CN101945858A - 作为胰岛素分泌刺激剂的吡嗪酮类衍生物、获得它们的方法及其在治疗糖尿病中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为胰岛素分泌刺激剂的式(I)的吡嗪酮衍生物，在式(I)中，n、R1、R2、R3和R4与权利要求1中定义相同。本发明还涉及这些吡嗪酮衍生物的制备方法以及它们在预防和/或治疗糖尿病和与之相关的病理中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及作为胰岛素分泌刺激剂的式(I)的吡嗪酮衍生物。本发明还涉及制备这些吡嗪酮衍生物的方法及其在预防和/或治疗糖尿病以及相关病理中的用途。
背景技术
II型糖尿病是世界范围内最常见的疾病之一。在2007年，其流行程度据估计为成人人群的5.9％(为2.46亿)，并且在持续增加。糖尿病做为心血管疾病和中风发病的主要风险因素，能够导致严重的微血管和大血管并发症(这些疾病能够导致人们丧失能力甚至致命)，因此该疾病更为严重。
II型糖尿病的特征在于空腹和餐后高血糖，这是由两个主要缺陷导致的后果：在靶组织的水平上产生胰岛素抗性和胰岛β细胞的胰岛素分泌发生改变。后一种异常似乎出现地非常早，因为它出现在葡萄糖耐受受损(IGT)阶段(Mitrakou等，N.Engl.J.Med.326：22-29，1992)。UK糖尿病前展性研究(UKPDS)中注意到，当确诊患有糖尿病时，50％的β细胞功能已经丧失，这表明β细胞功能损害可能开始于诊断出糖尿病前10-12年(Holman，Diabetes Res.Clin.Pract.40：S21，1998或UKPDS Group，Diabetes 44：1249-58，1995)。
胰岛素分泌缺乏是由于β细胞的质量和数量均出现缺陷所致，即β细胞数量减少并且响应于葡萄糖浓度的变化，胰岛素释放出现了特异性缺陷，特别是在其分泌的第一阶段，这是因为对非葡萄糖促泌素的响应被保留(Pfeifer等，Am.J.Med.70：579-88，1981)。重新恢复胰岛素响应于葡萄糖浓度的正常释放模式对于将血糖控制在正常范围内的重要性得到了研究的支持，在该研究中采纳了非糖尿病志愿者，研究结果表明延缓胰岛素响应于葡萄糖浓度的第1阶段的分泌导致葡萄糖耐受(Calles-Escandon等，Diabetes 36：1167-72，1987)。
已知用于治疗II型糖尿病的口服降糖药，例如磺酰脲类和格列奈类，均可以通过与β细胞K-ATP通道上的磺酰脲受体结合来诱导胰岛素分泌，这导致细胞内钙和胰岛素胞外分泌增加。因此，这种胰岛素释放增加完全独立于血浆葡萄糖水平，用这类分子治疗通常会诱导持续的高胰岛素血症，这又可能导致数种副作用，例如严重的低血糖、体重增加和心血管疾病风险增加。此外，用磺酰脲类药物治疗(不具有对β细胞数量的保留作用)导致的持续的高胰岛素血症可能导致由于β细胞枯竭引起的继发性衰退，这是这些化合物的另一个有害的副作用。
治疗II型糖尿病的新方法应当特别是能够恢复胰岛素响应于葡萄糖浓度的正常释放模式，同时能够保持或增加β细胞的数量。GLP-1类似物，如胰高血糖素样肽-1类似物(exenatide)或利拉鲁肽(liraglutide)，具有上述作用，但是这些分子为肽类，因此必须通过肠胃外途径给药。
对于新的口服小分子药物而言，这些特征相对于其他抗糖尿病药物更具有优势。
根据本发明，式(I)化合物为胰岛素分泌刺激剂，可以用于治疗糖尿病和与之相关的病理。它们可以通过恢复II型糖尿病患者的缺陷的葡萄糖诱导的胰岛素分泌来降低血液葡萄糖水平。
专利申请WO2007071646描述了具有拮抗黑色素浓集激素活性的芳基和杂芳基取代的吡嗪酮衍生物，用于预防和/或治疗精神疾病。
EP 927171描述了作为促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂的吡嗪酮类，用于治疗精神疾病和神经疾病，包括重度抑郁症、与焦虑相关的疾病、创伤后应激障碍和饮食失调。
发明内容
本发明涉及式(I)的吡嗪酮衍生物。所述衍生物用于治疗糖尿病与之相关的病理。本发明的吡嗪酮衍生物具有下式(I)的结构：
其中：
n＝0、1、2；
R1选自氢、杂芳基、Z；
R2选自氢、卤素、杂芳基、Z；
R3选自氢、卤素、芳基、杂芳基、Z；
其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
R2和R3可以构成饱和的或不饱和的环，该环可以被选自Z的任何取代基任选取代；
R4选自：
其中：
m＝1-6；
R7和R8独立选自：氢、芳基、杂芳基、Z；
其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
R7和R8可以一起构成杂环；该杂环可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
其中：
p＝1-6；
R9选自：芳基、杂芳基、O-R10、Z；
其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
R10选自：氢、烷基、芳基、芳基烷基；
其中烷基、芳基、芳基烷基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
Z选自：烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳基烷硫基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基硫基烷基、杂芳基烷硫基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基烷氧基烷基、杂环烷硫基烷基、杂环烷基烷硫基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷硫基烷基、环烷基烷硫基烷基；
这些基团中的每一个可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
杂芳基和杂环烷基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
Y选自：羟基、硫代、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、芳基磺酰基烷基、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、NR5R6、叠氮基、硝基、胍基、脒基、磷酰基、氧代、氨基甲酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基，
两个Y基团可以形成亚甲二氧基；
其中R5和R6独立选自：氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；其中烷基、芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
R5和R6可以一起构成杂环；该杂环可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
其它优选的化合物是其中R4不为芳基或杂芳基的通式(I)化合物；
及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型及其混合物，以及药学上可接受的盐。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的吡嗪酮衍生物，其中：
n＝0、1、2；
R1选自：氢、烷基、芳基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基烷氧基烷基；这些基团中的每一个可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
杂芳基和杂环烷基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
R2选自：氢、卤素、烷基；其中烷基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
R3选自：氢、卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；其中烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
R2和R3可以构成饱和的或不饱和的环，该环可以被选自Y的任何取代基任选取代；
R4选自：
-Z，其中Z为：烷基、芳基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳基烷基、杂芳基氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基烷氧基烷基；这些基团中的每一个可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
杂芳基和杂环烷基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
其中：
m＝1-6；
R7和R8独立选自：氢、芳基、杂芳基、Z；其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
R7和R8可以一起构成杂环；该杂环可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
其中：
p＝1-6；
R9选自：芳基、杂芳基、O-R10、Z；
其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
R10选自：氢、烷基、芳基、芳基烷基；
其中烷基、芳基、芳基烷基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
Y选自：羟基、硫代、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、芳基磺酰基烷基、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、NR5R6、叠氮基、硝基、胍基、脒基、磷酰基、氧代、氨基甲酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基，两个Y基团可以形成亚甲二氧基；
其中R5和R6独立选自：氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；
其中烷基、芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
其中R5和R6可以一起构成杂环，该杂环可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型及其混合物，以及药学上可接受的盐。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)的吡嗪酮衍生物，其中：
n＝0、1、2；
R1选自：氢、烷基、环烷基、环烷基烷基；
其中烷基、芳基、环烷基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
优选R1为：甲基、乙基、丙基、丁基；这些基团中的每一个可以任选被一个或多个选自Y的基团取代；
R2为氢；
R3选自：氢、卤素、烷基、芳基、杂芳基；
其中烷基、芳基、环烷基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
优选、R3为：Cl、Br、任选被一个或多个选自Y的基团取代的苯基；
R4选自：
-Z，其中Z为：
烷基、芳基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳基烷基、杂芳基氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基氧基烷基、杂环烷基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基；
其中烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
杂芳基和杂环烷基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
其中：
m＝1-6；
R7和R8独立选自：氢、芳基、杂芳基、Z；
