KR20100123900A - 인슐린 분비 자극제들로서의 피라지논 유도체들, 이들을 얻기 위한 방법들 및 당뇨병 치료를 위한 그들의 용도 - Google Patents

인슐린 분비 자극제들로서의 피라지논 유도체들, 이들을 얻기 위한 방법들 및 당뇨병 치료를 위한 그들의 용도 Download PDF

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Abstract

본원 발명은 인슐린 분비 자극제들로서의 식 (I)의 피라지논 유도체들, 여기서 n, R1, R2, R3 및 R4는 청구항 1에 정의된 바와 같음, 에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당뇨병 및 관련되는 병상들(pathologies)의 치료 및/또는 예방(prophylaxis)을 위한 이들 피라지논 유도체들의 제조 및 용도에 관한 것이다.

Description

인슐린 분비 자극제들로서의 피라지논 유도체들, 이들을 얻기 위한 방법들 및 당뇨병 치료를 위한 그들의 용도{PYRAZINONE DERIVATIVES AS INSULIN SECRETION STIMULATORS, METHODS FOR OBTAINING THEM AND USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF DIABETES}
본원 발명은 인슐린 분비 자극제들로서의 식 (I)의 피라지논 유도체들에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당뇨병 및 관련되는 병상들(pathologies)의 치료 및/또는 예방(prophylaxis)을 위한 이들 피라지논 유도체들의 제조 및 용도에 관한 것이다.
타입 2 당뇨병은 가장 흔한 세계적인 질병들 중의 하나이다. 2007년도에, 이의 유병률(prevalence)이 성인 인구의 5.9 % (246 백만 명)로 추산되었으며, 그리고 지속적인 증가에 있다. 이 질병은 훨씬 더 위험한데, 이는 당뇨병이 심혈관 질병 및 뇌졸증에 주요한 위험 요인이므로, 장애를 일으키거나 또는 치명적일 수 있는 심각한 마이크로- 및 마크로-합병증들에 이르게 할 수 있기 때문이다.
타입 2 당뇨병은, 두 가지의 주된 결함들(defects): 표적 조직들의 레벨에서의 인슐린 저항성 그리고 췌장 베타 세포들로부터 변화된(altered) 인슐린 분비, 로 인한 결과인 단식 및 식사-후의 고혈당증(hyperglycemia)을 특징으로 한다. 이 후자의 이상(anomaly)은 내당능장애(Impaired Glucose Tolerance : IGT) 단계에서 존재하므로 자주(very) 나타나는 것처럼 보인다(Mitrakou et al., N. Engl. J. Med. 326: 22-29, 1992). UKPDS(UK Prospective Diabetes Study)에서 당뇨병으로 진단되는 경우에 베타 세포 기능의 50 %가 이미 상실된 것이 관찰되어왔고, 베타 세포 기능의 저하는 당뇨병 진단 10-12년 전에 시작될 수 있다고 제안해왔다(Holman , Diabetes Res . Clin . Pract . 40 : S21 , 1998 or UKPDS Group , Diabetes 44: 1249-58, 1995).
인슐린 분비 장애(defective insulin secretion)는 베타 세포의 정량적 및 정성적 결함, 즉 감소된 베타 세포 질량 및 글루코오스에 반응하는 인슐린 방출(release)의 특이적 장애, 특히 분비의 제 1 단계(phase), 때문이며, 이는 비-글루코오스 분비촉진제에 대한 반응이 보존되기 때문이다(Pfeifer et al., Am. J. Med. 70: 579-88, 1981). 정상적인 범위 내로 혈당 조절을 유지하기 위하여 글루코오스에 반응하는 인슐린 방출의 정상적인 프로파일(profile)을 회복하는 것의 중요성은, 글루코오스에 반응하는 인슐린 분비의 제 1 단계를 지연시키는 것이 글루코오스 과민증(intolerance)으로 이르게 함을 보여주는 당뇨병에 걸리지 않은(non diabetic) 지원자들에서의 연구들에 의해 뒷받침된다(Calles-Escandon et al.,Diabetes 36: 1167-72,1987).
타입 2 당뇨병 환자들의 치료에 이용할 수 있는 경구형 항당뇨제들(Oral antidiabetics), 이를 테면 술포닐우레아들 또는 글리니드들은 베타 세포의 K-ATP 채널들 상의 술포니우레아 수용체(receptor)에 결합하고, 세포 내의 칼슘의 증가 및 인슐린 세포외반출(exocytosis)에 이르게 함으로써, 인슐린 분비를 유도하는 것으로 알려져 있다. 이 인슐린 방출은 따라서 전적으로 플라즈마 글루코오스 레벨과는 독립적이며 그리고 이들 분자들에 의한 치료는 보통 지속되는 고인슐린혈증(hyperinsulinemia)을 유도하며, 이는 몇몇의 부-작용들, 이를 테면 심각한 저혈당, 몸무게 증가 및 심혈관 위험의 악화에 이르게 할 수 있다. 게다가, 베타 세포 질량의 보존 효과가 없는, 술포닐우레아로의 치료에서 관찰되는 장기적인 고인슐린혈증은 또 다른 해로운 이들 화합물들의 부작용인 베타 세포 소진으로 인한 2차 부전(failure)에 이르게 할 수 있다.
타입 2 당뇨병의 새로운 치료는 베타 세포 질량을 증가시키거나 또는 보존하는 동시에, 특히 글루코오스에 반응하는 인슐린 방출의 정상적인 프로파일을 회복해야 한다. 이는 GLP-1 상사체들(analogs), 이를 테면 엑세나티드(exenatide) 또는 리라글루티드(liraglutide), 에 의해 관찰되며, 그러나 이들 분자들은 펩티드들이며 그리고 비경구적 경로로 투여되어야 한다. 새로운 경구형 소분자에 대한 이러한 특징들은 이외의 항당뇨성 약물들보다 대단한 장점이 있을 것이다.
본원 발명에 따른, 식 (I)의 화합물들은 인슐린 분비 자극제들이며, 당뇨병 및 관련되는 병상들의 치료에 유용하다. 그들은 타입 2 당뇨병에 있어서 글루코오스-유도 인슐린 분비 장애를 회복시킴으로써 혈당(blood glucose) 레벨들을 낮춘다.
특허 출원 WO 2007071646은 길항적인 멜라닌-농축 호르몬 활성을 가지며, 정신의학적 장애들의 치료 및/또는 예방에 유용한 아릴 및 헤테로아릴로 치환된 피라지논 유도체들을 개시한다.
EP 927171은, 주요 우울증(major depression), 불안-관련 장애들, 외상-후 스트레스 장애들 및 섭식 장애들을 포함하는 정신의학적 및 신경학적 질병들을 치료하는 용도를 위한 피라지논들 부신 피질 자극 호르몬 방출 인자(corticotropin releasing factor) 길항제들을 개시한다.
본원 발명은 식 (I)의 피라지논 유도체들에 대한 것이다. 상기 유도체들은 당뇨병 및 그들과 관련되는 병상들을 치료하는데 유용하다. 본 발명에 따른 피라지논 유도체들은 다음의 식 (I):
Figure pct00001
(I)
여기서:
n = 0, 1, 2이고;
R1은 수소, 헤테로아릴, Z로부터 선택되며;
R2는 수소, 할로겐, 헤테로아릴, Z로부터 선택되고;
R3는 수소, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, Z로부터 선택되며;
여기서 아릴 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
R2 및 R3는 포화 또는 불포화, Z로부터 선택되는 여타 치환기로 선택적으로 치환되는, 사이클이 될 수 있고;
R4는 다음으로부터 선택되며:
Figure pct00002
여기서:
m = 1-6이고;
R7 및 R8은 독립적으로:
수소, 아릴, 헤테로아릴, Z로부터 선택되며;
여기서 아릴 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
R7 및 R8은 함께 헤테로사이클이 될 수 있고; 상기 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있음;
-
Figure pct00003
여기서:
p = 1-6이고;
R9는:
아릴, 헤테로아릴, O-R10, Z로부터 선택되며;
여기서 아릴 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
R10은:
수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬로부터 선택되고;
여기서 알킬, 아릴, 아릴알킬기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
Z는:
알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴알킬티오알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아릴알킬티오알킬. 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬옥시알킬, 헤테로사이클로알킬알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬티오알킬, 헤테로사이클로알킬알킬티오알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬옥시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알킬티오알킬, 사이클로알킬알킬티오알킬로부터 선택되며;
이들 기들의 각각은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있으며;
헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬기들은 N, O 및 S로부터 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
Y는:
하이드록시, 티오, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 카르복시, 카르복시 메틸, 카르복시에틸, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 아릴 술포닐알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아미노, NR5R6, 아지도, 니트로, 구아니디노, 아미디노, 포스포노, 옥소, 카르바모일, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오로부터 선택되며, 두 개의 Y기들은 메힐렌디옥시를 형성할 수 있음;
여기서 R5 및 R6는 독립적으로:
수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로부터 선택되며;
여기서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있고;
R5 및 R6는 함께 헤테로사이클이 될 수 있고; 상기 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있음;
이외의 바람직한 화합물들은 일반 식 (I)의 화합물들, 여기서 R4는 아릴 또는 헤테로아릴기가 아님, 임;
을 가지며, 뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들(tautomers), 거울상이성질체들(enantiomers), 부분입체이성질체(diastereomers), 에피머들(epimers) 및 다형체들(polymorphs), 및 그들의 혼합물들, 그리고 그들의 약학적으로 수용가능한 염들이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 식 (I)의 피라지논 유도체들, 여기서:
n = 0, 1, 2이고;
R1은:
수소, 알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬옥시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬옥시알킬, 헤테로사이클로알킬알콕시알킬로부터 선택되며;
이들 기들의 각각은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있고;
헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬기들은 N, O 및 S로부터 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있으며;
R2는:
수소, 할로겐, 알킬로부터 선택되고;
여기서 알킬기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
R3는:
수소, 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며;
여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로아킬, 헤테로사이클로알킬기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
R2 및 R3는 포화 또는 불포화, 선택적으로 Y로부터 선택되는 여타 치환기로 치환되는, 사이클이 될 수 있고;
R4는 다음으로부터 선택되며:
-Z, 여기서 Z는:
알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬옥시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬옥시알킬, 헤테로사이클로알킬알콕시알킬이고;
이들 기들의 각각은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있으며;
헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬기들은 N, O 및 S로부터 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있음;
-
Figure pct00004
여기서:
m = 1-6이며;
R7 및 R8은 독립적으로:
수소, 아릴, 헤테로아릴, Z로부터 선택되고;
여기서 아릴 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
R7 및 R8은 함께 헤테로사이클이 될 수 있으며; 상기 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있음;
-
Figure pct00005
여기서:
P = 1-6이고;
R9은:
아릴, 헤테로아릴, O-R10, Z로부터 선택되며;
여기서 아릴 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
R10은:
수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬로부터 선택되고;
여기서 알킬, 아릴, 아릴알킬기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
Y는:
하이드록시, 티오, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 카르복시, 카르복시 메틸, 카르복시에틸, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 아릴 술포닐알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아미노, NR5R6, 아지도, 니트로, 구아니디노, 아미디노, 포스포노, 옥소, 카르바모일, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오로부터 선택되며, 두 개의 Y기들은 메틸렌디옥시를 형성할 수 있음;
여기서 R5 및 R6 는 독립적으로:
수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
여기서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
여기서 R5 및 R6는 함께 헤테로사이클이 될 수 있으며, 상기 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있음;
뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 그들의 혼합물들, 그리고 그들의 약학적으로 수용가능한 염들을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 식 (I)의 피라지논 유도체들, 여기서:
n = 0, 1, 2이고;
R1은:
수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알키칼킬(cycloalkykalkyl)로 선택되며;
여기서 알킬, 아릴, 사이클로알킬들 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있고; 바람직하게는, R1은: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸이며; 이들 기들의 각각은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
R2는 수소이고;
R3는:
수소, 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되며;
여기서 알킬, 아릴, 사이클로알킬들 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있고; 바람직하게는, R3는: Y로부터 선택되는 하나 이상의 기들로 선택적으로 치환되는 페닐, Cl, Br 임;
R4는 다음으로부터 선택되고:
-Z, 여기서 Z는:
알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬옥시알킬, 헤테로사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬옥시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬이며;
여기서 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬들 및 헤테로사이클로알킬기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있고; 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬기들은 N, O 및 S로부터 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있음;
-
Figure pct00006
여기서:
m = 1-6이며;
R7 및 R8은 독립적으로:
수소, 아릴, 헤테로아릴, Z로부터 선택되고;
여기서 아릴 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
R7 및 R8은 함께 헤테로사이클이 될 수 있으며; 상기 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있음;
-
Figure pct00007
여기서:
P = 1-6이며;
R9은:
아릴, 헤테로아릴, O-R10, Z로부터 선택되고;
여기서 아릴 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
R10은:
수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬로부터 선택되며;
여기서 알킬, 아릴, 아릴알킬기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있고; 바람직하게는, R4는: 벤질, 페닐에틸, 펜옥시에틸, 페닐-2-옥소에틸, 2-옥소-2-피페리디-1-일에틸, N-페닐아세트아미드, N-메틸-N-페닐아세트아미드, N-사이클로헥실-N-메틸아세트아미드이며; 이들 기들의 각각은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
Y는:
하이드록시, 티오, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 카르복시, 카르복시 메틸, 카르복시에틸, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 아릴 술포닐알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아미노, NR5R6, 아지도, 니트로, 구아니디노, 아미디노, 포스포노, 옥소, 카르바모일, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오로부터 선택되고, 두 개의 Y기들은 메힐렌디옥시를 형성할 수 있으며;
