pd(PPh3)4和碱，例如t-BuOK，t-BuONa，Cs2CO3，K2CO3，或Na2CO3存在下)进行Suzuki偶联，可以得到化合物(I)。
或酰胺衍生物2-3其中X为碳，W为硼酸或硼酸酯与Ar1-V其中V为卤素(例如，Cl，Br，或I)或拟卤素(例如，OTf或OMs)在标准的Suzuki偶联条件下(例如，在钯催化剂，例如Pd(OAc)2，Pd(dppf)Cl2，Pd2(dba)3，Pd(PPh3)4和碱，例如t-BuOK，t-BuONa，Cs2CO3，K2CO3，或Na2CO3存在下)进行Suzuki偶联，可以得到式(I)所示化合物。
酰胺衍生物2-3其中X为氮原子，W为氢与Ar1-V其中V唯卤素(例如，Cl，Br，或I)或拟卤素(例如，OTf或OMs)在标准的Buchwald偶联条件下(例如，在钯催化剂和配体，例如BrettPhos Pd G3，t-BuXphos Pd G3，RuPhos Pd G3或XantPhos Pd G3和碱，例如t-BuOK，t-BuONa，Cs2CO3，Na2CO3，CsF或K2CO3存在下)进行Buchwald偶联，也可以得到式(I)所示的化合物。
酰胺衍生物2-3其中X为氮原子，W选自氢与Ar1-V其中V选自卤素(例如，Cl，Br，或I)或拟卤素(例如，OTf或OMs)在标准的Ullmann偶联条件下(例如，在铜催化剂例如CuI，CuTC，Cu2O或CuCl和配体例如脯氨酸，1,10-菲啰啉，BINOL或N,N'-二甲基乙二胺存在下)进行Ullmann偶联，也可以得到式(I)所示化合物。
酰胺衍生物2-3其中X为氮原子，W为氢与Ar1-V其中V为硼酸或硼酸酯在标准的Chan-Lam偶联条件下(例如，在铜催化剂例如Cu(OAc)2，CuCl2，或CuBr2和base例如DBU，TEA，t-BuOK，或t-BuONa存在下)进行Chan-Lam偶联，也可以得到式(I)所示化合物。
方案2
或者，一系列式(I)所示的杂环衍生物可以通过方案3所示的方法制备。化合物3-4可以通过羧酸3-1与合适的1,3,4-噻二唑-2-胺衍生物3-2按照方案1类似的方法制备得到。化合物3-5其中V为Cl，Br，I，OMs，或OTs可以通过醇3-4与卤代试剂(例如，SOCl2，NBS或PBr3)或拟卤素(MsCl，TsCl，或Ms2O)反应制备得到。式(I)所示化合物可以通过化合物3-5与Ar2Y-H在碱(例如，Hunig’s碱，Et3N，DBU，NaH，NaHMDS，t-BuOK或LDA)存在下制备得到。化合物3-4与Ar2-W其中W为卤素(例如，F，Cl，Br或I)或拟卤素(OMs，OTf，或OTs)在碱(例如，Hunig’s碱，Et3N，DBU，NaH，NaHMDS，t-BuOK或LDA)存在下进行反应，或3-4与Ar2-W(W＝OH)在标准的Mitsunobo反应条件下(例如，三苯基膦或三丁基膦和DEAD或DIAD)进行Mitsunobo反应，可以得到式(I)所示化合物其中Y为氧。
方案3
式4-3所示杂环酸中间体可以通过方案4所示的方法制备。化合物4-1与Ar1-V按照方案2所描述的Suzuki偶联，Buchwald偶联，Ullmann偶联和Cham-Lam偶联方法进行C-C或C-N键偶联，可以得到酯类化合物4-2。化合物4-2在碱例如LiOH，NaOH，KOH或Me3SnOH存在下进行皂化反应，可以得到相应的酸4-3。或者，羧酸4-4与Ar1-V按照方案2所描述的Suzuki偶联，Buchwald偶联，Ullmann偶联和Cham-Lam偶联方法进行反应，可以直接得到相应的酸4-3。
方案4
1,3,4-噻二唑-2-胺衍生物5-3可以通过方案5所示的方法制备。ICH2COONa或BrCN与Ar2Y-H在碱例如t-BuOK，t-BuONa，Cs2CO3，K2CO3，Na2CO3，NaH，NaHMDS，或LDA存在下进行取代反应，可以得到羧酸5-1或氰化物5-2。羧酸5-1或氰化物5-2与硫代氨基脲在脱水试剂例如POCl3，TFA，PCl5，P2O5或PPA存在下进行反应，可以制备得到1,3,4-噻二唑-2-胺衍生物5-3。
方案5
实施例1:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
步骤1:1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
乙醛酸乙酯(3.32g，50％的甲苯溶液)，邻甲氧基苯胺(2.00g，16.24mmol)，Na2SO4(13.8g，97.4mmol)甲苯(20mL)的混合物，脱气再充入N2，置换三次,将上述混合物在110℃在N2氛围下搅拌1h.。反应混合物过滤，在减压条件下浓缩，得到残留物。
上述残留物，K2CO3(1.48g，10.7mmol)，TosMIC(1.59g，8.12mmol)的EtOH(20mL)混合物，脱气再充入N2，置换三次，在50℃在N2氛围搅拌12h.。反应混合物在25℃用H2O(30mL)淬灭，然后用EtOAc(30mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱用快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(10％-50％)洗脱。得到1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(1.10g，27.5％产率)，为棕色固体。LCMS计算值C13H15N2O3[M+H]+:m/z＝247.10；实测值：247.1。
步骤2:1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸
1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(500mg，2.03mmol)，LiOH.H2O(170mg，4.06mmol)的MeOH(5mL)和H2O(4mL)的混合物，脱气再充入N2，置换三次。上述混合物在20℃在N2氛围搅拌12h.。反应混合物用H2O(15mL)稀释，EtOAc(15mL×3)萃取。水相在20℃下用HCl(2M)调节pH～4-5，然后用EtOAc(20mL×4)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。得到粗品(200mg)，为黄色固体，无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS。计算值C11H11N2O3[M+H]+:m/z＝219.07；实测值：219.1。
步骤3:5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
向2-(4-氯苯氧基)乙酸(2.00g，10.7mmol)和硫代氨基脲(977mg，10.7mmol)的混合物，缓慢加入POCl3(8mL)。混合物在75℃搅拌1h.。反应混合物倾倒至0℃冰水(30mL)中，并在0℃搅拌2h.。混合物用NaOH固体调节pH～8-10。将上述悬浮液过滤。滤饼在25℃用EtOAc(10mL)研磨1h.，再次过滤。得到的固体在80-100℃干燥2h.。得到5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(2.10g，81.1％产率)，为白色固体。LCMS计算值C9H9ClN3OS[M+H]+:m/z＝242.01；实测值：242.1。
步骤4:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸(200mg，917μmol)，DIPEA(474mg，3.67mmol)，5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(377mg，1.56mmol)，HATU(523mg，1.37mmol)的DMF(4mL)混合物，在50℃在N2氛围搅拌过夜。反应混合物用H2O(20mL)稀释，EtOAc(20mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用水/ACN(40％-60％，含1％(NH4HCO3))洗脱，得到N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(95mg，23.5％产率)，为黄色固体。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ11.3(s,1H),8.27(s,1H),7.77(s,1H),7.50-7.73(m,1H),7.33(d,J＝6.4Hz,1H),7.24-7.25(m,1H),7.06-7.12(m,2H),6.92(d,J＝9.2Hz,2H),5.41(s,2H),3.76(s,3H)。LCMS。计算值C20H17ClN5O3S[M+H]+:m/z＝442.07；实测值：442.0。
实施例2:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
该化合物按照实施例1类似的方法制备，在步骤1中，用2-氯苯胺代替邻甲氧基苯胺，得到目标产物，为黄色固体。1HNMR:(400MHz,CD3OD)δ12.4(s,1H),8.54(s,1H),7.79(s,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.51(m,3H),7.25-7.44(m,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),5.42(s,2H)。LCMS计算值C19H14Cl2N5O2S[M+H]+:m/z＝446.02；实测值：445.90。
实施例3:N-(5-(((4-氯苯基)氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)-异烟酰胺
步骤1:3-(2-甲氧基苯基)异烟酸
3-溴异烟酸(2.00g，9.90mmol)和(2-甲氧基苯基)硼酸(2.26g，14.9mmol)，Na2CO3(1.15g，10.9mmol)和Pd(PPh3)4(1.14g，990μmol)的1,4-二氧六环(10.0mL)和H2O(10.0mL)混合物，脱气再充入N2，置换三次，然后在100℃在N2氛围过夜搅拌。混合物冷却至r.t.，然后用水稀释(20mL)。混合物用EtOAc(20mL×2)洗涤。水相用HCl(1.00M)酸化至pH 6，然后在减压条件下浓缩，得到粗品，无需进一步纯化直接用于下一步。得到3-(2-甲氧基苯基)异烟酸(0.50g，68％纯度)，为黄色固体。LCMS计算值C13H12NO3[M+H]+:m/z＝230.07；实测值：230.0。
步骤2:(4-氯苯基)甘氨酸)甲酯
向4-氯苯胺(5.00g，39.2mmol)的丙酮(35mL)溶液中，加入K2CO3(16.3g，118mmol)和2-溴乙酸甲酯(6.60g，43.1mmol)。混合物在60℃在N2氛围搅拌过夜。反应混合物用H2O(50mL)淬灭，然后用EtOAc(15mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩，得到粗品，无需进一步纯化直接用于下一步。得到(4-氯苯基)甘氨酸甲酯(7.25g，74.2％产率，80.1％纯度)，为黄色固体。1HNMR:(400MHz,CDCl3):δ7.15(d,J＝8.8Hz,2H),6.54(d,J＝8.8Hz,2H),3.89(s,2H),3.79(s,3H)。
步骤3:(4-氯苯基)甘氨酸
(4-氯苯基)甘氨酸甲酯(7.25g，36.3mmol)和LiOH.H2O(3.05g，72.6mmol)的H2O(50.8mL)混合物，在100℃搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(20mL)洗涤。水相用HCl(1.00M)酸化至pH 6，然后用EtOAc(50mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩，得到(4-氯苯基)甘氨酸(5.10g，75.7％产率)，为黄色固体，无需进一步纯化直接用于下一步。
步骤4:5-(((4-氯苯基)氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
POCl3(33.0g，215mmol)加入到(4-氯苯基)甘氨酸(5.00g，26.9mmol)和硫代氨基脲(2.46g，26.9mmol)的混合物中。上述混合物在65℃在N2氛围搅拌1h.。反应混合物倾倒至冰水(100mL)中，在0℃搅拌20min.，然后用EtOAc(10mL×3)萃取。合并后的有机相经Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用H2O/MeCN(30％-60％含0.1％NH4HCO3)洗脱，得到5-(((4-氯苯基)氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(3.00g，46.3％产率)，为黄色固体。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):δ7.10(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(s,2H),6.63(d,J＝8.8Hz,2H),6.53(t,J＝6.4Hz,1H),4.39(d,J＝6.4Hz,2H)。
步骤5:5-(((4-氯苯基)氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺)
向5-(((4-氯苯基)氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(150mg，623μmol)和3-(2-甲氧基苯基)异烟酸(143mg，623μmol)的DCM(1.5mL)溶液中，加入DIPEA(161mg，1.25mmol)和HATU(355mg，935μmol)。混合物在25℃在氮气氛围搅拌过夜。反应混合物用H2O(20mL)稀释，EtOAc(10mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经prep-TLC纯化(SiO2，PE/EtOAc＝1/5)。收集目标部分并浓缩。残留物进一步在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用H2O/MeCN(35％-65％，含0.1％HCl)洗脱，得到5-(((4-氯苯基)氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(18mg)，为黄色固体。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(brs,1H),8.78(d,J＝5.2Hz,1H),8.69(s,1H),7.76(br d,J＝4.8Hz,1H),7.30-7.44(m,2H),7.01-7.19(m,3H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝8.8Hz,2H),4.62(s,2H),3.41(s,3H)。LCMS计算值C22H19ClN5O2S[M+H]+:m/z＝452.1；实测值：452.1。
实施例4:N-(5-(((4-氯苯基)(甲基)氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺
步骤1:N-(4-氯苯基)-N-甲基甘氨酸甲酯
向(4-氯苯基)甘氨酸甲酯(3.50g，17.5mmol，实施例3步骤3)的DMF(24.5mL)溶液中，加入K2CO3(7.27g，52.6mmol)和MeI(4.98g，35.1mmol)。上述混合物在20℃搅拌过夜。反应混合物倾倒至水(30mL)中，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩，得到目标产物(2.50g，66.7％产率)，为黄色固体，无需进一步纯化直接用于下一步。
步骤2:N-(5-(((4-氯苯基)(甲基)氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺
该化合物按照实施例3步骤3-5类似的方法制备，在步骤3中，用N-(4-氯苯基)-N-甲基甘氨酸甲酯代替(4-氯苯基)甘氨酸甲酯，得到目标产物，为黄色固体。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(br s,1H),8.73(d,J＝5.2Hz,1H),8.64(s,1H),7.68(br d,J＝4.8Hz,1H),7.30-7.43(m,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝9.2Hz,2H),4.90(s,2H),4.34-4.44(br s,2H),3.40(s,3H),2.97(s,3H)。LCMS计算值C23H21ClN5O2S[M+H]+:m/z＝466.10；实测值：466.1。
实施例5:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
步骤1:4-氯-6-甲基烟酸甲酯