其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
R7和R8可以一起构成杂环；该杂环可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
其中：
p＝1-6；
R9选自：芳基、杂芳基、O-R10、Z；
其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
R10选自：氢、烷基、芳基、芳基烷基；
其中烷基、芳基、芳基烷基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
优选R4为：苄基、苯基乙基、苯氧基乙基、苯基-2-氧代乙基、2-氧代-2-哌啶-1-基乙基、N-苯基乙酰胺、N-甲基-N-苯基乙酰胺、N-环己基-N-甲基乙酰胺；这些基团中的每一个可以任选被一个或多个选自Y的基团取代；
Y选自：羟基、硫代、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、芳基磺酰基烷基、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、NR5R6、叠氮基、硝基、胍基、脒基、磷酰基、氧代、氨基甲酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基，两个Y基团可以形成亚甲二氧基；
其中R5和R6独立选自氢、Z、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；
其中烷基、芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
其中R5和R6可以一起构成杂环，该杂环可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；优选Y为：卤素、三氟甲基、烷基、烷氧基。
其它优选的化合物为其中R4为选自下列基团的通式(I)化合物：
其中m、R7和R8如上所定义；
其中p和R9如上所定义；
及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型及其混合物，以及药学上可接受的盐。
式(I)化合物可以是选自下列的化合物：
3-(苄硫基)-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-苄基磺酰基-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-甲基苄基)磺酰基]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氟苄基)磺酰基]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-(苄基磺酰基)-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-3-[(4-溴代苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氯代苄基)硫代]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(3-氯代苄基)磺酰基]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
1-甲基-3-[(4-氯代苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-丁基-3-[(2-氟苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-丁基-3-[(3-三氟甲基苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-丁基-3-[(4-氯代苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
3-{[2-(4-氯代苯基)乙基]磺酰基}-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-3-{[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]磺酰基}吡嗪-2(1H)-酮；
3-{[2-(4-氯代苯基)-2-氧代乙基]磺酰基}-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(1，1′-联苯-4-基甲基)磺酰基]-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-{[2-(4-氯代苯氧基)乙基]磺酰基}-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-{[2-(4-甲基苯基)乙基]磺酰基}-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-{[2-(4-氯代苯基)乙基]磺酰基}-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(1，1′-联苯-4-基甲基)磺酰基]-1-丁基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-甲氧基苄基)磺酰基]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(3-氟苄基)磺酰基]-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(2-氟苄基)磺酰基]-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮；
1-丁基-3-[(4-甲氧基苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-3-[(4-氟苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-3-[(3-三氟甲基苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-3-[(3-氟苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-3-[(2-氟苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-丁基-3-[(3-氟苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-丁基-3-[(2-甲基苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-3-[(2-甲基苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氯代苄基)亚磺酰基]-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
5-溴-3-[(4-氯代苄基)硫代]-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
5-溴-3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-乙基-5-苯基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-5-(4-氯代苯基)-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)吡嗪-2(H)-酮；
2-[(6-氯代-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)硫代]-N-苯基乙酰胺；
2-[(6-氯代-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)磺酰基]-N-苯基乙酰胺；
5-氯代-1-乙基-3-[(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
2-[(6-氯代-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)磺酰基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺；
2-[(6-氯代-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)磺酰基]-N-环己基-N-甲基乙酰胺；
及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型及其混合物，以及药学上可接受的盐。
及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型及其混合物，以及药学上可接受的盐。
更优选本发明的式(I)化合物可以选自：
1-乙基-3-[(4-溴代苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-3-苄基磺酰基吡嗪-2(1H)-酮；
1-丁基-3-[(2-氟苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-丁基-3-[(3-三氟甲基苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-丁基-3-[(4-氯代苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-5-(4-氯代苯基)-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氟苄基)磺酰基]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-甲基苄基)磺酰基]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-{[2-(4-氯代苯基)乙基]磺酰基}-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
5-氯代-1-乙基-3-[(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型及其混合物，以及药学上可接受的盐。
本发明也涉及通式(I)化合物的外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体以及通式(I)化合物的有机或无机盐，以及它们的各种结晶形式，包括其多晶型，以及式(I)的化合物的多晶型。
本发明不仅涉及这些化合物的外消旋混合物，也涉及它们的单一立体异构体和/或非对映异构体以及它们各种比例的混合物。
含有足够的酸性官能团或足够的碱性官能团或者同时含有上述两种官能团的如上文所定义的本发明的式(I)化合物可以包括与有机或无机酸或者与有机碱或无机碱形成的相应的药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐和碱加成盐。这些盐可以通过在这些化合物的最后分离和纯化阶段就地形成。
具体而言，酸加成盐可以通过使纯化的化合物以其纯化的形式与有机酸或无机酸反应并分离由此获得的盐而制备。如此产生的盐为如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐、2-萘磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。
本发明还涉及与有机或无机碱形成的可药用的盐。具体而言，碱加成盐可以通过使纯化的化合物以其纯化形式与有机或无机碱反应并分离如此形成的盐而制备。如此形成的盐为例如，金属盐，特别是碱金属盐、碱土金属盐和过渡金属盐(例如钠、钾、钙、镁、铝)，或者与碱例如氨或仲胺及叔胺(例如二乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪、吗啉)形成的盐，或与碱性氨基酸形成的盐，再或者与糖胺(例如葡甲胺)或氨基醇类(例如3-氨基丁醇和2-氨基乙醇)形成的盐。
本发明还涉及用于外消旋体手性拆分的盐。