여기서 R5 및 R6는 독립적으로 수소, Z, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
여기서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
여기서 R5 및 R6는 함께 헤테로사이클이 될 수 있으며, 상기 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고; 바람직하게는, Y는: 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬, 알콕시임;
이외의 바람직한 화합물들은 일반적인 식 (I)의 화합물들, 여기서 R4는 다음으로부터 선택되며:
-
Figure pct00008
여기서 m, R7 및 R8은 상기에 정의된 바와 같고;
-
Figure pct00009
여기서 p 및 R9은 상기에 정의된 바와 같음;
뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 그들의 혼합물들, 그리고 그들의 약학적으로 수용가능한 염들을 제공한다.
식 (I)의 화합물들은 다음의 화합물들로부터 선택될 수 있다:
3-(벤질티오)-1-에틸피라진-2(1H)-온
3-벤질술포닐-1-에틸피라진-2(1H)-온
3-[(4-클로로벤질)술포닐]-1-에틸피라진-2(1H)-온
3-[(4-메틸벤질)술포닐]-1-프로필피라진-2(1H)-온
3-[(4-플루오로벤질)술포닐]-1-프로필피라진-2(1H)-온
3-(벤질술포닐)-1-프로필피라진-2(1H)-온
1-에틸-3-[(4-브로모벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
3-[(4-클로로벤질)티오]-1-프로필피라진-2(1H)-온
3-[(4-클로로벤질)술포닐]-1-프로필피라진-2(1H)-온
3-[(3-클로로벤질)술포닐]-1-프로필피라진-2(1H)-온
1-메틸-3-[(4-클로로벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
1-부틸-3-[(2-플루오로벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
1-부틸-3-[(3-트리플루오로메틸벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
1-부틸-3-[(4-클로로벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
3-{[2-(4-클로로페닐)에틸]술포닐}-1-프로필피라진-2(1H)-온
1-에틸-3-{[2-(4-메톡시펜옥시)에틸]술포닐}피라진-2(1H)-온
3-{[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]술포닐}-1-에틸피라진-2(1H)-온
3-[(1,1'-바이페닐-4-일메틸)술포닐]-1-에틸피라진-2(1H)-온
3-{[2-(4-클로로펜옥시)에틸]술포닐}-1-에틸피라진-2(1H)-온
3-{[2-(4-메틸페닐)에틸]술포닐}-1-프로필피라진-2(1H)-온
3-{[2-(4-클로로페닐)에틸]술포닐}-1-에틸피라진-2(1H)-온
3-[(1,1'-바이페닐-4-일메틸)술포닐]-1-부틸피라진-2(1H)-온
3-[(4-메톡시벤질)술포닐]-1-프로필피라진-2(1H)-온
3-[(3-플루오로벤질)술포닐]-1-메틸피라진-2(1H)-온
3-[(2-플루오로벤질)술포닐]-1-메틸피라진-2(1H)-온
1-부틸-3-[(4-메톡시벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
1-에틸-3-[(4-플루오로벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
1-에틸-3-[(3-트리플루오로메티벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
1-에틸-3-[(3-플루오로벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
1-에틸-3-[(2-플루오로벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
1-부틸-3-[(3-플루오로벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
1-부틸-3-[(2-메틸벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
1-에틸-3-[(2-메틸벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
3-[(4-클로로벤질)술피닐]-1-에틸피라진-2(1H)-온
5-브로모-3-[(4-클로로벤질)티오]-1-에틸피라진-2(1H)-온
5-브로모-3-[(4-클로로벤질)술포닐]-1-에틸피라진-2(1H)-온
3-[(4-클로로벤질)술포닐]-1-에틸-5-페닐피라진-2(1H)-온
3-[(4-클로로벤질)술포닐]-5-(4-클로로페닐)-1-에틸피라진-2(1H)-온
3-[(4-클로로벤질)술포닐]-1-에틸-5-(4-플루오로페닐)피라진-2(1H)-온
2-[(6-클로로-4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)티오]-N-페닐 아세트아미드
2-[(6-클로로-4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)술포닐]-N-페닐아세트아미드
5-클로로-1-에틸-3-[(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)술포닐]피라진-2(1H)-온
2-[(6-클로로-4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)술포닐]-N-메틸-N-페닐아세트아미드
2-[(6-클로로-4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)술포닐]-N-사이클로헥실-N-메틸아세트아미드
뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 그들의 혼합물들, 그리고 그들의 약학적으로 수용가능한 염들.
뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 그들의 혼합물들, 그리고 그들의 약학적으로 수용가능한 염들.
더 바람직하게는, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물들은 다음으로부터 선택될 수 있다:
1-에틸-3-[(4-브로모벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
1-에틸-3-벤질술포닐피라진-2(1H)-온
1-부틸-3-[(2-플루오로벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
1-부틸-3-[(3-트리플루오로메틸벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
1-부틸-3-[(4-클로로벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
3-[(4-클로로벤질)술포닐]-1-에틸피라진-2(1H)-온
3-[(4-클로로벤질)술포닐]-1-프로필피라진-2(1H)-온
3-[(4-클로로벤질)술포닐]-5-(4-클로로페닐)-1-에틸피라진-2(1H)-온
3-[(4-플루오로벤질)술포닐]-1-프로필피라진-2(1H)-온
3-[(4-메틸벤질)술포닐]-1-프로필피라진-2(1H)-온
3-{[2-(4-클로로페닐)에틸]술포닐}-1-프로필피라진-2(1H)-온
5-클로로-1-에틸-3-[(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)술포닐]피라진-2(1H)-온
뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 그들의 혼합물들, 그리고 그들의 약학적으로 수용가능한 염들.
본 발명은 또한 일반 식 (I)의 화합물들의 라세믹 형태들, 호변체(tautomeric) 형태들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들(diastereoisomers), 에피머들 및 유기 또는 미네랄 염들은 물론 그들의 결정질 형태들에 관한 것이며, 그들의 다형체(polymoric) 형태들 및 식 (I)의 화합물들의 다형체 형태들을 포함한다.
본원 발명은 이들 화합물들의 라세믹 혼합물들뿐만 아니라, 또한 그들의 개별적인 입체이성질체들 및/또는 부분입체이성질체들은 물론 모든 비율의 이들의 혼합물들에 대한 것이다.
상기에 정의된 바와 같이 충분한 산성 기능 또는 충분한 염기성 기능 또는 둘 다를 함유하는 식 (I)의 본 발명의 화합물들은 유기 또는 미네랄 애시드의, 또는 유기 또는 미네랄 염기의 대응되는 약학적으로 수용가능한 염들을 포함할 수 있다.
"약학적으로 수용가능한 염들"이라는 표현은 본원 발명의 화합물들의 상대적으로 비-독성 미네랄 및 유기성 산-첨가(acid-addition) 염들, 및 염기-첨가(base-addition) 염들을 나타낸다. 이들 염들은 화합물들의 마지막 분리 및 정제 동안에동소에서(in situ) 제조될 수 있다.
특히, 산-첨가 염들은 개별적으로 정제된 화합물을 정제된 형태로 유기 또는 미네랄 애시드와 반응시키고 그리고 이렇게 형성되는 염을 분리시킴으로써 제조될 수 있다. 결과물인 염들은, 예를 들어 하이드로클로라이드들, 하이드로브로마이드들, 술페이트들, 하이드로게노술페이트들, 디하이드로게노포스페이트들, 시트레이트들, 말레이트들, 푸마레이트들, 트리플루오로아세테이트들, 2-나프탈렌술포네이트들, 파라-톨루엔술포네이트들이다.
본 발명은 또한 유기 또는 무기 염기들과의 약학적으로 수용가능한 염들에 관한 것이다. 특히, 염기(basic)-첨가 염들은 개별적으로 정제된 화합물을 정제된 형태로 유기 또는 무기 염기와 반응시키고 그리고 이렇게 형성되는 염을 분리시킴으로써 제조될 수 있다. 결과물인 염들은, 예를 들어 금속 염들, 특히 알칼리 금속 염들, 알칼리-토금속 염들 및 전이 금속 염들(이를 테면 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄), 또는 염기들, 이를 테면 암모니아 또는 이차 또는 삼차 아민들(이를 테면 디에틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린)로, 또는 염기성 아미노-애시드들로, 또는 오사민들(osamines)(이를 테면 메글루민)로, 또는 아미노알콜들(이를 테면 3-아미노부탄올 및 2-아미노에탄올)로 얻어지는 염들이다.
본 발명은 또한 라세미체들의 키랄 분할(chiral resolution)에 사용되는 염들에 관한 것이다.
예시들로서, 다음의 키랄 애시드들이 사용될 수 있다: (+)-D-디-O-벤조일타르타릭 애시드, (-)-L-디-O-벤조일타르타릭 애시드, (-)-L-디-O,O'-p-톨루일-L-타르타릭 애시드, (+)-D-디-O,O'-p-톨루일-L-타르타릭 애시드, (R)-(+)-말릭 애시드, (S)-(-)-말릭 애시드, (+)-캠포릭 애시드, (-)-캠포릭 애시드, R-(-)1,1'-바이나프탈렌-2,2'-디일 하이드로게노포스포닉, (+)-캠패닉 애시드, (-)-캠패닉 애시드, (S)-(+)-2-페닐프로피오닉 애시드, (R)-(+)-2-페닐프로피오닉 애시드, D-(-)-만델릭 애시드, L-(+)-만델릭 애시드, D-타르타릭 애시드, L-타르타릭 애시드, 또는 그들의 여타 혼합물.
예시들로서, 다음의 키랄 아민들이 사용될 수 있다: 퀴닌, 브루신, (S)-1-(벤질옥시메틸)프로필아민(III), (-)-에페드린, (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-테트라메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘, (R)-1-페닐-2-p-톨릴에틸아민, (S)-페닐글리시놀, (-)-N-메틸에페드린, (+)-(2S,3R)-4-디메틸아미노-3-메틸-1,2-디페닐-2-부탄올, (S)-페닐글리시놀, (S)-α-메틸벤질아민 또는 그들의 여타 혼합물.
식 (I)의 화합물들의 프로드러그들(prodrugs)이 또한 본원 발명의 범위 내에 포함된다.
여기서 사용된 "프로드러그"라는 용어는 생물학적 계(system)로 투여되는 경우에 자발적인 화학 반응(들), 효소로 촉진되는 화학 반응(들), 및/또는 신진대사의 화학 반응(들)의 결과로서 "약물" 물질(생물학적으로 활성인 화합물)을 생산하는 여타 화합물을 나타낸다.
본원 발명에 따라 그리고 여기서 사용되는 바와 같이, 다음의 용어들은 명시적으로(explicitly) 달리 나타내지 않는다면, 다음의 의미들로 정의된다.
"아릴"이라는 용어는 5-14 고리 원자들 및 컨쥬게이트(conjugated)되는 파이(π) 전자 계를 갖는 하나 이상의 고리를 가지는 방향족기들을 나타내며 그리고 바이아릴기들을 포함하고, 이의 모두는 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 아릴기들은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 안트릴, 펜안트릴, 인데닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 방향족 고리 내의 고리 원자들 및 고리 원자들의 잔기(remainder)가 탄소 원자들로서, 1 내지 4개의 헤테로원자들을 함유하는 5-14 고리 원자 방향족 헤테로사이클들을 나타낸다. 적합한 헤테로원자들은 O, S, N을 포함한다. 적합한 헤테로아릴기들은 푸라닐, 벤조푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 트리아졸릴, 피리다지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸릴 등을 포함한다.
"사이클로알킬"이라는 용어는, 선택적으로 치환되는, 포화 카르보사이클릭 고리들을 나타내며, 그리고 3 내지 10개의 탄소 원자들을 갖는 모노-, 디- 및 트리-사이클릭 화합물들을 포함한다. 적합한 사이클로알킬기들은: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로데실, 아다만틸 등이다.
"헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 선택적으로 치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼들을 나타내며, 바람직하게는 O, S 및 N의 사이에서 선택되는, 선택적으로는 (S 및 N에 대한) 산화 상태에 있는, 하나 이상의 헤테로원자들 및 선택적으로 하나 이상의 이중 결합들을 포함한다. 하나 이상의 고리들은 바람직하게는 1 내지 4개의 엔도사이클릭 헤테로원자들, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 포함한다. 가장 바람직하게는, 상기 헤테로사이클로알킬 (또는 간단하게 "헤테로사이클릭") 라디칼은 하나 이상의 고리들을 포함하며, 각각은 5 내지 8개의 노드들(nodes)을 갖는다. 헤테로사이클릭 라디칼들의 예시들은: 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 1,3-디옥소라닐, 피롤리디닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 이소옥사졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐 등이다.
"헤테로사이클"이라는 용어는 선택적으로 치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼들을 나타내며, 바람직하게는 O, S 및 N의 사이에서 선택되는, 선택적으로는 (S 및 N에 대한) 산화 상태에 있는, 하나 이상의 헤테로원자들 및 선택적으로 하나 이상의 이중 결합들을 포함한다. 하나 이상의 고리들은 바람직하게는 1 내지 4개의 엔도사이클릭 헤테로원자들, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 포함한다. 헤테로사이클의 예시들은: 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 피롤리딘, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 피라졸리딘, 이소옥사졸리딘, 이미다졸리딘이다;
"알킬"이라는 용어는 포화 지방족기들을 나타내며, 직쇄 사슬 및 분지 사슬기들을 포함한다. 1 내지 20개의 탄소 원자들을 갖는 적합한 알킬기들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 데카노일, 도데카노일, 헥사데실, 옥타데실기들 등을 포함한다.
"알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 불포화 기들을 나타내며, 그리고 직쇄 사슬, 분지 사슬 및 사이클릭기들을 포함한다. 2 내지 20개의 탄소 원자들을 갖는 적합한 알케닐기들은 에테닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐 등을 포함한다.
"알키닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 불포화 기들을 나타내며, 그리고 직쇄 사슬, 분지 사슬 및 사이클릭기들을 포함하고; 그리고 선택적으로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. 2 내지 20개의 탄소 원자들을 갖는 적합한 알키닐기들은 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐 등을 포함한다.
"아릴알킬"이라는 용어는 알킬기, 바람직하게는 1 내지 20개의 탄소 원자들을 가지며, 아릴기로 치환되는 알킬기를 나타낸다. 적합한 아릴알킬기들은 벤질, 피콜릴 등을 포함한다.
"아릴알케닐"이라는 용어는 알케닐기, 바람직하게는 1 내지 20개의 탄소 원자들을 가지며, 아릴기로 치환되는 알케닐기를 나타낸다.
"아릴알키닐"이라는 용어는 알키닐기, 바람직하게는 1 내지 20개의 탄소 원자들을 가지며, 아릴기로 치환되는 알키닐기를 나타낸다.
"알콕시"라는 용어는 작용기(group) alk-O-를 나타내며, 여기서 "alk"는 알킬기이다.
"아릴옥시"라는 용어는 작용기 아릴-O-를 나타낸다.
"아릴옥시알킬"이라는 용어는 아릴옥시기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"아릴알콕시알킬"이라는 용어는 아릴알콕시기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"아릴알콕시"라는 용어는 작용기 아릴-Alk-O-를 나타내며, 여기서 "Alk"는 알킬기이다.
"아릴티오알킬"이라는 용어는 아릴티오기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"알킬술피닐"이라는 용어는 알킬-SO- 기를 나타낸다.
"알킬술포닐"이라는 용어는 알킬-SO2- 기를 나타낸다.
