JP5530370B2 - インスリン分泌刺激剤としてのピラジノン誘導体、それらを得る方法および糖尿病を治療するためのそれらの使用 - Google Patents
インスリン分泌刺激剤としてのピラジノン誘導体、それらを得る方法および糖尿病を治療するためのそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、インスリン分泌刺激剤としての式(I)のピラジノン誘導体に関する。本発明はまた、これらのピラジノン誘導体の調製ならびに糖尿病および関連する病理を予防および/または治療するためのその使用に関する。
2型糖尿病は、最も一般的な世界的疾患の1つである。2007年には、その有病率は、成人人口の5.9%(2億4600万人)と推定され、ますます増加している。糖尿病は心臓血管疾患および卒中の主な危険因子である通り、身体障害性か、または致命的となり得る深刻な微小合併症および大合併症をもたらし得るので、この疾患はさらに深刻である。
本発明は、式(I)のピラジノン誘導体を対象とする。前記誘導体は、糖尿病および関連する病理を治療するために有用である。本発明によるピラジノン誘導体は、下式(I)を有し:
n=0、1、2であり;
R1は、水素、ヘテロアリール、Zから選択され;
R2は、水素、ハロゲン、ヘテロアリール、Zから選択され;
R3は、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Zから選択され;
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
R2およびR3は、Zから選択される任意の置換基により置換されていてもよい飽和または不飽和の環を構成していてよく;
R4は、
Z;
m=1〜6であり;
R7およびR8は独立に、水素、アリール、ヘテロアリール、Zから選択され;
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
R7およびR8は一緒に、複素環を構成していてよく;複素環は、N、OおよびSからの1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい);
p=1〜6であり;
R9は、アリール、ヘテロアリール、O−R10、Zから選択され;
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
R10は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルから選択され;
ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル基は、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよい)から選択され;
Zは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルチオアルキル、シクロアルキルアルキルチオアルキル
から選択され;
これらの基はそれぞれ、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、N、OおよびSからの1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく;
Yは、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、NR5R6、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオから選択され、2個のY基は、メチレンジオキシ(mehelenedioxy)を形成していてよく;
ここで、R5およびR6は独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され;
ここで、アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
R5およびR6は一緒に、複素環を構成していてよく;この複素環は、N、OおよびSからの1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい]、
他の好ましい化合物は、R4がアリールまたはヘテロアリール基ではない一般式(I)の化合物;
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩である。
n=0、1、2であり;
R1が、水素、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキルから選択され;これらの基がそれぞれ、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基が、N、OおよびSからの1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく;
R2が、水素、ハロゲン、アルキルから選択され;ここで、アルキル基が、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
R3が、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され;
ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基が、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
R2およびR3が、Yから選択される任意の置換基により置換されていてもよい飽和または不飽和の環を構成していてよく;
R4が
Z(ここで、Zが、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキルであり;
これらの基はそれぞれ、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基が、N、OおよびSからの1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい);
m=1〜6であり;
R7およびR8が独立に、水素、アリール、ヘテロアリール、Zから選択され;
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
R7およびR8が一緒に、複素環を構成していてよく;複素環が、N、OおよびSからの1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい);
p=1〜6であり;
R9が、アリール、ヘテロアリール、O−R10、Zから選択され;
ここで、アリールおよびヘテロアリール基が、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
R10が、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルから選択され;
ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル基が、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよい)
から選択され;
Yが、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、NR5R6、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオから選択され、2個のY基がメチレンジオキシを形成していてよく;
ここで、R5およびR6が独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され;ここで、アルキル、アリールおよびヘテロアリール基が、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