例如，可以采用下列手性酸：(+)-D-二-O-苯甲酰基酒石酸、(-)-L-二-O-苯甲酰基酒石酸、(-)-L-二-O，O′-对-甲苯甲酰基-L-酒石酸、(+)-D-二-O，O′-对-甲苯甲酰基-L-酒石酸、(R)-(+)-苹果酸、(S)-(-)-苹果酸、(+)-樟脑酸、(-)-樟脑酸、R-(-)1，1′-联萘-2，2′-二基氢膦酸、(+)-樟脑烷酸、(-)-樟脑烷酸、(S)-(+)-2-苯丙酸、(R)-(+)-2-苯丙酸、D-(-)-扁桃酸、L-(+)-扁桃酸、D-酒石酸、L-酒石酸，或者它们的混合物。
例如，可以采用下列手性胺：奎宁、马钱子碱、(S)-1-(苄基氧基甲基)丙基胺(III)、(-)-麻黄素、(4S，5R)-(+)-1，2，2，3，4-四甲基-5-苯基-1，3-唑烷、(R)-1-苯基-2-对-甲苯基乙基胺、(S)-苯基甘氨醇、(-)-N-甲基麻黄素、(+)-(2S，3R)-4-二甲基氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇、(S)-苯基甘氨醇、(S)-α-甲基苄基胺，或者它们的混合物。
本发明还包括式(I)化合物的前药。
本文中使用的术语“前药”是指当将其给予生物系统时，通过自发化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢化学反应产生“药物”(生物活性化合物)的化合物。
根据本发明，除另外明确说明外，在本文中使用的下列术语具有下述定义。
术语“芳基”是指具有5-14个环原子并且在至少一个环中具有共轭π电子系统的芳族基团，包括联芳基，所有这些芳族基团均可以任选被取代。适当的芳基包括苯基、萘基、联苯基、蒽基、菲基、茚基等。
术语“杂芳基”是指在芳族环中含有1-4个杂原子作为环原子并且其余环原子为碳原子的5-14个环原子的芳族杂环。适当的杂原子包括O、S、N。适当的杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、
唑基、噻唑基、异
唑基、喹啉基、三唑基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吲唑基、异噻唑基、吲哚基、
二唑基等。
术语“环烷基”指饱和的碳环，任选被取代，该碳环包括具有3-10个碳原子的单环、二环和三环化合物。适当的环烷基为：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、金刚烷基等。
术语“杂环烷基”是指任选取代的单环、双环或三环基团，包括一个或多个杂原子，该杂原子优选选自O、S和N，任选以氧化态存在(对S和N而言)，并且任选具有一个或多个双键。至少一个环优选含有1-4个环内杂原子，更优选1-3个杂原子。最优选，所述杂环烷基(或者简称为“杂环”)基团含有一个或多个环，每个环具有5-8个节点。杂环的示例为：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、唑烷基、四氢噻吩基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡唑烷基、1，3-二氧戊环基、吡咯烷基、吡喃基、二氢吡喃基、异
唑烷基、咪唑基、咪唑烷基等。
术语“杂环”是指任选取代的单环、双环或三环基团，包括一个或多个杂原子，该杂原子优选选自O、S和N，任选以氧化态存在(对S和N而言)，并且任选具有一个或多个双键。至少一个环优选含有1-4个环内杂原子，更优选1-3个杂原子。杂环的示例为：哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯烷、噻唑烷、
唑烷、吡唑烷、异
唑烷、咪唑烷。
术语“烷基”是指饱和的脂族基团，包括直链和支链基团。适当的烷基具有1-20个碳原子，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、辛基、癸基、十二烷基、十六烷基、十八烷基等。
术语“链烯基”是指包括至少一个碳-碳双键的不饱和基团，包括直链、支链和环状基团。具有2-20个碳原子的适当的链烯基包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基等。
术语“炔基”是指包括至少一个碳-碳三键的不饱和基团，包括直链、支链和环状基团，并任选具有至少一个碳-碳双键。具有2-20个碳原子的适当的炔基包括乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基等。
术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基，优选具有1-20个碳原子的烷基。适当的芳基烷基包括苄基、吡啶甲基等。
术语“芳基链烯基”是指被芳基取代的链烯基，优选具有1-20个碳原子的链烯基。
术语“芳基炔基”是指被芳基取代的炔基，优选具有1-20个碳原子的炔基。
术语“烷氧基”是指基团alk-O-，其中“alk”为烷基基团。
术语“芳基氧基”是指基团芳基-O-。
术语“芳基氧基烷基”是指被芳基氧基取代的烷基。
术语“芳基烷氧基烷基”是指被芳基烷氧基取代的烷基。
术语“芳基烷氧基”是指基团芳基-Alk-O-，其中“Alk”为烷基。
术语“芳硫基烷基”是指被芳硫基取代的烷基。
术语“烷基亚磺酰基”是指烷基-SO-基团。
术语“烷基磺酰基”是指烷基-SO2-基团。
术语“芳基磺酰基烷基”是指被芳基磺酰基(芳基-SO2-)取代的烷基。
术语“芳基烷硫基烷基”是指被芳基烷硫基取代的烷基。
术语“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基。
术语“杂芳基氧基烷基”是指被杂芳基氧基取代的烷基。
术语“杂芳基烷氧基烷基”是指被杂芳基烷氧基取代的烷基。
术语“杂芳基硫基烷基”是指被杂芳基硫基取代的烷基。
术语“杂芳基烷硫基烷基”是指被杂芳基烷硫基取代的烷基。
术语“杂环烷基烷基”是指被杂环烷基取代的烷基。
术语“杂环烷氧基烷基”是指被杂环烷基氧基取代的烷基。
术语“杂环烷基烷氧基烷基”是指被杂环烷基烷氧基取代的烷基。
术语“杂环烷硫基烷基”是指被杂环烷硫基取代的烷基。
术语“杂环烷基烷硫基烷基”是指被杂环烷基烷硫基取代的烷基。
术语“环烷基烷基”是指被环烷基取代的烷基。
术语“环烷氧基烷基”是指被环烷基氧基取代的烷基。
术语“环烷基烷氧基烷基”是指被环烷基烷氧基取代的烷基。
在分别描述有机基团或化合物时使用的术语“低级”在本文中是指例如具有至多并包括10个(优选至多并包括6个，最好是1-4个)碳原子。此类基团可以是直链、支链或环状。
术语“烷硫基”是指基团烷基-S-。
术语“环烷硫基”是指基团环烷基-S-。
术语“环烷硫基烷基”是指被环烷硫基取代的烷基。
术语“环烷基烷硫基烷基”是指被环烷基烷硫基取代的烷基。
术语“卤素”是指氟、溴或氯原子。
术语“脒基”是指-C(NR5)-NR5R6，其中R5R6如上文所定义，除了氢之外的所有基团任选被取代。
术语“氨基甲酰基”是指未取代的氨基羰基。
本发明的式(I)化合物具有降血糖活性，因此可以用于治疗与胰岛素抗性综合征有关的病理。
胰岛素抗性的特征在于胰岛素作用的降低(参见“Presse Medicale”，(1997)，26(14)，671-677)，并与多种病理状态有关，例如糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病(II型糖尿病，也称为NIDDM)、脂代谢异常、肥胖、动脉高血压，以及某些心脏、微血管和大血管并发症，例如动脉粥样硬化、视网膜病和神经病变。就这方面而言，可以参考例如，Diabetes，37，(1988)，1595-1607；Journal of Diabetes and its complications，12，(1998)，110-119；Horm.Res.，38，(1992)，28-32。
本发明还涉及含有作为活性成分的如上定义的至少一种式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和一种或多种可药用的载体、辅助剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本领域技术人员熟知适用于配制药物组合物的各种载体、辅助剂、稀释剂或赋形剂。
本发明的药物组合物可以通过各种途径给药，包括经口、肠胃外、静脉内、肌内、直肠、经粘膜或经皮途径。因此，这些药物组合物可以为注射溶液或混悬液或多剂量小瓶形式，可以为素片或包衣片，可以为糖衣片，为糯米胶囊(wafer capsules)、凝胶胶囊、丸、香囊剂、散剂、栓剂或直肠胶囊、溶液或混悬液，用于在极性溶剂中经皮使用，或者用于经粘膜使用。
适用于此类给药的赋形剂为可药用赋形剂，对于固体剂型而言，例如纤维素或微晶纤维素衍生物、碱土金属碳酸盐、磷酸镁、淀粉、改性淀粉、乳糖等。
对于直肠使用而言，优选的赋形剂包括可可油或聚乙二醇硬脂酸酯。
对于肠胃外使用而言，最适当使用的载体为水、水溶液、生理盐水和等渗溶液。
例如，就经口给药而言，在颗粒剂、片剂或包衣片剂、丸剂、胶囊剂、凝胶胶囊、凝胶、香囊或散剂的情况下，化合物的适当的剂量为约0.1mg/kg-约100mg/kg，优选约0.5mg/kg-约50mg/kg，更优选约1mg/kg-约10mg/kg，最优选约2mg/kg-约5mg/kg体重/天。
考虑到体重通常为10kg-100kg，为了说明可以使用并如上所述的日口服剂量范围，式(I)化合物的适当的剂量可以为约1-10mg/每天至1000-10000mg/每天，优选约5-50mg/每天至500-5000mg/每天，更优选10-100mg至100-1000mg/每天，最优选20-200mg至50-500mg/每天。
但是，可以理解，对于具体的患者而言，具体的剂量水平取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性；所治疗的个体的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药时间和途径；排泄率；先前服用的其他药物以及所治疗的具体疾病的严重程度，这些是所属领域技术人员能够理解的。
如上所述，适用于口服给药的本发明的制剂可以为独立单位形式，例如胶囊剂、香囊或片剂，它们都含有预定量的活性成分；也可以为散剂或颗粒剂；为水或非水液体中的溶液或混悬剂；或者为水包油型乳剂或油包水型乳剂。所述活性成分也可以作为大丸剂、膏剂或糊剂给药。
在非胰岛素依赖性糖尿病人患者中，高血糖是由两个主要缺陷导致的后果：在已知的肝、肌肉和脂肪组织三个部位胰岛素分泌发生改变和胰岛素作用的降低。
本发明也涉及通式(I)化合物、其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映异构体、差向异构体和多晶型及其混合物以及其可药用的盐，它们用于制备预防和/或治疗与高血糖有关的病理的药物；用于制备诱导响应于葡萄糖的浓度而分泌胰岛素的药物，优选用于治疗糖尿病，更优选用于预防和/或治疗II型糖尿病和与代谢疾病相关的病理、高胆固醇血症、高脂血症，它们由高胰岛素血症和高血糖导致；用于治疗下列疾病：与糖尿病有关的微血管和大血管并发症，例如动脉高血压、炎症、微血管病、大血管病、视网膜病和神经病变；用于降低高血糖，用于治疗血脂异常和肥胖；或者疾病，如心血管疾病，包括动脉粥样硬化、心肌局部缺血。
本发明还涉及至少一种通式(I)化合物、其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映异构体、差向异构体和多晶型及其混合物以及其可药用的盐和前药在制备用于治疗下列疾病的药物中的用途：用于预防和/或治疗与高血糖有关的病理的药物，优选用于治疗糖尿病，更优选用于预防和/或治疗II型糖尿病和与代谢疾病相关的病理、高胆固醇血症、高脂血症，它们由高胰岛素血症和高血糖导致；用于治疗选自下列的疾病：与糖尿病有关的微血管和大血管并发症，例如动脉高血压、炎症、微血管病、大血管病、视网膜病和神经病变；用于降低高血糖，用于治疗血脂异常和肥胖；或者疾病，如心血管疾病，包括动脉粥样硬化、心肌局部缺血。
本发明还涉及根据下列流程中所示的具有代表性的方法制备如上文所定义式(I)化合物的方法：流程1(中间体吡嗪酮衍生物的制备)；流程2(吡嗪酮衍生物的制备，方法A)或流程3(吡嗪酮衍生物的制备，方法B)，其中n、R1、R2、R3和R4如上文式(I)中所定义。
给出下列流程是为了示例的目的，并且仅仅是为了有助于说明本发明。无需多言，根据所需的式(I)化合物的性质，本领域技术人员可以选择适当的原料对给出的方法进行适当地修改，在所述原料中，可以改变取代基R1、R4的性质，特别是所需链的性质和长度。