"아릴 술포닐알킬"이라는 용어는 아릴술포닐 (아릴-SO2-) 기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"아릴알킬티오알킬"이라는 용어는 아릴알킬티오로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로아릴알킬"이라는 용어는 헤테로아릴기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로아릴옥시알킬"이라는 용어는 헤테로아릴옥시기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로아릴알콕시알킬"이라는 용어는 헤테로아릴알콕시기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로아릴티오알킬"이라는 용어는 헤테로아릴티오기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로아릴알킬티오알킬"이라는 용어는 헤테로아릴알킬티오기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬알킬"이라는 용어는 헤테로사이클로알킬기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬옥시알킬"이라는 용어는 헤테로사이클로알킬옥시기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬알콕시알킬"이라는 용어는 헤테로사이클로알킬알콕시기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬티오알킬"이라는 용어는 헤테로사이클로알킬티오기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬알킬티오알킬"이라는 용어는 헤테로사이클로알킬알킬티오기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"사이클로알킬알킬"이라는 용어는 사이클로알킬기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"사이클로알킬옥시알킬"이라는 용어는 사이클로알킬옥시기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"사이클로알킬알콕시알킬"이라는 용어는 사이클로알킬알콕시기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
유기 라디칼들 또는 화합물들과 관련하여 여기서 언급되는 "저급(lower)"이라는 용어는 각각 이를 테면 10을 포함하여 10까지, 바람직하게는 6을 포함하여 6까지, 및 유리하게는 1 내지 4개의 탄소 원자들을 포함하는 것을 정의한다. 이러한 기들은 직쇄, 분지 또는 사이클릭 사슬일 수 있다.
"알킬티오"라는 용어들은 작용기 알킬-S-를 나타낸다.
"사이클로알킬티오"라는 용어는 작용기 사이클로알킬-S-를 나타낸다.
"사이클로알킬티오알킬"이라는 용어는 사이클로알킬티오기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"사이클로알킬알킬티오알킬"이라는 용어는 사이클로알킬알킬티오기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 브롬 또는 염소 원자를 나타낸다.
"아미디노"라는 용어는 -C(NR5)-NR5R6를 나타내며, 여기서 R5R6는 상기에 정의된 바와 같으며, 수소를 제외한 모두는 선택적으로 치환된다.
"카르바모일"이라는 용어는 비치환된 아미노카르보닐기를 나타낸다.
식 (I)의 따른 본 발명의 화합물들은 저혈당(hypoglycemic) 활성을 보이며, 그리고 인슐린 저항성의 증후군과 관련되는 병상들의 치료에 유용하다. 인슐린 저항성은 인슐린 작용의 감소를 특징으로 하며(cf. "Presse Medicale", (1997), 26(14), 671-677) 그리고 많은 병리학적인 이상들(conditions), 이를 테면 당뇨병 및 더 특히 비-인슐린-의존형 당뇨병(타입 II 당뇨병 또는 NIDDM), 이상지혈증(dyslipidaemia), 비만, 동맥성 고혈압, 그리고 또한 일부 심장의, 마이크로혈관의(microvascular) 및 매크로혈관의(macrovascular) 합병증들, 예를 들어 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 망막증 및 신경장애, 에 관련되어있다. 이런 측면에서, 참고문헌은, 예를 들어 Diabetes , 37, (1988), 1595-1607; Journal of Diabetes and its complications , 12, (1998), 110-119; Horm . Res ., 38, (1992), 28-32이다.
본 발명은 또한 하나 또는 몇몇의 약학적으로 수용가능한 매개체, 보조제, 희석제 또는 첨가제와 조합하여 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 식 (I)의 화합물 및/또는 그들의 약학적으로 수용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 기술분야의 전문가는 약학적 조성물을 제조하는데(formulate) 적합한 이러한 매개체(carrier), 보조제, 희석제 또는 첨가제 화합물들의 다양한 전부를 알고 있다.
본원 발명의 약학적 조성물들은 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 직장, 경점막(permucous) 또는 경피를 포함하는 다양한 경로로 투여될 수 있다.
그들은 따라서 주사 용액들 또는 현탁액들 또는 다중-투여(multi-dose) 병들의 형태, 보통의(plain) 또는 코팅된 정제들, 설탕-코팅된 정제들, 웨이퍼(wafer) 캡슐들, 젤 캡슐들, 알약들, 봉지들(sachets), 분말들, 좌약들 또는 직장 캡슐들, 경점막 용도 또는 극성 용매 내에서 경피 용도로서 용액들 또는 현탁액들의 형태로 존재할 것이다.
이러한 투여들에 적합한 상기 첨가제들은 약학적으로 수용가능한 첨가제들, 이를 테면 고체 형태를 위한 셀룰로오스 또는 미정질 셀룰로오스 유도체들, 알칼리-토(alkaline-earth) 금속 카르보네이트들, 마그네슘 포스페이트, 녹말들, 변형된 녹말들, 락토오스 등이다.
직장 용도로서, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트들이 바람직한 첨가제들이다.
비경구적 용도로서, 물, 수용액들, 생리 식염수 및 등장성 용액들이 가장 적절하게 사용되는 전달체들(vehicles)이다. 예를 들어 경구 투여, 예를 들어 과립들, 정제들 또는 코팅된 정제들, 알약들, 캡슐들, 젤 캡슐들, 젤들, 교갑들(cachets) 또는 분말들의 형태의 경우에, 화합물들의 적합한 약량학은 하루에 몸무게의 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 더 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 및 가장 바람직하게는 약 2 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 이다.
상기에 개시되는 바와 같이 그리고 사용될 수 있는 일일 경구 투여량 범위를 도시하기 위하여, 만약 10 kg 및 100 kg의 대표적인 몸무게가 고려된다면, 식 (I)의 화합물들의 적합한 투여량들은 약 하루 당 1-10 mg 내지 하루 당 1000-10000 mg, 바람직하게는 약 하루 당 5-50 mg 내지 하루 당 500-5000 mg, 더 바람직하게는 10-100 mg 내지 하루 당 100-1000 mg 그리고 가장 바람직하게는 20-200 mg 내지 하루 당 50-500 mg이 될 것이다.
그러나, 여타 특정 환자를 위한 특정한 투여 레벨은, 본 기술분야의 전문가들에 의해 잘 이해되는 바와 같이, 적용되는(employed) 특정한 화합물의 활성; 치료되는 개인의 연령, 몸무게, 일반적인 건강, 성별 및 식단(diet); 투여의 시간 및 경로; 배설의 비율; 사전에 투여된 이외의 약물들; 및 치료를 받고 있는 특정 질병의 중대성을 포함하는 다양한 요인들에 의존할 것이라고 이해될 것이다.
상기에 언급된 바와 같이, 경구 투여에 적합한 본원 발명의 제형들은 별개의 단위들, 이를 테면 각각 활성 성분의 미리결정되는 양을 함유하는 캡슐들, 봉지들 또는 정제들; 분말 또는 과립들; 수성 또는 비-수성 액체 내에 용액 또는 현탁액; 또는 오일-인-워터 액체 에멀젼 또는 워터-인-오일 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 큰 알약(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트(paste)로 투여될 수 있다.
사람에 대한 비-인슐린-의존형 당뇨병에서, 고혈당증은 두 가지의 주된 결함들: 인슐린 분비의 변화(alteration) 그리고 간, 근육 지방 조직으로 알려져 있는 세 부위들(sites)의 레벨에서 인슐린의 유효성의 감소, 의 결과이다.
본원 발명은 또한 고혈당증과 관련되는 병상들의 치료 및/또는 예방을 위해 약제의 제조를 위한; 글루코오스 농도에 반응하는 인슐린 분비를 유도하는 약제의 제조를 위한, 바람직하게는 당뇨병의 치료를 위하여, 더 바람직하게는 고인슐린혈증 및 고혈당증에 의해 증가되는 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 신진대사의 장애들에 관련되는 병상들 및 타입 II 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위하여; 당뇨병 관련 마이크로혈관 및 매크로혈관의 합병증들, 이를 테면 동맥성 고혈압, 염증성 과정들, 미세혈관증(microangiopathy), 대혈관증(macroangiopathy), 망막증 및 신경장애로부터 선택되는 질병들의 치료를 위한; 이상지혈증 및 비만의 치료를 위해서 고혈당증을 감소를 위한; 또는 죽상동맥경화증, 심근 허혈증(myocardial ischemia)을 포함하는, 이를 테면 심혈관 질병들과 같은 질병을 위한; 일반 식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 그들의 혼합물들, 그리고 그들의 약학적으로 수용가능한 염들에 대한 것이다.
본원 발명은 또한 고혈당증과 관련되는 병상들의 치료 및/또는 예방을 위해, 바람직하게는 당뇨병의 치료를 위한, 더 바람직하게는 고인슐린혈증 및 고혈당증에 의해 증가되는 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 신진대사의 장애들과 관련되는 병상들 및 타입 II 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한; 당뇨병 관련 마이크로혈관 및 매크로혈관 합병증들, 이를 테면 동맥성 고혈압, 염증성 과정들, 미세혈관증, 대혈관증, 망막증 및 신경장애로부터 선택되는 질병들의 치료를 위한; 이상지혈증 및 비만의 치료를 위해 고혈당증의 감소를 위한; 또는 죽상동맥경화증, 심근 허혈증을 포함하는, 이를 테면 심혈관 질병과 같은 질병들을 위한; 하나 이상의 일반 식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 그들의 혼합물들, 그리고 그들의 약학적으로 수용가능한 염들 및 프로-드러그들의 용도에 대한 것이다.
본원 발명은 또한 도식 1(중간체 피라지논 유도체들의 제조); 도식 2(피라지논 유도체들의 제조, 방법 A) 또는 도식 3(피라지논 유도체들의 제조, 방법 B), 여기서 n, R1, R2, R3 및 R4는 식 (I)에서의 상기에 정의된 바와 같음, 에 나타난 다음의 대표적인 방법들에 따른, 상기에 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물들의 제조 공정에 대한 것이다.
다음의 도식들은 대표하는 목적으로, 그리고 표시를 용이하게 하기 위한 목적으로만 주어진다. 말할 필요없이, 얻어지는 식 (I)의 화합물들의 성질에 따라, 나타낸 방법론들은 적절한 출발 물질들, 여기서 치환기들 R1, R4의 성질은 특히 원하는 사슬의 길이 및 성질의 함수로서 변화될 수 있음, 을 선택함으로써 본 기술분야의 전문가에 의해 적용될 수 있다.
본 발명의 따른 유용한 화합물들은, 특별히 특정되지 않는 한, 공지된 방법들, 이는 이전에 사용되거나 또는 문헌, 특허들 또는 특허 출원들, 화학 초록들(Chemical Abstracts) 및 인터넷 상에 기재된 방법들을 의미함, 의 적용 또는 응용에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 따른 유용한 화합물들은, 특정하게 명시되지 않는 한, 공지된 방법들, 이는 이전에 사용되거나 또는 문헌, 특허들 또는 특허 출원들, 화학 초록들(Chemical Abstracts) 및 인터넷 상에 기재된 방법들을 의미함, 의 적용 또는 응용에 의해 제조될 수 있다.
중간체 피라지논 유도체들의 제조.
도식 1
Figure pct00010
여기서 R1은 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같다.
화합물들(2)은 디에틸옥살레이트(1)를 아민과 4차(quaternary) 암모늄 염, 이를 테면 알리콰트(aliquat) 336의 존재하에서 불활성 용매, 이를 테면 클로로포름, 톨루엔 또는 디클로로메탄 내에서 20 ℃ 사이의 온도 그리고 24 내지 100시간 동안 환류로 반응시킴으로써 제조된다. 아세탈의 형태로 보호되는 알데하이드를 함유하는 곁가지 사슬(side chain)을 갖는 중간체들(3)은 식 (2)의 화합물들을 보호된 아미노아세트알데하이드 디알킬아세테이트, 이를 테면 (2,2-디메톡시에틸)아민와 반응시킴으로써 제조된다. 상기 반응은 용매, 이를 테면 알콜, 예를 들어 2-프로판올 내에서 20 ℃ 사이의 온도에서 그리고 1 내지 24시간 동안 환류에서 수행된다.
피라지논들(4)은 화합물(3)의, 산성 조건들, 예를 들어 용매 이를 테면 아세틱 애시드 내에서 그리고 진한 하이드로클로릭 애시드의 촉매 량(catalytic amount) 하에서 20 ℃ 사이의 온도에서 그리고 1 내지 24시간 동안 환류에서 고리화에 의해 제조될 수 있다.
피라지논 유도체들의 제조. 방법 A
도식 2
Figure pct00011
여기서 n, R1 및 R4는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같다.
3-브로모피라지논들(5)은 대응하는 3-하이드록시피라지논들(4)를, 브롬화제(brominating agent), 이를 테면 POBr3를 사용하여 불활성 용매, 이를 테면 1,2-디클로로에탄 내에서 20 ℃ 사이의 온도에서 그리고 환류, 더 바람직하게는 1 내지 24시간 동안 환류로의 브롬화(bromination)에 의해 제조된다.
티오 유도체들(I), 여기서 n = 0임, 은 3-브로모피라지논들(5)을 적합한 티올들, 이를 테면, 비 한정적인 방식으로, 선택적으로 치환되는, 벤질티올, 알킬티올 유도체들과 일 당량(one equivalent) 이상의 무기 염기, 이를 테면 소듐 또는 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 또는 유기 염기, 이를 테면 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 용매, 이를 테면 아세토나이트릴, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔 내에서 20 ℃ 사이의 온도 그리고 1 내지 24시간 동안 환류에서 반응시킴으로써 제조된다.
술폰 유도체들(I), 여기서 n = 2임, 은 화합물들(I), 여기서 n = 0임, 로부터 산화제들(oxidizing agents), 이를 테면 메타클로로 퍼벤조익 애시드(MCPBA)를 사용하여 제조된다. 이외의 바람직한 방법은 일 당량 이상의 포타슘 퍼옥시모노술페이트(옥손)을 염기, 이를 테면 소듐 하이드로게노카르보네이트의 존재하에서 용매, 이를 테면 테트라하이드로푸란 및 물 내에서 -20 ℃ 사이의 온도에서 그리고 바람직하게는 실온에서 1 내지 24시간 동안 환류를 사용한다.
술피닐 유도체(I), 여기서 n =1임, 는 화합물들(I), 여기서 n = 0임, 로부터, 일 당량의 옥손을 사용하여 염기, 이를 테면 소듐 하이드로겐카르보네이트의 존재하에서 용매, 이를 테면 테트라하이드로푸란 및 물 내에서 -20 ℃ 사이의 온도 그리고 환류, 바람직하게는 실온에서 1 내지 24시간 동안 환류로부터 제조된다.
피라지논 유도체들의 제조. 방법 B
도식 3
Figure pct00012
여기서 n, R1 및 R4는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같다.
3-브로모피라지논들(5)은 대응하는 3-하이드록시피라지논들(4)의, 브롬화제, 이를 테면 POBr3 를 사용하는 불활성 용매, 이를 테면 1,2-디클로로에탄 내에서 20 ℃ 사이의 온도에서 그리고 환류, 더 바람직하게는 1 내지 24시간 동안 환류로부터의 브롬화에 의해 제조된다. 이미도티오카르바메이트들(8)은 3-브로모피라지논들(5)을 티오우레아와 용매, 이를 테면 아세토나이트릴, 메탄올 또는 에탄올 내에서 20 ℃ 사이의 온도에서 그리고 환류, 바람직하게는 실온에서 1 내지 24시간 동안 환류에서 반응시켜 제조된다. 대응하는 3-머캅토피라지논들(9)을 얻기 위해, 이미도티오카르바메이트들(8)이 이후에 염기, 이를 테면 소듐 또는 포타슘 하이드록사이드의 존재하에서 가수분해된다.
화합물들(I), 여기서 n = 0임, 은 3-머캅토피라지논들(9)을 할로게노-R4, 이를 테면, 비 한정적인 방법으로, 선택적으로 치환되는, 벤질 브로마이드들과 일 당량 이상의 무기 염기, 이를 테면 소듐 또는 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 또는 유기 염기, 이를 테면 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 용매, 이를 테면 디클로로메탄, 아세토나이트릴, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 톨루엔 내에서 20 ℃ 사이의 온도 그리고 1 내지 24시간 동안 환류에서 반응시킴으로써 제조된다.
술폰 유도체들(I), 여기서 n = 2임, 은 화합물들(I), 여기서 n = 0임, 로부터 산화제들, 이를 테면 MCPBA를 사용하여 제조된다.
이외의 바람직한 방법은 일 당량 이상의 옥손을 염기, 이를 테면 소듐 하이드로게노카르보네이트의 존재하에서 용매, 이를 테면 테트라하이드로푸란 및 물 내에서 -20 ℃ 사이의 온도 그리고 환류, 바람직하게는 실온에서 1 내지 24시간 동안의 환류에서 사용한다.
술피닐 유도체(I), 여기서 n =1임, 는 화합물들(I), 여기서 n = 0임, 로부터, 일 당량 이상의 옥손을 사용하여 염기, 이를 테면 소듐 하이드로게노카르보네이트의 존재하에서 용매, 이를 테면 테트라하이드로푸란 및 물 내에서 -20 ℃ 사이의 온도 및 환류, 바람직하게는 실온에서 1 내지 24시간 동안의 환류로부터 제조된다.
다음의 실시예들은 본 발명을 도시하나, 이로 제한하지 않는다. 사용되는 출발 물질들은 공지된 생성물들 또는 공지된 절차들에 따라 제조된 생성물들이다. 만약 달리 언급되지 않는다면, 백분율은 무게 기준으로 표현된다.
화합물들은 특히 다음의 분석 기술들을 통해 특징지어졌다.
NMR 스펙트라는 Bruker Avance DPX 300 MHz NMR 분광계를 사용하여 얻어졌다.
질량들(masses)은 애질런트 시리즈(Agilent Series) 1100 질량 검출기와 커플링된 HPLC에 의해 결정되었다. 융점들(m.p.)은 Stuart Scientific로 측정되었다.
실시예들 :
실시예 1: 에틸( 에틸아미노 )(옥소)아세테이트
Figure pct00013
1000 ml의 디클로로메탄 내의 1g의 알리콰트 336 및 135,8 ml (1000 mM)의 디에틸옥살레이트에 64,4 ml (1000 mM)의 에틸아민(물의 70%)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 72시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 무수의 소듐 술페이트로 건조되었으며 그리고 용매가 진공하에서 제거되어 오일을 얻었으며, 이는 용리액(eluant)으로 디클로로메탄/디메틸케톤(95/5)을 사용하는, 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제되어, 오일로서 59,9g의 에틸(에틸 아미노)(옥소)아세테이트를 얻었다. 수득률: 41,3%.
Figure pct00014