ここで、R5およびR6が一緒に、複素環を構成していてよく、複素環が、N、OおよびSからの1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい
式(I)のピラジノン誘導体、
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩を提供する。
n=0、1、2であり;
R1が、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルから選択され;
ここで、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリール基が、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;好ましくは、R1がメチル、エチル、プロピル、ブチルであり;これらの基がそれぞれ、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
R2が水素であり;
R3が水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され;
ここで、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリール基が、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;好ましくは、R3が、Cl、Brと、Yから選択される1個または複数の基により置換されていてもよいフェニルとであり;
R4が
Z(ここで、Zが、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキルであり;
ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基が、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基が、N、OおよびSからの1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい);
m=1〜6であり;
R7およびR8が独立に、水素、アリール、ヘテロアリール、Zから選択され;
ここで、アリールおよびヘテロアリール基が、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
R7およびR8が一緒に、複素環を構成していてよく;前記複素環が、N、OおよびSからの1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい);
p=1〜6であり;
R9が、アリール、ヘテロアリール、O−R10、Zから選択され;
ここで、アリールおよびヘテロアリール基が、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
R10が、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルから選択され;
ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル基が、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよい)
から選択され;好ましくは、R4が、ベンジル、フェニルエチル、フェノキシエチル、フェニル−2−オキソエチル、2−オキソ−2−ピペリジ−1−イルエチル、N−フェニルアセトアミド、N−メチル−N−フェニルアセトアミド、N−シクロヘキシル−N−メチルアセトアミドであり;これらの基がそれぞれ、Yから選択される1個または複数の基により置換されていてもよく、
Yが、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、NR5R6、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオから選択され、2個のY基が、メチレンジオキシを形成していてよく;
ここで、R5およびR6が独立に、水素、Z、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され;
ここで、アルキル、アリールおよびヘテロアリール基が、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
R5およびR6が一緒に、複素環を構成していてよく、前記複素環が、N、OおよびSからの1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく;好ましくは、Yが、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシである
式(I)のピラジノン誘導体を提供し;
他の好ましい化合物は、
R4が
から選択される一般式(I)の化合物、
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩である。
3−(ベンジルチオ)−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
3−ベンジルスルホニル−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−メチルベンジル)スルホニル]−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−フルオロベンジル)スルホニル]−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
3−(ベンジルスルホニル)−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
1−エチル−3−[(4−ブロモベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−クロロベンジル)チオ]−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
3−[(3−クロロベンジル)スルホニル]−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
1−メチル−3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−[(2−フルオロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−[(3−トリフルオロメチルベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
3−{[2−(4−クロロフェニル)エチル]スルホニル}−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
1−エチル−3−{[2−(4−メトキシフェノキシ)エチル]スルホニル}ピラジン−2(1H)−オン
3−{[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]スルホニル}−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
3−[(1,1’−ビフェニル−4−イルメチル)スルホニル]−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
3−{[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]スルホニル}−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
3−{[2−(4−メチルフェニル)エチル]スルホニル}−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
3−{[2−(4−クロロフェニル)エチル]スルホニル}−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