4-氯-6-甲基烟酸(4.0g，23mmol)，K2CO3(4.8g，35mmol)和MeI(4.3g，30mmol)的DMF(40mL)混合物，在r.t.搅拌6h.。反应混合物用EtOAc稀释,用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到目标产物(3.5g,82％产率)，为浅黄色固体。LCMS计算值C8H9ClNO2[M+H]+:m/z＝186.02；实测值：186.0。
步骤2:4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸甲酯
4-氯-6-甲基烟酸甲酯(3.0g，16mmol)，(2-甲氧基苯基)硼酸(5.0g，32mmol)，K2CO3(4.4g，32mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.1g，1.6mmol)，1,4-二氧六环(24mL)和H2O(3mL)的混合物，脱气再充入N2，置换三次。混合物在80℃搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至干。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(1％-20％)洗脱，得到目标产物(4.0g，82％产率)，为黄色固体。LCMS计算值C15H16NO3[M+H]+:m/z＝258.11；实测值：258.0。
步骤3:4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸
向4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸甲酯(4g，15.6mmol)的MeOH(20mL)和H2O(20mL)溶液中，加入NaOH(1g，23.4mmol)。混合物在r.t.搅拌8h.，用HCl溶液(1N)酸化至pH～3。混合物用DCM(20mL×2)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到目标产物(3.6g，94.5％产率)，为黄色固体。LCMS计算值C14H14NO3[M+H]+:m/z＝244.09；实测值：244.0。
步骤4:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
在0℃下，向4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸(500mg，2.05mmol)的DCM(5mL)溶液中，加入草酰氯(0.2mL，2.36mmol)。混合物在r.t.搅拌1h.。在0℃下，向上述混合物中逐滴加入5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(496mg，2.05mmol，实施例1步骤3)和TEA(0.6mL，4.1mmol)的DCM(5mL)混合物。得到的混合物在r.t.搅拌1h.，然后浓缩。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用H2O/MeCN(35％-65％，含0.1％HCl)洗脱，得到目标产物(65mg，6.8％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),8.69(s,1H),7.41-7.34(m,4H),7.31(s,1H),7.11-7.05(m,3H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),5.50(s,2H),3.43(s,3H),2.57(s,3H)。LCMS计算值C23H20ClN4O3S[M+H]+:m/z＝467.09；实测值：467.1。
实施例6:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)-异烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤4类似的方法制备，用中间体5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例1步骤3)和3-(2-甲氧基苯基)异烟酸(实施例3步骤2)作为起始原料。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(brs,1H),8.78(d,J＝5.2Hz,1H),8.69(s,1H),7.76(br d,J＝4.8Hz,1H),7.30-7.44(m,2H),7.01-7.19(m,3H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,2H),5.12(s,2H),3.41(s,3H)。LCMS计算值C22H18ClN5O2S[M+H]+:m/z＝453.07；实测值：453.1。
实施例7:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)异烟酰胺
步骤1:3-(2-氟-6-甲氧基苯基)异烟酸甲酯
3-溴异烟酸甲酯(2.2g，10mmol)，2-氟-6-甲氧基苯基硼酸(2.0g，12mmol)，K2CO3 (3.46g，25mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.74g，1.0mmol)，1,4-二氧六环(24mL)和H2O(3mL)的混合物，在80℃在N2氛围搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释(100mL)，用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至干。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(10％-20％)洗脱，得到目标产物(2.0g，76％产率)，为黄色固体。LCMS计算值C14H13FNO3[M+H]+:m/z＝262.08；实测值：262.0。
步骤2:3-(2-氟-6-甲氧基苯基)异烟酸
向3-(2-氟-6-甲氧基苯基)异烟酸甲酯(520mg，2.00mmol)的MeOH(5mL)和H2O(4mL)溶液种，加入LiOH.H2O(168mg，4.00mmol)。然后上述混合液在r.t.搅拌过夜，反应混合物用水稀释，水相用HCl(2M)调节pH值至3-4，DCM(20mL×5)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。得到粗品(180mg)，为黄色油状物，无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS计算值C13H11FNO3[M+H]+:m/z＝248.06；实测值：248.0。
步骤3:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)异烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤4类似的方法制备，用中间体5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例1步骤3)和3-(2-氟-6-甲氧基苯基)异烟酸作为起始原料。LCMS计算值C22H16ClN5O2S[M+H]+:m/z＝471.06；实测值：471.1。
实施例8:N-(5-((4-环丙基苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
步骤1:2-(4-环丙基苯氧基)乙酸
向4-环丙基苯酚(1.34g，10.0mmol)和Na2CO3(1.60g，15.0mmol)的THF(40mL)溶液中，加入ICH2COONa(3.16g，15.0mmol)。上述混合液在r.t.搅拌过夜，反应混合物用水(100mL)稀释，水相用HCl(2M)调节pH值至2-3，EtOAc(50mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。得到2-(4-环丙基苯氧基)乙酸(1.22g，63.5％产率)粗品，为白色固体，无需纯化直接用于下一步。LCMS计算值C11H11O3[M-H]-:m/z＝191.08；实测值：191.0。
步骤2:5-((4-环丙基苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
将POCl3(8mL)逐滴加入至硫代氨基脲(1.2g，6.3mmol)和2-(4-环丙基苯氧基)乙酸(960mg，5.0mmol)的混合物中。上述混合物在75℃搅拌1h.。将反应混合物冷却，然后倾倒至0℃冰水(30mL)中，并搅拌2h.。上述混合物过滤。滤饼在25℃用EtOAc(10mL)研磨1h.。过滤收集产物，并于80-100℃在干燥箱中干燥2h.。得到5-((4-环丙基苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.8g，64.5％产率)，为白色固体。LCMS计算值C12H14N3OS[M+H]+:m/z＝248.08；实测值：248.0。
步骤3:N-(5-((4-环丙基苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤4类似的方法制备，用5-((4-环丙基苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺代替5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺，得到目标产物，为白色固体。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.1(s,1H),8.74(s,1H),7.37-7.41(m,3H),7.02-7.10(m,1H),6.92-7.00(m,5H),5.45(s,2H),3.42(s,3H),2.60(s,3H),1.83-1.88(m,1H),0.86-0.90(m,2H),0.57-0.59(m,2H)。LCMS计算值C26H25N4O3S[M+H]+:m/z＝473.16；实测值：473.2。
实施例9:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤2-4类似的方法制备，在步骤2中，用(5-氟-2-甲氧基苯基)硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸，得到目标产物。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.0(s,1H),8.71(s,1H),7.35-7.37(m,3H),7.22-7.24(m,2H),7.08-7.10(m,2H),6.95-6.96(m,1H),5.50(s,2H),3.40(s,3H),2.57(s,3H)。LCMS计算值C23H19ClFN4O3S[M+H]+:m/z＝485.08；实测值：485.1。
实施例10:4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤2-4类似的方法制备，在步骤2中，用(5-氯-2-甲氧基苯基)硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸，得到目标产物。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.0(s,1H),8.71(s,1H),7.43(m,2H),7.35(m,3H),7.08(m,2H),6.97(m,1H),5.50(s,2H),3.41(s,3H),2.57(s,3H)。LCMS计算值C23H19Cl2N4O3S[M+H]+:m/z＝501.05；实测值：501.1。
实施例11:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺
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该化合物按照实施例5步骤2-4类似的方法制备，在步骤2中，用(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸，得到目标产物。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.1(s,1H),8.75(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.37(m,3H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(m,2H),5.50(s,2H),3.51(s,3H),2.58(s,3H)。LCMS计算值C24H19ClF3N4O3S[M+H]+:m/z＝535.07；实测值：535.1。
实施例12：4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺
步骤1:5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
该化合物按照实施例1步骤3类似的方法制备，用2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酸代替2-(4-氯苯氧基)乙酸。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(m,2H),7.34(s,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),5.38(s,2H)。LCMS计算值C10H9F3N3OS[M+H]+:m/z＝276.03；实测值：276.0。
步骤2:4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤4类似的方法制备，用中间体4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸(实施例5步骤3)和5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺作为起始原料。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.0(s,1H),8.68(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(m,2H),7.30(s,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),5.60(s,2H),3.42(s,3H),2.56(s,3H)。LCMS计算值C24H20F3N4O3S[M+H]+:m/z＝501.11；实测值：501.1。
实施例13:4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺
步骤1:5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
该化合物按照实施例1步骤3类似的方法制备，用2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙酸代替2-(4-氯苯氧基)乙酸。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(s,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(m,2H),5.30(s,2H)。LCMS计算值C10H9F3N3O2S[M+H]+:m/z＝292.03；实测值：292.0。
步骤2:4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤4类似的方法制备，用中间体4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸(实施例5步骤3)和5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺作为起始原料。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.0(s,1H),8.68(s,1H),7.35(m,5H),7.16(m,2H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),5.52(s,2H),3.42(s,3H),2.57(s,3H)。LCMS计算值C24H20F3N4O4S[M+H]+:m/z＝517.11；实测值：517.1。
实施例14:N-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
步骤1:4-((5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯甲腈