실시예 2: N-(2,2- 디메톡시에틸 )- N' - 에틸에탄디아미드
Figure pct00015
480 ml의 2-프로판올 내의 45 ml (412,6 mM)의 (2,2-디메톡시에틸)아민 및 59,9 g (412,6 mM)의 에틸(에틸아미노)(옥소)아세테이트가 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 흰색 침전물이 여과되었고, 2-프로판올로 세척되었으며 그리고 진공하에서 건조되어, 67,8 g의 N-(2,2-디메톡시에틸)-N'-에틸에탄디아미드를 얻었다. 수득률: 80,5%.
Figure pct00016

실시예 3: 1-에틸-3- 하이드록시피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00017
390 ml의 아세틱 애시드 내의 2 ml의 진한 하이드로클로릭 애시드 및 67,5 g (330 mM)의 N-(2,2-디메톡시에틸)-N'-에틸에탄디아미드가 1시간 동안 교반하에서 환류되었다. 용매가 진공하에서 제거되어 오일을 얻기 얻었으며, 이는 용리액으로 디클로로메탄/메탄올(95/5)을 사용하는, 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제되어, 오일로서 37 g의 1-에틸-3-하이드록시피라진-2(1H)-온을 얻었다. 수득률: 79,5%.
Figure pct00018