除特别说明外，通过采用或改进已知方法，可以制备本发明中使用的化合物，所述已知方法为本领域现有技术中已知的方法或文献、专利或专利申请、化学文摘(Chemical Abstracts)以及互联网上描述的方法。
除特别说明外，通过采用或改进已知方法，可以制备本发明中使用的化合物，所述已知方法为本领域现有技术中已知的方法或文献、专利或专利申请、化学文摘(Chemical Abstracts)以及互联网上描述的方法。
中间体吡嗪酮衍生物的制备。
流程1
其中R1如上文式(I)中所定义。
化合物(2)制备如下：在季铵盐(例如aliquat 336)存在下，在惰性溶剂(例如氯仿、甲苯或二氯甲烷)中，于20℃至回流温度下，使得草酸二乙基酯(1)与胺反应24-100h。
具有侧链(该侧链含有被保护的醛，为缩醛形式)的中间体(3)可以通过使得式(2)化合物与被保护的氨基乙醛二烷基乙酸酯(例如(2，2-二甲氧基乙基)胺)反应制备。该反应在溶剂(例如醇，如2-丙醇)中、于20℃至回流温度下进行1-24h。
吡嗪酮(4)可以如下制备：在酸性条件下，例如在溶剂中，如在乙酸和催化量的浓盐酸中，于20℃至回流温度下，使得化合物(3)环化1-24h。
吡嗪酮衍生物的制备。方法A
流程2
其中n、R1和R4如上式(I)中所定义。
3-溴代吡嗪酮(5)制备如下：在惰性溶剂(例如1，2-二氯乙烷)中，于20℃至回流温度下，更优选于回流下，采用溴化试剂(例如POBr3)将相应的3-羟基吡嗪酮(4)溴化1-24h。
硫代衍生物(I)(其中n＝0)制备如下：在至少一当量的无机碱(例如碳酸钠或碳酸钾、碳酸铯)或有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下，在溶剂(例如乙腈、四氢呋喃或甲苯)中，于20℃至回流温度下，使得3-溴吡嗪酮(5)与适当的硫醇(例如，不加限定，苄硫醇、烷硫醇衍生物，任选取代的)反应1-24h。
砜衍生物(I)(其中n＝2)可以采用氧化剂(例如间氯代过苯甲酸(MCPBA))自其中n＝0的化合物(I)制备。其他优选的方法采用至少一当量的过硫酸氢钾(oxone)在碱(例如碳酸氢钠)存在下、在溶剂(例如四氢呋喃和水)中、于-20℃至回流温度下(优选于室温下)进行1-24h。
亚磺酰基衍生物(I)(其中n＝1)可以自其中n＝0的化合物(I)制备：采用一当量的过硫酸氢钾在溶剂(例如四氢呋喃和水)中、于-20℃至回流温度下(优选于室温下)进行1-4h。
吡嗪酮衍生物的制备。方法B
流程3
其中n、R1和R4如上文式(I)中所定义。
3-溴代吡嗪酮(5)制备如下：在惰性溶剂(例如1，2-二氯乙烷)中，于20℃至回流温度下(更优选于回流下)，采用溴化试剂(例如POBr3)将相应的3-羟基吡嗪酮(4)溴化1-24h。亚氨基硫代氨基甲酸酯(8)制备如下：在溶剂(例如乙腈、甲醇或乙醇)中，于20℃至回流温度下(更优选于室温下)，使得3-溴代吡嗪酮(5)与硫脲反应1-24h。然后将亚氨基氨基甲酸酯(8)在碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)存在下水解，获得相应的3-巯基吡嗪酮(9)。
化合物(I)(其中n＝0)制备如下：在至少一当量的无机碱(例如碳酸钠或碳酸钾、碳酸铯)或有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下，在溶剂(例如二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环或甲苯)中，于20℃至回流温度下，使得3-巯基吡嗪酮(9)与卤代-R4(例如，不加限定，任选取代的苄基溴)反应1-24h。
砜衍生物(I)(其中n＝2)可以采用氧化剂例如MCPBA自其中n＝0的化合物(I)制备。
另一种优选的方法采用至少一当量的过硫酸氢钾(oxone)在碱(例如碳酸氢钠)存在下、在溶剂(例如四氢呋喃和水)中、于-20℃至回流温度下(优选于室温下)进行1-24h。
亚磺酰基衍生物(I)(其中n＝1)可以自其中n＝0的化合物(I)制备：采用一当量的过硫酸氢钾在碱(例如碳酸氢钠)存在下、在溶剂(例如四氢呋喃和水)中、于-20℃至回流温度下(优选于室温下)进行1-4h。
下列实施例用于说明而非用于限制本发明。使用的原料为已知产物，或者可以通过已知方法制备的产物。除特别说明外，百分比为重量百分比。
所述化合物特别是可以通过下列分析技术进行鉴定。
采用Bruker Avance DPX 300MHzNMR光谱仪获得NMR光谱。
质量采用与Agilent Series 1100质量检测仪偶联的HPLC测定。熔点(m.p.)采用Stuart Scientific测定。
实施例
实施例1：(乙基氨基)(氧代)乙酸乙酯
向135.8ml(1000mM)草酸二乙基酯和1g aliquat 336的1000ml二氯甲烷溶液中加入64.4ml(1000mM)乙胺(70％的水溶液)。将反应混合物于室温下搅拌72h。反应混合物经无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂，获得油状物，将其通过硅胶柱色谱进一步纯化，采用二氯甲烷/二甲基酮(95/5)作为洗脱剂，获得59.9g的(乙基氨基)(氧代)乙酸乙酯，为油状物。收率：41.3％。
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.06(t，3H)，1.28(t，3H)，3.17(m，2H)，4.22(q，2H)，8.92(s，1H)
实施例2：N-(2，2-二甲氧基乙基)-N′-乙基乙二酰胺
将59.9g(412.6mM)(乙基氨基)(氧代)乙酸乙酯和45ml(412.6mM)(2，2-二甲氧基乙基)胺在480ml 2-丙醇中于室温下搅拌16h。将白色沉淀物过滤，采用2-丙醇洗涤，真空干燥，获得67.8g的N-(2，2-二甲氧基乙基)-N′-乙基乙二酰胺。收率：80.5％。
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.07(t，3H)，3.15(m，2H)，3.27(m，8H)，4.51(m，1H)，8.62(m，1H)，8.81(m，1H)
实施例3：1-乙基-3-羟基吡嗪-2(1H)-酮
将67.5g(330mM)N-(2，2-二甲氧基乙基)-N′-乙基乙二酰胺和2ml浓盐酸在390ml乙酸中于搅拌下回流1h。真空除去溶剂，获得油状物，将其通过硅胶柱色谱进一步纯化，采用二氯甲烷/甲醇(95/5)作为洗脱剂，获得37g的1-乙基-3-羟基吡嗪-2(1H)-酮，为油状物。收率：79.5％。
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.20(t，3H)，3.73(q，2H)，6.34(d，1H)，6.56(d，1H)，11.22(s，1H)
方法A：
实施例4：3-溴-1-乙基吡嗪-2(1//)-酮
将10.5g(75mM)1-乙基-3-羟基吡嗪-2(1H)-酮和23.1g(80.5mM)氧溴化磷在75ml二氯乙烷中于搅拌下回流2h。然后采用饱和的碳酸钠水溶液将反应混合物中和至pH 7-8，同时将温度保持于10℃。然后将反应混合物于室温下搅拌1h。加入水，有机相采用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂。化合物通过硅胶柱色谱进一步纯化，采用二氯甲烷作为洗脱剂，获得6.1g的固体3-溴-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮。收率：40.2％。
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.18(t，3H)，3.87(q，2H)，7.13(d，1H)，7.75(d，1H)
下列化合物采用与实施例4相同的方法获得。
实施例4-2：3-溴-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：3.51(s，3H)，7.18(d，1H)，7.80(d，1H)
实施例4-3：3-溴-1-丁基吡嗪-2(1H)-酮
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.90(t，3H)，1.30(m，2H)，1.65(m，2H)，3.93(t，2H)，7.20(d，1H)，7.79(d，1H)
实施例4-4：3-溴-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮
C7H9BrN2O＝217.06，质谱218.0(M+1)
实施例5：3-(苄硫基)-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮
向250mg(1.23mM)3-溴-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮和340.3mg(2.46mM)碳酸钾的4ml THF溶液中加入159μl(1.35mM)苄硫醇。然后将反应混合物于室温下搅拌16h。加入水，有机相采用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂，获得固体，将其在二异丙基醚中研磨，过滤并真空干燥，获得250mg的3-(苄硫基)-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮。收率：82％。
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.24(t，3H)，3.92(q，2H)，4.26(s，2H)，7.31(m，4H)，7.39(d，2H)，7.49(d，1H)
实施例6：3-苄基磺酰基-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮
向177mg(0.72mM)3-(苄硫基)-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮和66.4mg(0.79mM)碳酸氢钠的4ml四氢呋喃溶液中加入1.67g(2.87mM)过硫酸氢钾(oxone)的4ml水溶液。然后将反应混合物于室温下搅拌16h。加入水，有机相采用乙酸乙酯萃取二次。合并的有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂，获得固体，将其采用二异丙基醚研磨，过滤并真空干燥，获得103mg的3-苄基磺酰基-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮。收率：52％。
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.34(t，3H)，4.10(q，2H)，4.91(s，2H)，7.34(m，5H)，7.57(d，1H)，8.22(d，1H)
下列化合物采用与实施例6中相同的方法获得。
实施例6-2：3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮
C13H13ClN2O3S＝312.77，质谱313.0(M+1)
m.p.：115-118℃
实施例6-3：3-[(4-甲基苄基)磺酰基]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮
C15H18N2O3S＝306.38，质谱307.1(M+1)
m.p.：128-130℃
实施例6-4：3-[(4-氟苄基)磺酰基]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮
C14H15FN2O3S＝310.34，质谱311.1(M+1)
m.p.：123-125℃
实施例6-5：3-(苄基磺酰基)-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮
C14H16N2O3S＝292.35，质谱293.1(M+1)
m.p.：133-135℃
实施例6-6：1-乙基-3-[(4-溴代苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮
C13H13BrN2O3S＝357.22，质谱357.0(M+1)
m.p.：135-138℃
方法B
实施例7：3-氧代-4-丙基-3，4-二氢吡嗪-2-基亚氨基硫代氨基甲酸酯氢溴酸盐