向50mL三颈瓶中加入硫代氨基脲(1.2g，6.3mmol)和2-(4-氰基苯氧基)乙酸(900mg，5.0mmol)。然后，在0℃，将POCl3(8mL)逐滴加入到上述混合物。混合物在75℃搅拌1h.反应混合物冷却，并倾倒至0℃冰水30mL中，然后搅拌2h.。上述混合物过滤，并在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用MeCN/H2O(0％-40％，含0.5％TFA)洗脱，得到目标产物(0.19g，16.3％产率)，为棕色固体。LCMS计算值C10H9N4OS[M+H]+:m/z＝233.04；实测值：233.10。步骤2:N-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤4类似的方法制备，用中间体4-((5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯甲腈和4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸(实施例5步骤3)作为起始原料。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.0(s,1H),8.68(s,1H),7.81(m,2H),7.36(m,2H),7.31(s,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),5.61(s,2H),3.43(s,3H),2.57(s,3H)。LCMS计算值C24H20N5O3S[M+H]+:m/z＝458.12；实测值：458.1。
实施例15:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
步骤1:4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸
该化合物按照实施例5步骤2-3类似的方法制备，在步骤2中，用(5-氰基-2-甲氧基苯基)硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸得到目标产物，为黄色油状物。LCMS计算值C15H13N2O3[M+H]+:m/z＝269.08；实测值：269.0。
步骤2:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤4类似的方法制备，用中间体5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例1步骤3)和4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸作为起始原料。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.1(s,1H),8.75(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.37(m,3H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(m,2H),5.50(s,2H),3.51(s,3H),2.58(s,3H)。LCMS计算值C24H19ClN5O3S[M+H]+:m/z＝492.08；实测值：492.1。
实施例16:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤2类似的方法制备，在步骤2中，用(5-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基)硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸，得到目标产物。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),7.69(s,1H),7.45-7.47(m,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝9.2Hz,1H),5.46(s,2H),4.63(s,2H),3.52(s,3H),2.76(s,3H)。LCMS计算值C24H22ClN4O4S[M+H]+:m/z＝497.10；实测值：496.9。
实施例17:6-氰基-N-(5-(((5-氰基吡啶-2-基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)烟酰胺
步骤1:6-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)烟酸
4-溴-6-氰基烟酸(1.13g，5.00mmol)，(5-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(2.26g，14.9mmol)，Na2CO3(1.06g，10.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(182mg，0.25mmol)的1,4-二氧六环(20mL)和H2O(5mL)混合物，在100℃在N2氛围搅拌过夜。反应混合物冷却至r.t.，用水(20mL)稀释。混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。水相用HCl(2M)调节至pH 3，然后用DCM(20mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(30％-60％)洗脱，得到目标产物(0.44g，32.2％产率)，为浅黄色固体。LCMS计算值C14H10FN2O3[M+H]+:m/z＝273.06；实测值：273.1。
步骤2:5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
向(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲醇(0.30g，2.29mmol)，TBSCl(690mg，4.57mmol)的DCM(3mL)混合物中加入咪唑(311mg，4.57mmol)。上述混合物在20℃搅拌过夜，用H2O(80mL)稀释，EtOAc(80mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩，得到目标产物(0.41g)，为白色固体。
步骤3:N-(5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)烟酰胺
向6-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)烟酸(0.272mg，1.0mmol)，TEA(255mg，2.50mmol)，5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(410mg，1.67mmol)的DMF(2mL)混合物，加入TCFH(420mg，1.5mmol)。混合物在r.t.搅拌过夜，用H2O(25mL)稀释，EtOAc(30mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(10％-50％)洗脱，得到目标产物(0.21g，54.4％产率)，为浅黄色固体。LCMS计算值C23H27FN5O3SSi[M+H]+:m/z＝500.15；实测值：500.1。
步骤4:6-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(5-(羟基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-烟酰胺
向N-(5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)烟酰胺(0.10g，0.2mmol)的THF(2mL)溶液中，加入TBAF(1M THF溶液，0.8mL)。混合物在20℃搅拌5h.，用H2O(20mL)稀释，EtOAc(20mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩，得到残留物。残留物经prep-TLC(SiO2，DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到6-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(5-(羟基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-烟酰胺(30.0mg)，为黄色固体。LCMS计算值C17H13FN5O3S[M+H]+:m/z＝386.06；实测值：386.1。
步骤5:6-氰基-N-(5-(((5-氰基吡啶-2-基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)烟酰胺
在0℃下，向6-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(5-(羟基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-烟酰胺(77mg，0.2mmol)的无水THF(1mL)混合物中，加入NaH(6.23mg，0.4mmol，60％分散在矿物油中)，并搅拌30mins。然后加入6-氟吡啶-3-甲腈(36.6mg，0.3mmol)。混合物在r.t.在N2氛围搅拌24h。反应混合物用H2O(20mL)稀释，EtOAc(20mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用MeCN/H2O(40％-60％，0.5％TFA)洗脱，得到目标产物(6.0mg)，为白色固体。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.4(s,1H),9.01(s,1H),8.78(s,1H),8.21-8.25(m,2H),7.40(dd,J＝9.2Hz,3.2Hz,1H),7.29-7.32(m,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(dd,J＝9.2Hz,4.8Hz,1H),5.78(s,2H),3.44(s,3H)。LCMS计算值C23H15FN7O3S[M+H]+:m/z＝488.09；实测值：488.1。
实施例18:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
步骤1:6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)烟酸
该化合物按照实施例17步骤1类似的方法制备，用2-甲氧基苯基硼酸代替(5-氟-2-甲氧基苯基)硼酸。LCMS计算值C14H11N2O3[M+H]+:m/z＝254.07；实测值：254.0。
步骤2:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤4类似的方法制备，用中间体5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例1步骤3)和6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)烟酸作为起始原料。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.92(s,1H),7.98(s,1H),7.44(m,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),5.45(s,2H),3.53(s,3H)。LCMS计算值C23H17ClN5O3S[M+H]+:m/z＝478.07；实测值：478.1。
实施例19:4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(5-(((5-氰基吡啶-2-基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基烟酰胺
步骤1:N-(5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
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该化合物按照实施例17步骤3类似的方法制备，用中间体4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸(实施例15步骤2)和5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例17步骤2)作为起始原料。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),7.74-7.75(d,J＝4.00Hz,1H),7.72(s,1H),7.18(s,1H),6.97-6.99(d,J＝8.00Hz,1H),4.99(s,2H),3.71(s,3H),2.71(s,3H),0.93(s,9H),0.13(s,6H)。
步骤2:4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(5-(羟基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基烟酰胺
向N-(5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺(35mg，0.07mmol)的THF(2mL)溶液中，加入TBAF(1M THF溶液，0.28mL)。混合物在20℃搅拌5h.。反应混合物用H2O(15mL)淬灭，EtOAc(20mL×2)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩，得到残留物。得到粗品(16mg)无需纯化直接用于下一步。LCMS计算值C18H16N5O3S[M+H]+:m/z＝382.09；实测值：381.9。
步骤3:4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(5-(((5-氰基吡啶-2-基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基烟酰胺
在0℃下，向4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(5-(羟基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基烟酰胺(16mg，0.043mmol，实施例19步骤2)的无水THF(1mL)混合物中，加入NaH(3.4mg，0.085mmol，60％分散在矿物油中)，搅拌30min。然后加入6-氟吡啶-3-甲腈(10.4mg，0.085mmol)。混合物在r.t.N2氛围搅拌24h.。反应混合物用H2O(20mL)稀释，EtOAc(20mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用MeCN/H2O(35％-65％，0.5％NH4HCO3)洗脱，得到目标产物(6.0mg)，为白色固体。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.1(s,1H),8.76(d,J＝7.2Hz,1H),8.75(s,1H),8.23(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.88-7.90(m,2H),7.86(s,1H),7.40(s,1H),7.13-7.16(m,2H),5.67(s,2H),3.53(s,3H),2.58(s,3H)。LCMS计算值C24H18N7O3S[M+H]+:m/z＝484.11；实测值：484.1。
实施例20:N-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例19步骤3类似的方法制备，用5-氯-2-氟吡啶代替6-氟吡啶-3-甲腈。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.1(s,1H),8.74(s,1H),7.90-7.86(m,3H),7.40(s,1H),7.15(d,J＝8.00Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),5.67(s,2H),3.52(s,3H),2.58(s,3H)。LCMS计算值C23H18ClN6O3S[M+H]+:m/z＝493.08；实测值：493.0。
实施例21:4-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基烟酰胺
步骤1:(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸
在-70℃在N2氛围，向1-氯-2-氟-4-甲氧基苯(2.00g，12.5mmol)的无水THF(20mL)溶液中，加入LDA(2.0M的THF溶液，12.5mL)。混合物在此温度下搅拌1h，然后在-70℃加入硼酸三异丙酯(4.70g，25.0mmol)。上述混合在-70℃搅拌2h.。在0℃下，反应混合物用饱和饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，水相用HCl(1.0M)调节pH＝2～3，EtOAc(40mL×2)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(0％to 20％)洗脱，得到(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(1.6g)，为类白色固体。