방법 A:
실시예 4: 3- 브로모 -1- 에틸피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00019
75 ml의 디클로로에탄 내의 23,1 g (80,5 mM)의 포스포러스 옥시브로마이드 및 10,5 g (75 mM)의 1-에틸-3-하이드록시피라진-2(1H)-온이 2시간 동안 교반하에서 환류되었다. 상기 반응 혼합물은 이후에 10 ℃로 온도를 유지하면서, 소듐 카르보네이트의 포화 수용액으로 pH 7-8까지 중화되었다. 상기 반응 혼합물은 이후에 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 물이 첨가되었으며 그리고 유기 상이 디클로로메탄으로 추출되었다. 조합된 유기 층이 물로 세척되었고, 무수의 소듐 술페이트로 건조되었으며 그리고 용매가 진공하에서 제거되었다. 화합물이 용리액으로 디클로로메탄을 사용하는, 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제되어, 오일로서 6,1 g의 3-브로모-1-에틸피라진-2(1H)-온을 얻었다. 수득률: 40,2 %.
Figure pct00020

다음의 화합물들은 실시예 4에서와 같은 절차를 사용해서 얻어졌다.
실시예 4-2: 3- 브로모 -1- 메틸피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00021
Figure pct00022

실시예 4-3: 3- 브로모 -1- 부틸피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00023
Figure pct00024

실시예 4-4: 3- 브로모 -1- 프로필피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00025
Figure pct00026
질량 218,0 (M+1)
실시예 5: 3-( 벤질티오 )-1- 에틸피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00027
4 ml의 THF 내의 340,3 mg (2,46 mM)의 포타슘 카르보네이트 및 250 mg (1,23 mM)의 3-브로모-1-에틸피라진-2(1H)-온에 159 ㎕ (1,35 mM)의 벤질티올이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 이후에 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 물이 첨가되었으며 그리고 유기 상이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 조합된 유기 층이 물로 세척되었고, 무수의 소듐 술페이트로 건조되며 그리고 용매가 진공하에서 제거되어 고체를 얻었고, 이는 디이소프로필 옥사이드 내에서 가루로 빻아졌고(triturated), 여과되었으며 그리고 진공하에서 건조되어, 250 mg의 3-(벤질티오)-1-에틸피라진-2(1H)-온을 얻었다. 수득률: 82%.
Figure pct00028

실시예 6: 3- 벤질술포닐 -1- 에틸피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00029
4 ml의 테트라하이드로푸란 내의 66,4 mg (0,79 mM)의 소듐 하이드로게노카르보네이트 및 177 mg (0,72 mM)의 3-(벤질티오)-1-에틸피라진-2(1H)-온에 4 ml의 물 내의 1,67 g (2,87 mM)의 포타슘 퍼옥시모노술페이트(옥손)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 이후에 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 물이 첨가되었으며 그리고 유기 상이 에틸 아세테이트로 두 번 추출되었다. 조합된 유기 층은 물로 세척되었고, 무수의 소듐 술페이트로 건조되었으며 그리고 용매가 진공하에서 제거되어 고체를 얻었고, 이는 디이소프로필 옥사이드 내에서 가루로 빻아졌고(triturated), 여과되었으며 그리고 진공하에서 건조되어, 103 mg의 3-벤질술포닐-1-에틸피라진-2(1H)-온을 얻었다. 수득률: 52%.
Figure pct00030

다음의 화합물들은 실시예 6에서와 같은 절차를 사용해서 얻어졌다.
실시예 6-2: 3-[(4- 클로로벤질 ) 술포닐 ]-1- 에틸피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00031
Figure pct00032
질량 313,0 (M+1)
융점: 115-118 ℃
실시예 6-3: 3-[(4- 메틸벤질 ) 술포닐 ]-1- 프로필피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00033
Figure pct00034
질량 307,1 (M+1)
융점: 128-130 ℃
실시예 6-4: 3-[(4- 플루오로벤질 ) 술포닐 ]-1- 프로필피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00035
Figure pct00036
질량 311,1 (M+1)
융점: 123-125 ℃
실시예 6-5: 3-( 벤질술포닐 )-1- 프로필피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00037
Figure pct00038
질량 293,1 (M+1)
융점: 133-135 ℃
실시예 6-6: 1-에틸-3-[(4- 브로모벤질 ) 술포닐 ]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00039
Figure pct00040
질량 357,0 (M+1)
융점: 135-138 ℃
방법 B
실시예 7: 3-옥소-4-프로필-3,4- 디하이드로피라진 -2-일 이미도티오카르바메이트 하이드로브로마이드
Figure pct00041
120 ml의 에탄올 내의 8,9 g (117 mM)의 티오우레아 및 25,4g (117 mM)의 3-브로모-1-프로필피라진-2(1H)-온이 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 침전물이 여과되었고, 에탄올로 세척되었으며 그리고 진공하에서 건조되어, 이의 하이드로브로마이드로서 26,8의 3-옥소-4-프로필-3,4-디하이드로피라진-2-일 이미도티오카르바메이트를 얻었다. 수득률: 78,1%.
Figure pct00042

다음의 화합물들은 실시예 7에서와 같은 절차를 사용해서 얻어졌다
실시예 7-2: 4-에틸-3-옥소-3,4- 디하이드로피라진 -2-일 이미도티오카르바메이트
Figure pct00043
유리 염기(Free base)
Figure pct00044
질량 199,0 (M+1)
융점: 175-177 ℃
실시예 7-3: 4- 메틸 -3-옥소-3,4- 디하이드로피라진 -2-일 이미도티오카르바메이트
Figure pct00045
Figure pct00046

실시예 7-4: 4-부틸-3-옥소-3,4- 디하이드로피라진 -2-일 이미도티오카르바메이트
Figure pct00047
Figure pct00048

실시예 8: 3- 머캅토 -1- 프로필피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00049
25 ml의 수성 소듐 하이드록사이드의 3N 용액 내의 26,7g (91,3 mM)의 3-옥소-4-프로필-3,4-디하이드로피라진-2-일 이미도티오카르바메이트 하이드로브로마이드가 실온에서 3시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 HCl 3N로 중화되었으며 그리고 침전물은 여과되었고, 물로 세척되었으며 그리고 진공하에서 건조되어, 노란색 고체로서 9,7 g의 3-머캅토-1-프로필피라진-2(1H)-온을 얻었다. 수득률: 62,3%.
Figure pct00050

다음의 화합물들은 실시예 8에서와 같은 절차를 사용해서 얻어졌다.
실시예 8-2: 3- 머캅토 -1- 부틸피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00051
Figure pct00052
융점: 141-143 ℃
실시예 8-3: 3- 머캅토 -1- 메틸피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00053
Figure pct00054

실시예 8-4: 3- 머캅토 -1- 에틸피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00055
Figure pct00056
질량 157,0 (M+1)
융점: 165-17O ℃
실시예 9: 3-[(4- 클로로벤질 ) 티오 ]-1- 프로필피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00057
4 ml의 테트라하이드로푸란 내의 637 mg (4,6 mM)의 포타슘 카르보네이트, 319,2 ㎕ (1,21 mM)의 4-클로로벤질브로마이드 및 500 mg (2,30 mM)의 3-머캅토-1-프로필피라진-2(1H)-온이 실온에서 밤새 교반되었다. 물이 첨가되었으며 그리고 수성 층이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 분리되었으며 그리고 물로 세척되었고, 무수의 소듐 술페이트로 건조되었으며 그리고 진공하에서 증발되어, 오일을 얻었으며, 이는 용리액으로 디클로로메탄/디메틸케톤(98/2)을 사용하는, 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 600 mg의 3-[(4-클로로벤질)티오]-1-프로필피라진-2(1H)-온을 얻었다. 수득률: 88%.
Figure pct00058

실시예 10: 3-[(4- 클로로벤질 ) 술포닐 ]-1- 프로필피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00059
2 ml의 테트라하이드로푸란 내의 107,7 mg (1,28 mM)의 소듐 하이드로게노카르보네이트 및 360 mg (1,17 mM)의 3-[(4-클로로벤질)티오]-1-프로필피라진-2(1H)-온에 2 ml의 물 내의 2,9 g (4,7 mM)의 옥손이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 실온에서 3시간 동안 교반되었다. 물이 첨가되었으며 그리고 수성 층이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 분리되었으며 그리고 물로 세척되었고, 무수의 소듐 술페이트로 건조되었으며 그리고 진공하에서 증발되었다. 잔여물이 디이소프로필 옥사이드 내에 취해졌고(taken up), 여과되었으며 그리고 디이소프로필 옥사이드로 세척되어, 90 mg의 3-[(4-클로로벤질)술포닐]-1-프로필피라진-2(1H)-온을 얻었다. 수득률: 23%.
Figure pct00060

Figure pct00061
질량 327,0 (M+1)
융점: 125-128 ℃
다음의 화합물들은 실시예 10에서와 같은 절차를 사용해서 얻어졌다.
실시예 10-2: 1- 메틸 -3-[(4- 클로로벤질 ) 술포닐 ]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00062
Figure pct00063
질량 299,0 (M+1)
실시예 10-3: 1-부틸-3-[(2- 플루오로벤질 ) 술포닐 ]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00064
Figure pct00065
질량 325,1 (M+1)
실시예 10-4: 1-부틸-3-[(3- 트리플루오로메틸벤질 ) 술포닐 ]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00066
Figure pct00067
질량 375,1 (M+1)
실시예 10-5: 1-부틸-3-[(4- 클로로벤질 ) 술포닐 ]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00068
Figure pct00069
질량 341,0 (M+1)
실시예 10-6: 3-{[2-(4- 클로로페닐 )에틸] 술포닐 }-1- 프로필피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00070
Figure pct00071
질량 341,1 (M+1)
실시예 10-7: 1-에틸-3-{[2-(4- 메톡시펜옥시 )에틸] 술포닐 }피라진-2(1 H )-온
Figure pct00072
Figure pct00073
질량 339,1 (M+1)
융점: 100-103 ℃
실시예 10-8: 3-{[2-(4- 클로로페닐 )-2- 옥소에틸 ] 술포닐 }-1- 에틸피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00074
Figure pct00075
질량 341,0 (M+1)
실시예 10에서와 같은 절차를 사용하여, 일 당량의 포타슘 퍼옥시모노술페이트(옥손)으로, 다음의 화합물이 합성되었다:
실시예 10-9: 3-[(4- 클로로벤질 ) 술피닐 ]-1- 에틸피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00076
Figure pct00077
질량 297,0 (M+1)
실시예 10-10: 3-[(1,1'- 바이페닐 -4- 일메틸 ) 술포닐 ]-1- 에틸피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00078
Figure pct00079
질량 355,1 (M+1)
실시예 10-11 : 3-{[2-(4- 클로로펜옥시 )에틸] 술포닐 }-1- 에틸피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00080
Figure pct00081
질량 343,0 (M+1)
실시예 10-12: 3-{[2-(4- 메틸페닐 )에틸] 술포닐 }-1- 프로필피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00082
Figure pct00083
질량 321,1 (M+1)
실시예 10-13: 3-{[2-(4- 클로로페닐 )에틸] 술포닐 }-1- 에틸피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00084
Figure pct00085
질량 327,1 (M+1)
실시예 10-14: 3-[(1,1'- 바이페닐 -4- 일메틸 ) 술포닐 ]-1- 부틸피라진 -2(1H)-온
Figure pct00086
Figure pct00087
질량 383,1 (M+1)
실시예 10-15: 3-[(4-메톡시벤질) 술포닐 ]-1- 프로필피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00088
Figure pct00089
질량 323,1 (M+1)
실시예 10-16: 3-[(3- 플루오로벤질 ) 술포닐 ]-1- 메틸피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00090
Figure pct00091
질량 283,0 (M+1)
실시예 10-17: 3-[(3- 클로로벤질 ) 술포닐 ]-1- 프로필피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00092
Figure pct00093
질량 327,0 (M+1)
실시예 10-18: 3-[(2- 플루오로벤질 ) 술포닐 ]-1- 메틸피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00094
Figure pct00095
질량 283,0 (M+1)
실시예 10-19: 1-부틸-3-[(4-메톡시벤질) 술포닐 ]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00096
Figure pct00097
질량 337,1 (M+1)
실시예 10-20: 1-에틸-3-[(4- 플루오로벤질 ) 술포닐 ]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00098
Figure pct00099
질량 297,1 (M+1)
실시예 10-21 : 1-에틸-3-[(3- 트리플루오로메티벤질 ) 술포닐 ]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00100
Figure pct00101
질량 347,1 (M+1)
실시예 10-22: 1-에틸-3-[(3- 플루오로벤질 ) 술포닐 ]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00102
Figure pct00103
질량 297,1 (M+1)
실시예 10-23: 1-에틸-3-[(2- 플루오로벤질 ) 술포닐 ]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00104
Figure pct00105
질량 297,0 (M+1)
실시예 10-24: 1-부틸-3-[(3- 플루오로벤질 ) 술포닐 ]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00106
Figure pct00107
질량 325,1 (M+1)
실시예 10-25: 1-부틸-3-[(2- 메틸벤질 ) 술포닐 ]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00108
Figure pct00109
질량 321,1 (M+1)
실시예 10-26: 1-에틸-3-[(2- 메틸벤질 ) 술포닐 ]피라진-2(1H)-온
Figure pct00110
Figure pct00111
질량 293,0 (M+1)
실시예 11: 3,5- 디브로모 -1- 에틸피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00112
500 ml의 디클로로메탄 내의 35 g (29O mM)의 에틸아미노아세토나이트릴 하이드로클로라이드에 40,9 ml (435 mM)의 옥살일 브로마이드가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 20시간 동안 교반하에서 환류되었다. 용매는 진공하에서 제거되었으며 그리고 잔여물은 용리액으로 디클로로메탄을 사용하는, 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제되어, 흰색 고체로서 10 g의 3,5-디브로모-1-에틸피라진-2(1H)-온을 얻었다. 수득률: 12,2%.
Figure pct00113