3−[(1,1’−ビフェニル−4−イルメチル)スルホニル]−1−ブチルピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−メトキシベンジル)スルホニル]−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
3−[(3−フルオロベンジル)スルホニル]−1−メチルピラジン−2(1H)−オン
3−[(2−フルオロベンジル)スルホニル]−1−メチルピラジン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−[(4−メトキシベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−エチル−3−[(4−フルオロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−エチル−3−[(3−トリフルオロメチベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−エチル−3−[(3−フルオロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−エチル−3−[(2−フルオロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−[(3−フルオロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−[(2−メチルベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−エチル−3−[(2−メチルベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−クロロベンジル)スルフィニル]−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
5−ブロモ−3−[(4−クロロベンジル)チオ]−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
5−ブロモ−3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−1−エチル−5−フェニルピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−5−(4−クロロフェニル)−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−1−エチル−5−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2(1H)−オン
2−[(6−クロロ−4−エチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)チオ]−N−フェニルアセトアミド
2−[(6−クロロ−4−エチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)スルホニル]−N−フェニルアセトアミド
5−クロロ−1−エチル−3−[(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
2−[(6−クロロ−4−エチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)スルホニル]−N−メチル−N−フェニルアセトアミド
2−[(6−クロロ−4−エチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)スルホニル]−N−シクロヘキシル−N−メチルアセトアミド
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩
から選択することができる。
1−エチル−3−[(4−ブロモベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−エチル−3−ベンジルスルホニルピラジン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−[(2−フルオロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−[(3−トリフルオロメチルベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−5−(4−クロロフェニル)−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−フルオロベンジル)スルホニル]−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−メチルベンジル)スルホニル]−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
3−{[2−(4−クロロフェニル)エチル]スルホニル}−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
5−クロロ−1−エチル−3−[(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オンさらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩から選択することができる。
例:
例1:(エチルアミノ)オキソ酢酸エチル
NMR 1H(300MHz/DMSO−d6)δ(ppm):1.06(t,3H)、1.28(t,3H)、3.17(m,2H)、4.22(q,2H)、8.92(s,1H)
例2:N−(2,2−ジメトキシエチル)−N’−エチルエタンジアミド
NMR 1H(300MHz/DMSO−d6)δ(ppm):1.07(t,3H)、3.15(m,2H)、3.27(m,8H)、4.51(m,1H)、8.62(m,1H)、8.81(m,1H)
例3:1−エチル−3−ヒドロキシピラジン−2(1H)−オン
NMR 1H(300MHz/DMSO−d6)δ(ppm):1.20(t,3H)、3.73(q,2H)、6.34(d,1H)、6.56(d,1H)、11.22(s,1H)
方法A:
例4:3−ブロモ−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
NMR 1H(300MHz/DMSO−d6)δ(ppm):1.18(t,3H)、3.87(q,2H)、7.13(d,1H)、7.75(d,1H)
下記の化合物を、例4においてと同様の手順を使用して得た。
例4−2:3−ブロモ−1−メチルピラジン−2(1H)−オン
例4−3:3−ブロモ−1−ブチルピラジン−2(1H)−オン
例4−4:3−ブロモ−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
例5:3−(ベンジルチオ)−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
NMR 1H(300MHz/DMSO−d6)δ(ppm):1.24(t,3H)、3.92(q,2H)、4.26(s,2H)、7.31(m,4H)、7.39(d,2H)、7.49(d,1H)
例6:3−ベンジルスルホニル−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
NMR 1H(300MHz/DMSO−d6)δ(ppm):1.34(t,3H)、4.10(q,2H)、4.91(s,2H)、7.34(m,5H)、7.57(d,1H)、8.22(d,1H)
下記の化合物を、例6においてと同じ手順を使用して得た。
例6−2:3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
融点:115〜118℃
例6−3:3−[(4−メチルベンジル)スルホニル]−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