将25.4g(117mM)3-溴-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮和8.9g(117mM)硫脲在120ml乙醇中于室温下搅拌2h。过滤沉淀物，采用乙醇洗涤，真空干燥，获得26.8的3-氧代-4-丙基-3，4-二氢吡嗪-2-基亚氨基硫代氨基甲酸酯，为氢溴酸盐。收率：78.1％。
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.88(t，3H)，1.71(m，2H)，3.92(t，2H)，7.46(s，1H)，7.88(S，1H)，9.44(m，2H)，9.81(s，2H)
下列化合物采用与实施例7中相同的方法获得。
实施例7-2：4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基亚氨基硫代氨基甲酸酯
游离碱C7H10N4OS＝198.25，质谱199.0(M+1)
m.p.：175-177℃
实施例7-3：4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基亚氨基硫代氨基甲酸酯
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：3.5(s，3H)，7.40(d，1H)，7.87(d，1H)，9.40(s，2H)，9.78(s，2H)
实施例7-4：4-丁基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基亚氨基硫代氨基甲酸酯
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.89(t，3H)，1.30(m，2H)，1.65(m，2H)，3.95(t，2H)，7.46(d，1H)，7.91(d，1H)，9.46(s，2H)，9.83(s，2H)
实施例8：3-巯基-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮
将26.7g(91.3mM)3-氧代-4-丙基-3，4-二氢吡嗪-2-基亚氨基硫代氨基甲酸酯氢溴酸盐在25ml 3N氢氧化钠水溶液中于室温下搅拌3h。反应混合物采用HCl 3N中和，过滤沉淀物，用水洗涤，真空干燥，获得9.7g的3-巯基-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮，为黄色固体。收率：62.3％。
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.86(t，3H)，1.62(m，2H)，3.72(t，2H)，6.5(d，1H)，7.07(d，1H)，13.46(s，1H)
下列化合物采用与实施例8中相同的方法获得。
实施例8-2：3-巯基-1-丁基吡嗪-2(1H)-酮
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.89(t，3H)，1.26(m，2H)，1.59(m，2H)，3.75(t，2H)，6.53(d，1H)，7.08(d，1H)，13.45(s，1H)
m.p.：141-143℃
实施例8-3：3-巯基-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：3.30(s，3H)，6.52(d，1H)，7.02(d，1H)，13.41(s，1H)
实施例8-4：3-巯基-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮
C8H8N2OS＝156.21，质谱157.0(M+1) m.p.：165-170℃
实施例9：3-[(4-氯代苄基)硫代]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮
将500mg(2.30mM)3-巯基-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮、319.2μl(1.21mM)4-氯代苄基溴和637mg(4.6mM)碳酸钾在4ml四氢呋喃中于室温下搅拌过夜。加入水，水层采用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发，获得油状物，将其通过硅胶柱色谱纯化，采用二氯甲烷/二甲基酮(98/2)作为洗脱剂，获得600mg的3-[(4-氯代苄基)硫代]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮。收率：88％。
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.83(t，3H)，1.63(m，2H)，3.80(t，2H)，4.23(s，2H)，7.27(d，1H)，7.36(m，4H)，7.43(d，1H)
实施例10：3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮
向360mg(1.17mM)3-[(4-氯代苄基)硫代]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮和107.7mg(1.28mM)碳酸氢钠的2ml四氢呋喃溶液中加入2.9g(4.7mM)过硫酸氢钾的2ml水溶液。将反应混合物于室温下搅拌3h。加入水，水层用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发。残留物溶于二异丙基醚中，过滤，用二异丙基醚洗涤，获得90mg的3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮。收率：23％。
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.90(t，3H)，1.75(m，2H)，4.02(t，2H)，4.93(s，2H)，7.34(d，2H)，7.41(d，2H)，7.58(d，1H)，8.24(d，1H)
C14H15ClN2O3S＝326.8，质谱327.0(M+1)
m.p.：125-128℃
下列化合物采用与实施例10中相同的方法获得。
实施例10-2：1-甲基-3-[(4-氯代苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮
C12H11ClN2O3S＝298.75，质谱299.0(M+1)
实施例10-3：1-丁基-3-[(2-氟苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮
C15H17FN2O3S＝324.37，质谱325.1(M+1)
实施例10-4：1-丁基-3-[(3-三氟甲基苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮
C16H17F3N2O3S＝374.38，质谱375.1(M+1)
实施例10-5：1-丁基-3-[(4-氯代苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮
C15H17ClN2O3S＝340.83，质谱341.0(M+1)
实施例10-6：3-{[2-(4-氯代苯基)乙基]磺酰基}-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮
C15H17ClN2O3S＝340.83，质谱341.1(M+1)
实施例10-7：1-乙基-3-{[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]磺酰基}吡嗪-2(1H)-酮
C15H18N2O5S＝338.38，质谱339.1(M+1)
m.p.：100-103℃
实施例10-8：3-{[2-(4-氯代苯基)-2-氧代乙基]磺酰基}-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮
C14H13ClN2O4S＝340.78，质谱341.0(M+1)
根据与实施例10相同的方法，采用一当量的过硫酸氢钾(oxone)，合成下列化合物：
实施例10-9：3-[(4-氯代苄基)亚磺酰基]-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮
C13H13ClN2O2S＝296.77，质谱297.0(M+1)
实施例10-10：3-[(1，1′-联苯-4-基甲基)磺酰基]-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮
C19H18N2O3S＝354.42，质谱355.1(M+1)
实施例10-11：3-{[2-(4-氯代苯氧基)乙基]磺酰基}-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮
C14H15ClN2O3S＝342.80，质谱343.0(M+1)
实施例10-12：3-{[2-(4-甲基苯基)乙基]磺酰基}-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮
C16H20N2O3S＝320.41，质谱321.1(M+1)
实施例10-13：3-{[2-(4-氯代苯基)乙基]磺酰基}-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮
C14H15ClN2O3S＝326.80，质谱327.1(M+1)
实施例10-14：3-[(1，1′-联苯-4-基甲基)磺酰基]-1-丁基吡嗪-2(1H)-酮
C21H22N2O3S＝382.48，质谱383.1(M+1)
实施例10-15：3-[(4-甲氧基苄基)磺酰基]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮
C15H18N2O4S＝322.38，质谱323.1(M+1)
实施例10-16：3-[(3-氟苄基)磺酰基]-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮
C12H11FN2O3S＝282.29，质谱283.0(M+1)
实施例10-17：3-[(3-氯代苄基)磺酰基]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮
C14H15ClN2O3S＝326.80，质谱327.0(M+1)
实施例10-18：3-[(2-氟苄基)磺酰基]-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮
C12H11FN2O3S＝282.29，质谱283.0(M+1)
实施例10-19：1-丁基-3-[(4-甲氧基苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮
C16H20N2O4S＝336.41，质谱337.1(M+1)
实施例10-20：1-乙基-3-[(4-氟苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮
C13H13FN2O3S＝296.32，质谱297.1(M+1)
实施例10-21：1-乙基-3-[(3-三氟甲基苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮
C14H13F3N2O3S＝346.33，质谱347.1(M+1)
实施例10-22：1-乙基-3-[(3-氟苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮
C13H13FN2O3S＝296.32，质谱297.1(M+1)
实施例10-23：1-乙基-3-[(2-氟苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮
C13H13FN2O3S＝296.32，质谱297.0(M+1)
实施例10-24：1-丁基-3-[(3-氟苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮
C15H17FN2O3S＝324.37，质谱325.1(M+1)
实施例10-25：1-丁基-3-[(2-甲基苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮
C16H20N2O3S＝320.41，质谱321.1(M+1)
实施例10-26：1-乙基-3-[(2-甲基苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮
C14H16N2O3S＝292.35，质谱293.0(M+1)
实施例11：3，5-二溴-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮
向35g(290mM)乙基氨基乙腈盐酸盐的500ml二氯甲烷溶液中加入40.9ml(435mM)草酰溴。将反应混合物在搅拌下回流20h。真空除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱进一步纯化，采用二氯甲烷作为洗脱剂，获得10g的3，5-二溴-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮，为白色固体。收率：12.2％。
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.26(t，3H)，3.92(q，2H)，8.20(s，1H)
下列化合物采用与实施例11中相同的方法获得。
实施例11-2：3，5-二氯代-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm：1.03(t，3H)，3.72(q，2H)，7.92(s，1H)，7.80(d，1H)
C6H6Cl2N2O＝193.03，质谱193.0(M+1)
实施例12：5-溴-3-[(4-氯代苄基)硫代]-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮
将5g(17.7mM)3，5-二溴-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮、2.34ml(17.7mM)4-氯代苄硫醇和4.9g(35.5mM)碳酸钾在40ml四氢呋喃中于室温下搅拌4h。加入100ml水，将如此获得的沉淀物过滤，用水洗涤并干燥，获得4.8g的5-溴-3-[(4-氯代苄基)硫代]-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮，为固体。收率：75.4％。
C13H12BrClN2OS＝359.67，质谱359.7(M+1)
实施例13：5-溴-3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮
将4.6g(12.7mM)5-溴-3-[(4-氯代苄基)硫代]-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮和9.9g(40mM)间氯代过苯甲酸(70％)在75ml二氯甲烷中于室温下搅拌10分钟。加入2M偏亚硫酸钠水溶液，分离有机层，用碳酸氢盐水溶液洗涤，然后用水洗涤，真空蒸发。残留物溶于二异丙基醚中。过滤固体，采用二异丙基醚洗涤，获得4.3g的5-溴-3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮。收率：87％。
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.31(t，3H)，4.01(q，2H)，4.89(s，2H)，7.35(d，2H)，7.42(d，2H)，8.61(s，1H)
m.p.：145-147℃
C13H12BrClN2O3S＝391.67，质谱392.9(M+1)
实施例14：3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-乙基-5-苯基吡嗪-2(1H)-酮
将200mg(0.51mM)5-溴-3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮和20mg四Pd(PPh3)在4ml甲苯中于室温下、氮气环境中搅拌10分钟。加入93.4mg(0.77mM)苯基硼酸和1.5ml 2M碳酸铯水溶液，将反应混合物在搅拌下回流1h30。加入10ml水和10ml甲苯，分离有机层。水层采用甲苯萃取，将合并的有机层分离，用水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱进一步纯化，采用二氯甲烷/二甲基酮(95/5)作为洗脱剂，获得52mg的3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-乙基-5-苯基吡嗪-2(1H)-酮，为固体。收率：26％。
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.38(t，3H)，4.13(q，2H)，5.00(s，2H)，7.41(m，7H)，7.83(d，2H)，8.84(s，1H)
m.p.：146-148℃
C19H17ClN2O3S＝388.87，质谱389.0(M+1)
实施例14-2：3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-5-(4-氯代苯基)-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮
C19H16Cl2N2O3S＝423.3l，质谱423.0(M+1)
实施例14-3：3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)吡嗪-2(1H)-酮
C19H16ClFN2O3S＝406.86，质谱407.0(M+1)
实施例15：6-氯代-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基-亚氨基硫代氨基甲酸酯盐酸盐
将5g(25.9mM)3，5-二氯代-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮和2g(26mM)硫脲在50ml乙醇中于室温下搅拌4h。真空除去溶剂，残留物溶于乙腈，获得4.7g的6-氯代-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基-亚氨基硫代氨基甲酸酯盐酸盐，为固体。收率：67.4％。
游离碱C7H9ClN4OS＝234.7，质谱233.0(M-1)
实施例16：5-氯代-1-乙基-3-巯基吡嗪-2(1H)-酮
将4.6g(17.5mM)6-氯代-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基-亚氨基硫代氢基甲酸酯盐酸盐在25ml 3N氢氧化钠水溶液中于65℃搅拌1h。反应混合物采用3N盐酸水溶液中和，将如此获得的沉淀物过滤，获得2.7g的5-氯代-1-乙基-3-巯基吡嗪-2(1H)-酮，为黄色固体。收率：81％。
C6H7ClN2OS＝190.65，质谱188.9(M-1)
m.p.：142-144℃
实施例17：2-[(6-氯代-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)硫代]-N-苯基乙酰胺
将200mg(1.05mM)5-氯代-1-乙基-3-巯基吡嗪-2(1H)-酮、178mg(1mM)2-氯代-N-苯基乙酰胺和135.6mg(1.05mM)二异丙基乙胺在5ml四氢呋喃中于室温下搅拌过夜。加入水，过滤沉淀物，用水洗涤，获得170mg的2-[(6-氯代-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)硫代]-N-苯基乙酰胺。收率：50％。
C14H14ClN3O2S＝323.8，质谱324.0(M+1)
m.p.：156-158℃
实施例18：2-[(6-氯代-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)磺酰基]-N-苯基乙酰胺
向100mg(0.31mM)2-[(6-氯代-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)硫代]-N-苯基乙酰胺和26mg(0.31mM)碳酸氢钠的2ml四氢呋喃溶液中加入760mg(1mM)过硫酸氢钾的2ml水溶液。将反应混合物于室温下搅拌过夜。加入水，过滤沉淀物，用水洗涤，获得55mg的2-[(6-氯代-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)磺酰基]-N-苯基乙酰胺，为固体。收率：50％。
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.30(t，3H)，4.05(q，2H)，4.71(s，2H)，7.11(m，1H)，7.30(t，2H)，7.46(d，2H)，8.60(s，1H)，10.49(s，1H)
m.p.：178-180℃
实施例18-2：5-氯代-1-乙基-3-[(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮
C13H18ClN3O4S＝347.82，质谱348.0(M+1)
实施例18-3：2-[(6-氯代-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)磺酰基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺
C15H16ClN3O4S＝369.82，质谱370.0(M+1)
实施例18-4：2-[(6-氯代-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)磺酰基]-N-环己基-N-甲基乙酰胺
C15H22ClN3O4S＝375.87，质谱376.1(M+1)
生物学测定
选择INS-1细胞用于评价本发明化合物对葡萄糖及其他生理学和药理学胰岛素促分泌素浓度的优异响应。
胰岛INS-1细胞的培养
在完全培养基PRMI 1640中培养INS-1细胞，所述培养基含有1mM丙酮酸钠、50μM 2-巯基乙醇、2mM谷氨酰胺、10mM HEPES、100IU/mL青霉素和100μg/ml链霉素(CM)，补充10mM葡萄糖和10％(vol/vol)热灭活的胎牛血清(FCS)，如Asfari等所述(Endocrinology 130：167-178，1992)。
胰岛素分泌测定
将INS-1细胞在48孔板中铺板并培养。培养2天后，去除培养基，将培养基换为5mM葡萄糖、1％FCS后培养细胞24h。然后用Krebs-Ringer碳酸氢盐HEPES缓冲液洗涤细胞(KRBH；135mM NaCl；3.6mM KCl；5mM NaHCO3；0.5mM NaH2PO4；0.5mM MgCl2；1.5mM CaCl2和10mMHEPES；pH 7.4)，含有2.8mM葡萄糖的0.1％BSA，在相同的缓冲液中于37℃预培养30min。然后洗涤细胞两次，在KRBH 0.1％BSA(含有4.2mM葡萄糖和不同浓度的待测分子)中培养1h。采用大鼠胰岛素抗体(Insulin Rat Elit PLUS，cat.ref 10-1145-01)用ELISA方法测定收集的上清液中胰岛素的浓度(Insulin Rat Elit PLUS，cat.ref 10-1145-01)。
胰岛素分泌结果以相对于对照的％表示(葡萄糖浓度4.2mM)。
胰岛素在INS-1细胞中的分泌(葡萄糖浓度4.2mM)
| 实施例 | 对照％，10μM | 对照％，50μM |
| 6 | 128 | 184 |
| 6-2 | 142 | 276 |
| 6-3 | 144 | 207 |
| 6-4 | 142 | 203 |
| 6-6 | 164 | 362 |
| 10 | 155 | 331 |
| 10-3 | 108 | 236 |
| 10-4 | 187 | 272 |
| 10-5 | 153 | 261 |
| 10-6 | 127 | 180 |
| 14-2 | 181 | |
| 18-2 | 159 | 213 |
胰岛素在糖尿病N0STZ大鼠胰岛中的分泌
材料和方法
胰岛的分离和处理
用戊巴比妥钠麻醉14±3周龄的非空腹N0STZ(PORTHA等，1974)雄性大鼠(Charles Rivers-Domaine des Oncins，I′Arbresle，法国)(Nembutal
：45mg/kg以5ml/kg经腹膜给予)，采用加热灯保持体温。