다음의 화합물들은 실시예 11에서와 같은 절차를 사용해서 얻어졌다.
실시예 11-2: 3,5- 디클로로 -1- 에틸피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
질량 193,0 (M+1)
실시예 12: 5- 브로모 -3-[(4- 클로로벤질 ) 티오 ]-1- 에틸피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00117
40 ml의 테트라하이드로푸란 내의 4,9 g (35,5 mM)의 포타슘 카르보네이트, 2,34 ml (17,7 mM)의 4-클로로벤질티올 및 5 g (17,7 mM)의 3,5-디브로모-1-에틸피라진-2(1H)-온이 실온에서 4시간 동안 교반되었다. 100 ml의 물이 첨가되었으며 그리고 이렇게 얻어진 침전물은 여과되었고, 물로 세척되었으며 그리고 건조되어, 고체로서 4,8 g의 5-브로모-3-[(4-클로로벤질)티오]-1-에틸피라진-2(1H)-온을 얻었다. 수득률: 75,4%.
Figure pct00118
질량 359,7 (M+1)
실시예 13: 5- 브로모 -3-[(4- 클로로벤질 ) 술포닐 ]-1- 에틸피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00119
75 ml의 디클로로메탄 내의 9,9 g (40 mM)의 메타클로로퍼벤조익 애시드(70%) 및 4,6 g (12,7mM)의 5-브로모-3-[(4-클로로벤질)티오]-1-에틸피라진-2(1H)-온이 실온에서 10 분간 교반되었다. 소듐 메타바이술파이트의 수성 2M 용액이 첨가되었고, 유기 층이 분리되었으며 그리고 하이드로게노카르보네이트의 수용액으로, 이후에 물로 세척되었으며 그리고 진공하에서 증발되었다. 잔여물이 디이소프로필 옥사이드 내에서 취해졌다. 고체가 여과되었으며 그리고 디이소프로필 옥사이드로 세척되어, 4,3 g의 5-브로모-3-[(4-클로로벤질)술포닐]-1-에틸피라진-2(1H)-온을 얻었다. 수득률: 87%.
Figure pct00120

융점: 145-147 ℃
Figure pct00121
질량 392,9 (M+1)
실시예 14: 3-[(4- 클로로벤질 ) 술포닐 ]-1-에틸-5- 페닐피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00122
4 ml의 톨루엔 내의 20 mg의 테트라키스 Pd(PPh3) 및 200 mg (0,51 mM)의 5-브로모-3-[(4-클로로벤질)술포닐]-1-에틸피라진-2(1H)-온이 질소 분위기 하에서 실온에서 10분간 교반되었다. 93,4 mg (0,77 mM)의 페닐 보로닉 애시드 및 1,5 ml의 2M 세슘 카르보네이트 수용액이 첨가되었으며 그리고 상기 반응 혼합물이 1시간 30 동안 교반되는 하에서 환류되었다. 10 ml의 물 및 10 ml의 톨루엔이 첨가되었고, 유기 층이 분리되었다. 수성 층이 톨루엔으로 추출되었으며 그리고 조합된 유기 층이 분리되었고 그리고 물로 세척되었으며, 무수의 소듐 술페이트로 건조되고 그리고 진공하에서 농축되었다. 잔여물이 용리액으로 디클로로메탄/디메틸케톤(95/5)을 사용하는 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제되어, 고체로서 52 mg의 3-[(4-클로로벤질)술포닐]-1-에틸-5-페닐피라진-2(1H)-온을 얻었다. 수득률: 26%.
Figure pct00123

융점: 146-148°C
Figure pct00124
질량 389,0 (M+1)
실시예 14-2: 3-[(4- 클로로벤질 ) 술포닐 ]-5-(4- 클로로페닐 )-1- 에틸피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00125
Figure pct00126
질량 423,0 (M+1)
실시예 14-3: 3-[(4- 클로로벤질 ) 술포닐 ]-1-에틸-5-(4- 플루오로페닐 )피라진-2(1 H )-온
Figure pct00127
Figure pct00128
질량 407,0 (M+1)
실시예 15: 6- 클로로 -4-에틸-3-옥소-3,4- 디하이드로피라진 -2-일- 이미도티오카르바메이트 하이드로클로라이드
Figure pct00129
50 ml의 에탄올 내의 2g (26 mM)의 티오우레아 및 5 g (25,9 mM)의 3,5-디클로로-1-에틸피라진-2(1H)-온이 실온에서 4시간 동안 교반되었다. 용매는 진공하에서 제거되었으며 그리고 잔여물이 아세토나이트릴내에 취해져, 4,7 g의 6-클로로-4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일-이미도티오카르바메이트 하이드로클로라이드를 얻었다. 수득률: 67,4%.
유리 염기
Figure pct00130
질량 233,0 (M-1)
실시예 16: 5- 클로로 -1-에틸-3- 머캅토피라진 -2(1 H )-온
Figure pct00131
25 ml의 수성 소듐 하이드록사이드의 3N 용액 내의 4,6 g (17,5 mM)의 6-클로로-4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일-이미도티오카르바메이트 하이드로클로라이드가 65 ℃에서 1시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 수성 3N 하이드로클로릭 애시드로 중화되었으며, 그리고 이렇게 얻어진 침전물은 여과되어, 황색 고체로서 2,7 g의 5-클로로-1-에틸-3-머캅토피라진-2(1H)-온을 얻었다. 수득률: 81 %.
Figure pct00132
질량 188,9 (M-1)
융점: 142-144 ℃
실시예 17: 2-[(6- 클로로 -4-에틸-3-옥소-3,4- 디하이드로피라진 -2-일) 티오 ]-N-페 닐아세트아미 드
Figure pct00133
5 ml의 테트라하이드로푸란 내의 135,6 mg (1,05 mM)의 디이소프로필에틸아민, 178 mg (1 mM)의 2-클로로-N-페닐아세트아미드 및 200 mg (1,05 mM)의 5-클로로-1-에틸-3-머캅토피라진-2(1H)-온이 실온에서 밤새 교반되었다. 물이 첨가되었으며 그리고 침전물이 여과되었고 그리고 물로 세척되어, 170 mg의 2-[(6-클로로-4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)티오]-N-페닐아세트아미드를 얻었다. 수득률: 50%.
Figure pct00134
질량 324,0 (M+1)
융점: 156-158 ℃
실시예 18: 2-[(6- 클로로 -4-에틸-3-옥소-3,4- 디하이드로피라진 -2-일) 술포닐 ]-N- 페닐아세트아미드
Figure pct00135
2 ml의 테트라하이드로푸란 내의 26 mg (0,31 mM)의 소듐 하이드로게노카르보네이트 및 100 mg (0,31 mM)의 2-[(6-클로로-4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)티오]-N-페닐아세트아미드에 2 ml의 물 내의 760 mg (1 mM)의 옥손이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 실온에서 밤새 교반되었다. 물이 첨가되었으며 그리고 침전물이 여과되었고 그리고 물로 세척되어, 고체로서 55 mg의 2-[(6-클로로-4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)술포닐]-N-페닐아세트아미드를 얻었다. 수득률: 50%.
Figure pct00136
융점: 178-180 ℃
실시예 18-2: 5- 클로로 -1-에틸-3-[(2-옥소-2-피페리딘-1- 일에틸 ) 술포닐 ]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00137
Figure pct00138
질량 348,0 (M+1)
실시예 18-3: 2-[(6- 클로로 -4-에틸-3-옥소-3,4- 디하이드로피라진 -2-일) 술포닐 ]- N - 메틸 - N - 페닐아세트아미드
Figure pct00139
Figure pct00140
질량 370,0 (M+1)
실시예 18-4: 2-[(6- 클로로 -4-에틸-3-옥소-3,4- 디하이드로피라진 -2-일) 술포닐 ]- N - 사이클로헥실 - N - 메틸아세트아미드
Figure pct00141
Figure pct00142
질량 376,1 (M+1)
생물학적 어세이
INS-1 세포들은 본원 발명의 화합물들을 글루코오스 및 이외의 생리학적 및 약학적 인슐린 분비촉진제에 대한 그들의 뛰어난 반응에 관하여 평가하기 위해 선택되었다.
췌장 INS-1 세포들의 배양
INS-1 세포들은 Asfari at al(Endocrinology 130: 167-178, 1992)에 개시된 바와 같이, 1O mM 글루코오스, 및 10%(vol/vol) 열-불활성된 소의 태아 혈청(FCS)으로 보충된, 1 mM 소듐 피루베이트, 50 μM 2-머캅토에탄올, 2 mM 글루타민, 1O mM 헤페스, 100 IU/㎖ 페니실린, 및 100 μg/㎖ 스트렙토마이신(CM)를 함유하는RPMl1640, 완전 배지 내에서 배양되었다.
인슐린 분비 어세이
INS-1 세포들은 48-웰 플레이트들 내에 평판 배치되며, 그리고 배양되었다. 배양 2일 후에, 배지는 제거되었고 그리고 세포들은 5mM 글루코오스, 1% FCS로 바뀐 배지에서 24시간 동안 배양되었다. 상기 세포들은 이후에 Krebs-Ringer 바이카보네이트 헤페스 버퍼(KRBH; 135mM NaCl; 3,6mM KCl; 5mM NaHCO3; 0,5mM NaH2PO4; 0,5mM MgCl2; 1,5mM CaCl2 및 1OmM 헤페스; pH 7,4) 2,8mM 글루코오스 함유 0,1% BSA로 세척되었으며, 그리고 동일 버퍼 내에서 37℃에서 30분간 사전 배양되었다. 상기 세포들은 이후에 두 번 세척되었으며, 그리고 4,2mM 글루코오스 및 테스트되는 분자의 상이한 농도들을 함유하는 KRBH 0,1% BSA 내에서 1시간 동안 배양되었다. 수집된 상청액들 내의 인슐린 농도는 쥐 인슐린 항체(Insulin Rat Elit PLUS, cat. ref 10-1145-01)를 사용하여 ELISA로 측정되었다.
인슐린 분비 결과들은 대조구(control)(글루코오스 4,2mM)의 %로 표현된다.
INS -1 세포들에서의 인슐린 분비 (4,2 mM 에서의 글루코오스)
Figure pct00143