融点:128−1300C
例6−4:3−[(4−フルオロベンジル)スルホニル]−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
融点:123〜125℃
例6−5:3−(ベンジルスルホニル)−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
融点:133〜135℃
例6−6:1−エチル−3−[(4−ブロモベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
融点:135−138℃
方法B
例7:3−オキソ−4−プロピル−3,4−ジヒドロピラジン−2−イルイミドチオカルバメートヒドロブロミド
NMR 1H(300MHz/DMSO−d6)δ(ppm):0.88(t,3H)、1.71(m,2H)、3.92(t,2H)、7.46(s,1H)、7.88(s,1H)、9.44(m,2H)、9.81(s,2H)
下記の化合物を、例7においてと同じ手順を使用して得た。
例7−2:4−エチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イルイミドチオカルバメート
融点:175〜177℃
例7−3:4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イルイミドチオカルバメート
9.40(s,2H)、
9.78(s,2H)
例7−4:4−ブチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イルイミドチオカルバメート
例8:3−メルカプト−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
NMR 1H(300MHz/DMSO−d6)δ(ppm):0.86(t,3H)、1.62(m,2H)、3.72(t,2H)、6.5(d,1H)、7.07(d,1H)、13.46(s,1H)
下記の化合物を例8においてと同じ手順を使用して得た。
例8−2:3−メルカプト−1−ブチルピラジン−2(1H)−オン
m.p.:141〜143℃
例8−3:3−メルカプト−1−メチルピラジン−2(1H)−オン
例8−4:3−メルカプト−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
融点:165〜170℃
例9:3−[(4−クロロベンジル)チオ]−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
NMR 1H(300MHz/DMSO−d6)δ(ppm):0.83(t,3H)、1.63(m,2H)、3.80(t,2H)、4.23(s,2H)、7.27(d,1H)、7.36(m,4H)、7.43(d,1H)
例10:3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
NMR 1H(300MHz/DMSO−d6)δ(ppm):0.90(t,3H)、1.75(m,2H)、4.02(t,2H)、4.93(s,2H)、7.34(d,2H)、7.41(d,2H)、7.58(d,1H)、8.24(d,1H)
C14H15ClN2O3S=326.8 質量327.0(M+1)
融点:125〜128℃
下記の化合物を例10においてと同じ手順を使用して得た。
例10−2:1−メチル−3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
例10−3:1−ブチル−3−[(2−フルオロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
例10−4:1−ブチル−3−[(3−トリフルオロメチルベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
例10−5:1−ブチル−3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
例10−6:3−{[2−(4−クロロフェニル)エチル]スルホニル}−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
例10−7:1−エチル−3−{[2−(4−メトキシフェノキシ)エチル]スルホニル}ピラジン−2(1H)−オン
融点:100〜103℃
例10−8:3−{[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]スルホニル}−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
例10においてと同じ手順を使用し、1当量のペルオキシ一硫酸カリウム(オキソン)を用いて、下記の化合物を合成した:
例10−9:3−[(4−クロロベンジル)スルフィニル]−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
例10−10:3−[(1,1’−ビフェニル−4−イルメチル)スルホニル]−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
例10−11:3−{[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]スルホニル}−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
例10−12:3−{[2−(4−メチルフェニル)エチル]スルホニル}−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
例10−13:3−{[2−(4−クロロフェニル)エチル]スルホニル}−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
例10−14:3−[(1,1’−ビフェニル−4−イルメチル)スルホニル]−1−ブチルピラジン−2(1H)−オン
例10−15:3−[(4−メトキシベンジル)スルホニル]−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
例10−16:3−[(3−フルオロベンジル)スルホニル]−1−メチルピラジン−2(1H)−オン
例10−17:3−[(3−クロロベンジル)スルホニル]−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
例10−18:3−[(2−フルオロベンジル)スルホニル]−1−メチルピラジン−2(1H)−オン
例10−19:1−ブチル−3−[(4−メトキシベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
例10−20:1−エチル−3−[(4−フルオロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
例10−21:1−エチル−3−[(3−トリフルオロメチ(methy)ベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
例10−22:1−エチル−3−[(3−フルオロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
例10−23:1−エチル−3−[(2−フルオロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
例10−24:1−ブチル−3−[(3−フルオロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
例10−25:1−ブチル−3−[(2−メチルベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
例10−26:1−エチル−3−[(2−メチルベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