步骤2:4-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸甲酯
该化合物按照实施例5步骤2类似的方法制备，用(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。LCMS计算值C15H14FClNO3[M+H]+:m/z＝310.06；实测值：310.0。
步骤3:4-(3-氰基-2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸
该化合物按照实施例5步骤5类似的方法制备，用4-(3-氰基-2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸甲酯作为起始原料，得到目标产物，为黄色油状物。LCMS计算值C14H12FClNO3[M+H]+:m/z＝296.04；实测值：296.0。
步骤4:4-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤4类似的方法制备，用中间体5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例1步骤3)和4-(3-氰基-2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸作为起始原料。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.2(s,1H),8.89(s,1H),7.59(t,J＝8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),5.50(s,2H),3.53(s,3H),2.59(s,2H)。LCMS计算值C23H18Cl2FN4O3S[M+H]+:m/z＝519.04；实测值：519.1。
实施例22:N-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺
步骤1:2-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)硼酸
在-70℃在N2氛围，向2-氟-4-甲氧基-1-(三氟甲基)苯(2.00g，10.3mmol)的无水THF(20mL)溶液中，加入LDA(10.3mL，2.0M THF溶液)。混合物在-70℃搅拌1h.，然后加入硼酸三异丙酯(3.87g，20.6mmol)。得到的上述混合物在-70℃再搅拌2h.。在0℃下，反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，用HCl(1.0M)调节pH＝2～3。混合物用EtOAc(40mL×2)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(0％to 20％)洗脱，得到2-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)硼酸(1.40g)，为类白色固体。
步骤2:4-(2-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基烟酸甲酯
该化合物按照实施例5步骤2类似的方法制备，用2-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。LCMS计算值C16H14F4NO3[M+H]+:m/z＝344.08；实测值：344.0。
步骤3:4-(2-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基烟酸
该化合物按照实施例5步骤3类似的方法制备，用甲基4-(2-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基烟酸甲酯作为原料，得到目标产物，为黄色油状物，无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS计算值C15H12F4NO3[M+H]+:m/z＝329.07；实测值：329.0。
步骤4:4-((5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯甲腈
向50mL三颈瓶中加入硫代氨基脲(1.2g，6.3mmol)和2-(4-氰基苯氧基)乙酸(900mg，5.0mmol)。然后在at 0℃下向上述混合物中逐滴加入POCl3(8mL)。混合物在75℃搅拌1h.。反应混合物冷却，然后倾倒至0℃冰水中30mL，并搅拌2h.。然后过滤，并在C18上通过prep-HPLC纯化，用MeCN/H2O(0％-40％，0.5％TFA)洗脱，得到目标产物(0.19g，16.3％产率)，为棕色固体。LCMS计算值C10H9N4OS[M+H]+:m/z＝233.04；实测值：233.10。
步骤5:N-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤4类似的方法制备，用4-(2-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基烟酸，4-((5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯甲腈(实施例14步骤1)作为原料，得到目标产物，为白色固体。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.3(s,1H),8.92(s,1H),7.80-7.82(d,J＝8.0Hz,3H),7.43(s,1H),7.23-7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.05-7.07(d,J＝8.0Hz,1H),5.61(s,2H),3.64(s,3H),2.59(s,3H)。LCMS计算值C25H18F4N5O3S[M+H]+:m/z＝544.10；实测值：544.1。
实施例23:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例1步骤4类似的方法制备，用中间体5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例1步骤3)和4-(2-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基烟酸(实施例23步骤3)作为原料。1HNMR:(400MHz,CD3OD)δ8.86(s,1H),7.74-7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.28-7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.02-7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.95-6.98(d,J＝12.0Hz,1H),5.44(s,2H),3.67(s,3H),2.67(s,3H)。LCMS计算值C24H18ClF4N4O3S[M+H]+:m/z＝553.06；实测值：553.0。
实施例24:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-氰基-2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
步骤1:(3-氰基-2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸
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在-70℃在N2氛围，向2-氟-4-甲氧基苯甲腈(2.00g，13.2mmol)的无水THF(20mL)溶液中，加入LDA(2.0M的THF溶液，13.2mL)。混合物在此温度下搅拌1h，然后在-70℃加入硼酸三异丙酯(4.98g，26.5mmol)。上述混合物在-70℃搅拌2h.。在0℃下，反应混合物用保护NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，水相用(1.0M)调节pH＝2～3，EtOAc(40mL×2)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱用快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(1％-20％)洗脱，得到(3-氰基-2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(1.20g)，为类白色固体。
步骤2:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤2-4类似的方法制备，在步骤2中，用(3-氰基-2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.3(s,1H),8.92(s,1H),7.98(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.35-7.37(m,2H),7.08-7.10(m,3H),5.50(s,2H),3.64(s,3H),2.59(s,3H)。LCMS计算值C24H18ClFN5O3S[M+H]+:m/z＝510.07；实测值：510.1。
实施例25:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤2-4类似的方法制备，在步骤2中，用(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ11.34(s,1H),9.02(s,1H),7.25(s,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,2H),7.21-7.14(m,1H),6.95-6.88(m,2H),6.68-6.61(m,1H),5.36(s,2H),3.65(s,3H),2.68(s,3H)。LCMS计算值C23H18ClF2N4O3S[M+H]+:m/z＝503.08；实测值：503.05。
实施例26:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤2-4类似的方法制备，在步骤2中，用6-氟-2-甲氧基苯基硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ10.71(s,1H),8.99(s,1H),7.42-7.34(m,1H),7.23(s,3H),6.91(d,J＝4.0Hz,2H),6.86-6.75(m,2H),5.36(s,2H),3.73(d,J＝6.0Hz,3H),2.68(s,3H)。LCMS计算值C23H19ClFN4O3S[M+H]+:m/z＝485.08；实测值：485.05。
实施例27:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氟-3-(羟基甲基)-6-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
步骤1:(2-氟-4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)甲醇
在N2氛围下，向(3-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)甲醇(500mg，2.12mmol)，联硼酸频那醇酯(1.08g，4.25mmol)的甲苯(10mL)溶液中，加入KOAc(626mg，6.38mmol)，Pd(dppf)Cl2 (156mg，0.21mmol)。混合物在100℃搅拌过夜。反应混合物用H2O(100mL)稀释，EtOAc(50mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤滤液在减压条件下浓缩，得到粗品(660mg)，为黑色油状物。LCMS计算值C14H21BFO3[M+H-OH]+:m/z＝267.16；实测值：267.20。
步骤2:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氟-3-(羟基甲基)-6-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤2-4类似的方法制备，在步骤2中，用(2-氟-4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)甲醇代替2-甲氧基苯基硼酸。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ10.91(s,1H),8.97(s,1H),7.47-7.45(m,1H),7.25(s,1H),7.24-7.19(m,2H),6.95-6.88(m,2H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),5.34(s,2H),4.68(s,2H),3.68(s,3H),2.63(s,3H),2.48(s,1H)。LCMS计算值C24H21ClFN4O4S[M+H]+:m/z＝515.09；实测值：515.10。
实施例28:4-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(5-(((2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺
步骤1:2-((2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)氧基)乙腈
5-羟基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(1.5g，10mmol)，BrCH2CN(1.32g 11mmol)和K2CO3 (4.4g，32mmol)的DMF(25mL)混合物在40℃搅拌过夜。混合物用EtOAc(150mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至干。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(0％-20％)洗脱，得到目标产物(580mg，30.5％产率)，为黄色固体。LCMS计算值C9H7N2O3[M+H]+:m/z＝191.04；实测值：191.1。
步骤2:5-((5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
2-((2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)氧基)乙腈(580mg，3mmol)和硫代氨基脲(300mg，3.3mmol)的TFA(15mL)溶液，加热至75℃并搅拌4h.。反应混合物浓缩，倾倒至0℃冰水(30mL)中，并搅拌2h.。将上述混合物过滤。得到的固体在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用MeCN/H2O(0％-70％，0.5％TFA)洗脱，得到4-((5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯甲腈(320mg，40％产率)，为棕色固体。LCMS计算值C10H9N4O3S[M+H]+:m/z＝265.03；实测值：265.12。步骤3:4-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(5-(((2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺
在0℃下，向4-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸(66mg，0.2mmol，实施例21步骤3)的DCM(2mL)溶液中，加入草酰氯(0.02mL，0.24mmol)，和混合物在r.t.搅拌1h.。然后在0℃下向混合物中，逐滴加入TEA(0.06mL，0.4mmol)和5-((5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(70mg，0.3mmol)的DCM(2mL)溶液。上述混合物在r.t.搅拌过夜，浓缩至干。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用MeCN/H2O(40％-70％，0.5％TFA)洗脱，得到目标产物(24mg，2.2％产率)，为白色固体。LCMS计算值C24H18ClFN5O5S[M+H]+:m/z＝542.06；实测值：542.10。
实施例29:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-6-甲基烟酰胺
步骤1:5-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚
在N2氛围下，向6-溴-5-甲氧基-1H-吲哚(450mg，2.0mmol)，联硼酸频那醇酯(760mg，3.0mmol)的二氧六环(20mL)溶液中，加入KOAc(590mg，6.0mmol)，Pd(dppf)Cl2 (145mg，0.2mmol)。混合物在100℃搅拌12h.。反应混合物用H2O(100mL)稀释，EtOAc(50mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(0％-10％)洗脱，得到目标产物(220mg)，为黄色油状物。LCMS计算值C15H21BNO3[M+H]+:m/z＝274.15；实测值：274.1。
步骤2:4-(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-6-甲基烟酸甲酯
该化合物按照实施例5步骤2类似的方法制备，用5-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚代替2-甲氧基苯基硼酸。LCMS计算值C17H17N2O3[M+H]+:m/z＝296.12；实测值：296.1。
步骤3:4-(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-6-甲基烟酸
该化合物按照实施例5步骤3类似的方法制备，用4-(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-6-甲基烟酸甲酯作为原料，得到目标产物，为黄色油状物。LCMS计算值C16H14N2O3[M+H]+:m/z＝283.10；实测值：283.1。
步骤4:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤4类似的方法制备，用中间体5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例1步骤3)和4-(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-6-甲基烟酸作为起始原料。LCMS计算值C25H21ClFN5O3S[M+H]+:m/z＝506.10；实测值：506.21。
实施例30:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-6-甲基烟酰胺
步骤1:4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-6-甲基烟酸甲酯
在0℃下，向4-(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-6-甲基烟酸甲酯(120mg，0.4mmol，实施例29步骤2)的THF(4mL)溶液中，加入NaH(32mg，0.8mmol，60％分散在矿物油中)。上述混合物在0℃搅拌30min.，加入MeI(71mg，0.5mmol)。混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释，EtOAc(20mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(15％-50％)洗脱，得到4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-6-甲基烟酸甲酯(25mg)，为黄色油状物。LCMS计算值C18H19N2O3[M+H]+:m/z＝310.13；实测值：310.1。
步骤2:4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-6-甲基烟酸
该化合物按照实施例5步骤3类似的方法制备，用4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-6-甲基烟酸甲酯作为原料，得到目标产物，为黄色油状物。LCMS计算值C17H17N2O3[M+H]+:m/z＝296.12；实测值：296.1。
步骤3:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤4类似的方法制备，用中间体5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例1步骤3)和4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-6-甲基烟酸作为起始原料。LCMS计算值C26H23ClFN5O3S[M+H]+:m/z＝520.11；实测值：520.22。
实施例31:N-(5-((3-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
步骤1:5-((3-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
该化合物按照实施例1步骤3类似的方法制备，用2-(3-二氯苯氧基)乙酸代替2-(4-氯苯氧基)乙酸。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.64(m,3H),7.29-7.32(m,2H),6.99-7.03(m,1H),5.39(s,2H)。LCMS计算值C9H9ClN3OS[M+H]+:m/z＝241.01；实测值：240.9。
步骤2:N-(5-((3-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤4类似的方法制备，用中间体4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸(实施例5步骤3)和5-((3-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺作为起始原料。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.0(s,1H),8.69(s,1H),7.31-7.36(m,4H),7.18(s,1H),7.06-7.07(m,3H),6.96-7.05(m,1H),5.56(s,2H),3.43(s,3H),2.57(s,3H)。LCMS计算值C23H20ClN4O3S[M+H]+:m/z＝467.09；实测值：467.1。
实施例32:N-(5-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
步骤1:5-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
该化合物按照实施例1步骤3类似的方法制备，用2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸toreplace 2-(4-氯苯氧基)乙酸。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.1(s,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),7.23(d,J＝2.8Hz,1H),6.94-6.97(m,1H),4.75(s,2H)。LCMS计算值C9H8Cl2N3OS[M+H]+:m/z＝275.97；实测值：275.9。
步骤2:N-(5-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤4类似的方法制备，用中间体4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸(实施例5步骤3)和5-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺作为起始原料。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)13.0(s,1H),8.69(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.37-7.41(m,2H),7.31(s,1H),7.07-7.11(m,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),5.55(s,2H),3.43(s,3H),2.57(s,3H)。LCMS计算值C23H19Cl2N4O3S[M+H]+:m/z＝501.05；实测值：501.1。
实施例33:N-(5-((2-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
步骤1:5-((2-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
该化合物按照实施例1步骤3类似的方法制备，用2-(2-二氯苯氧基)乙酸代替2-(4-氯苯氧基)乙酸。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.64(m,3H),7.29-7.32(m,2H),6.99-7.03(m,1H),5.39(s,2H)。LCMS计算值C9H9ClN3OS[M+H]+:m/z＝241.01；实测值：240.9。
步骤2:N-(5-((2-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤4类似的方法制备，用中间体4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸(实施例5步骤3)和5-((2-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺作为起始原料。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.0(s,1H),8.69(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.37(m,5H),7.00-7.08(m,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),5.60(s,2H),3.43(s,3H),2.57(s,3H)。LCMS计算值C23H20ClN4O3S[M+H]+:m/z＝467.09；实测值：467.0。
实施例34:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-环丙基-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
步骤1:6-氯-4-(2-甲氧基苯基)烟酸乙酯
在N2氛围下，向4,6-二氯烟酸乙酯(3.00g，13.6mmol)，2-甲氧基苯基硼酸(2.11g，13.9mmol)的二氧六环(30mL)和H2O(6mL)溶液中，加入K2CO3(3.77g，27.3mmol)和Pd(DTBPF)Cl2(889mg，1.36mmol)。混合物在80℃搅拌3h.，用H2O(100mL)稀释，EtOAc(80mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(0％-50％)洗脱，得到6-氯-4-(2-甲氧基苯基)烟酸乙酯(1.70g)，为黄色油状物。LCMS计算值C15H15ClNO3[M+H]+:m/z＝292.07；实测值：292.0。
步骤2:6-环丙基-4-(2-甲氧基苯基)烟酸乙酯
6-氯-4-(2-甲氧基苯基)烟酸乙酯(1.70g，5.83mmol)，环丙基硼酸(1.00g，11.7mmol)，Cs2CO3(3.80g，11.7mmol)和Pd(PPh3)4(1.35g，1.17mmol)的二氧六环(20mL)和H2O(2mL)混合物，在80℃在N2氛围搅拌过夜。反应混合物用H2O(100mL)稀释，EtOAc(50mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(0％-50％)洗脱，得到6-环丙基-4-(2-甲氧基苯基)烟酸乙酯(0.85g)，为黄色油状物。LCMS计算值C18H20NO3[M+H]+:m/z＝298.14；实测值：298.1。
步骤3:6-环丙基-4-(2-甲氧基苯基)烟酸
该化合物按照实施例5步骤3类似的方法制备，用6-环丙基-4-(2-甲氧基苯基)烟酸乙酯作为原料，得到目标产物，为黄色固体。LCMS计算值C16H16NO3[M+H]+:m/z＝270.11；实测值：270.1。
步骤4:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-环丙基-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤4类似的方法制备，用中间体5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例1步骤3)和6-环丙基-4-(2-甲氧基苯基)烟酸作为起始原料。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),8.63(s,1H),7.34-7.40(m,5H),7.08-7.10(m,3H),6.96-7.05(m,1H),5.50(s,2H),3.43(s,3H),2.22-2.25(m,1H),1.03-1.05(m,4H)。LCMS计算值C25H22ClN5O2S[M+H]+:m/z＝493.10；实测值：493.1。
实施例35:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤2-4类似的方法制备，在步骤2中，用4-氟-2-甲氧基苯基硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(br s,1H),8.70(s,1H),7.27-7.43(m,4H),7.05-7.15(m,2H),6.83-6.98(m,2H),5.51(s,2H),3.45(s,3H),2.56(s,3H)。LCMS计算值C23H19ClFN4O3S[M+H]+:m/z＝485.01；实测值：485.1。
实施例36:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤2-4类似的方法制备，在步骤2中，用3-甲氧基苯基硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(br s,1H),8.69(s,1H),7.44(s,1H),7.28-7.41(m,3H),7.06-7.15(m,2H),6.90-7.00(m,3H),5.51(s,2H),3.70(s,3H),2.58(s,3H)。LCMS计算值C23H20ClN4O3S[M+H]+:m/z＝467.09；实测值：467.1。
实施例37:N-(5-((3,5-二氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
步骤1:5-((3,5-二氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
该化合物按照实施例1步骤3类似的方法制备，用2-(3,5-二氯苯氧基)乙酸代替2-(4-氯苯氧基)乙酸。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(s,2H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(s,2H),5.35(s,2H)。LCMS计算值C9H8Cl2N3OS[M+H]+:m/z＝275.97；实测值：275.9。
步骤2:N-(5-((3,5-二氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤4类似的方法制备，用中间体4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸(实施例5步骤3)和5-((3,5-二氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺作为起始原料。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.0(s,1H),8.69(s,1H),7.35-7.37(m,2H),7.31(s,1H),7.21-7.23(m,3H),7.06(t,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),5.57(s,2H),3.43(s,3H),2.57(s,3H)。LCMS计算值C23H19Cl2N4O3S[M+H]+:m/z＝501.05；实测值：501.1。
实施例38:N-(5-((4-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
步骤1:5-((4-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
该化合物按照实施例1步骤3类似的方法制备，用2-(4-氟苯氧基)乙酸代替2-(4-氯苯氧基)乙酸。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.39(s,2H),6.96(m,2H),6.86(m,2H),5.20(s,2H,),3.69(s,3H)。LCMS计算值C9H9FN3OS[M+H]+:m/z＝226.04；实测值：226.10。