Figure pct00144

당뇨병 N0STZ 쥐 섬세포에서의 인슐린 분비.
재료들 및 방법들.
섬세포(Islets) 분리 및 처치.
14 ± 3 주(weeks) 비-단식한 N0STZ(PORTHA et al., 1974) 수컷 쥐들(Charles Rivers-Domaine des Oncins, I'Arbresle, France)은 소듐 펜토바르비탈(Nembutal® : 5 ml/kg에서 45 mg/kg가 복막의 내부로 투여됨)로 마취되었으며 그리고 체온은 열 램프로 유지되었다.
쥐 췌장 랑게르한스 섬(islets of Langerhans)이 콜라게나아제 P(Boehringer, Meylan, France) 소화작용(digestion)에 의해 8 마리의 쥐들의 췌장으로부터 분리되었다. 섬세포는 행크스 균형 염류 용액(Hanks balanced salt solution)[NaCl(137mM); KCl(5.36 mM); MgSO4, 7 H2O(0.81 mM); Na2HPO4, 12 H2O(0.34 mM); KH2PO4(0.44 mM); CaCl2, 2 H2O(1.26 mM); NaHCO3(4.17 mM)] 내에서 침강(sedimentation) 이후에 피콜(Ficoll) 구배 분리에 의해서 정제되었다.
섬세포는 이후에 입체(stereoscopic) 현미경 하에서 엄선되었으며(hand-picked) 그리고 3개의 섬세포의 집단들(batches)은 37 ℃에서 90분간 지속적 진탕(shaking)하에서 가습한(humidified) 조건(95% O2, 5% CO2) 하에서 요구되는 글루코오스 또는 화합물 농도를 함유하는 1 ml의 크렙스/헤페스 pH 7 용액[NaCl(115 mM), NaHCO3(24 mM), KCl(5 mM), MgCl2(1 mM), CaCl2, 2 H2O(1mM), 0.2 %의 소(Bovine) 혈청 알부민(분율 V, 유리 지방산(fatty acid free), Boehringer, Mannheim), 10 mM 헤페스] 내에서 배양되었다.
화합물들이 2.10-2M 저장 용액들에서 DMSO에 용해되었다. 그들은 이후에 요구되는 글루코오스 농도를 함유하는 크렙스/헤페스 완충제 내에서 요구되는 농도로 희석되었다.
배양의 말기에, 배지들이 수집되었으며 그리고 인슐린 레벨들은 ELISA(EUROBIO, Courtaboeuf, France)를 사용하여 측정되었다.
Figure pct00145
표 - 당뇨병 NOSTZ 쥐 섬세포에서의 인슐린 분비에 관한 화합물들의 투여량 반응 효과.
섬세포는 엄선되었으며 그리고 2.8 또는 8 mM에서 글루코오스의 존재하에 화합물들의 증가시킨 농도의 존재하에서 배양되었다. 배양의 말기에, 배지들이 수집되었으며 그리고 인슐린 레벨들은 ELISA 방법을 사용하여 측정되었다. 결과들은 글루코오스 대조구(2.8 또는 8 mM)의 %로 표현되며 그리고 평균 ± SEM을 나타낸다.
N0STZ 당뇨병 쥐들로부터 분리되는 섬세포에서, 화합물들은 낮은, 비-자극성, 글루코오스 농도(2.8 mM)의 존재하에서, 고 농도 (10-4 M)에서 조차 효과를 나타내지 않은 반면, 그들은 자극성 글루코오스 농도인 8 mM 글루코오스에 반응하여 인슐린 분비를 강화시켰다(potentiated). 이들 결과들은 인슐린 분비에 관한 상기 화합물들의 효과가 글루코오스 레벨에 의존하는 것을 보여주며 그리고 이들 화합물들로의 치료는 저혈당 위험을 피할 것이라고 제안한다.

Claims (23)

  1. 일반 식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들(tautomers), 거울상이성질체들(enantiomers), 부분입체이성질체들(diastereomers), 에피머들(epimers) 및 다형체들(polymorphs), 및 이들의 혼합물들, 그리고 이들의 약학적으로 수용가능한 염들.
    Figure pct00146

    (I)
    여기서:
    n = 0, 1, 2이고;
    R1은 수소, 헤테로아릴, Z로부터 선택되며;
    R2는 수소, 할로겐, 헤테로아릴, Z로부터 선택되고;
    R3는 수소, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, Z로부터 선택되며;
    여기서 아릴 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
    R2 및 R3는 포화 또는 불포화, Z로부터 선택되는 여타 치환기로 선택적으로 치환되는 사이클이 될 수 있고;
    R4는 다음으로부터 선택되며:
    Figure pct00147

    여기서:
    m = 1-6이고;
    R7 및 R8은 독립적으로:
    수소, 아릴, 헤테로아릴, Z로부터 선택되며;
    여기서 아릴 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
    R7 및 R8은 함께 헤테로사이클이 될 수 있고; 상기 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있음;
    -
    Figure pct00148

    여기서:
    p = 1-6이고;
    R9는:
    아릴, 헤테로아릴, O-R10, Z로부터 선택되며;
    여기서 아릴 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
    R10은:
    수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬로부터 선택되고;
    여기서 알킬, 아릴, 아릴알킬기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
    Z는:
    알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴알킬티오알킬, 헤테로아리, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아릴알킬티오알킬. 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬옥시알킬, 헤테로사이클로알킬알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬티오알킬, 헤테로사이클로알킬알킬티오알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬옥시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알킬티오알킬, 사이클로알킬알킬티오알킬로부터 선택되며;
    이들 기들의 각각은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬기들은 N, O 및 S로부터 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
    Y는:
    하이드록시, 티오, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 카르복시, 카르복시 메틸, 카르복시에틸, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 아릴 술포닐알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아미노, NR5R6, 아지도, 니트로, 구아니디노, 아미디노, 포스포노, 옥소, 카르바모일, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오로부터 선택되며, 두 개의 Y기들은 메힐렌디옥시를 형성할 수 있고;
    여기서 R5 및 R6는 독립적으로:
    수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로부터 선택되며;
    여기서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R5 및 R6는 함께 헤테로사이클이 될 수 있고; 상기 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있음.
  2. 제 1항에 있어서,
    n = 0, 1, 2이고;
    R1은:
    수소, 알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬옥시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬옥시알킬, 헤테로사이클로알킬알콕시알킬로부터 선택되며;
    이들 기들의 각각은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있고;
    헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬기들은 N, O 및 S로부터 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있으며;
    R2는:
    수소, 할로겐, 알킬로부터 선택되고;
    여기서 알킬기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
    R3는:
    수소, 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며;
    여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로아킬, 헤테로사이클로알킬기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
    R2 및 R3는 포화 또는 불포화, 선택적으로 Y로부터 선택되는 여타 치환기로 치환되는, 사이클이 될 수 있고;
    R4는 다음으로부터 선택되며:
    -Z, 여기서 Z는:
    알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬옥시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬옥시알킬, 헤테로사이클로알킬알콕시알킬이고;
    이들 기들의 각각은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬기들은 N, O 및 S로부터 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있음;
    -
    Figure pct00149

    여기서:
    m = 1-6이며;
    R7 및 R8은 독립적으로:
    수소, 아릴, 헤테로아릴, Z로부터 선택되고;
    여기서 아릴 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
    R7 및 R8은 함께 헤테로사이클이 될 수 있으며; 상기 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있음;
    -
    Figure pct00150

    여기서:
    P = 1-6이고;
    R9는:
    아릴, 헤테로아릴, O-R10, Z로부터 선택되며;
    여기서 아릴 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
    R10은:
    수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬로부터 선택되고;
    여기서 알킬, 아릴, 아릴알킬기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
    Y는:
    하이드록시, 티오, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 카르복시, 카르복시 메틸, 카르복시에틸, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 아릴 술포닐알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아미노, NR5R6, 아지도, 니트로, 구아니디노, 아미디노, 포스포노, 옥소, 카르바모일, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오로부터 선택되며, 두 개의 Y기들은 메힐렌디옥시를 형성할 수 있으며;
    여기서 R5 및 R6는 독립적으로:
    수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    여기서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    여기서 R5 및 R6는 함께 헤테로사이클이 될 수 있고, 상기 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있음을 특징으로 하는,
    일반 식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 이들의 혼합물들, 그리고 이들의 약학적으로 수용가능한 염들.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    n = 0, 1, 2이고;
    R1은:
    수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알키칼킬로부터 선택되며;
    R2는 수소이고;
    R3는:
    수소, 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되며;
    여기서 알킬, 아릴, 사이클로알킬들 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
    R4는 다음으로부터 선택되고:
    -Z, 여기서 Z는:
    알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬옥시알킬, 헤테로사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬옥시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬이며;
    여기서 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬들 및 헤테로사이클로알킬기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있고; 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬기들은 N, O 및 S로부터 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있음;
    -
    Figure pct00151

    여기서:
    m = 1-6이며;
    R7 및 R8은 독립적으로:
    수소, 아릴, 헤테로아릴, Z로부터 선택되고;
    여기서 아릴 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
    R7 및 R8은 함께 헤테로사이클이 될 수 있으며; 상기 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있음;
    -
    Figure pct00152

    여기서:
    P = 1-6이며;
    R9은:
    아릴, 헤테로아릴, O-R10, Z로부터 선택되고;
    여기서 아릴 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
    R10은:
    수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬로부터 선택되며;
    여기서 알킬, 아릴, 아릴알킬기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
    Y는:
    하이드록시, 티오, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 카르복시, 카르복시 메틸, 카르복시에틸, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 아릴 술포닐알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아미노, NR5R6, 아지도, 니트로, 구아니디노, 아미디노, 포스포노, 옥소, 카르바모일, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오로부터 선택되고, 두 개의 Y기들은 메힐렌디옥시를 형성할 수 있으며;
    여기서 R5 및 R6는 독립적으로 수소, Z, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    여기서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴기들은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있음;
    여기서 R5 및 R6는 함께 헤테로사이클이 될 수 있으며, 상기 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있음을 특징으로 하는,
    일반 식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 이들의 혼합물들, 그리고 이들의 약학적으로 수용가능한 염들.
  4. 제 3항에 있어서,
    R1은: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸이며; 이들 기들의 각각은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 기들로 선택적으로 치환될 수 있음을 특징으로 하는,
    일반 식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 이들의 혼합물들, 그리고 이들의 약학적으로 수용가능한 염들.
  5. 제 3항에 있어서,
    R3는: Y로부터 선택되는 하나 이상의 기들로 선택적으로 치환되는 페닐, Br, Cl임을 특징으로 하는,
    일반 식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 이들의 혼합물들, 그리고 이들의 약학적으로 수용가능한 염들.
  6. 제 3항에 있어서,
    R4는: 벤질, 페닐에틸, 펜옥시에틸, 페닐-2-옥소에틸, 2-옥소-2-피페리디-1-일에틸, N-페닐아세트아미드, N-메틸-N-페닐아세트아미드, N-사이클로헥실-N-메틸아세트아미드이며; 이들 기들의 각각은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 기들로 선택적으로 치환될 수 있음을 특징으로 하는,
    일반 식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 이들의 혼합물들, 그리고 이들의 약학적으로 수용가능한 염들.
  7. 제 3항에 있어서,
    Y는: 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬, 알콕시임을 특징으로 하는,
    일반 식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 그들의 혼합물들, 그리고 그들의 약학적으로 수용가능한 염들.
  8. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 다음으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는,
    일반 식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 이들의 혼합물들, 그리고 이들의 약학적으로 수용가능한 염들:
    -
    Figure pct00153

    여기서 m, R7 및 R8은 제 1항에 정의된 바와 같음;
    -
    Figure pct00154

    여기서 p 및 R9은 제 1항에 정의된 바와 같음.
  9. 제 8항에 있어서,
    R4는: 페닐-2-옥소에틸, 2-옥소-2-피페리디-1-일에틸, N-페닐아세트아미드, N-메틸-N-페닐아세트아미드, N-사이클로헥실-N-메틸아세트아미드이며; 이들 기들의 각각은 Y로부터 선택되는 하나 이상의 기들로 선택적으로 치환될 수 있음을 특징으로 하는,
    일반 식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 그들의 혼합물들, 그리고 그들의 약학적으로 수용가능한 염들.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음의 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는,
    일반 식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 그들의 혼합물들, 그리고 그들의 약학적으로 수용가능한 염들:
    3-(벤질티오)-1-에틸피라진-2(1H)-온
    3-벤질술포닐-1-에틸피라진-2(1H)-온
    3-[(4-클로로벤질)술포닐]-1-에틸피라진-2(1H)-온
    3-[(4-메틸벤질)술포닐]-1-프로필피라진-2(1H)-온
    3-[(4-플루오로벤질)술포닐]-1-프로필피라진-2(1H)-온
    3-(벤질술포닐)-1-프로필피라진-2(1H)-온
    1-에틸-3-[(4-브로모벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
    3-[(4-클로로벤질)티오]-1-프로필피라진-2(1H)-온
    3-[(4-클로로벤질)술포닐]-1-프로필피라진-2(1H)-온
    3-[(3-클로로벤질)술포닐]-1-프로필피라진-2(1H)-온
    1-메틸-3-[(4-클로로벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
    1-부틸-3-[(2-플루오로벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
    1-부틸-3-[(3-트리플루오로메틸벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
    1-부틸-3-[(4-클로로벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온