例11:3,5−ジブロモ−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
NMR 1H(300MHz/DMSO−d6)δ(ppm):1.26(t,3H)、3.92(q,2H)、8.20(s,1H)
下記の化合物を例11においてと同じ手順を使用して得た。
例11−2:3,5−ジクロロ−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
C6H6Cl2N2O=193.03 質量193.0(M+1)
例12:5−ブロモ−3−[(4−クロロベンジル)チオ]−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
例13:5−ブロモ−3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
NMR 1H(300MHz/DMSO−d6)δ(ppm):1.31(t,3H)、4.01(q,2H)、4.89(s,2H)、7.35(d,2H)、7.42(d,2H)、8.61(s,1H)
融点:145〜147℃
C13H12BrClN2O3S=391.67 質量392.9(M+1)
例14:3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−1−エチル−5−フェニルピラジン−2(1H)−オン
NMR 1H(300MHz/DMSO−d6)δ(ppm):1.38(t,3H)、4.13(q,2H)、5.00(s,2H)、7.41(m,7H)、7.83(d,2H)、8.84(s,1H)
融点:146〜148℃
C19H17ClN2O3S=388.87 質量389.0(M+1)
例14−2:3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−5−(4−クロロフェニル)−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
例14−3:3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−1−エチル−5−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2(1H)−オン
例15:6−クロロ−4−エチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル−イミドチオカルバメートヒドロクロリド
例16:5−クロロ−1−エチル−3−メルカプトピラジン−2(1H)−オン
融点:142〜144℃
例17:2−[(6−クロロ−4−エチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)チオ]−N−フェニルアセトアミド
融点:156〜158℃
例18:2−[(6−クロロ−4−エチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)スルホニル]−N−フェニルアセトアミド
NMR 1H(300MHz/DMSO−d6)δ(ppm):1.30(t,3H)、4.05(q,2H)、4.71(s,2H)、7.11(m,1H)、7.30(t,2H)、7.46(d,2H)、8.60(s,1H)、10.49(s,1H)
融点:178〜180℃
例18−2:5−クロロ−1−エチル−3−[(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
例18−3:2−[(6−クロロ−4−エチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)スルホニル]−N−メチル−N−フェニルアセトアミド
例18−4:2−[(6−クロロ−4−エチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)スルホニル]−N−シクロヘキシル−N−メチルアセトアミド
生物学的アッセイ
本発明の化合物を、グルコースならびに他の生理学的および薬理学的インスリン分泌促進物質に対するそれらの優れた応答に関して評価するために、INS−1細胞を選択した。
Asfariら(Endocrinology 130: 167〜178、1992年)により記載された通り、1mMのピルビン酸ナトリウム、50μMの2−メルカプトエタノール、2mMのグルタミン、10mMのHEPES、100IU/mLのペニシリンおよび100μg/mLのストレプトマイシン(CM)を含有し、10mMのグルコースおよび10%(vol/vol)の熱不活化ウシ胎児血清(FCS)を補足された完全培地のRPMI1640中でINS−1細胞を培養した。
INS−1細胞を播種し、48−ウェルプレート中で培養した。2日間培養した後に、培地を除去し、5mMのグルコース、1%FCSに培地を変えて細胞を24時間培養した。次いで、2.8mMのグルコースを含有するKrebs−Ringer重炭酸塩HEPES緩衝液(KRBH;135mMのNaCl;3.6mMのKCl;5mMのNaHCO3;0.5mMのNaH2PO4;0.5mMのMgCl2;1.5mMのCaCl2および10mMのHEPES;pH7.4)0.1%BSAで細胞を洗浄し、同じ緩衝液中、37℃で30分間予備インキュベーションした。次いで、細胞を2回洗浄し、4.2mMグルコースおよび様々な濃度の試験分子を含有するKRBH 0.1%BSA中で1時間インキュベーションした。回収された上澄み中のインスリン濃度を、ラットインスリン抗体(Insulin Rat Elit PLUS、cat. ref 10−1145−01)を使用してELISAで測定した。
物質および方法
島の単離および処置
14±3週齢の非絶食N0STZ(PORTHAら、1974年)雄ラット(Charles Rivers−Domaine des Oncins、l’Arbresle、France)にペントバルビタールナトリウムで麻酔を掛け(Nembutal(登録商標):5ml/kgで45mg/kg、腹腔内投与)、体温を加熱ランプで維持した。
Claims (12)
- 一般式(I)の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩
[式中、
n=2であり;
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニルから選択され、これらの基はそれぞれ、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
R2は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、アリールから選択され、
ここで、アリールは、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
R4は、
アリールアルキル、該アリールアルキルは、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
または
(式中、
m=1〜6であり;
R7およびR8は独立に、水素、アリール、ヘテロアリール、Zから選択され;
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
R7およびR8は一緒に、含窒素複素環を構成していてよく;前記含窒素複素環は、N、OおよびSからの1個または複数のヘテロ原子をさらに含有していてもよい)
から選択され;
Zは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルから選択され;
これらの基はそれぞれ、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
Yは、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、NR5R6、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオから選択され、2個のY基は、メチレンジオキシを形成していてよく;