步骤2:N-(5-((4-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤4类似的方法制备，用中间体4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸(实施例5步骤3)和5-((4-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺作为起始原料。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.0(s,1H),8.69(s,1H),7.31-7.36(m,2H),7.15(s,1H),7.10-7.13(m,2H),7.07-7.09(m,3H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),5.47(s,2H),3.43(s,3H),2.57(s,3H)。LCMS计算值C23H20FN4O3S[M+H]+:m/z＝451.12；实测值：451.0。
实施例39:N-(5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
步骤1:5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
该化合物按照实施例1步骤3类似的方法制备，用2-(4-甲氧基苯氧基)乙酸代替2-(4-氯苯氧基)乙酸。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.39(s,2H),6.96(m,2H),6.86(m,2H),5.20(s,2H,),3.69(s,3H)。LCMS计算值C10H12N3O2S[M+H]+:m/z＝238.06；实测值：238.10。
步骤2:N-(5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤4类似的方法制备，用中间体4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸(实施例5步骤3)和5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺作为起始原料。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.0(s,1H),8.68(s,1H),7.35-7.40(m,2H),7.31(s,1H),7.00-7.07(m,1H),6.96-6.98(m,3H),6.86-6.88(m,2H),5.42(s,2H),3.70(s,3H),3.43(s,3H),2.57(s,3H)。LCMS计算值C24H23N4O4S[M+H]+:m/z＝463.14；实测值：463.1。
实施例40:4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(5-((p-甲苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺
步骤1:5-((p-甲苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
该化合物按照实施例1步骤3类似的方法制备，用2-(p-甲苯氧基)乙酸代替2-(4-氯苯氧基)乙酸。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(s,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),5.22(s,2H),2.22(s,3H)。LCMS计算值C10H12N3OS[M+H]+:m/z＝222.06；实测值：222.0。
步骤2:4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(5-((p-甲苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤4类似的方法制备，用中间体4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸(实施例5步骤3)和5-((p-甲苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺作为起始原料。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.0(s,1H),8.68(s,1H),7.35-7.38(m,2H),7.30(s,1H),7.05-7.12(m,3H),6.93-6.95(m,3H),5.45(s,2H),3.42(s,3H),2.56(s,3H),2.23(s,3H)。LCMS计算值C24H23N4O3S[M+H]+:m/z＝447.14；实测值：447.1。
实施例41:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
步骤1:2-氯-3-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物
在0℃下，向的2-氯烟酸甲酯(3.00g，17.5mmol)和TFAA(3.67g，17.5mmol)的DCM(12mL)混合物中，逐滴加入过氧化氢尿素(3.29g，35.0mmol)。混合物在r.t.搅拌过夜。混合物用冷的饱和Na2CO3溶液(30mL)调节pH＝8～9。混合物用DCM(20mL×3)萃取。合并后的有机相经Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩，得到2-氯-3-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(2.00g)，为白色固体。LCMS计算值C7H7ClNO3[M+H]+:m/z＝188.00；实测值：187.9。
步骤2:2-氯-6-氰基烟酸甲酯
在15℃下，向2-氯-3-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(2.00g，10.7mmol)和TMSCN(1.59g，16.0mmol)的DCM(30mL)溶液中，逐滴加入AcCl(1.67g，21.3mmol)。上述混合物在r.t.搅拌过夜。反应混合物用饱和Na2CO3溶液(40mL)淬灭。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(5％-35％)洗脱，得到2-氯-6-氰基烟酸甲酯(1.50g)，为白色固体。LCMS计算值C8H7ClN2O2[M+H]+:m/z＝197.00；实测值：196.9。
步骤3:6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)烟酸甲酯
该化合物按照实施例5步骤2类似的方法制备，用2-氯-6-氰基烟酸甲酯代替4-氯-6-甲基烟酸甲酯。LCMS计算值C15H13N2O3[M+H]+:m/z＝269.08；实测值：269.0。
步骤4:6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)烟酸
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6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)烟酸甲酯(200mg，0.75mmol)和LiOH.H2O(46.9mg，1.12mmol)的THF(9mL)和H2O(3mL)混合物，在r.t.搅拌过夜。混合物用HCl(6M)调节pH 2～3，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物用CH3CN(50mL)和MeOH(10mL)研磨。混合物过滤，固体用CH3CN(10mL×5)洗涤。滤液在减压下浓缩，得到6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)烟酸(100mg)粗品，无需进一步纯化直接用于下一步。
步骤4:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
该化合物按照实施例1步骤4类似的方法制备，用中间体5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例1步骤3)和6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)烟酸作为起始原料。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.42(m,1H),7.36(m,2H),7.09(m,3H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),5.49(s,2H),3.41(s,3H)。LCMS计算值C23H17ClN5O3S[M+H]+:m/z＝478.07；实测值：478.1。
实施例42:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)烟酰胺
该化合物按照实施例1步骤4类似的方法制备，用中间体5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例1步骤3)和6-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)烟酸(实施例17步骤1)作为起始原料。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.4(s,1H),9.02(s,1H),8.20(s,1H),7.29-7.41(m,4H),7.09-7.11(m,2H),7.01-7.02(m,1H),5.52(s,2H),3.43(s,3H)。LCMS计算值C23H16ClFN5O3S[M+H]+:m/z＝496.06；实测值：496.1。
实施例43:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
步骤1:1-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸
该化合物按照实施例1步骤1-2类似的方法制备，在步骤1中，用2,4-二甲氧基苯胺代替邻甲氧基苯胺。LCMS计算值C12H13N2O4[M+H]+:m/z＝248.08；实测值：248.1。
步骤2:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
该化合物按照实施例1步骤4类似的方法制备，用中间体5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例1步骤3)和1-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸作为起始原料。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.0(s,1H),8.19(s,1H),8.07(s,1H),7.35(m,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(m,2H),6.72(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),5.48(s,2H),3.84(s,3H),3.65(s,3H)。LCMS计算值C21H19N5O4S[M+H]+:m/z＝472.08；实测值：472.1。
实施例44:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)异烟酰胺
步骤1:3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)异烟酸
该化合物按照实施例3步骤1类似的方法制备，用4-氰基-2-甲氧基-苯基硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。LCMS计算值C14H11N2O3[M+H]+:m/z＝254.07；实测值：254.0。
步骤2:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)异烟酰胺
该化合物按照实施例1步骤4类似的方法制备，用中间体5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例1步骤3)和3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)异烟酸作为起始原料。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.62(m,1H),7.74(d,J＝5.2Hz,1H),7.55(s,2H),7.46(s,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),5.48(s,2H),3.52(s,3H)。LCMS计算值C23H17ClN5O3S[M+H]+:m/z＝478.07；实测值：477.9。
实施例45:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)异烟酰胺
步骤1:8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
在N2氛围下，向8-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(2.27g，10.0mmol)，联硼酸频那醇酯(3.8g，15.0mmol)的二氧六环(40mL)溶液中，加入KOAc(3.0g，30.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(725mg，1.0mmol)。混合物在100℃搅拌12h.。反应混合物用H2O(150mL)稀释，EtOAc(100mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱用快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(0％-30％)洗脱，得到目标产物(1.8g)，为棕色油状物。
步骤2:3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)异烟酸甲酯
该化合物按照实施例7步骤1类似的方法制备，用8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮代替2-甲氧基苯基硼酸。LCMS计算值C15H13N2O4[M+H]+:m/z＝285.08；实测值：285.0。
步骤3:3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)异烟酸
该化合物按照实施例5步骤3类似的方法制备，用甲基3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)异烟酸甲酯作为原料，得到目标产物，为黄色固体。LCMS计算值C14H11N2O4[M+H]+:m/z＝271.06；实测值：271.0。
步骤4:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)异烟酰胺
该化合物按照实施例5步骤4类似的方法制备，用中间体5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例1步骤3)和3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)异烟酸作为起始原料。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ10.7(s,1H),8.71(m,2H),7.72(d,J＝5.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(m,5H),5.48(s,2H),4.22(s,2H),1.23(m,1H)。LCMS计算值C23H17ClN5O4S[M+H]+:m/z＝494.06；实测值：494.0。
实施例46:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基-4-吗啉代烟酰胺
步骤1:6-甲基-4-吗啉烟酸甲酯
4-溴-6-甲基烟酸甲酯(200mg，0.87mmol)，吗啉(90.0mg，1.0mmol)和TEA(352mg，3.48mmol)的MeCN(2mL)混合物，在70℃搅拌过夜。反应混合物用H2O(25mL)稀释，EtOAc(30mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(10-30％)洗脱，得到目标产物(0.20g，96.2％产率)，为浅黄色固体。LCMS计算值C12H16N2O3[M+H]+:m/z＝237.12；实测值：237.1。
步骤2:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基-4-吗啉代烟酰胺