    3-{[2-(4-클로로페닐)에틸]술포닐}-1-프로필피라진-2(1H)-온
    1-에틸-3-{[2-(4-메톡시펜옥시)에틸]술포닐}피라진-2(1H)-온
    3-{[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]술포닐}-1-에틸피라진-2(1H)-온
    3-[(1,1'-바이페닐-4-일메틸)술포닐]-1-에틸피라진-2(1H)-온
    3-{[2-(4-클로로펜옥시)에틸]술포닐}-1-에틸피라진-2(1H)-온
    3-{[2-(4-메틸페닐)에틸]술포닐}-1-프로필피라진-2(1H)-온
    3-{[2-(4-클로로페닐)에틸]술포닐}-1-에틸피라진-2(1H)-온
    3-[(1,1'-바이페닐-4-일메틸)술포닐]-1-부틸피라진-2(1H)-온
    3-[(4-메톡시벤질)술포닐]-1-프로필피라진-2(1H)-온
    3-[(3-플루오로벤질)술포닐]-1-메틸피라진-2(1H)-온
    3-[(2-플루오로벤질)술포닐]-1-메틸피라진-2(1H)-온
    1-부틸-3-[(4-메톡시벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
    1-에틸-3-[(4-플루오로벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
    1-에틸-3-[(3-트리플루오로메티벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
    1-에틸-3-[(3-플루오로벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
    1-에틸-3-[(2-플루오로벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
    1-부틸-3-[(3-플루오로벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
    1-부틸-3-[(2-메틸벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
    1-에틸-3-[(2-메틸벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
    3-[(4-클로로벤질)술피닐]-1-에틸피라진-2(1H)-온
    5-브로모-3-[(4-클로로벤질)티오]-1-에틸피라진-2(1H)-온
    5-브로모-3-[(4-클로로벤질)술포닐]-1-에틸피라진-2(1H)-온
    3-[(4-클로로벤질)술포닐]-1-에틸-5-페닐피라진-2(1H)-온
    3-[(4-클로로벤질)술포닐]-5-(4-클로로페닐)-1-에틸피라진-2(1H)-온
    3-[(4-클로로벤질)술포닐]-1-에틸-5-(4-플루오로페닐)피라진-2(1H)-온
    2-[(6-클로로-4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)티오]-N-페닐 아세트아미드
    2-[(6-클로로-4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)술포닐]-N-페닐아세트아미드
    5-클로로-1-에틸-3-[(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)술포닐]피라진-2(1H)-온
    2-[(6-클로로-4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)술포닐]-N-메틸-N- 페닐아세트아미드
    2-[(6-클로로-4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)술포닐]-N-사이클로헥실-N-메틸아세트아미드.
  11. 제 10항에 있어서,
    다음의 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는,
    일반 식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 그들의 혼합물들, 그리고 그들의 약학적으로 수용가능한 염들:
    1-에틸-3-[(4-브로모벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
    1-에틸-3-벤질술포닐피라진-2(1H)-온
    1-부틸-3-[(2-플루오로벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
    1-부틸-3-[(3-트리플루오로메틸벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
    1-부틸-3-[(4-클로로벤질)술포닐]피라진-2(1H)-온
    3-[(4-클로로벤질)술포닐]-1-에틸피라진-2(1H)-온
    3-[(4-클로로벤질)술포닐]-1-프로필피라진-2(1H)-온
    3-[(4-클로로벤질)술포닐]-5-(4-클로로페닐)-1-에틸피라진-2(1H)-온
    3-[(4-플루오로벤질)술포닐]-1-프로필피라진-2(1H)-온
    3-[(4-메틸벤질)술포닐]-1-프로필피라진-2(1H)-온
    3-{[2-(4-클로로페닐)에틸]술포닐}-1-프로필피라진-2(1H)-온
    5-클로로-1-에틸-3-[(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)술포닐]피라진-2(1H)-온.
  12. 다음의 공정(Process)을 포함하는, 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 일반 식 (I)의 화합물들의 제조 공정:
    a) 식 (1)의 화합물을
    Figure pct00155


    아민 R1-NH2, 여기서 R1은 제 1항에서 정의된 바와 같음, 과 4차(quaternary) 암모늄 염, 이를 테면 알리콰트 336의 존재하에서 불활성 용매 내에서 반응시켜, 식 (2)의 화합물을 얻고;
    식 (2)의 화합물을 보호된 아미노아세트알데하이드 디알킬아세테이트, 이를 테면 (2,2-디메톡시에틸)아민과 용매 내에서 반응시켜, 식 (3)의 화합물을 얻고;
    식 (3)의 화합물을 산성 조건들하에서, 용매, 이를 테면 아세틱 애시드 내에서 그리고 진한 하이드로클로릭 시애드의 촉매량(catalytic amount)으로 고리화반응시켜(cyclizating), 식 (4)의 화합물을 얻고;
    b) 식(4)의 화합물, 여기서 R1은 제 1항에서 정의된 바와 같음, 을 불활성 용매 내에서 브롬화제(brominating agent), 이를 테면 POBr3를 사용하여 브롬화시켜(brominating), 식 (5)의 화합물을 얻고;
    Figure pct00156


    식 (5)의 화합물을 적합한 티올 R4-SH, 여기서 R4는 제 1항에서 정의된 바와 같음, 이를 테면, 선택적으로 치환되는 벤질티올, 알킬티올 유도체들과 일 당량(one equivalent) 이상의 염기, 이를 테면 소듐 또는 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 용매 내에서 반응시켜, 식 (I)의 화합물들, 여기서 n = 0임, 을 얻고;
    식 (I)의 화합물, 여기서 n = 0임, 을 산화제들(oxidizing agents), 이를 테면 메타클로로 퍼벤조익 애시드 또는 옥손과 염기 존재하에서 용매 내에서 반응시켜, 술폰 유도체들(I), 여기서 n = 2임, 을 얻고;
    식 (I)의 화합물, 여기서 n = 0임, 을 일 당량의 옥손과 염기 존재하에서 용매 내에서 반응시켜, 술피닐 유도체들(I), 여기서 n = 1임, 을 얻음.
  13. 다음의 공정을 포함하는, 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 일반 식 (I)의 화합물들의 제조 공정:
    a) 식 (1)의 화합물을
    Figure pct00157


    아민 R1-NH2, 여기서 R1은 제 1항에서 정의된 바와 같음, 과 4차 암모늄 염, 이를 테면 알리콰트 336의 존재하에서 불활성 용매 내에서 반응시켜, 식 (2)의 화합물을 얻고;
    식 (2)의 화합물을 보호된 아미노아세트알데하이드 디알킬아세테이트, 이를 테면 (2,2-디메톡시에틸)아민과 용매 내에서 반응시켜, 식 (3)의 화합물을 얻고;
    식 (3)의 화합물을 산성 조건들하에서, 용매, 이를 테면 아세틱 애시드 내에서 그리고 진한 하이드로클로릭 시애드의 촉매량으로 고리화반응시켜, 식 (4)의 화합물을 얻고;
    c) 식(4)의 화합물, 여기서 R1은 제 1항에서 정의된 바와 같음, 을 불활성 용매 내에서 브롬화제, 이를 테면 POBr3를 사용하여 브롬화시켜, 식 (5)의 화합물을 얻고;
    Figure pct00158


    식 (5)의 화합물을 티오우레아와 용매 내에서 반응시켜, 이미도티오카르바메이트들(8)을 얻고;
    (8)을 염기의 존재하에서 가수분해시켜, 대응하는 3-머캅토피라지논들(9)을 얻으며;
    3-머캅토피라지논들(9)을 할로게노-R4, 여기서 R4는 제 1항에서 정의된 바와 같음, 이를 테면 선택적으로 치환되는 벤질 브로마이드들과 일 당량 이상의 염기, 이를 테면 소듐 또는 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 용매 내에서 반응시켜, 식 (I)의 화합물들, 여기서 n = 0임, 을 얻고;
    식 (I)의 화합물, 여기서 n = 0임, 을 산화제들, 이를 테면 메타클로로 퍼벤조익 애시드 또는 옥손과 염기 존재하에서 용매 내에서 반응시켜, 술폰 유도체들 (I), 여기서 n = 2임, 을 얻고;
    식 (I)의 화합물, 여기서 n = 0임, 을 일 당량의 옥손과 염기의 존재하에서 용매 내에서 반응시켜, 술피닐 유도체들(I), 여기서 n =1임, 을 얻음.
  14. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 일반 식 (I)의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 수용가능한 염 그리고 약학적으로 수용가능한 첨가제를 함유하는 약학적 조성물.
  15. 고혈당증과 관련되는 병상들의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 일반 식 (I)의 화합물, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 제 1항에서 정의된 바와 같음, 뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 이들의 혼합물들, 그리고 이들의 약학적으로 수용가능한 염들.
  16. 제 15항에 있어서,
    글루코오스 농도에 반응하여 인슐린 분비를 유도하는 약제의 제조를 위한,
    일반 식 (I)의 화합물, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 제 1항에서 정의된 바와 같음, 뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 이들의 혼합물들, 그리고 이들의 약학적으로 수용가능한 염들.
  17. 제 15항 또는 제 16항에 있어서,
    당뇨병의 치료에 적합한 약제의 제조를 위한,
    일반 식 (I)의 화합물, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 제 1항에서 정의된 바와 같음, 뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 이들의 혼합물들, 그리고 이들의 약학적으로 수용가능한 염들.
  18. 제 17항에 있어서,
    타입 II 당뇨병의 치료에 적합한 약제의 제조를 위한,
    일반 식 (I)의 화합물, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 제 1항에서 정의된 바와 같음, 뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 이들의 혼합물들, 그리고 이들의 약학적으로 수용가능한 염들.
  19. 제 15항 또는 16항에 있어서,
    이상지혈증 및 비만으로부터 선택되는 질병들의 치료에 적합한 약제의 제조를 위한,
    일반 식 (I)의 화합물, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 제 1항에서 정의된 바와 같음, 뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 이들의 혼합물들, 그리고 이들의 약학적으로 수용가능한 염들.
  20. 제 15항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병과 관련되는 마이크로혈관 및 매크로혈관 합병증들로부터 선택되는 질병들의 치료에 적합한 약제의 제조를 위한,
    일반 식 (I)의 화합물, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 제 1항에서 정의된 바와 같음, 뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 이들의 혼합물들, 그리고 이들의 약학적으로 수용가능한 염들.
  21. 제 20항에 있어서,
    상기 합병증들이 동맥성 고혈압, 죽상동맥경화증, 염증성 과정들, 미세혈관증, 대혈관증, 망막증 및 신경장애를 포함함을 특징으로 하는,
    일반 식 (I)의 화합물, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 제 1항에서 정의된 바와 같음, 뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 이들의 혼합물들, 그리고 이들의 약학적으로 수용가능한 염들.
  22. 제 15항에 있어서,
    고혈당증을 감소시키는데 적합한 약제의 제조를 위한,
    일반 식 (I)의 화합물, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 제 1항에서 정의된 바와 같음, 뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 이들의 혼합물들, 그리고 이들의 약학적으로 수용가능한 염들.
  23. 고혈당증과 관련되는 병상들의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 대 한, 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 일반 식 (I)의 화합물, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 제 1항에서 정의된 바와 같음, 뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 다형체들, 및 이들의 혼합물들, 그리고 이들의 약학적으로 수용가능한 염들의 용도.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
CN102260268B (zh) * 2011-06-19 2013-04-03 漆又毛 苄硫基乙酰胺基乙酰吡嗪三唑衍生物及制备与应用
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007071646A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted pyrazinone derivatives for use in mch-1 mediated diseases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH609989A5 (en) * 1974-06-21 1979-03-30 Hoffmann La Roche Process for the preparation of acyl derivatives
EP0008864A1 (en) * 1978-08-15 1980-03-19 FISONS plc Pyridopyrazine and quinoxaline derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
WO1998011075A1 (en) 1996-09-16 1998-03-19 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007071646A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted pyrazinone derivatives for use in mch-1 mediated diseases

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