ここで、R5およびR6は独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され;
ここで、アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
R5およびR6は一緒に、含窒素複素環を構成していてよく;前記含窒素複素環は、N、OおよびSからの1個または複数のヘテロ原子をさらに含有していてもよい]。 - n=2であり;
R1は、アルキルであり、該アルキル基は、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
R2は、水素であり;
R3が、水素、ハロゲン、アリールから選択され;
ここで、アリール基は、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
R4は、
アリールアルキル;該アリールアルキルは、Yから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよい;
または、
(式中、
m=1〜6であり;
R7およびR8は、一緒に、含窒素複素環を構成しており;前記含窒素複素環が、N、OおよびSからの1個または複数のヘテロ原子をさらに含有していてもよい)
から選択され;
Yが、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、NR5R6、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオから選択され、2個のY基がメチレンジオキシを形成していてよく;
ここで、R5およびR6が独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され;
ここで、アルキル、アリールおよびヘテロアリール基が、Yから選択される1個または
複数の置換基により置換されていてもよく;
ここで、R5およびR6が一緒に、含窒素複素環を構成していてよく、前記含窒素複素環が、N、OおよびSからの1個または複数のヘテロ原子をさらに含有していてもよい、
ことを特徴とする、請求項1に記載の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩。 - R1がメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、これらの基がそれぞれ、Yから選択される1個または複数の基により置換されていてもよい、
ことを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。 - R3が、Cl、Br、フェニル(Yから選択される1個または複数の基により置換されていてもよい)である、
ことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - R4は、
ベンジル、フェニルエチル、
これらの基がそれぞれ、Yから選択される1個または複数の基により置換されていてもよい;
または、
2−オキソ−2−ピペリジ−1−イルエチル、N−フェニル−2−アミノ−2−オキソエチル、N−メチル−N−フェニル−2−アミノ−2−オキソエチル、N−シクロヘキシル−N−メチル−2−アミノ−2−オキソエチル、前記の基中のフェニル基は、Yから選択される1個または複数の基により置換されていてもよい;
から選択されている、
ことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - Yがハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシである、
ことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - 下記の化合物:
3−ベンジルスルホニル−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−メチルベンジル)スルホニル]−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−フルオロベンジル)スルホニル]−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
3−(ベンジルスルホニル)−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
1−エチル−3−[(4−ブロモベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
3−[(3−クロロベンジル)スルホニル]−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
1−メチル−3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−[(2−フルオロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−[(3−トリフルオロメチルベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
3−{[2−(4−クロロフェニル)エチル]スルホニル}−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
1−エチル−3−{[2−(4−メトキシフェノキシ)エチル]スルホニル}ピラジン−2(1H)−オン
3−{[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]スルホニル}−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
3−[(1,1’−ビフェニル−4−イルメチル)スルホニル]−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
3−{[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]スルホニル}−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
3−{[2−(4−メチルフェニル)エチル]スルホニル}−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
3−{[2−(4−クロロフェニル)エチル]スルホニル}−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
3−[(1,1’−ビフェニル−4−イルメチル)スルホニル]−1−ブチルピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−メトキシベンジル)スルホニル]−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
3−[(3−フルオロベンジル)スルホニル]−1−メチルピラジン−2(1H)−オン
3−[(2−フルオロベンジル)スルホニル]−1−メチルピラジン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−[(4−メトキシベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−エチル−3−[(4−フルオロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−エチル−3−[(3−トリフルオロメチベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−エチル−3−[(3−フルオロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−エチル−3−[(2−フルオロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−[(3−フルオロベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−ブチル−3−[(2−メチルベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