该化合物按照实施例1步骤3-5类似的方法制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(s,1H),7.26-7.32(m,3H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),5.49(s,2H),3.77-3.80(m,4H),3.55-3.57(m,4H)。LCMS计算值C20H20ClN5O3S[M+H]+:m/z＝446.10；实测值：445.9。
实施例47:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基-4-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)烟酰胺
步骤1:4-溴-N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基烟酰胺
4-溴-6-甲基烟酸(1.00g，4.63mmol)，DIPEA(898mg，7.0mmol)HATU(2.11g，5.56mmol)和5-[(4-氯苯氧基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.11g，4.70mmol)的DMF(10mL)溶液，在25℃搅拌4h.。反应混合物用H2O(20mL)稀释，EtOAc(15mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤滤液在减压条件下浓缩，得到目标产物(1.5g)，为黄色油状物，无需进一步纯化。LCMS计算值C16H13BrClN4O2S[M+H]+:m/z＝438.96；实测值：438.9。
步骤2:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基-4-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)烟酰胺
4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(25.5mg，171μmol)，4-溴-N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基烟酰胺(50mg，113μmol)和TEA(230mg，2.27mmol)的n-BuOH(1mL)混合物，在100℃搅拌12h.。反应混合物用H2O(30mL)稀释，EtOAc(40mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物在C18柱通过prep-HPLC纯化用H2O/ACN(20％-60％)洗脱，得到目标产物(3.0mg)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),7.25-7.32(m,3H),7.05-7.07(m,2H),5.50(s,2H),3.83-3.85(m,2H),3.59-3.62(m,4H),2.59(s,3H),0.81-0.85(m,2H),0.64-0.68(m,2H)。LCMS计算值C22H23ClN5O3S[M+H]+:m/z＝472.11；实测值：472.0。
实施例48:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺
步骤1:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟烟酰胺
该化合物按照实施例47步骤1类似的方法制备，用2-氟烟酸和5-[(4-氯苯氧基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-胺作为原料，得到目标产物，为黄色油状物。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.3(s,1H),8.44(d,J＝4.8Hz,1H),8.35(m,1H),7.53(m,1H),7.38(m,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),5.55(s,2H)。LCMS计算值C15H11CFlN4O2S[M+H]+:m/z＝365.02；实测值：364.9。
步骤2:N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺
5-甲基-哌嗪-2-酮(31.3mg，274μmol)，TEA(208mg，2.06mmol)，N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟烟酰胺(50mg，137μmol)和AgNO3(46.6mg，274μmol)的NMP(4mL)混合物，在110℃搅拌12h.。反应混合物冷却，然后在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用H2O/ACN(40％-60％)洗脱，得到目标产物(2.0mg)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.1(s,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(d,J＝6.0Hz,2H),7.38(m,2H),7.13(m,2H),6.99(m,1H),5.52(s,2H),4.14(m,1H),3.75(m,2H),2.97(m,1H),1.23(s,1H),1.1(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS计算值C20H20ClN6O3S[M+H]+:m/z＝459.09；实测值：459.0。
对照化合物1:
上述对照化合物按照WO2020243459A1实施例183所述的方法制备合成。
实施例A：生物学测试
用下述测试方法测定本发明化合物抑制PolQ(1-899)ATP酶活性的能力。
通过ADP-Glo检测方法测定PolQ ATP酶活性。将进行10点稀释的化合物加入384孔板用于抑制检测。将PolQ(1-899)(1nM)的测试缓冲液(20mM Tris HCl(pH 8.0)，80mM KCl，10mM MgCl2，1mM DTT，0.01％BSA，0.01％Tween，5％甘油)转移到测试孔(20uL)，除了低对照孔(20μL测试缓冲液加入到低对照孔)。然后将板在室温下孵育30分钟。将等体积(20μL)的100μM ATP，150nM含50个胸腺嘧啶碱基的ssDNA的测试缓冲液加入到所有测试孔。在加入ADP Glo检测试剂之前，将板在室温孵育60分钟。孵育60分钟后，将5μL反应混合物转移到另一个384孔板，加入5μL ADP Glo，并孵育60分钟。然后加入10μL酶检测试剂，再孵育60分钟。通过Envision读发光值。
抑制百分比计算公式如下：％Inhibition＝(SignalMax-SignalCompound)/(SignalMax-SignalMin)*100％)，其中，“Max”为高对照(DMSO)，“Min”为无酶对照。IC50值使用四参数逻辑曲线拟合计算，使用以下公式：Y＝LowerBound+((UpperBound-LowerBound)/(1+((IC50/x)^Hill)))。
IC50值是通过GraphPad Prism软件用Hill Slope将数据拟合到标准4参数来确定。IC50：*≤10nM，10nM＜**≤100nM，100nM＜***≤500nM，****＞500nM。化合物的实验结果见表4。IC50：*≤100nM，100nM＜**≤200nM，***＞200nM。化合物的实验结果见表1。
表1 PolQ ATP酶测试
本发明所述化合物对PolQ ATP酶具有良好的抑制能力，本发明大部分化合物抑制ATP酶活性的IC50≤100nM。
实施例B：大鼠药代动力学
本发明化合物的药代动力学使用雄性Sprague Dawley大鼠进行分析。所述本发明化合物的实验方法如下：
将本发明化合物溶解在DMSO/PEG400/水(1：3：1)(溶液)中，浓度为0.5mg/mL，然后通过大鼠IV(1mL/kg)和PO(5mL/kg)给药方式给予SD大鼠(雄性，6-8周，n＝3)。IV给药(抗凝血剂：EDTA-K2)后，在5min.，15min.，30min.，1h.，2h.，4h.，6h.，8h.和24h.采血收集样本。PO给药(抗凝血剂：EDTA-K2)后，在15min.，30min.，1h.，2h.，4h.，6h.，8h.和24h.采血收集样本。将样本涡旋30s。然后在4℃，4000rpm离心15min.，上清液用水稀释3倍。取5μL稀释后的上清液进行LC/MS/MS定量分析。本发明化合物的样本用AB API 5500+LC/MS/MS仪器分析，Raptor Biphenyl 2.7μ(30*3.0mm)，流动相为95％乙腈(0.1％甲酸)和5％乙腈(0.1％甲酸)。
药代动力学参数使用WinNonlin 8.3.1按照非房室模型进行分析。在SD大鼠上的药代动力学的实验结果如表2和表3所示。
表2药代动力学的实验结果(PO)
PK参数 实施例21 实施例26 对照化合物1
Tmax(h) 6.67 8.00 4.67
Cmax(ng/mL) 1600 11103 1034
AUClast(h*ng/mL) 19868 140804 9141
F(％) 113 122 101
注释：PO：口服给药；Tmax：达峰时间；AUClast：0-24h浓度－时间曲线下的面积；F％＝(AUClast-PO*Dose-IV)/(AUClast-IV*Dose-PO)×100％。
表3药代动力学的实验结果(IV)
PK参数 实施例21 实施例26 对照化合物1
Cl_obs(mL/min/kg) 5.09 0.81 9.33
T1/2(h) 2.78 2.76 2.63
AUClast(h*ng/mL) 3516 23121 1776
注释：IV：静脉注射；T1/2：半衰期；Cl_obs：清除率。
惊奇地发现，在口服给药时，相对于对比化合物1，本发明的所述化合物具有较长的达峰时间和较高的暴露量AUClast，同时还具有较高的达峰浓度Cmax。此外，通过注射给药是，相对于对比化合物1，本发明的所述化合物具有较低的清除率和较高的暴露量AUClast。同时，本发明的化合物提高了药理性能。
尽管已经通过实施例全面地描述了本发明，但是值得注意的是，各种改变和修改对于本领域技术人员来说是显而易见的。这些变化和修改应包含在本发明所附权利要求的范围内。

Claims (48)

1.式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体，阻转异构体，同位素变体，前药；其中：
X选自N或C；
Y选自NH，NMe，O或S；
环A选自苯基，5-6元杂芳基，部分饱和的5-6元杂环基；所述环A包含X在内含有1至4杂原子独立地选自氮原子；且环A选自不为吡唑基；
Ar1选自C6-C10芳基，5-10元杂芳基或5-10元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，5-10元杂芳基或5-10元杂环基任选地被Ra，Rb，和/或Rc取代；
其中，Ra，Rb和Rc独立地选自H，D，卤素，CN，ORA，C(O)RB，C(O)NRCRD，NRCRD，NRCC(O)RB，S(O)2RB，C1-C6烷基任选地被以下取代基取代：D，卤素，CN，OH，NH2，NO2，C3-C6环烷基，4-6元杂环基；或
Ra和Rb，当在相邻的环原子上，与其相连的原子形成C3-C6环烷基或3-6元杂环基；其中，所述C3-C6环烷基或4-6元杂环基任选地被以下取代基取代：D，卤素，氧代，CN，OH，NH2，NO2，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C4烷基，C3-C6环烷基，4-6元杂环基；
Ra和Rb，当在相同的环原子上，与其相连的原子形成氧代，C3-C6环烷基或4-6元杂环基任选地被以下取代基取代：D，卤素，氧代，CN，OH，NH2，NO2，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C4烷基，C3-C6环烷基，4-6元杂环基；
Ar2选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rd，Re和/或Rf取代；
其中，Rd和Re独立地选自H，D，卤素，CN，氧代，ORA，NRCRD，C(O)NRCRD，NRCC(O)RB，OC(O)NRCRD，NRCC(O)NRCRD，C1-C6烷基任选地被以下取代基取代：D，卤素，CN，OH，NH2，NO2，氧代，C3-C6环烷基，4-6元杂环基；或
Rd和Re与其所连接的原子一起形成4-7元杂环基任选地被以下取代基取代：D，OH，氧代，CN，-NH2，卤素，C1-C4烷基，-O-C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基；
Rf选自H，D，卤素，CN，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，ORA，NRCRD，C(O)NRCRD，NRCC(O)RB；其中，所述C1-C6烷基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基任选地被1,2或3个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，OH，NH2，NO2，氧代，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；
R1独立地选自H，D，CN，NO2，SF5，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，4-6元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，ORA，OC(O)NRCRD，NRCRD，NRCC(O)RB，NRCC(O)ORA；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，4-6元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基任选地被1,2或3个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，OH，NH2，NO2，氧代，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；
R2选自H，D，卤素，CN，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；
R3和R4独立地选自H，D，C1-C6烷基；
RA独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C10环烷基，4-10杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，卤素，NO2，氧代，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基或-C1-C4烷基-OH；
RB独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，-NH2，CN，SF5，卤素，氧代，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2；
RC和RD分别独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基，苯基，5-6元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基，苯基，5-6元杂芳基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，-NH2，CN，SF5，卤素，氧代，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2；
或RC和RD与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环基任选地被以下取代基取代：1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，氧代，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，或OC1-C4卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X选自N。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X选自C。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，Y选自O。
5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，Y选自S。
6.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，Y选自NH。
7.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，Y选自NHCH3.