通过胶原酶P(Boehringer，Meylan，法国)消化自8只大鼠胰岛分离Langerhans大鼠胰岛。将胰岛通过在Hanks平衡盐溶液[NaCl(137mM)；KCl(5.36mM)；MgSO4，7H2O(0.81mM)；Na2HPO4，12H2O(0.34mM)；KH2PO4(0.44mM)；CaCl2，2H2O(1.26mM)；NaHCO3(4.17mM)]中沉积，随后经Ficoll梯度分离纯化胰岛。然后在立体显微镜下人工挑选胰岛，于37℃在湿润的环境(95％O2，5％CO2)中、不断振摇下将3个胰岛为一批在1ml Krebs/Hepes pH 7溶液中温育90分钟，所述溶液含有NaCl(115mM)、NaHCO3(24mM)、KCl(5mM)、MgCl2(1mM)、CaCl2，、2H2O(1mM)、0.2％牛血清白蛋白(第V组分，不含脂肪酸，Boehringer，Mannheim)，10mM Hepes)，含有所需浓度的葡萄糖或化合物。
将化合物以2.10-2M的浓度溶于DMSO作为储备液。然后在含有所需浓度的葡萄糖的Krebs/Hepes缓冲液中稀释。
温育结束后，收集培养基，采用ELISA(EUROBIO，Courtaboeuf，法国)测定胰岛素浓度。
表-化合物在糖尿病N0STZ大鼠胰岛中对胰岛素分泌的剂量反应
人工挑选胰岛，在2.8或8mM葡萄糖和浓度升高的化合物存在下温育。温育结束后，收集培养基，用ELISA法测定胰岛素水平。结果以相对于葡萄糖对照的％表示(2.8或8mM)，表示为平均值±SEM。
在由N0STZ糖尿病大鼠分离的胰岛中，在低浓度、无刺激作用浓度(2.8mM)的葡萄糖、甚至是高浓度(10-4M)的葡萄糖存在下，化合物不显示作用，而在8mM葡萄糖(具有刺激作用的葡萄糖浓度)存在下，化合物可以增强胰岛素分泌。这些结果显示化合物对胰岛素分泌的作用依赖于葡萄糖的水平，这表明用这些化合物治疗可以避免产生低血糖的风险。
Claims (23)
1.通式(I)化合物：
其中：
n＝0、1、2；
R1选自氢、杂芳基、Z；
R2选自氢、卤素、杂芳基、Z；
R3选自氢、卤素、芳基、杂芳基、Z；
其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
R2和R3可以构成饱和的或不饱和的环，该环可以被选自Z的任何取代基任选取代；
R4选自：
其中：
m＝1-6；
R7和R8独立选自：氢、芳基、杂芳基、Z；
其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
R7和R8可以一起构成杂环；该杂环可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
其中：
p＝1-6；
R9选自：芳基、杂芳基、O-R10、Z；
其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
R10选自：氢、烷基、芳基、芳基烷基；
其中烷基、芳基、芳基烷基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
Z选自：烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳基烷硫基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基硫基烷基、杂芳基烷硫基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基烷氧基烷基、杂环烷硫基烷基、杂环烷基烷硫基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷硫基烷基、环烷基烷硫基烷基；
这些基团中的每一个可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
杂芳基和杂环烷基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
Y选自：羟基、硫代、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、芳基磺酰基烷基、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、NR5R6、叠氮基、硝基、胍基、脒基、磷酰基、氧代、氨基甲酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基，两个Y基团可以形成亚甲二氧基；
其中R5和R6独立选自：氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；其中烷基、芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
R5和R6可以一起构成杂环；该杂环可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型及其混合物，以及药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中：
n＝0、1、2；
R1选自：氢、烷基、芳基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基烷氧基烷基；
这些基团中的每一个可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
杂芳基和杂环烷基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
R2选自：氢、卤素、烷基；
其中烷基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
R3选自：氢、卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；
其中烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
R2和R3可以构成饱和的或不饱和的环，该环可以被选自Y的任何取代基任选取代；
R4选自-Z，
其中Z为：烷基、芳基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳基烷基、杂芳基氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基烷氧基烷基；
这些基团中的每一个可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
杂芳基和杂环烷基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
其中：
m＝1-6；
R7和R8独立选自：氢、芳基、杂芳基、Z；
其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
R7和R8可以一起构成杂环；该杂环可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
其中：
p＝1-6；
R9选自：芳基、杂芳基、O-R10、Z；
其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
R10选自：氢、烷基、芳基、芳基烷基；
其中烷基、芳基、芳基烷基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
Y选自：羟基、硫代、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、芳基磺酰基烷基、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、NR5R6、叠氮基、硝基、胍基、脒基、磷酰基、氧代、氨基甲酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基，两个Y基团可以形成亚甲二氧基；
其中R5和R6独立选自：氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；其中烷基、芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
其中R5和R6可以一起构成杂环，该杂环可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型及其混合物，以及药学上可接受的盐。
3.权利要求1或2的化合物，其中：
n＝0、1、2；
R1选自：氢、烷基、环烷基、环烷基烷基；
R2为氢；
R3选自：氢、卤素、烷基、芳基、杂芳基；
其中烷基、芳基、环烷基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
R4选自Z，其中Z为：烷基、芳基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳基烷基、杂芳基氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基；
其中烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
杂芳基和杂环烷基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
其中：
m＝1-6；
R7和R8独立选自：氢、芳基、杂芳基、Z；
其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
R7和R8可以一起构成杂环；该杂环可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
其中：
p＝1-6；
R9选自：芳基、杂芳基、O-R10、Z；
其中芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
R10选自：氢、烷基、芳基、芳基烷基；
其中烷基、芳基、芳基烷基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
Y选自：羟基、硫代、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、芳基磺酰基烷基、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、NR5R6、叠氮基、硝基、胍基、脒基、磷酰基、氧代、氨基甲酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基，两个Y基团可以形成亚甲二氧基；其中R5和R6独立选自氢、Z、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；
其中烷基、芳基和杂芳基可以任选被一个或多个选自Y的取代基取代；
其中R5和R6可以一起构成杂环，该杂环可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型及其混合物，以及药学上可接受的盐。
4.权利要求3的化合物，其中R1为甲基、乙基、丙基、丁基；这些基团中的每一个可以任选被一个或多个选自Y的基团取代。
5.权利要求3的化合物，其中R3为C1、Br、任选被一个或多个选自Y的基团取代的苯基。
6.权利要求3的化合物，其中R4为：苄基、苯基乙基、苯氧基乙基、苯基-2-氧代乙基、2-氧代-2-哌啶-1-基乙基、N-苯基乙酰胺、N-甲基-N-苯基乙酰胺、N-环己基-N-甲基乙酰胺；这些基团中的每一个可以任选被一个或多个选自Y的基团取代。
7.权利要求3的化合物，其中Y为：卤素、三氟甲基、烷基、烷氧基。
8.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R4选自：
其中m、R7和R8如权利要求1所定义；
其中p和R9如权利要求1所定义。
9.权利要求8的化合物，其中R4为：苯基-2-氧代乙基、2-氧代-2-哌啶-1-基乙基、N-苯基乙酰胺、N-甲基-N-苯基乙酰胺、N-环己基-N-甲基乙酰胺；这些基团中的每一个可以任选被一个或多个选自Y的基团取代。
10.前述权利要求任一项的化合物，所述化合物选自下列化合物：