1−エチル−3−[(2−メチルベンジル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−クロロベンジル)スルフィニル]−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
5−ブロモ−3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−1−エチル−5−フェニルピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−5−(4−クロロフェニル)−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−1−エチル−5−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2(1H)−オン
2−[(6−クロロ−4−エチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)スルホニル]−N−フェニルアセトアミド
5−クロロ−1−エチル−3−[(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル)スルホニル]ピラジン−2(1H)−オン
2−[(6−クロロ−4−エチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)スルホニル]−N−メチル−N−フェニルアセトアミド
2−[(6−クロロ−4−エチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)スルホニル]−N−シクロヘキシル−N−メチルアセトアミド
から選択される、
化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩。 - 下記の化合物:
3−(ベンジルチオ)−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
3−[(4−クロロベンジル)チオ]−1−プロピルピラジン−2(1H)−オン
5−ブロモ−3−[(4−クロロベンジル)チオ]−1−エチルピラジン−2(1H)−オン
2−[(6−クロロ−4−エチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)チオ]−N−フェニルアセトアミド
から選択される、
化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩。 - 下記の式(I)の化合物:
式中、
n=2であり;
R1は、請求項1中の一般式(I)において定義された通りであり;
R4は、請求項1中の一般式(I)において定義された通りである;
ならびに、
下記の式(6)の化合物:
式中、
R1は、請求項1中の一般式(I)において定義された通りであり;
R4は、請求項1中の一般式(I)において定義された通りである;
を調製する方法であって、
a)式(1)の化合物を、アミンR1−NH2(式中、R1は、請求項1中の一般式(I)において定義された通りである)と、第4級アンモニウム塩の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式(2)の化合物を得るステップと;
式(2)の化合物を、(2,2−ジアルコキシエチル)アミンと溶媒中で反応させて、式(3)の化合物を得るステップと;
式(3)の化合物を酸性条件下、溶媒および触媒量の濃塩酸の存在下に環化させて、式(4)の化合物を得るステップと、
b)式(4)の化合物(式中、R1は、請求項1中の一般式(I)において定義された通りである)を、臭素化剤を不活性溶媒中で使用して臭素化して、式(5)の化合物を得るステップと、
式(5)の化合物を、適切なチオールR4−SH(式中、R4は、請求項1中の一般式(I)において定義された通りである)と、少なくとも1当量の塩基の存在下、溶媒中で反応させて、式(6)の化合物を得るステップと;
式(6)の化合物を酸化剤と、塩基の存在下、溶媒中で反応させて、スルホン誘導体(I)(式中、n=2)を得るステップと;
を含む
ことを特徴とする、方法。 - 下記の式(I)の化合物:
式中、
n=2であり;
R1は、請求項1中の一般式(I)において定義された通りであり;
R4は、請求項1中の一般式(I)において定義された通りである;
ならびに、
下記の式(6)の化合物:
式中、
R1は、請求項1中の一般式(I)において定義された通りであり;
R4は、請求項1中の一般式(I)において定義された通りである;
を調製する方法であって、
a)式(1)の化合物を、アミンR1−NH2(式中、R1は、請求項1中の一般式(I)において定義された通りである)と、第4級アンモニウム塩の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式(2)の化合物を得るステップと;
式(2)の化合物を、(2,2−ジアルコキシエチル)アミンと溶媒中で反応させて、式(3)の化合物を得るステップと;
式(3)の化合物を酸性条件下、溶媒および触媒量の濃塩酸の存在下に環化させて、式(4)の化合物を得るステップと、
c)式(4)の化合物(式中、R1は、請求項1中の一般式(I)において定義された通りである)を、臭素化剤を不活性溶媒中で使用して臭素化して、式(5)の化合物を得るステップと、
式(5)の化合物をチオ尿素と溶媒中で反応させて、チオカルバミン酸イミド(8)を得るステップと;
チオカルバミン酸イミド(8)を塩基の存在下で加水分解して、対応する3−メルカプトピラジノン(9)を得るステップと;
3−メルカプトピラジノン(9)を、置換されていてもよい、ハロゲノ−R4(式中、R4、請求項1中の一般式(I)において定義された通りである)と、少なくとも1当量の塩基の存在下、溶媒中で反応させて、式(6)の化合物を得るステップと;
式(6)の化合物を酸化剤と、塩基の存在下、溶媒中で反応させて、スルホン誘導体(I)(式中、n=2)を得るステップと;
を含む
ことを特徴とする、方法。 - 活性成分として、請求項1〜7のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物および/または薬学的に許容できるその塩の少なくとも1種を、薬学的に許容できる担体、補助剤、希釈剤、もしくは賦形剤の、一種または複数と組み合わせて含有する医薬組成物。
- インスリン分泌刺激剤を含有する医薬品を調製するための、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩の使用であり、
インスリン分泌刺激剤として、該一般式(I)の化合物は使用され;
インスリン分泌刺激剤を含有する医薬品は、下記用途の医薬品から選択される:
高血糖に関連する病理を予防および/または治療するための医薬品;
グルコース濃度に応じたインスリン分泌を誘発する医薬品;
糖尿病を治療するために適した医薬品;
2型糖尿病を予防および/または治療するために適した医薬品;
高血糖ならびに高インスリン血症により増大する、高コレステロール血症、高脂血症、代謝障害に関連する病理を予防および/または治療するために適した医薬品;
異脂肪血症および肥満から選択される疾患を治療するために適した医薬品;
糖尿病に関連している、微小血管および大血管の合併症から選択される疾患を治療するために適した医薬品;
動脈性高血圧、アテローム動脈硬化症、炎症プロセス、微小血管症、大血管障害、網膜障害および神経障害から選択される、合併症を治療するために適した医薬品;ならびに
高血糖を低下させるために適した医薬品
ことを特徴とする、使用。
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