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，环A选自苯基。
9.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，环A选自6元杂芳基或部分饱和的6元杂环基；所述环A包含1至3个杂原子独立地选自氮原子。
10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，环A选自吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪-2(1H)-酮基，嘧啶-2(1H)-酮基或1,2,4-三嗪-5(4H)-酮基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于，环A选自：
12.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，环A选自5元杂芳基包含1至3个杂原子独立地选自氮原子。
13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，环A选自咪唑基或三氮唑基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于，环A选自：
15.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其特征在于，R1独立地选自H，D，CN，NO2，SF5，卤素，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，4-6元杂环基，ORA，OC(O)NRCRD，NRCRD，NRCC(O)RB，或NRCC(O)ORA；其中，所述C1-C6烷基，C3-C6环烷基或4-6元杂环基任选地被1,2或3个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，OH，NH2，NO2，氧代，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；优选地，R1选自H，D，CN，SF5，卤素，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；优选地，R1选自H，D，CN，SF5，氟，氯，甲基，环丙基。
16.根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其特征在于，R2选自H，D，卤素，CN，C1-C6烷基；优选地，R2选自H，D，CN，氟，氯，甲基。
17.根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其特征在于，Ar1选自C6-C10芳基任选地被Ra，Rb，和/或Rc取代。
18.根据权利要求17所述的化合物，其特征在于，Ar1选自苯基任选地被Ra，Rb，和/或Rc取代。
19.根据权利要求18所述的化合物，其特征在于，Ar1选自苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2,4-二甲氧基苯基，2-氯苯基，2-氰基苯基，2-环丙氧基苯基，2-甲氧基-4-氟苯基，2-甲氧基-6-氟苯基，2-甲氧基-5-氯苯基，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基，2,4-二甲氧基苯基，2-甲氧基-5-氰基苯基，2-甲氧基-4-氰基苯基，2-甲氧基-4-氰基苯基，2-甲氧基-4-(羟基甲基)苯基，2-甲氧基-5-氯-6-氟苯基，2-甲氧基-5-甲基-6-氟苯基，2-甲氧基-5-三氟甲基-6-氟苯基，2-甲氧基-5-氰基-6-氟苯基，2-甲氧基-5,6-二氟苯基，2-甲氧基-5-羟基甲基-6-氟苯基，2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基。
20.根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其特征在于，Ar1选自5-10元杂芳基任选地被Ra，Rb，和/或Rc取代。
21.根据权利要求20所述的化合物，其特征在于，Ar1选自吡咯基，吡唑基，咪唑基，1,2,3-三氮唑基，呋喃基，噁唑基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，苯并[d]咪唑基，苯并[d][1,2,3]三氮唑基，苯并[d]噻唑基，苯并[d]噁唑基，苯并[d]异噁唑基，上述各环任选地被Ra，Rb，和/或Rc取代。
22.根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其特征在于，Ar1选自5-10元杂环基任选地被Ra，Rb，和/或Rc取代。
23.根据权利要求22所述的化合物，其特征在于，Ar1选自哌啶基，哌嗪基，吗啉基，高吗啉基，2-氧代哌嗪基，2-氧代高哌嗪基，3-氧代哌嗪-l-基，3-氧代高哌嗪-l-基，5-氧代高哌嗪-l-基，四氢吡喃基，3,6-二氢-2H-吡喃基，2-氧代-l,2-二氢吡啶基，5-甲基哌嗪-2-酮基，硫代吗啉基，1,1-二氧代硫代吗啉基，6-氧代六氢吡咯[l,2-a]吡嗪-2(lH)-基或2,3-二氢-4H-苯并[b][l,4]噁嗪-4-基，4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基，上述各环任选地被以下取代基取代：Ra，Rb，和/或Rc。
24.根据权利要求17-18，20-23任一项所述的化合物，其特征在于，Ra和Rb分别独立地选自H，D，卤素，CN，ORA，NRCRD，C(O)RB，S(O)2RB或C1-C6烷基任选地被以下取代基取代：卤素，CN，OH，NH2，NO2，C3-C6环烷基，4-6元杂环基；优选地，Ra和Rb分别独立地选自氢，CN，OH，NH2，氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，三氟乙基，羟基甲基，甲磺酰基，或甲酰基；或
Ra和Rb，当在相邻的环原子上，与其相连的原子形成C3-C6环烷基或4-6元杂环基任选地被以下取代基取代：D，卤素，氧代，CN，OH，NH2，NO2，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C4烷基，C3-C6环烷基，4-6元杂环基；或
Ra和Rb，当在相同的环原子上，与其相连的原子形成氧代，C3-C6环烷基或4-6元杂环基任选地被以下取代基取代：D，卤素，氧代，CN，OH，NH2，NO2，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C4烷基，C3-C6环烷基，4-6元杂环基。
25.根据权利要求17-18，20-24任一项所述的化合物，其特征在于，Rc选自H，D，卤素，ORA，NRCRD，C(O)NRCRD，NRCC(O)RB，C1-C6烷基任选地被以下取代基取代：卤素，CN，OH，NH2，NO2，-O-C1-C4烷基，C3-C6环烷基，4-6元杂环基；优选地，Rc选自氢，甲基，乙基，氟，氯，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，羟基，羟基甲基，2-羟基乙基，2-甲氧基乙基，2-氨基乙基，2-吗啉-l-基乙基，-CONH2，甲基氨基羰基，或二甲氨基羰基。
26.根据权利要求1-25任一项所述的化合物，其特征在于，Ar2选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rd，Re和/或Rf取代。
27.根据权利要求26所述的化合物，其特征在于，Ar2选自苯基，吡啶基或嘧啶基；其中，Ar2任选地被Rd，Re和/或Rf取代。
28.根据权利要求27所述的化合物，其特征在于，Ar2选自苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3,4-二氯苯基，3,5-二氯苯基，4-环丙基苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，4-氰基苯基，4-(三氟甲氧基)苯基，5-氰基吡啶基，5-氯吡啶基。
29.根据权利要求26-27任一项所述的化合物，其特征在于，Rd和Re分别独立地选自H，D，卤素，CN，氧代，ORA，NRCRD或C1-C6烷基任选地被以下取代基取代：D，卤素，CN，OH，NH2，NO2，氧代，C3-C6环烷基，4-6元杂环基；优选地，Rd和Re分别独立地选自H，D，氟，氯，CN，OH，NH2，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，三氟乙基，-N(CH3)2.
30.根据权利要求26-27，29任一项所述的化合物，其特征在于，Rf选自H，D，卤素，CN，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，5-10元杂芳基，ORA，NRCRD，C(O)NRCRD，NRCC(O)RB；其中，所述C1-C6烷基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，5-10元杂芳基任选地被1,2或3独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，OH，NH2，NO2，氧代，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；优选地，Rf选自H，氟，氯，CN，OH，NH2，甲基，乙基，环丙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，三氟乙基，-N(CH3)2，-O(C＝O)N(CH3)2，-NH(C＝O)CH3，-NH(C＝O)N(CH3)2。
31.根据权利要求1-30任一项所述的化合物，其特征在于，R3和R4分别独立地选自H或D。
32.根据权利要求1-31任一项所述的化合物，其特征在于，所述式(I)所示的化合物为式(IIa)，(IIb)，(IIc)，(IId)，(IIe)，(IIf)，(IIg)，(IIh)或(IIi)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体，阻转异构体，同位素变体，前药；其中，Ar1，Ar2，Y，R1，R2，R3，R4的定义同式(I)。
33.根据权利要求32所述的化合物，其特征在于，所述式(I)所示的化合物为式(IIIa)，(IIIb)，(IIIc)，(IIId)，(IIIe)，(IIIf)，(IIIg)，(IIIh)，(IIIi)，(IIIj)或(IIIk)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体，阻转异构体，同位素变体，前药；其中，Ar1，Ar2，R1，R2，R3，R4的定义同式(I)。
34.根据权利要求33所述的化合物，其特征在于，所述式(I)所示的化合物为式(IIIa)，(IIIb)，(IIIc)或(IIIe)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体，阻转异构体，同位素变体，前药；其中，Ar1，Ar2，R1，R2，R3，R4的定义同式(I)。
35.根据权利要求1-34任一项所述的化合物，其特征在于，式(I)所示化合物选自：
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
N-(5-(((4-氯苯基)氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺；
N-(5-(((4-氯苯基)(甲基)氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)异烟酰胺；
N-(5-((4-环丙基苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺；
4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
N-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
6-氰基-N-(5-(((5-氰基吡啶-2-基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺；
N-(5-(((5-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-N-(5-(((5-氰基吡啶-2-基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基烟酰胺；
4-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-氰基-2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氟-3-(羟基甲基)-6-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
4-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(5-(((2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((3-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((3,4-二氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((2-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-环丙基-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((3,5-二氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺；
4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(5-((p-甲苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)异烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)异烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基-4-吗啉代烟酰胺；
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲基-4-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)烟酰胺；或
N-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺；
或其药学上可接受的盐。
36.一种药物组合物，包括1-35任一项所示的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体，阻转异构体，同位素变体，前药和至少一种药学上可接受的赋形剂。
37.一种治疗和/或预防患者具有PolQ过表达癌症的方法，包括向所述患者施以治疗有效量的权利要求1-35任一项所述的化合物，或权利要求36所述的药物组合物。
38.一种治疗和/或预防癌症的方法，其特征在于，所述癌症的特征是对MMEJ DSB修复的依赖性增加，所述方法包括向所述患者施以治疗有效量的根据权利要求1-35任一项所述的化合物，或权利要求36所述的药物组合物。
39.一种治疗和/或预防癌症的方法，其特征在于，所述癌症的特征为HR-缺陷，HR-相关基因表达的减少或缺失，包括：向所述患者施以治疗有效量的根据权利要求1-35任一项所述的化合物，或权利要求36所述的药物组合物。
40.一种治疗和/或预防癌症的方法，其特征在于，所述癌症缺失53BP1/Shieldin复合物，包括：向所述患者施以治疗有效量的根据权利要求1-35任一项所述的化合物，或权利要求所述的药物组合物36.
41.一种治疗和/或预防癌症的方法，其特征在于，所述癌症接受或未接受PARPi药物治疗，对PARPi治疗具有耐药性，包括：向所述患者施以治疗有效量的权利要求1-35任一项所述的化合物，或权利要求36所述的药物组合物。
42.一种治疗和/或预防患者癌症的方法，其特征在于，所述癌症的特征为NHEJ缺陷，NHEJ-相关基因表达减少或缺失，包括：向所述患者施以治疗有效量的权利要求1-35任一项所述的化合物，或权利要求36所述的药物组合物。
43.权利要求1-35任一项所述的化合物或权利要求36所述药物组合物在制备治疗PolQ过表达疾病的药物中的应用。
44.权利要求1-35任一项所述的化合物或权利要求36所述的药物组合物在制备治疗增加对MMEJ-DSB修复的依赖疾病的药物中的应用。
45.权利要求1-35任一项所述的化合物或权利要求36所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用，其特征在于，所述癌症的特征为HR-缺陷，HR-相关基因表达的减少或缺失。
46.权利要求1-35任一项所述的化合物或权利要求36所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用，其特征在于，所述癌症缺失53BP1/Shieldin复合物。
47.权利要求1-35任一项所述的化合物或权利要求36所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用，其特征在于，所述癌症接受或未接受PARPi药物治疗，对PARPi治疗具有耐药性。
48.权利要求1-35任一项所述的化合物或权利要求36所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用，其特征在于，所述癌症的特征为NHEJ缺陷，NHEJ-相关基因表达减少或缺失。
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