3-(苄硫基)-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-苄基磺酰基-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-甲基苄基)磺酰基]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氟苄基)磺酰基]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-(苄基磺酰基)-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-3-[(4-溴代苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氯代苄基)硫代]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(3-氯代苄基)磺酰基]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
1-甲基-3-[(4-氯代苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-丁基-3-[(2-氟苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-丁基-3-[(3-三氟甲基苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-丁基-3-[(4-氯代苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
3-{[2-(4-氯代苯基)乙基]磺酰基}-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-3-{[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]磺酰基}吡嗪-2(1H)-酮；
3-{[2-(4-氯代苯基)-2-氧代乙基]磺酰基}-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(1，1′-联苯-4-基甲基)磺酰基]-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-{[2-(4-氯代苯氧基)乙基]磺酰基}-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-{[2-(4-甲基苯基)乙基]磺酰基}-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-{[2-(4-氯代苯基)乙基]磺酰基}-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(1，1′-联苯-4-基甲基)磺酰基]-1-丁基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-甲氧基苄基)磺酰基]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(3-氟苄基)磺酰基]-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(2-氟苄基)磺酰基]-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮；
1-丁基-3-[(4-甲氧基苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-3-[(4-氟苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-3-[(3-三氟甲基苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-3-[(3-氟苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-3-[(2-氟苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-丁基-3-[(3-氟苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-丁基-3-[(2-甲基苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-3-[(2-甲基苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氯代苄基)亚磺酰基]-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
5-溴-3-[(4-氯代苄基)硫代]-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
5-溴-3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-乙基-5-苯基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-5-(4-氯代苯基)-1-乙基吡嗪-2(H)-酮；
3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)吡嗪-2(1H)-酮；
2-[(6-氯代-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)硫代]-N-苯基乙酰胺；
2-[(6-氯-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)磺酰基]-N-苯基乙酰胺；
5-氯代-1-乙基-3-[(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
2-[(6-氯代-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)磺酰基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺；
2-[(6-氯代-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)磺酰基]-N-环己基-N-甲基乙酰胺；
及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型及其混合物，以及药学上可接受的盐。
11.权利要求10的化合物，所述化合物选自下列化合物：
1-乙基-3-[(4-溴代苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-3-苄基磺酰基吡嗪-2(1H)-酮；
1-丁基-3-[(2-氟苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-丁基-3-[(3-三氟甲基苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
1-丁基-3-[(4-氯代苄基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氯代苄基)磺酰基]-5-(4-氯代苯基)-1-乙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-氟苄基)磺酰基]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-[(4-甲基苄基)磺酰基]-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
3-{[2-(4-氯代苯基)乙基]磺酰基}-1-丙基吡嗪-2(1H)-酮；
5-氯代-1-乙基-3-[(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)磺酰基]吡嗪-2(1H)-酮；
及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型及其混合物，以及药学上可接受的盐。
12.制备前述权利要求任一项的通式(I)化合物的方法，该方法包括：
a)在季铵盐例如aliquat 336存在下，在惰性溶剂中，使得式(1)化合物：
与胺R1-NH2反应，其中R1如权利要求1所定义，获得式(2)化合物；
使得式(2)化合物与被保护的氨基乙醛二烷基乙酸酯例如(2，2-二甲氧基乙基)胺在溶剂中反应，获得式(3)化合物；
在酸性条件下，在溶剂中，例如在乙酸和催化量的浓盐酸中，使得式(3)化合物环化，获得式(4)化合物；
b)在惰性溶剂中，采用溴化剂例如POBr3使得其中R1如权利要求1所定义的式(4)化合物溴化，获得式(5)化合物；
在至少一当量的碱例如碳酸钠或碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在溶剂中，使得式(5)化合物与适当的硫醇R4-SH反应，其中R4如权利要求1所定义，例如苄硫醇、烷硫醇衍生物，该硫醇任选被取代，获得式(I)化合物，其中n＝0；
在碱存在下，在溶剂中，使得其中n＝0的式(I)化合物与氧化剂例如间氯代过苯甲酸或过硫酸氢钾反应，获得砜衍生物(I)，其中n＝2；
在碱存在下，在溶剂中，使得其中n＝0的式(I)化合物与与一当量的过硫酸氢钾反应，获得亚磺酰基衍生物(I)，其中n＝1。
13.制备前述权利要求任一项的通式(I)化合物的方法，该方法包括：
a)在季铵盐例如aliquat 336存在下，在惰性溶剂中，使得式(1)化合物：
与胺R1-NH2反应，其中R1如权利要求1所定义，获得式(2)化合物；
使得式(2)化合物与被保护的氨基乙醛二烷基乙酸酯例如(2，2-二甲氧基乙基)胺在溶剂中反应，获得式(3)化合物；
在酸性条件下，在溶剂中，例如在乙酸和催化量的浓盐酸中，使得式(3)化合物环化，获得式(4)化合物；
c)在惰性溶剂中，采用溴化剂例如POBr3使得其中R1如权利要求1所定义的式(4)化合物溴化，获得式(5)化合物；
使得式(5)化合物与硫脲在溶剂中反应，获得亚氨基硫代氨基甲酸酯(8)；
在碱存在下使得(8)水解，获得相应的3-巯基吡嗪酮(9)；
在至少一当量的无机碱例如碳酸钠或碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在溶剂中，使得3-巯基吡嗪酮(9)与卤代-R4反应，其中R4如权利要求1所定义，例如任选取代的苄基溴，获得式(I)化合物，其中n＝0；
在碱存在下，在溶剂中，使得其中n＝0的式(I)化合物与氧化剂例如间氯代过苯甲酸或过硫酸氢钾反应，获得砜衍生物(I)，其中n＝2；
在碱存在下，在溶剂中，使得其中n＝0的式(I)化合物与一当量的过硫酸氢钾反应，获得亚磺酰基衍生物(I)，其中n＝1。
14.药用组合物，该药用组合物包含至少一种权利要求1-11的通式(I)化合物和/或其可药用的盐以及可药用的赋形剂。
15.用于制备预防和/或治疗与高血糖相关的病理的药物的通式(I)化合物及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型及其混合物以及药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义。
16.权利要求15的化合物，用于制备响应于葡萄糖浓度来诱导胰岛素分泌的药物。
17.权利要求15或16的化合物，用于制备治疗糖尿病的药物。
18.权利要求17的化合物，用于制备治疗II型糖尿病的药物。
19.权利要求15或16的化合物，用于制备治疗选自血脂异常和肥胖的疾病的药物。
20.权利要求15-18的化合物，用于制备治疗选自与糖尿病有关的微血管和大血管并发症的药物。
21.权利要求20的化合物，其中所述并发症包括动脉高血压、动脉粥样硬化、炎症、微血管病、大血管病、视网膜病和神经病变。
22.权利要求15的化合物，用于制备降低高血糖的药物。
23.权利要求1-11中任一项的通式(I)化合物及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映异构体、差向异构体和多晶型及其混合物以及药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗与高血糖有关的病理的药物中的用途，在通式(I)中，R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
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